JP4744875B2 - パクリタキセルの可溶化用組成物及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、パクリタキセルの可溶化のための組成物及びその製造方法に関するものである。
パクリタキセル(paclitaxel)は、抗癌剤であって、卵巣癌、乳癌、食道癌、黒色腫、白血病等の各種癌に対して著しい細胞毒性を示すものと知られている。現在、臨床療法に使用されているパクリタキセル製剤は、米国ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社の抗癌剤に比べても水に対する溶解度が非常に低いため、濃縮エマルジョン(emulsion preconcentrate)（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）の形態で用いられている。タキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）は、パクリタキセルを無水アルコールに溶解させた可溶化剤、すなわちクレモフォアＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油 、ポリオキシルエチル化ヒマシ油、ポリオキシエトキシ化ヒマシ油）と混合した溶液タイプの注射剤である（米国特許第５４３８０７２号）。ところが、この製剤は、タキソールに含まれる可溶化剤の毒性のため、用法及び用量に多くの制限を伴う。したがって、毒性が少なくて物理的に安定性の高い、新規なパクリタキセル製剤の開発に向けて多くの研究がなされおり、脂質エマルジョン、重合ミセル(polymeric micelle)、リポソーム等に関しては多数の特許がある。エマルジョン製剤の場合、一般に多く用いられる油及び乳化剤を使用するエマルジョンを始め、固体脂質ナノ粒子(solid lipid nanoparticle)や濃縮エマルジョンなど様々な特許が許可されている。リポソーム、重合ナノ粒子、重合ミセルを用いたその他の可溶化技術も開発されている。このようなパクリタキセルを可溶化させる製剤の開発には、これまでの難溶性の薬剤開発に際して蓄積されてきた革新技術が駆使されている。
また、パクリタキセルは、現在のところ転移性卵巣癌と乳癌などに使用が制限されているが、様々な癌、特に転移性固形癌（例えば肺癌、肝癌等の）の処方に有用であり、近い将来高い市場性が期待される抗癌剤である。
製剤的な側面からみて、パクリタキセルの代表的な処方であるタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）は、パクリタキセルが難溶解性であるため、輸液用バック（infusion bag）内での希釈段階で沈殿が生じるといった問題がある。沈殿が患者の血流に入り込むのを防ぐためにインラインフィルターが用いられる。このためパクリタキセルの正確な投与量が把握できず、場合によって異なってくる。また、ＰＶＣ製の輸液用バック（infusion bag）から可塑剤が溶出することが知られているが、将来的に健康上の問題を孕んでいる。また、薬理学的な観点からすると、賦形剤として用いられるクレモフォアＥＬは、過敏症、血管弛緩、呼吸困難、無気力、高血圧など重篤な副作用を引き起こす場合がある。したがって、製剤及び薬理学の両面から、別の投与経路及び処方を開発し、薬物の安定性及び人体への安全性を改良する必要がある。
代替投与経路として期待できる簡便な方法は経口投与が考えられるが、胃腸管上皮細胞に存在するＰ糖蛋白質(P-Glycoprotein)の放出メカニズム（efflux mechanism）によって、薬物が細胞内に吸収されにくいという大きな問題がある。今日では、シンコニン(cinchonin)を始めとしてＣａ２＋チャネル阻害剤のベラパミル(verapamil)及びジヒドロピリジン類(dihydropyridines)(例えば、ニフェジピン(nifedipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)）、カルモジュリン拮抗剤のトリフルオロペラジン(trifluoroperazine)、抗高血圧剤のレセルピン(reserpine)、ビンカアルカロイド(Vinca alkaloid)のビンクリスチン(vincristine)及びビンブラスチン(vinblastine)、ステロイドのプロゲステロン、抗不整脈剤のアミオダロン(amiodarone)及びキニジン(quinidine)、駆虫剤のキナクリン(quinacrine)及びキニーネ(quinine)、免疫抑制剤のサイクロスポリンＡ(cyclosporine A)、スタウロスポリン(staurosporine)及びタクロリムス(tacrolimus)等、様々なＰ糖蛋白質抑制剤が知られている。
このようなＰ糖蛋白質抑制剤は、経口投与でパクリタキセルのバイオアベイラビリティーを高めることに加え、癌細胞に存在するＰ糖蛋白質を抑制して多剤耐性（ＭＤＲ）を克服する助けにもなる。一方、パクリタキセルは肝マイクロソーム酵素（hepatic microsomal enzyme）によって代謝されることが知られているが、パクリタキセルはＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４によってそれぞれ６−α−ヒドロキシパクリタキセル及び３’−ｐ−ヒドロキシパクリタキセルに代謝される。
これに対し、サイクロスポリンＡは、６−α−ヒドロキシパクリタキセルの形成を阻害する。ドキソルビシン(doxorubicin)やエトポシド(etoposide)（ＶＰ−１６）、シスプラチン(cisplatin)などは３’−ｐ−ヒドロキシパクリタキセルの形成を阻害し、ベラパミルやタモキシフェン(tamoxifen)はパクリタキセルが６−α−ヒドロキシパクリタキセル及び３’−ｐ−ヒドロキシパクリタキセルに代謝されることを阻害するので、このような代謝阻害剤との併用投与によってパクリタキセルのバイオアベイラビリティー（生体利用率）を増加させることができるものと考えられる。
パクリタキセルの可溶化のために様々な処方が開発されてきたが、代表的なものとしてタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）が挙げられる。この他にも、脂肪乳剤（US6391832 Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs; US6348491 Oil-in-water emulsion for encapsulating paclitaxel）、または水に分散させると透明なコロイド型分散系を形成する濃縮液(pre-concentrate)（US6267985 Clear oil-containing pharmaceutical compositions; US6294192 Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents）等がよく知られている。特に、濃縮液（pre-concentrate）の場合、水に分散させて、４００ｎｍで吸光度を測定すると、０．３以下と非常に小さい粒子の透明な分散系(clear oil composition)を形成する。
上述の処方は、本発明のパクリタキセルの可溶化用組成物とは明らかに異なるものである。本発明の組成物は水に分散しにくく、４００ｎｍにおける吸光度が０．３８以上（凡そ１〜４）になる。すなわち、これまでの発明ではパクリタキセルを可溶化させるナノサイズの粒子またはその濃縮液（pre-concentrate）を調製するための努力がなされてきたが、本発明の組成物は、あまり分散しないか或いは分散したとしても形成される粒子のサイズは数マイクロメートル程度である。本発明の組成物は、パクリタキセルが腸内で高い粘膜吸着性（mucoadhesive）を有しているにもかかわらず、分散系内に沈殿を生じさせないことを特徴とするものである。
パクリタキセルを経口処方薬として商品化する際、主に障害となるのは、体液で希釈されたときパクリタキセルが沈殿することである。希釈前には安定な組成として存在していても、分散系内では時間の経過に伴って沈殿を生じるという問題がある。沈殿を生じたパクリタキセルは、腸内で全く吸収されない。沈殿を生じるという問題が解決しても、胃腸管のＰ糖蛋白質の放出系（efflux system）がパクリタキセルのバイオアベイラビリティーを低下させるといったもう一つの障害がある。
本発明では、パクリタキセルの経口投与の際の主成分として、粘膜吸着性脂質（mucoadhesive lipid）であるモノオレインが用いられる。パクリタキセルがモノオレインに溶解したとしても、モノオレイン／水系のキュービック相(Cubic phase)で沈殿を生じる。したがって、本発明者らは、水と混合しても、時間の経過に伴ってパクリタキセルの沈殿を生じない油性組成物を製造した。モノオレイン／水系のキュービック相の場合、約６０％（v/v）が水からなる。一方、モノオレインに油を１０％以上添加すれば、水と混合してもキュービック相を形成せず、約５〜１０％の水を含有したアモルファス構造を呈する。当該組成はパクリタキセルの沈殿を生じないことで注目に値するものである。当該組成はまた、腸壁に対して非常に吸着性がある。
Ｐ糖蛋白質抑制剤との併用を必要としないパクリタキセルの経口処方は、これまでに開発された例がなく、また、Ｐ糖蛋白質抑制剤と併用して経口投与された場合でも、パクリタキセルの経口処方のバイオアベイラビリティーは極めて低い水準である。
本発明は、上述したような、水との接触で沈殿を生じ、経口処方に対して低いバイオアベイラビリティーを呈するといった問題点を解決すべく、単独で又はＰ糖蛋白質抑制剤と併用して投与された場合でも高いバイオアベイラビリティーを呈する、パクリタキセルを可溶化させる腸内粘膜吸着性に優れた組成物及びその製造方法を提供するものである。
（発明の詳細な説明）
本発明は、長期安定性、粘膜吸着性及びバイオアベイラビリティーの高いパクリタキセルを可溶化させる組成物及びその製造方法を提供するものである。
より具体的には、本発明は、１種以上のモノグリセリド(monoglyceride)系化合物及び１種以上の油並びにパクリタキセルを含む、パクリタキセルの可溶化用組成物及びその製造方法に関するものである。
また、本発明は、１種以上のモノグリセリド系化合物、１種以上の油及び１種以上の乳化剤並びにパクリタキセルを含む、パクリタキセルの可溶化用組成物及びその製造方法に関するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、パクリタキセルの可溶化用組成物を提供する。
具体的には、前記組成物は、１種以上のモノグリセリド系化合物を４〜９０重量％、１種以上の油を０．０１〜９０重量％及びパクリタキセルを０．０１〜２０重量％含むものである（但し、前記の値は組成物の総重量に対するものである）。
前記組成物は、１種以上のモノグリセリド、１種以上の油及びパクリタキセルを室温で又は昇温して混合して製造することができる。
前記モノグリセリド系化合物は、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有するモノグリセリド系化合物の一つ又はそれ以上から成る群より選択される。好ましくは、モノオレイン(monoolein)、モノパルミトレイン(monopalmitolein)、モノミリストレイン(monomyristolein)、モノエライジン(monoelaidin)及びモノエルシン(monoerucin)から成る群、並びに植物性又は動物性油のトリグリセリド系化合物から半合成されたモノグリセリド系化合物の混合物から成る群より選択され、より好ましくはモノオレインである。
前記油は、パクリタキセルを溶解させることが可能なトリグリセリド系化合物、ヨード化油、及び植物性又は動物性油から成る群より選択されるのが好ましい。
前記トリグリセリド系化合物は、炭素数２〜２０の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有するトリグリセリド系化合物の一つ又はそれ以上から成る群より選択される。例えば、トリアセチン(triacetin)、トリブチリン(tributyrin)、トリカプロイン(tricaproin)、トリカプリリン(tricaprylin)、トリカプリン(tricaprin)又はトリオレイン(triolein)等が使用される。
前記ヨード化油としては、リピオドール(Lipiodol)、エチオドール(ethiodol)等のヨード化けし油(iodized poppy seed oil)及びヨード化大豆油(iodized soybean oil)等が挙げられる。
前記植物性油としては、大豆油、綿実油、オリーブ油、けし油、亜麻仁油又はゴマ油等が挙げられる。
前記動物性油として、スクアラン又はスクアレン等が挙げられる。
また、前記組成物は、組成物の総重量に対して５重量％以下の量でその他の添加剤を更に含有することができる。例えば、パクリタキセルの可溶性を増進させるためにアルコール、ポリオールまたはクレモフォア等を、酸化防止のためにトコフェロール、酢酸トコフェロール等を、パクリタキセルの細胞内吸収性を増進させるために脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸アルコール等を更に含有することができる。また、相乗効果が期待できる他の難溶性薬物を更に含有することができる。
前記難溶性薬物として他の抗癌剤や、Ｐ糖蛋白質抑制剤又は肝代謝阻害剤等が挙げられる。
前記、他の抗癌剤としては、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ダカルバジン、エトポシド、５−フルオロウラシル又はパクリタキセル誘導体等が挙げられる。前記パクリタキセル誘導体としては、ドセタキセル、ブロモタキセル、タキソテール(taxotere)が挙げられる。
前記Ｐ糖蛋白質抑制剤としては、シンコニン(cinchonin)、カルシウムチャネル阻害剤、カルモジュリン拮抗剤、ビンカアルカロイド(Vinca alkaloid)、抗不整脈剤、ステロイド、抗高血圧剤、駆虫剤、または免疫抑制剤等が挙げられる。前記カルシウムチャネル阻害剤として、ベラパミル(verapamil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニカルジピン(nicardipine)、又はニトレンジピン(nitrendipine)のようなジヒドロピリジン類(dihydropyridines)が挙げられる。前記カルモジュリン拮抗剤としては、トリフルオロペラジン(trifluoroperazine)が挙げられる。前記抗高血圧剤としては、レセルピン(reserpine)が挙げられる。前記ビンカアルカロイド(Vinca alkaloid)としては、ビンクリスチン(vincristine)又はビンブラスチン(vinblastine)が挙げられる。前記ステロイドとしては、プロゲステロンが挙げられる。前記抗不整脈剤として、アミオダロン(amiodarone)及びキニジン(quinidine)が挙げられる。前記駆虫剤としては、キナクリン(quinacrine)及びキニーネ(quinine)が挙げられる。前記免疫抑制剤としては、サイクロスポリン類、スタウロスポリン(staurosporine)、及びタクロリムス(tacrolimus)が挙げられる。
前記肝代謝阻害剤として、サイクロスポリンＡ；ドキソルビシン、エトポシド（ＶＰ−１６）、シスプラチン等の抗癌剤；ベラパミル及びタモキシフェン等が挙げられる。
本発明に係るパクリタキセルの可溶化用組成物は、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与及び腫瘍内投与等の様々な経路による投与が可能であるが、経口投与がより好ましい。
前記パクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法は以下の工程、
１）組成物の総重量に対して４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド系化合物を０．０１〜９０重量％の１種以上の油に、５０℃以下に加熱して溶解させて粘性の液体を調製する（工程１）、及び
２）工程１で得られた混合物に０．０１〜２０重量％のパクリタキセルを完全に溶解させて均一な混合物を調製する工程（工程２）、を含む。
工程２に於いて溶解過程を加速させるために、混合液を浴型ソニケータ（bath type sonicator）を用いて５０℃迄昇温してソニケーションを行なうことができる。
また、前記パクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法は、以下の工程、
１）組成物の総重量に対し、４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド系化合物、０．０１〜９０重量％の１種以上の油、及び０．０１〜２０重量％のパクリタキセルを混合する（工程１）、及び
２）工程１で得られた混合物を完全に溶解して均一な混合物を調製する（工程２）、を含む。
工程２に於いて溶解過程を加速させるために、前記混合液を浴型ソニケータ（bath type sonicator）を用いて５０℃迄昇温してソニケーション又は攪拌することができる。
上述した製造方法は、様々な可能な方法の内の２例に過ぎず、パクリタキセル可溶化用の前記組成物を得るために、その他の製造方法も用いてもよい。
また、本発明は、乳化剤を含むパクリタキセルの可溶化用組成物を提供する。
具体的には、前記組成物は、モノグリセリド系化合物から選択された１種以上のモノグリセリド４〜９０重量％、１種以上の油０．０１〜９０重量％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％、及びパクリタキセル０．０１〜２０重量％からなる（但し、前記の値は組成物の総重量に対するものである）。
前記組成物は、１種以上のモノグリセリド、１種以上の油、１種以上の乳化剤及びパクリタキセルを加えて室温で又は昇温下で製造することができる。
前記モノグリセリド系化合物は、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有するモノグリセリド系化合物の一つ又はそれ以上から成る群より選択される。好ましくは、モノグリセリドは、モノオレイン(monoolein)、モノパルミトレイン(monopalmitolein)、モノミリストレイン(monomyristolein)、モノエライジン(monoelaidin)、及びモノエルシン(monoerucin)から成る群、又は植物性又は動物性油及びそれらの混合油のトリグリセリド系化合物から半合成されたモノグリセリド系化合物から成る群より選択されるものであり、より好ましくはモノオレインである。
前記油としては、パクリタキセルを溶解させることが可能なトリグリセリド系化合物、ヨード化油及び植物性又は動物性の油から成る群より選択することが好ましい。
前記トリグリセリド系化合物は、炭素数２〜２０の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有するトリグリセリド系化合物の一つ又はそれ以上から成る群より選択される。例えば、トリアセチン(triacetin)、トリブチリン(tributyrin)、トリカプロイン(tricaproin)、トリカプリリン(tricaprylin)、トリカプリン(tricaprin)又はトリオレイン(triolein)等が使用される。
前記ヨード化油としては、リピオドール(Lipiodol)、エチオドール(ethiodol)等のヨード化けし油(iodized poppy seed oil)及びヨード化大豆油(iodized soybean oil)等が挙げられる。
前記植物性油としては、大豆油、綿実油、オリーブ油、けし油、亜麻仁油又はゴマ油等が挙げられる。
前記動物性油として、スクアラン又はスクアレン等が挙げられる。
前記乳化剤としては、リン脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、及び胆汁酸(bile acid)等からなる群より選択されることが好ましい。
前記リン脂質としては、ホスファチジルコリン(Phosphatidyl Choline，ＰＣ）及びその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidyl ethanolamine，ＰＥ）及びその誘導体、ホスファチジルセリン(Phosphatidyl serine，ＰＳ）及びその誘導体、及び親水性高分子が脂質頭部に結合した脂質(polymeric lipid)等からなる群より選択されることが好ましい。
前記非イオン性界面活性剤としては、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体としても知られている）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ）及びポリオキシエチレンエーテル（Ｂｒｉｊ）等からなる群より選択される。
前記陰イオン性界面活性剤としては、ホスファチジルセリン(Phosphatidyl serine，ＰＳ）及びその誘導体、ホスファチジン酸(Phosphatidic acid，ＰＡ)及びその誘導体並びにドデシル硫酸ナトリウム(sodium dodecyl sulfate，ＳＤＳ）等からなる群より選択される。
前記陽イオン性界面活性剤としては、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（1,2- dioleyl-3-trimethylammonium propane；以下、「ＤＯＴＡＰ」という）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド（dimethyldioctadecylammonium bromide；以下、「ＤＤＡＢ」という）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（N-[1-(1,2-dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammonium chloride；以下、「ＤＯＴＭＡ」という）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（1,2-dioleyl-3-ethylphosphocholine；以下、「ＤＯＥＰＣ」という）及び３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（3β-[N-[(N’,N’-dimethylamino)ethan]carbamoyl]cholesterol；以下、「ＤＣ−Ｃｈｏｌ」という）等からなる群より選択される。
前記胆汁酸としては、コール酸(cholic acid) 、その塩及びその誘導体、デオキシコール酸(Deoxycholic acid)、その塩及びその誘導体、チェノコール酸(Chenocholic acid)、その塩及びその誘導体、及びリトコール酸(Lithocholic acid)、その塩及びその誘導体等からなる群より選択される。
また、前記組成物は、その他添加剤を組成物の総重量に対して５重量％以下で含むことができる。例えば、パクリタキセルの可溶性を増進させるためにアルコール、ポリオールまたはクレモフォアなどをさらに含有することができ、酸化防止のためにトコフェロール、酢酸トコフェロールなどを添加することができ、パクリタキセルの細胞内吸収率を増進させるために脂肪酸、脂肪酸のエステル誘導体、または脂肪酸のアルコール誘導体などをさらに含有することができる。また、症状に応じて本発明の乳化剤を含む適切な難溶性薬物をさらに含むことができる。
前記難溶性薬物として他の抗癌剤、Ｐ糖蛋白質抑制剤、または肝代謝阻害剤などが使用できる。
この際、前記他の抗癌剤として、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ダカルバジン、エトポシド、５−フルオロウラシルまたはパクリタキセル誘導体などが使用できる。前記パクリタキセル誘導体として、ドセタキセル、ブロモタキセル、タキソテール(taxotere)などが使用できる。
前記Ｐ糖蛋白質抑制剤として、シンコニン(cinchonin)、カルシウムチャネル阻害剤、カルモジュリン拮抗剤、ビンカアルカロイド(Vinca alkaloid)、抗不整脈剤、ステロイド、抗高血圧剤、駆虫剤、または免疫抑制剤などが使用できる。前記カルシウムチャネル阻害剤として、ベラパミル(verapamil)、並びにニフェジピン(nifedipine)、ニカルジピン(nicardipine)及びニトレンジピン(nitrendipine)のようなジヒドロピリジン(dihydropyridines)などが使用できる。前記カルモジュリン拮抗剤として、トリフルオロペラジン(trifluoroperazine)などが使用できる。前記抗高血圧剤として、レセルピン(reserpine)などが使用できる。前記ビンカアルカロイド(Vinca alkaloid)として、ビンクリスチン(vincristine)またはビンブラスチン(vinblastine)などが使用できる。前記ステロイドとして、プロゲステロンなどが使用できる。前記抗不整脈剤として、アミオダロン(amiodarone)またはキニジン(quinidine)などが使用できる。前記駆虫剤として、キナクリン(quinacrine)またはキニーネ(quinine)などが使用できる。前記免疫抑制剤として、サイクロスポリン類、スタウロスポリン(staurosporine)、またはタクロリムス(tacrolimus)などが使用できる。
前記肝代謝阻害剤として、サイクロスポリンＡ；ドキソルビシン(doxorubicin)、エトポシド（ＶＰ−１６）及びシスプラチン(cisplatin)等の抗癌剤；ベラパミル(verapamil)並びにタモキシフェン(tamoxifen)などが使用できる。
特に、本発明に係る乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物は、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与及び腫瘍内投与等を含む様々な経路で投与できるが、経口投与が最も好ましい。
前記乳化剤を含有するパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法は、以下の工程
１）組成物の総重量に対して４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリド系化合物、０．０１〜９０重量％の１種以上の油を、０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤と共に５０℃以下に昇温して混合し粘性の液体を作る工程（工程１）、及び
２）前記工程１の混合液に０．０１〜２０重量％のパクリタキセルを完全に溶解して均一な混合物を調製する工程（工程２）、を含んでなる。
前記乳化剤を含有するパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法の一例は以下通りである。モノグリセリド、油及び乳化剤を５０℃以下に昇温して混合して得られた均一な粘性の液体にパクリタキセルを添加した後、５０℃以下に昇温して攪拌又は３〜５分間ソニケーションして均一な相の組成物を製造する。
前記乳化剤を含有するパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法はまた、以下の工程
１）組成物の総重量に対して０．０１〜９０重量％の１種以上の油に０．０１〜２０重量％のパクリタキセルを浴型ソニケータでソニケーションして溶解させて均一な混合液を調製する工程（工程１）、及び
２）前記工程１のパクリタキセル溶液及び０．０１〜９０重量％の１種以上の乳化剤及び４〜９０重量％の１種以上のモノグリセリドを混合して均一な混合物を調製する工程（工程２）、を含んでなる。
上述した製造方法は、乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物を製造するための二例に過ぎず、その他にも様々な製造方法を使用することができる。
粘性の液相、ゲル又は半固体(semi-solid form)で存在する本発明のパクリタキセルの可溶化用組成物は、パクリタキセルを始めとして各成分が変質せずに組成の物理的性質が長期間保持される非常に安定した剤形である。また、本発明のパクリタキセルの可溶化用組成物を水または水溶液に分散させると、直径が４００ｎｍ以上の粒子に分散し、時間が経過しても分散液で沈殿が形成されないので、パクリタキセルを効率よく可溶化させる組成である。また、本発明の組成物は４００ｎｍにおける吸光度が１〜４に至る粒子のサイズが比較的大きい組成物である。
すなわち、本発明の組成物は、ナノサイズの微細な粒子で分散する微細分散液の形態ではなく、数百ｎｍ〜数μｍといった比較的大きい粒子で分散しながらも、経時的にパクリタキセルの沈殿を形成せず、体内に投与されたとき、腸内粘膜吸着性に優れ、広範囲に腸膜に吸着する。粘膜吸着性のモノオレインは更なる代謝過程なしで細胞内に吸収されるので組成物中のパクリタキセルは腸粘膜から直ちに吸収される。
（発明を実施するための最良の形態）
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明は下記実施例によって限定されるものではない。
本発明で用いられた緩衝溶液は次のとおりである。
プレートウェルコーティング緩衝液：５０ｍＭのリン酸ナトリウム、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．０２％のアジ化ナトリウム、ｐＨ７．０（ＰＢＳ）
プレートウェルブロッキング緩衝液：１％（ｗ／ｖ）のウシ胎児血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ。
サンプル希釈用緩衝液：０．２５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、２０％（ｖ／ｖ）のメタノール及び０．０２％のアジ化ナトリウムを含むＰＢＳ（ＰＢＳＴＭ）。
抗体希釈用緩衝液：０．２５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０及び０．０２％のアジ化ナトリウムを含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）。
洗浄液：５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．０、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０及び０．０２％のアジ化ナトリウムを含む（ＴＢＳＴ）。
酵素基質緩衝液：２５ｍＭのトリス、ｐＨ９．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．０２％（ｗ／ｖ）のアジ化ナトリウムを含む。
組成比の変化によるパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
（１）パクリタキセルの可溶化用組成物の製造
１ｇのモノオレイン及び０．５ｇのトリカプリリンを加え４０℃で加熱して混合し、粘性の油性溶液(oil solution)を調製した。油性溶液に１５ｍｇのパクリタキセルを添加した後、浴型ソニケータで超音波処理して完全に溶解させ液状の剤形を得た。
（２）上記で調製したパクリタキセル可溶化用組成物の特性分析
３ｍＬの蒸留水に２μＬの上記で得られた液状の剤形を加えて乳液を希釈した後、粒子サイズをＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Malvern Instruments Limited, England）を用いて測定した。平均粒子サイズ及び多分散度は得られた剤形を３回測定して求めた(Orr, Encyclopedia of emulsion technology; 1, 369-404, 1985)。多分散度は対数正規分布関数における対数尺で示された分散（variance）として得た。下記の全ての実施例でも粒子サイズ及び分散度の測定にこの方法を用いた。
前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。また、パクリタキセルの沈殿が偏光顕微鏡上で観察されておらず、組成物は相分離がなく安定している。前記組成物を水に入れて１０秒間ボルテックス(vortex)すると、平均粒径１２３０ｎｍ内外の不安定な分散系を成した。分散後２４時間が経過してもパクリタキセルの沈殿は偏光顕微鏡上で観察されなかった。
組成比の変化によるパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（２）
１ｇのモノオレイン及び０．５ｇのトリカプリリンを４０℃で混合し、粘性の油性溶液を調製した。油性溶液に３０ｍｇのパクリタキセルを添加した後、浴型ソニケータで超音波処理して完全溶解させた。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。パクリタキセルの沈殿が偏光顕微鏡上で観察されておらず、相分離も観察されなかった。前記組成物を水に入れて１０秒間ボルテックスすると、平均粒径２０８０ｎｍ内外の不安定な分散系を成した。分散後２４時間が経過しても、パクリタキセルの沈殿は偏光顕微鏡上で観察されなかった。
実施例１と実施例２の結果をまとめて表１に示す。
Figure 0004744875
組成比の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
１ｇのモノオレイン、０．５ｇのトリカプリリン及び０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、約４０℃で加熱して完全に混合し粘性の油性溶液を調製した。油性溶液に１８ｍｇのパクリタキセルを添加した後、浴型ソニケータで超音波処理して完全溶解させた。前記組成物を水に入れて１０秒間ボルテックスすると、平均粒径６００ｎｍ内外の分散系を成した。分散後２４時間が経過しても、パクリタキセルの沈殿が偏光顕微鏡上で観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
組成比の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（２）
１ｇのモノオレイン、１ｇのトリカプリリン、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１０ｍｇのパクリタキセルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を調製し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定した。平均粒径５３０ｎｍ内外の分散系が得られた。光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
実施例３と実施例４の結果をまとめて表２に示す。
Figure 0004744875
（比較例１）
油が添加されていない乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
１ｇのモノオレイン及び０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１２ｍｇのパクリタキセルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を調製し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定した。平均粒径７００ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約１時間が経過してから偏光顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿が観察され、分散液が不安定になった。
（比較例２）
油が添加されていない乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（２）
１ｇのモノオレイン及び０．２４ｇのプルロニックＦ−６８ 及び１２．４ｍｇのパクリタキセルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を調製し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定した。平均粒径６４０ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約１時間が経過してから偏光顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿が観察され、分散液が不安定になった。
（比較例３）
モノオレインが添加されていない乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
１ｇのトリカプリリン、０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１２ｍｇのパクリタキセルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を調製し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定した。平均粒径５６０ｎｍ内外の分散系が得られた。光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。
油の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
１ｇのモノオレイン、０．５ｇのトリブチリン０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１８ｍｇのパクリタキセルを用いた以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定したところ、平均粒径９５０ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
油の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（２）
１ｇのモノオレイン１ｇ、０．５ｇのリピオドール（Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, ヨード含量：３８重量％）、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１８ｍｇのパクリタキセルを添加した以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定したところ、平均粒径６８０ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
油の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（３）
１ｇのモノオレイン１ｇ、０．５ｇのスクアラン(squalane, Sigma Chemical Company)、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１８ｍｇのパクリタキセルを添加した以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定したところ、平均粒径５９８ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
油の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（４）
１ｇのモノオレイン、０．５ｇの紅花種子油(safflower seed oil, Sigma Chemical Company)、 ０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び１８ｍｇのパクリタキセルを添加した以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定したところ、平均粒径１０４０ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
実施例５〜実施例８の結果をまとめて表３に示す。
Figure 0004744875
パクリタキセルの含量変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
１ｇのモノオレイン、０．５ｇのトリカプリリン、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び３８ｍｇのパクリタキセルを添加した以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定したところ、平均粒径１４５０ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約２４時間が経過しても、分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
パクリタキセルの含量変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（２）
１ｇのモノオレイン、０．５ｇのトリカプリリン、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０及び５４ｍｇのパクリタキセルを添加した以外は、実施例１と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、その粒径及び多分散度を実施例１と同様の方法で測定したところ、平均粒径１６３０ｎｍ内外の分散系が得られた。分散後約２４時間が経過しても、分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、実施例１〜実施例７で調製された組成物とは異なり、室温では液状、冷蔵保管時には固体で存在する。
実施例９と実施例１０の結果をまとめて表４に示す。
Figure 0004744875
乳化剤の変化による乳化剤を添加したパクリタキセルの可溶化用組成物の製造（１）
Ｔｗｅｅｎ８０の代わりにプルロニックＦ６８（ＢＡＳＦ社）を使用した以外は、実施例３と同様の方法で組成物及び分散液を製造し、平均粒径４２０ｎｍ（多分散度０．２８４）の分散系が得られた。であった。分散後約２４時間が経過しても、分散後約２４時間が経過しても、光学顕微鏡上でパクリタキセルの沈殿は観察されず、相分離も観察されなかった。前記組成物は、室温では半固体、冷蔵保管時には固体で存在するが、４０℃以上では液体で存在する。
パクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ経口投与実験（１）
実施例１で製造したパクリタキセルの可溶化用組成物を用いて動物実験を行った。
（１）パクリタキセル組成物の経口投与実験
１ｍｇのパクリタキセルを含んだ１００μＬの粘膜吸着性の処方剤形をＢａｌｂ／Ｃマウス（６〜７週齢、雌）を４時間絶食させた後、胃ゾンデ(gastric sonde)で経口投与した。比較群として、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）１６７μＬを０．５ｍＬの水に分散させて（パクリタキセル基準１ｍｇに該当）経口投与した。また、別の比較群として、比較例３で製造されたモノオレインが添加されていないパクリタキセル１ｍｇを含有したトリカプリリン／Ｔｗｅｅｎ８０の脂肪乳剤１００μＬを経口投与した。薬物投与後１、２、３、４時間が経過した後、目から血液を採取してパクリタキセルの濃度を測定した。
経口投与の比較群としては、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）をＢａｌｂ／Ｃマウス（６〜７週齢、雌）に静脈注射した後、４時間までの血中パクリタキセル濃度を測定した。タキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）０．１ｍＬを５．９ｍＬの水に分散させた後、０．１ｍＬを（パクリタキセル基準１０μｇに該当）４時間絶食させたＢａｌｂ／Ｃマウスの尾静脈からボーラスインジェクション(bolus injection)で投与した。薬物投与後０．５、１、２、４時間が経過した後、目から血液を採取してパクリタキセル濃度を測定した。
（２）血中のパクリタキセル及びその体内代謝産物の総濃度の測定（ＥＬＩＳＡ法）
血中パクリタキセル及びその代謝産物の総濃度は、Ｈａｗａｉｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ社のＡｎｔｉ−ｔａｘａｎｅ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ｋｉｔ（モデル番号８Ａ１０）を用いて定量した。パクリタキセルはＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４によってそれぞれ６−α−ヒドロキシパクリタキセル及び３’−ｐ−ヒドロキシパクリタキセルに代謝されることが知られている。１次代謝産物を始めとして様々なパクリタキセルの代謝産物が血中に存在する。抗タキサンモノクローナルキット（Anti-taxane monoclonal kit）でタキサン環（taxane ring）を有するパクリタキセル及び全ての代謝産物の血中濃度を定量することができる。（Grothaus, G.P., Bignami, G.S., O'Malley, S., Harada, K.E., Byrnes, J.B., Waller, D.F., Raybould, T.J.G., Mcguire, M.T. and Alvaro, B., Taxane-specific monoclonal antibodies: measurement of taxol, baccatin III, and `total taxanes' in Taxus brevifolia extracts by enzyme immunoassay. J. Nat. Prod. 58, pp. 1003-1014, 1995）。
まず、測定しようとする血液試料を４回程度連続希釈して準備した。タキソール−プロテインコーティング抗原(Taxol-protein coating antigen, blue label)をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１００倍希釈して９６ウェルプレートの各ウェルに１００μＬずつ充填した後、約１時間インキュベーションした。プレートをＴＢＳＴで４回洗浄した後、１％の牛血清アルブミンを含有したＰＢＳで１時間ブロッキングした。さらにＴＢＳＴで４回洗浄した後、連続希釈した試料を各ウェルに５０μＬずつ加えた。標準物質としては標準ＨＢＣタキソール(HBC Taxol Standard, RED label)をＰＢＳＴで連続希釈して各ウェルに５０μＬずつ加えた。４．５ｍＬのＰＢＳＴ及び５０μＬの抗−タキサンウサギ抗体（Anti-taxane rabbit antibody, green label）を混合して調製した抗体溶液を各ウェルに５０μＬずつ加えた。ウェルをＴＢＳＴで４回洗浄した後、二次抗体をＰＢＳＴに１０００倍希釈してウェル当たり１００μＬずつ入れて１時間インキュベーションした。さらにＴＢＳＴでウェルを４回洗浄した後、ｐＮＰＰ溶液（１ｍｇ／ｍＬ）をウェル当たり２００μＬずつ添加した。プレートを１時間室温でインキュベーションした後、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて４１４ｎｍで吸光度を測定して６９０ｎｍにおける値と比較して定量した。
（３）パクリタキセルの可溶化用組成物の経口投与実験結果
経口投与後、時間による血中パクリタキセルの濃度の経時的変化を図１に示す。静脈内ボーラス注射した場合の生体利用率を１００％とし、パクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合の相対的な生体利用率を次の式で求めた。
生体利用率（Bioavailability, ％）＝（AUCｏｒａｌ／AUCｉｖ）×（DOSEｉｖ／DOSEｏｒａｌ）×１００
式中、AUCｏｒａｌ及びAUCｉｖはそれぞれ経口投与及び静脈注射後の曲線下面積であり、DOSEｉｖ及びDOSEｏｒａｌはそれぞれ経口投与及び静脈注射時のパクリタキセルの投与量を表す。パクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合、静脈内ボーラス注射した場合と比較して生体利用率は約１９.５％であった。
パクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ経口投与実験（２）
実施例１２と同様の方法により、実施例２で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含むパクリタキセル可溶化用組成物５０μＬ（パクリタキセル１ｍｇ／マウス）をＢａｌｂ／Cマウスに経口投与した。経口投与の比較群としては、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射で投与した（パクリタキセル１０μｇ／マウス）。経口投与後、血中パクリタキセル及び代謝産物の経時的な血中総濃度の変化をＥＬＩＳＡ法で定量して実施例１２の結果と比較して図１に示す。パクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合、静脈内ボーラス注射した場合と比較して生体利用率は９．５±５％であった。
乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ経口投与実験−パクリタキセルの含有量による影響
実施例１２と同様の方法により、実施例３、９、１０で製造した１ｍｇのパクリタキセルを含む乳化剤を含有するパクリタキセルの可溶化用組成物（パクリタキセル１ｍｇ／マウス）をＢａｌｂ／Cマウスに経口投与した。比較群としては、実施例１１のように、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を経口（パクリタキセル１ｍｇ／マウス）及び静脈内（パクリタキセル１０μｇ／マウス）投与した。経口投与後、パクリタキセル及び代謝産物の経時的な血中総濃度の変化をＥＬＩＳＡ法で定量して図２に示す。また、実施例１２でタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）をボーラス注射した群における生体利用率を１００％として計算した経口投与時の生体利用率を表５にまとめた。乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合の生体利用率は、ボーラス注射した場合と比較して約１０〜３０％であった。一方、タキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を経口投与した場合、生体利用率は１．７±３％であった。
Figure 0004744875
乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ経口投与実験−乳化剤の変化による影響
実施例１２と同様の方法により、実施例１１で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物をＢａｌｂ／Cマウスに投与した。比較群としては、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈投与した（パクリタキセル１０μｇ／マウス）。パクリタキセル及び代謝産物の経時的な血中総濃度の変化をＥＬＩＳＡ法で定量して図３に示す。乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合の生体利用率は、ボーラス注射した場合と比較して約１３．４±４％であった。
乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ経口投与実験−ベラパミルとの併用投与
実施例１２と同様の方法により、実施例４で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物をＢａｌｂ／Cマウスに経口投与した。もう一方のマウス群には、実施例４で調製した１ｍｇのパクリタキセル及び１ｍｇのベラパミルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物を投与した。パクリタキセル及び代謝産物の経時的な血中総濃度の変化をＥＬＩＳＡ法で定量して図４に示す。乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合の生体利用率は、実施例１２で示したタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）をボーラス注射した場合と比較して約２．７％であった。ところが、ベラパミルと併用投与した場合、生体利用率は１７．６％まで増加した。
乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ経口投与実験−ＨＰＬＣ法によるパクリタキセルの定量
実施例１２と同様の方法により、実施例３で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物（パクリタキセル１ｍｇ／マウス）をＢａｌｂ／Cマウスに経口投与した後、ＨＰＬＣ法でパクリタキセル濃度を定量した。前記ＥＬＩＳＡ法は、パクリタキセル及び体内代謝産物の総濃度を測定するものであるが、ＨＰＬＣ分析はサンプル中の分解されていないパクリタキセル分子のみを検出するものである。
（１）パクリタキセル血中濃度の定量（ＨＰＬＣ法）
採取された血液試料を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してプラズマを得た後、定量時まで−２０℃で保管した。２００μＬのプラズマに１００μｇ／ｍＬの濃度でアセトニトリルに溶解したブチル−ｐ−ヒドロキシベンゾ酸(butyl-p-hydroxybenzoic acid)１０μＬを内部標準(internal standard)として添加した。１ｍＬのtert−ブチルメチルエーテルを添加し、３０秒間ボルテックスして試料を抽出した。３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して有機層を分離した後、０．８ｍＬの有機層を採取し窒素雰囲気下で乾燥した。残渣を８０μＬの６０％アセトニトリルに溶解し、その内の３０μＬをＨＰＬＣに注入してパクリタキセル濃度を分析した。ＨＰＬＣシステムとしては、ＳＩ−１／２００１ポンプ、ＳＩ−１／２００２ ＵＶ−ＶＩＳ検出器、ＳＩ−１／２００４カラム恒温槽、ＳＩ−１／２００３オートサンプラー、ＳＩ−１／２００９脱気装置、ＳＩ−１／２０１１、２０１２高圧切換六方バルブ及びＳｈｉｓｈｅｉｄｏ−ＭｉｃｒｏＣｈｒｏｍ ソフトウェアーから成るＳｈｉｓｈｅｉｄｏ Ｎａｎｏｓｐａｃｅ Ｓｅｍｉｍｉｃｒｏ ｃｏｌｕｍｎ ＨＰＬＣを使用した。前処理カラムとしてはＣＡＰＣＥＬＰＡＫ ＭＦ Ｐｈ−２カートリッジ（４．６×２０ｍｍ）を使用し、濃縮カラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０（２．０×２５０ｍｍ）カラムを使用して化合物を分離した。移動相は５０％のリン酸緩衝溶液（０．１％、ｐＨ＝６.８６）（ポンプＡ）と５０％のアセトニトリル（ポンプＢ）を使用し、カラムの温度は３０℃に維持した。パクリタキセルの血中濃度をカラムスイッチング法を用いて分析した。移動相、０．１％リン酸／アセトニトリル溶液（８４：１６の重量比）、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ（前処理カラム）、流速０．１ｍＬ／ｍｉｎ（分析カラム）で実施した。
まず、スイッチング弁をＡ位置として前処理カラム溶出液を排出した後、分析カラムの溶出液はＵＶ検出器を経由させた。前処理カラムにおいて、インターナルスタンダードは４．１分〜７．２分にわたって、パクリタキセルは６．４分〜９．３分にわたって溶出されるので、４．０分にスイッチング弁をＢ位置に切り換えて前処理カラム溶出液が濃縮カラムを介して流れるようにして試料を濃縮した。１０分経過時点でスイッチング弁をさらにＡ位置に切り換えて、流れを濃縮カラムから分析カラムに変え、２２７ｎｍでピークを観察した。各クロマトグラムはＳｙｓｃｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｈｉｓｈｅｉｄｏ）を用いてピークを定量した。
（２）乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物の経口投与実験
実施例１２と同様の方法により、実施例３で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物をＢａｌｂ／Cマウスに経口投与した。経口投与の比較群として、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）をＢａｌｂ／Ｃマウス（６〜７週齢、雄）に静脈注射した後、４時間までの血中パクリタキセル濃度を測定した。０．４ｍＬのタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を５．６ｍＬの水に分散させた後、０．１ｍＬを(パクリタキセル基準４０μｇに該当)４時間絶食させたＢａｌｂ／Ｃマウスの尾静脈からボーラスインジェクションした。薬物投与後４時間までの血液を目から採取してパクリタキセル濃度を測定した。パクリタキセル濃度をＨＰＬＣ法で定量して図５に示す。乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物を経口投与した場合の生体利用率は、ボーラス注射した場合と比較して約３０．３％であった。
乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ腹腔内投与実験
実施例３で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物５０μＬをＢａｌｂ／Cマウスに腹腔内投与した。パクリタキセル及び代謝産物の経時的な血中総濃度の変化をＥＬＩＳＡ法で定量して図６に示す。
乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化用組成物のインビボ筋肉内投与実験
実施例３で調製した１ｍｇのパクリタキセルを含んだ乳化剤含有パクリタキセルの可溶化用組成物５０μＬをＢａｌｂ／Cマウスに筋肉内投与した。パクリタキセル及び代謝産物の経時的な血中総濃度の変化をＥＬＩＳＡ法で定量して図６に示す。
以上述べたように、本発明に係るパクリタキセルの可溶化用組成物は、パクリタキセルを安定的に可溶化させることができるうえ、水に分散してもパクリタキセルの沈殿を形成しない。また、水溶液の状態では、粒径３０ｎｍ〜５μｍの不安定な系を成すが、本発明に係るパクリタキセルの可溶化用組成物を経口、腹腔内、筋肉内投与した際に、パクリタキセルの血中濃度を４時間以上維持することが可能である。
図１は、本発明の実施例１及び２のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口投与した後のパクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度を示すグラフである。パクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度はＥＬＩＳＡ法で定量した。比較群としてブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射した。 −●−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：パクリタキセル＝６６：３３：１、実施例１の組成物）、 −○−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口で投与した群(パクリタキセル２ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：トリパクリタキセル＝６５：３３：２、実施例２の組成物)、及び−▼−は、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射した群（パクリタキセル１０μｇ）を示す。 図２は、パクリタキセルの含量を変えた乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口投与した後のパクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度を示すグラフである。パクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度はＥＬＩＳＡ法で定量した。比較群としてブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を経口投与した。 −●−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：Ｔｗｅｅｎ８０：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、実施例３の組成物）、 −○−；本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：Ｔｗｅｅｎ８０：パクリタキセル＝５４：２７：１６：２、実施例９の組成物）、 −▼−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：Ｔｗｅｅｎ８０：パクリタキセル＝５５：２７：１６：３、実施例１０の組成物）、及び −▽−は、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を経口投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与）を示す。 図３は、本発明の実施例１１の乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口投与した後のパクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度を示すグラフである。パクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度はＥＬＩＳＡ法で定量した。比較群としてブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射した。 −●−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：プルロニックＦ６８：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、実施例１１の組成物）、及び −○−は、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射した群（パクリタキセル１０μｇ）を示す。 図４は、本発明の実施例４の乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を単独でまたはベラパミル１ｍｇと併用して経口投与した後のパクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度を示すグラフである。パクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度はＥＬＩＳＡ法で定量した。 −●−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：プルロニックＦ６８：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、実施例４の組成物）、及び −○−は、本発明のパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形をベラパミルと併用して経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：プルロニックＦ６８：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、実施例４の組成物＋１ｍｇのベラパミル）を示す。 図５は、乳化剤を含んだ油性のパクリタキセルの可溶化組成物（モノオレイン：トリカプリリン：Ｔｗｅｅｎ８０：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、重量比）を経口投与した後のパクリタキセルの血中総濃度を示すグラフである。パクリタキセルの血中総濃度はＨＰＬＣ法で定量した。比較群としてブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射した。 −●−は、本発明の乳化剤を含んだ油性のパクリタキセルの可溶化組成物を経口で投与した群（パクリタキセル１ｍｇ）、及び −○−は、ブリストルマイヤーズ・スクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）社のタキソール（ＴａｘｏｌＴＭ）を静脈注射した群（パクリタキセル４０μｇ）を示す。 図６は、本発明の実施例３の乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を腹腔内または筋肉内投与した後のパクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度を示すグラフである。パクリタキセル及び代謝産物の血中総濃度はＥＬＩＳＡ法で定量した。 −●−は、本発明の乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を腹腔内投与した群（パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：Ｔｗｅｅｎ８０：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、実施例３の組成物）、及び −○−は、本発明の乳化剤を含んだパクリタキセルの可溶化組成物の液状の剤形を筋肉内投与した群(パクリタキセル１ｍｇ投与、組成物の重量比、モノオレイン：トリカプリリン：Ｔｗｅｅｎ８０：パクリタキセル＝５５：２８：１６：１、実施例３の組成物)を示す。

Claims (9)

  1. 粘膜吸着性脂質であるモノオレインとパクリタキセルを含有してなるパクリタキセルの可溶化用組成物であって、当該可溶化用組成物を水と混合したときに、モノオレイン／水系のキュービック相の形成による沈殿が生じるのを防止するための可溶化用組成物であって、モノオレインを４１．５〜６６重量％；トリカプリリン、トリブチリン、リピオドール、スクアラン、及び紅花種子油から成る群より選択される油を２７〜４１．５重量％；及びパクリタキセルを０．４〜３重量％含有し、かつ、油の量がモノオレインの１０％以上であることを特徴とするパクリタキセルの可溶化用組成物。
  2. パクリタキセルの可溶化用組成物が、さらに製剤総重量に対して０．０１〜９０重量％のポリオキシエチレン〔１５０〕ポリオキシプロピレン〔３０〕グリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートからなる群より選ばれる乳化剤を含有してなる請求項１に記載のパクリタキセルの可溶化用組成物。
  3. 投与経路が、経口投与である請求項１又は２に記載のパクリタキセルの可溶化用組成物。
  4. 室温で液状又は半固体である請求項１〜３のいずれかに記載のパクリタキセルの可溶化用組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載のパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法が以下の工程：
    １）４１．５〜６６重量％のモノオレインを２７〜４１．５重量％のトリカプリリン、トリブチリン、リピオドール、スクアラン、及び紅花種子油から成る群より選択される油に、溶解させる工程（工程１）、及び
    ２）前記工程１で得られた混合液に０．４〜３重量％のパクリタキセルを攪拌して完全に溶解させる工程（工程２）、
    を含んでなるパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法。
  6. 工程１又は工程２において、製剤総重量の０．０１〜９０重量％のポリオキシエチレン〔１５０〕ポリオキシプロピレン〔３０〕グリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートからなる群から選ばれた乳化剤を、さらに添加してなる請求項５に記載のパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法。
  7. 溶解を促進するために工程１において混合液を５０℃以下で加熱する、請求項５又は６に記載のパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法。
  8. 溶解を促進するために工程２において混合液を５０℃以下で加熱する、請求項５〜７のいずれかに記載のパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法。
  9. 溶解を促進するために工程２において混合液を浴型ソニケータでソニケーションする、請求項５〜８のいずれかに記載のパクリタキセルの可溶化用組成物の製造方法。
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