CN108348498A - 含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于口服给药的药物组合物及其制备方法，所述用于口服给药的药物组合物包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。

Description

含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，更详细而言，涉及含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，其包含聚氧脂肪酸甘油酯(polyoxyl glycerylfatty acid ester)。
背景技术
紫杉烷(taxanes)是一种通过在细胞性细胞骨架系统中作用于微管的组织化来显示出防止增殖的效果的抗癌剂(Huizing M.T.et al.,Cancer Inv.,1995,13：381-404)，已知其对卵巢癌、乳腺癌、食道癌、黑素瘤、白血病等各种癌症显示出显著的细胞毒性。紫杉醇和多烯紫杉醇的非口服给药形态在市场上分别以泰素TM(TaxolTM)和泰索帝TM(TaxotereTM)的商标名来销售。已知紫杉烷对水的溶解度非常低，例如含紫杉醇的制剂TaxolTM目前被制剂化为乳液预浓缩物(emulsion preconcentrate)形态，并在注射之前稀释使用。但是，为了克服使用注射剂形态而引起的患者的依从性(patient compliance)、制剂的稳定性及对人体的安全性等问题，正在对用于口服给药的制剂展开研究。
另外，据报道在口服给药紫杉醇等紫杉烷时，由于指向外部的流出泵的作用而显示出低的口服活体利用率(Walle等，Drug Metabo.Disp.26(4)：343-346(1998))，此外，据报道在进行口服给药时，紫杉醇的吸收非常不完全(1％以下)(Eiseman等，Second NCIWorkshop on Taxol and Taxus(sept.1992)，Suffness(ed.)等，Taxol TM Science andApplications，CRC Press(1995))。作为改善这种低口服活体利用率的尝试，韩国公开专利第10-2004-0009015号公开了一种用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物，其通过利用甘油三乙酸酯等中链甘油三酯，甘油单油酸酯(monoolein)等单甘油酯类化合物和吐温等表面活性剂来制剂化。所述组合物是一种用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物，其通过甘油单油酸酯等单甘油酯类化合物在肠道内的高黏膜吸附性来增加活体利用率。此外，韩国公开专利第10-2007-0058776号公开了一种制备上述用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物的得到改善的方法，即公开了一种包括利用有机溶剂同时溶解紫杉醇与中链甘油三酯、单甘油酯类化合物及表面活性剂的制备方法。
如软胶囊剂等固体制剂相比于脂质溶液形态具有使用方便等优点。在考虑患者的服药依从性的情况下，需要将胶囊剂的大小调节为适当的大小。因此，为了制备含有治疗学上有效量的紫杉烷的软胶囊剂等胶囊剂，需要制备以高浓度含有紫杉烷的脂质溶液。但是，通过现有的制剂化方法(例如，韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号)来含有高浓度(例如，4重量％以上)的紫杉烷时，由于从脂质溶液中析出紫杉烷，从而无法获得完全可溶解的脂质溶液，由此存在降低活体利用率的问题。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了开发含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，例如为了开发胶囊剂形态的药物组合物而进行了各种研究。本发明人发现，在现有的紫杉醇的口服用可溶解组合物(例如，根据韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号制备的组合物)中进一步添加聚氧脂肪酸甘油酯来进行制剂化时，能够制备出含有高浓度的紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。
因此，本发明的目的在于，提供使用聚氧脂肪酸甘油酯作为上述可溶解助剂来进行制剂化的含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物。
此外，本发明的目的在于，提供制备所述用于口服给药的药物组合物的方法。
技术方案
根据本发明的一个实施方式，提供用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。
在一个具体实施方式中，所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i)将4～40重量％的紫杉烷及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯及5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液；以及(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i')将4～40重量％的紫杉烷、10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯、5～30重量％的表面活性剂及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii')去除步骤(i')中获得的溶液中的有机溶剂；以及(iii')将步骤(ii')中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
发明的效果
本发明公开了在含有紫杉烷、中链甘油三酯、单油酸甘油酯及表面活性剂的脂质溶液中添加聚氧脂肪酸甘油酯来进行制剂化时，能够制备含有高浓度紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。因此，本发明的用于口服给药的药物组合物能够制剂化为软胶囊剂等固体制剂。
附图说明
图1示出了实施例1及比较例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液的性状。A：实施例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液，B：比较例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液。
图2示出了实施例21及比较例2中制备的含紫杉醇的油性溶液的性状。A：实施例21中制备的含紫杉醇的油性溶液，B：比较例2中制备的含紫杉醇的油性溶液。
具体实施方式
本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。
本发明公开了在含有紫杉烷、中链甘油三酯、单油酸甘油酯及表面活性剂的脂质溶液中添加聚氧脂肪酸甘油酯来进行制剂化时，能够制备含有高浓度紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。
所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。优选地，所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯(caprylocaproyl polyoxyl-32glyceride)[例如，LABRASOLTM等]、月桂酰聚氧-32甘油酯(lauroyl polyoxyl-32glyceride)[GelucireTM44/14等]，以及硬脂酰聚氧-32甘油酯(stearoyl polyoxyl-32glyceride)[例如，GelucireTM50/13等]中的一种以上。
所述紫杉烷包括紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙酰基紫杉醇(t-acetylpaclitaxel)、10-去乙酰基紫杉醇(10-desacetylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-表紫杉醇(10-desacetyl-7-epipaclitaxel)、7-木糖紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-戊二酰紫杉醇(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel)、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel)及7-L-丙氨酰紫杉醇(7-L-alanylpaclitaxel)等。例如，所述紫杉烷可以为紫杉醇及/或多烯紫杉醇。
所述中链甘油三酯(medium chain triglycerides)是指三个分子的饱和或不饱和C2-C20脂肪酸和一个分子的甘油通过酯键连接的物质。例如，所述中链甘油三酯包括三乙酸甘油酯(triacetin)、三丙酸甘油酯(tripropionin)、三丁酸甘油酯(tributyrin)、三戊酸甘油酯(trivalerin)、三己酸甘油酯(tricaproin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)、三癸酸甘油酯(tricaprin)、三庚酸甘油酯(triheptanoin)、三壬酸甘油酯(trinonanoin)、十一酸甘油三酯(triundecanoin)、甘油三月桂酸酯(trilaurin)、十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin)、三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin)、十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin)、三棕榈酸甘油酯(tripalmitin)、十七烷酸甘油三酯(glyceryltriheptadecanoate)及三油酸甘油酯(triolein)等。
所述单油酸甘油酯(monooleoyl glycerol)也被称为甘油单油酸酯(monoolein)，可以使用在商业上可购买的Rylo MG19TM(丹尼斯克公司，(Danisco))。
所述表面活性剂包括聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物[例如，泊洛沙姆TM(PoloxamerTM)]、失水山梨糖醇酯[例如，司盘TM(SpanTM)]、聚氧乙烯山梨醇酐[例如，吐温TM(TweenTM)]、聚氧乙烯醚[例如，布里杰TM(BrijTM)]等。
在一个具体实施方式中，本发明的用于口服给药的药物组合物可以包含4～25重量％的紫杉烷、10～20重量％的中链甘油三酯、40～60重量％的单油酸甘油酯、10～25重量％的表面活性剂及10～20重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。所述用于口服给药的药物组合物优选可以为软胶囊等填充到胶囊中的形态。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i)将4～40重量％的紫杉烷及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯及5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液；以及(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i')将4～40重量％的紫杉烷、10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯、5～30重量％的表面活性剂及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii')去除步骤(i')中获得的溶液中的有机溶剂；以及(iii')将步骤(ii')中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
在本发明的制备方法中，所述单油酸甘油酯、紫杉烷、中链甘油三酯、表面活性剂及聚氧脂肪酸甘油酯如同上述说明。
在本发明的制备方法中，所述有机溶剂可以选自卤代烷基化合物、醇及酮中的一种以上。所述卤代烷基化合物可以选自C1～C5的卤代烷基化合物中的一种以上，优选可以为二氯甲烷或三氯甲烷，更优选可以为二氯甲烷。所述醇可以选自C1～C5的低级醇中的一种以上，优选可以为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选可以为乙醇。所述酮可以为丙酮。
所述有机溶剂可以以能够溶解紫杉烷和中链甘油三酯类化合物的量来使用，优选地，以体积为基准，可以以中链甘油三酯类化合物的0.4倍至20倍的量来使用，更优选地，以体积为基准，可以以与中链甘油三酯类化合物相同的量来使用，但并不限定于此。所述有机溶剂的使用量范围能够充分溶解紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉烷的同时，还能够减少因使用过多的溶剂而引起的浪费和去除有机溶剂时不必要的努力。在本发明的制备方法中，去除有机溶剂的工序可以根据通常的干燥方法来实施，例如，可以在15～50℃下，优选可以在室温下进行减压干燥来实施。如上所述，通过实施使用有机溶剂的溶解及去除工序，能够使获得的组合物中的各成分均匀地混合。
下面，通过实施例及试验例详细说明本发明。但是，这些实施例和试验例仅用于例示本发明，本发明并不受限于这些实施例及试验例。
实施例1.含多烯紫杉醇的软胶囊剂
按照下述表1的成分及含量来制备含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将多烯紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于乙醇(三辛酸甘油酯使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除乙醇。在获得的混合物中加入三辛酸甘油酯(tricaprylin，CaptexTM8000，ABITEC公司)、单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。所述油性溶液的性状如图1(左侧，A)所示。
表1
实施例2
使用三乙酸甘油酯(triacetin，西格玛公司(Sigma))代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例3
使用三丙酸甘油酯(tripropionin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例4
使用三丁酸甘油酯(tributyrin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例5
使用三戊酸甘油酯(trivalerin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例6
使用三己酸甘油酯(tricaproin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例7
使用三庚酸甘油酯(triheptanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例8
使用三壬酸甘油酯(trinonanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例9
使用三癸酸甘油酯(tricaprin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例10
使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例11
使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例12
使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例13
使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例14
使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例15
使用三棕榈酸甘油酯(tripalmitin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例16
使用十七烷酸甘油三酯(glyceryl triheptadecanoate，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例17
使用三油酸甘油酯(triolein，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例18
使用二氯甲烷代替无水乙醇，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例19
使用GelucireTM44/14(嘉法狮公司(Gattefosse))代替LABRASOLTM，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例20
使用GelucireTM50/13(嘉法狮公司(Gattefosse))代替LABRASOLTM，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例21.含紫杉醇的软胶囊剂
按照下述表2的成分及含量来制备含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(三辛酸甘油酯用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入三辛酸甘油酯(tricaprylin，CaptexTM8000，ABITEC公司)、单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。所述油性溶液的性状如图2(左侧，A)所示。
表2
实施例22
使用无水乙醇代替二氯甲烷，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例23
使用三乙酸甘油酯(Triacetin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例24
使用三丙酸甘油酯(Tripropionin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例25
使用三丁酸甘油酯(Tributyrin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例26
使用三戊酸甘油酯(trivalerin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例27
使用三己酸甘油酯(tricaproin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例28
使用三庚酸甘油酯(triheptanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例29
使用三壬酸甘油酯(trinonanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例30
使用三癸酸甘油酯(tricaprin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例31
使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软质胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例32
使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例33
使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例34
使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例35
使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例36
使用三棕榈酸甘油酯(tripalmitin，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例37
使用十七烷酸甘油三酯(glyceryl triheptadecanoate，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例38
使用三油酸甘油酯(triolein，西格玛公司)代替三辛酸甘油酯，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例39
使用GelucireTM44/14(嘉法狮公司(Gattefosse))代替LABRASOLTM，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例40
使用GelucireTM50/13(嘉法狮公司(Gattefosse))代替LABRASOLTM，并按照与实施例21相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例41.含紫杉醇的软胶囊剂
按照下述表3的成分及含量来制备含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(三辛酸甘油酯用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入三辛酸甘油酯(tricaprylin，CaptexTM8000，ABITEC公司)、单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。
表3
比较例1
按照下述表4的成分及含量来制备含多烯紫杉醇的组合物。将多烯紫杉醇和三辛酸甘油酯(tricaprylin，CaptexTM8000，ABITEC公司)完全溶解于乙醇(三辛酸甘油酯用量的约14倍重量)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除乙醇。在获得的混合物中加入单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得油性溶液。所获得的油性溶液为具有白色沉淀物的不透明分散液形态，其性状如图1(右侧，B)所示。
表4
比较例2
按照下述表5的成分及含量来制备含紫杉醇的组合物。将紫杉醇和三辛酸甘油酯(tricaprylin，CaptexTM8000，ABITEC公司)完全溶解于二氯甲烷(三辛酸甘油酯用量的约14倍重量)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得油性溶液。所获得的油性溶液为具有白色沉淀物的不透明分散液形态，其性状如图2(右侧，B)所示。
表5
试验例1.明胶胶囊的稳定性评价
将实施例1及实施例21中获得的软胶囊剂放入高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并在25℃及60％(相对湿度(RH))的条件下保存6个月，并评价了明胶胶囊的稳定性。明胶胶囊的稳定性是通过观察明胶胶囊的性状及漏液(leak)来评价。其结果如下述表6所示。
表6
从上述表6的结果可知，本发明中制备的软胶囊剂具有优异的稳定性。

Claims (13)

1.用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及硬脂酰聚氧-32甘油酯中的一种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述紫杉烷选自紫杉醇、多烯紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇及7-L-丙氨酰紫杉醇中的一种以上。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述中链甘油三酯选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一酸甘油三酯、甘油三月桂酸酯、十三烷酸甘油三酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、十七烷酸甘油三酯及三油酸甘油酯中的一种以上。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯山梨醇酐及聚氧乙烯醚中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，其包含：4～25重量％的紫杉烷、10～20重量％的中链甘油三酯、40～60重量％的单油酸甘油酯、10～25重量％的表面活性剂及10～20重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。
8.制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将4～40重量％的紫杉烷及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；
(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯及5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液；以及
(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
9.制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(i')将4～40重量％的紫杉烷、10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯、5～30重量％的表面活性剂及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；
(ii')去除步骤(i')中获得的溶液中的有机溶剂；以及
(iii')将步骤(ii')中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及硬脂酰聚氧-32甘油酯中的一种以上。
12.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自卤代烷基化合物、醇及酮中的一种以上。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷及乙醇中的一种以上。
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