JPH02153000A - 抗原―抗体複合体 - Google Patents

抗原―抗体複合体

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JPH02153000A
JPH02153000A JP1005837A JP583789A JPH02153000A JP H02153000 A JPH02153000 A JP H02153000A JP 1005837 A JP1005837 A JP 1005837A JP 583789 A JP583789 A JP 583789A JP H02153000 A JPH02153000 A JP H02153000A
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monoclonal antibody
antibody
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Nirdosh K Puri
ニルドシュ・クマー・プリ
Malcolm Roy Brandon
マルコーム・ロイ・ブランドン
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Bunge Australia Pty Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗体−抗原複合体に関し、特にモノクローナル
抗体−抗原複合体、その製造方法及びその利用方法に関
する。
先行技術では担体分子として多（の作用剤が用いられて
いるが、治療剤の投与系での成功は限られている。ＤＮ
Ａ、　　リポソーム、テタヌス・トキソイド蛋白質のよ
うな蛋白質、ステロイド拳ホルモン及び抗体のような担
体分子が広域スペクトルの薬剤または細胞毒性剤と抗生
物質ととも罠用いられている。このような系は単独でま
たはフロイントの完全アジユバノドのような種々のアジ
ュバントの存在下で用いられている。このような系の成
功の限定は一般に、標的特異性の欠損と生体内効果の低
下に関係していた。さらに、多くの担体分子またはアジ
ュバントは高価であり、ある場合には管轄当局によって
禁止されている。７０インドの完全アジュバントを用い
たエマルジョンは膿瘍または肉芽腫の形成によって動物
体損傷を生じ、動物体における鉱油残渣を持続さぜる及
び／または動物を結核（Ｔ、Ｂ、）陽性にすると報告さ
れている。明らかに、これらの問題は動物の食肉用屠殺
への受は入れ及び人の食肉消費を非常に制限または素止
する。さらＫ、生ずる免疫反応は有意な規模ではなく、
特に遠縁交配動物種では免疫反応の性質が遅延性であり
、可変である。
特定細胞に投与する化合物の標的到達のための担体分子
として抗体を用いることは先行技術で示唆されている。
しかし、この系は幾らかの改良を提供するにも拘らず、
特異性の欠損がまだ問題を残して８す、先行技術は細旭
毒性剤と薬剤の投与に重点をおいていた。
その上、担体としてのモノクローナル抗体の使用は活性
化合物に共有結合する糸を特徴としている。これは抗体
特異性の変化及び／または結合化合物の活性の変化及び
／またはその後の開裂と活性化の変化の複雑で、困難な
問題を表している。
例えは、標的糸がインターナライズされる場合に、結合
化合物がその活性形で放出されることは保証されない。
従って、先行技術に関連するこｎらの問題の１つ以上を
克服するまたは少なくとも＠滅することが本発明の目的
である。
それ故、本発明の第１態様では 少なくとも１つの抗原と。
少なくとも１つの主要な組織適合性複合体（ＭＩｉＣ）
クラス！または■抗原に対して特異性を有する少なくと
も１つのモノクローナル抗体とを含み、前記少なくとも
１つのモノクローナル抗体が前記少なくとも１繍類の抗
原に結合している抗原−抗体複合物を提供する。
主要な組織適合性クラスＩ抗原は多様なヒト及び動物の
組織と細胞上に存在する糖蛋白質である。
３ａ１類の一次りラス！遺伝子産物がヒトにおいて（Ｉ
ＩＬＡ−Ａ、−Ｂ、−Ｃなる名称）また動物に８いて（
１１−２Ｋ、−Ｄ、−りなる名称）確認されている。
主要な組織適合性クラスｎ抗原は、Ｂ細胞、活性化１９
７３球、または、単球、マクロファージ、及び１３１７
ンパ球を含めた抗原放出細胞上に存在する糖蛋白質でめ
ろ。２棟類のクラス誼抗原１−Ａとｌ−Ｅがマウスにお
いて定義されており、ヒトでは少なくとも３種類または
４櫨類のクラス■抗原（ＨＬＡ−１）Ｒ５−ＤＱ、−Ｄ
Ｐ）が確認されている。
前記少なくともｌ　ｆｌｌ類のモノクローナル抗体を前
記少なくとも１種類の抗原に付着するように改質するこ
とができる。例えば、抗体がＩｇＧまたは１、Ｍイソタ
イプでるる場合に、りンカーはその炭水化物末端に付着
する。炭水化物末端は例えばその酸化によってり／カー
と結合するように改質することができる。
前記少なくとも１櫨類のモノクローナル抗体はマウス・
モノクローナル抗体でありうる。少なくとも１つのモノ
クローナル抗体はヒツジＭＩＩＣクラス■分子に対して
産生される。
少なくとも１つのＭＨＣり２ス■抗原に対し又特異性を
有する前記少なくとも１つのモノクローナル抗体は、モ
ノクローナル抗体５ＥＵＨ２８−１、３７−６８，３８
〜２７．４２−２、４９−１から成る群から選択される
。上記モノクローナル抗体は全て、ＩｇＧ−２ａであ７
５ＳＥＵｎ３７−６８と４９−１以外は、Ｉρ■インタ
イブである。モノクローナル抗体５ＢＵｆｌ　　４９−
１以外の全てのモノクローナル抗体をエヒツジにおける
クラス■分子の４槌類のサブセットの１つを識別する。
モノクローナル抗体５ＢＵＩＩ　４９−１はクラス１分
子の４種類のサブセットの全てを識別する。
少なくとも１つのＭＨＣクラス！抗原に対する特異性を
有する少なくとも１ｍ類のモノクローナル抗体は、モノ
クローナル抗体５ＢＵ（４１−１７，４１−１９，４７
，３及び４１−２８から選択することができる。これら
のモノクローナル抗体はゴゴリンーエベンス（Ｇｏｇｏ
Ｌｉ％−ＥＭ−％１　）等（１９８５）のイムノロジー
（ｈ鴎％ｔ％ｏｌｏｇｙ　）５６巻７１４〜２２４頁、
ブリ（Ｐｓｒｉ）等（１９８７）のベト・イムツル番イ
ムツバトール（Ｖｄ、ｌｑ％惧１＆％ｉ。
ｌオ賎引５ｐａｔｈａｌ）　１５巻、５９〜８６頁に述
べられている。上記モノクローナル抗体のす／プルはメ
ルボルン大学獣医学部培養物コレクショｙ（Ｃ５１ｔｕ
ｒｅ　Ｃ″ｏＬｌａｃｔｉｏ％、Ｕｎｉｖａｒｓｉｔｙ
　ｏｆＭｍｌｂｏｓｒｎａ、Ｄａｐａｒｔｍａｎｔ　ｏ
ｆ　Ｖｇｔａｒｉｎａｒｙ５６ｉｅｎｅａ）　（オース
トラリア、ヴイクトリア州、パークビル）に保存されて
いる。
前記少なくともｌＦ４類の抗原は適切なタイプのもので
ろり５る。この少なくともｌ　ｄ類の抗原は蛋白質、ホ
ルモンを含めたペプチド、薬剤または細胞４注４１、ア
ルキル化列と抗生物置を含めたＤＮＡと結合する作用剤
、メトキシレートのような代謝拮抗物質、細胞表面に作
用する作用剤及び蛋白質合成阻害剤から選択することが
できる。
好ましい態様では、前記少なくとも１櫨類の抗原はそれ
自体は抗原性ではないが、担体分子の存在下では抗原性
になる蛋白質またはペプチドでありうる。
籍に好ましい態様では、抗原がその免疫原性効果を与え
つる能力のために選択される。この好ましい態様では、
モノクローナル抗体が産生され、モノクローナル自体が
免疫原的に機能しうる動物種以外の動物種では、抗原−
抗体複合体が用いられろ。例えば、上記モノクローナル
抗体はマウスで産生され、ヒツジを含めた家畜のような
他の動物ならびにヒトでは抗原性になる。
従って、前記少なくともｌ４類の抗原を通常は免疫原性
を示すために担体分子及び／またはアジュバントを必要
とする抗原から選択される。しかし、このような担体分
子及び／またはアジュバントは必らずしも必要ではない
。モノクローナル抗体が担体分子及び／またはアジュバ
ントに代ｐうる。
さらに、マウスにおけるクラス鳳モノクローナル抗体−
抗涼複合体は前述のよ５に免疫細胞への特異的標的化を
生じ、免疫原性の低い抗原にモノクローナル抗体を結合
させる新しいアプローチを可能にする。
我々は理論によって限定されることを望むわけではない
が、クラス■モノクローナル抗体が目的化合物に結合し
たときに、 （１）マウス免疫グロブリンに対する免疫反応を生ずる
適当なり及びｒａ胞エピトープを与え、これに結合した
蛋白質またはペプチド罠対する免疫反応を増強させる、 （１１）クラス■分子すなわち半球、マクロファージ、
Ｂ細胞または活性化Ｔ細胞を表す免疫エフェクター細胞
に特異的標的化効果を与えることによって、免疫原性を
強化する可能性が高いと仮定する。これは （ａ）　　免疫反応の刺激に通常要するよシも非常に低
い抗原投与量をもたらし、 （６）一定動物禎の動物間に再現性反応を生じ、＜６）
　　溶解性抗原−抗体複合体の投与、すなわち／’　Ｃ
Ａまたは他のアジユバ／トまたは油エマルジョンを必要
としない投与を可能にするように思われる。
好ましい態様では、少なくとも１櫨類の抗原をホルモン
、その同族体及びその誘導体から選択する。この少なく
とも１種類の抗原を、動物の生殖機能を調整するために
用いられるホルモ／である卵胞刺激ホルモン（ＦＳＢ）
、黄体形成ホルモン放出ホルモン（Ｌｔｌ−Ｒ１１）及
び／または、動物の去勢に用いられるＦＳＨまたは黄体
形成ホルモン（ＬＨ）のサブユニットのようなそれらの
７ラグメ／ト；またはソマトスタチン、その同族体、そ
の７ラグメ／トまたはその誘導体を含めた成長ホルモン
調節ホルモンを含めたホルモンから選択することができ
る。
この少なくとも１櫨類の抗原はペプチドでもめ〕うる・
このペプチドは口蹄病ウィルス（惰。％ｔＡ１ｄａａｓ
ｅａａｍ　ｖ（ｒｓａ）　（ＦＭＤＶ）Ｖ　Ｐ　１表面
蛋白質から誘導される（　ヒラ）　／ｌ／　（Ｂｉｔｔ
ｌｇ）等（１９８２）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　
２９８巻、３０〜３３頁；７ランシス（／ｒ８ｓｃｔａ
）等（１９８７）、ネイチャー３００巻、１６８〜１７
０頁；クラーク（Ｃ１ａｒｈ　）等（１９８７）、ネイ
チャ−３００巻、３８１〜３８４頁〕。先行技術ではこ
れらに対する元号な及び／または矛盾のない免疫反応を
生ずることに困難性が認められている。
この他、本発明は棟々の動物種に８いて去勢、成長促進
、ＦＭＤＶまたは他のモノクローナル抗体由来性ワクチ
ンに対する反応で生ずる抗体の利用にも関する。これら
の抗体は免疫化動物からの血清として、ハイプリドーマ
由来性モノクローナル抗体として、またはその他の方法
で精製、誘導された、溶解形もしくは標準固体マトリッ
クス担体に結合した形の抗体としてホルモン検定法及び
／または他の診断検定法に使用可能である。
少なくとも１禎類の抗原を何らかの適当な方法でモノク
ローナル抗体に結合するように改質することができる。
少なくともｌｓｉ類のモノクローナル抗体と少なくとも
１櫨類の抗原との結合は、適当な方法で実施することが
できる。例えば、この結合は物理的及び／または化学的
タイプで１７５る。抗体と抗原ハスクロース担体〔ファ
ルマシアケミカル社（Ｐｈａｒｍａａｉａ　Ｃルーｍ１
ａａｌａ　Ｐｔｙ、）　（スウェーデン、アブサラ）か
ら入手可能）のような担体を用いて物理的に結合するこ
とができる。
この代りに、または付加的に、抗原と抗体を化学的に結
合することもできる。あらゆる標準結合系を用いること
ができる。アグイジ／−ビオチ／系のような結合系を用
いて、抗原をモノクローナル抗体に結合することができ
る。
従って、本発明の好ましい態様では、次の段階：・ヒド
ラジド基な有する少なくとも１］類の抗原と、 ・少なくとも１」類のＭＨＣクラス■またはクラス［抗
原に対して特異性を有し、反応性アルデヒド基を■する
、少なくとも１、１類の酸化モノクローナル抗体とを形
成する段階； ・少なくとも１櫨類のヒドラジド改質抗原と少なくとも
１櫨急の酸化モノクローナル抗体とを混合する段階； 拳これによって生じた反応生成物を単離する段階から成
る、抗体−抗原複合物の製造方法を提供する。特異性ま
たは活性の損失は殆んどまたは全（認められなかった。
この代シにまたは付加的に、問題の抗原を例えばプロテ
ィンＡのような担体分子に化学的に結合することができ
る。プロティンＡはマウスを含めた１、！！々の動物値
の免疫クロプリ／のＦ、部位に対して親和性を有する細
菌起源のポリペプチドである。特にサブクラスＩＱＧ２
α、２ｈまたは３のマウスモノクローナル抗体に対して
、プロティ／Ａは高い親和性で結合し、これによる抗体
活性の低下は最小である。例えば、−次免疫化では、溶
解性モノクローナル抗体ＳＢＵ　１１、３７−６８、Ｌ
Ｈ−ＲＥヒドラジド−プロティンＡ複合体を投与するこ
とができた。二次及び／またはその後の免疫化は５ＢＵ
ＩＩ３７−６８、ＬＨ−ＲＨヒドラジド−プロティンＡ
の形式である、または化学的に結合したプロティンＡ−
ＬＭ−ＲＨ複合体を用いろことができる。
このヒドラジド改質抗原は適当な方法で形成することが
できる。抗原が蛋白質またはペプチドであり、合成的に
装造される場合には、蛋白質またをエペブチドの甘酸に
ヒドラジド改質を含めることができる。
酸化モノクローナル抗体は適当な化学的または酵素的方
法によって形成することができる。酸化が抗体の炭水化
物の少なくとも一部をアルデヒド基に改質し、これらを
抗原のヒドラジド基と反応可能にすることが理解される
。
本発明による抗体−抗原複合体を用いると、特異的標的
とされるＭＩｉＣクラス■またはｎ抗原に対して生ずる
免疫反応がアジュバントを必要としない免疫反応を生じ
、これが非特異的（すなわち、対照の非ＭＨＣ反応性）
モノクローナル抗体を用いて生じた免疫反応の大きさに
比べて１０倍以上大きいことが理解される。
本発明の他の態様では、 少なくとも１つの抗原と、 少なくとも１つの主要な組織退会性複合体（、Ｓｆ＃Ｃ
）クラスＩまたはｎ抗原に対して特異性を有する少なく
とも１つのモノクローナル抗体と、Ｍ　１１　Ｃ’クラ
スＩまたは■抗原以外の少なくとも１つの抗原に対して
特異性を有する少なくとも１つのモノクローナル抗体と から成り、 各抗体が少なくとも１つの抗原に結合している抗原−仇
体榎合体を提供する。
１つ以上の抗原を同時に１つ以上のリンパ球マたは単球
／マクロファージ抗原に対する標的とすることができろ
（下記第２表参照）。例えば、少なくとも１つの抗原を
２つのモノクローナル抗体に結合させることができ、Ｃ
Ｄ４＋細胞を含めたＣ　Ｄ　Ｊ　様分子にモノクローナ
ル抗体の１つが結合し、他の１つがＭＨＣクラス「分子
に結合することによって、Ａｆ　ＨＣ’クラス■分子を
含む単球、マクロファージ及び／またはＢ　Ｉ）　／パ
球の他に、Ｔ−ヘルパー（ＣＤ４”）細胞を標的化する
ことができる。これは体液性免疫反応を強化する。
または、少なくとも１つの抗原を２つのモノクローナル
抗体に結合させることができ、この１つがＣＤｓ＋細胞
を含めたｔ”ｌ）８ｍ分子に結合し、１つがＡｉ　１１
　Ｃクラス１分子に結合すること罠よって、ＣＤ８＋細
胞及び／またはＭＩＩＣクラス■分子含有免疫エフェク
ターａ胞を標的化することができる。このような標的化
は細胞免疫反応を強化することになる。
本発明のこの態様による抗原−抗体複合体は２槌類のモ
ノクローナル抗体の物理的また化学的結合によって同様
に形成することができ、このＪ＠甘せノクローナル抗体
の１つは問題の抗原に対して特異性を有し、他の１つは
複合体（すなわち抗体−抗原複合体）の標的に目的リン
パ球抗原またはｙｉｔｃクラスＩまたはα表面分子をす
るために用いられる。
本発明のさらに他の態様では、少なくとも１つの抗体を
ヘテロハイブリドーマまたは「クアドローマ」から形成
することができる。
クアドローマはネイチャー３０５巻、５３７〜５４０貞
（１９８３）；イムツール、トウデイ（７ｍｍ％％ｏＬ
、Ｔｏｄａｙ　）　５　（１０）：　２９９〜３０４負
（１９８４）に述べられている。クアドローマは準−二
Ｎ特異性モノクローナル抗体（すなわち目的抗原とリン
パ球機的に対する二重特異性を有する）を分泌すること
ができる。例えば、ＭＨＣクラス■または厘抗原とＬＨ
−ＲＥのようなホルモンに対して特異性を有するモノク
ローナル抗体を製造することができる。このモノクロー
ナル抗体４’１Ｌｆｆ−ＲＨと反応することができ、生
成した複合体は免疫化に用いることができる。
上記実施態様は両方とも、抗原と抗体を化学的に績合さ
ぜる必要がないという利点を有している。
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＥ）及び／ま
たは、卵胞刺激ホルモ：、ｔ（ＦＳＨ）及び／または黄
体形成ホルモｙ（ＬＨ）のサブユニットまたはそれらの
フラグメント及び／またはツマスタチンのような成長ホ
ルモン放出抑制ホルモンを含めた成長ホルモ／のような
ホルモンはそれ自体ではサイズが小さいために抗原性が
低く、それらに対する抗体を得るためには、かなり大き
い天然または合成担体分子にホルモンを結合させること
が先行技術では必要であったことが理解される。糧々の
担体分子にホルモンを結合させるために多くの方法が公
知であるが、これらの方法は容易に制御することができ
ず、予測可能な、一致した品質の複合体を得ることが非
常に困難である。本発明による抗原−抗体複合体ではそ
れ自身免疫原性であるＭＨＣクラスＩまたは［特異的モ
ノクローナル抗体がＬｌｌ−Ｒ１１、ＬＨ，ＦＳＨ及Ｕ
ソー１　トス％チンのようなホルモンと共に付加的な担
体分子を含むことを特に必要としな（・ことが理解され
よう。
さらに、免役エフェクター細胞の特異的標的化がアジュ
バントを不必要にし、溶解性抗原の動物への投与を可能
にする。
従って、本発明の好ましい態様では、抗原−抗体複合体
が少なくとも１つの抗原すなわち、黄体形成ホルモン放
出ホルモンＣＬＨ−ＲＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ
）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、ソマトスタチン、それ
らの同族体、それらのフラグメントまたはそれらの誘導
体から選択したホルモンと、 主要な組織適合性複合体（ＭｌｉＣ）クラスＩまたはｎ
抗原罠対して特異性を有する少なくとも１つのモノクロ
ーナル抗体と、一定鴇のＣＤ４またはＣＤＢ様分子に対
して特異性を有する少なくとも１つのモノクローナル抗
体 を含み５る。
主要な組織適合性複合体クラス■または［抗体は、蛋白
質、ホルモンを含めたペプチド、薬剤または細胞毒性剤
、アルキル化剤を含めてＤＮＡと結合する作用剤、抗生
物質、メトキシレートのような代謝拮抗物質、ａ砲表面
に作用する作用剤及び蛋白質合成阻害剤から成る群から
選択した作用剤と結合することもできる。
本発明による薬剤または獣医学用組成物はヒトまた１工
動物種に対して用いることができる。ウシ、ヒツジ、ヤ
ギ、ネコ、モルモット、ブタ、イヌ、トナカイ、ウマ、
ニワトリ、アヒル、七面鳥、及び霊長類を含めた動物揮
をこのよ５にして治輩することができる。
本発明の他の態様では、久の段階： ・少なくとも１つの抗原と、少なくとも１つの主要な組
織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスｌまたは＋１ｔ７ＬＪ
ＩＫに対し″′Ｃ％異性を有する少なくとも１つのモノ
クローナル抗体とを含み、前記少なくとも１つのモノク
ローナル抗体が前記少なくとも１つの抗原と結合じてい
る抗原−抗体複合体を形成する段階； 一前記抗原一抗体複合体の有効量を被処置動物に投与す
る段階 を含む動物の生殖機能を抑制する方法を提供する。
動物の生殖機能を抑制する方法は雌動物の排卵及び／ま
たは発情の阻害または抑制と、雌動物の精子産生及び／
または性的挙動の阻害及び／または抑制を含む。
避妊用複合体をワクチンとして形成することもできる。
このワクチンは非経口的に投与することができる。非経
口投与には、皮下、筋肉内または静脈内注射、経口投与
、経皮吸収、または動物に移植したもしくは動物の皮膚
に取付けたミニポンプによる吸収がある。
有効用量は動物の重量及び動物遣によって異なる。各動
物種の最適用量は簡単な実験を用いて選択することがで
きる。
しかし、ブタ及びヒツジのような動物に対する指針とし
て、各用量は適当に結合したＬＨ−Ｒｌｉまたは−ＦＳ
ＨまたはＬＨまたはこれらのフラグメントな約５〜３０
μｖ宮むことができる。
投与計画は一次７クチ／化とその後の１回以上の二次ワ
クチン化を含むことができる。望ましい場合には、−次
ワクチン化をホルモン−抗体複合体を用いて実画するこ
とができる。二次ワクチン化とその後のワクチン化を標
準ホルモン組成物を用いて実施することができる。
さらに、特定のペプチド抗原のマルチマーを用いること
かでさる。例えば、’Ｌｉ１−ＲＨペプチド、またはＦ
ＳＨもしくはＬＭの適当なペプチドフラグメントを、Ｎ
−末端とＣ′−木端にシスティ／残基を加えることによ
って、合成蛋白質に重合させることかできる。これは適
当なアミノ酸をスペーサーとして用いることによって達
成される。ＬＨ−ＲＨのマルチマー及び／またを工Ｌｌ
ｌ及び／またはＦＳＨのサブユニットの特定部分のマル
チマーハ固有ペプチド・ホルモンまたを工その特定のエ
ピトープをコード化する遺伝子（ＤＮＡ）を操作する組
換え法を用いて、この塩基配列のマルチマーの塩基配列
を反復指定して、ＤＮＡレベルで構成することもできる
。
本発明の他の態様では、ソマトスタチンと、主要な組織
適合性複合体クラス！またはクラスｎ抗原に対し”ｃｔ
Ｖｆ異性を有する少なくとも１つのモノクローナル抗体
と、 一定種のＣＤ４またはＣＤＢ様分子に対して特異性を有
する少なくとも１つのモノクローナル抗体とを含み、 各モノクローナル抗体がソマトスタチンに結合している
薬剤学的または獣医学的成長促進剤を提供する。
ソマトスタチン−モノクローナル抗体成長促進複合体は
ヒトと、ウシ、ヒツジ、ブタ及びニワトリを含めた動物
とに成長を促進し、食物転換効率を改良するために投与
することができる。ソマトスタチン−モノクローナル抗
体複合体は単独でまたは予定の投与法に関連して選択し
た櫨々な希釈剤、担体または賦形剤との混合物として投
与することができる。
有効用量は動物の体重と種によって異なる。各動物種に
対する最適用量は周率な実験を用いて定めることができ
る。
しかし、ブタとヒツジのような動物に対する指針として
、各用量は適当に結合したソマトスタチンを酌５〜３０
μり含むことができる。
成長促進ワクチンとして成長促進複合体は一次ワクチン
化とその後の１回以上の二次ワクチン化を営むことがで
きる。望ましい場合には、−次ワクチ／化をホルモン−
ＶＩ、体複曾体によって実施することができる。二次以
後のワクチン化はＭＰ、準ホルモン組成物を用いて実施
することができる。
ソマトスタチン−モノクローナル抗体複合体は上記のよ
うにヒト及び動物の成長を促進し、食物転換効率を改善
するために投与することができる。
この複合体はまた哺乳動物に３ける蛋白質蓄積欠損と蛋
白質欠乏を治療するためにも投与される。
久に本発明を実施例に関連してさらに詳しく説明する。
しかし、次の記述が単に説明のためのものでるり、上記
の本発明の一般性を限足するものと解釈すべきでないこ
とは理解すべきである。
抗体製造に種々の免疫原を用いた。モノクローナル抗体
ＳＢＵＩ１２Ｂ−Ｌのために、す／酸塩緩衝剤添加食塩
水（ＰＢＳ）を用いた肺洗浄によって肺胞マクロファー
ジを回収ｔだ。細胞をＰＢＳ中で３回洗浄し、５　Ｘ　
１０’〜１０″細胞を１週間間隔で４週間にわたって腹
腔内注入した。モノクローナル抗体５ＢＵｕ３Ｂ−２７
と４９−１のためには、カニユーレ挿入した肩甲骨前リ
ンパ節ρ・もの輸出管リンパ球を免疫原として用いた。
免疫化スケジュールはＳＢＵｍ２Ｂ−１と本質的に同じ
でめった。モノクローナル抗体５ＢＵｕ３’１−６８は
Ａ、ｌ’ＭマウスとＡ、ＴＬツマスとの間の異種免疫化
によって産生した。Ａ、ＴＬツマスからの膵臓細胞をＡ
、ＴＨマウス罠１週間間隔で６週間にわたって腹腔内注
入し、血清をヒツジリンパ球との反応性に関してテスト
した。次に、ヒツジリンパ球に対して高い抗体価を有す
るマウスに抗原を投与して、注入に用いた。モノクロー
ナル抗体ＳＢＵ　　ｆｆ　　４２−２０のためには、精
製リンパ球糖蛋臼質（フロイントの児全アジユバ／ト中
５０μ２）を腹腔内注入と幾つかの皮下部位注入によっ
て投与した。これを１週問おきに４週間くシ返した。
次に３〜４週間後にマウスに完全７０インド場アジユバ
／ト中の抗原１００μｇを投与した。融合の３．４日前
に、５　Ｘ　１０’細胞またｆ＠ＰＢＳ中糖蛋白質５０
ｐｔの最終静脈内注射を投与した。Ｐ３−ＮＳ／１−Ａ
ｇ４−１（Ｎｓ−１）細ＵＫよ６［ＩＩＪンパ球の融合
はガル７しくＧａｔｌｒａ）等（１９７７）のネイチャ
ー２５５巻、５５０〜５５２頁に従って実施した。細胞
培養に関する他の全ての処置はゴゴリ／−エグア／ス等
（１９８５）、イムノロジ−３５巻、７１７〜７２４頁
に述べられている通シでめった。
ウィリアムス（Ｗｉ　ｌ　！　１ａｔｐｈａ　）　ｓ　
ガル７しとミルスタイン（Ｍｉｌａｔａｉｓ　）　（１
９７７）のセル・（Ｃａｌｌ　）　１２巻、６６３〜６
７３頁に述べられている検定法によって、新しいヒツジ
リンパ球に対する活性に関してハイブリッド上清を検査
した。
モノクローナル抗体のイソタイプは、第２抗体としてウ
サギ抗マウスＩＱＧサブクラス特異的抗血清〔ケミコン
　インターナショナル（ＣｈａｍｉａｔｓｎＩ％ｔａｒ
％αｔｉｏｎａ！　）カリフォルニア州ロスアンジエル
ス〕を用い、第３抗体とし工〔１！ゝ）〕ウマ抗ウつギ
Ｆ（α”）ｔ　（Ｚ７．４　Ｂ　）を用いる３段階ラジ
オイムノアッセイによって測定した。ウサギ抗マウスＦ
（α６’）、　（ＲＡＭ　）とＭＡＲはエイ、エフ、ウ
ィリ７　Ａス（Ａ、Ｆ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　）　（オフ
　／スフオー）”　）の好意によシ提供された。
これに基づいて選択した、７つのハイプリドーマをＳＢ
Ｕ　　Ｈ２８−１、３８’−２７，３８−６４３８−３
０，４２−２０，３７−６８及び４９−１と名つけた。
モノクローナル抗体の全ては、５１７１１３７−６８と
４９−１４９−１（１、である）以外はＩ、Ｇｌイソタ
イプである。モノクローナル抗体は全て、ヒツジリンパ
球上の非多形決定因子を識別するように思われる。
連続免疫沈降法を用いて、４種類のサブセットのクラス
醒分子をモノクローナル抗体ＳＥＵ　　１１２８−１．
３７−６８．３８−２７及び４２−２０によって確認し
、他のモノクローナル抗体５ＢＵＵ、４９−１は４サブ
セツトのクラス■分子の全てを識別した。
の結果を第１表に示す。
これらの結果は標的化の効果、特に１０倍量の対照マウ
スＩＱＧの免疫反応を凌駕した溶解性投与抗クラス［抗
体に対する強化された免疫反応を説明する。
一次免疫反応を測定するために、ｌ、３．５日目に、９
％　Ｎ　ｔｓ　ＣＬ中ＤＥ−５２Ｖｒ二凝モノクロ一ナ
ル抗体１００μ？と対照マウスモノクローナルＩｇＧ（
ｔｎｌｇＧ）１〜とをヒツジに腹腔内注入した。
二次免疫反応の測定では、上述のように１４．１６．１
８８日目同用量の適当な抗原をヒツジに８注入した。
血清抗体価はＥＬＩＳＡ　によって測定した。各抗原に
関して抗体価の範囲は３匹のヒツジからの結果を表す。
抗原としてモノクローナル抗体を用いた免疫化実 施 例 ２゜ 抗！％異性を示し、上記のようなモノクローナル抗体−
抗原複曾体と併用することのできろ付加的なモノクロー
ナル抗体を第２表に示す。
実施例３゜ 試験抗原の卵白蛋白質アビジンに結合した抗クラスｌ　
ＭＨＣモノクローナル抗体３８−２７と３７−６８の複
合体を用いて、試験複合体を製造した。アビジンはその
ビオチン結合能のために適切な試験抗原である。
モノクローナル抗体３８−２７をビオチンの標準Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド（ＮＨ５Ｓ）エステルを用いて
ビオチニル化した。
モノクローナル抗体３７−６８は水酸化ビオチンを用い
てビオチニル化した。
一次免疫化のために、アビジｙ１．Ｏｍ９またはモノク
ローナル抗体−アビジ／複合体１．０〜を用いて７日間
にわたって３回ヒツジに皮内注射した。
二次免疫化は一次免疫化と同じプロトコールに従って７
０日０に開始した。
抗体価は第３表に報告する。抗原−抗体複合体に対する
免疫反応の非常に顕著な強化が明日に認められる。
上記モノクローナル抗体３８−２７と３７−６８とソマ
トスタチンとの複合体を含めた種々のモノクローナル抗
体−抗原複合体の調製と試験も実施した。ヒツジにおい
て高抗体価抗ンマトスタテン免疫反応を示す同様な結果
が得られる。
ａ、ＥＬＩＺＡ　によって抗体価を測定した。−次免疫
化のためには、とツジにアビジン１．０！ｎ９またはモ
ノクローナル抗体−アビジノ複合体（モノクローナル抗
体：アビジンｏｔａｒ比１　：　、５　）　１．ｏ’ｎ
９を用いて７日間にわたって３回（皮肉）注入した。
ｂ、二次免疫化は一次免疫化と同じプロトコールに従っ
て、７０日０に開始した。
Ｃ，ビオチンの標準Ｎ−ヒドロキシスクシ／イミド（Ｎ
Ｈ５Ｓ）エステルを用いて、モノクローナル抗体３８−
２７をビオチニル化した。
ｄ、ビオチンヒドラジドを用いて、モノクローナル抗体
３７−６８をとオチニル化した。
最後に、ここに述べた本発明の本質から逸脱することな
く、他の櫨々の修正及び／または変更を実施し５ること
を理解丁べぎである。
（外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１つの抗原；および 少なくとも１つの主要な組織適合性複合体 （ＭＨＣ）クラス I またはII抗原に対して特異性を有
    する少なくとも１つのモノクローナル抗体を含み、前記
    少なくとも１つのモノクローナル抗体が前記少なくとも
    １つの抗原に結合している抗原−抗体複合体。 ２、少なくとも１つのモノクローナル抗体はヒツジにお
    けるクラスII分子の播種のサブセットの１つに対して特
    異性を有するモノクローナル抗体すなわちモノクローナ
    ル抗体ＳＢＵII２８−１、３７−６８、３８−２７及び
    ４２−２０から成る群から選択される請求項１記載の抗
    原−抗体複合体。 ３、前記の少なくとも１つのモノクローナル抗体はヒツ
    ジにおけるクラスII分子の播種のサブセット全てに対し
    て特異性を有するモノクローナル抗体から選択される、
    すなわちモノクローナル抗体ＳＢＵII４９−１である、
    請求項１記載の抗原−抗体複合体。 ４、前記の少なくとも１つのモノクローナル抗体が少な
    くとも１つの主要な組織適合性複合体クラス I 抗原に
    対して特異性を有する、モノクローナル抗体ＳＢＵ I
    ４１−１７、４１−１９、４７．３及び４１−２８であ
    る請求項１記載の抗原−抗体複合体。 ５、前記の少なくとも１つの抗原はそれ自体抗原性では
    ないが担体分子の存在下では抗原性である蛋白質及びペ
    プチドから選択される抗原−抗体複合体。 ６、前記の少なくとも１つの抗原は卵胞刺激ホルモン、
    黄体形成ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出抑制
    ホルモン、それらの同族体、それらのフラグメント及び
    それらの誘導体を含むホルモンから選択される請求項５
    記載の抗原−抗体複合体。 ７、前記の少なくとも１つの抗原は口蹄病ウィルスとＶ
    Ｐ１表面蛋白質を含むペプチドから選択される請求項５
    記載の抗原−抗体複合体。 ８、次の段階： ヒドラジド基を有する少なくとも１つの抗原と、少なく
    とも１つの主要な組織適合性複合体 （ＭＨＣ）クラス I またはクラスII抗原に対して特異
    性を有し、反応性アルデヒド基を有する少なくとも１つ
    の酸化モノクローナル抗体とを用意する段階； 少なくとも１つのヒドラジド修飾抗原と少なくとも１つ
    の酸化モノクローナル抗体とを混合する段階；及び これによつて生じた反応生成物を単離する段階を含む抗
    原−抗体複合体の製造方法。 ９、前記の少なくとも１つのヒドラジド修飾抗原は口蹄
    病ウィルスとＶＰ１表面ウィルスを含むペプチドから選
    択される請求項８記載の方法。 １０、前記の少なくとも１つのヒドラジド修飾抗原はプ
    ロテインＡとアビジンから成る群から選択される担体分
    子に化学的に結合する請求項９記載の方法。 １１、前記の少なくとも１つの酸化モノクローナル抗体
    I はヒツジにおけるクラスII分子の４種のサブセット
    の１つに対して特異性を有するモノクローナル抗体、モ
    ノクローナル抗体ＳＢＵII２８−１、３７−６８、３８
    −２７及び４２−２０またはヒツジにおけるクラスII分
    子の４種のサブセット全てに対して特異性を有するモノ
    クローナル抗体、モノクローナル抗体ＳＢＵII４９−１
    から選択される請求項８記載の方法。 １２、少なくとも１つの抗原；及び 少なくとも１つの主要な組織適合性複合体 （ＭＨＣ）クラス I またはクラスII抗原に対して特異
    性を有する少なくとも１つのモノクローナル抗体；及び ＭＨＣクラス I またはクラスII抗原以外の少なくとも
    １つの抗原に対して特異性を有する少なくとも１つのモ
    ノクローナル抗体 から成り、各抗体が前記少なくとも１つの抗原に結合し
    ている抗原−抗体複合体。 １３、第１モノクローナル抗体が少なくとも１つのＭＨ
    ＣクラスII抗原に対して特異性を有し、第２モノクロー
    ナル抗体がＣＤ４′細胞に対して特異性を有する請求項
    １２記載の抗原−抗体複合体。 １４、第１モノクローナル抗体が少なくとも１つのＭＢ
    Ｃクラス I 抗原に対して特異性を有し、第２モノクロ
    ーナル抗体がＣＤ８様分子に対して特異性を有する請求
    項１２記載の抗原−抗体複合体。 １５、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモ
    ン、黄体形成ホルモン、ソマトスタチン、これらの同族
    体、これらのフラグメント、これらの誘導体及びこれら
    の混合物から成る群から選択される少なくとも１つのホ
    ルモンと、 主要な組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラス I またはク
    ラスII抗原に対して特異性を有する少なくとも１つのモ
    ノクローナル抗体と、 一定動物種のＣＤ４またはＣＤ８様分子に対して特異性
    を有する少なくとも１つのモノクローナル抗体とを含み
    、 各抗体が前記少なくとも１つの抗原に結合している抗原
    −抗体複合体。 １６、前記の少なくとも１つの抗原は黄体形成ホルモン
    放出ホルモン、卵胞刺激ホルモンのβ−サブユニットま
    たは黄体形成ホルモンまたはこれらの混合物から選択さ
    れる、避妊活性を有する請求項１５記載の抗原−抗体複
    合体。 １７、次の段階： 少なくとも１つの抗原：及び少なくとも１つの主要な組
    織適合性複合体（ＭＨＣ）クラス I またはII抗原に対
    して特異性を有する少なくとも１つのモノクローナル抗
    体とを含み； 前記少なくとも１つのモノクローナル抗体が前記少なく
    とも１つの抗原に結合している抗原−抗体複合体を形成
    する段階；及び 処置される動物に抗原−抗体複合体の有効量を投与する
    段階 を含む、動物の生殖機能を抑制する方法。 １８、雌性動物の排卵及び／または発情を阻害または抑
    制する請求項１７記載の方法。 １９、抗原−抗体複合体を約５〜３０μｇの投与量で投
    与する請求項１７記載の方法。 ２０、ソマトスタチンの有効量； 主要な組織適合性複合体クラス I またはクラスII抗原
    に対して特異性を有する少なくとも１つのモノクローナ
    ル抗体；及び 一定動物種のＣＤ４またはＣＤ８様分子に対して特異性
    を有する少なくとも１つのモノクローナル抗体 を含み、各モノクローナル抗体がソマトスタチンに結合
    する薬剤学的または獣医学的成長促進複合体。 ２１、ソマトスタチンの有効量； 主要な組織適合性複合体クラス I またはクラスII抗原
    に対して特異性を有する少なくとも１つのモノクローナ
    ル抗体；及び 一定種のＣＤ４またはＣＤ８様分子に対して特異性を有
    する少なくとも１つのモノクローナル抗体 を含み、各モノクローナル抗体がソマトスタチンに結合
    している抗原−抗体複合体を形成する段階；及び 処置される動物に抗原−抗体複合体の有効量を投与する
    段階 を含む、動物の成長を促進する方法。 ２２、抗原−抗体複合体を約５〜３０μｇの量で投与す
    る請求項２１記載の成長及び／または食物転換効率の改
    善方法。
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