KR20220119024A - 피라졸 제약 조성물 - Google Patents

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채드 디 브라운
크리스토퍼 디 쿨차르
첸-차오 왕
미쉘 에이치 펑
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Abstract

피라졸 화합물 및 계면활성제의 제약 조성물, 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

피라졸 제약 조성물
WO 2018/108969는 선택적 야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 억제제이며 그 자체로서 JAK-매개 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 관절염 및 암의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 개시한다. 구체적으로, 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드 (I)이 개시되어 있다.
Figure pct00001
cIL-31 유도 소양증 연구에서, 화학식 (I)의 화합물은 소양증을 플라시보에 비해 유의하게 및 오클라시티닙 (아포??(Apoquel)®)과 유사한 정도로 억제하였다. 아포??®은 개의 아토피성 피부염 치료용 시판 제품이다. 또한, 화합물 (I)의 경구 투여에 의해 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
WO 2013/041042는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 암의 치료에 유용한 야누스 키나제 억제제로서의 피라졸 카르복스아미드를 개시한다. 이 개시내용의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00002
아토피성 피부염 (AD)은 인간의 면역계 조절장애 및 표피 장벽 이상을 특징으로 하는 재발성 소양증성 및 만성 염증성 피부 질환이다. 아토피성 피부염의 병리학적 및 면역학적 속성은 광범위한 조사 대상이었다 [문헌 [Rahman et al. Inflammation & Allergy-drug target 10:486-496 (2011)] 및 [Harskamp et al., Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132-139 (2013)]에서 검토됨]. 아토피성 피부염은 또한 반려 동물, 특히 개에서 흔한 병태이며, 그 유병률은 개 개체군의 대략 10-15%인 것으로 추정되었다. 개 및 고양이에서 아토피성 피부염의 발병 [문헌 [Nuttall et al., Veterinary Records 172(8):201-207 (2013)]에서 검토됨]은 IL-4, IL-13 및 IL-31의 우세를 비롯한 다양한 면역 세포 및 CD4+ Th2 분극화 사이토킨 환경에 의한 피부 침윤을 포함하여 인간의 아토피성 피부염과 상당한 유사성을 나타낸다. 또한, IL-22는 아토피성 피부염의 특징인 표피 과형성을 유발하는 지나친 상피 증식과 관련이 있다.
본 출원인은 화학식 (I)의 화합물의 제형 중에 계면활성제 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)를 함유하면 TPGS가 없는 제형과 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 개선된 생체이용률이 발생되었음을 발견하였다.
본 발명의 일 실시양태는, 제약상 유효량의 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드, 및 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 디카르복실산의 에스테르인 계면활성제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 상기 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이다.
도 1 - 소듐 라우릴 술페이트 (SLS) 계면활성제를 사용하는 약물동역학 (PK) 연구.
도 2 - TPGS 계면활성제를 사용하는 PK 연구.
도 3 - 5% w/w 대 2.5% w/w 및 대 1% w/w TPGS를 비교하는 PK 연구.
본 출원인은 화학식 (I)의 화합물인 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드의 제형을 개발하였다.
Figure pct00003
화학식 (I)의 화합물은 선택적 야누스 키나제 (JAK) 억제제이다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물은 수난용성 화합물이다. 일반적으로, 제약상 활성제의 불량한 수용성은 개에서 불량한 경구 생체이용률을 초래하므로 제제의 불량한 생물학적 효능을 초래한다. 본 출원인은 이하, 화학식 I의 화합물의 고체 제약 조성물 중에 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 디카르복실산의 에스테르인 계면활성제를 함유시키면 계면활성제 무함유 제형에 비해 동물에게 경구 투여 후 화합물의 개선된 생체이용률을 제공한 제형이 발생되었음을 발견하였다.
본 발명의 실시양태는,
a) 제약상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물; 및
Figure pct00004
b) 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 디카르복실산의 에스테르인 계면활성제를 포함하는 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 고체 제약 조성물이다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로 존재한다.
일 실시양태에서, 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물의 양은 약 0.5 및 약 10% 사이이거나 또는 약 1.0 및 약 5.0% 사이이거나 또는 약 2% (w/w)이다.
토코페롤은 이들 중 다수가 비타민 E 활성을 갖는 유기 화학적 화합물의 부류이다. 4가지 토코페롤 형태 (α (알파), β (베타), γ (감마) 및 δ (델타))가 있다 (하기 참조). 모두는 히드록실 기 및 소수성 측쇄를 갖는 크로만 고리를 특징으로 하며, 크로마놀 고리 상의 메틸 기의 수와 위치가 상이하다.
Figure pct00005
일 실시양태에서, 토코페롤은 알파 토코페롤, 특히 D-알파-토코페롤이다.
폴리에틸렌 글리콜은 H-(O-CH2-CH2)n-OH의 구조를 갖는 폴리에테르 화합물이다. PEG의 분자량은 바람직하게는 100 내지 10,000 Da의 범위이다. 일 실시양태에서, PEG의 분자량은 1000 Da이다.
디카르복실산은 2개의 카르복실 관능기 (-COOH)를 함유하는 유기 화합물이다. 디카르복실산의 일반 분자식은 HO2C-R-CO2H (여기서, R은 지방족 또는 방향족일 수 있음)로 표기될 수 있다. 디카르복실산은 바람직하게는 C2-C20 알킬이다. 일 실시양태에서, 디카르복실산은 숙신산, C4 알킬 디카르복실산이다.
일 실시양태에서 이러한 계면활성제는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS 또는 비타민 E TPGS)이다. TPGS는 폴리에틸렌 글리콜 1000과 비타민 E 숙시네이트의 에스테르화에 의해 형성된다. 따라서, TPGS에서 PEG의 분자량은 1000 Da이며, 토코페롤은 알파 토코페롤이고 디카르복실산은 숙신산이다.
일 실시양태에서, 조성물 중의 TPGS의 양은 약 0.5 및 약 10% 사이이거나 또는 약 1.0 및 약 5.0% 사이이거나 또는 약 1.0% 및 약 2.5% (w/w) 사이이다.
일 실시양태에서, 조성물에서의 화학식 (I)의 화합물과 TPGS의 중량비는 약 0.1:1 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 4:1이다.
제약 조성물은 1종 이상의 윤활제를 추가로 함유할 수 있다. 윤활제는 형성된 정제와 정제를 형성하는데 사용되는 다이의 벽 사이의 마찰을 감소시켜 정제가 다이로부터 더 쉽게 제거되도록 한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 콜로이드성 실리카, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 일 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
제약 조성물은 1종 이상의 활제(glidant)를 추가로 함유할 수 있다. 활제는 유동성을 개선시키기 위해 사용된다. 일 실시양태에서, 활제는 콜로이드성 실리카, 활석 또는 그의 혼합물이다.
제약 조성물은 1종 이상의 충전제/압축 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 충전제/압축 보조제는 저용량 활성 성분을 갖는 제약 투여 형태의 벌크 또는 부피를 증가시키기 위해 그리고 정제와 같은 투여 형태의 기계적 강도를 증가시키기 위해 사용된다. 충전제의 예는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) (아비셀(Avicel) PH102), 락토스 무수(anhydrous), 락토스 1수화물 (패스트 플로(Fast Flo) 316), 전분, 폴리올 (예: 소르비톨, 만니톨, 말티톨), 말토덱스트린, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 및 칼슘 술페이트이다. 일 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물 셀룰로스 또는 그의 혼합물이다.
제약 조성물은 1종 이상의 붕해제를 추가로 함유할 수 있다. 붕해제는 일단 액체와 접촉하는 경우 정제를 더 작은 단편으로 파괴되도록 하는데 도움이 된다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 및 크로스포비돈이다. 일 실시양태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트 (유형 A)이다.
제약 조성물은 1종 이상의 결합제를 추가로 함유할 수 있다. 결합제는 정제와 같은 투여 형태의 기계적 강도를 증가시키기 위해 사용된다. 결합제는 또한 (습식 또는 건식) 과립화 공정에서 과립 형성을 돕기 위해 사용된다. 과립의 형성은 최종 블렌드의 (약물) 함량 균일성 및 유동성을 증가시킨다. 결합제의 예는 PVP, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)이다. 일 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 제형은 하기 조성을 갖는다:
Figure pct00006
본 발명의 대안적인 실시양태에서, 제형의 성분의 농도는 하기 표시된 바와 같이 다양할 수 있다:
Figure pct00007
실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물의 합한 w/w%는 적어도 60%이어야 한다.
실시양태에서, 제약 조성물은 고체, 바람직하게는 캡슐 또는 정제이다.
TPGS 제형의 제조 방법
TPGS는 왁스질(waxy) 재료이며 분말 블렌드에 첨가하기가 어려울 수 있다. 실제로, TPGS는 고전단 과립기 또는 핫 멜트(hot melt) 압출기에서 용융 액체 또는 수용액으로서 분말 블렌드에 첨가될 수 있다.
습식 과립화 공정에서는, 물 또는 결합제 용액과 같은 과립화 유체를 사용하여 보다 작은 입자들을 함께 결합시켜 과립을 형성한다. 습식 과립화 공정의 예는 유동층 과립화 및 고전단 습식 과립화이다.
고전단 과립기에서는, 윤활제를 제외한 제형 중의 고체 성분들 상으로 TPGS 수용액 또는 TPGS-결합제 용액을 분무한다. 후속적으로 물의 제거를 위해 습윤 덩어리를 건조시켜 건조 과립을 수득한다. 과립을 밀링하고 윤활제와 블렌딩한다. 윤활 전에 충전제 및 붕해제와 같은 과립외(extragranular) 부형제를 첨가할 수도 있다. 생성되는 윤활된 블렌드를 정제로 압축시킨다.
대안적으로, TPGS를 용융 상태로 가열하고 고전단 과립기 또는 핫 멜트 압출기를 사용하여 제형에 혼입할 수 있다. 활성물, 충전제, 붕해제 및 TPGS로 구성된 과립을 실온으로 냉각시킬 것이나, 물 제거는 필요하지 않다. 이어서, 습식 과립화와 유사하게, 과립을 밀링하고 압축 전 윤활제와 블렌딩할 수 있다. 윤활 전에 충전제 및 붕해제와 같은 과립외 부형제를 첨가할 수도 있다.
과립은 유동층에서 건조시킬 수 있거나 또는 규모와 무관하게 트레이 건조시킬 수 있다. 유동층 건조는 트레이 건조보다 더욱 효율적일 것이다. 본 발명 제약 조성물의 제조에 관련해서 어느 한 방법의 사용이 고려된다.
TPGS 용액 농도는 최종 제약 조성물에서 요망되는 TPGS 농도에 기반하여 결정된다. 최종 제형 중의 TPGS의 요망 농도가 낮을수록 TPGS 용액이 더 희석될 수 있다. TPGS 용액의 농도는 제형 중의 요망되는 TPGS 함량, 및 하류 처리에 요망되는 속성을 갖는 과립을 생성하는데 필요한 과립화 액체의 양에 기반하여 결정된다.
본 발명의 일 실시양태는,
i) 화학식 (I)의 화합물과 충전제 및 붕해제의 분말 블렌드를 형성하는 단계;
ii) 건조 분말에 TPGS 수용액을 분무하고 혼합하여 용액과 분말을 합하는 단계;
iii) 단계 ii)의 생성물을 건조시켜 과립을 생성하는 단계;
iv) 과립을 크기 감소시키는 단계;
v) 단계 iv)의 생성물을 윤활하는 단계; 및
vi) 단계 v)의 생성물을 정제로 압축시켜 제약 조성물을 생성하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이다.
일 실시양태에서, 단계 i)의 분말 블렌드의 형성 또는 단계 ii)의 혼합은 고전단 과립기로 달성된다.
본 발명의 대안적인 실시양태는,
i) 화학식 (I)의 화합물과 충전제 및 붕해제의 분말 블렌드를 형성하고 이 분말 블렌드를 가열하는 단계;
ii) TPGS를 용융시키고 이를 단계 i)의 가열된 분말 블렌드와 합하는 단계;
iii) 단계 ii)의 생성물을 냉각시켜 과립을 생성하는 단계;
iv) 단계 iii)의 과립을 크기 감소시키는 단계;
v) 단계 iv)의 생성물을 윤활하는 단계; 및
vi) 단계 v)의 생성물을 정제로 압축시켜 제약 조성물을 생성하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 단계 i)에서 결합제와 추가로 합한다.
일 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 그의 혼합물이다.
일 실시양태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
일 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필렌 셀룰로스이다.
치료 방법
본 발명의 일 실시양태는, 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물; 및 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 디카르복실산의 에스테르인 계면활성제를 포함하는 제약상 허용되는 담체의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이다.
Figure pct00008
아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물; 및 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 디카르복실산의 에스테르인 계면활성제를 포함하는 제약상 허용되는 담체의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 0.1 및 약 2.0 mg/kg 체중 사이인 것인 방법.
Figure pct00009
제약 조성물은 경구 투여된다.
일 실시양태에서, 치료될 동물은 반려 동물 포유류이다. 또 다른 실시양태에서, 반려 동물은 개, 고양이 또는 말이다. 또 다른 실시양태에서, 반려 동물은 개이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 동물에게 투여되는 활성 성분의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.2 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.3 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg이다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 1회 28일 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 2회 14일 동안에 이어, 1일 1회 14일 동안 투여된다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물의 투여는 상기한 투약 요법을 넘어 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 매일 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 2회 최대 14일 동안에 이어, 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 2회 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일 또는 13일 동안에 이어, 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.
화학식 (I)의 화합물 및 TPGS의 제약 조성물은 항히스타민제, 항생제, 항소양제 및 세라마이드와 조합하여 투여될 수 있다. 이들 조합은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
<실시예>
실시예 1 - 계면활성제 선택 및 비교 실시예
화합물의 용해도를 증가시키고 생체이용률 증가를 촉진하기 위해, 여러 계면활성제를 스크리닝하였다. 하기 표에는 테스트된 계면활성제 용액에서의 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드의 용해도가 열거되어 있다.
Figure pct00010
SLS에 의한 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드의 강한 가용화 및 그의 분말 블렌드 내로의 용이한 혼입 능력으로 인해, 제형에 3% w/w SLS를 첨가하여 약물동역학 (PK) 연구를 수행하였다. 1% 활성 성분을 함유하는 테스트된 제형의 조성이 하기 제시되어 있다. 0.2% 활성 성분을 함유하는 테스트된 제형도 제조하였다.
SLS가 있는 제형
Figure pct00011
SLS가 없는 제형
Figure pct00012
도 1의 결과는, SLS의 첨가가 유리한 시험관내 용해도에도 불구하고 2가지 상이한 용량에서 화합물의 생체이용률 증가를 촉진하는데 성공하지 못했음을 입증한다. SLS를 함유하는 제형의 생체이용률은 SLS를 함유하지 않는 제형의 생체이용률과 비교할 때 개선되지 않았다. SLS 함유 제형 및 비-SLS 제형에 있어서, Cmax가 화학식 (I)의 화합물의 0.2 mg/kg 용량의 경우 0.1 μM 미만 및 화학식 (I)의 화합물의 1.0 mg/kg 용량의 경우 약 0.26 μM이었다. 도 1을 참조한다. SLS 제형 및 비-SLS 제형 간에 유의한 차이를 보이지 않았다.
TPGS 함유 제형
실시예 2
4% 활성 성분 (API) 및 5% TPGS를 갖는 제형을 습식 과립화에 의해 제조하였다. API 4 g를 함유하는 분말 블렌드 대략 90 g 상으로 15% w/w TPGS 수용액 34 g을 분무하였다. 40℃ 오븐에서 밤새 트레이 건조시킴으로써 물을 제거하였다. 과립을 밀링하고, 대략 1 g의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트 중량은 최종 블렌드의 1% w/w를 유지하도록 조절되었다.
Figure pct00013
하기 TPGS 제형을 상기와 같이 제조하였다. 결합제가 첨가된 경우, 모든 성분 조성의 합계가 99%이도록 MCC 및 락토스 농도를 감소시켰다. MCC 대 락토스 비는 3:1 중량비로 유지시켰다. 과립화 후 Mg 스테아레이트를 첨가하여 1% w/w 농도를 수득하였다.
실시예 3 (2% 활성 성분, 2.5% TPGS 용융 과립화물):
TPGS를 오븐에서 사전 용융시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 제형 중의 모든 잔류 고체를 예열하였다. API 2 g을 함유하는 분말 블렌드 대략 95 g에 용융된 TPGS 2.5 g을 첨가하였다. 주위 조건 하에 트레이 상에서 RT로 공기 냉각시켰다. 과립을 밀링한 다음, 대략 1 g의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트 중량은 최종 블렌드의 1% w/w를 유지하도록 조절되었다.
실시예 4 - 개에서의 TPGS 함유 제형의 생체이용률
개에서의 활성 성분, 1-[(3R,4S)-4-시아노테트라히드로피란-3-일]-3-[(2-플루오로-6-메톡시-4-피리딜)아미노]피라졸-4-카르복스아미드의 생체이용률 증가를 촉진하기 위한 계면활성제로서의 TPGS를 평가하였다. 제형은 상기 기재된 바와 같이 제조되었다. 제형의 조성은 하기 제시되어 있다:
Figure pct00014
미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물의 백분율은 활성 성분의 농도의 변화를 수용하도록 약간 조절되었다.
개에서의 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률을 1% 내지 10% TPGS w/w의 TPGS 제형 범위에 대해 평가하였다. 모든 제형은 1 mg/kg 체중으로 투약되었다. 도 2는 화합물이 10% w/w TPGS, 5% w/w TPGS와 함께 및 TPGS 없이 제형화되었을 경우의 약물동역학 (PK) 프로파일을 비교하는 데이터를 나타낸다. TPGS를 함유하지 않은 제형에 대한 Cmax는 약 0.3 μM로 측정되었다. 5% TPGS 제형 및 10% 제형의 Cmax는 각각 약 0.6 μM 및 0.4 μM이었다. 도 2를 참조한다.
이들 결과는 TPGS의 함유가 생체이용률 촉진에 중요하지만 감소된 농도의 TPGS가 유익할 수 있음을 입증한다. 따라서, 5% w/w와 2.5% w/w 및 1% w/w TPGS를 비교하는 추적 연구를 수행하였다. 결과는 도 3에 나타낸다. 이 연구에서, TPGS를 함유하지 않은 제형의 Cmax는 약 0.2 μM로 측정되었다. 1%, 2.5% 및 5% TPGS 제형의 Cmax는 각각 약 0.3 μM, 0.3 μM 및 0.25 μM이었다. 도 3을 참조한다. 또한 여기서 데이터는 TPGS의 농도가 낮을수록 생체이용률이 개선되었음을 입증하였다. 연구 부위들 간의 편차로 인해, 도 2 및 3의 데이터를 서로 또는 도 1의 데이터와 직접 비교하는 것이 불가능하다. 그러나, 양쪽 TPGS 연구 모두에서, TPGS 함유 제형이 TPGS 무함유 제형보다 더 큰 생체이용률을 가졌다. 이는 화학식 (I)의 화합물에 대한 훨씬 더 큰 용해도에도 불구하고 SLS 제형이 SLS 무함유 제형에 비해 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률을 개선시키지 못한 SLS를 사용한 생체이용률 연구 결과에 미루어 볼 때 예상치 못한 것이었다. 1% 농도에서 SLS는 0.1952 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물의 용해도를 갖고, 1% 농도에서 TPGS는 0.099 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물의 용해도를 갖는다.
실시예 6 (3% 활성물, 3.5% TPGS)
3% 활성 성분 (API) 및 3.75% TPGS를 갖는 제형을 고전단 습식 과립화에 의해 제조하였다. 3% w/w API를 함유하는 분말 블렌드 대략 2 kg 상으로 11% w/w TPGS 및 15% 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용액을 분무하였다. 건조 시 손실이 ≤ 2.5%일 때까지 유동층 건조기에서 습윤 과립을 건조시켰다. 건조된 과립을 밀링하고, 대략 추가의 소듐 전분 글리콜레이트 유형 A 및 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 과립외 첨가된 소듐 전분 글리콜레이트 유형 A 중량은 최종 블렌드의 3% w/w를 유지하도록 조절되었다. 마그네슘 스테아레이트 중량은 최종 블렌드의 0.5% w/w를 유지하도록 조절되었다.
Figure pct00015
실시예 7
3% 활성 성분 (API) 및 3.75% TPGS를 갖는 제형을 고전단 습식 과립화에 의해 제조하였다. 3% w/w API를 함유하는 분말 블렌드 대략 2 kg 상으로 대략 10% w/w TPGS를 함유하는 용액을 분무하였다. 건조 시 손실이 ≤ 2.5%일 때까지 유동층 건조기에서 습윤 과립을 건조시켰다. 건조된 과립을 밀링하고, 대략 추가의 소듐 전분 글리콜레이트 유형 A 및 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 과립외 첨가된 소듐 전분 글리콜레이트 유형 A 중량은 최종 블렌드의 3% w/w를 유지하도록 조절되었다. 마그네슘 스테아레이트 중량은 최종 블렌드의 0.5% w/w를 유지하도록 조절되었다.
Figure pct00016
실시예 8 - 효능 연구
아토피성 피부염 진단을 받은 개에서 맹검 및 무작위 개념 증명(proof-of-concept) 연구로 화합물을 평가하고 있다. 본 연구의 목적은 클라이언트 소유 개에서 아토피성 피부염에 대한 화합물의 효능 및 내약성(tolerability)을 평가하는 것이다. 화합물은 두 용량으로 평가될 것이며, 플라시보 대조군과 비교될 것이다. 개는 일일 2회 최대 14일 동안에 이어 일일 1회 최대 28일 동안, 또는 일일 1회 28일 동안 경구 투약될 것이며, 소양증 및 피부 병소에 대해 소양증 시각 아날로그 척도(Pruritus Visual Analog Scale; PVAS) 및 개 아토피성 피부염 정도 및 중증도 지수(Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index) (CADESI-4) 점수화 툴을 각각 사용하여 평가될 것이다.
개 아토피성 피부염 정도 및 중증도 지수 (CADESI-4)는 아토피성 피부염 (AD)이 있는 개의 치료에 대한 임상 시험에서의 피부 병소를 등급화하기 위해 사용되는 중증도 척도이다. 3가지 병소 유형 (홍반, 태선화 및 탈모/줄까짐(excoriation))을 20개의 신체 부위 각각에서 0에서부터 3까지 점수화하며, 최대 점수 180의 경우 경증, 중등도 및 중증 AD 피부 병소에 대한 제안된 수준점은 각각 10, 35 및 60이다. CADESI-4: Thierry, O., Manolis, S., Nuttall, T., Bensignor, E., Griffin, C., Hill, P., for the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). Validation of the Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI)-4, a simplified severity scale for assessing skin lesions of atopic dermatitis in dogs. Vet, Dermatol. 25:77-e25, 2014.
소양증 시각 아날로그 척도 (PVAS)는 가려움증의 중증도 및 가려움증과 연관된 거동 둘 모두의 특징을 함유하는 시각 아날로그 척도이다. 이는 AD가 있는 개의 치료에 대한 임상 시험에서의 소양증의 중증도를 결정하기 위해 보편적으로 사용된다. PVAS: Hill, P.B., Lau, P., and Rybnicek, J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet. Dermatol. 18:301-308, 2007.

Claims (28)

  1. a) 제약상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물; 및
    Figure pct00017

    b) 토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 디카르복실산의 에스테르인 계면활성제를 포함하는 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 토코페롤이 알파 토코페롤이고, PEG의 분자량이 100 및 10,000 Da 사이이고, 디카르복실산이 화학식 HO2C-R-CO2H를 갖고, 여기서 R은 C2-C20 알킬인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체가 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 결정질 형태로 존재하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.5 및 약 10% 사이이거나 또는 약 1.0 및 약 5.0% 사이이거나 또는 약 2% (w/w)인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 TPGS의 양이 약 0.5 및 약 10% 사이이거나 또는 약 1.0 및 약 5.0% 사이이거나 또는 약 1.0% 및 약 2.5% (w/w) 사이인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제, 윤활제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 그의 혼합물인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 소듐 전분 글리콜레이트인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스인 제약 조성물.
  12. 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법.
  13. 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 동물에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 치료 방법이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 약 0.1 및 약 2.0 mg/kg 체중 사이인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 투여가 경구인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 반려 동물, 바람직하게는 개인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하루에 1회 또는 하루에 2회, 바람직하게는 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 음식과 함께 투여되는 것인 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1일 2회 14일 동안 및 이어서 1일 1회 14일 동안 투여되는 것인 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1일 1회 28일 동안 투여되는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 제약 조성물의 일일 투여가 동물의 일생 동안을 포함하여 의학적으로 필요로 하는 한 지속되는 것인 방법.
  21. i) 화학식 (I)의 화합물과 충전제 및 붕해제의 분말 블렌드를 형성하는 단계;
    ii) 건조 분말에 TPGS 수용액을 분무하고 혼합하여 용액과 분말을 합하는 단계;
    iii) 단계 ii)의 생성물을 건조시켜 과립을 생성하는 단계;
    iv) 과립을 크기 감소시키는 단계;
    v) 단계 iv)의 생성물을 윤활하는 단계; 및
    vi) 단계 v)의 생성물을 정제로 압축시켜 제약 조성물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 단계 i)의 분말 블렌드의 형성 또는 단계 ii)의 혼합이 고전단 과립기로 달성되는 것인 방법.
  23. i) 화학식 (I)의 화합물과 충전제 및 붕해제의 분말 블렌드를 형성하고 이 분말 블렌드를 가열하는 단계;
    ii) TPGS를 용융시키고 이를 단계 i)의 가열된 분말 블렌드와 합하는 단계;
    iii) 단계 ii)의 생성물을 냉각시켜 과립을 생성하는 단계;
    iv) 단계 iii)의 과립을 크기 감소시키는 단계;
    v) 단계 iv)의 생성물을 윤활하는 단계; 및
    vi) 단계 v)의 생성물을 정제로 압축시켜 제약 조성물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 제조 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 단계 i)에서 결합제와 추가로 합하는 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 그의 혼합물인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 소듐 전분 글리콜레이트인 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필렌 셀룰로스인 방법.
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