BR112017008033B1

BR112017008033B1 - Composição farmacêutica para administração oral e respectivo processo de preparação

Info

Publication number: BR112017008033B1
Application number: BR112017008033-8A
Authority: BR
Inventors: In-Hyun Lee; Min-hee Son; Yeong-Taek Park; Seul-Ae LEE; Han-Koo LEE
Original assignee: Dae Hwa Pharma. Co., Ltd
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2023-05-09
Also published as: RU2683326C2; US20170312244A1; KR101542364B1; JP2017537976A; WO2016068457A1; US20200237707A1; EP3213746A4; JP6521274B2; CN112691078A; EP3213746A1; EP3213746B1; ZA201703562B; BR112017008033A2; RU2017118733A3; CA2966146A1; CA2966146C; EP3213746C0; US10653663B2; RU2017118733A; CN112691078B

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL E RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO. A presente invenção propõe uma composição farmacêutica para administração oral, a qual compreende (a) um taxano, (b) um triglicerídeo de cadeia média, (c) um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol, (d) um surfactante e, como opção, (e) éster de ácido graxo de polioxil gliceril, e um processo para prepará-la.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo um taxano como agente anticancerígeno. Mais especificamente, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo taxano para administração oral compreendendo um complexo de oleoil glicerol e, como opção, éster de ácido graxo de polioxil gliceril.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Os taxanos, que são agentes anticancerígenos que exibem seu efeito antiproliferativo atuando na organização dos microtúbulos no sistema celular citoesquelético (Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381 a 404), são conhecidos por exibir excelente citotoxicidade contra vários tipos de câncer, tais como câncer de ovário, câncer de mama, câncer no esôfago, melanoma e leucemia. Formas de dosagem parenteral de paclitaxel e docetaxel são disponibilizadas para comercialização sob os nomes comerciais de TaxolTM e TaxotereTM, respectivamente. Visto que o taxano é conhecido por ter solubilidade em água baixíssima, a fórmula contendo paclitaxel atualmente disponível, por exemplo, TaxolTM, foi formulada na forma de uma emulsão pré-concentrada, a qual é diluída antes de usá-la para injeção. No entanto, a fim de superar os problemas associados à complacência do paciente para com o uso da forma de injeção, à estabilidade da fórmula e à segurança ao corpo humano etc., pesquisas a respeito das fórmulas para administração oral estão sendo realizadas.

[0003] Nesse ínterim, foi divulgado que a administração oral de um taxano, tal como paclitaxel, apresenta biodisponibilidade oral baixíssima devido à ação de uma bomba de efluxo direcionada para fora (Walle et al, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 a 346 (1998)). Também foi divulgado que o paclitaxel administrado por via oral é absorvido de maneira muito precária (menos de 1%) (Eiseman et al, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (sept. 1992), Suffness (ed.) et al, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). Como tentativa de melhorar essa baixa biodisponibilidade oral, a Publicação de Patente Coreana n° 10-20040009015 revelou uma composição contendo taxano solubilizado para administração oral, a qual é formulada usando um triglicerídeo de cadeia média, tal como triacetina, um monoglicerídeo, tal como mono-oleína, e um surfactante, tal como Tween. A referida composição é uma composição contendo taxano solubilizado para administração oral, cuja biodisponibilidade aumenta graças à alta propriedade mucoadesiva no intestino por parte do monoglicerídeo, tal como mono-oleína. E, além do mais, a Publicação de Patente Coreana n° 10-2007-0058776 revelou um processo aprimorado para preparar a composição contendo taxano solubilizado para administração oral, o processo compreendendo dissolver paclitaxel, junto com um triglicerídeo de cadeia média, um monoglicerídeo e surfactante, em um solvente orgânico.

[0004] Fórmulas sólidas, tais como cápsulas macias, exibem vantagens em termos da facilidade de uso em comparação às formas em solução lipídica. No que tange à complacência do paciente, é necessário controlar o tamanho das cápsulas macias para que tenham um tamanho adequado. Logo, a fim de preparar uma cápsula macia contendo a quantidade terapeuticamente efetiva de um taxano, é necessário preparar uma solução lipídica contendo o taxano em alta concentração. No entanto, quando um taxano é contido em alta concentração (por exemplo, 4% em peso ou mais), de acordo com os métodos de formulação convencionais (por exemplo, Publicações de Patente Coreanas n° 102004-0009015 e 10-2007-0058776), o taxano é precipitado da solução lipídica e, portanto, a solução lipídica totalmente solubilizada não pode ser obtida, levando assim ao problema de menor biodisponibilidade.

REVELAÇÃO Problema Técnico

[0005] Uma composição convencional contendo paclitaxel solubilizado para administração oral, por exemplo, a composição preparada de acordo com as Publicações de Patente Coreanas n° 102004-0009015 e 10-2007-0058776, é armazenada em condições de refrigeração na forma semissólida, a qual é convertida em uma forma de solução no momento do uso e, então, administrada por via oral a um paciente. No entanto, a composição armazenada em condições de refrigeração na forma semissólida não é convertida em uma solução a temperatura ambiente e, além do mais, mantém-se na forma semissólida mesmo quando reservada por um longo período de tempo. Logo, a fim de convertê-la em uma forma de solução que pode ser administrada ao paciente, há o problema de que um processamento adicional por aquecimento se faz necessário.

[0006] Os presentes inventores conduziram várias pesquisas a fim de solucionar os problemas. Para a surpresa de todos, eles descobriram que, quando os processos de formulação são realizados usando determinado complexo de oleoil glicerol em vez do monoglicerídeo, as fórmulas resultantes assumem uma forma de solução a temperatura ambiente e, portanto, podem ser administradas diretamente ao paciente sem processamento adicional, tal como por aquecimento. Além disso, os presentes inventores descobriram que as composições formuladas usando o complexo de oleoil glicerol permitem aumentar efetivamente a taxa de absorção in vivo em comparação à composição convencional obtida usando um monoglicerídeo, tal como mono-oleína.

[0007] E, além do mais, os presentes inventores descobriram que, quando os processos de formulação são realizados adicionando também éster de ácido graxo de polioxil gliceril, é possível obter uma solução clara contendo taxano em alta concentração, que assim pode ser formulada em uma forma de cápsula macia sem a formação de um precipitado. Ademais, descobriu-se que as cápsulas macias resultantes são absorvidas rapidamente desde o início e apresentam uma taxa de absorção in vivo notadamente mais alta.

[0008] Logo, um dos objetivos da presente invenção consiste em propor uma composição farmacêutica contendo taxano para administração oral que é formulada usando o referido complexo de oleoil glicerol e, como opção, éster de ácido graxo de polioxil gliceril.

[0009] E, além do mais, outro objetivo da presente invenção consiste em propor um processo para preparar a referida composição farmacêutica para administração oral.

Solução Técnica

[0010] De acordo com um aspecto da presente invenção, é proposta uma composição farmacêutica para administração oral, a qual compreende (a) um taxano, (b) um triglicerídeo de cadeia média, (c) um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono- oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol, e (d) um surfactante.

[0011] Em uma concretização, o complexo de oleoil glicerol possui de 32% a 52% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 30% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 5% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol. Em outra concretização, o complexo de oleoil glicerol possui de 55% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 35% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 10% em peso de teor de trioleoil glicerol. Em ainda outra concretização, a composição farmacêutica para administração oral pode compreender ainda éster de ácido graxo de polioxil gliceril junto com um taxano em alta concentração.

[0012] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i) dissolver um taxano e um triglicerídeo de cadeia média em um solvente orgânico, e (ii) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i), seguido por misturar um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono- oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e um surfactante a ela.

[0013] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i’) dissolver um taxano, um triglicerídeo de cadeia média, um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e um surfactante em um solvente orgânico, e (ii’) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i’).

[0014] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i’‘) dissolver um taxano e éster de ácido graxo de polioxil gliceril em um solvente orgânico, e (ii’’) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i’’), seguido por misturar um triglicerídeo de cadeia média, um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e um surfactante a ela para formar uma nova solução, e (iii’’) como opção, introduzir a solução obtida na Etapa (ii’’) em uma cápsula macia.

[0015] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i’’’) dissolver um taxano, um triglicerídeo de cadeia média, um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol, um surfactante e éster de ácido graxo de polioxil gliceril em um solvente orgânico, e (ii’’’) remover o solvente orgânico da solução obtida nas Etapas (i’’’) e (iii’’’) e, como opção, introduzir a solução obtida na Etapa (ii’’’) em uma cápsula macia.

EFEITOS VANTAJOSOS

[0016] Descobriu-se com a presente invenção que uma composição contendo taxano solubilizado para administração oral varia notadamente em sua forma e/ou aparência de acordo com os tipos e/ou propriedades do lipídio usado. Em especial, descobriu-se com a presente invenção que, quando os processos de formulação são realizados usando determinado complexo de oleoil glicerol, as fórmulas resultantes assumem uma forma de solução a temperatura ambiente e, portanto, podem ser administradas diretamente ao paciente sem um processamento adicional, tal como por aquecimento. Além disso, descobriu-se com a presente invenção que as composições formuladas usando o complexo de oleoil glicerol permitem aumentar efetivamente a taxa de absorção in vivo em comparação à composição convencional obtida usando um monoglicerídeo, tal como mono-oleína. E, além do mais, descobriu-se com a presente invenção que, quando processos de formulação são realizados adicionando também éster de ácido graxo de polioxil gliceril, é possível obter uma solução clara contendo taxano em alta concentração, a qual assim pode ser formulada em uma forma de cápsula macia sem a formação de um precipitado. Em especial, descobriu-se com a presente invenção que as cápsulas macias resultantes são absorvidas rapidamente desde o início e apresentam uma taxa de absorção in vivo notadamente mais alta. Logo, a composição farmacêutica para administração oral de acordo com a presente invenção pode solucionar os problemas das fórmulas convencionais, nas quais um processamento de solubilização adicional deve ser realizado no momento do uso, e aumenta com eficiência a taxa de absorção in vivo do taxano.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0017] A FIG. 1 traz as aparências obtidas armazenando as composições farmacêuticas contendo paclitaxel para administração oral preparadas no Exemplo 1, no Exemplo 2 e no Exemplo Comparativo 1 a 4° C durante 8 horas, após o que foram reservadas a 25° C durante 72 horas.

[0018] A FIG. 2 traz as aparências obtidas armazenando as composições farmacêuticas contendo paclitaxel para administração oral preparadas no Exemplo 1, no Exemplo 2 e no Exemplo Comparativo 1 a 4° C durante 8 horas, após o que as fórmulas foram fundidas a 50° C e, então, reservadas a 15° C durante 1 hora.

[0019] A FIG. 3 traz as aparências da solução lipídica contendo docetaxel preparada no Exemplo 27 e no Exemplo Comparativo 2. A: solução lipídica contendo docetaxel preparada no Exemplo 27, B: solução lipídica contendo docetaxel preparada no Exemplo Comparativo 2.

[0020] A FIG. 4 traz as aparências da solução lipídica contendo paclitaxel preparada no Exemplo 48 e no Exemplo Comparativo 3. A: solução lipídica contendo paclitaxel preparada no Exemplo 48, B: solução lipídica contendo paclitaxel preparada no Exemplo Comparativo 3.

MELHOR MODO

[0021] A presente invenção propõe uma composição farmacêutica para administração oral, a qual compreende (a) um taxano, (b) um triglicerídeo de cadeia média, (c) um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e (d) um surfactante.

[0022] Descobriu-se com a presente invenção que uma composição contendo taxano solubilizado para administração oral varia notadamente em sua forma e/ou aparência de acordo com os tipos e/ou propriedades do lipídio usado. Em especial, descobriu-se com a presente invenção que, quando os processos de formulação são realizados usando determinado complexo de oleoil glicerol, as fórmulas resultantes assumem uma forma de solução a temperatura ambiente e, portanto, podem ser administradas diretamente ao paciente sem um processamento adicional, tal como por aquecimento. Além disso, descobriu-se com a presente invenção que as composições formuladas usando o complexo de oleoil glicerol permitem aumentar efetivamente a taxa de absorção in vivo em comparação à composição convencional obtida usando um monoglicerídeo, tal como mono-oleína.

[0023] Conforme usado neste documento, o termo “complexo de oleoil glicerol” refere-se a uma mistura obtida pela glicerólise parcial de óleos vegetais contendo principalmente triacilgliceróis de ácido oleico ou pela esterificação de glicerol por ácido oleico. Os respectivos teores de mono-oleil glicerol, dioleoil glicerol e trioleoil glicerol na composição variam de acordo com a glicerólise parcial e/ou esterificação. Um complexo de oleoil glicerol com determinada razão de teores é usado na presente invenção. Ou seja, utiliza-se na presente invenção um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol. Em uma concretização, o complexo de oleoil glicerol possui de 32% a 52% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 30% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol. Em outra concretização, o complexo de oleoil glicerol possui de 55% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 35% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 10% em peso de teor de trioleoil glicerol. Além disso, também pode-se usar um complexo de oleoil glicerol disponibilizado para comercialização com a referida razão de teores, por exemplo, PECEOLTM (Gattefosse) ou CAPMULTM (Abitec).

[0024] Na composição farmacêutica para administração oral da presente invenção, o taxano inclui um ou mais selecionados dentre o grupo composto por paclitaxel, docetaxel, 7-epipaclitaxel, t- acetilpaclitaxel, 10-desacetilpaclitaxel, 10-desacetil-7-epipaclitaxel, 7- xilosilpaclitaxel, 10-desacetil-7-glutarilpaclitaxel, 7-N,N- dimetilglicilpaclitaxel, 7-L- alanilpaclitaxel e assim por diante. Por exemplo, o taxano pode ser paclitaxel e/ou docetaxel.

[0025] “Triglicerídeo de cadeia média” significa uma substância na qual três moléculas de ácidos graxos C2-C20 saturados ou insaturados e uma molécula de glicerol são ligadas por uma ligação éster. Por exemplo, o triglicerídeo de cadeia média inclui triacetina, tripropionina, tributirina, trivalerina, tricaproína, tricaprilina (por exemplo, CaptexTM 8000 etc.), tricaprina, triheptanoína, trinonanoína, triundecanoína, trilaurina, tritridecanoína, trimiristina, tripentadecanoína, tripalmitina, triheptadecanoato de glicerila, trioleína e assim por diante.

[0026] O surfactante inclui copolímero em bloco polioxietileno- polioxipropileno (por exemplo, PoloxamerTM), éster de sorbitano (por exemplo, SpanTM), polioxietileno sorbitano (por exemplo, TweenTM), éter de polioxietileno (por exemplo, BrijTM) e assim por diante.

[0027] Em uma concretização, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender de 0,5% a 1,5% em peso do taxano, de 20% a 35% em peso do triglicerídeo de cadeia média, de 45% a 60% em peso do complexo de oleoil glicerol e de 15% a 25% em peso do surfactante. De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender de 0,8% a 1,2% em peso do taxano, de 25% a 30% em peso do triglicerídeo de cadeia média, de 50% a 55% em peso do complexo de oleoil glicerol e de 15% a 20% em peso do surfactante.

[0028] Descobriu-se com a presente invenção que, quando os processos de formulação são realizados adicionando também éster de ácido graxo de polioxil gliceril, é possível obter uma solução clara contendo taxano em alta concentração, a qual pode ser assim formulada em uma forma de cápsula macia sem a formação de um precipitado. Em especial, descobriu-se com a presente invenção que as cápsulas macias resultantes são absorvidas rapidamente desde o início e apresentam uma taxa de absorção in vivo notadamente mais alta.

[0029] Logo, a composição farmacêutica para administração oral da presente invenção pode compreender ainda éster de ácido graxo de polioxil gliceril. O éster de ácido graxo polioxil gliceril pode ser um ou mais selecionados dentre o grupo composto por caprilocaproil polioxil glicerídeo, lauroil polioxil glicerídeo e estearoil polioxil glicerídeo. De preferência, o éster de ácido graxo de polioxil gliceril pode ser um ou mais selecionados dentre o grupo composto por caprilocaproil polioxil-32 glicerídeo (por exemplo, LABRASOLTM etc.), lauroil polioxil-32 glicerídeo (por exemplo, GelucireTM 44/14 etc.) e estearoil polioxil-32 glicerídeo (por exemplo, GelucireTM 50/13 etc.). Em uma concretização, a composição farmacêutica para administração oral da presente invenção pode compreender de 4% a 40% em peso do taxano, de 10% a 30% em peso do triglicerídeo de cadeia média, de 30% a 70% em peso do complexo de oleoil glicerol, de 5% a 30% em peso do surfactante e de 10% a 30% em peso de éster de ácido graxo de polioxil gliceril. Em outra concretização, a composição farmacêutica para administração oral da presente invenção pode compreender de 4% a 25% em peso do taxano, de 10% a 20% em peso do triglicerídeo de cadeia média, de 40% a 60% em peso do complexo de oleoil glicerol, de 10% a 25% em peso do surfactante e de 10% a 20% em peso de éster de ácido graxo de polioxil gliceril. A composição farmacêutica para administração oral é, de preferência, na forma introduzida em uma cápsula macia.

[0030] Em outro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i) dissolver um taxano e um triglicerídeo de cadeia média em um solvente orgânico, e (ii) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i), seguido por misturar um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono- oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e um surfactante a ela.

[0031] Ainda noutro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i’) dissolver um taxano, um triglicerídeo de cadeia média, um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e um surfactante em um solvente orgânico, e (ii’) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i’).

[0032] Ainda noutro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i’’) dissolver um taxano e éster de ácido graxo de polioxil gliceril em um solvente orgânico, e (ii’’) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i’’), seguido por misturar um triglicerídeo de cadeia média, um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e um surfactante a ela para formar uma nova solução, e (iii’’) opcionalmente introduzir a solução obtida na Etapa (ii’’) em uma cápsula macia.

[0033] Ainda noutro aspecto da presente invenção, é proposto um processo para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, o qual compreende (i’’’) dissolver um taxano, um triglicerídeo de cadeia média, um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol, um surfactante e éster de ácido graxo de polioxil gliceril em um solvente orgânico, e (ii’’’) remover o solvente orgânico da solução obtida na Etapa (i’’’) e (iii’’’) opcionalmente introduzir a solução obtida na Etapa (ii’’’) em uma cápsula macia.

[0034] Nos processos da presente invenção, o referido complexo de oleoil glicerol, taxano, triglicerídeo de cadeia média, surfactante e éster de ácido graxo de polioxil gliceril são conforme descritos acima.

[0035] Nos processos da presente invenção, o solvente orgânico pode ser um ou mais selecionados dentre o grupo composto por um composto alquil halogenado, um álcool e uma cetona. O composto alquil halogenado pode ser um ou mais selecionados dentre o grupo composto por compostos alquil C1 a C5 halogenados, de preferência cloreto de metileno ou clorofórmio, mais preferencialmente cloreto de metileno. O álcool pode ser um ou mais selecionados dentre o grupo composto por álcoois inferiores C1 a C5, de preferência metanol, etanol ou álcool isopropílico, mais preferencialmente etanol. A cetona pode ser acetona.

[0036] O solvente orgânico pode ser usado em uma quantidade capaz de dissolver o taxano e o triglicerídeo de cadeia média, de preferência na quantidade de 0,4 vezes a 20 vezes em relação ao volume do triglicerídeo de cadeia média, mais preferencialmente no mesmo volume que o volume do triglicerídeo de cadeia média, mas não se limita a tanto. As referidas quantidades do solvente orgânico, que possibilita dissolver de maneira suficiente o taxano, tal como paclitaxel e docetaxel, podem reduzir o desperdício decorrente do uso de quantidades excessivas de solvente e do esforço desnecessário para remover o solvente orgânico. Nos processos da presente invenção, a etapa para remover o solvente orgânico pode ser realizada de acordo com métodos de secagem convencionais, por exemplo, secagem a pressão reduzida a 15° a 50° C, de preferência a temperatura ambiente. Ao executar as etapas para dissolver em um solvente orgânico e remover o solvente orgânico conforme descritas acima, é possível misturar de maneira homogênea os respectivos componentes na composição resultante.

[0037] A presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos exemplos e exemplos experimentais a seguir. Esses exemplos e exemplos experimentais são dados somente para fins de ilustração e, portanto, não visam a limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplo 1

[0038] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os componentes e quantidades dados na Tabela 1. Paclitaxel (0,174 g) e tricaprilina (4,75 g) foram dissolvidos em cloreto de metileno (2,18 mL). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o cloreto de metileno. À mistura resultante, adicionaram-se PECEOLTM (Gattefosse) (9,42 g) e TweenTM 80 (3,225 g). A mistura resultante foi agitada a cerca de 40° C para obter a composição farmacêutica na forma de uma solução viscosa clara.

[0039] <Tabela 1>

Exemplo 2

[0040] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando etanol anídrico (3,49 mL) em vez de cloreto de metileno.

Exemplo 3

[0041] Paclitaxel (0,174 g), tricaprilina (4,75 g), PECEOLTM (9,42 g) e TweenTM 80 (3,225 g) foram dissolvidos em cloreto de metileno (2,18 mL). A solução o resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o cloreto de metileno. A mistura resultante foi agitada a cerca de 40° C para obter a composição farmacêutica na forma de uma solução viscosa clara.

Exemplo 4

[0042] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 3, mas usando etanol anídrico (3,49 mL) em vez de cloreto de metileno.

Exemplo 5

[0043] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando docetaxel (0,174 g) em vez de paclitaxel.

Exemplo 6

[0044] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 5, mas usando etanol anídrico (3,49 mL) em vez de cloreto de metileno.

Exemplo 7

[0045] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 3, mas usando docetaxel (0,174 g) em vez de paclitaxel.

Exemplo 8

[0046] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 7, mas usando etanol anídrico (3,49 mL) em vez de cloreto de metileno.

Exemplo 9

[0047] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando GMO-50 EP/NF CapmulTM (Abitec) (9,42 g) em vez de PECEOLTM.

Exemplo 10

[0048] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 9, mas usando etanol anídrico (3,49 mL) em vez de cloreto de metileno.

Exemplo 11

[0049] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando triacetina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 12

[0050] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tripropionina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 13

[0051] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tributirina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 14

[0052] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando trivalerina (Sigma) em vez de tricaprilina.

[0053] Exemplo 15

[0054] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tricaproína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 16

[0055] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando triheptanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 17

[0056] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando trinonanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 18

[0057] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tricaprina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 19

[0058] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando triundecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 20

[0059] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando trilaurina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 21

[0060] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tritridecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 22

[0061] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando trimiristina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 23

[0062] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tripentadecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 24

[0063] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando tripalmitina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 25

[0064] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, mas usando triheptadecanoato de glicerila (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 26

[0065] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administra fórmula do Exemplo Comparativo 1 foi reservada durante 72 horas, a aparência de uma forma semissólida persistiu. Exemplo Comparativo 1. Preparo de uma composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral compreendendo mono- oleína

[0066] De acordo com a Publicação de Patente Coreana n° 10-2007 0058776, a composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada usando mono-oleína como lipídio. Ou seja, paclitaxel (0,174 g) e tricaprilina (4,75 g) foram dissolvidos em cloreto de metileno (2,18 mL). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o cloreto de metileno. À mistura resultante, adicionaram-se mono-oleína (9,4 g) e TweenTM 80 (3,225 g). A mistura resultante foi agitada a cerca de 40° C para obter a composição farmacêutica na forma de uma solução viscosa clara. A mono-oleína possui 96,12% em peso de teor de mono-oleoil glicerol e 3,88% em peso de teor de dioleoil glicerol. Exemplo experimental 1: Avaliação da aparência das fórmulas de acordo com as condições de temperatura

(1) Avaliação na condição de 25° C após armazenamento refrigerado

[0067] As composições farmacêuticas contendo paclitaxel para administração oral preparadas no Exemplo 1, no Exemplo 2 e no Exemplo Comparativo 1 foram armazenadas a 4° C durante 8 horas e, então, reservadas a 25° C durante 72 horas. Suas aparências resultantes são dadas na FIG. 1. Como demonstra a FIG. 1, as fórmulas de ambos o Exemplo 1 e o Exemplo 2 transformaram-se em uma solução clara, que pode ser administrada ao paciente a 25° C dentro de dois minutos. Em contrapartida, a fórmula do Exemplo Comparativo 1 não mudou para uma solução a temperatura ambiente (cerca de 25° C). Mesmo quando a fórmula do Exemplo Comparativo 1 foi reservada durante 72 horas, a aparência de uma forma semissólida persistiu.

(2) Avaliação na condição de 15° C após fusão

[0068] As composições farmacêuticas contendo paclitaxel para administração oral preparadas no Exemplo 1, no Exemplo 2 e no Exemplo Comparativo 1 foram armazenadas a 4° C durante 8 horas e, então, fundidas por completo a 50° C. Quando as respectivas fórmulas foram reservadas a 15° C durante 1 hora, suas aparências resultantes foram tais como demonstra a FIG. 2. Como demonstra a FIG. 2, as fórmulas do Exemplo 1 e Exemplo 2 mantiveram-se a solução clara, que pode ser administrada ao paciente mesmo após 1 hora a 15° C. Em contrapartida, a fórmula do Exemplo Comparativo 1 solidificou.

Exemplo Experimental 2. Avaliação da taxa de absorção in vivo

[0069] As composições farmacêuticas contendo paclitaxel para administração oral preparadas no Exemplo 1 e no Exemplo Comparativo 1 foram administradas respectivamente por via oral a uma dose de 50 mg/kg a camundongos ICR (6 semanas de idade, fêmeos, Orient Bio, República da Coreia) usando uma sonda gástrica. A fórmula do Exemplo Comparativo 1 foi fundida por completo a 50° C após seu preparo e, então, administrada de imediato. A 0 minuto, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas e 8 horas após a administração do fármaco, amostras de sangue foram colhidas das veias orbitais dos camundongos e, então, centrifugadas a 8.000 X g durante 20 minutos para obter as amostras de plasma, que foram armazenadas a -70° C.

[0070] As amostras de plasma foram fundidas reservando-as a temperatura ambiente e, então, agitando-as usando um misturador de vórtice durante 1 minuto. A solução padrão interna (paclitaxel-d5 a 2,50 μg/mL em metanol) (10,0 μL) foi adicionada às amostras de plasma (50,0 μL), que foram agitadas durante 3 minutos e, então, centrifugadas a 4,000 X g durante cerca de 1 minuto. Acetonitrila (200 μL) foi adicionada às amostras, que foram agitadas durante 3 minutos e, então, centrifugadas a 4.000 X g durante cerca de 1 minuto. Cada sobrenadante (100 μL) foi coletado e, então, água destilada (100 μL) contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico adicionada a ele. Cada mistura resultante foi agitada durante 3 minutos e, então, centrifugada a 4.000 X g a temperatura ambiente durante cerca de 1 minuto. Cada sobrenadante (20,0 μL) foi coletado e, então, submetido a análise por UPLC-MS/MS.

[0071] As condições para a análise por UPLC-MS/MS foram de acordo com o seguinte.

[0072] UPLC: UPLC, Sistema Waters ACQUITY UPLCTM, Waters

[0073] Detector: Waters XevoTM TQMS, Waters

[0074] Coluna: Waters ACQUITY UPLCTMBEHC 18, 1,7 pm (2,1 mmlD x 50 mmL)

[0075] Processador de dados: MassLynx V4.1, Waters

[0076] Fase móvel: 0,1% (v/v) de AF em AD : 0,1% (v/v) de AF em ACN (50 : 50, v/v)

[0077] (AF: ácido fórmico, AD: água destilada, ACN: acetonitrila)

[0078] Taxa de fluxo: 0,4 mL/minuto

[0079] Condição do detector: ESI+, modo MRM

[0080] Os parâmetros farmacocinéticos calculados com base nas concentrações sanguíneas de paclitaxel medidas acima são dados na Tabela 2.

[0081] <Tabela 2>

[0082] Com base nos resultados da Tabela 2, nota-se também que a composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral de acordo com a presente invenção exibiu taxa de absorção in vivo notadamente mais alta em comparação à fórmula convencional.

Exemplo 27. Cápsulas macias contendo docetaxel

[0083] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral foi preparada de acordo com os componentes e quantidades dados na Tabela 3. Dissolveram-se docetaxel e LABRASOLTM (Gattefosse) por completo em etanol (cerca de 14 vezes o volume de tricaprilina). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o etanol. À mistura resultante, adicionaram-se tricaprilina (CaptexTM 8000, ABITEC), PECEOLTM (Gattefosse) e TweenTM 80. A mistura resultante foi agitada a 40° C, de modo a obter uma solução oleosa clara. A solução oleosa clara resultante foi introduzida em uma cápsula macia. A aparência da solução oleosa clara é dada na FIG. 3 (esquerda, A).<Tabela 3>

Exemplo 28

[0084] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de uma cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando GelucireTM 44/14 (Gettafosse) em vez de LABRASOLTM.

Exemplo 29

[0085] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando GelucireTM 50/13 (Gettafosse) em vez de LABRASOLTM.

Exemplo 30

[0086] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando triheptanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 31

[0087] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tripropionina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 32

[0088] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tributirina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 33

[0089] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando trivalerina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 34

[0090] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tricaproína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 35

[0091] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando triheptanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 36

[0092] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando trinonanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 37

[0093] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tricaprina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 38

[0094] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando triundecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 39

[0095] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando trilaurina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 40

[0096] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tritridecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 41

[0097] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando trimiristina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 42

[0098] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tripentadecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 43

[0099] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando tripalmitina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 44

[0100] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando triheptadecanoato de glicerila (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 45

[0101] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando trioleína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 46

[0102] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando GMO- 50 EP/NF CapmulTM (Abitec) em vez de PECEOLTM.

Exemplo 47

[0103] A composição farmacêutica contendo docetaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, mas usando cloreto de metileno em vez de etanol anídrico.

Exemplo 48. Cápsulas macias contendo paclitaxel

[0104] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os componentes e quantidades dados na Tabela 4. Dissolveram-se paclitaxel e LABRASOLTM (Gattefosse) em cloreto de metileno (cerca de 14 vezes o volume de tricaprilina). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o cloreto de metileno. À mistura resultante, adicionaram- se tricaprilina (CaptexTM 8000, ABITEC), PECEOLTM (Gattefosse) e TweenTM 80. A mistura resultante foi agitada a 40° C, de modo a obter uma solução oleosa clara. A solução oleosa clara resultante foi introduzida em uma cápsula macia. A aparência da solução oleosa clara é dada na FIG. 4 (esquerda, A). <Tabela 4>

Exemplo 49

[0105] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando GelucireTM 44/14 (Gettafosse) em vez de LABRASOLTM.

Exemplo 50

[0106] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando GelucireTM 50/13 (Gettafosse) em vez de LABRASOLTM.

Exemplo 51

[0107] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando GMO- 50 EP/NF CapmulTM (Abitec) em vez de PECEOLTM.

Exemplo 52

[0108] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando etanol anídrico em vez de cloreto de metileno.

Exemplo 53

[0109] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando triacetina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 54

[0110] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tripropionina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 55

[0111] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tributirina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 56

[0112] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando trivalerina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 57

[0113] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tricaproína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 58

[0114] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando triheptanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 59

[0115] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando trinonanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 60

[0116] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tricaprina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 61

[0117] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando triundecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 62

[0118] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando trilaurina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 63

[0119] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tritridecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 64

[0120] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando trimiristina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 65

[0121] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tripentadecanoína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 66

[0122] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando tripalmitina (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 67

[0123] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando triheptadecanoato de glicerila (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 68

[0124] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral na forma de cápsula macia foi preparada de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 48, mas usando trioleína (Sigma) em vez de tricaprilina.

Exemplo 69. Composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral

[0125] A composição farmacêutica contendo paclitaxel para administração oral foi preparada de acordo com os componentes e quantidades dados na Tabela 5. Dissolveram-se paclitaxel e LABRASOLTM (Gattefosse) em cloreto de metileno (cerca de 14 vezes o volume de tricaprilina). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o cloreto de metileno. À mistura resultante, adicionaram- se tricaprilina (CaptexTM 8000, ABITEC), PECEOLTM (Gattefosse) e TweenTM 80. A mistura resultante foi agitada a 40° C, de modo a obter uma solução oleosa clara. A solução oleosa clara resultante foi introduzida em uma cápsula macia. <Tabela 5>

Exemplo Comparativo 2

[0126] A composição contendo docetaxel foi preparada de acordo com os componentes e quantidades dados na Tabela 6. Dissolveram-se docetaxel e tricaprilina (CaptexTM 8000, ABITEC) por completo em etanol (cerca de 14 vezes o volume de tricaprilina). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o etanol. À mistura resultante, adicionaram-se PECEOLTM (Gattefosse) e TweenTM 80. A mistura resultante foi agitada a 40° C, de modo a obter uma solução oleosa. A solução oleosa resultante foi uma dispersão opaca com precipitados brancos. Sua aparência é dada na FIG. 3 (direita, B). <Tabela 6>

Exemplo Comparativo 3

[0127] A composição contendo paclitaxel foi preparada de acordo com os componentes e quantidades dados na Tabela 7. Dissolveram-se paclitaxel e tricaprilina (CaptexTM 8000, ABITEC) por completo em cloreto de metileno (cerca de 14 vezes o volume de tricaprilina). A solução resultante foi seca sob pressão reduzida a 40° C para remover o cloreto de metileno. À mistura resultante, adicionaram-se PECEOLTM (Gattefosse) e TweenTM 80. A mistura resultante foi agitada a 40° C, de modo a obter uma solução oleosa. A solução oleosa resultante foi uma dispersão opaca com precipitados brancos. Sua aparência é dada na FIG. 4 (direita, B). <Tabela 7>

Exemplo Experimental 3. Avaliação da estabilidade de cápsulas de gelatina

[0128] As cápsulas macias preparadas no Exemplo 27 e no Exemplo 48 foram dispostas em um frasco de HDPE, que foi então, armazenado em condições de 25° C e 60% (UR) durante 6 meses para avaliar a estabilidade das cápsulas de gelatina. A estabilidade das cápsulas de gelatina foi avaliada observando suas aparências e o vazamento delas. Os resultados são dados na Tabela 8 a seguir. <Tabela 8>

[0129] Com base nos resultados da Tabela 8, nota-se que as cápsulas macias preparadas de acordo com a invenção têm excelente estabilidade.

Exemplo Experimental 4. Avaliação da taxa de absorção in vivo

[0130] A solução oleosa contendo docetaxel preparada no Exemplo 27 foi administrada por via oral a uma dose de 125 mg/kg a camundongos ICR (6 semanas de idade, fêmeos, Orient Bio, República da Coreia) usando uma sonda gástrica. A 0 minuto, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas após a administração do fármaco, amostras de sangue foram colhidas das veias orbitais dos camundongos e, então, centrifugadas a 8.000 X g a 4° C durante 20 minutos para obter as amostras de plasma, que foram armazenadas a - 70° C.

[0131] As amostras de plasma foram fundidas a temperatura ambiente e, então, agitadas usando um misturador de vórtice durante 1 minuto. A solução padrão interna (paclitaxel a 10 μg/mL em acetonitrila) (200,0 μL) e acetonitrila (400,0 μL) foram adicionadas às amostras de plasma (200,0 μL), que foram então agitadas usando um misturador de vórtice a 3.000 rpm durante 5 minutos. Cada amostra foi centrifugada a 14.000 x g na condição de 8° C durante 20 minutos. Cada sobrenadante (300 μL) foi coletado e, então, filtrado através de um filtro de seringa (PTFE, chromdisc, 13 mm, tamanho dos poros de 0,20 mm). O filtrado (200,0 μL) foi coleto e, então, submetido a análise por HPLC.

[0132] As condições para a análise por HPLC foram de acordo com o seguinte. HPLC: Shimadzu LC-20AD Detector: Shimadzu SPD-20A Coluna: Shim-pack GIS, 5 pm ODS, 250 x 4,6 mm id. Processador de dados: Labsolutions, Shimadzu Volume de injeção: 100,0 μL Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura da coluna: 40° C Comprimento de onda da detecção: 227 nm Fase móvel: (A) ACN, (B) AD (ACN: acetonitrila, AD: água destilada)

[0133] Os parâmetros farmacocinéticos calculados com base nas concentrações sanguíneas de docetaxel medidas acima são dados na Tabela 9. <Tabela 9>

[0134] Com base nos resultados da Tabela 9, nota-se que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção foi absorvida rapidamente desde o início e exibiu uma taxa de absorção in vivo notadamente mais alta.

Exemplo Experimental 5. Avaliação da taxa de absorção in vivo

[0135] A solução oleosa contendo paclitaxel preparada no Exemplo 48 foi administrada por via oral a uma dose de 250 mg/kg a camundongos ICR (6 semanas de idade, fêmeos, Orient Bio, República da Coreia) usando uma sonda gástrica. A 0 minuto, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas após a administração do fármaco, amostras de sangue foram colhidas das veias orbitais dos camundongos e, então, centrifugadas a 8.000 X g a 4° C durante 20 minutos para obter as amostras de plasma, que foram armazenadas a - 70° C.

[0136] As amostras de plasma foram fundidas a temperatura ambiente e, então, agitadas usando um misturador de vórtice durante 1 minuto. A solução padrão interna (docetaxel a 10 μg/mL, em acetonitrila) (200,0 μL) e acetonitrila (400,0 μL) foram adicionadas às amostras de plasma (200,0 μL), que foram então agitadas usando um misturador de vórtice a 3.000 rpm durante 5 minutos. Cada amostra foi centrifugada a 14.000 x g na condição de 8° C durante 20 minutos. Cada sobrenadante (300 μL) foi coletado e, então, filtrado através de um filtro de seringa (PTFE, cromdisc, 13 mm, tamanho dos poros de 0,20 mm). O filtrado (200,0 μL) foi coletado e, então, submetido a análise por HPLC nas mesmas condições que a análise por HPLC do Exemplo Experimental 1.

[0137] Os parâmetros farmacocinéticos calculados com base nas concentrações sanguíneas de paclitaxel medidas acima são dados na Tabela 10. <Tabela 10>

[0138] Com base nos resultados da Tabela 10, nota-se que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção foi absorvida rapidamente desde o início e exibiu uma taxa de absorção in vivo notadamente mais alta.

Claims

1. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, consistindo essencialmente em: (a) de 0,8 a 1,2% em peso de um taxano selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, (b) de 25 a 30% em peso de um triglicerídeo de cadeia média, (c) de 50 a 55% em peso de um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e (d) de 15 a 20% em peso de um ou mais surfactantes selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero em bloco polioxietileno-polioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietileno sorbitano e éter de polioxietileno, caracterizada por que a composição farmacêutica está em uma forma de solução clara à temperatura ambiente; e em que a composição farmacêutica é alterada para uma forma de solução clara, quando é deixada em temperatura ambiente após ser armazenada a 4°C.

2. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o complexo de oleoil glicerol possui de 32% a 52% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 30% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 5% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol.

3. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o complexo de oleoil glicerol possui de 55% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 35% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 10% em peso de teor de trioleoil glicerol.

4. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizada por que o triglicerídeo de cadeia média é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em triacetina, tripropionina, tributirina, trivalerina, tricaproína, tricaprilina, tricaprina, triheptanoína, trinonanoína, triun- decanoína, trilaurina, tritridecanoína, trimiristina, tripentadecanoína, tripalmitina, triheptadecanoato de glicerila e trioleína.

5. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, consistindo essencialmente em (a’) de 4 a 40% em peso de um taxano selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, (b’) de 10 a 30% em peso de um triglicerídeo de cadeia média, (c’) de 30 a 70% em peso de um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e (d’) de 5 a 30% em peso de um ou mais surfactantes selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero em bloco polioxietileno-polioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietileno sorbitano, éter de polioxietileno e uma mistura dos mesmos e (e’) de 10 a 30% em peso de éster de ácido graxo de polioxil gliceril, caracterizada por que a composição farmacêutica está em uma forma de solução clara à temperatura ambiente; e em que a composição farmacêutica é alterada para uma forma de solução clara, quando é deixada em temperatura ambiente após ser armazenada a 4°C.

6. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que o complexo de oleoil glicerol possui de 32% a 52% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 30% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 5% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol.

7. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que o complexo de oleoil glicerol possui de 55% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 35% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 10% em peso de teor de trioleoil glicerol.

8. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 5 a 7, caracterizada por que o éster de ácido graxo de polioxil gliceril é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em caprilocaproil polioxil glicerídeo, lauroil polioxil glicerídeo e estearoil polioxil glicerídeo.

9. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizada por que o éster de ácido graxo de polioxil gliceril é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em caprilocaproil polioxil-32 glicerídeo, lauroil polioxil-32 glicerídeo e estearoil polioxil-32 glicerídeo.

10. Composição Farmacêutica Para Administração Oral, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 5 a 7, caracterizada por que consiste essencialmente em 4% a 25% em peso do taxano, de 10% a 20% em peso do triglicerídeo de cadeia média, de 40% a 60% em peso do complexo de oleoil glicerol, de 10% a 25% em peso do surfactante e de 10% a 20% em peso de éster de ácido graxo de polioxil gliceril.

11. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, para administração oral, consistindo essencialmente em: (i) dissolver de 0,8 a 1,2% em peso de um taxano e de 25 a 30% em peso de um triglicerídeo de cadeia média em um solvente orgânico e (ii) remover o solvente orgânico da solução obtida na etapa (i), seguido por misturar de 50 a 55% em peso de um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e de 15 a 20% em peso de um surfactante a mesma, caracterizado por que o taxano é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, em que o surfactante é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero em bloco de polioxietileno- polioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietileno sorbitano, éter de polioxietileno e uma mistura dos mesmos e em que a composição farmacêutica está em uma forma de solução clara à temperatura ambiente; e em que a composição farmacêutica é alterada para uma forma de solução clara, quando é deixada em temperatura ambiente após ser armazenada a 4°C.

12. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, para administração oral, consistindo essencialmente em: (i’) dissolver de 0,8 a 1,2% em peso de um taxano, de 25 a 30% em peso de um triglicerídeo de cadeia média, de 50 a 55% em peso de um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e de 15 a 20% em peso de um surfactante em um solvente orgânico e (ii’) remover o solvente orgânico da solução obtida na etapa (i’), caracterizado por que o taxano é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, em que o surfactante é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero em bloco de polioxietileno- polioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietileno sorbitano, éter de polioxietileno e uma mistura dos mesmos e em que a composição farmacêutica está em uma forma de solução clara à temperatura ambiente; e em que a composição farmacêutica é alterada para uma forma de solução clara, quando é deixada em temperatura ambiente após ser armazenada a 4°C.

13. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, para administração oral, consistindo essencialmente em: (i’’) dissolver de 4 a 40% em peso de um taxano e de 10 a 30% em peso de um éster de ácido graxo de polioxil gliceril em um solvente orgânico e (ii’’) remover o solvente orgânico da solução obtida na etapa (i’’), seguido por misturar de 10 a 30% em peso de um triglicerídeo de cadeia média, de 30 a 70% em peso de um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol e de 5 a 30% em peso de um surfactante a mesma para formar uma nova solução e (iii’’) opcionalmente, introduzir a solução obtida na etapa (ii’’) em uma cápsula macia, caracterizado por que o taxano é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, em que o surfactante é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero em bloco de polioxietileno- polioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietileno sorbitano, éter de polioxietileno e uma mistura dos mesmos e em que a composição farmacêutica está em uma forma de solução clara à temperatura ambiente; e em que a composição farmacêutica é alterada para uma forma de solução clara, quando é deixada em temperatura ambiente após ser armazenada a 4°C.

14. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, para administração oral, consistindo essencialmente em: (i’’’) dissolver de 4 a 40% em peso de um taxano, de 10 a 30% em peso de um triglicerídeo de cadeia média, de 30 a 70% em peso de um complexo de oleoil glicerol com 30% a 65% em peso de teor de mono-oleoil glicerol, de 15% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol, de 5 a 30% em peso de um surfactante e de 10 a 30% em peso de éster de ácido graxo de polioxil gliceril em um solvente orgânico e (ii’’’) remover o solvente orgânico da solução obtida na etapa (i’’’) e (iii’’’) opcionalmente, introduzir a solução obtida na etapa (ii’’’) em uma cápsula macia, caracterizado por que o taxano é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, em que o surfactante é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero em bloco de polioxietileno- polioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietileno sorbitano, éter de polioxietileno e uma mistura dos mesmos e em que a composição farmacêutica está em uma forma de solução clara à temperatura ambiente; e em que a composição farmacêutica é alterada para uma forma de solução clara, quando é deixada em temperatura ambiente após ser armazenada a 4°C.

15. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 14, caracterizado por que o complexo de oleoil glicerol possui de 32% a 52% em peso de teor de mono- oleoil glicerol, de 30% a 50% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 5% a 20% em peso de teor de trioleoil glicerol.

16. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 14, caracterizado por que o complexo de oleoil glicerol possui de 55% a 65% em peso de teor de mono- oleoil glicerol, de 15% a 35% em peso de teor de dioleoil glicerol e de 2% a 10% em peso de teor de trioleoil glicerol.

17. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 13 ou 14, caracterizado por que o éster de ácido graxo de polioxil gliceril é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em caprilocaproil polioxil glicerídeo, lauroil polioxil glicerídeo e estearoil polioxil glicerídeo.

18. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por que o éster de ácido graxo de polioxil gliceril é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em caprilocaproil polioxil-32 glicerídeo, lauroil polioxil-32 glicerídeo e estearoil polioxil-32 glicerídeo.

19. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 11 a 14, caracterizado por que o solvente orgânico é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em um composto alquil halogenado, um álcool e uma cetona.

20. Processo Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que o solvente orgânico é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em cloreto de metileno e etanol.