TW201304779A - 醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於經口投與如式(I)之治療化合物之醫藥組合物,該組合物包含顆粒,該等顆粒包含至少如式(I)之治療化合物(參見下文),特定言之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互變異構體,或其等醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物;該組合物之約15至約80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上者之任意組合之至少一溶解增強劑。本發明亦係關於製造該等醫藥組合物之方法;一種套組,該套組包含該醫藥組合物及說明書,該說明書指出該醫藥組合物可在進食後約30分鐘時立即服用;及相關用途及治療方法。
Description
本發明係關於一種用於經口投與如式(I)之治療化合物之醫藥組合物,該醫藥組合物包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物(參見下文),特定言之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互變異構體,或其等醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物;該組合物之約15至約80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上之任意組合之至少一溶解增強劑。本發明亦係關於製造該等醫藥組合物之方法。
於正常細胞中,磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)係多種細胞功能(包括蛋白質合成及葡萄糖代謝、細胞存活及生長、增殖、細胞恢復及修復、細胞遷移及血管新生)之調節劑。已確鑿證明,於許多腫瘤中,PI3K信號傳導路徑係組成性活化。PI3K路徑在觸媒子單元(PIK3CA)中經突變之活化或負調節劑(即,PTEN)之失活導致組成性信號傳導及致癌性。確信PI3K路徑之去調節係各種人類癌症(包括,但不限制於,胰腺癌及乳癌)之一最常見事件。
如式(I)之具體咪唑并喹啉衍生化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、R6及R7係如本文中所定義,或其互變異構體,或其醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物係可用於治療各種增生性病症之磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)與哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)雙抑制劑。該等化合物及其等製備已揭示於WO2006/122806中。已證明,該等咪唑并喹啉衍生物,如2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及其等醫藥可接受鹽係有效的雙PI3K/mTOR抑制劑,例如,WO2006/122806、WO2008/103636及Maira等人,Mol. Cancer Ther.,7(7):1851-1863(2008年7月)展示了其等對抗多種所培養人類癌症細胞系之廣泛活性。
需將如式(I)之具體咪唑并喹啉衍生化合物,特定言之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮,或其等互變異構體或醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物調配成醫藥組合物,特定言之固體經口劑型,如此可將該等化合物之治療益處提供給有需求之病患。對解決此需求之一挑戰係該等治療化合物之物理化學性質。如式(I)之化合物,特定言之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其醫藥可接受鹽具有低滲透性及強pH依賴溶解度(當pH大於3時,溶解度約為0%)。該等化合物難以調配及遞送(即,當經口攝食時,產生生物利用率)且趨於在胃中之酸性條件下溶解並隨後在中性pH條件下之腸內沉澱。
本發明之一目的係提供一種可改良治療化合物在投與至有需求之病患時之溶解及吸收之醫藥組合物。本發明之另一目的係提供呈病患可攝食之經口劑型之醫藥組合物。
出乎意料地發現,本發明之醫藥組合物超預期地顯著改良該治療化合物在投與至有需求之病患時之溶解及吸收。已進一步發現,本發明之醫藥組合物可經調配以於腸胃道中之酸性至中性pH轉換時呈過飽和及可調配成有需求之個體可安全攝食之經口劑型。
本發明係關於一種用於經口投與如式(I)之治療化合物(如下文定義)之醫藥組合物,該醫藥組合物包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物之約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑。該醫藥組合物可視需要進一步包含醫藥可接受崩解劑、黏結劑、潤滑劑、助流劑、填充劑、稀釋劑、著色劑、調味劑或防腐劑。
於本發明之一較佳實施例中,本發明之醫藥組合物係過飽和系統。
如式(I)之治療化合物,特定言之化合物A或化合物B,係以約1至約99%,較佳約30至約60%,及甚至更佳約35%至約60%之量存在。
維生素E TPGS係以該組合物之約15至約80重量%,例如,約15至約45%,約15至約35%或約30%至45%之量存在於該醫藥組合物中。
該溶解增強劑係以該組合物之約1至約15重量%,例如,約1%至約10%,例如,約4%至約8%,例如,約4%至約7%之量存在於該醫藥組合物中。
本發明進一步係關於一種製造本發明之醫藥組合物之方法,該方法藉由熔融造粒形成該等顆粒及隨後將該等顆粒調配成經口劑型。
本發明進一步係關於一種包含本發明之醫藥組合物之經口劑型。
本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病之用途。
本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物於治療mTOR激酶依賴疾病之用途。
本發明進一步係關於一種套組,其包含(a)包含顆粒之經口醫藥組合物,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑,及(b)書面說明,其中該等書面說明指出,該等經口醫藥組合物可在進食前30分鐘至進食後約2小時之間服用。較佳,該等書面說明指出,該等經口醫藥組合物可在進食後約30分鐘時立即服用。
本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,該用途包含在餵有食物下將醫藥組合物投與至有需求之個體,該醫藥組合物包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物會導致如式(I)化合物之生物利用率較禁食狀態下將該醫藥組合物投與至個體時增大。
本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,該用途包含在餵有食物下將醫藥組合物投與至有需求之個體,該醫藥組合物包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物會導致如式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將如式(I)化合物投與至個體時增大。
本發明進一步係關於一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,該方法包含在餵有食物下將包含治療有效量之如式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物會導致如式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將該醫藥組合物投與至個體時增大。
本發明進一步係關於一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,該方法包含在餵有食物下將包含治療有效量之如式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物會導致如式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將如式(I)化合物投與至個體時增大。
併入且構成本說明書一部分之附圖將顯示本發明之示例性實施例。
本發明係關於一種用於經口投與如式(I)之治療化合物之醫藥組合物,該醫藥組合物包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑。該醫藥組合物可視需要進一步包含醫藥可接受崩解劑、黏結劑、潤滑劑、助流劑、填充劑、稀釋劑、著色劑、調味劑及防腐劑。
如本文中所使用,術語「醫藥組合物」意指投與至哺乳動物(例如,人類)以預防、治療或控制影響該哺乳動物之具體疾病或病況之含治療化合物之物理混合物。如本文中所使用之術語「醫藥組合物」,例如,亦涵蓋在高溫及高壓下形成之均勻物理混合物。
如本文中所使用,術語「醫藥可接受」係指在正確醫學判斷範圍內適宜與哺乳動物(特定言之人類)之組織接觸而不產生與合理效益風險比相稱之過量毒性、刺激、過敏反應及其他問題併發症之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所使用,術語「治療化合物」意指具有治療或藥理學作用且適宜以特別適宜經口投與之組合物方式投與至哺乳動物(例如,人類)之任何化合物、物質、藥物、藥劑或活性成份。於本發明中,特別有用之治療化合物係2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽(化合物A)及8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)及其等醫藥可接受鹽。
如本文中所使用,術語「治療有效量」係指有效減少、消除、治療、預防或控制影響哺乳動物之疾病或病況之症狀之量或濃度。術語「控制」意指減緩、擾亂、制止或終止影響哺乳動物之疾病或病況之進展之所有方法。然而,「控制」不必指完全消除所有疾病及病況症狀。
如本文中所使用,術語「即釋」係指大部份治療化合物(例如,大於約50%、約60%、約70%、約80%或約90%)在相對短時間內(例如,在經口攝食後之100分鐘、60分鐘、40分鐘或30分鐘內)快速釋放。對於指定治療化合物之具體即釋條件將為本技藝一般技術者所知曉。
如本文所使用,術語「治療」包括預防性(阻止性)及治愈性治療,以及延遲疾病或障礙之進展。如本文中所使用之術語「延遲進展」意指將醫藥組合物投與至處於待治療增生性疾病之前期或早期之病患,於該等病患中,例如,已診斷出相應疾病之先兆,或該等病患係處於(例如)醫學治療期間之狀況或會因偶然事件而可能發展成相應疾病之狀況。
如本文中所使用,術語「在餵有食物下投與」係指,例如,含卡路里量之任何固體或液體食物。較佳,該食物係具有足夠體積及充足脂肪量而無法在胃中快速溶解及吸收之固體食物。例如,可在進食前三十(30)分鐘至進食後約兩(2)小時之間將如式(I)之化合物之劑量投與一個體。較佳,可在進食後進食達約三十(30)分鐘後即可投與如式(I)之化合物。
如文中所用,術語「在未餵有食物下」或「禁食」指例如投藥前約一(1)小時或更長時間未進食固體食物,或進食後約兩(2)小時或更長時間的狀態。
於本發明之一較佳實施例中,本發明之醫藥組合物係過飽和系統。術語「過飽和系統」係指溶液中之活性成份化合物濃度較平衡時可存在之濃度大之系統。
WO2006/122806描述咪唑并喹啉衍生物,其等抑制脂質激酶(如PI3-激酶)活性。適於本發明之指定咪唑并喹啉衍生物、其等製備及含有彼等之適宜醫藥組合物係描述於WO2006/122806中且包括如式(I)之化合物
其中R1係萘基或苯基,其中該苯基係經獨立地選自由以下所組成之群之一或兩個取代基取代:鹵素原子;未經取代或經鹵素原子、氰基、咪唑基或三唑基取代之低碳數烷基;環烷基;經獨立地選自由低碳數烷基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷氧基及低碳數烷氧基低碳數烷基胺基組成之群之一或兩個取代基取代之胺基;未經取代或經獨立地選自由低碳數烷基及低碳數烷基磺醯基所組成之群之一或兩個取代基取代之哌嗪基;2-側氧基-吡咯啶基;低碳數烷氧基低碳數烷基;咪唑基;吡唑基;及三唑基;R2係O或S;R3係低碳數烷基;R4係未經取代或經鹵素原子、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或未經取代或經低碳數烷基取代之哌嗪基取代之吡啶基;未經取代或經低碳數烷氧基取代之嘧啶基;未經取代或經鹵素原子取代之喹啉基;喹噁啉基;或經烷氧基取代之苯基R5係氫原子或鹵素原子;n為0或1;R6係氧離子基;條件規定若n=1,則帶有基團R6之N原子具有正電荷;R7係氫原子或胺基;或其互變異構體,或其醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物。
在如式(I)化合物之定義中所使用之基團及符號具有如WO2006/122806中所揭示之含義,該公開案係以引用之方式併入本申請案。
除非另外說明,否則上下文中所使用之基本術語較佳在本文中具有以下含義:詞頭「低碳數」表示具有至多且包括7,尤其至多且包括4個碳原子之基團,所提及之基團係直鏈型或呈單或多支化之支鏈型。
針對化合物、鹽及類似者使用複數形式時,應視為亦意指單個化合物、鹽或類似者。
於一較佳實施例中,「烷基」具有至多12個碳原子且特定言之低碳數烷基。
「低碳數烷基」較佳係具有(含)1至(含)7,較佳(含)1至(含)4個碳原子之烷基,且係直鏈或支鏈型;較佳,低碳數烷基係丁基,如正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基;丙基,如正丙基或異丙基;乙基或較佳甲基。
「環烷基」較佳係環中具有(含)3至(含)6個碳原子之環烷基;環烷基較佳係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
經鹵素原子取代之烷基較佳係全氟烷基,如三氟甲基。
鹵素原子尤其係氟、氯、溴或碘,特定言之氟、氯或溴。
鑒於呈自由形式之新穎化合物與呈其等鹽形式之彼等物(包括可在,例如,新穎化合物之純化或識別時用作中間物之彼等鹽)間之密切關係,故當適宜及權宜時,在上下文中關於自由化合物之任何論述係視為亦意指對應鹽。
鹽係自具有鹼性氮原子之式(I)化合物以(例如)較佳與有機或無機酸之酸加成鹽形成,特定言之醫藥可接受鹽。適宜無機酸係,例如,諸如氫氯酸之氫鹵酸、硫酸或磷酸。適宜有機酸係,例如,羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸,例如,乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、諸如榖胺酸或天冬胺酸之胺基酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲烷或乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、癸基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺磺酸或其他有機質子性酸,如抗壞血酸。較佳,所形成之鹽係4-甲苯磺酸鹽。
就單離或純化之目的而言,亦可使用醫藥不可接受鹽,例如,苦味酸鹽或高氯酸鹽。就治療之用途而言,僅採用醫藥可接受鹽或自由化合物(可以醫藥製劑之形式應用),且因此以該等物為佳。
本發明之較佳化合物係專門描述於WO2006/122806中之化合物。本發明之極佳化合物係2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽(化合物A)。2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽之合成係分別以實例7及實例152-3描述於(例如)WO2006/122806中,該案係以引用其全文之方式併入本文。本發明之另一極佳化合物係8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之合成係以實例86描述於(例如)WO2006/122806中。
該(等)治療化合物係以治療有效量或濃度存在於本發明之醫藥組合物中。該治療有效量或濃度係為基本熟習本技藝之醫師、臨床醫師或獸醫所知曉,而該量或濃度將隨所使用之治療組合物及待治療之適應症變化。該治療化合物之治療有效量或濃度進一步係視各種不同的其他因素而定,該等因素包括病患之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學狀況;待治療病況之嚴重性;投藥路徑;病患之腎肝功能;及所採用之具體化合物。基本熟習本技藝之醫師、臨床醫師或獸醫可輕易確定及規定預防、對抗或制止病況進展所需之有效藥物量。使藥物濃度以最佳精確度落於產生效能之範圍內將需求基於標的位置對藥物利用率之動力學之方案。此方案需考量治療化合物之分佈、平衡及消除。
例如,如式(I)之治療化合物或其醫藥可接受鹽用於約70 kg體重之病人之劑量係於約3 mg至約5 g,約10 mg至約1.5 g,較佳約100 mg至約1600 mg/人,較佳約800 mg至約1600 mg/人,較佳約800 mg至約1400 mg/人,較佳約100 mg至約1000 mg/人/日,或約200 mg至約400 mg/人/日之範圍內,並較佳分成(例如)可具有相同量之1至3次單投與。一般而言,兒童服用成人劑量之一半。
於一實施例中,醫藥組合物中之式(I)治療化合物係結晶形式。較佳,該醫藥組合物包括化合物A之結晶形式。
根據本發明,如式(I)之治療化合物,尤其是化合物A或化合物B,係以約1至約99%,較佳約30至約60%,及甚至更佳約35%至約60%之量存在。
非離子性表面活性劑維生素E-TPGS(水可溶性D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)係兩親性賦形劑,其係天然源維生素E之水可溶性衍生物。該等物包括,例如,自Eastman Fine Chemicals Kingsport,Tex.,USA購置之具有約1000之聚合數之彼等物。除用作水可溶性維生素E源之外,已推薦將維生素E-TPGS用作親水性非離子性表面活性劑,其等可用作乳化劑、增溶劑及生物利用率增強劑。據信用於本發明中之非離子性表面活性劑維生素E-TPGS有助於減少或抑制如式(I)化合物之沉澱。
維生素E-TPGS或PEG化維生素E係維生素E衍生物,其中聚乙二醇子單元係藉由琥珀酸二酯連接於維生素E分子之環羥基處。維生素E-TPGS。包含各種化學部分之酯及醚鍵之各種維生素E-TPGS化學衍生物係包含於維生素E-TPGS之定義內。
特佳者係含有約500至6000 Da之PEG分子量之D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素E-TPGS)衍生物。於一較佳實施例中,根據本發明所使用之維生素E-TPGS係D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E-TPGS,生育酚氯生(tocopherlosan))。
根據本發明,維生素E-TPGS係以該組合物之約15至約80重量%,例如,約15至約45%,約15至約35%,或約30%至約45%之量存在於該醫藥組合物中。於一實施例中,維生素E-TPGS係以約15至約35%之量存在於該組合物中以產生具有實質上均勻粒徑分佈之醫藥組合物。
本發明之溶解增強劑係選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合組成之群。
於較佳實施例中,該溶解增強劑係PEG,其係基本上符合式H(OCH2CH2)nOH之環氧乙烷聚合物,其中n表示聚合物之平均分子量。
可用於本發明中之PEG類型可以其物質狀態分類,即,在室溫及常壓下該物質係以固體或液體形式存在。如本文所使用,「液體PEG」係指具有使該物質在室溫及常壓下呈液體或半液體狀態之分子量之PEG。例如,具有100至950以下之分子量之PEG係液體PEG。該等PEG包括,但不限制於,PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600及PEG 800。
如本文中所使用,「固體PEG」係指具有使該物質在室溫及常壓下呈固態之分子量之PEG。例如,具有950至10,000之分子量之PEG係固體PEG。該等PEG包括,但不限制於,PEG 1000、PEG 1550、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000或PEG 8000。特別有用之固體PEG係具有1,450至8,000分子量之彼等物。尤其可用作固體PEG者係PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其等衍生物及其等混合物。可自Dow Chemicals(Danbury,CT)以CARBOWAX SENTRY系列購置具有各種分子量之PEG。
具有與PEG一致之結構但鏈長及端基不同之聚環氧乙烷(PEO)亦適用於本發明中。各等級PEO係自Dow Chemicals以POLYOX購置。PEO(例如)具有約100,000至7,000,000之分子量。本發明中之溶解增強劑可包含PEG、PEO及以上物質之任意組合。
於較佳實施例中,溶解增強劑係固體PEG。最佳者係PEG 3350之固體PEG。
於另一示例性實施例中,載劑之溶解增強劑係由單一溶解增強劑組成,例如,固體PEG,例如,PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000及PEG 8000。例如,若醫藥組合物包含PEG 3350,則該醫藥組合物可不含其他溶解增強劑。
於又一示例性實施例中,載劑之溶解增強劑係由固體PEG之混合物組成。例如,溶解增強劑包含PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其等衍生物及其等任何組合及混合物。
根據本發明,該溶解增強劑係以該組合物之約1至約15重量%,例如,約1%至約10%,例如,約4%至約8%,例如,約4%至約7%之量存在於該醫藥組合物中。
於一較佳實施例中,該醫藥組合物係即釋組合物。
本發明進一步係關於一種製造本發明醫藥組合物之方法,該方法藉由熔融造粒形成該等顆粒及隨後將該等顆粒調配成經口劑型。
如本文中所使用,術語「熔融造粒」係指包含以下步驟之複合製程:
(a) 形成如式(I)之治療化合物與至少一非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合所組成之群之至少一溶解增強劑之混合物,
(b) 利用擠壓機或其他適宜設備(例如,夾套高剪切混合機)對該混合物進行造粒,同時將該混合物之溫度加熱至高於該非離子性表面活性劑維生素E-TPGS之軟化溫度;如本文中所使用,「軟化溫度」係指使該非離子性表面活性劑之黏度下降速率作為溫度之函數變化之溫度;及
(c) 例如,在控制速率下使顆粒冷卻至室溫。
可(例如)藉由使用流化床造粒機或安裝有高剪切混合構件之容器來加熱並混合如式(I)之化合物與至少一表面活性劑維生素E-TPGS及選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合所組成之群之至少一溶解增強劑以形成熔融造粒顆粒。維生素E-TPGS係以該組合物之約15至約80重量%,例如,約15至約45%,約15至約35%,或約30%至約45%之量存在於該醫藥組合物中。溶解增強劑係以該組合物之約1至約15重量%,例如,約1%至約10%,例如,約4%至約8%,例如,約4%至約7%之量存在於該醫藥組合物中。如式(I)之化合物,特定言之化合物A或化合物B,可以約1至約99%,較佳約30至約60%,及甚至更佳約35%至約60%之量存在。
擠壓機可用於實施該熔融造粒製程。一般而言,擠壓機包括在一固定筒內之一(些)旋轉桿,一模具位於該筒之一端。藉由使該(等)桿在筒內旋轉,沿該桿之整個長度分佈式混合材料(例如,治療化合物、釋放延遲材料及任何其他所需賦形劑)。概念上,該擠壓機可分為至少三個區段:一進料區段;一加熱區段及一計量區段。於該進料區段中,將原材料自(例如)一料斗進料至該擠壓機中。可將原材料直接添加至該料斗而無需溶劑。於加熱區段中,將原材料之溫度加熱至高於釋放延遲材料之軟化溫度。一計量區段係位於加熱區段下游,於該計量區段中,將混合材料擠壓通過一模具形成具體形狀,例如,顆粒或料條,及進一步研磨以形成顆粒。特別可用於本發明中之擠壓機之類型係單-、雙-及多桿擠壓機,其等視需要配置有捏合槳片。可將本技藝一般技術者已知之任何類型研磨機用於本發明中,例如,使用2000 rpm速率之2 mm篩網之Frewitt錘擊式研磨機。
為了製造本發明之醫藥組合物,以範圍約1:10至約10:1,例如,1:1、1:2、1:9、2:6或3:2之比摻合如式(I)之治療化合物與非離子性表面活性劑維生素E-TPGS。較佳,該比係於約1:1或1:2之範圍內。
可於加熱期間或之後進行組分混合。例如,可首先混合該等組分及隨後熔融,或者同時進行混合及熔融。
於一實施例中,本發明之方法包含步驟:(a)將全部量之式(I)治療化合物、非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合所組成之群之溶解增強劑組合或混合,(b)利用一擠壓機或其他適宜設備(例如,夾套高剪切混合機)對該混合物實施造粒,同時將該混合物加熱至比維生素E-TPGS之熔點(約38℃至約41℃)低之產物溫度;及(c)使顆粒在(例如)控制速率下冷卻至室溫。
於又一實施例中,本發明之方法包含步驟(a)將全部量之非離子性表面活性劑維生素E-TPGS分成第一部分及第二部分,(a)將全部量之式(I)治療化合物、第一部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及全部量之選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合所組成之群之溶解增強劑組合或混合,(b)利用一擠壓機或其他適宜設備(例如,夾套高剪切混合機)對該混合物實施造粒,同時將第二部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS緩慢添加至該混合物及使產物溫度維持低於約38℃,及(c)使顆粒在(例如)控制速率下冷卻至室溫。本技藝一般技術者可確定第一部分及第二部分維生素E-TPGS之適當量。較佳,在開始時將第二部分非離子性表面活性劑加熱至約50℃至約70℃之溫度。
在造粒期間,將該混合物加熱至比維生素E-TPGS之熔融溫度(約38℃至約41℃)低之溫度。混合物自身之溫度稱為「產物溫度」。較佳,該產物溫度在造粒期間維持低於約38℃。
冷卻之後,可研磨該等顆粒及隨後藉由一篩子篩選。顆粒之適宜粒徑包括,但不限制於,約0.2至約3 mm,約0.5至約2.5 mm,約1至約2 mm,或約1.25至約2 mm。一旦獲得熔融造粒顆粒,則將該等顆粒調配成固體經口劑型(例如,錠劑、丸劑、含片、囊片、膠囊或藥囊)或液體經口劑型(例如,飲用品、溶液或飲料)。較佳,將該等顆粒調配成膠囊或藥囊。可人工地將該等顆粒填充至一膠囊或藥囊內。或者可利用一Zinazi封裝機將顆粒填充至膠囊內。
本發明進一步係關於一種包含如式(I)之治療化合物之醫藥組合物之經口劑型,該組合物包含顆粒,該等顆粒包含至少一如式(I)之治療化合物(參見下文),特定言之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮,或其等互變異構體、或其等醫藥可接受鹽,或水合物或溶劑化物;該組合物約15至約80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑。可用於本發明之經口劑型包括固體或液體劑型。適宜固體經口劑型之實例包括,但不限制於,錠劑、丸劑、口含片、囊片、膠囊或藥囊。適宜液體劑型之實例包括,但不限制於,飲用品、溶液或飲料。
於較佳實施例中,經口劑型係固體經口劑型。較佳,該經口劑型係膠囊或藥囊。根據本發明,醫藥組合物可封裝在溶於口中、舌下之單或多劑量藥囊中,或以錠劑方式調配。
可將錠劑用作適宜經口劑型。使顆粒冷卻並篩分之後,可藉由(例如)一V-摻合機進一步摻合該混合物及隨後壓製或模製成單片錠劑。該錠劑可視需要如本技藝已知以功能性或非功能性包衣包覆。包覆技術之實例包括,但不限制於,糖包覆、膜包覆、微封裝及壓製包覆。包衣類型包括,但不限制於,腸衣、緩釋包衣及控釋包衣。
可將本技藝中已知之任何膠囊用於封裝本發明之醫藥組合物。該膠囊之一實例係硬明膠膠囊,例如,由Capsugel of Morris Plains,N.J.所製造之CONI-SNAP。該等膠囊之適宜尺寸包括,但不限制於,00至5號。
可將本技藝中已知之任何藥囊用作本發明醫藥組合物之劑型。該藥囊之一實例係由Zambon Switzerland Ltd.所製造之MONUROL(磷黴素胺丁三醇)藥囊。
可使用個體可安全服用之任何液體或半液體飲用品/食物以投與本發明之醫藥組合物。一般技術者將理解如何計算及投與含適當劑量之式(I)化合物之該液體或半液體飲用品/食物。於該實施例中,可將醫藥化合物顆粒混合至液體飲用品(例如,水、牛奶或蘇打水)或半液體食物(例如,優酪乳)中。
本發明之經口劑型可視需要進一步包含其他習知醫藥用賦形劑。該等賦形劑之實例包括,但不限制於,崩解劑、黏結劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑及填充劑、稀釋劑、著色劑、調味劑及防腐劑。本技藝一般技術者可針對固體經口劑型之具體所需性質,藉由常規實驗且無需過多負擔來選擇上述賦形劑中之一或多者。所使用之各賦形劑之量可在本技藝之習知範圍內變化。以下以引用方式併入本文之參考文獻將揭示用於調配經口劑型之技術及賦形劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第4版,Rowe等人編著,American Pharmaceuticals Association(2003);及Remington: the Science and Practice of Pharmacy,第20版,Gennaro編著,Lippincott Williams & Wilkins(2003)。
可藉由在熔融造粒之前或期間將一或多種習知賦形劑併入起始混合物中或藉由將一或多種習知賦形劑與呈經口劑型之顆粒組合而將該等視需要之其他習知賦形劑併入經口劑型中。於後一實施例中,可藉由(例如)一V-摻合機進一步摻合經組合之混合物,及隨後壓製或模製成錠劑,例如單片錠劑,由膠囊封裝,或填充至藥囊中。
醫藥可接受崩解劑之實例包括,但不限制於,澱粉;黏土;纖維素;藻酸鹽;樹膠;交聯聚合物,例如,交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚維酮,例如,自International Specialty Products(Wayne,WJ)之POLYPLASDONE XL;交聯羧甲基纖維鈉或交聯羧甲纖維素鈉,例如,自FMC之AC-DI-SOL;及交聯羧甲基纖維素鈣;大豆多糖;及瓜耳膠。崩解劑可以該組合物之約0%至約10重量%之量存在。於一實施例中,崩解劑係以該組合物之約0.1%至約5重量%之量存在。
醫藥可接受黏結劑之實例包括,但不限制於,澱粉;纖維素及其衍生物,例如,微晶纖維素,例如,自FMC(Philadelphia,PA)之AVICEL PH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素,自Dow Chemicals Corp.(Midland,MI)之METHOCEL;蔗糖;右旋糖;玉米糖漿;多糖;及明膠。黏結劑可以該組合物之約0%至約50%,例如,2至20重量%之量存在。
醫藥可接受潤滑劑及醫藥可接受助流劑之實例包括,但不限制於,膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、三鹼式磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉末狀纖維素及微晶纖維素。潤滑劑可以該組合物之約0%至約10重量%之量存在。於一實施例中,潤滑劑可以該組合物之約0.1%至約1.5重量%之量存在。助流劑可以約0.1%至約10重量%之量存在。
醫藥可接受填充劑及醫藥可接受稀釋劑之實例包括,但不限制於,糖果點心用糖、可壓縮糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、山梨糖醇、蔗糖及滑石。填充劑及/或稀釋劑可,例如,以該組合物之約0%至約80重量%之量存在。
可在標準臨床測試中觀察到本發明所有醫藥組合物之效用,例如,產生治療化合物之治療有效血液濃度之藥物劑量之已知適應症;例如,使用劑量為約3 mg至約5 g,約10 mg至約1.5 g,較佳約100 mg至約1600 mg/人,較佳約800 mg至約1600 mg/人,較佳約800 mg至約1400 mg/人,較佳約100 mg至約1000 mg/人/日,或約200 mg至約400 mg/人/日,且較佳分成(例如)具有相同量之1至3份單劑量。
本發明之醫藥組合物可用於治療增生性疾病,尤其是應答於脂質激酶及/或PI3k激酶相關蛋白質激酶抑制之增生性疾病,該等疾病係選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌,特定言之結腸癌或結腸直腸腺瘤或頭頸部腫瘤、表皮過度增生、子宮內膜癌、銀屑病、前列腺增生、內贅瘤、上皮性內贅瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其他疾病包括考登(Cowden)症候群、萊爾米特-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)病及班納揚-宗阿那(Bannayan-Zonana)症候群或其中PI3K/PKB路徑異常活化之疾病。可藉由本發明之醫藥組合物治療之其他疾病係揭示於WO2006/122806中,該案係以引用之方式併入本文。最佳,所治療之疾病係應答於PI3激酶抑制之增生性疾病。
本發明之醫藥組合物可進一步用於治療WO2008/103636中所揭示之彼等mTOR激酶依賴疾病,該案係以引用之方式併入本文。與mTOR激酶活性調節不良具有確立或潛在分子關聯之症候群係描述(例如)於「K. Inoki等人;Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease,Nature Genetics,第37卷,19-24」;「D.M. Sabatini;mTOR and cancer: insights into a complex relationship,Nature Reviews,第6卷,729-734」;及「B.T. Hennessy等人;Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery,Nature Reviews,第4卷,988-1004」中,該等案(包括其中所引述之參考文獻)係以引用之方式併入本申請案中,且如下:器官或組織移植排斥,例如,接受者之(例如)心臟、肺、心臟-肺組合、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜移植物之治療;植入物抗宿主病,如骨髓移植後;再狹窄結節性硬化;肺淋巴管平滑肌增生症;色素性視網膜炎;自體免疫疾病,包括腦脊髓炎、胰島素依賴性糖尿病、狼瘡、皮肌炎、關節炎及風濕性疾病;抗類固醇急性淋巴母細胞白血病;纖維性疾病,包括硬皮病、肺纖維化、腎纖維化、囊腫性纖維化;肺高血壓;免疫調節;多發性硬化;VHL症候群;卡奈(Carney)綜合症;家族性腺瘤性息肉病;幼年性息肉病症候群;birt-Hogg-Duke症候群;家族性肥大性心肌病;伍爾夫-帕金森-懷特症症候群(Wolf-Parkinson-White syndrome);神經退化性疾病,如帕金森氏病、亨丁頓氏病、阿茲海默氏病及由τ突變導致之癡呆症、3型脊髓小腦失調症、由SOD1突變導致之運動神經元疾病、神經原蠟樣脂褐質積存症/巴登氏病(Batten disease)(小兒神經退化);濕性及乾性黃斑退化;肌肉消瘦(萎縮、惡病質)及諸如達農氏病(Danon's disease)之肌病;細菌及病毒感染,包括結核菌、A組鏈球菌、I型HSV、HIV感染;神經纖維瘤病,包括1型神經纖維瘤病;普茲傑佛斯症候群(Peutz-Jeghers syndrome)或其等其他任意組合。
本發明之醫藥組合物可以足以於個體血漿中提供約200至約70,000 ng*h/mL之AUC之式(I)化合物或其等互變異構體,或其等醫藥可接受鹽,或水合物或溶劑化物之量投與。於其他該等實施例中,所投與之量足以在個體血漿中提供約500至43,000 ng*h/mL之AUC。於其他該等實施例中,於個體血漿中,AUC為約1,000至21,000 ng*h/mL。
本發明之醫藥組合物可係於膠囊或藥囊中,該膠囊或藥囊足以在對個體投與後於該個體血漿中提供約200至約70,000 ng*h/mL之AUC之式(I)化合物、或其互變異構體,或其醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物。於其他該等實施例中,所投與之量足以在個體血漿中提供約500至43,000 ng*h/mL之AUC。於其他該等實施例中,在個體血漿中,AUC為約1,000至21,000 ng*h/mL。
本發明之醫藥組合物亦可於藥囊中,該藥囊足以在對個體投與後於該個體血漿中提供至少約400至約15,000 ng*h/mL之AUC之式(I)化合物、或其互變異構體、或其醫藥可接受鹽、或水合物或溶劑化物。
本發明進一步係關於一種對罹患可藉由如式(I)之治療化合物治療之疾病、病況或障礙之個體進行治療之方法,該方法包含將治療有效量之本發明醫藥組合物投與至需此治療之個體。上述疾病及藥物動力學特徵係本發明此態樣之其他實施例且係以引用之方式併入本文。
此外,本發明係關於包含如式(I)之化合物,特定言之化合物A或化合物B之本發明醫藥組合物於製造用於治療增生性疾病之藥劑之用途,該增生性疾病係選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌,特定言之結腸癌或結腸直腸腺瘤或頭頸部腫瘤、表皮過度增生、子宮內膜癌、銀屑病、前列腺增生、內贅瘤、上皮性內贅瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病、考登(Cowden)症候群、萊爾米特-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)病、班納揚-宗阿那(Bannayan-Zonana)症候群或其中PI3K/PKB路徑異常活化之疾病。本發明進一步係關於包含如式(I)之化合物,特定言之化合物A或化合物B之本發明醫藥組合物於製造用於治療如WO2008/103636中所描述之mTOR激酶依賴疾病之藥劑之用途。
本發明進一步係關於一種套組,該套組包含(a)包含顆粒之經口醫藥組合物,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物、該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑;及(b)書面說明,其中該等書面說明指出,該經口醫藥組合物可在進食前30分鐘至進食後約2小時之間服用。較佳,該等書面說明指出該經口醫藥組合物可在進食後至進食約30分鐘之間服用。
該套組可在如上所述之書面說明中進一步包含約3 mg至約5 g,約10 mg至約1.5 g,較佳約100 mg至約1600 mg/人,較佳約800 mg至約1600 mg/人,較佳約800 mg至約1400 mg/人,較佳約100 mg至約1000 mg/人/日,或約200 mg至約400 mg/人/日,較佳分成可(例如)具有相同量之1至3份單劑量。
本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,該用途包含在餵有食物下,將醫藥組合物投與至有需求之個體,該醫藥組合物包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物會導致式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將該醫藥組合物投與至個體時增大。
於一實施例中,提供本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,其中在餵有食物下將該醫藥組合物投與至有需求之個體,其中C最大較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大。於又一實施例中,C最大較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大至少20%。
於一實施例中,提供一種本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,其中在餵有食物下將該醫藥組合物投與至有需求之個體,其中AUC最終較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大。於又一實施例中,AUC最終較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大至少15%。
本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,該用途包含在餵有食物下將包含顆粒之醫藥組合物投與至有需求之個體,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物;該組合物約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS;及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物導致式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將該式(I)化合物投與至個體時增大。
於一實施例中,提供一種本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,其中在餵有食物下將該醫藥組合物投與至有需求之個體,其中C最大較在未餵有食物下投與該式(I)化合物時增大。於另一實施例中,C最大較在未餵有食物下投與該式(I)化合物時增大至少20%。
於一實施例中,提供一種本發明之醫藥組合物於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之用途,其中在餵有食物下將該醫藥組合物投與至有需求之個體,其中AUC最終較在未餵有食物下將該式(I)化合物投與至個體時增大。於又一實施例中,AUC最終較在未餵有食物下投與該式(I)化合物時增大至少15%。
本發明進一步係關於一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,該方法包含在餵有食物下將包含治療有效量之式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物導致式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將該醫藥組合物投與至個體時增大。
於一實施例中,提供一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,該方法包含在餵有食物下將包含治療有效量之式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中AUC最終較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大。於又一實施例中,AUC最終較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大至少15%。
於一實施例中,提供一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,該方法包含在餵有食物下將包含治療有效量之醫藥組合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中C最大較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大。於又一實施例中,C最大較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大至少20%。
本發明進一步係關於一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,其包含在餵有食物下將包含治療有效量之式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中在餵有食物下投與該醫藥組合物導致式(I)化合物之生物利用率較在未餵有食物下將式(I)化合物投與至個體時增大。
於一實施例中,提供一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,其包含在餵有食物下將包含治療有效量之式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中AUC最終較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大。於又一實施例中,AUC最終較在未餵有食物下將該式(I)化合物投與至個體時增大至少15%。
於一實施例中,提供一種治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之方法,其包含在餵有食物下將包含治療有效量之式(I)化合物之本發明醫藥組合物投與至有需求之個體,其中C最大較在未餵有食物下投與該醫藥組合物時增大。於又一實施例中,C最大較在未餵有食物下將如式(I)之化合物投與至個體時增大至少20%。
以下實例係作說明之用,而非用於限制本文中所述之本發明範圍。該等實例僅意欲推薦實施本發明之方法。
於各實例中所使用之以醫藥組合物之重量百分比表示之成份量係描述於下文中。就膠囊或藥囊而言,當計算醫藥組合物之重量(即,膠囊或藥囊填料重量)時,將膠囊殼或藥囊自身之重量自計算中排除。
以上成份中之各者係經單獨測量及稱重。維生素E-TPGS係購自Eastman Fine Chemicals Kingsport,Tex.,USA.。甘露醇係購自Roquette GMBH。PEG3350係購自Clariant GMBH。交聯聚維酮係購自International Specialty Products Corporation。然後,將全部量之維生素E-TPGS分成兩部分,總量之56%(部分1)及44%(部分2)。將維生素E-TPGS之部分1裝載至一適宜尺寸容器中並冷凍過夜或使用乾冰,及隨後在中等速度下對經冷凍之維生素E-TPGS進行乾式研磨及藉由裝配有一#0079篩網之一Fitzmill homoloid機器篩分。
就造粒製程而言,將以下成份中之各者裝載至ColletteTM GRALTM高剪切混合機中之一適宜尺寸造粒缽中:(1)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽,(2)甘露醇,(3)交聯聚維酮,(4)PEG 3350,及(5)維生素EPEG琥珀酸鹽(部分1)。藉由設定為低速度之PLOW對材料進行5分鐘乾式混合並記錄混合粉末溫度。隨後使混合物在造粒機中冷卻直至獲得低於或等於22℃之溫度。
將維生素E-TPGS之部分2裝載至一適宜尺寸容器中及加熱直至熔融達50℃至70℃之溫度範圍。
在啟動PLOW設定為低速之ColletteTM GRALTM高剪切混合器後,在兩(2)分鐘內將所需量之維生素E-TPGS部分2添加至混合物中。使所得之混合物繼續在高剪切混合機(PLOW及切碎機設定為高速)中再混合一(1)分鐘。在將PLOW及切碎機設定為低速之後,使混合物繼續在高剪切造粒機中混合至多25分鐘,直至形成適當顆粒。在整個混合期間,產物溫度應維持低於38℃。利用一14目篩網人工篩分所形成之顆粒並置於一適宜容器中。
在完成篩分後,利用一冷凍器或乾冰將所有顆粒冷卻至0℃或更低之溫度。利用裝配有一14目篩網之一Frewitt GLA振盪器進一步篩分經冷卻之顆粒以減少或移除過大顆粒。
將自以上製程所獲得之經篩分顆粒裝載至一料箱摻合器之一適宜尺寸料箱袋中並一起摻合150轉次。摻合之後,將顆粒人工填充至藥囊內。
實例2係利用如實例1所揭示之相同方法實施;然而,最終顆粒係利用Zanasi封裝機填充至膠囊中。
實例3係利用如實例1所揭示之相同方法實施;然而,將全部量之D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽添加至初始混合物及利用一17 mm熔融擠壓機藉由熔融擠製形成顆粒,隨後利用具有0079號篩網之一Fitz Homoloid研磨機篩分,及最後人工填充至膠囊中。273.4 mg及68.4 mg之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基-丙腈單甲苯磺酸鹽各別相當於200 mg及50 mg自由鹼。
實例4係利用如實例1之相同方法實施;然而,不將甘露醇或交聯聚維酮添加至該初始混合物中。
以下兩種調配物變體係以原位方式製備,然後投與至犬:
兩調配物均係依照如實例1之相同方法製造;然而,將全部量之D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽添加至初始混合物中及利用一17 mm熔融擠壓機,藉由熔融擠製形成顆粒及隨後利用裝配有一0079號篩網之一Fitz Homoloid研磨機篩分。
利用一2步式溶解測試獨立地評價僅含化合物A、調配物變體1或2之膠囊。此分析對比含有68.5 mg/單位之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽(其相當於50 mg之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈自由鹼)之膠囊在pH 2及pH 6.8下之溶解概況。
就此分析而言,將僅含有化合物A、調配物變體1或變體2之膠囊置於900 mL pH 2 HCl中及隨後在一以50 rpm旋轉之USP設備II中攪拌10至100分鐘(其中約第60分鐘至第90分鐘快速攪拌)。於約第100分鐘時間點時,將此介質調節至pH 6.8及1000 ml體積及隨後在一以50 rpm旋轉之USP設備II中攪拌。利用一100 μm Varian全流過濾器過濾樣品及藉由HPLC分析。
如圖2中所示,此2步式溶解測試之結果清楚證實,本發明之醫藥組合物相較於單一化合物而言顯著改良化合物A之溶解。此外,本發明之醫藥組合物在pH 2及pH 6.8下具有類似藥物釋放,而單一化合物A在pH 6.8下具有接近0%之藥物釋放。此數據進一步確認,該醫藥組合物成功地使化合物A維持在過飽和濃度。
於此研究中,對兩組(每組n=3)雄性純種麵包比格犬(源自Marshall農場,North Rose,NY之ADME群)經口投與含有相當於共50 mg自由鹼(就此研究論述而言,稱為「50 mg化合物A」)之量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之兩膠囊。
各犬重8至13 kg。於研究期間,將犬單獨置留在適當標記之籠中及以連續數字標記。於投藥前之一周時,稱出犬只重量。
就投藥而言,第1及2組中之各犬藉由經口管飼接受含有25 mg化合物A之兩膠囊,接著餵與50 mL水。對第1組經口投與相當於調配物變體1之兩25 mg膠囊,而對第2組經口投與相當於調配物變體2之兩25 mg膠囊。
在投藥前及投藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8及24小時時自各犬收集連續血樣。收集約2 mL之靜脈全血。經由頭靜脈將血樣收集至一2.5 mL血液收集管中,並將EDTA用作抗凝血劑。對樣品進行離心及分離出血漿並轉移至聚丙烯冷凍管中。在分析前,將血漿樣品保存在低於或等於-20℃下。
藉由已驗證之液相層析-聯合質譜分析法(LC-MS/MS)(在East Hanover,NJ進行之生物分析)來測量血漿中之化合物A濃度。將以下儀器及設定用於LC-MS/MS:
儀器:TomTec Quadra 96
LC條件:管柱:ACE Phenyl,3 μm,(50×4.6 mm),Mac-Mod Analytical);溫度:30℃;等濃度溶離:[A:0.1%甲酸水溶液,B:0.1%甲酸之乙腈:甲醇(50:50體積/體積)溶液,(A:B,30:70體積/體積)];流速:1.0 mL/分鐘;注射體積:10 μL。
LC系統:泵:Shimadzu LC-20AD;自動取樣機:Simadzu SIL 20-AC;烘箱:Shimadzu CTO 20-AC。
質譜分析儀:API4000,Applied Biosystems
質譜分析儀設定:MS條件(ESI:源溫度:450℃,電壓:5500 V,滯留時間:150 ms,對於化合物A及[m+4]化合物A);質化化合物A(前驅物離子:m/z 470.3;產物離子:m/z 443.1;碰撞能(CE):49(eV);去簇電壓(DP):146(eV));質化ISTD(前驅物離子:m/z 474.3;產物離子:m/z 447.3;碰撞能(CE):55(eV);去簇電壓(DP):141(eV))。
利用非區室化方法及WinNonlin 5.2版程式(Pharsight Corporation,Mountain View,CA)分析濃度-時間曲線。記錄最高血漿原化合物濃度(C最大)及發生時間(T最大)。利用線性梯形法則計算AUC最終。
以下結果係獲自以上犬研究:
此犬研究結果清楚顯示,本發明之醫藥組合物顯著改良治療化合物之體內吸收及生物利用率。
對停經後或接受不育手術之18至55歲健康雌性人類志願者經口投與相當於共25 mg自由鹼之劑量之2-甲基-2-[4-(3甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1基)-苯基]丙腈單甲苯磺酸鹽。將相當於共25 mg自由鹼之劑量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈單甲苯磺酸鹽以硬明膠膠囊標準調配物或包含本發明之醫藥組合物之硬明膠膠囊(「硬明膠膠囊SDS」)之方式經口投與病患。
硬明膠膠囊標準調配物係濕式造粒之醫藥組合物,其包含相當於共25 mg自由鹼之量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈單甲苯磺酸鹽且對應以下組成(其中該等量係膠囊填料重量之百分比):
136.7 mg之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈單甲苯磺酸鹽相當於100 mg之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈自由鹼。硬明膠膠囊SDS包含相當於共25 mg自由鹼之量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈單甲苯磺酸鹽且對應本文實例3中所揭示之調配物。
分以下兩部分實施該研究:(a)三個治療期及六個順序(n=18)以測試當將硬明膠膠囊標準調配物投與至病患時,便餐對藥物曝露量之作用,及(b)五個治療期及十個治療順序(n=20)以對比硬明膠膠囊標準調配物與硬明膠膠囊SDS,測試藥物調配物及提供便餐之作用。
對各健康受試者進行達2週之篩選,將各次投藥前之當天設為基線期,在各次投藥後進行至少24小時之家中投藥及樣品收集,在各次投藥後進行至少7天之清除,及結束研究隨訪。健康受試者禁食過夜,然後空腹服用25 mg(~0.3 mg/kg)硬明膠膠囊標準調配物或硬明膠膠囊SDS,接著在標準午餐前4小時(即,空腹)或便餐後30分鐘(即,餵食)再次禁食。在各次投藥後之24小時內於選定時間點收集血液。樣品係於空腹及餵食狀態下自健康受試者收集。就禁食狀態下投與硬明膠膠囊標準調配物而言,藥物曝露可量化至投藥後之至多10小時,而所測試之其他狀態可量化至投藥後之至多12小時。
對靜脈全血樣品進行離心及單離出血清或血漿。在轉移以藉由經驗證之液相層析-聯合質譜分析法(LC-MS/MS)(Bioanalytics,East Hanover,NJ)分析之前將該等血清或血漿樣品保存在-15℃下。將低於約1 ng/mL之量化下限之值表示為0.0 ng/mL。量化下限為約1 ng/mL。
利用非區室化方法(Pharsight WinNonlin 5.2版)分析濃度-時間曲線。AUC0-最終係至最後可測量濃度之濃度-時間曲線下方面積。AUC0-無限係外推至無限遠之濃度-時間曲線下方面積。C最大係經口投藥後之最大(峰值)濃度。T最終係最終可測量濃度之時間。T最大係經口投藥之後達到最大(峰值)濃度之時間。
以下結果係獲自以上研究:
在禁食狀態下,SDS膠囊調配物產生類似HG膠囊調配物之平均總藥物曝露量(AUC0-無限)及平均最大藥物曝露量(C最大)。硬明膠膠囊SDS之幾何平均值比及90% CI係於無作用界限(0.8至1.25)內,因此,在禁食狀態下,硬明膠膠囊標準調配物與硬明膠膠囊SDS係生物相當。
然而,在禁食狀態下,硬明膠膠囊SDS之總平均藥物曝露量之可變性小於硬明膠膠囊標準調配物(46%對68%之CV AUC0-無限),說明硬明膠膠囊SDS對藥物曝露量具有正作用。就餵食便餐下之硬明膠膠囊標準調配物而言,總平均藥物曝露量之可變性係51%,說明餵食食物改良硬明膠膠囊標準調配物之藥物吸收一致性。在餵食便餐下,硬明膠膠囊SDS之總平均藥物曝露量之可變性亦得以改良(46%對40%之CV AUC0-無限)。
餵食便餐時,硬明膠膠囊SDS之總及最大平均藥物曝露量較硬明膠膠囊標準調配物(在禁食及餵食狀態下)均得以改良。基於幾何平均值比,在餵食便餐下使用SDS膠囊調配物所產生之總平均藥物曝露量較在禁食狀態下使用硬明膠膠囊標準調配物改良40%(90%置信區間1.16-1.70)及最大平均藥物曝露量改良31%(90%置信區間1.03-1.67)。此外,在餵食便餐下,總平均藥物曝露量自45.8 ng‧h/ml(使用硬明膠膠囊標準調配物)改良至55.2 ng*h/ml(使用硬明膠膠囊SDS),增加了20%,此說明藥物曝露量之增加不僅僅因食物之作用導致。在餵食便餐下,最大平均藥物曝露量(C最大)自14.6 ng/ml(使用硬明膠膠囊標準調配物)改良至18.3 ng/ml(使用硬明膠膠囊SDS),增加了25%,進一步確認,藥物曝露量之增加不僅僅因食物之作用導致。
此外,在餵食便餐下使用SDS膠囊調配物較禁食狀態使用硬明膠膠囊SDS改良生物利用率(包括AUC0-無限、AUC最終及C最大)。
將包含本發明醫藥組合物之硬明膠膠囊(就此研究論述而言,稱為「特異遞送系統膠囊」或「SDS膠囊」)或包含本發明醫藥組合物之藥囊(就此研究論述而言,稱為「特異遞送系統藥囊」或「SDS藥囊」)經口投與至罹患轉移性/晚期固體腫瘤之病患。將適宜量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽投與至各病患。
於該研究中,以含有相當於1000 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS膠囊治療十一名(11)病患,以含有相當於800 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS膠囊治療六名(6)病患,及以含有相當於400 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS膠囊治療五名(5)病患。用於該研究中之SDS膠囊可獲得相當於200 mg自由鹼之劑量且對應本文實例3中所揭示之調配物。該SDS膠囊係依照一持續日投藥方案,在餵有食物下每日經口投與一次。
以含有相當於800 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS藥囊治療六名(6)病患,以含有相當於1000 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS藥囊治療四名(4)病患,以含有相當於1400 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS藥囊治療九名(9)病患,及以含有相當於1600 mg自由鹼之總量之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽之SDS藥囊治療七名(7)病患。用於該研究之800 mg SDS藥囊可獲得相當於400 mg自由鹼之劑量且具有含400 mg本文實例1中所描述之調配物之組合物。用於該研究中之1000 mg、1200 mg及1600 mg SDS藥囊具有含本發明調配物之組合物。為了投與該SDS藥囊,指導病患將該等SDS藥囊懸浮於一玻璃杯淡水(約1 dL)中,隨後飲用內容物,然後以約0.25 dL水漂洗該玻璃杯及接著飲用內容物,同時漂洗口腔,然後咽下。該SDS藥囊係依照一持續日投藥方案,在餵有食物下每日經口投與一次。
收集各研究病患之血液樣品。所有血液樣品均係藉由直接靜脈穿刺或插入前臂靜脈中之留置插管取得。於指定時間點處,將2 mL血液收集於裝有EDTA之管中。在取樣期間,將該等管保存在約4℃下之冰水浴中60分鐘。在3℃至5℃下,以約100 g對該等管進行離心10分鐘以分離血漿。在離心後,立即將1 mL血漿轉移至保存在乾冰上之一2-mL聚丙烯旋蓋管中。在分析前,將該等管置於設定為<-15℃之一冷凍器中。
利用經驗證之液相層析-聯合質譜分析法(LC-MS/MS)分析所獲得之血漿樣品之藥物濃度。將低於約1 ng/mL量化下限之值表示為0.0 ng/mL。
以下結果係獲自以上研究:
表1-將C最大以平均數[最小-最大]表示(N)
表2-將AUC024以平均數[最小-最大]表示(N)
在800 mg之劑量下,SDS藥囊所獲得之T最大較SDS膠囊來得稍早,其平均值係於1.5與4小時之間,但在1400 mg及1600 mg劑量下,其增加為4至6小時。累加值會因不同病患而變化。就800及1400 mg劑量而言,累加比維持適中,3.7與2.7(平均數),但在1600 mg下增至6.9。雖然存在此累加,然而平均t1/2為4至8小時之估算值,在不同劑量及隨訪下無巨大差異。
如表1及2中所描述之結果顯示,SDS膠囊及SDS藥囊調配物均改良治療化合物之曝露,說明SDS組合物改良化合物之溶解及吸收。出乎意料地,藉由SDS藥囊調配物治療之彼等病患較SDS膠囊調配物展現更一致之藥物動力學概況。SDS藥囊所產生之總平均藥物曝露量之可變性較SDS膠囊所展現之可變性小。(參見圖3,該圖係基於初步數據而作)。
圖1顯示一圖,該圖顯示呈膠囊劑型之六種不同醫藥組合物之溶解概況。各膠囊以2:2之比包含化合物A與非離子性表面活性劑維生素E TPGS。該六種膠囊中之四者另包含25 mg、45 mg、100 mg或50 mg PEG3350,且包含50 mg PEG3350之膠囊另包含50 mg交聯聚維酮。將該等膠囊置於900 mL 0.1 N HCl(pH 1.2)中,利用USP設備II在100 rpm及37℃下旋轉。該圖顯示,含有維生素E TPGS及PEG3350之膠囊相較於僅含有維生素E TPGS之相當膠囊溶解更快。
圖2顯示一圖,該圖顯示2步式溶解測試之結果,該2步式溶解測試係經實施以如本文所描述比較單一化合物A、調配物變體1及調配物變體2之溶解概況。
將含有單一化合物A、調配物變體1或變體2之膠囊置於900 mL pH 2 HCl中及隨後於在50 rpm下旋轉之USP設備II中攪拌10至100分鐘(在約60分鐘至90分鐘時進行快速攪拌)。在約100分鐘時間點時,將此介質調節至pH 6.8及1000 ml體積並隨後於在50 rpm下旋轉之USP設備II中攪拌。利用一100 μm Varian全流過濾器過濾樣品及藉由UV進行分析。
圖3顯示一些圖,該等圖顯示研究罹患轉移性/晚期固體腫瘤且藉由800 mg化合物A治療之病患之初步研究結果。病患係藉由依照本發明所調配之SDS膠囊或SDS藥囊治療。該等圖顯示,SDS藥囊之總平均藥物曝露量變化較SDS膠囊所呈現之變化小。
(無元件符號說明)
Claims (15)
- 一種醫藥組合物,其包含顆粒,該等顆粒包含:(a) 如式(I)之治療化合物
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該如式(I)之治療化合物係2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或其單甲苯磺酸鹽。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該如式(I)之化合物或其鹽係以基於該組合物之總重量之約30至約60重量%之量存在。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該至少一非離子性表面活性劑維生素E-TPGS係以該組合物之約15至約45重量%之量存在。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該至少一溶解增強劑係以該組合物之約1至約15重量%之量存在。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該至少一溶解增強劑係聚乙二醇。
- 如請求項6之醫藥組合物,其中該至少一溶解增強劑係PEG3350。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該組合物係以經口劑型,較佳,膠囊或藥囊方式調配。
- 如請求項1之醫藥組合物,其中該醫藥組合物係過飽和系統。
- 一種製造如請求項1之醫藥組合物之方法,其包含步驟(a)合併或混合如式(I)之治療化合物、該組合物之約15至約80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合組成之群之至少一溶解增強劑,(b)利用一擠壓機或其他適宜設備對該混合物進行造粒,同時將該混合物加熱至比該維生素E-TPGS之熔點低之產物溫度;及(c)將該等顆粒冷卻至室溫。
- 一種製造如請求項1之醫藥組合物之方法,其包含步驟:(a)將非離子性表面活性劑維生素E-TPGS分成第一部分及第二部分,(b)合併或混合如式(I)之治療化合物、該第一部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及選自由聚乙二醇(PEG)、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合所組成之群之溶解增強劑,(c)加熱該第二部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS,(d)利用一擠壓機或其他適宜設備對該混合物實施造粒,同時將該第二部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS緩慢添加至該混合物及維持產物溫度低於約38℃,及(e)將該等顆粒冷卻至室溫。
- 一種如請求項1之醫藥組合物於製造用於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之藥劑上之用途。
- 如請求項12之用途,其中該藥劑係以足以於個體血漿中提供約200至約70,000 ng*h/mL之AUC之式(I)化合物,或其互變異構體,或其醫藥可接受鹽,或水合物或溶劑化物之量投與。
- 一種套組,其包含(a)一經口醫藥組合物,其包含顆粒,該等顆粒包含如式(I)之治療化合物、該組合物之約15至80重量%之量之至少一非離子性表面活性劑,該表面活性劑係維生素E-TPGS及選自聚乙二醇、聚環氧乙烷及以上物質之任意組合之至少一溶解增強劑,及(b)書面說明,其中該等書面說明指出,該經口醫藥組合物係於進食前30分鐘至進食後約2小時之間服用。
- 一種如請求項1之醫藥組合物於製造用於治療增生性疾病或mTOR激酶依賴疾病之藥劑上之用途,其中該藥劑係在餵有食物下投與,導致該如式(I)之化合物之生物利用率較在未餵有食物下將該藥劑投與至個體時增大。
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