JPS59225118A - 寄生虫寄生症を撲滅するためのエクジステロイドから誘導された活性剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は寄生虫寄生症を撲滅するための活性剤に関する
。

寄生虫寄生症の中で住血吸虫症が、数値の人々を悩ませ
ている代表的な病気であることは知られている。それは
、二つの宿主、即ちを椎動物（例えば人間）および軟体
動物での生物学的サイクル番こよって特長づけられる寄
生虫科（虫）に属する寄生虫に原因かある。

疾病の進展は、一つまたは他の器官により影響を与える
各種の寄生虫によって３年〜２０年と長いものである。

寄生症を撲滅する手段は非常に変って来ており、不充分
である。それは次の如く分けることができるニ ー衛生活動および衛生： かかる手段は非常に困難であるが、水供給、新しい食事
習慣等で、関係地域の経済的発展を前提としている。し
かしながら寄生症自体は発展に対し大きな障害となって
おり、関係する人口の可動能力を変化させることに加え
て、それらは技術的協動活動および人の移動に制止効果
を働かせる。従ってこｎはいわゆる悪循環である。

水中の軟体動物の死滅は非常に限られた地域においての
み可能である。

一側上のレベルでは、少し以前から、真に有効性の抗ビ
ルハルツ吸血吸虫症剤が利用され来たが、それは尚不治
の場合の無視しつる百分率を考慮しておらず、何れにし
てもそれらは最初の臨床的兆候の発生後に・のみ投与さ
れている。

第三世界へのそれらの大規模な拡散は尚衛生および経済
的な形の問題を尚生ぜしめている。

−抗寄生虫ワクチンの探求は現在まで段階的になされて
いる。寄生虫が免疫系からの保護に対し著しい能力を有
するという事実は別にして、（培養が可能であるとき）
、培養の寄生虫から抽出した天然蛋白質からか或いは将
来的には合成ペプチドからの何れかから非常Ｅこ高価な
ワクチンを作ることができるだけである。

本発明の目的は例えばビルハルツ住血吸虫症の如き寄生
虫寄生症を撲滅する手段にある。

エクジソンまたは２β、３β、１４α、　２２Ｒ。

２５−ペンタヒドロキシ−５β−コレスー７−ｘンー６
−ｔンＣｆｍ足動物脱皮ホルモン）または２０−ヒドロ
キシエクジソンと蛋白質の如き巨大分子の間を結合させ
ることによって、エクジソンを中和する能力のある抗体
の形成を生せしめるラビットに注射する共役物を得るこ
とは既に知られている。この性質はエクジソンの放射線
免疫分析に対して有利である。

しかしながらかかる従来の知識ｌこは、かかる抗体によ
ってかかる寄生虫を撲滅できたことを示唆もできず信じ
させることもできなかった。

事実として、本発明者等は抗エクジンン抗体の投与がそ
の限定された宿主（哺乳動物）における寄生虫型の寄生
虫症の進展を止めることができたこと、そして他方では
エクジステロイドー蛋白質共役物によるワクチン化によ
ってかかる抗体の製造が健康な被験者の保護および寄生
虫の寄生した被験者の回復をもたらすことを驚くべきこ
とにそして意外なことに見出した。

従って本発明は例えば新規な治療活性剤を提供すること
によって抗ビルハルツ寄生虫症の如き寄生虫抗寄生症治
療法に新規な方法を開示する。

本発明による活性剤は、エフジステロイド−巨大分子共
役物から得られる抗エクジソン免疫グロブリンまたはそ
ｎらの抗エクジソン断片によって構成されていることを
特長とし、かかる共役物で免疫にした動物の血清から抽
出するか、免疫化した動物の細胞から得られた交雑種（
ｈｙｂｒｉｃｌｏｍｅ）によって作るか或いは遺伝発操
作（ｇｅｎｅｔｉｃ　ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）によ
って変性した細胞から作る。

水元明番こよるワクチンは少なくとも１種のエフジステ
ロイド−巨大分子共役物によって実質的１こ構成されて
おり、上記巨大分子は蛋白質であるのが有利である。

本明細書において、エフジステロイド−巨大分子共役物
により、巨大分子によって構成されたキャリヤーとエフ
ジステロイド化合物の間の共有結合から形成される生成
物を意味する。

他の特性によれば （１）薬物の同化中に介入するエフジステロイド−巨大
分子共役物の巨大分子は任意の種類である１ （１１）ワクチンの構成に介入する蛋白質巨大分子は任
意の種類のものであることができ、例えば血清（人、半
環起源の）のアルブミン、または任意の他の蛋白質、好
ましくは免疫グロブリン、ヘモシアニン等の如き高分子
盪の蛋白質、またはボリシジンの如き含酸重合体である
ことができる： （１１０工クジステロイド化合物は下記式のエクジソン
またはその誘導体の一つ例えば２−ヘミサクシネート、
３−ヘミザクシネ−＋１２２−ヘミサクシネート；６−
カルボキシメチルオキシム、のみならず非常に近似の同
族体例えば２０−ヒドロキシ−エクジソン（またはエク
ジステロン）、２５−位の代すに２６−位で側鎖のヒド
ロキシ化によってエクジソンとは異なるイノコステロン
（この場＠２６−カルボン酸誘導体を結合に使用す４、
しかし一般にはかかる化合物はエクジソンを認識する抗
体の形成を誘起する任意の同族体であることができる）
であることができる。

ワクチン効率の強化のため、別の実施態様によれば、使
用する活性化合物は蛋白質キャリヤーが更≦こムラミル
ジペプチドの如き免疫性アジュバントに結合している上
述した如き化傍物であることができる。

有利には、蛋白質キャリヤー上のエフジステロイド化合
物の結合は２．３，２２．６または２６−位の一つで行
なう。

また有利な方法では、かかる結合の生成物は２〜１５％
のエフジステロイド／蛋白質の重量比を省する。

下記実施例は本発明をより良く明示する。

本発明によるワクチンの製造例 ３．２りのサクシニルエクジステロンを３００μｌのジ
メチルホルムアミドに室温で溶解する、次いでジメチル
ホルムアミド中”／ｌ　１のトリエチルアミン３０μｌ
を加える。

冷イ条件で、反応媒体中のジメチルホルムアミド中に１
／１６エチルクロロホルメート３０μｌを導入し、活性
化を１２時間続けさせた。

媒体中にホスフェート緩衝液１＃Ｉ／中に溶解したヒト
血清アルブミン６ダを加える、培養を３０分間続ける。

得られた共役物を、緩衝剤リン酸Ｎａ１ＯＭ。

ＮａＣ１１，５Ｘ　１０　　Ｍ　、ｐＨ７で平衝化した
Ｇ２５セフアデツクスカラム（長さ１０ｃｍ、ｉｌ！径
１．５ａｍ）で精製する。この種のカラムを用い、共役
物を死容積中番こ集める。共役物を含有する画分を一体
にし、塩を除くため、蒸溜水１１で２回３６時間透析す
る。透析後、紫外線スペクトルを測定して結合効率を計
算する。最後に生成物を凍結乾燥し、保存し、湿分から
防く。

かかる生成物は生理血清で稀釈し、従来のワクチン注射
処方に従って大または動物に直接注射できる。

水元明番こよる薬剤の実施例 上述した如き共役物によって兎の免疫化によって得られ
た免疫グロブリンを硫酸アンモニウムで沈澱させて精製
し、次いで蛋白質Ａで透析し、クロマトグラフ処理する
。ｐＨ２，４で溶離後、免疫グロブリンを中和し、凍結
乾燥する。

それらは生理血清に再溶解して静脈内注射により投与で
きる。

薬理および毒物学的効果 行なった試験は、活性成分（抗エクジソン（空体）が何
ら生理学的機能を阻害せず、その作用は寄生虫症に特異
であった。

本発明による薬剤は強力投与または反復注射の場合にお
いて、薬剤として（例え＋ｉ抗破傷風薬剤）既に使用さ
れている免疫グロブリンの毒性に似た毒性を与える。

本発明によるワクチンは耐容性があり、効率的で耐久性
の保護をもたらす。

本発明による薬剤およびワクチンはビルレノ１ルツ住血
吸虫症の場合特に有効なことを示した。

第１頁の続き ０発　明　者　マックス・ド・ルジ フランス国３８１７０セイサン・シ ュマン・ド・う・リュヌ６８ 手続補正書（１） ３、補正をする者 事件との関係　　　’＆−１１，１々／（４−盆名称　
　イミみノテク ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　エフジステロイド化合物から誘導された住血吸虫
   症から保護するため特に用いられる対抗寄生症活性剤。 ２、巨大分子および少なくとも１種のエフジステロイド
   化合物間の共有結合から生成するエフジステロイド巨大
   分子共役物を含有する特許請求の範Ｆ１Ｂ第１項記載の
   活性剤。 ３、共役物で免疫化した動物の血清から抽出した少なく
   とも１種のエフジステロイド化合物および巨大分子間の
   共有結合から生成した共役物から得られる抗エクジソン
   免疫グロブリンおよびそれら抗エクジソン断片からなる
   群から選択した抗エクジソン免疫グロブリンを含有する
   特許請求の範囲第１項記載の活性剤。 ４、抗エクジソン免疫グロブリンを免疫化した動物の細
   胞から得らｎた交雑種によって抗エクジンン免疫グｄプ
   リンが生成される特許請求の範囲第１項記載の活性剤。 ５、抗エクジンン免疫グロブリンを遺伝操作によって変
   性した細胞によって生成する特許請求の範囲第１項記載
   の活性剤。 およびポリシン群の合成重合体からなる群から選択する
   特許請求の範囲第２項記載の活性剤。 ７、結合したエフジステロイド化合物がエクジソンを認
   識する抗体の形成を誘起する特許請求の範囲第２項記載
   の活性剤。 ８、　巨大分子に結合したエフジステロイド化合物を、
   式 のエクジソン１ ２０−ヒドロキシエクジソンまたはエクジステロン； ２５−位の代りに２６−位で側鎖のヒドロキシル化によ
   りエクジソンから誘導されたイノコステロン蔓 上記３種の化合物からの誘導体、即ち２−ヘミサクシネ
   ート、３−ヘミサクシネート、２２−ヘミサクシネート
   、６−カルボキシメチルオキシムからなる群から選択す
   る特許請求の範囲第２項記載の活性剤。 ９、　エフジステロイド化合物を２．３，６．２２およ
   び２６−位の一つによって巨大分子に結合している特許
   請求の範囲第８項記載の活性剤。 １０、巨大分子が既知の免疫性アジュバントに更に結合
   している特許請求の範囲第８項記載の活性剤。 １１、　　免疫性アジュバントをムラミルジペプチドを
   含む群から選択する特許請求の範囲第１０項記載の活性
   剤。 １２、　　共役物が２〜１５重址％のエフジステロイド
   ／巨大分子の比で存在する特許請求の範囲第２項記載の
   活性剤。