KR20140010009A - 제약 조성물 - Google Patents

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쇼우펭 리
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Abstract

본 발명은 적어도 화학식 I의 치료 화합물 (하기 참조), 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물; 조성물의 약 15 내지 약 80 중량% 범위의 양의 비타민 E-TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제; 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는, 화학식 I의 치료 화합물의 경구 투여를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제약 조성물의 제조 방법; 상기 제약 조성물 및 제약 조성물을 음식물 소비 직후부터 음식물 소비 후 약 30분 사이에 복용할 수 있다는 것을 제공하는 지침서를 포함하는 키트; 및 관련 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 화학식 I의 치료 화합물 (하기 참조), 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물; 조성물의 약 15 내지 약 80 중량% 범위의 양의 비타민 E-TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제; 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는, 화학식 I의 치료 화합물의 경구 투여를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
정상 세포에서, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)는 단백질 합성 및 글루코스 대사, 세포 생존 및 성장, 증식, 세포 복원 및 회복, 세포 이동, 및 혈관신생을 비롯한 여러 세포 기능의 조절인자이다. 다수의 종양에서 PI3K 신호전달 경로가 구성적으로 활성화된다는 것에 대한 상당한 증거가 있다. 촉매 소단위 (PIK3CA)에서의 돌연변이를 통한 PI3K 경로의 활성화 또는 음성 조절인자 (즉, PTEN)의 불활성화는 구성적 신호전달 및 종양원성을 초래한다. PI3K 경로의 탈조절은 췌장암 및 유방암을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다양한 인간 암에서 가장 흔히 발생하는 사건 중 하나인 것으로 확립되었다.
하기 화학식 I의 특정 이미다조퀴놀린 유도체 화합물
Figure pct00001
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, n, R6 및 R7은 본원에서 상술된 바와 같이 정의됨), 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물은 다양한 증식성 장애의 치료에 사용될 수 있는 이중 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 및 포유류 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제이다. 상기 화합물 및 그의 제법은 WO2006/122806호에 개시되어 있다. 이러한 이미다조퀴놀린 유도체, 예컨대 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 그의 제약상 허용되는 염은 배양 인간 암 세포주의 대규모 패널에 대하여 광범위한 활성을 나타내는 효과적인 이중 PI3K/mTOR 억제제인 것으로 입증되었다 (예를 들어, WO2006/122806호, WO2008/103636호 및 문헌 [Maira et al., Mol. Cancer Ther., 7(7): 1851-1863 (July 2008)]).
화합물의 치료학적 이점이 그러한 이점을 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있도록, 화학식 I의 특정 이미다조퀴놀린 유도체 화합물, 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 제약 조성물, 특히 고체 경구 투여 형태로 제제화할 필요가 있다. 이러한 요구를 해결하기 위한 과제로서 상기 치료 화합물의 생리화학적 특성이 주어진다. 화학식 I의 화합물, 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 제약상 허용되는 염은 낮은 투과성 및 강력한 pH-의존성 용해도 (pH가 3보다 높을 경우에는 용해도가 대략 0%임)를 갖는다. 상기 화합물은 제제화 및 전달 (즉, 경구 복용할 경우에 생체이용가능하도록 하는 것)하기가 어렵고, 위에서의 산성 조건에서 용해된 후에 장에서 중성 pH 조건하에 침전되는 경향을 보인다.
본 발명의 목적은 치료 화합물을 필요로 하는 대상체에 투여되었을 때 치료 화합물의 용해 및 흡수를 개선할 수 있는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 환자가 복용할 수 있는 경구 투여 형태의 제약 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 제약 조성물이 치료 화합물을 필요로 하는 대상체에 이를 투여하였을 때 치료 화합물의 용해 및 흡수에 있어서 상당한 개선을 달성한다는 것이 예상밖으로 발견되었다. 추가로, 본 발명의 제약 조성물이 이를 필요로 하는 대상체가 안전하게 복용할 수 있는 경구 투여 형태로 위장관에서의 산성 → 중성으로의 pH 변화시에 과포화되도록 제제화될 수 있다는 것이 발견되었다.
발명의 개요
본 발명은 하기에 정의된 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는, 화학식 I의 치료 화합물의 경구 투여를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 제약상 허용되는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 또는 보존제를 임의로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 과포화 시스템이다.
화학식 I의 치료 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B는 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 30 내지 약 60%, 보다 더욱 바람직하게는 약 35% 내지 약 60% 범위의 양으로 존재한다.
비타민 E TPGS는 조성물의 약 15 내지 약 80 중량%, 예를 들어 약 15 내지 약 45%, 약 15 내지 약 35%, 또는 약 30% 내지 45% 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
용해 증진제는 조성물의 약 1 내지 약 15 중량%, 예를 들어 약 1% 내지 약 10%, 예를 들어 약 4% 내지 약 8%, 예를 들어 약 4% 내지 약 7% 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
추가로, 본 발명은 용융 과립화에 의한 상기 과립의 형성 및 상기 과립의 경구 투여 형태로의 후속 제제화에 의한 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 (a) 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 조성물, 및 (b) 상기 경구 제약 조성물을 음식물 소비 전 30분부터 음식물 소비 후 약 2시간 까지의 사이에 복용할 수 있다는 것을 제공하는 서면 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 서면 지침서는 상기 경구 제약 조성물을 음식물 소비 직후부터 음식물 소비 후 약 30분 사이에 복용할 수 있다는 것을 제공한다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 단식 상태인 대상체에 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 화학식 I의 화합물을 음식물 없이 대상체에 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 제약 조성물을 음식물 없이 대상체에 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 화학식 I의 화합물을 음식물 없이 대상체에 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
본 명세서의 일부에 포함되고 그를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 예시 실시양태를 도해한다.
도 1은 캡슐 투여 형태의 6종의 상이한 제약 조성물의 용해 프로파일을 보여주는 도표를 도시한다. 각각의 캡슐은 화합물 A 및 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS를 2:2의 비율로 포함하였다. 6개의 캡슐 중 4개는 25 mg, 45 mg, 100 mg 또는 50 mg의 PEG3350을 추가로 포함하였고, PEG3350 50 mg을 포함하는 캡슐은 크로스포비돈(crospovidone) 50 mg을 추가로 포함하였다. 캡슐을 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 II를 사용하면서 37℃에서 0.1 N HCl (pH 1.2) 900 mL에 넣었다. 도표는 비타민 E TPGS와 PEG3350을 둘다 함유하는 캡슐이 비타민 E TPGS를 단독으로 함유하는 비교용 캡슐보다 신속한 용해를 달성하였다는 것을 보여준다.
도 2는 본원에 기재된 바와 같이 단독 화합물 A, 제제 변형물 1 및 제제 변형물 2의 용해 프로파일을 비교하기 위해 수행된 2단계 용해 시험의 결과를 보여주는 그래프를 도시한다.
단독 화합물 A, 제제 변형물 1 또는 제제 변형물 2를 함유하는 캡슐을 pH 2의 HCl 900 mL에 넣은 후에, 50 rpm으로 회전하는 USP 장치 II에서 10 내지 100분 동안 교반하였다 (약 60분 내지 90분의 급속 교반). 대략 100분의 시점에서, 상기 매체를 pH 6.8 및 1000 ml의 부피로 조정하고, 이어서 50 rpm으로 회전하는 USP 장치 II에서 교반하였다. 샘플을 100 ㎛ 바리안(Varian) 풀 플로우 필터(full flow filter)를 사용하여 여과하고 UV에 의해 분석하였다.
도 3은 전이성/후기 고형 종양을 갖는 환자를 화합물 A 800 mg으로 치료한 연구의 예비 결과를 보여주는 그래프를 도시한다. 환자는 본 발명에 따라 제제화된 SDS 캡슐 또는 SDS 사셰(sachet)로 치료하였다. 그래프는 SDS 사셰의 총 약물 노출 평균에 있어서의 변동성이 SDS 캡슐에 대하여 확인되는 변동성보다 낮다는 것을 보여준다.
본 발명은 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는, 화학식 I의 치료 화합물의 경구 투여를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 제약상 허용되는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 보존제를 임의로 더 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조성물"은 포유동물에 발생하는 특정 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 제어하기 위해 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 치료 화합물을 함유하는 물리적 혼합물을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "제약 조성물"은 또한, 예를 들어 고온 및 고압에서 형성된 친밀한 물리적 혼합물도 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는"이란 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 과민증, 알레르기 반응 및 합리적인 이점/위험 비율에 상응하는 다른 문제가 되는 합병증 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "치료 화합물"은 치료 또는 약리 효과를 가지며, 경구 투여에 특히 적합한 조성물로 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 임의의 화합물, 물질, 약물, 의약 또는 활성 성분을 의미한다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트 염 (화합물 A) 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B) 및 그의 제약상 허용되는 염이 본 발명에서 치료 화합물로서 특히 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"이란 포유동물에 발생하는 질환 또는 상태의 증상을 감소, 제거, 치료, 예방 또는 제어하는 데에 있어서 효과적인 양 또는 농도를 말한다. 용어 "제어"는 포유동물에 발생하는 질환 및 상태의 진행을 지연, 방해, 저지 또는 중단할 수 있는 모든 과정을 나타내고자 한다. 그러나, "제어"가 반드시 모든 질환 및 상태의 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "즉시 방출"이란 치료 화합물의 대부분, 예를 들어 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 초과가 비교적 단시간 이내에, 예를 들어 경구 복용 후 100분, 60분, 40분 또는 30분 이내에 급속 방출되는 것을 말한다. 특정 치료 화합물에 대한 특정 즉시 방출 상태는 당업자에 의해 이해되거나 공지될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 예방학적(prophylactic; preventive) 및 치료학적 치료 뿐만 아니라, 질환 또는 장애의 진행 지연을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "진행 지연"은 치료하고자 하는 증식성 질환의 예비단계 또는 초기에 있는 환자에게 제약 조성물을 투여하는 것을 의미하며, 여기서 이들 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 전조형태를 진단받았거나, 이들 환자는, 예를 들어 의학적 치료 중의 상태에 있거나 상응하는 질환이 발병할 가능성이 높은 사건으로부터 초래된 상태에 있다.
본원에서 사용된 용어 "음식물과 함께 투여한다"란, 예를 들어 칼로리 함유량이 있는, 임의의 고형 또는 액상 식료품을 말한다. 바람직하게는, 음식물은 위에서 신속히 용해되어 흡수되지 않을 충분한 벌크 및 지방 함유량을 갖는 고형 음식물이다. 화학식 I의 화합물의 투여량은, 예를 들어 음식물 소비 전 30분부터 음식물 소비 후 약 2시간 사이에 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 투여는 음식물을 소비한 직후부터 소비 후 약 30분 사이에 발생할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "음식물 없이" 또는 "단식"이란, 예를 들어 소비 전 약 1시간 이상 동안, 소비 후 약 2시간 넘게까지 고형 음식물을 소비하지 않은 상태를 말한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 과포화 시스템이다. 용어 "과포화 시스템"이란 용액 중에서의 활성 성분 화합물의 농도가 평형 상태에서 존재할 값보다 큰 시스템을 말한다.
WO2006/122806호에 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제의 활성을 억제하는 것으로 설명된, 이미다조퀴놀린 유도체가 개시되어 있다. 본 발명을 위해 적합한 특정 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 제법 및 그를 함유하는 적합한 제약 조성물이 WO2006/122806호에 개시되어 있고, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
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상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 비치환되거나 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴로 치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노; 비치환되거나 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 비치환된 피리딜, 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 비치환되거나 저급 알킬로 치환된 피페라지닐로 치환된 피리딜; 비치환되거나 저급 알콕시로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이되, 단 n이 1인 경우, 라디칼 R6을 갖는 N-원자는 양전하를 띠고;
R7은 수소 또는 아미노이다.
화학식 I의 화합물의 정의에서 사용된 라디칼 및 기호는 WO2006/122806호에 개시된 의미를 가지며, 상기 공보는 본 출원에 참고로 포함된다.
상기 및 하기에 사용된 일반 용어는 바람직하게는, 달리 지시하지 않는 한, 본 개시내용의 명세서에서 하기 의미를 갖는다.
접두사 "저급"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내고, 해당 라디칼은 선형 또는 하나의 또는 복수 개의 분지를 갖는 분지형이다.
화합물, 염 등에 대하여 복수형이 사용될 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 이해된다.
바람직한 실시양태에서, "알킬"은 최대 12개 이하의 탄소 원자를 가지며, 특히 저급 알킬이다.
"저급 알킬"은 바람직하게는 1개 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 4개를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이며; 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
"시클로알킬"은 바람직하게는 고리에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고; 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
할로겐으로 치환된 알킬은 바람직하게는 퍼플루오로 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이다.
할로겐은 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민이다.
신규 화합물의 유리 형태와, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 동정에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 화합물의 염 형태 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 상기 및 하기에서 유리 화합물을 언급하는 것은 또한 적절하고 편리하게 상응하는 염을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
염은 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸, N-에틸 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다. 바람직하게는, 형성된 염은 4-톨루엔술폰산이다.
단리 또는 정제를 위해서 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크린산염 또는 과염소산염을 사용하는 것 또한 가능하다. 치료용으로는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (필요에 따라, 제약 제제의 형태로), 따라서 이들이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO2006/122806호에 구체적으로 개시된 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트 염 (화합물 A)이다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트 염의 합성은, 예를 들어 그 전문이 본원에 포함되는 WO2006/122806호에, 각각 실시예 7 및 실시예 152-3으로서 개시되어 있다. 본 발명의 또 다른 매우 바람직한 화합물은 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B)이다. 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성은, 예를 들어 WO2006/122806호에 실시예 86으로서 개시되어 있다.
치료 화합물(들)은 본 발명의 제약 조성물에 치료 유효량 또는 치료 유효 농도로 존재한다. 이러한 치료 유효량 또는 치료 유효 농도는 당업계의 숙련된 전문의, 임상의 또는 수의사에게 그러한 양 또는 농도가 사용되는 치료용 조성물 및 다뤄지는 징후에 따라 달라지는 것으로 공지되어 있다. 치료 화합물의 치료 유효량 또는 치료 유효 농도는 추가로 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 추가 인자에 따라 좌우된다. 숙련된 전문의, 임상의 또는 수의사라면 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 또는 저지하기 위해 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 보이는 범위 내에서 약물 농도를 달성하는 최적의 정확성은 표적 부위에 대한 약물 이용가능성의 동력학에 기초한 처방 계획을 필요로 한다. 이는 치료 화합물의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
예를 들어, 체중이 대략 70 kg인 사람을 위한 화학식 I의 치료 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 3 mg 내지 대략 5 g, 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 바람직하게는 1인 당 대략 100 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 1인 당 대략 800 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 1인 당 약 800 mg 내지 약 1400 mg, 바람직하게는 1인 당 1일 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1인 당 1일 약 200 mg 내지 약 400 mg의 범위에 있을 것이고, 상기 용량은 바람직하게는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회분의 단일 용량으로 나누어진다. 보통, 아동은 성인 용량의 절반을 투여받는다.
한 실시양태에서, 제약 조성물에서의 화학식 I의 치료 화합물은 결정질이다. 바람직하게는, 제약 조성물은 화합물 A의 결정질 형태를 포함한다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 치료 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B는 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 30 내지 약 60%, 보다 더욱 바람직하게는 약 35% 내지 약 60% 범위의 양으로 존재한다.
비이온성 계면활성제 비타민 E-TPGS (수용성 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트)는 천연-기원 비타민 E의 수용성 유도체인 양친매성 부형제이다. 여기에는, 예를 들어 미국 텍사스주 킹즈포트에 소재하는 이스트만 파인 케미컬즈(Eastman Fine Chemicals)로부터 시판되는, 중합도가 대략 1000인 것들이 포함된다. 수용성 비타민 E의 기원으로서 사용되는 것 이외에도, 비타민 E TPGS는 유화제, 가용화제 및 생체이용률 향상제로 사용될 수 있는 친수성 비이온성 계면활성제로서의 용도가 제안되었다. 본 발명에서 사용되는 비이온성 계면활성제 비타민 E-TPGS는 화학식 I의 화합물의 침전의 감소 또는 억제를 보조하는 것으로 생각된다.
비타민 E TPGS 또는 PEG화 비타민 E는 비타민 E 분자의 고리 히드록실에서 폴리에틸렌 글리콜 소단위가 숙신산 디에스테르에 의해 부착된 비타민 E 유도체이다 (비타민 E TPGS). 다양한 화학 잔기의 에스테르 및 에테르 결합을 포함하는 비타민 E TPGS의 다양한 화학 유도체가 비타민 E TPGS의 정의에 포함된다.
PEG 분자량이 약 500 내지 6000 Da인 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TPGS) 유도체가 특히 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 비타민 E TPGS는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS, 토코페를로산)이다.
본 발명에 따라서, 비타민 E TPGS는 조성물의 약 15 내지 약 80 중량%, 예를 들어 약 15 내지 약 45%, 약 15 내지 약 35%, 또는 약 30% 내지 45% 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 한 실시양태에서, 비타민 E TPGS는 실질적으로 균일한 입자 크기 분포를 갖는 제약 조성물을 제조하기 위해 약 15 내지 약 35%로 제약 조성물에 존재한다.
본 발명의 용해 증진제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 용해 증진제는 일반적으로 화학식 H(OCH2CH2)nOH (상기 식에서, n은 중합체의 평균 분자량을 나타냄)을 따르는 에틸렌 옥시드의 중합체인 PEG이다.
본 발명에서 유용한 PEG의 유형은 그의 물질 상태에 의해, 즉 물질이 실온 및 상압에서 고체로 존재하는지 또는 액체로 존재하는지에 따라 분류될 수 있다. 본원에서 사용된 "액체 PEG"는 물질이 실온 및 상압에서 액체 또는 반액체 상태로 있는 분자량을 갖는 PEG를 말한다. 예를 들어, 100 내지 950 미만 범위의 분자량을 갖는 PEG가 액체 PEG이다. 이러한 PEG에는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 800이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "고체 PEG"는 물질이 실온 및 상압에서 고체 상태로 있는 분자량을 갖는 PEG를 말한다. 예를 들어, 950 내지 10,000 범위의 분자량을 갖는 PEG가 고체 PEG이다. 이러한 PEG에는 PEG 1000, PEG 1550, PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 8000이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특히 유용한 고체 PEG는 1,450 내지 8,000의 분자량을 갖는 것이다. PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물이 고체 PEG로서 특히 유용하다. 다양한 분자량의 PEG가 다우 케미컬즈 (Dow Chemicals; 미국 코네티컷주 댄버리에 소재함)로부터 카르보왁스 센트리(CARBOWAX SENTRY) 시리즈로 시판되고 있다.
쇄 길이 및 말단기를 제외하고는 PEG와 동일한 구조를 갖는 폴리에틸렌 옥시드 ("PEO")가 또한 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 다양한 등급의 PEO가 다우 케미컬즈로부터 폴리옥스(POLYOX)로 시판되고 있다. 예를 들어, PEO는 약 100,000 내지 7,000,000 범위의 분자량을 갖는다. 본 발명에서 용해 증진제는 PEG, PEO 및 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 용해 증진제는 고체 PEG이다. PEG3350인 고체 PEG가 가장 바람직하다.
대안의 예시 실시양태에서, 담체의 용해 증진제는 단일 용해 증진제, 예를 들어 고체 PEG, 예를 들어 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000 및 PEG 8000으로 이루어진다. 예를 들어, 제약 조성물이 PEG3350을 포함한다면, 제약 조성물은 다른 용해 증진제를 함유하지 않을 것이다.
또 다른 대안의 예시 실시양태에서, 담체의 용해 증진제는 고체 PEG의 혼합물로 이루어진다. 예를 들어, 용해 증진제는 PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, 이들의 유도체 및 이들의 임의의 조합 및 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따라서, 용해 증진제는 조성물의 약 1 내지 약 15 중량%, 예를 들어 약 1% 내지 약 10%, 예를 들어 약 4% 내지 약 8%, 예를 들어 약 4% 내지 약 7% 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 방출 조성물이다.
추가로, 본 발명은 용융 과립화에 의한 상기 과립의 형성 및 상기 과립의 경구 투여 형태로의 후속 제제화에 의한 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "용융 과립화"는
(a) 화학식 I의 치료 화합물과, 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제와의 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 혼합물을 비타민 E TPGS인 비이온성 계면활성제의 연화 온도보다 높은 온도로 가열하면서, 압출기 또는 다른 적합한 장비, 예를 들어 재킷형(jacketed) 고전단 혼합장치를 사용하여 혼합물을 과립화하는 단계 (본원에서 사용된 "연화 온도"는 비이온성 계면활성제가 온도의 함수로서 점도 감소 속도에 있어서 변화를 나타내는 온도를 말함); 및
(c) 과립을, 예를 들어 제어된 속도로 실온으로 냉각시키는 단계
를 포함하는, 배합 방법을 말한다.
용융 과립화된 과립을 형성하기 위한, 화학식 I의 화합물의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 계면활성제 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제와의 가열 및 혼합은, 예를 들어 유동층 과립화기 또는 고전단 혼합 수단이 제공된 용기를 사용함으로써 달성가능하다. 비타민 E TPGS는 조성물의 약 15 내지 약 80 중량%, 예를 들어 약 15 내지 약 45%, 약 15 내지 약 35%, 또는 약 30% 내지 45%로 제약 조성물에 존재한다. 용해 증진제는 조성물의 약 1 내지 약 15 중량%, 예를 들어 약 1% 내지 약 10%, 예를 들어 약 4% 내지 약 8%, 예를 들어 약 4% 내지 약 7%로 제약 조성물에 존재한다. 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B는 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 30 내지 약 60%, 보다 더욱 바람직하게는 약 35% 내지 약 60%의 양으로 존재할 수 있다.
압출기가 용융 과립화 방법을 실시하는 데에 있어서 유용하다. 일반적으로, 압출기는 배럴(barrel)의 한 단부에 다이(die)가 위치하는 고정 배럴 내에 회전 스크류(들)를 포함한다. 스크류의 전체 길이를 따라서, 물질 (예를 들어, 치료 화합물, 방출 지연 물질, 및 임의의 다른 필요한 부형제)의 분배 혼합이 배럴 내의 스크류(들)의 회전에 의해 제공된다. 개념적으로, 압출기는 3개 이상의 섹션으로 분할될 수 있다: 공급 섹션; 가열 섹션; 및 계량 섹션. 공급 섹션에서, 원료가, 예를 들어 호퍼(hopper)로부터 압출기로 공급된다. 원료는 용매를 필요로 하지 않으면서 호퍼로 직접 첨가될 수 있다. 가열 섹션에서, 원료는 방출 지연 물질의 연화 온도보다 높은 온도로 가열된다. 가열 섹션 다음에 계량 섹션이 존재하며, 여기서 혼합된 물질이 다이를 통해 특정 형상, 예를 들어 과립 또는 누들(noodle)로 압출되고, 추가로 밀링되어(milled) 과립을 형성한다. 본 발명에서 특히 유용한 압출기의 유형은, 임의로 혼련 패들(paddle)과 함께 구성된, 단일-, 이중- 및 다중-스크류 압출기이다. 당업자에게 공지된 임의 유형의 밀(mill), 예를 들어 2000 rpm의 속도로 2 mm 스크린(screen)을 사용하는 프레위트 해머 밀(Frewitt hammer mill)이 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 화합물을 제조하기 위해, 화학식 I의 치료 화합물 및 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS는 약 1:10 내지 약 10:1의 범위, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:9, 2:6, 또는 3:2의 비율로 블렌딩된다. 바람직하게는, 상기 비율은 약 1:1 또는 1:2의 범위에 있다.
성분들은 가열 중에 또는 가열 후에 혼합될 수 있다. 예를 들어, 성분들이 우선 혼합된 후에 용융되거나, 또는 동시에 혼합되고 용융될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 화학식 I의 치료 화합물, 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용해 증진제 전량을 배합하거나 혼합하는 단계; (b) 혼합물을 비타민 E TPGS의 융점 (약 38℃ 내지 약 41℃)보다 낮은 생성물 온도로 가열하면서, 혼합물을 압출기 또는 다른 적합한 장비, 예를 들어 재킷형 고전단 혼합장치를 사용하여 과립화하는 단계; 및 (c) 과립을, 예를 들어 제어된 속도로 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS 전량을 제1 부분 및 제2 부분으로 나누는 단계, (a) 화학식 I의 치료 화합물 전량, 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS의 제1 부분, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용해 증진제 전량을 배합하거나 혼합하는 단계, (b) 비이온성 계면활성제 비타민 E TPG의 제2 부분을 혼합물에 서서히 첨가하고 생성물 온도를 약 38℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물을 압출기 또는 다른 적합한 장비, 예를 들어 재킷형 고전단 혼합장치를 사용하여 과립화하는 단계, 및 (c) 과립을, 예를 들어 제어된 속도로 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다. 당업자라면 비타민 E TPGS의 제1 부분 및 제2 부분을 위한 적절량을 결정할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 비이온성 계면활성제의 제2 부분은 초기에 약 50℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도로 가열된다.
혼합물은 과립화 중에, 약 38℃ 내지 약 41℃인 비타민 E TPGS의 용융 온도보다 낮은 온도로 가열된다. 혼합물 자체의 온도를 "생성물 온도"라 한다. 바람직하게는, 생성물 온도는 과립화 중에 약 38℃ 미만으로 유지된다.
냉각 후에, 과립을 밀링하고, 후속적으로 체(sieve)를 통해 스크리닝한다. 과립의 적합한 입자 크기에는 약 0.2 내지 약 3 mm, 약 0.5 내지 약 2.5 mm, 약 1 내지 약 2 mm, 또는 약 1.25 내지 약 2 mm의 범위가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 용융 과립화된 과립이 수득되면, 과립은 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 정제, 환제, 로젠지제(lozenge), 당의정, 캡슐 또는 사셰) 또는 액체 경구 투여 형태 (예를 들어, 드링크제(drink), 용액제 또는 음료)로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 과립은 캡슐 또는 사셰로 제제화된다. 과립은 캡슐 또는 사셰로 수작업으로 충전될 수 있다. 과립은 별법으로 지나지(Zinazi) 캡슐화기를 사용하여 캡슐로 충전될 수 있다.
추가로, 본 발명은 적어도 화학식 I의 치료 화합물 (하기 참조), 특히 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물; 조성물의 약 15 내지 약 80 중량% 범위의 양의 비타민 E-TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제; 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는, 화학식 I의 치료 화합물의 제약 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명을 위해 유용한 경구 투여 형태에는 고체 또는 액체 투여 형태가 둘다 포함된다. 적합한 고체 경구 투여 형태의 예에는 정제, 환제, 로젠지제, 당의정, 캡슐 또는 사셰가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 액체 투여 형태의 예에는 드링크제, 용액제 또는 음료가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태이다. 바람직하게는, 경구 투여 형태는 캡슐 또는 사셰이다. 본 발명에 따라서, 제약 조성물은 구강내, 혀 아래에서 용해되는 1회 또는 다회 용량의 사셰로 패키징될 수 있거나 정제 형태로 제제화된다.
적합한 경구 투여 형태로서 정제가 사용될 수 있다. 과립을 냉각시키고 체질한 후에, 혼합물을, 예를 들어 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩한 다음, 모놀리식(monolithic) 정제로 압축 또는 성형한다. 정제는 임의로 당업계에 공지된 기능성 또는 비기능성 코팅으로 코팅될 수 있다. 코팅 기술의 예에는, 당의 코팅, 필름 코팅, 마이크로캡슐화 및 압축 코팅이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 코팅 유형에는 장용 코팅, 지속 방출 코팅 및 제어 방출 코팅이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
당업계에 공지된 임의의 캡슐이 본 발명의 제약 조성물을 캡슐화하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 캡슐의 예에는 경질 젤라틴 캡슐, 예를 들어 미국 뉴저지주 모리스 플레인즈에 소재하는 캡슈젤(Capsugel) 제조의 코니-스냅(CONI-SNAP)이 있다. 이러한 캡슐의 적합한 크기에는 사이즈 번호 00호 내지 5호가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
당업계에 공지된 임의의 사셰가 본 발명의 제약 조성물을 위한 투여 형태로서 사용될 수 있다. 이러한 사셰의 예에는 잠본 스위처랜드 리미티드(Zambon Switzerland Ltd.) 제조의 모누롤 (MONUROL; 포스포마이신 트로메타민) 사셰가 있다.
대상체가 안전하게 소비할 수 있는 임의의 액상 또는 반액상 드링크제/음식물이 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 당업자라면 이러한 액상 또는 반액상 드링크제/음식물 중의 화학식 I의 화합물의 적절한 투여량을 계산하여 투여하는 방법을 알 것이다. 이러한 실시양태에서, 제약 조성물의 과립은 액상 드링크제 (예를 들어, 물, 우유 또는 소다수) 또는 반액상 음식물 (예를 들어, 요거트)로 혼합될 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태는 제약용으로 사용되는 추가의 통상적인 부형제를 임의로 더 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예에는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 및 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 보존제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 당업자라면 과도한 부담 없이 일상적인 실험을 통해 고체 경구 투여 형태의 특정한 목적하는 특성과 관련하여 상기에 언급된 부형제 중 1종 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각각의 부형제의 양은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 모두 본원에 참고로 포함되는 하기 참고문헌에 경구 투여 형태를 제제화하는 데에 사용되는 기술 및 부형제가 개시되어 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients , 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조한다.
이러한 임의적이고 추가적인 통상의 부형제는 1종 이상의 통상적인 부형제를 용융 과립화 전에 또는 용융 과립화 중에 초기 혼합물에 혼입함으로써, 또는 1종 이상의 통상적인 부형제를 경구 투여 형태의 과립과 배합함으로써 경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 후자의 실시양태에서, 배합된 혼합물은, 예를 들어 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩된 다음, 정제, 예를 들어 모놀리식 정제로 압축 또는 성형될 수 있고, 이는 캡슐에 의해 캡슐화되거나 사셰로 충전된다.
제약상 허용되는 붕해제의 예에는 전분; 클레이(clay); 셀룰로스; 알기네이트; 검(gum); 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products; 미국 뉴저지주 웨인에 소재함) 제조의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL; 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로스 나트륨, 예를 들어 FMC 제조의 AC-DI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 다당류; 및 구아검이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예에는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 FMC (미국 펜실베니아주 필라델피아에 소재함) 제조의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스 (다우 케미컬 코포레이션 (Dow Chemical Corp.; 미국 미시간주 미드랜드에 소재함) 제조의 메토셀(METHOCEL)); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 약 0% 내지 약 50%, 예를 들어 2-20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예에는 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크(talc), 3염기성 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예에는 가루 백당(confectioner's sugar), 압축당, 덱스트라티즈, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어 조성물의 약 0 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 모든 제약 조성물의 유용성은 표준 임상 시험에서, 예를 들어 치료 화합물의 치료 유효 혈중 수준을 제공하는 약물 투여량, 예를 들어 약 3 mg 내지 대략 5 g, 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 바람직하게는 1인 당 대략 100 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 1인 당 대략 800 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 1인 당 약 800 mg 내지 약 1400 mg, 바람직하게는 1인 당 1일 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1인 당 1일 약 200 mg 내지 약 400 mg 범위의 투여량을, 바람직하게는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회분의 단일 용량으로 나누어 사용하여 공지된 징후로 관찰할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과증식, 자궁내막암, 건선, 전립선 비대증, 종양형성, 상피성 종양형성, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병으로부터 선택된, 증식성 질환, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3키나제-관련 단백질 키나제의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 다른 질환에는 코우덴 증후군(Cowden syndrome), 레르미트-뒤클로병(Lhermitte-Duclos disease) 및 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환이 포함된다. 본 발명의 제약 조성물로 치료가능한 추가 질환은 본원에 참고로 포함되는 WO2006/122806호에 개시되어 있다. 가장 바람직하게는, 치료되는 질환은 PI3 키나제의 억제에 반응하는 증식성 질환이다.
추가로, 본 발명의 제약 조성물은 본원에 참고로 포함되는 WO2008/103636호에 개시된 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 유용할 수 있다. mTOR 키나제 활성 조절장애와의 분자학적 관련성이 확립되었거나 잠재적인 증후군은, 예를 들어 이들 문헌에 인용된 참고문헌을 포함하여 모두가 본 출원에 참고로 포함되는 문헌 ["K. Inoki et al.; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24"]; ["D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734"]; 및 ["B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004"]에 개시되어 있으며, 하기와 같다: 예를 들어 심장, 폐, 심장-폐 복합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식편 수용자의 치료에 있어서의 장기 또는 조직 이식편 거부반응; 예컨대 골수 이식에 따른 이식편-대-숙주 질환; 재협착 결절성 경화증; 림프관평활근종증; 색소침착성 망막염; 뇌척수염, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 루푸스, 피부근염, 관절염 및 류마티스성 질환을 비롯한 자가면역 질환; 스테로이드-내성 급성 림프아세포성 백혈병; 피부경화증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 낭성 섬유증을 비롯한 섬유증 질환; 폐 고혈압증; 면역조절; 다발성 경화증; VHL 증후군; 카니 콤플렉스(Carney complex); 가족성 선종성 용종증; 소아 용종증 증후군; 빌트-호그-듀크 증후군(Birt-Hogg-Duke syndrome); 가족성 비후성 심근병증; 볼프-파킨슨-화이트 증후군(Wolf-Parkinson-White syndrome); 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 치매 (tau 돌연변이에 의해 유발됨), 제3형 척수소뇌 운동실조증, SOD1 돌연변이에 의해 유발되는 운동 뉴런 질환, 신경 세로이드 리포푸신증/바텐병(Batten disease) (소아과 신경퇴행); 습윤성 및 건성 황반 변성; 근육 쇠약 (근위축, 악액질) 및 근병증, 예컨대 다논병(Danon's disease); 결핵균(M. tuberculosis), A군 연쇄상구균, 제I형 HSV, HIV 감염을 비롯한 박테리아성 또는 바이러스성 감염; 제1형 신경섬유종증을 비롯한 신경섬유종증; 포이츠-예거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome) 또는 이들의 추가의 임의의 조합.
본 발명의 제약 조성물은 대상체의 혈장에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 AUC 약 200 내지 약 70,000 ng*h/mL를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 다른 이러한 실시양태에서, 투여량은 대상체의 혈장에서 약 500 내지 43,000 ng*h/mL의 AUC를 제공하기에 충분하다. 다른 이러한 실시양태에서, 대상체의 혈장에서 AUC는 약 1,000 내지 21,000 ng*h/mL이다.
본 발명의 제약 조성물은 대상체에 투여된 후에 대상체의 혈장에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 AUC 약 200 내지 약 70,000 ng*h/mL를 제공하기에 충분한 캡슐 또는 사셰일 수 있다. 다른 이러한 실시양태에서, 투여량은 대상체의 혈장에서 약 500 내지 43,000 ng*h/mL의 AUC를 제공하기에 충분하다. 다른 이러한 실시양태에서, 대상체의 혈장에서 AUC는 약 1,000 내지 21,000 ng*h/mL이다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 대상체에 투여된 후에 대상체의 혈장에서 적어도, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 AUC 약 400 내지 약 15,000 ng*h/mL를 제공하기에 충분한 사셰일 수 있다.
추가로, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 치료 화합물로 치료가능한 질환, 상태 또는 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다. 상기에 기재된 질환 및 약동학적 특성은 본 발명의 상기 측면의 추가 실시양태이고 본원에 참고로 포함된다.
추가로, 본 발명은 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과증식, 자궁내막암, 건선, 전립선 비대증, 종양형성, 상피성 종양형성, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병, 코우덴 증후군, 레르미트-뒤클로병, 바나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환으로부터 선택된 증식성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B를 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 WO2008/103636호에 정의된 mTOR 키나제 의존성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A 또는 화합물 B를 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 (a) 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 조성물, 및 (b) 상기 경구 제약 조성물을 음식물 소비 전 30분부터 음식물 소비 후 약 2시간 까지의 사이에 복용할 수 있다는 것을 제공하는 서면 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 서면 지침서는 상기 경구 제약 조성물을 음식물을 소비한 직후부터 음식물 소비 후 약 30분 사이에 복용할 수 있다는 것을 제공한다.
키트는 상기에 언급된 서면 지침서 옆에, 약 3 mg 내지 대략 5 g, 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 바람직하게는 1인 당 대략 100 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 1인 당 대략 800 mg 내지 약 1600 mg, 바람직하게는 1인 당 약 800 mg 내지 약 1400 mg, 바람직하게는 1인 당 1일 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 1인 당 1일 약 200 mg 내지 약 400 mg을 포함할 수 있고, 이들은 바람직하게는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회분의 단일 용량으로 나누어진다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 음식물 없이 대상체에 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
한 실시양태에서, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도가 제공되며, 여기서 제약 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에 음식물과 함께 투여되고, Cmax는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, Cmax는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 20% 이상 증가한다.
한 실시양태에서, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도가 제공되며, 여기서 제약 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에 음식물과 함께 투여되고, AUClast는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, AUClast는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 15% 이상 증가한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 대상체에 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
한 실시양태에서, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도가 제공되며, 여기서 제약 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에 음식물과 함께 투여되고, Cmax는 대상체에 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, Cmax는 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 20% 이상 증가한다.
한 실시양태에서, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 본 발명의 제약 조성물의 용도가 제공되며, 여기서 제약 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에 음식물과 함께 투여되고, AUClast는 대상체에 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, AUClast는 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 15% 이상 증가한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 대상체에 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 AUClast는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, AUClast는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 15% 이상 증가한다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 제약 조성물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 Cmax는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, Cmax는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 20% 이상 증가한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 대상체에 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 AUClast는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, AUClast는 대상체에 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 15% 이상 증가한다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 제약 조성물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 Cmax는 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 증가한다. 추가 실시양태에서, Cmax는 대상체에 음식물 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 비해 20% 이상 증가한다.
하기 실시예는 예시적이며, 본원에 기재된 본 발명의 범주를 제한하도록 사용되지 않는다. 실시예는 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하고자 한다.
각각의 실시예에서 사용된, 제약 조성물의 중량%로 표시된 성분의 양이 하기에 상술된다. 캡슐 또는 사셰의 경우에, 제약 조성물의 중량 (즉, 캡슐 또는 사셰 충전 중량)을 계산할 때, 캡슐 외피 또는 사셰 자체의 중량은 계산에서 제외한다.
실시예 1
Figure pct00003
상기 성분들은 각각 개별적으로 측정 및 칭량하였다. 비타민 E TPGS는 미국 텍사스주 킹즈포트에 소재하는 이스트만 파인 케미컬즈사로부터 시판되고 있다. 만니톨은 로케트 게엠베하(Roquette GMBH)사로부터 시판되고 있다. PEG3350은 클라리안트 게엠베하(Clariant GMBH)사로부터 시판되고 있다. 크로스포비돈은 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 코포레이션사로부터 시판되고 있다. 후속적으로, 비타민 E TPGS 전량을 전량의 56% (제1 부분) 및 44% (제2 부분)를 갖는 두 부분으로 나누었다. 비타민 E TPGS의 제1 부분을 적합한 크기의 용기에 로딩하고 밤새 또는 드라이 아이스로 동결시킨 다음, 동결된 비타민 E TPGS를 중간 속도로 건식 밀링하고 스크린 #0079가 설치된 핏츠밀 호모로이드(Fitzmill homoloid) 장치 JT를 통해 체질하였다.
과립화 공정을 위해, 하기 성분들을 각각 콜레트(Collette)™ 그랄(GRAL)™ 고전단 혼합장치의 적합한 크기의 과립화기 볼(bowl)에 로딩하였다: (1) 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염, (2) 만니톨, (3) 크로스포비돈, (4) PEG 3350, 및 (5) 비타민 E PEG 숙시네이트 (제1 부분). 상기 물질을 저속으로 설정된 플로우(PLOW)로 5분 동안 건식 혼합하고, 혼합된 분말 온도를 기록하였다. 그 후에, 혼합물을 22℃ 이하의 온도에 도달할 때까지 과립화기에서 냉각시켰다.
비타민 E TPGS의 제2 부분을 적합한 크기의 용기에 로딩하고, 50℃ 내지 70℃ 범위의 온도로 용융될 때까지 가열하였다.
콜레트TM 그랄TM 고전단 혼합장치를 저속으로 설정된 플로우와 함께 작동시킨 후에, 2분 이내에 비타민 E TPGS의 제2 부분의 필요량을 혼합물에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 고전단 혼합장치 (고속으로 설정된 플로우 및 초퍼와 함께)에서 추가로 1분 동안 계속해서 혼합하였다. 플로우 및 초퍼를 저속으로 설정한 후에, 혼합물을 적절한 과립이 형성될 때까지, 고전단 과립화기에서 최장 25분 동안 계속해서 혼합하였다. 생성물 온도는 혼합하는 동안에 38℃ 미만으로 유지되어야 한다. 형성된 과립을 14 메쉬(mesh) 크기의 스크린을 사용하여 수작업으로 체질하여 적합한 용기에 넣었다.
체질을 완료한 후에, 모든 과립을 동결기 또는 드라이 아이스를 사용하여 0℃ 이하의 온도로 냉각시켰다. 냉각된 과립을 14 메쉬 크기의 스크린이 설치된 프레위트 GLA 진동자를 사용하여 추가로 체질하여 너무 큰 과립을 감소시키거나 제거하였다.
상기 공정으로부터 수득된 체질한 과립을 빈 블렌더(bin blender)의 적합한 크기의 운반통에 로딩하고, 150회 회전 동안 함께 블렌딩하였다. 블렌딩 후에, 과립을 수작업으로 사셰에 충전하였다.
실시예 2
Figure pct00004
실시예 2는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시하지만; 최종 과립을 자나시(Zanasi) 캡슐화 장치를 사용하여 캡슐에 충전하였다.
실시예 3
Figure pct00005
실시예 3은 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시하지만; D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 전량을 초기 혼합물에 첨가하고, 17 mm 용융 압출기를 사용하여 용융 압출에 의해 과립을 형성한 다음, 0079호 스크린이 설치된 핏츠 호모로이드 밀(Fitz Homoloid Mill)을 사용하여 체질하고, 최종적으로 캡슐에 수작업으로 충전하였다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염 273.4 mg 및 68.4 mg은 각각 유리 염기 200 mg 및 50 mg에 상당한다.
실시예 4
Figure pct00006
실시예 4는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 실시하지만; 만니톨 또는 크로스포비돈이 초기 혼합물에 첨가되지 않았다.
실시예 5 - 개 연구
하기 2종의 제제 변형물을 개에 투여하기 전에 현장에서 제조하였다.
Figure pct00007
두 제제는 모두 실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조하지만; D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 전량을 초기 혼합물에 첨가하고, 17 mm 용융 압출기를 사용하여 용융 압출에 의해 과립을 형성한 다음, 0079호 스크린이 설치된 핏츠 호모로이드 밀을 사용하여 체질하였다.
2단계 용해 시험
단독 화합물 A, 제제 변형물 1 또는 2를 함유하는 캡슐을 독립적으로 2단계 용해 시험을 사용하여 평가하였다. 본 분석법은 단위 당 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염 68.5 mg (2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴의 유리 염기 50 mg에 상당하는 것임)을 함유하는 캡슐의 pH 2 및 pH 6.8에서의 용해 프로파일을 비교하였다.
본 분석법을 위해, 단독 화합물 A, 제제 변형물 1 또는 제제 변형물 2를 함유하는 캡슐을 pH 2의 HCl 900 mL에 넣은 후에, 50 rpm으로 회전하는 USP 장치 II에서 10-100분 (약 60분 내지 90분의 급속 교반) 동안 교반하였다. 대략 100분의 시점에서, 상기 매체를 pH 6.8 및 1000 ml의 부피로 조정한 후에, 50 rpm으로 회전하는 USP 장치 II에서 교반하였다. 샘플을 100 ㎛ 바리안 풀 플로우 필터를 사용하여 여과하고 HPLC에 의해 분석하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 상기 2단계 용해 시험의 결과는 본 발명의 제약 조성물이 단독 화합물에 비해 화합물 A의 용해를 상당히 개선하였다는 것을 명확히 보여준다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 pH 2 및 pH 6.8에서 유사한 약물 방출을 나타내지만, 단독 화합물 A는 pH 6.8에서 대략 0%의 약물 방출을 나타냈다. 이러한 데이터는 제약 조성물이 화합물 A를 그의 과포화 농도에서 성공적으로 유지하였다는 것을 추가로 확인해준다.
개 연구
본 연구에서, 2개 그룹 (그룹마다 n = 3)의 수컷 순수 비글(beagle)종 개 (미국 뉴욕주 노쓰 로즈에 소재하는 마샬 팜즈(Marshall farms)로부터 기원한 ADME 군체로부터 유래된 것)에 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 총 50 mg에 상당하는 양 (본 연구의 설명에서 "화합물 A 50 mg"이라 함)으로 함유하는 2개의 캡슐을 경구 투여하였다.
개의 체중은 각각 8 내지 13 kg이었다. 연구 동안에, 개를 적절하게 표시된 우리에 개별 수용시키고 연속 번호로 식별하였다. 개의 체중을 투여 전 주에 측정하였다.
투여를 위해, 제1 그룹 및 제2 그룹의 개들은 각각 위관영양법을 통해 화합물 A 25 mg을 함유하는 캡슐 2개에 이어서, 물 50 mL를 투여받았다. 제1 그룹에는 제제 변형물 1에 해당하는 25 mg 캡슐 2개를 경구 투여하였고, 반면 제2 그룹에는 제제 변형물 2에 해당하는 25 mg 캡슐 2개를 경구 투여하였다.
일련의 혈액 샘플을 투여 전에, 또한 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에 각각의 개로부터 수집하였다. 정맥 전혈을 대략 2 mL 수집하였다. 혈액 샘플을 요측피정맥을 통해 2.5 mL 용량의 채혈관으로 수집하였고, 항응고제로서 EDTA를 사용하였다. 샘플을 원심분리하고 혈장을 분리하여 폴리프로필렌 냉동바이알로 옮겼다. 혈장 샘플을 분석 전에 -20℃ 이하에서 보관하였다.
혈장 중 화합물 A의 농도를 승인된 액체 크로마토그래피-이중 질량 분광 분석법 (LC-MS/MS) (미국 뉴저지주 이스트 하노버에 소재하는 바이오애널리틱스(Bioanalytics))으로 측정하였다. 하기 기구 및 설정이 LC-MS/MS를 위해 사용되었다.
기구: 톰테크 쿼드라(TomTec Quadra) 96
LC 조건: 컬럼: ACE 페닐, 3 ㎛, (50 x 4.6 mm), 맥-모드 애널리티컬(Mac-Mod Analytical); 온도: 30℃; 등용매 용리: [A: 수중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴:메탄올 (50:50, v/v) 중 0.1% 포름산, (A:B, 30:70, v/v)]; 유량: 1.0 mL/분; 주입 부피: 10 μL
LC 시스템: 펌프: 시마주(Shimadzu) LC-20AD; 오토샘플러(Autosampler): 시마주 SIL 20-AC; 오븐: 시마주 CTO 20-AC
질량 분광계: API4000, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)
질량 분광계 설정: MS 조건 (ESI: 열원 온도: 450℃, 전압: 5500 V, 체류 시간: 화합물 A 및 [m+4]화합물 A의 경우에 150 ms); 기준 화합물 A (전구체 이온: m/z 470.3; 생성 이온: m/z 443.1; 충돌 에너지 (CE): 49 (eV); 디클러스터링(declustering) 전위 (DP): 146 (eV)); 기준 ISTD (전구체 이온: m/z 474.3; 생성 이온: m/z 447.3; 충돌 에너지 (CE): 55 (eV); 디클러스터링 전위 (DP): 141 (eV))
농도-시간 곡선을 WinNonlin 버전 5.2 프로그램 (미국 캘리포니아주 마운틴 뷰에 소재하는 파사이트 코포레이션(Pharsight Corporation))으로 비구획 방법을 사용하여 분석하였다. 최고 혈장 모 화합물 농도 (Cmax) 및 발생 시간 (Tmax)을 기록하였다. AUClast는 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였다.
하기 결과가 상기 개 연구로부터 얻어졌다.
Figure pct00008
상기 개 연구의 결과는 본 발명의 제약 조성물이 생체내 치료 화합물의 생체이용률 및 흡수를 상당히 개선하였다는 것을 명확히 보여준다.
실시예 6
폐경기 후이거나 수술에 의해 불임이 된 18세 내지 55세 연령의 건강한 여성 지원자에게 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 총 25 mg에 상당하는 용량으로 경구 투여하였다. 환자에게 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 총 25 mg에 상당하는 용량으로, 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제 또는 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐 ("경질 젤라틴 캡슐 SDS")로서 경구 투여하였다.
경질 젤라틴 캡슐 표준 제제는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 총 25 mg에 상당하는 양으로 포함하고 하기 조성 (여기서, 양은 캡슐 충전 중량의 백분율임)에 상응하는 습식-과립화된 제약 조성물이다.
Figure pct00009
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염 136.7 mg은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴의 유리 염기 100 mg에 상당한다. 경질 젤라틴 캡슐 SDS는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 총 25 mg에 상당하는 양으로 포함하고 본원의 실시예 3에 기재된 제제에 상응한다.
연구는 하기를 포함하는 두 부분으로 수행하였다: (a) 환자에게 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제를 투여할 경우에 약물 노출에 대한 가벼운 식사의 영향을 시험하기 위한 3회의 치료 기간 및 6개 사건 (n = 18), 및 (b) 약물 제제 및 가벼운 식사를 했을 때의 영향에 대하여 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제와 경질 젤라틴 캡슐 SDS를 비교하여 시험하기 위한 5회의 치료 기간 및 10개 치료 사건 (n = 20).
건강한 대상체 각자에게 최대 2주일의 선별 기간, 각각의 투여 전날에 시작되는 기준 기간, 인하우스(in-house) 투여 및 각각의 투여 후 적어도 24시간의 샘플 수집 기간, 각각의 투여 후 적어도 7일의 휴약 기간, 및 연구 방문의 종료가 주어졌다. 건강한 대상체는 밤새 단식한 후에, 공복에 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제 또는 경질 젤라틴 캡슐 SDS 25 mg (약 0.3 mg/kg)을 투여받고, 이어서 기본적인 점심 전까지 4시간 동안 추가로 단식하거나 (즉, 단식), 가벼운 식사 후 30분에 상기 캡슐을 투여받았다 (즉, 공급). 혈액을 각각의 투여 후 24시간에 걸쳐서 선택된 시점에 수집하였다. 샘플을 단식 및 공급 상태의 건강한 대상체로부터 수집하였다. 단식 상태에서의 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제의 경우에, 약물 노출은 투여 후 10시간까지 정량화가능하였고, 반면에 시험한 다른 상태는 투여 후 12시간까지 정량화가능하였다.
정맥 전혈 샘플을 원심분리하여 혈청 또는 혈장을 단리하였다. 상기 혈청 또는 혈장 샘플은 승인된 액체 크로마토그래피-이중 질량 분광 분석법 (LC-MS/MS) (미국 뉴저지주 이스트 하노버에 소재하는 바이오애널리틱스)에 의한 분석을 위해 운송하기 전에 -15℃ 이하에서 보관하였다. 대략 1 ng/mL의 정량화 하한 미만의 값은 0.0 ng/mL로 기록하였다. 정량화 하한은 대략 1 ng/ml였다.
농도-시간 곡선을 비구획 방법 (파사이트 WinNonlin 버전 5.2)을 사용하여 분석하였다. AUC0 - tlast는 측정가능한 최종 농도까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적이다. AUC0 - inf는 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선 아래의 면적이다. Cmax는 경구 약물 투여 후의 최고 (피크) 농도이다. Tlast는 측정가능한 최종 농도까지의 시간이다. Tmax는 경구 약물 투여 후에 최고 (피크) 농도에 도달하는 시간이다.
하기 결과가 상기 연구로부터 얻어졌다.
Figure pct00010
단식 상태에서 SDS 캡슐 제제는 HG 캡슐 제제와 유사한 총 약물 노출 평균 (AUC0-inf) 및 최고 약물 노출 평균 (Cmax)을 초래하였다. 경질 젤라틴 캡슐 SDS의 기하 평균 비율 뿐만 아니라, 90% CI는 무효 범위 (0.8-1.25) 내에 있고, 따라서 단식 상태에서의 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제 및 경질 젤라틴 캡슐 SDS는 생체에서 유사하다.
그러나, 단식 상태에서 경질 젤라틴 캡슐 SDS의 총 약물 노출 평균에 있어서의 변동성은 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제에 대하여 확인되는 변동성보다 낮았고 (46% 대 68%의 CV AUC0 - inf), 이는 경질 젤라틴 캡슐 SDS의 약물 노출에 대한 양성 효과를 시사한다. 가벼운 식사를 했을 때의 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제의 경우에, 총 약물 노출 평균의 변동성은 51%였고, 이는 음식물의 존재가 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제의 약물 흡수의 일관성을 개선한다는 것을 시사한다. 경질 젤라틴 캡슐 SDS의 총 약물 노출 평균에 있어서의 변동성 또한 가벼운 식사를 했을 때 개선되었다 (46% 대 40%의 CV AUC0 - inf).
경질 젤라틴 캡슐 SDS는 가벼운 식사를 한 상태에서 제공될 경우에, 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제 (단식 및 공급 상태 모두에서)에 비해 총 약물 노출 및 최고 약물 노출 평균을 둘다 개선하였다. 기하 평균 비율을 기준으로, 가벼운 식사를 한 상태에서 SDS 캡슐 제제를 사용하는 것은 단식 상태에서의 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제에 비해 총 약물 노출 평균을 40% (90% 신뢰 구간 1.16-1.70) 개선하였고, 최고 약물 노출 평균을 31% (90% 신뢰 구간 1.03-1.67) 개선하였다. 게다가, 가벼운 식사를 한 상태에서 총 약물 노출 평균이 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제일 경우의 45.8 ng·h/ml에서 경질 젤라틴 캡슐 SDS일 경우의 55.2 ng*h/ml로 개선되어 20% 증가하였고, 이는 약물 노출의 증가가 단지 음식물의 효과 때문만은 아니라는 것을 시사한다. 가벼운 식사를 한 상태에서 최고 약물 노출 평균 (Cmax)은 경질 젤라틴 캡슐 표준 제제일 경우의 14.6 ng/ml에서 경질 젤라틴 캡슐 SDS일 경우의 18.3 ng/ml로 개선되어 25% 증가하였고, 이는 약물 노출의 증가가 단지 음식물의 효과 때문만은 아니라는 것을 추가로 확인해준다.
또한, SDS 캡슐 제제는 가벼운 식사를 했을 때 단식 상태에서의 경질 젤라틴 캡슐 SDS에 비해 생체이용률 (AUC0 - inf, AUClast, 및 Cmax 포함)을 개선하였다.
실시예 7
전이성/후기 고형 종양을 갖는 환자에게 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐 (본 연구의 설명에서 "특수 전달 시스템 캡슐" 또는 "SDS 캡슐"라 함) 또는 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 사셰 (본 연구의 설명에서 "특수 전달 시스템 사셰" 또는 "SDS 사셰"라 함)를 경구 투여하였다. 환자 각자에게 적당량의 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 투여하였다.
연구에서, 11명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 1000 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 캡슐로 치료하고, 6명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 800 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 캡슐로 치료하고, 또한 5명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 400 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 캡슐로 치료하였다. 연구에서 사용된 SDS 캡슐은 유리 염기 200 mg에 상당하는 용량으로 이용가능하고 본원의 실시예 3에 기재된 제제에 상응한다. SDS 캡슐은 연일 투여 계획에 따라 음식물과 함께 1일 1회 경구 투여되었다.
6명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 800 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 사셰로 치료하고, 4명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 1000 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 사셰로 치료하고, 9명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 1400 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 사셰로 치료하고, 또한 7명의 환자는 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 모노토실레이트 염을 유리 염기 1600 mg에 상당하는 총량으로 함유하는 SDS 사셰로 치료하였다. 연구에서 사용된 SDS 사셰 800 mg은 유리 염기 400 mg에 상당하는 용량으로 이용가능하고, 이는 본원의 실시예 1에 기재된 제제 400 mg의 조성을 갖는다. 연구에서 사용된 1000 mg, 1200 mg 및 1600 mg의 SDS 사셰는 본 발명의 제제의 조성을 갖는다. SDS 사셰를 투여하기 위해, SDS 사셰를 담수 한 컵 (대략 1 dL)에 현탁시킨 다음, 내용물을 음용하고, 이어서 컵을 물 대략 0.25 dL로 씻어낸 후에, 삼키기 전에 구강을 씻어내면서 내용물을 음용하도록 환자에게 지시하였다. SDS 사셰는 연일 투여 계획에 따라 음식물과 함께 1일 1회 경구 투여되었다.
혈액 샘플을 연구 환자 각자에게서 수집하였다. 모든 혈액 샘플은 정맥천자를 통해 직접적으로 또는 전완 정맥에 삽입된 유치 캐눌라(cannula)를 통해 수집되었다. 특정 시점에, 혈액 2 mL를 EDTA를 함유하는 관에 수집하였다. 관은 샘플링 기간 동안에 60분 이내로 빙수조에서 대략 4℃에서 유지되었다. 관을 3℃ 내지 5℃에서 10분 동안 대략 100 g로 원심분리하여, 혈장을 분리하였다. 원심분리 직후에, 혈장 1 mL를 드라이 아이스 상에 유지된 2 mL 용량의 스크류-캡이 있는 폴리프로필렌 관으로 옮겼다. 관을 분석할 때까지 -15℃ 미만으로 설정된 동결기에 넣었다.
승인된 액체 크로마토그래피-이중 질량 분광 분석법 (LC-MS/MS)을 사용하여, 수득된 혈장 샘플을 약물 농도에 대하여 분석하였다. 대략 1 ng/mL의 정량화 하한 미만의 값은 0.0 ng/mL로 기록하였다.
하기 결과가 상기 연구로부터 얻어졌다.
Figure pct00011
Figure pct00012
800 mg의 용량에서, SDS 사셰의 tmax는 1.5 내지 4시간의 중앙값으로 SDS 캡슐에 비해 약간 단축되었지만, 1400 mg 및 1600 mg의 용량에서는 4 내지 6시간까지 연장되었다. 축적은 환자마다 달랐다. 축적율은 800 및 1400 mg의 용량에서는 3.7 및 2.7 (중앙값)로 보통이었지만, 1600 mg에서는 6.9까지 증가하였다. 이러한 축적에도 불구하고, 중앙값 t1 /2은 용량 및 방문 사이에 큰 차이 없이 4 내지 8시간으로 추정되었다.
표 1 및 2에 상술된 결과에 의해 확인되는 바와 같이, SDS 캡슐 및 SDS 사셰 제제는 둘다 치료 화합물에 대한 노출을 개선하고, 이는 SDS 조성물이 화합물의 용해 및 흡수를 개선한다는 것을 시사한다. 놀랍게도, SDS 사셰 제제로 치료한 환자는 그의 약동학 프로파일에 있어서 SDS 캡슐 제제에 대하여 확인되는 것보다 더욱 일관성을 나타냈다. SDS 사셰의 총 약물 노출 평균에 있어서의 변동성은 SDS 캡슐에 대하여 확인되는 변동성보다 낮다 (예비 데이터에 기초한 도 3 참조).

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 I의 치료 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물
    <화학식 I>
    Figure pct00013

    (상기 식에서,
    R1은 나프틸 또는 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 비치환되거나 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴로 치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노; 비치환되거나 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R2는 O 또는 S이고;
    R3은 저급 알킬이고;
    R4는 비치환된 피리딜, 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 비치환되거나 저급 알킬로 치환된 피페라지닐로 치환된 피리딜; 비치환되거나 저급 알콕시로 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R6은 옥시도이되, 단 n이 1인 경우, 라디칼 R6을 갖는 N-원자는 양전하를 띠고;
    R7은 수소 또는 아미노임),
    (b) 조성물의 약 15 내지 약 80 중량%의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및
    (c) 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제
    를 포함하는 과립을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 치료 화합물이 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 또는 그의 모노토실레이트 염인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제가 조성물의 약 15 내지 약 45 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 1종 이상의 용해 증진제가 조성물의 약 1 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 1종 이상의 용해 증진제가 폴리에틸렌 글리콜인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 1종 이상의 용해 증진제가 PEG3350인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 경구 투여 형태, 바람직하게는 캡슐 또는 사셰(sachet)로 제제화된 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 과포화 시스템인 제약 조성물.
  10. (a) 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 약 80% 범위의 양의 1종 이상의 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 배합하거나 혼합하는 단계; (b) 혼합물을 비타민 E TPGS의 융점보다 낮은 생성물 온도로 가열하면서, 혼합물을 압출기 또는 다른 적합한 장비를 사용하여 과립화하는 단계; 및 (c) 과립을 실온으로 냉각시키는 단계를 포함하는, 제1항의 제약 조성물의 제조 방법.
  11. (a) 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS를 제1 부분 및 제2 부분으로 나누는 단계, (b) 화학식 I의 치료 화합물, 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS의 제1 부분, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용해 증진제를 배합하거나 혼합하는 단계, (c) 비이온성 계면활성제 비타민 E TPGS의 제2 부분을 가열하는 단계, (d) 비이온성 계면활성제 비타민 E TPG의 제2 부분을 혼합물에 서서히 첨가하고 생성물 온도를 약 38℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물을 압출기 또는 다른 적합한 장비를 사용하여 과립화하는 단계, 및 (e) 과립을 실온으로 냉각시키는 단계를 포함하는, 제1항의 제약 조성물의 제조 방법.
  12. 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 제1항의 제약 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 제약 조성물이 대상체의 혈장에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 AUC 약 200 내지 약 70,000 ng*h/mL를 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 용도.
  14. (a) 화학식 I의 치료 화합물, 조성물의 약 15 내지 80 중량% 범위의 양의 비타민 E TPGS인 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는 과립을 포함하는 경구 제약 조성물, 및 (b) 상기 경구 제약 조성물을 음식물 소비 전 30분부터 음식물 소비 후 약 2시간 까지의 사이에 복용할 수 있다는 것을 제공하는 서면 지침서를 포함하는 키트.
  15. 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항에 따른 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제약 조성물을 음식물과 함께 투여하는 것은 대상체에 음식물 없이 제약 조성물을 투여하는 것에 비해 화학식 I의 화합물의 생체이용률을 증가시키는 것인, 증식성 질환 또는 mTOR 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서의 제1항에 따른 제약 조성물의 용도.
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