JP2003532740A - キメラペプチド免疫原 - Google Patents

キメラペプチド免疫原

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Abstract

(57)【要約】 キメラペプチドエピトープは、ホルモンおよびその他の小ペプチドまたはタンパク質に対する有効免疫原として役立ち得る。したがって免疫原性ペプチドは、混交性Ｔｈエピトープから選択され、そして末端間スペーサーペプチド相互連結を伴ってまたは伴わずに融合される自己抗原性ペプチド配列とともに合成される。性腺刺激ホルモン放出ホルモンからであり得るペプチド配列は、麻疹ウイルスタンパク質Ｆ、破傷風毒素またはマラリアタンパク質ＣＳＰの混交性Ｔｈエピトープから選択される免疫原性ペプチド配列と連結される。キメラ免疫原の組成物は、高度のおよび特異的抗ＧｎＲＨ抗体力価を誘発するのに有効であることが見出される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、米国特許商標庁における仮出願第６０／２０２，３２８号（２００
０年５月５日提出）からの優先権を主張する。
【０００２】 ［発明の分野］ 本発明は、高力価の抗ホルモン抗体の産生のためのホルモンエピトープおよび
混交性ヘルパーＴ細胞エピトープを含む免疫原効力を有するキメラペプチドに関
する。
【０００３】 ［発明の背景］ 抗原性組成物の成功は、その免疫原性、すなわち、標的抗原と反応または結合
するのに、あるいはその作用を中和するのに十分に高い力価の抗体を産生する能
力と関連づけられる。免疫原性は、抗原により、身体の免疫系が免疫感作動物ま
たは哺乳類、例えばヒトの血液中の抗体力価に基づいて一般的に評価され得る応
答を上昇させる（ｍｏｕｎｔ）有効性に依存する。
【０００４】 特異的標的抗原に対して有効であるよう、全免疫原性構築物または混合物に対
する強力な免疫応答を生じるように、抗原性配合物は、標的抗原および標的抗原
に関連しない免疫原の免疫模倣物エピトープの構築物または混合物を用いて低免
疫性の抗原のために調製され得る。
【０００５】 免疫防御系を強化または増強するために、油状物質ならびにその他の増強剤お
よび乳化剤の形態のいわゆるアジュバントが抗原性配合物に添加される。概して
、アジュバントは免疫原性エマルション配合物中に混合され、そして例えば注射
により同一投与で抗原とともに同時に送達される。特に抗原性配合物は、免疫応
答刺激殺害微生物細胞、その粒子または断片を含むいわゆるアジュバントの添加
により、低免疫原性微生物またはウイルス病原体を標的するよう強化されている
。さらに免疫原性組成物は、代謝可能であり得る担体構成成分、例えばエマルシ
ョン、リポソーム、微小粒子および移植可能ビヒクルを含有し得る。
【０００６】 免疫感作技法は、個々の宿主自体の免疫防御により普通は認識されない、がし
かし個々の自己免疫応答系を刺激または増強するために免疫原にさせ得る種々の
可溶性および不溶性動物またはヒト自己抗原に対して免疫感作するための生物学
的修飾手段として適用されている。自己抗原としては、正常であれ欠陥物であれ
、機能不全性または悪性であるある種の細胞の表面、ならびに小タンパク質、酵
素または細胞間シグナル、例えばホルモンまたはその他の因子、および／または
それらのコグネイト受容体が挙げられ得る。これらの自己抗原の免疫原性の欠如
は、被験動物またはヒト患者の自己抗原を結合し、それにより中和し得る抗体を
産生するために、非免疫原性自己抗原を製薬上許容可能な、すなわち無毒性免疫
原性の担体と複合または連結することにより、しばしば克服されてきた。
【０００７】 免疫学的方法は、例えば治療的ホルモン制御または調節、ならびに障害または
疾患に苦しむ患者の治療に用いられ得る。
【０００８】 ホルモン調節に適したいくつかの免疫原は、免疫原性担体、例えばタンパク質
、ペプチドまたは複合多糖等に接合または融合されるホルモン免疫模倣物分子部
分を含む。免疫原性構築物は、通常は、免疫応答を刺激または増強し得るアジュ
バントを含有する水中油型または油中水型エマルションとして投与される。
【０００９】 免疫応答は、典型的には特異的抗ホルモン抗体の産生に換算して測定される。
免疫学的方法による制御のために標的にされるホルモンおよびコグネイト受容体
は、注入された免疫原性構築物により誘発される循環ホルモン特異的抗体の抗原
結合反応により直接的に中和または抑制される。
【００１０】 例えば抗ホルモン免疫原は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの調節に影響を及
ぼすよう構築されている（同時譲渡された米国特許第５，６８８，５０６号参照
）。性腺刺激ホルモン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」と略記され、黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン（略号「ＬＨＲＨ」）としても既知である）は、妊性の調節に中
心的重要性を有する（Johnson M et al., Essential Reproduction, 3rd Edn. B
lackwell Scientific Publications(1988)）。雌雄両方において、ＧｎＲＨは、
視床下部から血流中に放出され、血流を介して下垂体に輸送され、そこでそれは
性腺刺激細胞による性腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺
激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を誘導する。これらの性腺刺激ホルモンは、次に、
性腺に作用して、ステロイド生成および配偶子形成を誘導する。性腺から循環に
放出されたステロイドはその後、種々の組織に作用する。この性腺刺激ホルモン
関連ホルモンカスケードは、ＧｎＲＨの生物学的活性の中和により停止され得る
（Fraser H.M., Physiological Effects of Antibody to Lutenizing Hormone R
eleasing Hormone, Physiological Effects of Immunity Against Reproductive
Hormones, Edwards and Johnson, Eds. Cambridge University Press (1976)）
。ＧｎＲＨ中和の結果、性腺刺激ホルモンおよび性腺ステロイドは血液中に放出
されず、そしてそれらの生物学的活性は特異的抗ＧｎＲＨ抗体の直接および間接
的作用により削減されるかまたは排除される。ＧｎＲＨの生理学的活性を排除す
ることにより、妊性のホルモン調節のカスケードは妨害され、配偶子形成が終わ
る。その結果、ＧｎＲＨ中和は配偶子の産生を停止する。したがってＧｎＲＨ中
和は避妊の有効手段である。
【００１１】 多数の重要な疾患は、性腺刺激ホルモン、特に性腺ステロイドホルモンによる
影響を受ける。このような疾患としてはとりわけ、乳癌、子宮およびその他の婦
人科学的癌、子宮内膜症、子宮類繊維腫、良性前立腺肥大および前立腺癌が挙げ
られる。これらの疾患のための性腺ステロイドホルモン刺激は、治療の重要な手
段を構成する。これを成し遂げる有効な方法は、ＧｎＲＨを免疫学的に中和し、
それによりこれらの疾患を誘導し、刺激するＧｎＲＨ依存性性腺ステロイドの産
生を排除または抑制することによる（McLachlan R.I. et al. Clinical Aspects
of LHRH Analogues in Gynaecology: a Review, British Journal of Obstetri
cs and Gynaecology, 93:431-454(1986)；Conn P.M. et al. Gonadotropin-Rele
asing Hormone and Its Analogs, New England Journal of Medicine. 324. 93-
103(1991)およびFilicori M. GnRH Agonists and Antagonists, Current Clinic
al Status. Drugs. 35:63-82(1988)）。
【００１２】 ＧｎＲＨはすべての哺乳類において同一アミノ酸配列を有する（ｐＧｌｕ−Ｈ
ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＮＨ２ 、配列表中の配列番号１）ため、単一免疫原はヒトを含めたすべての哺乳類種
で有効であることが考えられる。ペプチド類縁体の形態でＧｎＲＨ免疫模倣物ド
メインを含む抗ＧｎＲＨ免疫原性構築物は、有効に免疫原性である担体タンパク
質、例えばジフテリア毒素、破傷風毒素、キーホールリンペットヘモシアニン、
ウシ血清アルブミン、Hemophilae pertussis抽出物または糸状Amycolata抽出物
と連結され、または接合され得る。したがってＧｎＲＨワクチンに対する免疫応
答は主として担体タンパク質に、補助的には付着されたホルモンエピトープ部分
対して向けられる。概して、代替的アプローチとして、免疫模倣物ペプチドの免
疫原性は、ジアゾ硫酸基を用いた化学修飾により強化され得る。
【００１３】 種々の抗ＧｎＲＨ免疫原性組成物は、特異的抗ＧｎＲＨ抗体を産生するために
有用であった。ＧｎＲＨ免疫模倣物エピトープペプチドおよび免疫原性タンパク
質担体の免疫原性接合体は、ホルモンＧｎＲＨに対する脊椎動物被験者の免疫感
作のために用いられた（米国特許第５，６８８，５０６号）。
【００１４】 別の例として、抗ホルモン免疫原は、胃ホルモンガストリン、特にガストリン
の主要形態であるガストリンＧ１７およびガストリンＧ３４の活性に影響を及ぼ
すかまたは抑制するよう構築された（米国特許第５，０２３，０７７号および第
５，４６８，４９４号参照）。特にＧ１７は、胃腸性障害および疾患、例えば胃
食道逆流疾患、胃および十二指腸潰瘍および癌に関与することも判明した。
【００１５】 しかしながら、おそらくは比較的に巨大サイズの結合免疫原性担体タンパク質
のために、接合体の免疫感作は抗体の抗エピトープ特異的抑制を誘導し得ること
が判明している（Sad et al Immunology, 1985, 74:559; Schutze et al. J. Im
munol, 1985, 135:231）。そのため非常に小さい免疫原性タンパク質が試みられ
てきた。したがって短い合成Ｔヘルパーエピトープが接合体中の大型担体分子を
置き換えるために導入されて、抗ホルモンまたは自己抗原性免疫原の効力を改良
した。免疫応答の遺伝子制限を最小限するのを試みるために、Sad等（Vaccine 1
993, 11:1145-1149）は、ＤＴからペプチドを、およびＴＴ（８２９〜８４４ア
ミノ酸、配列番号２）またはＣＳＰ（３７８〜３９８ａａ、配列番号３）から普
遍的または高混交性Ｔヘルパーエピトープを合成した。有効であるためには、Sa
d等のＧｎＲＨワクチンはフロイント完全アジュバント（Freund's Complete Adj
uvant）を必要とした。
【００１６】 Gosh等（Int. Immunology, 1999, 11:1103-1110）は、いくつかの合成ＬＨＲ
Ｈ（ＧｎＲＨ）キメラワクチンがマウスの滅菌化のための免疫応答を誘発するこ
とを報告した。しかしながら混交性ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）−エピトープ候補Ｔ
１（ＴＴ配列９４７〜９６７ａａ、配列番号４）は、多数の動物種に適用可能で
あるのに十分に混交性であるとみなされなかった。シフトにおいて、二次出血か
らの抗血清は抗Ｔｈエピトープ（Ｔ２）と有意に反応し、ＬＨＲＨ抗原とは非常
に少ししか反応しないことも報告された。
【００１７】 ［発明の要約］ 本発明は、免疫原性エピトープと配列中で融合されたホルモン−免疫模倣物ペ
プチドエピトープのキメラペプチドを含む免疫原を提供する。ホルモン免疫原性
ペプチドは、直接、またはスペーサー配列を介して、免疫原性ペプチドエピトー
プに融合され得る。
【００１８】 これらの融合ペプチドは、その天然状態で非免疫原性であり得る標的物質の少
なくとも１つのエピトープを、適切な免疫原性タンパク質の少なくとも１つの免
疫原性ペプチド配列と併合する。標的エピトープおよび免疫原の両方の配列は、
アミノ末端またはカルボキシ末端領域あるいはその両方から選択され得る。ペプ
チドは、ペプチドまたはタンパク質の内部領域からも合成され得る。融合産物は
アミノ末端でアセチル化され、そしてペプチド配列のカルボキシ末端でアミド化
され得る。
【００１９】 本発明の実施態様は、例えば麻疹ウイルスタンパク質Ｆ（ＭＶＦ）、破傷風毒
素（ＴＴ）または熱帯熱マラリア原虫ＣＳＰタンパク質から選択される短いペプ
チド配列のような適切な免疫原性エピトープを含む抗ＧｎＲＨ免疫原性キメラペ
プチド構築物を提供する。本発明は、１つまたはそれよりも多いＧｎＲＨエピト
ープを有するキメラペプチドを含む組成物を用いた免疫感作方法も提供する。
【００２０】 ［本発明の詳細な説明］ ＧｎＲＨ模倣エピトープを含むキメラペプチドが構築され、改良された抗体力
価を生成するのに有用である。
【００２１】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の自己抗原エピトープは生来的に
免疫原性ではないため、免疫応答は本発明による免疫原性構築物により助成され
得るが、この場合、標的ペプチドエピトープは免疫原性ペプチドエピトープの場
合と同一の合成されたペプチド上に位置する。
【００２２】 いくつかの異なるキメラペプチドを実施例で説明する。
【００２３】 実施例Ｉ ペプチド配列は、挿入された短いスペーサーペプチド（例えば４〜８アミノ酸
）を介して選定混交性Ｔヘルパーエピトープを少なくとも１つの標的ホルモンペ
プチドと併合する。本発明の適切なスペーサーとしては、以下のアミノ酸配列：
ＧＰＳＬ（配列番号５参照）、ＳＳＧＰＳＬ（配列番号６）およびＳＳＧＰＳＬ
ＫＬ（配列番号７）を含むペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。こ
れらを、免疫原性ペプチドの三次元フォールディングをホルモンペプチドの三次
元フォールディングから単離するためにペプチドキメラ中に挿入する。
【００２４】 麻疹ウイルスタンパク質Ｆ（ＭＳＦ）（配列２８８〜３０２ａａ、配列番号８
）、破傷風毒素（ＴＴ）（配列９４７〜９６７ａａ、配列番号９または配列８３
０〜８４４ａａ、配列番号１０）および熱帯熱マラリア原虫ＣＳＰタンパク質（
配列３７８〜３９８ａａ、配列番号１１）からの混交性Ｔｈエピトープがこれら
の構築物中に用いられる。以下に示すように、ホルモン免疫模倣物エピトープを
スペーサーのＮ末端またはＣ末端に結合した。ヒトホルモンを含むすべての哺乳
類ＧｎＲＨペプチドは、同一配列を有する。ＧｎＲＨホルモン免疫模倣物エピト
ープ配列は、ペプチドのアミノ末端（aminoterminal peptide end）に結合され
た場合、哺乳類の１〜１０アミノ酸を含み、そしてペプチドのカルボキシ末端（
carboxyterminal peptide end）に結合された場合は哺乳類ＧｎＲＨの２〜１０
アミノ酸を含む。さらに、利用可能ＧｎＲＨ抗原性エピトープの数を増大するた
めに、哺乳類ＧｎＲＨの１３〜１６アミノ酸を含む免疫模倣物ペプチドは、スペ
ーサーの両端に結合されたＧｎＲＨ免疫模倣物ペプチドを含む。異なるペプチド
キメラ融合免疫原を産生された抗体に換算して、以下に記載する。
【００２５】 実施例ＩＩ ＧｎＲＨに対する５つのキメラペプチド免疫原を用いて、免疫原性試験を実施
した。各キメラペプチドは、抗体応答のための標的として役立てるために、ヘル
パーＴ細胞により認識されるエピトープをコードする一領域、ならびにＧｎＲＨ
の免疫模倣物をコードする第二領域を含有した。キメラペプチド免疫原を、油中
水エマルション中の３μｇノルＭＤＰを有するペプチド１００、２５０または５
００μｇ用量を送達するよう配合した。対照免疫原は、同一エマルション中に、
ノルＭＤＰ（３μｇ）を有する場合と有さない場合とで、哺乳類ＧｎＲＨ（１〜
１０）Ｓｅｒ１ペプチド（普通は免疫原性を付与するために免疫原性担体に連結
される）５００μｇを送達するよう調製した。免疫原を、０、１４および４２日
目に、３回の注射で、ウサギに筋肉内投与した。免疫感作の経過中に１４日間隔
で収集した血清中のその結果生じた抗ＧｎＲＨ抗体応答を測定するために、ＥＬ
ＩＳＡ手順を用いた。注射部位反応は、８４日目に視覚的評価ならびに顕微鏡評
価により評価した。
【００２６】 以下の物質を免疫原性試験に用いた。試験したＧｎＲＨキメラペプチドの５つ
の免疫原は、前記のペプチド１〜１６から選定した。 １．ＧｎＲＨキメラ１｛ＭＶＦ（麻疹ウイルスタンパク質Ｆ）｝「ペプチド１
」（分子量３４２７．１７） ２．ＧｎＲＨキメラ２｛ＴＴ−３（破傷風毒素エピトープ３）｝「ペプチド２
」（分子量３８８６．５２） ３．ＧｎＲＨキメラ３｛ＴＴ−２（破傷風毒素エピトープ２）｝「ペプチド３
」（分子量３１３２．６） ４．ＧｎＲＨキメラ４｛ＭＣＳＰ（マラリアサーカムスポロゾイトタンパク質
）｝「ペプチド４」（分子量３６３２．２） ５．ＧｎＲＨキメラ６（ＴＴ−３、Ｎ末端ＧｎＲＨ）「ペプチド６」（分子量
４１７２．７） ６．Ｄ１７ペプチド（「ＧｎＲＨ（１〜１０）Ｓｅｒ１」）
【００２７】 ＧｎＲＨキメラペプチドを試験するために、以下の表１に列挙した濃度で免疫
原を配合した。各注射量は０．２ｍｌ／用量であった（表２参照）。
【００２８】
【表１】
【００２９】 表１に示した組合せで、清浄条件下でＧｎＲＨキメラ免疫原性組成物および対
照免疫原を配合した。試験物質を滅菌ボトルに入れて、冷蔵下（２〜８℃）で保
存した。
【００３０】 ニュージーランドホワイトメスウサギを、表２に示したようなＧｎＲＨキメラ
および対照免疫原で免疫感作した。０．２ｍｌまたは０．４ｍｌの投与容積で、
０、１４および４２日目に各ウサギに注射で投与した。免疫原はすべて、後日の
同定のために刺青を施した各注射部位に、筋肉内投与した（ＩＭ）。
【００３１】 免疫原性を評価するために、８４日目まで１４日毎に各ウサギから血清を採取
した。直接結合ＥＬＩＳＡにより、血清試料中で抗ＧｎＲＨ抗体力価を測定した
。値はすべて、免疫原６を除いて、参照標準ウサギ抗ＧｎＲＨ血清参照力価５，
０００と比較して表わす。免疫原６（ペプチド６Ｎ末端特異的抗体）に対する血
清の力価は、参照標準ウサギ抗ＧｎＲＨ血清Ｓｅｒ１０（１１）参照力価２０，
０００と比較して表した。
【００３２】 オリジナル試験は２つのウサギ群を有したが、プロトコールを後に修正して、
２つの群３、４（ｎ＝４）をさらに添加し、２５０μｇおよび１００μｇの量の
ＧｎＲＨキメラ２（ＴＴ−３）（ペプチド２）を用い、各々３μｇのノルＭＤＰ
を有した。
【００３３】
【表２】
【００３４】 ＧｎＲＨキメラペプチド３（「ペプチド３」）（ＴＴ−２）は水性相中で９．
４１２ｍｇ／ｍｌで可溶性であると判明しなかったため、オリジナルプロトコー
ルを修正して、濃度を半分に低減し（４．７０６ｍｇ／ｍｌ）、投与容積を２倍
にして、０．２ｍｌ容積／注射（２ｘ２ｍｌ／部位）を維持した。注射＃３を、
４２日目に送達した。個々の血清試料に関して得られた力価を表３Ａ／Ｂ／Ｃに
示し、すべての群に関する平均力価をそれぞれ図１にプロットする。初回試験で
は、すべてのウサギはキメラペプチドに応答して、抗ＧｎＲＨ抗体力価を産生し
た。ペプチド３またはＧｎＲＨキメラ３（ＴＴ−２）は、他のキメラペプチドと
比較して、有意に高い抗体力価を誘導した。ペプチド２またはキメラ２は５００
μｇ用量（免疫原Ｂ）で最も免疫原性で、１００μｇ（免疫原Ｄ）および２５０
μｇ（免疫原Ｃ）用量は弱い力価を誘導した。キメラ２（免疫原Ｂ）および３（
免疫原Ｅ）は、ＧｎＲＨ：ＤＴにより誘導された力価と比較して、初回試験（ｎ
＝４）において高抗体力価を誘導した。しかしながらこれらの力価は、反復試験
（ｎ＝１０、それぞれ免疫原Ｈ（この場合、応答率がまったく変動性であった）
および免疫原Ｉ）では低くなった。
【００３５】 各々２５０μｇの用量での（個々のペプチドを用いて注射したウサギに用いた
用量の半分）キメラ２および３の組合せ（免疫原Ｊ）は、高力価の抗ＧｎＲＨ抗
体を誘導した。キメラ１（免疫原Ａ）、４（免疫原Ｆ）および６（免疫原Ｇ）は
、モンタニド１ＳＡ７０３（実施例１および２に含まれる歴史的対照として）中
に配合されたＧｎＲＨ：ＤＴ接合体と同様に強力であるわけではなかった。ペプ
チド６またはＧｎＲＨキメラ６（アミノ末端位置のＴＴ−３）力価は、Ｎ末端特
異的参照標準を用いて測定され、したがってこれらの力価と他のキメラペプチド
の統計学的比較は実施されなかったことに留意すべきである。それにもかかわら
ず、ペプチド６は、有効免疫原ではないと結論した。極低抗ＧｎＲＨ抗体力価は
、ノルＭＤＰで補佐したＤ１７ペプチド（免疫原Ｋ）により誘導したが、ノルＭ
ＤＰを含有しない（免疫原Ｌ）場合は、Ｄ１７ペプチドエマルションは免疫原性
でなかった。
【００３６】 ８４日目にすべてのウサギに関して、注射部位の総病理状態を評価した。評価
を０〜３のスケールで採点したが、この場合０のスコアは正常組織外観を示し、
３は広範な組織炎症の存在を示した。１または２というスコアは、中間レベルの
局所反応と判定された。
【００３７】
【表３Ａ】
【００３８】
【表３Ｂ】
【００３９】
【表３Ｃ】
【００４０】 スコアデータを表４に要約する。表４は、視覚的注射部位スコアのほとんどが
０〜１の範囲であったことを示すが、これは、免疫原が一般的に十分に耐性があ
ったことを示す。８４日目と同様に実施した注射部位生検の組織学的読み取りは
、総評価と一致した。これらの実験は、Ｔリンパ球エピトープを保有し、ＧｎＲ
Ｈの免疫模倣物を発現するキメラペプチドを用いて強力な抗ＧｎＲＨ抗体応答を
誘導し得ることを実証した。ＴＴ由来のＴＴ−２およびＴＴ−３Ｔリンパ球エピ
トープを保有するペプチドは、ＭＶＦおよびＭＣＳＰ由来のＴリンパ球エピトー
プより有効であった。ＴＴ−２およびＴＴ−３保有キメラの組合せが特に有効で
あった。ＧｎＲＨエピトープは免疫原性であるキメラのカルボキシ末端上に存在
しなければならないことが意外にも判明した。ほとんどの注射部位反応は許容可
能レベルのものであった。全体的に、応答は、好ましくはＧｎＲＨ：ＤＴ（従来
はＤ１７−ＤＴと呼ばれた）接合体により誘導されたものと比較したが、これは
、合成ペプチドはおそらく有効な免疫原の選択を高め、またおそらくＧｎＲＨ免
疫原の活性構成成分を産生するための接合方法を置換しさえすることを示す。
【００４１】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 キメラ抗ＧｎＲＨ免疫原Ａ〜Ｊ、そして対照として免疫原ＫおよびＬを、なら
びに接合体免疫原Ｃ ＧｎＲＨ：ＤＴを用いてウサギから得られた平均抗ＧｎＲ
Ｈ抗体力価を示す。
【図２】 総筋肉反応スコアと、ＧｎＲＨキメラおよび対象に関する平均抗ＧｎＲＨ抗体
力価間との関係を示す。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 19/00 Ｃ０７Ｋ 19/00 // Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｎ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケリ，ダブ アメリカ合衆国 94939 カリフォルニア 州，ラークスプール，マリナ ビスタ ア ヴェニュー 21 (72)発明者 スティーブンス，バーノン，シー． アメリカ合衆国 43017 オハイオ州，ダ ブリン，リバー フォレスト ロード 5489 Ｆターム(参考） 4C085 AA03 AA13 AA21 BB07 CC21 CC32 EE01 4H045 AA11 BA41 CA01 CA11 CA22 CA40 DA86 EA26 FA74

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＧｎＲＨに対する特異的抗原を誘導するための合成免疫原で
    あって、以下の：混交性ヘルパーＴ細胞ペプチドエピトープおよび免疫模倣物ペ
    プチドエピトープまたはそれらの類縁体を含む融合ペプチドを含む合成免疫原。
  2. 【請求項２】 前記混交性ヘルパーＴ細胞リンパ球エピトープは、免疫模倣
    物ペプチドエピトープまたはその類縁体のアミノ末端および／またはカルボキシ
    末端に融合される請求項１記載の合成免疫原。
  3. 【請求項３】 前記混交性ヘルパーＴリンパ球エピトープは、スペーサーペ
    プチドにより免疫模倣物ペプチドに融合される請求項１または２記載の合成免疫
    原。
  4. 【請求項４】 前記免疫模倣物ペプチドエピトープは、ＧｎＲＨ（配列番号
    １）の全または部分配列を含む請求項３記載の合成免疫原。
  5. 【請求項５】 前記混交性ヘルパーＴリンパ球エピトープは、ほぼ普遍的な
    エピトープ配列を含む請求項３記載の合成免疫原。
  6. 【請求項６】 前記混交性エピトープは、ＴＴ、ＤＴ、マラリアタンパク質
    ＣＳＰおよびＭＳＰ−Ｆの配列からなる群から選択される請求項５記載の合成免
    疫原。
  7. 【請求項７】 治療的有効量の請求項１記載の免疫原を動物に投与すること
    を包含する動物におけるＧｎＲＨに対する免疫応答の誘導方法。
  8. 【請求項８】 前記混交性ヘルパーＴリンパ球エピトープは、前記免疫模倣
    物ペプチドエピトープまたはその類縁体のアミノ末端に融合される請求項１記載
    の合成免疫原。
  9. 【請求項９】 前記混交性ヘルパーＴリンパ球エピトープは、スペーサーペ
    プチドを介して前記免疫模倣物ペプチドエピトープまたはその類縁体のアミノ末
    端および／またはカルボキシ末端に融合される請求項２記載の合成免疫原。
  10. 【請求項１０】 前記スペーサーペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌ
    ｅｕ（配列表中の配列番号５）、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌ
    ｅｕ（配列表中の配列番号６）およびＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ
    −Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ（配列表中の配列番号７）からなる群から選択される
    請求項９記載の合成免疫原。
  11. 【請求項１１】 前記融合ペプチドは、配列番号９、配列番号１０、配列番
    号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号
    １６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９または配列番号２０により限
    定されるペプチドからなる群から選択される請求項１記載の合成免疫原。
  12. 【請求項１２】 前記融合ペプチドは、配列番号１０および配列番号１１に
    より限定される１つまたはそれよりも多いペプチドからなる群から選択される請
    求項１記載の合成免疫原。
  13. 【請求項１３】 動物被験者におけるＧｎＲＨに対する免疫応答の誘導方法
    であって、配列番号１０および／または１１により限定されるような１つまたは
    それよりも多い合成免疫原を含む治療的有効量の免疫原を動物に投与することを
    包含する方法。
  14. 【請求項１４】 抗ＧｎＲＨ免疫応答誘導性融合ペプチド免疫原の産生方法
    であって、以下の： 配列番号９〜配列番号２０のいずれかにより限定されるようなペプチドキメラ
    を生成するように、ＧｎＲＨ免疫模倣物ペプチドエピトープは、スペーサーペプ
    チドを介して免疫原性ヘルパーＴリンパ球エピトープに融合されるキメラペプチ
    ドを調製する ことを包含する方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の合成免疫原および製薬上許容可能な担体を
    含む製剤注射用組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１２に記載の合成免疫原および製薬上許容可能な担
    体を含む製剤注射用組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030054012A1 (en) * 2000-05-12 2003-03-20 Fitzgerald David J. Pseudomonas exotoxin a-like chimeric immunogens for eliciting a secretory iga-mediated immune response
AU731703B2 (en) * 1997-07-11 2001-04-05 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Pseudomonas exotoxin A-like chimeric immunogens
US7314632B1 (en) * 1997-07-11 2008-01-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin A-like chimeric immunogens
CU22979A1 (es) * 2000-12-08 2004-09-09 Centro Inmunologia Molecular Combinación inmunoterapéutica para el tratamiento de tumores que sobre-expresan receptores con actividad quinasa en residuos de tirosina
AU2009221419B2 (en) * 2008-02-01 2013-09-26 Alpha-O Peptides Ag Self-assembling peptide nanoparticles useful as vaccines
CU23739A1 (es) 2008-09-30 2011-12-28 Ct Ingenieria Genetica Biotech Composición farmacéutica utilizando combinaciones de variantes de la hormona liberadora de las gonadotropinas (gnrh) como inmunógeno
CL2009000900A1 (es) 2009-04-15 2009-08-14 Univ Chile Proteina de fusion que comprende la hormona liberadora de gonadotrofinas fusionada a una secuencia con capacidad inmunogenica con sitios de o-glicosilacion; secuencia de adn que la codifica; procedimiento de produccion; vacuna que las comprende; y su uso para inmunocastracion de mamiferos.
US20190321481A1 (en) 2016-11-11 2019-10-24 Nantbio, Inc. Immunomodulatory compositions, processes for making the same, and methods for inhibiting cytokine storms
MX2019009359A (es) 2017-02-06 2020-01-30 Australian Meat & Live Stock Composiciones inmunoestimulantes y usos de las mismas.

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201770A (en) 1973-05-07 1980-05-06 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4302386A (en) 1978-08-25 1981-11-24 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4384995A (en) 1980-01-16 1983-05-24 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4691006A (en) 1983-03-04 1987-09-01 Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4526716A (en) 1981-11-20 1985-07-02 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4618598A (en) 1982-04-12 1986-10-21 Duke University Method of regulating hormone function or release
US4608251A (en) 1984-11-09 1986-08-26 Pitman-Moore, Inc. LHRH analogues useful in stimulating anti-LHRH antibodies and vaccines containing such analogues
CA1239346A (en) 1985-06-04 1988-07-19 Gursaran P. Talwar Birth control vaccine
US5817753A (en) 1985-12-04 1998-10-06 The Ohio State University Research Foundation Antigenic modification of polypeptides
NZ221306A (en) 1986-08-15 1990-02-26 Commw Scient Ind Res Org 2-component immunoadjuvant comprising a mycobacterial free immunoadjuvant oil and a polycationic polyelectrolyte immunoadjuvant and vaccines thereof
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
IL91462A0 (en) 1988-08-30 1990-04-29 Applied Research Systems Recombinant fusion proteins and dna encoding for such a protein
US5036047A (en) 1988-09-29 1991-07-30 Pitman-Moore, Inc. Method and composition for preventing conception
US5023077A (en) 1989-01-24 1991-06-11 Aphton Corporation Immunogenic compositions and methods for the treatment and prevention of gastric and duodenal ulcer disease
GB2228262B (en) 1989-01-25 1992-10-07 Nat Inst Immunology Antigenic derivative of gnrh
AU5186090A (en) 1989-02-23 1990-09-26 Colorado State University Research Foundation Gnrh analogs for destroying gonadotrophs
US5484592A (en) 1989-03-23 1996-01-16 Stitching Centraal Diergeneeskundig Instituut Peptide, immunogenic composition and vaccine or medicinal preparation: a method of immunising a mammal against LHRH, and a method of improving the meat quality of pigs
NZ235038A (en) 1989-08-25 1992-09-25 Biotech Australia Pty Ltd Outermembrane lipoprotein (tratp)/lhrh fusion protein and its use in immunological castration or reproductive inhibition
US5648340A (en) 1991-10-31 1997-07-15 Barnea; Eytan R. Gestational agents for controlling cell proliferation
US5324512A (en) 1990-12-26 1994-06-28 The Population Council [Gln']-luteinizing hormone releasing hormone conjugate of tetanus vaccine and its uses
AU634379B2 (en) 1991-04-29 1993-02-18 Csl Limited Recombinant immunocastration vaccine
US5723129A (en) 1991-10-16 1998-03-03 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
US5422110A (en) 1991-10-16 1995-06-06 University Of Saskatchewan Enhanced immunogenicity using leukotoxin chimeras
WO1993008290A1 (en) 1991-10-16 1993-04-29 University Of Saskatchewan Enhanced immunogenicity using leukotoxin chimeras
US5837268A (en) 1991-10-16 1998-11-17 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
ZA934199B (en) 1992-06-18 1994-01-10 Akzo Nv Carrier system against gnrh
JP3795914B2 (ja) * 1993-04-27 2006-07-12 ユナイテッド・バイオメディカル・インコーポレイテッド ワクチン用免疫原性ｌｈｒｈペプチド構築体および合成普遍免疫刺激器
US5759551A (en) 1993-04-27 1998-06-02 United Biomedical, Inc. Immunogenic LHRH peptide constructs and synthetic universal immune stimulators for vaccines
US5468494A (en) 1993-11-12 1995-11-21 Aphton Corp. Immunogenic compositions against human gastrin 17
US5688506A (en) 1994-01-27 1997-11-18 Aphton Corp. Immunogens against gonadotropin releasing hormone
CA2163325A1 (en) 1994-11-21 1996-05-22 Kaneyoshi Kato Amine compounds, their production and use
USRE39048E1 (en) 1995-06-07 2006-03-28 Pepscan Systems B.V. Peptide, immunogenic composition and vaccine or medical preparation, a method to immunise animals against the hormone LHRH, and analogs of the LHRH tandem repeat peptide and their use as vaccine
CA2233882A1 (en) 1995-10-27 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Pseudomonas exotoxin as immunogenic carrier in synthetic conjugate vaccines
US6025468A (en) 1998-06-20 2000-02-15 United Biomedical, Inc. Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides

Also Published As

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