CN103237544A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物的医药组合物，该组合物包含颗粒，该等颗粒包含至少式(I)所示治疗化合物(参见下文)，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互变异构体，或其等医药可接受盐或水合物或溶剂化物；占该组合物约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上者的任意组合的至少一种溶出增强剂。本发明还涉及制造该等医药组合物的方法；一种药盒，该药盒包含该医药组合物及说明书，该说明书指出该医药组合物可在进食后约30分钟时立即服用；及相关用途及治疗方法。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物的医药组合物，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物(参见下文)，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互变异构体，或其等医药可接受盐或水合物或溶剂化物；占该组合物的约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上者的任意组合的至少一种溶出增强剂。本发明还涉及制造该等医药组合物的方法。
背景技术
于正常细胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是多种细胞功能(包括蛋白质合成及葡萄糖代谢、细胞存活及生长、增殖、细胞恢复及修复、细胞迁移及血管新生)的调节剂。已确凿证明，于许多肿瘤中，PI3K信号传导路径是组成性活化。PI3K路径在催化子单元(PIK3CA)中经突变的活化或负调节剂(即，PTEN)的失活导致组成性信号传导及致癌性。确信PI3K路径的失调是各种人类癌症(包括，但不限制于，胰腺癌及乳癌)的最常见事件之一。
式(I)所示具体咪唑并喹啉衍生化合物
Figure BDA00003273913900011
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、R6及R7如本文中所定义，或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物是可用于治疗各种增殖性病症的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)双抑制剂。该等化合物及其等制备已揭示于WO2006/122806中。已证明，该等咪唑并喹啉衍生物，如2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及其等医药可接受盐是有效的双PI3K/mTOR抑制剂，例如，WO2006/122806、WO2008/103636及Maira等人，Mol.Cancer Ther.,7(7):1851-1863(2008年7月)展示了其等对抗多种所培养人类癌症细胞的广泛活性。
需将如式(I)所示的具体咪唑并喹啉衍生化合物，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其等互变异构体或医药可接受盐或水合物或溶剂化物配制成医药组合物，具体是固体口服剂型，如此可将该等化合物的治疗益处提供给有需求的患者。对解决此需求的挑战是该等治疗化合物的物理化学性质。式(I)化合物，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其医药可接受盐具有低渗透性及强pH依赖溶解度(当pH大于3时，溶解度约为0%)。该等化合物难以配制及递送(即，当口服摄入时，使其能够为生物利用)且趋于在胃中的酸性条件下溶解并随后在中性pH条件下的肠内沉淀。
本发明的目的之一是提供一种可改良治疗化合物在给予有需求的患者时的溶出及吸收的医药组合物。本发明的另一目的是提供呈患者可摄入的口服剂型的医药组合物。
出乎意料地发现，本发明的医药组合物超预期地显著改良该治疗化合物在给予有需求的患者时的溶出及吸收。已进一步发现，本发明的医药组合物可经配制以于肠胃道中的酸性至中性pH转换时呈过饱和及可配制成有需求的对象可安全摄入的口服剂型。
发明内容
本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物(如下文定义)的医药组合物，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物的约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂。该医药组合物可视需要进一步包含医药可接受的崩解剂、黏结剂、润滑剂、助流剂、填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂或防腐剂。
在本发明的一较佳实施方式中，本发明的医药组合物是过饱和系统。
式(I)所示治疗化合物，具体是化合物A或化合物B，是以约1至约99%，较佳约30至约60%，及甚至更佳约35%至约60%的量存在。
维生素E TPGS是以该组合物的约15至约80重量%，例如，约15至约45%，约15至约35%或约30%至45%的量存在于该医药组合物中。
该溶出增强剂是以该组合物的约1至约15重量%，例如，约1%至约10%，例如，约4%至约8%，例如，约4%至约7%的量存在于该医药组合物中。
本发明进一步涉及一种制造本发明的医药组合物的方法，该方法藉由熔融造粒形成该等颗粒及随后将该等颗粒配制成口服剂型。
本发明进一步涉及一种包含本发明的医药组合物的口服剂型。
本发明进一步涉及本发明的医药组合物于治疗增殖性疾病的用途。
本发明进一步涉及本发明的医药组合物于治疗mTOR激酶依赖疾病的用途。
本发明进一步涉及一种药盒，其包含(a)包含颗粒的口服医药组合物，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，及(b)书面说明，其中该等书面说明指出，该等口服医药组合物可在进食前30分钟至进食后约2小时之间服用。较佳，该等书面说明指出，该等口服医药组合物可在进食后约30分钟时立即服用。
本发明进一步涉及本发明的医药组合物于治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的用途，该用途包含将医药组合物随食物一起给予有需求的对象，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素ETPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，导致与较禁食状态下将该医药组合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物时式(I)化合物的生物利用度增大。
本发明进一步涉及本发明的医药组合物于治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的用途，该用途包含将医药组合物随食物一起给予有需求的对象，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素ETPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，导致与未伴随食物将式(I)化合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物时式(I)化合物的生物利用度增大。
本发明进一步涉及一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，该方法包含将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物随食物一起给予有需求的对象，导致与未伴随食物将该医药组合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物时式(I)化合物的生物利用度增大。
本发明进一步涉及一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，该方法包含将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物随食物一起给予有需求的对象，导致与未伴随食物将式(I)化合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物时式(I)化合物的生物利用度增大。
附图简要说明
并入且构成本说明书一部分的附图将显示本发明的示例性实施方式。
图1显示呈胶囊剂型的六种不同医药组合物的溶出概况。各胶囊以2:2的比包含化合物A与非离子性表面活性剂维生素E TPGS。该六种胶囊中的四者另包含25mg、45mg、100mg或50mg PEG3350，且包含50mg PEG3350的胶囊另包含50mg交聚维酮。将该等胶囊置于900mL 0.1N HCl(pH1.2)中，利用USP设备II在100rpm及37℃下旋转。该图显示，含有维生素E TPGS及PEG3350的胶囊相较于仅含有维生素E TPGS的相当胶囊溶出更快。
图2显示2步式溶出测试的结果，进行该2步式溶出测试以比较如本文所描述的单一化合物A、制剂变体1及制剂变体2的溶出概况。
将含有单一化合物A、制剂变体1或变体2的胶囊置于900mL pH2 HCl中及随后于在50rpm下旋转的USP设备II中搅拌10至100分钟(在约60分钟至90分钟时进行快速搅拌)。在约100分钟时间点时，将此介质调节至pH6.8及1000ml体积并随后于在50rpm下旋转的USP设备II中搅拌。利用100μm Varian全流过滤器过滤样品及藉由UV进行分析。
图3显示研究罹患转移性/晚期实体瘤且藉由800mg化合物A治疗的患者的初步研究结果。患者是藉由依照本发明所配制的SDS胶囊或SDS药囊治疗。该等图显示，SDS药囊的总平均药物曝露量变化较SDS胶囊所呈现的变化小。
发明详述
本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物的医药组合物，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂。该医药组合物可视需要进一步包含医药可接受崩解剂、黏结剂、润滑剂、助流剂、填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂及防腐剂。
如本文中所使用，术语“医药组合物”意指给予哺乳动物(例如，人类)以预防、治疗或控制影响该哺乳动物的具体疾病或病况的含治疗化合物的物理混合物。如本文中所使用的术语“医药组合物”，例如，还涵盖在高温及高压下形成的均匀物理混合物。
如本文中所使用，术语“医药可接受”是指在正确医学判断范围内适宜与哺乳动物(具体是人类)的组织接触而不产生与合理效益风险比相称的过量毒性、刺激、过敏反应及其他问题并发症的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文中所使用，术语“治疗化合物”意指具有治疗或药理学作用且适宜以特别适宜口服给予的组合物方式给予哺乳动物(例如，人类)的任何化合物、物质、药物、药剂或活性成份。于本发明中，特别有用的治疗化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐(化合物A)及8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)及其等医药可接受盐。
如本文中所使用，术语“治疗有效量”是指有效减少、消除、治疗、预防或控制影响哺乳动物的疾病或病况的症状的量或浓度。术语“控制”意指减缓、扰乱、制止或终止影响哺乳动物的疾病或病况的进展的所有方法。然而，“控制”不必指完全消除所有疾病及病况症状。
如本文中所使用，术语“即释”是指大部份治疗化合物(例如，大于约50%、约60%、约70%、约80%或约90%)在相对短时间内(例如，在口服摄入后的100分钟、60分钟、40分钟或30分钟内)快速释放。对于指定治疗化合物的具体即释条件将为本领域一般技术者所知晓。
如本文所使用，术语“治疗”包括预防性(阻止性)及治疗性治疗，以及延迟疾病或失调的进展。如本文中所使用的术语“延迟进展”意指将医药组合物给予处于待治疗增殖性疾病的前期或早期的患者，于该等患者中，例如，已诊断出相应疾病的先兆，或该等患者是处于(例如)医学治疗期间的病症或会因偶然事件而可能发展成相应疾病的病症。
如本文中所使用，术语“随食物一起给予”是指，例如，含卡路里量的任何固体或液体食物。较佳，该食物是具有足够体积及充足脂肪量而无法在胃中快速溶出及吸收的固体食物。例如，可在进食前三十(30)分钟至进食后约两(2)小时之间将式(I)化合物的剂量给予一对象。较佳，可在进食后进食达约三十(30)分钟后即可给予式(I)化合物。
如文中所用，术语“未伴随食物”或“禁食”指例如给药前约一(1)小时或更长时间未进食固体食物，或进食后约两(2)小时或更长时间的状态。
于本发明的一较佳实施方式中，本发明的医药组合物是过饱和系统。术语“过饱和系统”是指溶液中的活性成份化合物浓度较平衡时可存在的浓度大的系统。
WO2006/122806描述咪唑并喹啉衍生物，其等抑制脂质激酶(如PI3-激酶)活性。适于本发明的指定咪唑并喹啉衍生物、它们的制备及含有它们的合适医药组合物可参见WO2006/122806且包括式(I)化合物
Figure BDA00003273913900071
其中
R1是萘基或苯基，其中该苯基是经独立地选自下组的一或两个取代基取代：卤素原子；未经取代或经卤素原子、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；经独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的一或两个取代基取代的氨基；未经取代或经独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的一或两个取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯啶基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素原子取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢原子或卤素原子；
n为0或1；
R6是氧化基；
条件规定若n=1，则带有基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢原子或氨基；
或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物。
在如式(I)化合物的定义中所使用的基团及符号具有如WO2006/122806中所揭示的含义，该公开案是以引用的方式并入本申请案。
除非另外说明，否则上下文中所使用的基本术语较佳在本文中具有以下含义：
词头“低级”表示具有至多且包括7，尤其至多且包括4个碳原子的基团，所提及的基团是直链型或呈单或多支化的支链型。
针对化合物、盐及类似者使用复数形式时，应视为还意指单个化合物、盐或类似者。
在一较佳实施方式中，“烷基”具有至多12个碳原子且具体是低级烷基。
“低级烷基”较佳是具有(含)1至(含)7，较佳(含)1至(含)4个碳原子的烷基，且是直链或支链型；较佳，低级烷基是丁基，如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，如正丙基或异丙基；乙基或较佳甲基。
“环烷基”较佳是环中具有(含)3至(含)6个碳原子的环烷基；环烷基较佳是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
经卤素原子取代的烷基较佳是全氟烷基，如三氟甲基。
卤素原子尤其是氟、氯、溴或碘，具体是氟、氯或溴。
鉴于呈游离形式的新颖化合物与呈其等盐形式的物质(包括可在，例如，新颖化合物的纯化或识别时用作中间体的那些盐)间的密切关系，故当适宜及权宜时，在上下文中关于游离化合物的任何论述应视为还意指对应盐。
盐是从具有碱性氮原子的式(I)化合物，(例如)较佳与有机或无机酸的酸加成盐形成，具体是医药可接受盐。适宜无机酸是，例如，氢卤酸诸如氢氯酸、硫酸或磷酸。适宜有机酸是，例如，羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如，乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸诸如谷氨酸或天冬胺酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、癸基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其他有机质子性酸，如抗坏血酸。较佳，所形成的盐是4-甲苯磺酸盐。
就分离或纯化的目的而言，还可使用医药不可接受盐，例如，苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗的用途而言，仅采用医药可接受盐或游离化合物(可以医药制剂的形式应用)，且因此以该等物为佳。
本发明的较佳化合物是专门描述于WO2006/122806中的化合物。本发明的极佳化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐(化合物A)。2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐的合成是分别以实施例7及实施例152-3描述于(例如)WO2006/122806中，该案是以引用其全文的方式并入本文。本发明的另一极佳化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成是以实施例86描述于(例如)WO2006/122806中。
该(等)治疗化合物是以治疗有效量或浓度存在于本发明的医药组合物中。该治疗有效量或浓度是为基本熟习本领域的医师、临床医师或兽医所知晓，而该量或浓度将随所使用的治疗组合物及待治疗的适应症变化。该治疗化合物的治疗有效量或浓度进一步是视各种不同的其他因素而定，该等因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学状况；待治疗病况的严重性；给药路径；患者的肾肝功能；及所采用的具体化合物。基本熟习本领域的医师、临床医师或兽医可轻易确定及规定预防、对抗或制止病况进展所需的有效药物量。使药物浓度以最佳精确度落于产生效能的范围内将需求基于目标位置对药物利用率的动力学的方案。此方案需考虑治疗化合物的分布、平衡及消除。
例如，式(I)所示治疗化合物或其医药可接受盐用于约70kg体重的病人的剂量是于约3mg至约5g，约10mg至约1.5g，较佳约100mg至约1600mg/人，较佳约800mg至约1600mg/人，较佳约800mg至约1400mg/人，较佳约100mg至约1000mg/人/日，或约200mg至约400mg/人/日的范围内，并较佳分成(例如)可具有相同量的1至3次单给予。一般而言，儿童服用成人剂量的一半。
于一实施方式中，医药组合物中的式(I)治疗化合物是结晶形式。较佳，该医药组合物包括化合物A的结晶形式。
根据本发明，式(I)所示治疗化合物，尤其是化合物A或化合物B，是以约1至约99%，较佳约30至约60%，及甚至更佳约35%至约60%的量存在。
非离子性表面活性剂维生素E-TPGS(水可溶性D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)是两亲性赋形剂，其是天然源维生素E的水可溶性衍生物。该等物包括，例如，自Eastman Fine Chemicals Kingsport,Tex.,USA购置的具有约1000的聚合数的那些物质。除用作水可溶性维生素E源外，已推荐将维生素E-TPGS用作亲水性非离子性表面活性剂，其等可用作乳化剂、增溶剂及生物利用度增强剂。据信用于本发明中的非离子性表面活性剂维生素E-TPGS有助于减少或抑制如式(I)化合物的沉淀。
维生素E-TPGS或PEG化维生素E是维生素E衍生物，其中聚乙二醇子单元是藉由琥珀酸二酯连接于维生素E分子的环羟基处。维生素E-TPGS。包含各种化学部分的酯及醚键的各种维生素E-TPGS化学衍生物是包含于维生素E-TPGS的定义内。
特佳者是含有约500至6000Da的PEG分子量的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E-TPGS)衍生物。于一较佳实施方式中，根据本发明所使用的维生素E-TPGS是D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E-TPGS，生育酚氯生(tocopherlosan))。
根据本发明，维生素E-TPGS是以该组合物的约15至约80重量%，例如，约15至约45%，约15至约35%，或约30%至约45%的量存在于该医药组合物中。于一实施方式中，维生素E-TPGS是以约15至约35%的量存在于该组合物中以产生具有实质上均匀粒径分布的医药组合物。
本发明的溶出增强剂是选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合。
于较佳实施方式中，该溶出增强剂是PEG，其是基本上符合式H(OCH2CH2)nOH的环氧乙烷聚合物，其中n表示聚合物的平均分子量。
可用于本发明中的PEG类型可以其物质状态分类，即，在室温及常压下该物质是以固体或液体形式存在。如本文所使用，“液体PEG”是指具有使该物质在室温及常压下呈液体或半液体状态的分子量的PEG。例如，具有100至950以下的分子量的PEG是液体PEG。该等PEG包括，但不限制于，PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600及PEG 800。
如本文中所使用，“固体PEG”是指具有使该物质在室温及常压下呈固态的分子量的PEG。例如，具有950至10,000的分子量的PEG是固体PEG。该等PEG包括，但不限制于，PEG 1000、PEG 1550、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000或PEG 8000。特别有用的固体PEG是具有1,450至8,000分子量的那些物。尤其可用作固体PEG者是PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其等衍生物及其等混合物。可自陶氏化学公司(Dow Chemicals，Danbury,CT)以CARBOWAX SENTRY系列购置具有各种分子量的PEG。
具有与PEG一致的结构但链长及端基不同的聚环氧乙烷(PEO)还适用于本发明中。各等级PEO是自陶氏化学公司以POLYOX购置。PEO(例如)具有约100,000至7,000,000的分子量。本发明中的溶出增强剂可包含PEG、PEO及以上物质的任意组合。
于较佳实施方式中，溶出增强剂是固体PEG。最佳者是PEG 3350的固体PEG。
于另一示例性实施方式中，载剂的溶出增强剂是由单一溶出增强剂组成，例如，固体PEG，例如，PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000及PEG 8000。例如，若医药组合物包含PEG 3350，则该医药组合物可不含其他溶出增强剂。
于又一示例性实施方式中，载剂的溶出增强剂是由固体PEG的混合物组成。例如，溶出增强剂包含PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其等衍生物及其等任何组合及混合物。
根据本发明，该溶出增强剂是以该组合物的约1至约15重量%，例如，约1%至约10%，例如，约4%至约8%，例如，约4%至约7%的量存在于该医药组合物中。
于一较佳实施方式中，该医药组合物是即释组合物。
本发明进一步涉及一种制造本发明医药组合物的方法，该方法藉由熔融造粒形成该等颗粒及随后将该等颗粒配制成口服剂型。
如本文中所使用，术语“熔融造粒”是指包含以下步骤的复合制程：
(a)形成式(I)所示治疗化合物与至少一种非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂的混合物，
(b)利用挤出机或其他适宜设备(例如，夹套高剪切混合机)对该混合物进行造粒，同时将该混合物的温度加热至高于该非离子性表面活性剂维生素E-TPGS的软化温度；如本文中所使用，“软化温度”是指使该非离子性表面活性剂的黏度下降速率作为温度的函数变化的温度；及
(c)例如，在控制速率下使颗粒冷却至室温。
可(例如)藉由使用流化床造粒机或安装有高剪切混合构件的容器来加热并混合式(I)化合物与至少一种表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂以形成熔融造粒颗粒。维生素E-TPGS是以该组合物的约15至约80重量%，例如，约15至约45%，约15至约35%，或约30%至约45%的量存在于该医药组合物中。溶出增强剂是以该组合物的约1至约15重量%，例如，约1%至约10%，例如，约4%至约8%，例如，约4%至约7%的量存在于该医药组合物中。式(I)化合物，具体是化合物A或化合物B，可以约1至约99%，较佳约30至约60%，及甚至更佳约35%至约60%的量存在。
挤出机可用于实施该熔融造粒制程。一般而言，挤出机包括在固定筒内的(些)旋转杆，模具位于该筒的一端。藉由使该(等)杆在筒内旋转，沿该杆的整个长度分布式混合材料(例如，治疗化合物、释放延迟材料及任何其他所需赋形剂)。概念上，该挤出机可分为至少三个区段：进料区段；加热区段及计量区段。于该进料区段中，将原材料自(例如)料斗进料至该挤出机中。可将原材料直接添加至该料斗而无需溶剂。于加热区段中，将原材料的温度加热至高于释放延迟材料的软化温度。计量区段是位于加热区段下游，于该计量区段中，将混合材料通过一模具挤出形成具体形状，例如，颗粒或料条，及进一步研磨以形成颗粒。特别可用于本发明中的挤出机的类型是单-、双-及多杆挤出机，其等视需要配置有捏合桨片。可将本领域一般技术者已知的任何类型研磨机用于本发明中，例如，使用2000rpm速率的2mm筛网的Frewitt锤击式研磨机。
为了制造本发明的医药组合物，以范围约1:10至约10:1，例如，1:1、1:2、1:9、2:6或3:2的比例掺合式(I)所示治疗化合物与非离子性表面活性剂维生素E-TPGS。较佳，该比例是在约1:1或1:2的范围内。
可于加热期间或之后进行组分混合。例如，可首先混合该等组分及随后熔融，或者同时进行混合及熔融。
于一实施方式中，本发明的方法包含步骤：(a)将全部量的式(I)治疗化合物、非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的溶出增强剂组合或混合，(b)利用挤出机或其他适宜设备(例如，夹套高剪切混合机)对该混合物实施造粒，同时将该混合物加热至比维生素E-TPGS的熔点(约38℃至约41℃)低的产物温度；及(c)使颗粒在(例如)控制速率下冷却至室温。
于又一实施方式中，本发明的方法包含步骤(a)将全部量的非离子性表面活性剂维生素E-TPGS分成第一部分及第二部分，(a)将全部量的式(I)治疗化合物、第一部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及全部量的选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的溶出增强剂组合或混合，(b)利用挤出机或其他适宜设备(例如，夹套高剪切混合机)对该混合物实施造粒，同时将第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS缓慢添加至该混合物及使产物温度维持低于约38℃，及(c)使颗粒在(例如)控制速率下冷却至室温。本领域一般技术者可确定第一部分及第二部分维生素E-TPGS的适当量。较佳，在开始时将第二部分非离子性表面活性剂加热至约50℃至约70℃的温度。
在造粒期间，将该混合物加热至比维生素E-TPGS的熔融温度(约38℃至约41℃)低的温度。混合物自身的温度称为“产物温度”。较佳，该产物温度在造粒期间维持低于约38℃。
冷却之后，可研磨该等颗粒及随后藉由筛子筛选。颗粒的适宜粒径包括，但不限制于，约0.2至约3mm，约0.5至约2.5mm，约1至约2mm，或约1.25至约2mm。一旦获得熔融造粒颗粒，则将该等颗粒配制成固体口服剂型(例如，片剂、丸剂、含片、囊片、胶囊或药囊)或液体口服剂型(例如，饮用品、溶液或饮料)。较佳，将该等颗粒配制成胶囊或药囊。可人工地将该等颗粒填充至胶囊或药囊内。或者可利用Zinazi封装机将颗粒填充至胶囊内。
本发明进一步涉及一种包含式(I)所示治疗化合物的医药组合物的口服剂型，该组合物包含颗粒，该等颗粒包含至少一种式(I)所示治疗化合物(参见下文)，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其等互变异构体、或其等医药可接受盐，或水合物或溶剂化物；该组合物约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂。可用于本发明的口服剂型包括固体或液体剂型。适宜固体口服剂型的实例包括，但不限制于，片剂、丸剂、口含片、囊片、胶囊或药囊。适宜液体剂型的实例包括，但不限制于，饮用品、溶液或饮料。
于较佳实施方式中，口服剂型是固体口服剂型。较佳，该口服剂型是胶囊或药囊。根据本发明，医药组合物可封装在溶于口中、舌下的单或多剂量药囊中，或以片剂方式配制。
可将片剂用作适宜口服剂型。使颗粒冷却并筛分之后，可藉由(例如)V-掺合机进一步掺合该混合物及随后压制或模制成单片片剂。该片剂可视需要如本领域已知以功能性或非功能性包衣包覆。包衣技术的实例包括，但不限制于，糖包衣、膜包衣、微胶囊及压制包衣。包衣类型包括，但不限制于，肠衣、缓释包衣及控释包衣。
可将本领域中已知的任何胶囊用于封装本发明的医药组合物。该胶囊的一实例是硬明胶胶囊，例如，由Capsugel of Morris Plains,N.J.所制造的CONI-SNAP。该等胶囊的适宜尺寸包括，但不限制于，00至5号。
可将本领域中已知的任何药囊用作本发明医药组合物的剂型。该药囊的一实例是由Zambon Switzerland Ltd.所制造的MONUROL(磷霉素胺丁三醇)药囊。
可使用对象可安全服用的任何液体或半液体饮用品/食物以给予本发明的医药组合物。一般技术者将理解如何计算及给予含适当剂量的式(I)化合物的该液体或半液体饮用品/食物。于该实施方式中，可将医药化合物颗粒混合至液体饮用品(例如，水、牛奶或苏打水)或半液体食物(例如，酸奶)中。
本发明的口服剂型可视需要进一步包含其他习知医药用赋形剂。该等赋形剂的实例包括，但不限制于，崩解剂、黏结剂、润滑剂、助流剂、稳定剂及填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂及防腐剂。本领域一般技术者可针对固体口服剂型的具体所需性质，藉由常规实验且无需过多负担来选择上述赋形剂中的一或多者。所使用的各赋形剂的量可在本领域的习知范围内变化。以下以引用方式并入本文的参考文献将揭示用于配制口服剂型的技术及赋形剂。参见《药物赋形剂手册》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第4版，Rowe等人编著，美国药学会(American Pharmaceuticals Association)(2003)；及《雷明顿药物科学和实践》(Remington:the Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Gennaro编着，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。
可藉由在熔融造粒之前或期间将一或多种习知赋形剂并入起始混合物中或藉由将一或多种习知赋形剂与呈口服剂型的颗粒组合而将该等视需要的其他习知赋形剂并入口服剂型中。于后一实施方式中，可藉由(例如)V-掺合机进一步掺合经组合的混合物，及随后压制或模制成片剂，例如单片片剂，由胶囊封装，或填充至药囊中。
医药可接受崩解剂的实例包括，但不限制于，淀粉；黏土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如，交联聚乙烯吡咯啶酮或交聚维酮，例如，获自国际特种产品(International Specialty Products，Wayne，WJ)的POLYPLASDONEXL；交联羧甲基纤维钠或交联羧甲纤维素钠，例如，自FMC的AC-DI-SOL；及交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；及瓜耳胶。崩解剂可以该组合物的约0%至约10重量%的量存在。于一实施方式中，崩解剂是以该组合物的约0.1%至约5重量%的量存在。
医药可接受黏结剂的实例包括，但不限制于，淀粉；纤维素及其衍生物，例如，微晶纤维素，例如，自FMC(Philadelphia,PA)的AVICEL PH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素，自陶氏化学公司(Dow ChemicalsCorp.，Midland，MI)的METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；及明胶。黏结剂可以该组合物的约0%至约50%，例如，2至20重量%的量存在。
医药可接受润滑剂及医药可接受助流剂的实例包括但不限制于，胶状二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石、三碱式磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末状纤维素及微晶纤维素。润滑剂可以该组合物的约0%至约10重量%的量存在。于一实施方式中，润滑剂可以该组合物的约0.1%至约1.5重量%的量存在。助流剂可以约0.1%至约10重量%的量存在。
医药可接受填充剂及医药可接受稀释剂的实例包括，但不限制于，糖果点心用糖、可压缩糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、山梨糖醇、蔗糖及滑石。填充剂及/或稀释剂可，例如，以该组合物的约0%至约80重量%的量存在。
可在标准临床测试中观察到本发明所有医药组合物的效用，例如，产生治疗化合物的治疗有效血液浓度的药物剂量的已知适应症；例如，使用剂量为约3mg至约5g，约10mg至约1.5g，较佳约100mg至约1600mg/人，较佳约800mg至约1600mg/人，较佳约800mg至约1400mg/人，较佳约100mg至约1000mg/人/日，或约200mg至约400mg/人/日，且较佳分成(例如)具有相同量的1至3份单剂量。
本发明的医药组合物可用于治疗增殖性疾病，尤其是应答于脂质激酶及/或PI3k激酶相关蛋白质激酶抑制的增殖性疾病，该等疾病是选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，具体是结肠癌或结肠直肠腺瘤或头颈部肿瘤、表皮过度增生、子宫内膜癌、银屑病、前列腺增生、内赘瘤、上皮性内赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其他疾病包括考登(Cowden)综合征、莱尔米特-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)病及班纳扬-宗阿那(Bannayan-Zonana)综合征或其中PI3K/PKB路径异常活化的疾病。可藉由本发明的医药组合物治疗的其他疾病是揭示于WO2006/122806中，该案是以引用的方式并入本文。最佳，所治疗的疾病是应答于PI3激酶抑制的增殖性疾病。
本发明的医药组合物可进一步用于治疗WO2008/103636中所揭示的那些mTOR激酶依赖疾病，该案是以引用的方式并入本文。与mTOR激酶活性调节不良具有确立或潜在分子关联的综合征是描述(例如)于“K.Inoki等人；Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease(TSC-mTOR通路在人类疾病中的失调),Nature Genetics,第37卷，19-24”；“D.M.Sabatini;mTOR andcancer:insights into a complex relationship(mTOR和癌症：透视其复杂关系),Nature Reviews,第6卷，729-734”；及“B.T.Hennessy等人；Exploiting thePI3K/Akt pathway for cancer drug discovery(为癌症药物探索研究PI3K/Akt通路),Nature Reviews,第4卷，988-1004”中，这些文献(包括其中所引述的参考文献)是以引用的方式并入本申请案中，以及如下病症的治疗：器官或组织移植排斥，例如，(例如)心脏、肺、心-肺联合、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植物接受者的治疗；植入物抗宿主病，如骨髓移植后；再狭窄结节性硬化；肺淋巴管平滑肌增生症；色素性视网膜炎；自体免疫疾病，包括脑脊髓炎、胰岛素依赖性糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎及风湿性疾病；抗类固醇急性淋巴母细胞白血病；纤维性疾病，包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊肿性纤维化；肺高血压；免疫调节；多发性硬化；VHL综合征；卡奈(Carney)综合症；家族性腺瘤性息肉病；幼年性息肉病综合征；birt-Hogg-Duke综合征；家族性肥大性心肌病；伍尔夫-帕金森-怀特症综合征(Wolf-Parkinson-White syndrome)；神经退化性疾病，如帕金森氏病、亨丁顿氏病、阿兹海默氏病及由τ突变导致的痴呆症、3型脊髓小脑失调症、由SOD1突变导致的运动神经元疾病、神经原蜡样脂褐质积存症/巴登氏病(Batten disease)(小儿神经退化)；湿性及干性黄斑退化；肌肉消瘦(萎缩、恶病质)及诸如达农氏病(Danon′s disease)的肌病；细菌及病毒感染，包括结核菌、A组链球菌、I型HSV、HIV感染；神经纤维瘤病，包括1型神经纤维瘤病；普兹杰佛斯综合征(Peutz-Jeghers syndrome)或其等其他任意组合。
本发明的医药组合物可以足以于对象血浆中提供约200至约70,000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物或其等互变异构体，或其等医药可接受盐，或水合物或溶剂化物的量给予。于其他该等实施方式中，所给予的量足以在对象血浆中提供约500至43,000ng*h/mL的AUC。于其他该等实施方式中，于对象血浆中，AUC为约1,000至21,000ng*h/mL。
本发明的医药组合物可装在胶囊或药囊中，该胶囊或药囊足以在对对象给予后于该对象血浆中提供约200至约70,000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物、或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物。于其他该等实施方式中，所给予的量足以在对象血浆中提供约500至43,000ng*h/mL的AUC。于其他该等实施方式中，在对象血浆中，AUC为约1,000至21,000ng*h/mL。
本发明的医药组合物还可装于药囊中，该药囊足以在对对象给予后于该对象血浆中提供至少约400至约15,000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物、或其互变异构体、或其医药可接受盐、或水合物或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种对罹患可藉由式(I)所示治疗化合物治疗的疾病、病况或失调的对象进行治疗的方法，该方法包含将治疗有效量的本发明医药组合物给予需此治疗的对象。上述疾病及药物动力学特征是本发明此方面的其他实施方式且是以引用的方式并入本文。
此外，本发明涉及包含式(I)化合物，具体是化合物A或化合物B的本发明医药组合物在制造用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途，该增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，具体是结肠癌或结肠直肠腺瘤或头颈部肿瘤、表皮过度增生、子宫内膜癌、银屑病、前列腺增生、内赘瘤、上皮性内赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病、考登(Cowden)综合征、莱尔米特-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)病、班纳扬-宗阿那(Bannayan-Zonana)综合征或其中PI3K/PKB路径异常活化。本发明进一步涉及包含式(I)化合物，具体是化合物A或化合物B的本发明医药组合物在制造治疗如WO2008/103636中所描述的mTOR激酶依赖疾病的药剂中的用途。
本发明进一步涉及一种药盒，该药盒包含(a)包含颗粒的口服医药组合物，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物、该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂；及(b)书面说明，其中该等书面说明指出，该口服医药组合物可在进食前30分钟至进食后约2小时之间服用。较佳，该等书面说明指出该口服医药组合物可在进食后至进食约30分钟之间服用。
该药盒可在如上所述的书面说明中进一步包含约3mg至约5g，约10mg至约1.5g，较佳约100mg至约1600mg/人，较佳约800mg至约1600mg/人，较佳约800mg至约1400mg/人，较佳约100mg至约1000mg/人/日，或约200mg至约400mg/人/日，较佳分成可(例如)具有相同量的1至3份单剂量。
本发明进一步涉及本发明的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，该用途包含将医药组合物随食物一起给予有需求的对象，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，导致与未伴随食物将该医药组合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物时式(I)化合物的生物利用度增大。
于一实施方式中，提供本发明医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，其中将该医药组合物随食物一起给予有需求的对象，其中C最大较未伴随食物给予该医药组合物时增大。于又一实施方式中，C最大较未伴随食物给予该医药组合物时增大至少20%。
于一实施方式中，提供一种本发明的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，其中将该医药组合物随食物一起给予有需求的对象，其中AUC最终较未伴随食物给予该医药组合物时增大。于又一实施方式中，AUC最终较未伴随食物给予该医药组合物时增大至少15%。
本发明进一步涉及本发明医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，该用途包含将包含颗粒的医药组合物随食物一起给予有需求的对象，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，其中与未伴随食物将式(I)化合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物导致式(I)化合物的生物利用度增大。
于一实施方式中，提供一种本发明医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，其中将该医药组合物随食物一起给予有需求的对象，其中C最大较未伴随食物给予该式(I)化合物时增大。于另一实施方式中，C最大较未伴随食物给予该式(I)化合物时增大至少20%。
于一实施方式中，提供一种本发明医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，其中将该医药组合物随食物一起给予有需求的对象，其中AUC最终较未伴随食物将该式(I)化合物给予对象时增大。于又一实施方式中，AUC最终较未伴随食物给予该式(I)化合物时增大至少15%。
本发明进一步涉及一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，该方法包含随食物一起将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物给予有需求的对象，其中与未伴随食物将该医药组合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物导致式(I)化合物的生物利用度增大。
于一实施方式中，提供一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，该方法包含随食物一起将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物给予有需求的对象，其中AUC最终较未伴随食物给予该医药组合物时增大。于又一实施方式中，AUC最终较未伴随食物给予该医药组合物时增大至少15%。
于一实施方式中，提供一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，该方法包含随食物一起将包含治疗有效量的医药组合物的本发明医药组合物给予有需求的对象，其中C最大较未伴随食物给予该医药组合物时增大。于又一实施方式中，C最大较未伴随食物给予该医药组合物时增大至少20%。
本发明进一步涉及一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，其包含随食物一起将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物给予有需求的对象，其中与未伴随食物将将式(I)化合物给予对象时相比，随食物一起给予该医药组合物导致式(I)化合物的生物利用度增大。
于一实施方式中，提供一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，其包含随食物一起将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物给予有需求的对象，其中AUC最终较未伴随食物给予该医药组合物时增大。于又一实施方式中，AUC最终较未伴随食物将该式(I)化合物给予对象时增大至少15%。
于一实施方式中，提供一种治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病的方法，其包含随食物一起将包含治疗有效量的式(I)化合物的本发明医药组合物给予有需求的对象，其中C最大较未伴随食物给予该医药组合物时增大。于又一实施方式中，C最大较未伴随食物将式(I)化合物给予对象时增大至少20%。
以下实施例作说明之用，而非用于限制本文中所述的本发明范围。该等实施例仅旨在提示实施本发明的方法。
各实施例中所使用的以医药组合物的重量百分比表示的成份量描述于下文中。就胶囊或药囊而言，当计算医药组合物的重量(即，胶囊或药囊填料重量)时，将胶囊壳或药囊自身的重量自计算中排除。
实施例1
Figure BDA00003273913900211
以上成份中的各者是经单独测量及称重。维生素E-TPGS是购自伊斯曼精细化学品公司(Eastman Fine Chemicals Kingsport,Tex.,USA)。甘露醇是购自罗凯特公司(Roquette GMBH)。PEG3350是购自克莱里恩公司(Clariant GMBH)。交聚维酮是购自国际特种产品公司(International Specialty ProductsCorporation)。然后，将全部量的维生素E-TPGS分成两部分，总量的56%(部分1)及44%(部分2)。将维生素E-TPGS的部分1装载至一适宜尺寸容器中并冷冻过夜或使用干冰，及随后在中等速度下对经冷冻的维生素E-TPGS进行干式研磨及藉由装配有一#0079筛网的一Fitzmill homoloid机器筛分。
就造粒制程而言，将以下成份中的各者装载至ColletteTM GRALTM高剪切混合机中的一适宜尺寸造粒钵中：(1)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐，(2)甘露醇，(3)交聚维酮，(4)PEG 3350，及(5)维生素E PEG琥珀酸盐(部分1)。藉由设定为低速度的PLOW对材料进行5分钟干式混合并记录混合粉末温度。随后使混合物在造粒机中冷却直至获得低于或等于22℃的温度。
将维生素E-TPGS的部分2装载至适宜尺寸容器中及加热直至熔融达50℃至70℃的温度范围。
在启动PLOW设定为低速的ColletteTM GRALTM高剪切混合器后，在两(2)分钟内将所需量的维生素E-TPGS部分2添加至混合物中。使所得的混合物继续在高剪切混合机(PLOW及切碎机设定为高速)中再混合一(1)分钟。在将PLOW及切碎机设定为低速之后，使混合物继续在高剪切造粒机中混合至多25分钟，直至形成适当颗粒。在整个混合期间，产物温度应维持低于38℃。利用14目筛网人工筛分所形成的颗粒并置于适宜容器中。
在完成筛分后，利用冷冻器或干冰将所有颗粒冷却至0℃或更低的温度。利用装配有14目筛网的Frewitt GLA振荡器进一步筛分经冷却的颗粒以减少或移除过大颗粒。
将自以上制程所获得的经筛分颗粒装载至一料箱掺合器的一适宜尺寸料箱袋中并一起掺合150转次。掺合之后，将颗粒人工填充至药囊内。
实施例2
Figure BDA00003273913900221
实施例2是利用如实施例1所揭示的相同方法实施；然而，最终颗粒是利用Zanasi包胶机填充至胶囊中。
实施例3
Figure BDA00003273913900231
实施例3是利用如实施例1所揭示的相同方法实施；然而，将全部量的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐添加至初始混合物及利用17mm熔融挤出机藉由熔融挤出形成颗粒，随后利用具有0079号筛网的Fitz Homoloid研磨机筛分，及最后人工填充至胶囊中。273.4mg及68.4mg的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基-丙腈单甲苯磺酸盐各别相当于200mg及50mg游离碱。
实施例4
Figure BDA00003273913900232
实施例4是利用如实施例1的相同方法实施；然而，不将甘露醇或交聚维酮添加至该初始混合物中。
实施例5-犬研究
以下两种制剂变体是以原位方式制备，然后给予犬：
*68.5mg的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐相当于50mg的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈游离碱。
两制剂均是依照如实施例1的相同方法制造；然而，将全部量的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐添加至初始混合物中及利用17mm熔融挤出机，藉由熔融挤制形成颗粒及随后利用装配有0079号筛网的Fitz Homoloid研磨机筛分。
2-分步溶出测试
利用2步式溶出测试独立地评价仅含化合物A、制剂变体1或2的胶囊。此分析对比含有68.5mg/单位的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐(其相当于50mg的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈游离碱)的胶囊在pH2及pH6.8下的溶出概况。
就此分析而言，将仅含有化合物A、制剂变体1或变体2的胶囊置于900mLpH2HCl中及随后在一以50rpm旋转的USP设备II中搅拌10至100分钟(其中约第60分钟至第90分钟快速搅拌)。于约第100分钟时间点时，将此介质调节至pH6.8及1000ml体积及随后在一以50rpm旋转的USP设备II中搅拌。利用一100μmVarian全流过滤器过滤样品及藉由HPLC分析。
如图2中所示，此2步式溶出测试的结果清楚证实，本发明的医药组合物相较于单一化合物而言显著改良化合物A的溶出。此外，本发明的医药组合物在pH2及pH6.8下具有类似药物释放，而单一化合物A在pH6.8下具有接近0%的药物释放。此数据进一步确认，该医药组合物成功地使化合物A维持在过饱和浓度。
犬研究
于此研究中，对两组(每组n=3)雄性纯种面包比格犬(源自Marshall农场(North Rose,NY)的ADME群)口服给予含有相当于共50mg游离碱(就此研究论述而言，称为“50mg化合物A”)的量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的两胶囊。
各犬重8至13kg。于研究期间，将犬单独置留在适当标记的笼中及以连续数字标记。于给药前的一周时，称出犬只重量。
就给药而言，第1及2组中的各犬藉由经口管饲接受含有25mg化合物A的两胶囊，接着喂与50mL水。对第1组口服给予相当于制剂变体1的两25mg胶囊，而对第2组口服给予相当于制剂变体2的两25mg胶囊。
在给药前及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8及24小时时自各犬收集连续血样。收集约2mL的静脉全血。经由头静脉将血样收集至2.5mL血液收集管中，并将EDTA用作抗凝血剂。对样品进行离心及分离出血浆并转移至聚丙烯冷冻管中。在分析前，将血浆样品保存在低于或等于-20℃下。
藉由已验证的液相层析-联合质谱分析法(LC-MS/MS)(在新泽西州的东汉诺威(East Hanover,NJ)进行的生物分析)来测量血浆中的化合物A浓度。将以下仪器及设定用于LC-MS/MS：
仪器：TomTec Quadra 96
LC条件：管柱：ACE苯基(ACE Phenyl)，3μm，(50×4.6mm)，Mac-Mod分析型)；温度：30℃；等度洗脱：[A：0.1%甲酸水溶液，B：0.1%甲酸的乙腈:甲醇(50:50体积/体积)溶液，(A:B，30:70体积/体积)]；流速：1.0mL/分钟；注射体积：10μL。
LC系统：泵：岛津(Shimadzu)LC-20AD；自动取样机：岛津SIL 20-AC；烘箱：岛津CTO 20-AC。
质谱分析仪：API4000，应用生物系统公司(Applied Biosystems)
质谱分析仪设定：MS条件(ESI：源温度：450℃，电压：5500V，滞留时间：150ms，对于化合物A及[m+4]化合物A)；质化化合物A(前驱物离子：m/z470.3；产物离子：m/z 443.1；碰撞能(CE)：49(eV)；去簇电压(DP)：146(eV))；质化ISTD(前驱物离子：m/z 474.3；产物离子：m/z 447.3；碰撞能(CE)：55(eV)；去簇电压(DP)：141(eV))。
利用非区室化方法及WinNonlin 5.2版程序(加州山景市PC公司(PharsightCorporation,Mountain View,CA))分析浓度-时间曲线。记录最高血浆原化合物浓度(C最大)及发生时间(T最大)。利用线性梯形法则计算AUC最终。
以下结果获自以上犬研究：
Figure BDA00003273913900261
此犬研究结果清楚显示，本发明的医药组合物显著改良治疗化合物的体内吸收及生物利用度。
实施例6
对停经后或接受不育手术的18至55岁健康女性人类志愿者口服给予相当于共25mg游离碱的剂量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈单甲苯磺酸盐。将相当于共25mg游离碱的剂量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈单甲苯磺酸盐以硬明胶胶囊标准制剂或包含本发明的医药组合物的硬明胶胶囊(“硬明胶胶囊SDS”)的方式口服给予患者。
硬明胶胶囊标准制剂是湿式造粒的医药组合物，其包含相当于共25mg游离碱的量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈单甲苯磺酸盐且对应以下组成(其中该等量是胶囊填料重量的百分比)：
Figure BDA00003273913900271
136.7mg的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈单甲苯磺酸盐相当于100mg的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈游离碱。硬明胶胶囊SDS包含相当于共25mg游离碱的量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈单甲苯磺酸盐且对应本文实施例3中所揭示的制剂。
分以下两部分实施该研究：(a)三个治疗期及六个顺序(n=18)以测试当将硬明胶胶囊标准制剂给予患者时，便餐对药物曝露量的作用，及(b)五个治疗期及十个治疗顺序(n=20)以对比硬明胶胶囊标准制剂与硬明胶胶囊SDS，测试药物制剂及提供便餐的作用。
对各健康受试者进行达2周的筛选，将各次给药前的当天设为基线期，在各次给药后进行至少24小时的家中给药及样品收集，在各次给药后进行至少7天的清除，及结束研究随访。健康受试者禁食过夜，然后空腹服用25mg(～0.3mg/kg)硬明胶胶囊标准制剂或硬明胶胶囊SDS，接着在标准午餐前4小时(即，空腹)或便餐后30分钟(即喂食)再次禁食。在各次给药后的24小时内于选定时间点收集血液。样品是于空腹及喂食状态下自健康受试者收集。就禁食状态下给予硬明胶胶囊标准制剂而言，药物曝露可量化至给药后的至多10小时，而所测试的其他状态可量化至给药后的至多12小时。
对静脉全血样品进行离心及分离出血清或血浆。在转移以藉由经验证的液相层析-联合质谱分析法(LC-MS/MS)(新泽西州东汉诺威的生物分析公司(Bioanalytics,East Hanover,NJ))分析之前将该等血清或血浆样品保存在≤-15℃下。将低于约1ng/mL的量化下限的值表示为0.0ng/mL。量化下限为约1ng/mL。
利用非区室化方法(Pharsight WinNonlin5.2版)分析浓度-时间曲线。AUC0- 最终是至最后可测量浓度的浓度-时间曲线下方面积。AUC0-无限是外推至无限远的浓度-时间曲线下方面积。C最大是口服给药后的最大(峰值)浓度。T最终是最终可测量浓度的时间。T最大是口服给药之后达到最大(峰值)浓度的时间。
以下结果获自以上研究：
Figure BDA00003273913900281
在禁食状态下，SDS胶囊制剂产生类似HG胶囊制剂的平均总药物曝露量(AUC0-无限)及平均最大药物曝露量(C最大)。硬明胶胶囊SDS的几何平均值比及90%CI是于无作用界限(0.8至1.25)内，因此，在禁食状态下，硬明胶胶囊标准制剂与硬明胶胶囊SDS是生物相当的。
然而，在禁食状态下，硬明胶胶囊SDS的总平均药物曝露量的可变性小于硬明胶胶囊标准制剂(46%对68%的CV AUC0-无限)，说明硬明胶胶囊SDS对药物曝露量具有正作用。就喂食便餐下的硬明胶胶囊标准制剂而言，总平均药物曝露量的可变性是51%，说明喂食食物改良硬明胶胶囊标准制剂的药物吸收一致性。在喂食便餐下，硬明胶胶囊SDS的总平均药物曝露量的可变性还得以改良(46%对40%的CV AUC0-无限)。
喂食便餐时，硬明胶胶囊SDS的总及最大平均药物曝露量较硬明胶胶囊标准制剂(在禁食及喂食状态下)均得以改良。基于几何平均值比，在喂食便餐下使用SDS胶囊制剂所产生的总平均药物曝露量较在禁食状态下使用硬明胶胶囊标准制剂改良40%(90%置信区间1.16-1.70)及最大平均药物曝露量改良31%(90%置信区间1.03-1.67)。此外，在喂食便餐下，总平均药物曝露量自45.8ng·h/ml(使用硬明胶胶囊标准制剂)改良至55.2ng*h/ml(使用硬明胶胶囊SDS)，增加了20%，此说明药物曝露量的增加不仅仅因食物的作用导致。在喂食便餐下，最大平均药物曝露量(C最大)自14.6ng/ml(使用硬明胶胶囊标准制剂)改良至18.3ng/ml(使用硬明胶胶囊SDS)，增加了25%，进一步确认，药物曝露量的增加不仅仅因食物的作用导致。
此外，在喂食便餐下使用SDS胶囊制剂较禁食状态使用硬明胶胶囊SDS改良生物利用度(包括AUC0-无限、AUC最终及C最大)。
实施例7
将包含本发明医药组合物的硬明胶胶囊(就此研究论述而言，称为“特异递送系统胶囊”或“SDS胶囊”)或包含本发明医药组合物的药囊(就此研究论述而言，称为“特异递送系统药囊”或“SDS药囊”)口服给予罹患转移性/晚期固体肿瘤的患者。将适宜量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐给予各患者。
于该研究中，以含有相当于1000mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS胶囊治疗十一名(11)患者，以含有相当于800mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS胶囊治疗六名(6)患者，及以含有相当于400mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS胶囊治疗五名(5)患者。用于该研究中的SDS胶囊可获得相当于200mg游离碱的剂量且对应本文实施例3中所揭示的制剂。该SDS胶囊是依照一持续日给药方案，在喂有食物下每日口服给予一次。
以含有相当于800mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS药囊治疗六名(6)患者，以含有相当于1000mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS药囊治疗四名(4)患者，以含有相当于1400mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS药囊治疗九名(9)患者，及以含有相当于1600mg游离碱的总量的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈单甲苯磺酸盐的SDS药囊治疗七名(7)患者。用于该研究的800mg SDS药囊可获得相当于400mg游离碱的剂量且具有含400mg本文实施例1中所描述的制剂的组合物。用于该研究中的1000mg、1200mg及1600mg SDS药囊具有含本发明制剂的组合物。为了给予该SDS药囊，指导患者将该等SDS药囊悬浮于一玻璃杯淡水(约1dL)中，随后饮用内容物，然后以约0.25dL水漂洗该玻璃杯及接着饮用内容物，同时漂洗口腔，然后咽下。该SDS药囊是依照一持续日给药方案，在喂有食物下每日口服给予一次。
收集各研究患者的血液样品。所有血液样品均是藉由直接静脉穿刺或插入前臂静脉中的留置插管取得。于指定时间点处，将2mL血液收集于装有EDTA的管中。在取样期间，将该等管保存在约4℃下的冰水浴中≤60分钟。在3℃至5℃下，以约100g对该等管进行离心10分钟以分离血浆。在离心后，立即将1mL血浆转移至保存在干冰上的一2-mL聚丙烯旋盖管中。在分析前，将该等管置于设定为<-15℃的一冷冻器中。
利用经验证的液相层析-联合质谱分析法(LC-MS/MS)分析所获得的血浆样品的药物浓度。将低于约1ng/mL量化下限的值表示为0.0ng/mL。
以下结果获自以上研究：
表1-将C最大以平均数[最小-最大]表示(N)
表2-将AUC024以平均数[最小-最大]表示(N)
在800mg的剂量下，SDS药囊所获得的T最大较SDS胶囊来得稍早，其平均值是于1.5与4小时之间，但在1400mg及1600mg剂量下，其增加为4至6小时。累加值会因不同患者而变化。就800及1400mg剂量而言，累加比维持适中，3.7与2.7(平均数)，但在1600mg下增至6.9。虽然存在此累加，然而平均t1/2为4至8小时的估算值，在不同剂量及随访下无巨大差异。
如表1及2中所描述的结果显示，SDS胶囊及SDS药囊制剂均改良治疗化合物的曝露，说明SDS组合物改良化合物的溶出及吸收。出乎意料地，藉由SDS药囊制剂治疗的那些患者较SDS胶囊制剂展现更一致的药物动力学概况。SDS药囊所产生的总平均药物曝露量的可变性较SDS胶囊所展现的可变性小。(参见图3，该图是基于初步数据而作)。

Claims (15)

1.一种医药组合物，其包含颗粒，该等颗粒包含：
(a)式(I)所示的治疗化合物
Figure FDA00003273913800011
其中
R1是萘基或苯基，其中该苯基是藉由独立地选自下组的一或两个取代基取代：卤素原子；未经取代或经卤素原子、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；经独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的一或两个取代基取代的氨基；未经取代或经独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的一或两个取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯啶基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素原子取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢原子或卤素原子；
n为0或1；
R6是氧化基(oxido)；
条件规定若n=1，则带有基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢原子或氨基；
或其互变异构体，或其医药可接受盐，或水合物或溶剂化物，
(b)占该组合物的约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS，及
(c)选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂。
2.如权利要求1的医药组合物，其中该式(I)所示治疗化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或其单甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1的医药组合物，其中该式(I)化合物或其盐是以基于该组合物的总重量的约30至约60重量%的量存在。
4.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一非离子性表面活性剂维生素E-TPGS是以该组合物的约15至约45重量%的量存在。
5.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是以该组合物的约1至约15重量%的量存在。
6.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是聚乙二醇。
7.如权利要求6的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是PEG3350。
8.如权利要求1的医药组合物，其中该组合物配制成口服剂型，较佳地配制成胶囊或药囊。
9.如权利要求1的医药组合物，其中该医药组合物是过饱和系统。
10.一种制造如权利要求1的医药组合物的方法，其包含步骤(a)合并或混合式(I)所示治疗化合物、该组合物的约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，(b)利用挤出机或其他适宜设备对该混合物进行造粒，同时将该混合物加热至比该维生素E-TPGS的熔点低的产物温度；及(c)将该等颗粒冷却至室温。
11.一种制造如权利要求1的医药组合物的方法，其包含步骤：(a)将非离子性表面活性剂维生素E-TPGS分成第一部分及第二部分，(b)合并或混合式(I)所示治疗化合物、该第一部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的溶出增强剂，(c)加热该第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS，(d)利用挤出机或其他适宜设备对该混合物实施造粒，同时将该第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS缓慢添加至该混合物及维持产物温度低于约38℃，及(e)将该等颗粒冷却至室温。
12.一种如权利要求1的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途。
13.如权利要求12的用途，其中该医药组合物以足以于对象血浆中提供约200至约70,000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物的量给予。
14.一种药盒，其包含(a)口服医药组合物，其包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物、该组合物的约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，及(b)书面说明，其中该等书面说明指出，该口服医药组合物在进食前30分钟至进食后约2小时之间服用。
15.一种如权利要求1的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途，该用途包括将权利要求1的医药组合物随食物一起给予需要的对象，导致与未伴随食物将该医药组合物给予对象时相比，随食物一起给予所述医药组合物时该式(I)化合物的生物利用度增加。
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