RU2291693C2 - Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения - Google Patents

Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2291693C2
RU2291693C2 RU2005104567/15A RU2005104567A RU2291693C2 RU 2291693 C2 RU2291693 C2 RU 2291693C2 RU 2005104567/15 A RU2005104567/15 A RU 2005104567/15A RU 2005104567 A RU2005104567 A RU 2005104567A RU 2291693 C2 RU2291693 C2 RU 2291693C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paclitaxel
oil
composition
solubilization
weight
Prior art date
Application number
RU2005104567/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005104567A (ru
Inventor
Хессон ЧУНГ (KR)
Хессон ЧУНГ
Сео-Йоунг ДЗЕОНГ (KR)
Сео-Йоунг ДЗЕОНГ
Ик-Чан КВОН (KR)
Ик-Чан КВОН
Йеонг-Таек ПАРК (KR)
Йеонг-Таек ПАРК
Ин-Хиун ЛИ (KR)
Ин-Хиун ЛИ
Соон-Хонг ЮК (KR)
Соон-Хонг ЮК
Йоунг-Воок ЧОЙ (KR)
Йоунг-Воок ЧОЙ
Дзае-Хиунг ПАРК (KR)
Дзае-Хиунг ПАРК
Дзин-Воок ЧУНГ (KR)
Дзин-Воок ЧУНГ
Original Assignee
Дэва Фарм Компани Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36386602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2291693(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дэва Фарм Компани Лтд filed Critical Дэва Фарм Компани Лтд
Publication of RU2005104567A publication Critical patent/RU2005104567A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2291693C2 publication Critical patent/RU2291693C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к композиции для солюбилизации паклитаксела, при этом композиция включает в себя 40-89,99 мас.% (или 40-64,7 мас.% - варианты) моноолеина, 10-59,99 мас.% (или 25-49,7 мас.% - варианты) масла и 0,01-10 мас.% (или 0,3-4 мас.% - варианты) паклитаксела, а также к способу получения такой композиции. Композиции паклитаксела по настоящему изобретению не содержат потенциально токсичных поверхностно-активных веществ, стабильны в течение продолжительного периода времени, обладают высокой мукоадгезивной способностью и высокой биодоступностью. 6 н. и 16 з.п ф-лы, 5 табл., 6 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции на основе паклитаксела для солюбилизации паклитаксела и к способам ее получения.
Противораковое средство паклитаксел обладает превосходной цитотоксичностью по отношению к разным видам рака, таким как рак яичников, рак молочной железы, рак пищевода, меланома и лейкемия. В настоящее время для получения лекарственных средств используется композиция на основе паклитаксела, которая продается в виде эмульсионного первичного концентрата (самоэмульгирующаяся система), потому что она очень плохо растворяется в воде, даже по сравнению с лекарственным препаратом компании Bristol-Myers Squibb. Taxol® представляет собой средство для инъекции, поступающее в продажу в виде раствора, в котором паклитаксел смешан с солюбилизирующим средством, то есть Cremophor EL (полиоксиэтилен 35 - касторовое масло, полиоксиэтилированное касторовое масло и полиоксиэтоксилированное касторовое масло), в дегидратированном спирте (патент США 5438072). Однако известно, что для этого средства существует ограничение по назначению и дозировке, так как присутствующее в Taxol® солюбилизирующее средство вызывает токсичные побочные эффекты. По этой причине было проведено много исследований по разработке новых композиций на основе паклитаксела, обладающих высокой стабильностью и низкой токсичностью. Во многих патентах описаны липидные эмульсии, полимерные мицеллы и липосомы. К запатентованным эмульсионным композициям относятся не только эмульсии, полученные с использованием обычных масел и эмульгаторов, но также и твердые липидные наночастицы, эмульсионные концентраты и др. Кроме того, были разработаны другие методы солюбилизации с использованием липосом, полимерных наночастиц и полимерных мицелл. При получении данных композиций, растворяющих паклитаксел, используются технологические достижения, накопленные при разработке других растворимых лекарств.
Кроме того, хотя паклитаксел в настоящее время используется для лечения метастатических раков яичников и молочной железы, предположительно в ближайшем будущем его будут назначать для лечения других раков, особенно метастатических солидных опухолей (например, рака легких и гепатомы). Следовательно, рыночный прогноз для паклитаксела является многообещающим.
С точки зрения фармацевтики, Taxol®, наиболее часто назначаемая композиция на основе паклитаксела, имеет недостаток, заключающийся в том, что при разбавлении в инфузионной емкости образуется осадок из-за его низкой растворимости. Для предотвращения попадания осадка в кровь пациента используют встроенный в систему фильтр. Следовательно, точная доза паклитаксела неизвестна и варьирует от случая к случаю. Кроме того, известно, что из инфузионной емкости, сделанной из ПВХ, просачивается пластификатор, вызывая потенциальные проблемы со здоровьем. С точки зрения фармакологии, наполнитель Cremophor EL может вызывать тяжелые побочные эффекты, такие как повышенная чувствительность, вазодилатация, одышка, нервное истощение и высокое кровяное давление. С точки зрения фармацевтики и фармакологии, стабильность и безопасность лекарственного средства можно повысить путем разработки других композиций и способов введения.
Самым перспективным и удобным способом введения считается пероральный. Однако нужно преодолеть серьезное препятствие, заключающееся в том, что паклитаксел не абсорбируется в организме вследствие наличия в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта механизма удаления, опосредуемого п-гликопротеином. На настоящий момент известно много ингибиторов п-гликопротеина, которые включают цинхонин, блокаторы кальциевого канала, такие как верапамил и дигидропиридины (например, нифедипин, никардипин и нитрендипин), антагонисты кальмодулина, такие как трифторперазин, противогипертонические средства, такие как резерпин, винкаалкалоиды, такие как винкристин и винбластин, стероиды, такие как прогестерон, антиаритмические средства, такие как амиодарон и хинидин, противоглистные средства, такие как хинакрин и хинин, и иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин A, стауроспорин и такролимус.
Помимо увеличения биодоступности при пероральном введении паклитаксела, ингибиторы п-гликопротеина помогают преодолеть множественную лекарственную устойчивость, ингибируя п-гликопротеин, присутствующий в раковых клетках. С другой стороны, в метаболизме паклитаксела участвует микросомальный фермент печени. Под действием CYP2C8 и CYP3A4 паклитаксел превращается в 6-α-гидроксипаклитаксел и 3'-п-гидроксипаклитаксел соответственно.
Циклоспорин A ингибирует образование 6-α-гидроксипаклитаксела. Доксорубицин, этопозид (VP-16) и цисплатин ингибируют образование 3'-п-гидроксипаклитаксела. А верапамил и тамоксифен ингибируют превращение паклитаксела в 6-α-гидроксипаклитаксел и 3'-п-гидроксипаклитаксел. Следовательно, совместное введение паклитаксела и приведенных выше ингибиторов метаболизма также может увеличить биодоступность паклитаксела.
Было разработано много композиций для солюбилизации паклитаксела. Одной из наиболее широко и успешно используемых композиций является Taxol®. Также известны липидные эмульсии (US6391832, медицинская эмульсия для смазывания и доставки лекарственных средств; US6348491, эмульсия масло-в-воде для капсулирования паклитаксела) или первичные концентраты, которые образуют прозрачную коллоидную систему в воде (US6267985, прозрачные маслосодержащие фармацевтические композиции; US6294192, не содержащие триглицеридов композиции и способы улучшения доставки гидрофобных терапевтических средств). В случае первичного концентрата прозрачная масляная композиция образует дисперсию из очень маленьких частиц с поглощением менее 0,3 при 400 нм.
Приведенная выше композиция явно отличается от композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения. Композиция настоящего изобретения представляет собой крупнозернистую дисперсию в воде, поглощение которой при 400 нм во всех случаях выше 0,38, и в большинстве случаев находится в интервале от 1 до 4. Другими словами, в уже существующих изобретениях описаны попытки, предпринятые для получения наночастиц или соответствующего первичного концентрата для солюбилизации паклитаксела, тогда как настоящее изобретение раскрывает композицию, которая плохо диспергируется, а если диспергируется, образует частицы размером несколько микрометров. Преимущество композиции настоящего изобретения заключается в том, что паклитаксел не осаждается из дисперсии и в то же время он обладает высокой мукоадгезивной способностью.
Одним из основных препятствий для коммерческого производства композиций на основе паклитаксела для перорального введения является образование осадка паклитаксела при разбавлении жидкостью организма. Даже если композиция стабильна до разведения, со временем в дисперсии образуется осадок. Осадок паклитаксела совсем не может абсорбироваться в кишечнике. Если проблема образования осадка решена, остается другое препятствие - система удаления, опосредуемого п-гликопротеином в желудочно-кишечном тракте, которое предположительно снижает биодоступность паклитаксела.
В настоящем изобретении в качестве основного компонента для пероральной доставки паклитаксела используется моноолеин, липид, обладающий мукоадгезивной способностью. Даже если паклитаксел солюбилизирован в моноолеине, он образует осадок в кубической фазе системы моноолеин/вода. Следовательно, авторами получена масляная композиция, в которой с течением времени не образуется осадка паклитаксела, даже после смешивания композиции с водой. Кубическая фаза системы моноолеин/вода приблизительно на 60% (об./об.) состоит из воды. С другой стороны, если к моноолеину добавлено более 10% масла, смесь не образует кубической фазы, а получается аморфная композиция, которая содержит приблизительно 5-10% воды. Следует отметить, что данная композиция не образует осадка паклитаксела. Кроме того, данная композиция обладает высокой мукоадгезивной способностью по отношению к стенке кишечника.
До сегодняшнего дня не было разработано пероральной композиции на основе паклитаксела, в которой не требуется присутствия п-гликопротеинового ингибитора. Кроме того, пероральные композиции на основе паклитаксела обладают очень низкой биодоступностью, даже при совместном введении с ингибитором п-гликопротеина.
Для решения приведенной выше проблемы, связанной с образованием осадка паклитаксела при контакте с водой и с низкой биодоступностью при пероральном введении, настоящее изобретение предлагает мукоадгезивные композиции для солюбилизации паклитаксела, которые обладают высокой биодоступностью при введении с ингибитором п-гликопротеина или без него, а также способ их получения.
Настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, которые являются стабильными в течение продолжительного периода времени, обладают мукоадгезивной способностью и высокой биодоступностью, а также способ их получения.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие по меньшей мере один моноглицерид, по меньшей мере одно масло и паклитаксел, а также способ их получения.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие по меньшей мере один моноглицерид, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере один эмульгатор и паклитаксел, а также способ их получения.
Далее приведено детальное описание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела.
А именно, вышеуказанная композиция содержит 4~90% по массе по меньшей мере одного из моноглицеридов, 0,01~90% по массе по меньшей мере одного масла и 0,01~20% по массе паклитаксела (по отношению к общей массе композиции).
Вышеуказанную композицию можно получить смешиванием по меньшей мере одного моноглицерида, по меньшей мере одного масла и паклитаксела при комнатной или повышенной температуре.
Вышеуказанные моноглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных моноглицеридов, содержащих 10-22 атомов углерода в углеводородной цепи. Моноглицерид выбирают предпочтительно из группы, состоящей из моноолеина, монопальмитолеина, мономиристолеина, моноэлаидина и моноэруцина, и из группы, состоящей из смеси моноглицеридов, полученных полусинтетическим путем из триглицеридов растительного или животного масла, и более предпочтительно, он представляет собой моноолеин.
Вышеуказанное масло выбирают предпочтительно из группы, состоящей из триглицеридов, йодированного масла и растительного или животного масла, которые можно использовать для солюбилизации паклитаксела.
Вышеуказанные триглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных триглицеридов, содержащих 2-20 атомов углерода в углеводородной цепи. Например, можно использовать триацетин, трибутирин, трикапроин, трикаприлин, трикаприн или триолеин.
Вышеуказанные йодированные масла включают йодированное маковое масло, например липиодол, этиодол, и йодированное соевое масло.
Вышеуказанные растительные масла включают соевое масло, хлопковое масло, оливковое масло, маковое масло, льняное масло или кунжутное масло.
Вышеуказанные животные масла включают сквалан или сквален.
Кроме того, вышеуказанная композиция может дополнительно содержать до 5% по массе других добавок. Например, композиция может дополнительно содержать спирт, полиол или кремофор для улучшения растворимости паклитаксела, токоферол или ацетат токоферола для предотвращения окисления, жирную кислоту, эфир жирной кислоты или жирный спирт для увеличения абсорбции лекарственного средства, а также другие нерастворимые лекарственные средства для получения синергического эффекта.
Вышеуказанные нерастворимые лекарственные средства включают другие противораковые лекарственные средства, ингибиторы п-гликопротеина или блокаторы печеночного метаболизма.
Вышеуказанные другие противораковые лекарственные средства включают доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, кармустин (BCNU), дакарбазин, этопозид, 5-фторурацил или производные паклитаксела. Вышеуказанные производные паклитаксела включают доцетаксел, бромтаксел и таксотер.
Вышеуказанные ингибиторы п-гликопротеина включают цинхонин, блокатор кальциевого канала, антагонист кальмодулина, винкаалкалоид (алкалоид барвинка), противоаритмическое средство, стероид, противогипертоническое лекарственное средство, противоглистное средство или иммунодепрессивное средство. Вышеуказанные блокаторы кальциевого канала включают дигидропиридины, такие как верапамил, нифедипин, никардипин или нитрендипин. Вышеуказанные антагонисты кальмодулина включают трифторперазин. Вышеуказанные противогипертонические лекарственные средства включают резерпин. Вышеуказанные винкаалкалоиды включают винкристин или винбластин. Вышеуказанные стероиды включают прогестерон. Вышеуказанные противоаритмические средства включают амиодарон и хинидин. Вышеуказанные противоглистные средства включают хинакрин и хинин. Вышеуказанные иммунодепрессивные средства включают циклоспорины, стауроспорин и такролимус.
Вышеуказанные блокаторы печеночного метаболизма включают противораковые лекарственные средства, например циклоспорин A, доксорубицин, этопозид (VP-16), цисплатин, верапамил и тамоксифен.
Композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения можно вводить разными способами, включающими пероральное введение, трансбуккальное введение, введение через слизистую оболочку, назальное введение, внутрибрюшинное введение, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, чрезкожное введение, внутриопухолевое введение, причем более предпочтительным является пероральное введение.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела включает следующие стадии:
1) получение вязкой жидкости путем солюбилизации 4-90% по массе по меньшей мере одного моноглицеридного соединения в 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла при нагревании до температуры ниже 50°C (стадия 1); и
2) получение гомогенной смеси путем полной солюбилизации 0,01-20% по массе паклитаксела в смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).
Для ускорения солюбилизации на стадии (2) смесь можно нагреть до 50°C и обработать ультразвуком на ультразвуковой бане.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела также включает следующие стадии:
1) смешивание 4-90% по массе по меньшей мере одного моноглицеридного соединения, 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла и 0,01-20% по массе паклитаксела (стадия 1); и
2) получение гомогенной смеси путем полной солюбилизации смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).
Для ускорения солюбилизации на стадии (2) смесь можно нагреть до 50°C и обработать ультразвуком на ультразвуковой бане или перемешать.
Выше описаны только два способа получения из многих возможных способов получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела.
Настоящее изобретение также предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие эмульгаторы.
Более подробно, вышеуказанная композиция содержит 4~90% по массе по меньшей мере одного из моноглицеридов, 0,01~90% по массе по меньшей мере одного масла, 0,01~90% по массе по меньшей мере одного эмульгатора и 0,01~20% по массе паклитаксела (по отношению к общей массе композиции).
Вышеуказанную композицию можно получить добавлением по меньшей мере одного моноглицерида, по меньшей мере одного масла, по меньшей мере одного эмульгатора и паклитаксела при комнатной или повышенной температуре.
Вышеуказанные моноглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных моноглицеридов, содержащих 10~22 атомов углерода в углеводородной цепи. Моноглицерид выбирают предпочтительно из группы, состоящей из моноолеина, монопальмитолеина, мономиристолеина, моноэлаидина и моноэруцина, или из группы, состоящей из моноглицеридов, полученных полусинтетическим путем из триглицеридов растительного или животного масла, и более предпочтительно, он представляет собой моноолеин.
Вышеуказанное масло выбирают предпочтительно из группы, состоящей из триглицеридов, йодированного масла и растительного или животного масла, которые можно использовать для солюбилизации паклитаксела.
Вышеуказанные триглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных триглицеридов, содержащих 2~20 атомов углерода в углеводородной цепи. Например, можно использовать триацетин, трибутирин, трикапроин, трикаприлин, трикаприн или триолеин.
Вышеуказанные йодированные масла включают йодированное маковое масло, например липиодол, этиодол, и йодированное соевое масло.
Вышеуказанные растительные масла включают соевое масло, хлопковое масло, оливковое масло, маковое масло, льняное масло или кунжутное масло.
Вышеуказанные животные масла включают сквалан или сквален.
Вышеуказанный эмульгатор предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфолипида, неионного поверхностно-активного вещества, анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества и желчной кислоты.
Фосфолипид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолина (PC) и его производных, фосфатидилэтаноламина (PE) и его производных, фосфатидилсерина (PS) и его производных, и полимерного липида, в котором гидрофильный полимер соединен с липидной головкой.
Неионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полоксамера (также известного как Pluronic: сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена), сложного эфира сорбитана (Span), полиоксиэтиленсорбитана (Tween) и простого эфира полиоксиэтилена (Brij).
Анионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из фосфатидилсерина (PS) и его производных, фосфатидной кислоты (PA) и ее производных и додецилсульфата натрия (SDS).
Катионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из 1,2-диолеил-3-триметиламмонийпропана (DOTAP), диметилдиоктадециламмонийбромида (DDAB), N-[1-(1,2-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмонийхлорида (DOTMA), 1,2-диолеил-3-этилфосфохолина (DOEPC) и 3β-[N-[(N',N'-диметиламино)этан]карбамоил]холестерина (DC-Chol).
Желчную кислоту выбирают из группы, состоящей из холевой кислоты, ее солей и производных дезоксихолевой кислоты, ее солей и производных; ченохолевой кислоты, ее солей и производных; и литохолевой кислоты, ее солей и производных.
К вышеуказанным добавкам можно добавить другие в пределах 5% по массе. Например, композиция может дополнительно содержать спирт, полиол или кремофор для улучшения растворимости паклитаксела, токоферол или ацетат токоферола для предотвращения окисления, жирную кислоту, эфир жирной кислоты или жирный спирт для увеличения абсорбции лекарственного средства. В зависимости от симптомов в композицию настоящего изобретения, содержащую эмульгатор, также можно добавить другие нерастворимые лекарственные средства.
Вышеуказанные нерастворимые лекарственные средства включают другие противораковые лекарственные средства, ингибиторы п-гликопротеина или блокаторы печеночного метаболизма.
Вышеуказанные другие противораковые лекарственные средства включают доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, кармустин (BCNU), дакарбазин, этопозид, 5-фторурацил или производные паклитаксела. Вышеуказанные производные паклитаксела включают доцетаксел, бромтаксел и таксотер.
Вышеуказанные ингибиторы п-гликопротеина включают цинхонин, блокатор кальциевого канала, антагонист кальмодулина, алкалоид барвинка, противоаритмическое средство, стероид, противогипертоническое лекарственное средство, противоглистное средство или иммунодепрессивное средство. Вышеуказанные блокаторы кальциевого канала включают дигидропиридины, такие как верапамил, нифедипин, никардипин или нитрендипин. Вышеуказанные антагонисты кальмодулина включают трифторперазин. Вышеуказанные противогипертонические лекарственные средства включают резерпин. Вышеуказанные винкаалкалоиды включают винкристин или винбластин. Вышеуказанные стероиды включают прогестерон. Вышеуказанные противоаритмические средства включают амиодарон и хинидин. Вышеуказанные противоглистные средства включают хинакрин и хинин. Вышеуказанные иммунодепрессивные средства включают циклоспорины, стауроспорин и такролимус.
Вышеуказанные блокаторы печеночного метаболизма включают противораковые лекарственные средства, например циклоспорин A, доксорубицин, этопозид (VP-16), цисплатин, верапамил и тамоксифен.
Композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения, содержащие эмульгаторы, можно вводить разными способами, которые включают пероральное введение, трансбуккальное введение, введение через слизистую оболочку, назальное введение, внутрибрюшинное введение, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, чрезкожное введение, внутриопухолевое введение, причем более предпочтительным является пероральное введение.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгаторы, включает следующие стадии:
1) получение вязкой жидкости путем смешивания 4-90% по массе по меньшей мере одного моноглицеридного соединения, 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла и 0,01-90% по массе по меньшей мере одного эмульгатора при нагревании до температуры ниже 50°C (стадия 1); и
2) получение гомогенной смеси путем полной солюбилизации 0,01-20% по массе паклитаксела в смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).
Ниже приведен один из примеров получения композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгаторы. В гомогенную вязкую жидкость, полученную путем смешивания моноглицерида, масла и эмульгатора при нагревании до температуры ниже 50°C, добавляют паклитаксел. Для получения гомогенной композиции смесь перемешивают или обрабатывают ультразвуком в течение 3~5 минут при температуре ниже 50°C.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела также может включать следующие стадии:
1) получение раствора паклитаксела солюбилизацией 0,01-20% по массе паклитаксела в 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла путем обработки ультразвуком на ультразвуковой бане (стадия 1); и
2) получение гомогенной смеси путем смешивания раствора паклитаксела, полученного на стадии (1), и 0,01-90% по массе по меньшей мере одного эмульгатора и 4-90% по массе моноглицерида (стадия 2).
Выше описаны только два способа получения из многих возможных способов получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор.
Композиции настоящего изобретения в виде вязкой жидкости, геля или в полутвердом виде стабильны в течение длительного периода времени, так как физические свойства композиции не изменяются, компоненты, в том числе паклитаксел, не разрушаются со временем. Кроме того, композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения представляют собой эффективные солюбилизирующие системы, так как они могут легко диспергироваться в воде или в водных растворах с образованием частиц с диаметром больше 400 нм и дисперсия с течением времени не образует агрегатов. Кроме того, поглощение дисперсии варьирует от 1 до 4 при длине волны 400 нм, это указывает на то, что частицы имеют относительно большой средний размер.
Другими словами, композиция настоящего изобретения образует не тонкую дисперсию с наночастицами, а грубую дисперсию с частицами размером от нескольких сотен нанометров до нескольких микрометров. Дисперсия композиции настоящего изобретения не образует агрегатов паклитаксела с течением времени. При введении в организм композиция проявляет хорошие мукоадгезивные свойства и прилипает к большому участку стенки кишечника. Паклитаксел в композиции абсорбируется через мембрану слизистой оболочки кишечника, так как моноолеин, обладающий мукоадгезивной способностью, может абсорбироваться без дополнительного метаболизма.
НКОВ
На фигуре 1 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции, солюбилизирующей паклитаксел, в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела (1 мг паклитаксела, композиция примера 1, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:паклитаксел=66:33:1),
- ○ -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела (2 мг паклитаксела, композиция примера 2, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:паклитаксел=65:33:2), и
- ▲ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (10 мкг паклитаксела).
На фигуре 2 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции, содержащей эмульгатор, при разных соотношениях паклитаксела. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 3, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1),
- ○ -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (2 мг паклитаксела, композиция примера 9, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=54:27:16:2),
- ▲ -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (3 мг паклитаксела, композиция примера 10, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=54:27:16:3), и
- □ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (1 мг паклитаксела).
На фигуре 3 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции примера 11 настоящего изобретения, содержащей эмульгатор. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 11, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Pluronic F68:паклитаксел=55:28:16:1), и
- ○ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (10 мкг паклитаксела).
На фигуре 4 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции примера 4 настоящего изобретения, содержащей эмульгатор, в присутствии или в отсутствии 1 мг верапамила. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 4, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Pluronic F68:паклитаксел=55:28:16:1), и
- ○ -; группа, которой перорально вводят верапамил и жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 4, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Pluronic F68:паклитаксел=55:28:16:1, + 1 мг верапамила)
На фигуре 5 приведен график, демонстрирующий концентрацию паклитаксела в крови после перорального введения масляной композиции, содержащей эмульгатор (массовые соотношения компонентов в композиции: моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1). Общую концентрацию паклитаксела определяют с помощью ВЭЖХ. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела), и
- ○ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (40 мкг паклитаксела).
На фигуре 6 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после внутрибрюшинного или внутримышечного введения жидкой композиции примера 3 настоящего изобретения, содержащей эмульгатор. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA.
- • -; группа, которой внутрибрюшинно вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 3, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях: моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1),
- ○ -; группа, которой внутримышечно вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 3, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях: моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1)
Настоящее изобретение объясняется более подробно на основании нижеследующих примеров, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения.
В настоящем изобретении используют следующие буферные растворы:
покрывающий буфер для планшета: 50 мМ фосфат натрия, 0,15M NaCl и 0,02% азид натрия, pH 7,0 (PBS),
блокирующий буфер для планшета: PBS, содержащий 1% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA),
буфер для разведения образцов: PBS, содержащий 0,25% (масс./об.) BSA, 0,05%(об./об.) Tween-20, 20% (об./об.) метанола и 0,02% азида натрия (PBSTM),
буфер для разведения антител: PBS, содержащий 0,25% (масс./об.) BSA, 0,05%(об./об.) Tween-20 и 0,02% азида натрия (PBST),
буфер для промывания: 50 мМ Tris HCl, pH 7,0, 0,15M NaCl, содержащий 0,05% (об./об.) Tween-20 и 0,02% азида натрия (TBST),
фермент-субстратный буфер: 25 мМ Tris, pH 9,5, 0,15M NaCl, содержащий 5 мМ MgCl2 и 0,02%(масс./об.) азида натрия.
Пример 1. Композиция для солюбилизации паклитаксела; изменение соотношения компонентов (1)
(1) Промышленное получение композиции для солюбилизации паклитаксела
Вязкий масляный раствор получают смешиванием 1 г моноолеина и 0,5 г трикаприлина и нагревают при 40°C. К масляному раствору добавляют пятьдесят миллиграмм паклитаксела и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане для полной солюбилизации, получая жидкую композицию.
(2) Анализ свойств полученной таким образом композиции для солюбилизации паклитаксела
Размер частиц в эмульсии измеряют с помощью Malvern Zetasizer (Malvern Instruments Limited, England) после разведения эмульсии добавлением 3 мл дистиллированной воды и 2 мкл полученной ранее жидкой композиции. Для определения среднего размера частиц и полидисперсности измерения для данной композиции проводят трижды (Orr, Encyclopedia of emulsion technology, 1, 369-404,1985). Полидисперсность определяют как отклонение по логарифмической шкале в логарифмической функции нормального распределения. Данный метод используют для измерения размера частиц и полидисперсности во всех следующих примерах.
Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Нестабильную дисперсию со средним размером частиц 1230 нм получают после встряхивания вышеуказанной композиции в воде в течение 10 с. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом через 24 часа после получения дисперсии.
Пример 2. Композиция для солюбилизации паклитаксела; изменение соотношения компонентов (2)
Вязкий масляный раствор получают смешиванием 1 г моноолеина и 0,5 г трикаприлина и нагревают при 40°C. К масляному раствору добавляют тридцать миллиграмм паклитаксела и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане для полной солюбилизации. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Нестабильную дисперсию со средним размером частиц 2080 нм получают после встряхивания вышеуказанной композиции в воде в течение 10 с. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом через 24 часа после получения дисперсии.
Результаты примеров 1 и 2 приведены в следующей таблице 1.
Таблица 1
Содержание (масс. %) Размер частиц (нм) (полидисперсность) Пример
Моноолеин Трикаприлин Паклитаксел
66 33 1 1239 (0,200) 1
65 33 2 2080 (1,000) 2
Пример 3. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение соотношения компонентов (1)
Вязкий масляный раствор получают смешиванием 1 г моноолеина, 0,5 г трикаприлина и 0,3 г Tween-80 и нагревают при 40°C. К масляному раствору добавляют восемнадцать миллиграмм паклитаксела и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане для полной солюбилизации. Дисперсию со средним размером частиц 600 нм получают после встряхивания вышеуказанной композиции в воде в течение 10 с. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом через 24 часа после получения дисперсии. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Пример 4. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение соотношения компонентов (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 1 г трикаприлина, 0,4 г Tween-80 и 10 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 530 нм. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике, соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Результаты примеров 3 и 4 приведены в следующей таблице 2.
Таблица 2
Содержание (масс. %) Размер частиц (нм) (полидисперсность) Пример
Моноолеин Трикаприлин Tween 80 Паклитаксел
55 28 16 1 600 (0,200) 3
41,5 41,5 16,6 2 530 (1,000) 4
Сравнительный пример 1. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор и не содержащая масла (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,2 г Tween и 12 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 700 нм. С помощью микроскопа с поляризованным светом наблюдают осадок паклитаксела и через 1 час после получения дисперсия становится нестабильной.
Сравнительный пример 2. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор и не содержащая масла (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,24 г Pluronic F-68 и 12,4 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 640 нм. С помощью микроскопа с поляризованным светом наблюдают осадок паклитаксела и через 1 час после получения дисперсия становится нестабильной.
Сравнительный пример 3. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор и не содержащая моноолеина (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г трикаприлина, 0,2 г Tween и 12 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 560 нм. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается.
Пример 5. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г трибутирина, 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 950 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Пример 6. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г липиодола (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, содержание йода: 38% по массе), 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 680 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Пример 7. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (3)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г сквалена (Sigma Chemical Company), 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 598 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Пример 8. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (4)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г сафлорового масла (Sigma Chemical Company), 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 1040 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Результаты примеров 5-8 приведены в следующей таблице 3.
Таблица 3
Масло Размер частиц (нм) (полидисперсность) Пример
Трибутирин 950 (0,661) 5
Липиодол 680 (1,000) 6
Сквален 597 (0,550) 7
Сафлоровое масло 1040 (0,497) 8
*Моноолеин:масло:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1 (массовое соотношение)
Пример 9. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение содержания паклитаксела (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г трикаприлина, 0,3 г Tween-80 и 38 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 1450 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Пример 10. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение содержания паклитаксела (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г трикаприлина, 0,3 г Tween-80 и 54 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 1630 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. В отличие от других композиций, полученных в примерах 1-7, вышеуказанная композиция существует в жидком или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Результаты примеров 9 и 10 приведены в следующей таблице 4.
Таблица 4
Содержание (масс. %) Размер частиц (нм) (полидисперсность) Пример
Моноолеин Трикаприлин Tween 80 Паклитаксел
55 27 16 2 1450 (1,000) 9
54 27 16 3 1630 (1,000) 10
Пример 11. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена эмульгатора
Композицию и дисперсию получают по способу примера 3 за исключением того, что вместо Tween-80 используют Pluronic F68 (BASF Company). Получают дисперсию со средним размером частиц 420 нм (полидисперсность 0,284). Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.
Пример 12. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела in vivo (1)
Эксперименты на животных проводят, используя композицию для солюбилизации паклитаксела, полученную в описанном выше примере 1.
(1) Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела
Сто микролитров мукоадгезивной композиции, содержащей 1 мг паклитаксела, с помощью желудочного зонда вводят группе мышей Balb/C (возраст 6-7 недель, самки), которым за 4 часа до этого не давали пищи. Контрольной группе перорально вводят 167 мкл Taxol®, произведенного Bristol-Myers Squibb Company, диспергированного в 0,5 мл воды (что соответствует 1 мг паклитаксела). Другой контрольной группе вводят перорально сто микролитров композиции на основе трикаприлина/Tween-80 без моноолеина (содержащей 1 мг паклитаксела), полученной в сравнительном примере 3. Через 1, 2, 3 и 4 ч после перорального введения композиций определяют концентрацию паклитаксела в крови, собранной из глаза.
В качестве контроля для перорального введения мыши Balb/C (возраст 6-7 недель, самки) внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company, и концентрацию паклитаксела в крови определяют через 4 часа после внутривенной инъекции. После диспергирования 0,1 мл Taxol® в 5,9 мл воды, 0,1 мл дисперсии (что соответствует 10 мкг паклитаксела) вводят путем болюсной инъекции в хвостовую вену мыши Balb/C, которой за 4 часа до этого не давали пищи. Определяют концентрацию паклитаксела в крови, собранной из глаза через 0,5, 1, 2 и 4 ч после введения композиций.
(2) Определение общей концентрации паклитаксела и его метаболитов в крови (по методу ELISA)
Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови определяют, используя набор моноклональных антител против таксана (модель номер 8A10) от Hawaii Biotech Company. Известно, что паклитаксел превращается в 6-α-гидроксипаклитаксел и 3'-п-гидроксипаклитаксел под действием CYP2C8 и CYP3A4 соответственно. В крови присутствуют различные метаболиты, в том числе первичные метаболиты паклитаксела. С помощью набора моноклональных антител против таксана можно определить концентрацию паклитаксела и всех метаболитов, содержащих таксановый цикл (Grothaus, G.P., Bignami, G.S., O'Malley, S., Harada, K.E., Byrnes, J.B., Waller, D.F., Raybould, T.J.G., Mcguire, M.T. and Alvaro, B., Taxane-specific monoclonal antibodies: measurement of Taxol, baccatin 111, and 'total taxanes' in Taxus brevifolia extracts by enzyme immunoassay. J. Nat. Prod. 58, pp. 1003-1014, 1995).
Образец крови серийно разводят 4 раза. Таксол-белок покрывающий антиген (синяя метка) разводят забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) в 100 раз. В каждую лунку 96-луночного планшета помещают 100 мкл разведенного раствора антигена и планшет инкубируют 1 час. Планшет промывают 4 раза TBST, затем блокируют, добавляя PBS, содержащий 1% бычий сывороточный альбумин, и инкубируют 1 час. Каждую лунку непрерывно промывают 4 раза TBST и добавляют 50 мкл серийно разведенных образцов. После серийного разведения HBC Taxol Standard (красная метка) PBST в каждую лунку помещают 50 мкл разведенного стандартного раствора. В каждую лунку добавляют пятьдесят микролитров раствора антител, полученного путем смешивания 4,5 мл PBST и 50 мкл кроличьих антител против таксана (зеленая метка). Лунки промывают 4 раза TBST, добавляют 100 мкл раствора вторичных антител, разведенного в 1000 раз PBST, и инкубируют 1 час. Лунки промывают 4 раза TBST и затем в каждую лунку добавляют 200 мкл раствора pNPP с концентрацией 1 мг/мл. Планшет инкубируют 1 час при комнатной температуре, затем измеряют поглощение при 414 нм с помощью планшет-ридера ELISA и проводят количественный анализ, сравнивая результат с полученным при 690 нм.
(3) Результаты, полученные при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела
Изменения концентрации паклитаксела в крови со временем приведены на фигуре 1. Если биодоступность паклитаксела при болюсной инъекции принять за 100%, относительную биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксел рассчитывают по следующей формуле:
Биодоступность (%)=ППКпо/ППКвв×ДОЗАвв/ДОЗАпо×100,
где ППКпо и ППКвв обозначают площадь под кривой после перорального и внутривенного введения соответственно, а ДОЗАпо и ДОЗАвв обозначают дозу паклитаксела при пероральном и внутривенном введении соответственно. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела по сравнению с болюсной инъекцией составляет 19,5%.
Пример 13. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела in vivo (2)
Пятьдесят микролитров полученной в примере 2 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C, как описано в примере 12. В качестве контроля для перорального введения внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (что соответствует 10 мкг паклитаксела/мышь). Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA. На фигуре приведены результаты в сравнении с результатами примера 12. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела по сравнению с болюсной инъекцией составляет 9,5±5%.
Пример 14. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Влияние содержания паклитаксела
Полученные в примерах 3, 9 и 10 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Контрольной группе вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company, перорально (доза соответствует 1 мг паклитаксела) и внутривенно (доза соответствует 10 мкг/мышь), как описано в примере 11. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 2. Биодоступность рассчитывают, принимая биодоступность Taxol® при болюсной инъекции в примере 12 за 100%, результаты приведены в таблице 5. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции составляет приблизительно 10-30%. С другой стороны, биодоступность Taxol® при пероральном введении составляет 1,7±3%.
Таблица 5
Пероральная композиция Биодоступность (%) Пример
Содержание (масс. %)
Моноолеин Трикаприлин Tween-80 Паклитаксел
55 28 16 1 29,5 3
55 27 16 2 12,1 9
54 27 16 3 11,6 10
Пример 15. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Влияние эмульгатора
Полученные в примере 11 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (доза соответствует 10 мкг/мышь). Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 3. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции составляет приблизительно 13,4±4%.
Пример 16. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Совместное введение с верапамилом
Полученную в примере 4 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Другой группе мышей вводят полученную в примере 4 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор, 1 мг паклитаксела и 1 мг верапамила. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 4. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции Taxol® в примере 12 составляет приблизительно 2,7%. Однако при совместном введении с верапамилом биодоступность при пероральном введении увеличивается до 17,6%.
Пример 17. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Определение концентрации паклитаксела методом ВЭЖХ
Полученную в примере 3 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Концентрацию паклитаксела определяют методом ВЭЖХ. С помощью вышеупомянутого метода ELISA можно определить общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов. С помощью анализа ВЭЖХ можно определить в образце только интактные молекулы паклитаксела.
(1) Определение концентрации паклитаксела в крови (методом ВЭЖХ)
Плазму получают центрифугированием собранной крови в течение 10 мин при 3000 об/мин и хранят при -20°C до анализа. К 200 мкл плазмы добавляют 10 мкл раствора бутил-п-гидроксибензойной кислоты в ацетонитриле с концентрацией 100 мкг/мл в качестве внутреннего стандарта. Образец экстрагируют, добавляя 1 мл трет-бутилметилового эфира при встряхивании в течение 30 секунд. Для отделения органического слоя вышеуказанный раствор центрифугируют в течение 5 мин при 3000 об/мин, отбирают 0,8 мл органического слоя и сушат в токе азота. Остаток растворяют в 80 мкл 60% ацетонитрила. Тридцать микролитров вышеуказанного образца вводят в хроматограф и анализируют концентрацию паклитаксела. Система ВЭЖХ включает колонку Shisheido Nanospace Semimicro, насос SI-1/2001, детектор SI-1/2002 UV-VIS, термостат SI-112004, автосэмплер SI-112003, установку для дегазации SI-1/2009, поворотный 6-ходовой клапан высокого давления SI-1/2011, 2012 и программное обеспечение Shisheido-MicroChrom. В качестве предварительной колонки используют CAPCELPAK MF Ph-2 (4,6×20 мм), а разделение соединений проводят на концентрирующей колонке CAPCELL PAK C18 UG120 (2,0×250 мм). Подвижная фаза: 50% фосфатного буфера (0,1%, pH 6,86) (насос A) и 50% ацетонитрила (насос B); температуру колонки поддерживают при 30°C. Концентрацию паклитаксела в крови анализируют по методу переключения колонок. Для предварительной колонки и аналитической колонки скорость потока подвижной фазы, 0,1% фосфатный буфер/ацетонитрил (84:16 по массе), составляют 0,5 мл/мин и 0,1 мл/мин соответственно. Переключающий клапан устанавливают в положение А, чтобы остановить поток элюента предварительной колонки и обеспечить поступление элюента аналитической колонки в УФ-детектор. Поскольку внутренний стандарт и паклитаксел детектируются при 4,1~7,2 мин и 6,4~9,3 мин соответственно, после прохождения через предварительную колонку, переключающий клапан устанавливают в положение В через 4,0 мин, чтобы элюент предварительной колонки поступал в концентрирующую колонку. Через 10 мин переключающий клапан снова устанавливают в положение А, чтобы перевести поток с концентрирующей колонки на аналитическую. Хроматограммы записывают при 227 нм и анализируют, используя программное обеспечение Syscon software (Shisheido).
(2) Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор
Полученную в примере 3 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. В качестве контроля для перорального введения мыши Balb/C (возраст 6-7 недель, самки) внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company, и концентрацию паклитаксела в крови определяют в течение 4 часов. После диспергирования 0,4 мл Taxol® в 5,6 мл воды, 0,1 мл дисперсии (что соответствует 40 мкг паклитаксела) вводят путем болюсной инъекции в хвостовую вену мышей Balb/C, которым за 4 часа до этого не давали пищи. Кровь собирают из глаза в течение 4 часов после введения композиций и в собранной крови определяют концентрацию паклитаксела. Концентрацию паклитаксела определяют методом ВЭЖХ, результаты приведены на фигуре 5. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции составляет приблизительно 30,3%.
Пример 18. Внутрибрюшинное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo
Пятьдесят микролитров полученной в примере 3 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C внутрибрюшинно. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 6.
Пример 19. Внутримышечное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo
Пятьдесят микролитров полученной в примере 3 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C внутримышечно. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 6.
Как описано выше, композиция для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения позволяет стабильно солюбилизировать паклитаксел, а также избежать образования осадка паклитаксела при диспергировании в воде. В водной среде композиция также образует нестабильную дисперсию с частицами размером 30 нм~5 мкм. Концентрация паклитаксела в крови может сохраняться в течение более 4 часов, если композиция для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения доставляется путем перорального, внутрибрюшинного и внутримышечного введения.

Claims (22)

1. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая 40 - 89,99% по массе моноолеина, 10 - 59,99% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триацетина, трибутирина, трикапроина, трикаприлина, трикаприна и триолеина, липиодола, йодированного макового масла, этиодола и йодированного соевого масла, соевого масла, хлопкового масла, оливкового масла, макового масла, льняного масла и кунжутного масла, сквалана и сквалена и 0,01 - 10% по массе паклитаксела.
2. Композиция для солюбилизации паклитаксела по п.1, где способ введения выбран из перорального введения, трансбуккального введения, введения через слизистую оболочку, назального введения, внутрибрюшинного введения, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, чрескожного введения и внутриопухолевой инъекции.
3. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела по п.1, где указанный способ включает стадии:
1) солюбилизации 40-89,99% по массе моноолеина в 10-59,99% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триацетина, трибутирина, трикапроина, трикаприлина, трикаприна и триолеина, липиодола, йодированного макового масла, этиодола и йодированного соевого масла, соевого масла, хлопкового масла, оливкового масла, макового масла, льняного масла и кунжутного масла, сквалана и сквалена; и
2) полной солюбилизации 0,01 - 10% по массе паклитаксела в смеси, полученной на стадии (1) при перемешивании.
4. Способ получения по п.3, где для ускорения солюбилизации на стадии (1) указанную смесь нагревают до 50°С.
5. Способ получения по п.3, где для ускорения солюбилизации на стадии (2) указанную смесь нагревают до 50°С и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане.
6. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела по любому из пп.1 и 2, 4, где указанный способ включает стадии смешивания 4 - 90% по массе моноолеина, 0,01 - 90% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триглицерида, йодированного масла, растительного масла и животного масла, и 0,01 - 20% по массе паклитаксела, так что соотношение моноолеина к маслу составляет более чем 1:1, и полной солюбилизации.
7. Способ получения по п.6, где для ускорения солюбилизации на стадии указанную смесь нагревают до 50°С и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане.
8. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, которая содержит 40 - 64,7% по массе моноолеина, 25 - 49,7% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триацетина, трибутирина, трикапроина, трикаприлина, трикаприна и триолеина, липиодола, йодированного макового масла, этиодола и йодированного соевого масла, соевого масла, хлопкового масла, оливкового масла, макового масла, льняного масла и кунжутного масла, сквалана и сквалена, 10-20% по массе эмульгатора, выбранного из группы, состоящей из фосфолипида, неионного поверхностно-активного вещества, анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества и желчной кислоты и 0,3 - 4% по массе паклитаксела.
9. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, по п.8, где указанный фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина и его производных, фосфатидилэтаноламина и его производных, фосфатидилсерина и его производных, и полимерного липида, в котором гидрофильный полимер сопряжен с липидной головной группой.
10. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор, по п.8, где указанное неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полоксамера, сложного эфира сорбита, полиоксиэтиленсорбитана и простого эфира полиоксиэтилена.
11. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, по п.8, где указанное анионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из фосфатидилсерина и его производных, фосфатидной кислоты и ее производных и додецилсульфата натрия.
12. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, по п.8, где указанное катионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из
1,2-диолеил-3-триметиламмонийпропана,
диметилдиоктадециламмонийбромида,
N-[1-(1,2-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмонийхлорида,
1,2-диолеил-3-этилфосфохолевой кислоты и
3β-[N-[(N',N'-диметиламино)этан]карбамоил]холестерина.
13. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, по п.8, где указанная желчная кислота выбрана из группы, состоящей из холевой кислоты, ее солей и производных; деоксихолевой кислоты, ее солей и производных; ченохолевой кислоты, ее солей и производных и литохолевой кислоты, ее солей и производных.
14. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, по любому из пп.9-13, где способ введения выбран из перорального введения, трансбуккального введения, введения через слизистую оболочку, интраназального введения, внутрибрюшинного введения, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, чрескожного ведения и внутриопухолевого введения.
15. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела, включающей эмульгатор, по любому из пп.8-13, где указанный способ включает стадии
1) получения вязкой жидкости путем смешивания 40 - 64,7% по массе моноолеина, 25-49,7% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триацетина, трибутирина, трикапроина, трикаприлина, трикаприна и триолеина, липиодола, йодированного макового масла, этиодола и йодированного соевого масла, соевого масла, хлопкового масла, оливкового масла, макового масла, льняного масла и кунжутного масла, сквалана и сквалена, и 10-20% по массе эмульгатора, выбранного из группы, состоящей из фосфолипида, неионного поверхностно-активного вещества, анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества и желчной кислоты, при нагревании до температуры ниже 50°С; и
2) получения гомогенной смеси путем полной солюбилизации 0,3 - 4% по массе паклитаксела в смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).
16. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела, включающей эмульгатор, по п.15, где для ускорения солюбилизации на стадии (1) указанную смесь нагревают до 50°С.
17. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела, включающей эмульгатор, по п.15, где для ускорения солюбилизации на стадии (2) указанную смесь нагревают до 50°С.
18. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела, включающей эмульгатор, по п.15, где для ускорения солюбилизации на стадии (2) указанную смесь обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане.
19. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по любому из пп.9-13, где указанный способ включает стадии
1) получения раствора паклитаксела солюбилизацией 0,01-20% по массе паклитаксела в 0,01-90% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триглицерида, йодированного масла, растительного масла и животного масла, путем обработки ультразвуком на ультразвуковой бане (стадия 1); и
2) получения гомогенной смеси путем смешивания раствора паклитаксела, полученного на стадии (1), и 0,01-90% по массе эмульгатора и 4-90% по массе моноолеина, так что соотношение моноолеина к маслу составляет более чем 1:1 (стадия 2).
20. Способ получения композиции для солюбилизации паклитаксела, включающей эмульгатор, по п.19, где для ускорения солюбилизации на стадии (2) указанную смесь нагревают до 50°С и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане.
21. Композиция для солюбилизации паклитаксела, включающая эмульгатор, по любому из пп.1 и 8-13, где указанная композиция при комнатной температуре представляет собой вязкую жидкость или находится в полутвердом состоянии.
22. Композиция для солюбилизации паклитаксела по п.1, содержащая 41,5 - 66% по массе моноолеина, 27 - 41,5% по массе масла, выбранного из группы, состоящей из триацетина, трибутирина, трикапроина, трикаприлина, трикаприна и триолеина, липиодола, йодированного макового масла, этиодола и йодированного соевого масла, хлопкового масла, оливкового масла, макового масла, льняного масла и кунжутного масла, сквалана и сквалена, и 0,4 - 3% по массе паклитаксела.
RU2005104567/15A 2002-07-20 2003-07-18 Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения RU2291693C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0042791 2002-07-20
KR10-2002-0042791A KR100533458B1 (ko) 2002-07-20 2002-07-20 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005104567A RU2005104567A (ru) 2005-07-10
RU2291693C2 true RU2291693C2 (ru) 2007-01-20

Family

ID=36386602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005104567/15A RU2291693C2 (ru) 2002-07-20 2003-07-18 Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8075917B2 (ru)
EP (1) EP1545499B1 (ru)
JP (1) JP4744875B2 (ru)
KR (1) KR100533458B1 (ru)
CN (1) CN100544714C (ru)
AU (1) AU2003281465A1 (ru)
BR (2) BRPI0312002B1 (ru)
CA (1) CA2493336C (ru)
HK (1) HK1082674A1 (ru)
RU (1) RU2291693C2 (ru)
WO (1) WO2004009075A1 (ru)
ZA (1) ZA200409126B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2683326C2 (ru) * 2014-10-31 2019-03-28 Дэ Хва Фарма.Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая таксан

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181810A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Murphy Kieran P. Kit for image guided surgical procedures
US9375203B2 (en) 2002-03-25 2016-06-28 Kieran Murphy Llc Biopsy needle
US7927368B2 (en) * 2002-03-25 2011-04-19 Kieran Murphy Llc Device viewable under an imaging beam
KR100533460B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
JP2008519076A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 テルアビブ ユニバーシティ フューチャー テクノロジー デベロップメント エル．ピー． 脂質化グリコサミノグリカン粒子中の水不溶性又は水難溶性薬物の処方、並びに診断及び治療のためのこれらの使用
EP1787645A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-23 Institut Curie New method for treating cancer based on the modulation of the calcineurin and/or the calcineurin/NFAT pathway
KR100737742B1 (ko) * 2005-12-05 2007-07-10 대화제약 주식회사 파클리탁셀 조성물의 제조 방법
CN101006997B (zh) * 2006-01-26 2011-07-20 董英杰 复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂和制备方法
CA2664641A1 (en) 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma, Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
CA2674039A1 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Sustained release formulation for tacrolimus
WO2008098415A1 (fr) * 2007-02-14 2008-08-21 Beijing Century Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Composition pharmaceutique contenant du taxane et son procédé de préparation et d'application
JP5135852B2 (ja) * 2007-03-30 2013-02-06 日油株式会社 可溶化用組成物
EP2204167A1 (en) 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
CN101785757B (zh) * 2009-01-22 2012-02-22 美迪思生物科技(北京)有限公司 一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途
CN101926757B (zh) 2010-09-01 2013-01-02 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
EP2715359A4 (en) * 2011-05-30 2015-01-21 String Therapeutics Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE MONITORING AND DOSED ADMINISTRATION OF A THERAPEUTIC MEDICINE BY PHARMACO-KINETIC PROFILING ON PLACES OF CARE
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HRP20211377T1 (hr) 2011-11-23 2022-01-07 Therapeuticsmd, Inc. Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2791604T3 (es) * 2012-07-16 2020-11-05 Ct Disease Contr & Prevention Kits de detección de lectura directa para contaminación de superficie por fármacos antineoplásicos
US9018246B2 (en) 2012-09-05 2015-04-28 Lp Pharmaceutical (Xiamen) Co., Ltd. Transmucosal administration of taxanes
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2951284A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
ES2524248B2 (es) * 2014-08-01 2015-07-03 Lvd Biotech S.L. Balón liberador de paclitaxel y procedimiento de fabricación del mismo
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
ES2895948T3 (es) * 2015-07-30 2022-02-23 Dae Hwa Pharma Co Ltd Composición farmacéutica para administración oral que comprende taxano a alta concentración
KR101612257B1 (ko) * 2015-07-30 2016-04-20 대화제약 주식회사 고농도의 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
WO2017049083A2 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Dfb Soria, Llc Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
JP2019513709A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． ステロイドホルモン薬学的組成物
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3026108A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Clarity Cosmetics Inc. Non-comedogenic hair and scalp care formulations and method for use
CN106620717B (zh) * 2016-12-13 2020-11-24 上海交通大学 一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药及其制备方法和应用
WO2018159941A1 (ko) * 2017-03-02 2018-09-07 대화제약 주식회사 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR101991661B1 (ko) * 2017-03-02 2019-06-21 대화제약 주식회사 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102658256B1 (ko) 2017-03-15 2024-04-16 디에프비 소리아, 엘엘씨 탁산 나노입자를 사용한 피부 악성 종양의 치료용 국소 요법
US11254773B2 (en) 2017-05-11 2022-02-22 The Regents Of The University Of California Nanoscale multiple emulsions and nanoparticles
EP3765035A4 (en) 2018-03-16 2021-10-27 DFB Soria, LLC TOPICAL THERAPY FOR TREATMENT OF CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (CIN) AND ETERNAL CANCER USING TAXANNANO PARTICLES
KR20200005110A (ko) * 2018-07-05 2020-01-15 대화제약 주식회사 탁산-함유 약학 조성물을 함유하는 의약품의 안정성 개선방법
KR102093100B1 (ko) * 2018-07-11 2020-03-26 대화제약 주식회사 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물
KR20210078505A (ko) * 2018-10-16 2021-06-28 유에스 나노 푸드 앤 드럭 인코포레이티드 종양내 주사 제형
CN109821055A (zh) * 2019-02-01 2019-05-31 厦门大学 一种药物-碘油溶剂及其制备方法
KR20200142943A (ko) * 2019-06-14 2020-12-23 대화제약 주식회사 항바이러스제를 포함하는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물
KR102185475B1 (ko) 2019-06-20 2020-12-02 대화제약 주식회사 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물
CN110302434A (zh) * 2019-07-14 2019-10-08 大连医科大学 一种易于推注的碘化油栓塞剂及其制备方法
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN113244254B (zh) * 2021-03-26 2023-03-14 浙江工业大学 一种增强金黄霉素a水溶性的组合物及其制备与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5618914A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Ubidecarenone composition having good absorbability
JPH0629180B2 (ja) * 1986-06-16 1994-04-20 エーザイ株式会社 吸収性の改良されたメナテトレノン含有組成物
EP0448091B1 (en) * 1990-03-23 1998-08-05 The Green Cross Corporation Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug
JPH06509577A (ja) * 1991-07-26 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｗ／ｏミクロエマルジョン
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
SI0999826T1 (en) * 1997-07-29 2004-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US6121313A (en) * 1997-07-29 2000-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical composition in a form of self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
CA2322428C (en) * 1998-04-01 2006-12-05 Mattel, Inc. Toy vehicle jumpset with crossing rise and descent paths
US6146659A (en) * 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
GB9907715D0 (en) 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
IL146567A0 (en) * 1999-06-04 2002-07-25 Skyepharma Inc Oil-core particles containing a hydrophobic core material and hydrophobic drug and method for the preparation thereof
CN1174741C (zh) * 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
KR20010100194A (ko) * 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
AR027714A1 (es) * 2000-03-24 2003-04-09 Baker Norton Pharma Uso de sales metalicas para estabilizar composiciones de taxanos.
JP3448006B2 (ja) * 2000-03-29 2003-09-16 独立行政法人食品総合研究所 機能性エマルション
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
KR20020013174A (ko) * 2000-08-11 2002-02-20 민경윤 경구 흡수율이 낮은 약물의 흡수율을 증가시키기 위한경구용 조성물
MXPA03006404A (es) * 2001-01-18 2004-12-02 Upjohn Co Composiciones quimioterapeuticas de microemulsion de paclitaxel con biodisponibilidad oral mejorada.
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
KR20040066921A (ko) 2001-12-20 2004-07-27 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 생체이용률이 향상된 경구 활성 탁산 유도체의 제약조성물
KR100533460B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
KR100573289B1 (ko) * 2002-07-20 2006-04-24 대화제약 주식회사 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ДОСОН Р., ЭЛЛИОТ Д., ЭЛЛИОТ У., ДЖОНС К. Справочник биохимика. - М., "Мир", 1991, стр.142-156. SPARREBOOM A., VAN ASPERSEN J., MAYER U. et al. Limited oral bioavailability and active epithelial excretion of paclitaxel (Taxol) caused by P-glycoprotein in the intestine. - Proc Nati Acad Sci USA. 1997 Mar 4; 94(5):2031-5. - [Реферат АБД Medline]. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2683326C2 (ru) * 2014-10-31 2019-03-28 Дэ Хва Фарма.Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая таксан

Also Published As

Publication number Publication date
EP1545499A4 (en) 2009-11-18
CA2493336C (en) 2009-11-24
JP2005538090A (ja) 2005-12-15
AU2003281465A1 (en) 2004-02-09
US8075917B2 (en) 2011-12-13
US20060104999A1 (en) 2006-05-18
WO2004009075A1 (en) 2004-01-29
KR20040009015A (ko) 2004-01-31
EP1545499A1 (en) 2005-06-29
JP4744875B2 (ja) 2011-08-10
CA2493336A1 (en) 2004-01-29
ZA200409126B (en) 2005-06-29
CN1671370A (zh) 2005-09-21
BRPI0312002B1 (pt) 2017-11-28
KR100533458B1 (ko) 2005-12-07
BRPI0312002B8 (pt) 2022-10-18
CN100544714C (zh) 2009-09-30
RU2005104567A (ru) 2005-07-10
EP1545499B1 (en) 2013-02-20
BR0312002A (pt) 2005-05-03
HK1082674A1 (en) 2006-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2291693C2 (ru) Композиция для солюбилизации паклитаксела и способ ее получения
Borhade et al. Clotrimazole nanoemulsion for malaria chemotherapy. Part I: Preformulation studies, formulation design and physicochemical evaluation
US11963942B2 (en) Oral taxane compositions and methods
Quan et al. Studies on preparation and absolute bioavailability of a self-emulsifying system containing puerarin
US20090130198A1 (en) Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
Cho et al. In vitro and in vivo evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for the poorly soluble drug fenofibrate
Thakkar Influence of excipients on drug absorption via modulation of intestinal transporters activity
US20220202712A1 (en) Self-emulsifying drug delivery systems for delivery of lipophilic compounds
JP6158513B2 (ja) タクソール／ステロイド化合物
Ding et al. Integration of phospholipid-drug complex into self-nanoemulsifying drug delivery system to facilitate oral delivery of paclitaxel
US20100029755A1 (en) P-Glycoprotein inhibitor comprising octilonium bromide as an effective ingredient
Chou et al. Preparation and evaluation of self-microemulsifying delivery system containing 5-demethyltangeretin on inhibiting xenograft tumor growth in mice
US20060104997A1 (en) Monoterpene compositions and uses thereof
AU2021104541A4 (en) A novel formulation of silymarin for treatment of hepatitis
WO2023019111A1 (en) Pharmaceutical formulations of cannabidiol
Khajavinia Application of an LC-MS/MS method for the analysis of poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles for taxane chemotherapy
Khoshyari et al. Preparation, Box-Behnken Statistical Optimization, and In Vitro Characterization of a Self-nanoemulsifying Drug Delivery System for the Oral Delivery of Budesonide as a Poorly Soluble Drug
Bansal PEGylated methotrexate based micellar conjugates for anticancer chemotherapy
Cho et al. Preparation and evaluation of novel fenofibrate-loaded self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)
KR20230133029A (ko) 톨밥탄을 포함하는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법