JP5746970B2 - ゴナドトロピン放出ホルモン(gnrh)変異体の組合せを免疫原として使用する医薬組成物 - Google Patents
ゴナドトロピン放出ホルモン(gnrh)変異体の組合せを免疫原として使用する医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、天然、又はD−アミノ酸で合成される逆反転変異体を含む模倣体のいずれでもよい、2つのGnRH/LHRHホルモン変異体の、同一の免疫方式での組合せに基づくものである。ここでGnRH変異体は、化学合成、コンジュゲーション又はアミノ末端及びカルボキシル末端でTT型の担体分子若しくはそのエピトープと区別できないように結合したGnRH DNAキメラの使用により作製される。本発明の明確な目的は、内因性のGnRHに対するより速やかでより強力な免疫応答を見出すことである。この場合、カルボキシル末端及びアミノ末端変異体(GnRHの担体分子への結合部位に関する)を同一の製剤中で又は別個で、同一の免疫方式により順次的又は交互の形式で、同時投与することができる。
ワクチン成分の1つであるカルボキシル末端変異体は、事例の1つにおいては、天然のGnRH分子又はその模倣体の1つ、例えばQHWSYPLRPGという配列を持つGnRHm1が破傷風トキソイドのヘルパーT細胞エピトープ(830−844)(QYIKANSKFIGITEL)又はジフテリアトキソイド、髄膜炎菌P64Kタンパク質、B型肝炎コア抗原などの他の担体に結合することで構築することができ、遺伝的構築の発現系を用いた融合タンパク質として得られる。
同様に、天然のGnRH分子又はその模倣体の1つの構築物、上記の事例のようにGnRHm1がそのアミノ末端で破傷風トキソイドの830−844エピトープに結合して作られた分子(QYIKANSKFIGITELGGQHWSYPLRPG)、又はそのアミノ末端で髄膜炎菌P64Kタンパク質のP48ぺプチドに結合したもの(IPGVAYTSPEVAWVGGGGQHWSYPLRP)、又は上述のタイプの他の担体分子に結合した構築物は、既に述べたカルボキシル末端変異体により生じるものと比べ、内因性のGnRHに対してより高い免疫原性能力を持つ活性成分を構成する。意義深いことに、TT−GnRHm1で免疫した個体は初回免疫の直後に天然GnRHの血清変換を示し、3回目又は4回目の免疫後に1:6000〜1:12000という抗体力価に達することが見出された。同じくアミノ末端変異体(P48−P64K−GnRHm1)はたった1回の免疫後に90%の抗体応答を、4回目の免疫後に1:5000及び1:12000という力価を誘導する。GnRHが全ての哺乳類で保存されている非常に小さな自家分子であることを考慮すると、前記力価は非常に意味のあるものと考えることができる。このアミノ末端変異体はしかし、カルボキシル末端変異体と比べ、標的器官(男性の前立腺、精巣又は女性の卵巣)に対して著しく優れた効果を生じなかった。
(例1)担体分子としてTTを用いたカルボキシル末端及びアミノ末端変異体であるGnRHm1−TTの免疫原性
生物学的測定に用いたGnRHアミノ及びカルボキシル末端変異体及び合成TTペプチドの配列は図1a及び1bに記載されている。
1−プラセボ
2−カルボキシル末端(GnRHm1−TT)総ペプチドで750μg
3−アミノ末端(TT−GnRHm1)総ペプチドで750μg
4−カルボキシル末端(GnRHm1−TT)変異体+アミノ末端(TT−GnRHm1)変異体の同じエマルジョン中での50/50組合せ(w/w);総ペプチドで750μg(それぞれ375μg)
5−カルボキシル末端(GnRHm1−TT)変異体+アミノ末端(TT−GnRHm1)変異体の同じエマルジョン中での70/30(w/w);総ペプチドで750μg(525μgのGnRHm1−TTと225μgのTT−GnRHm1)
6−0、30、60日目にカルボキシル末端(GnRHm1−TT)を総ペプチドで750μg、15、45日目にアミノ末端(TT−GnRHm1)を総ペプチドで750μg、交互に免疫
全ての場合において、モンタナイドアジュバントを用いて、各変異体の皮下免疫を5回行った。
1.2.1.免疫原性製剤、動物の免疫及び結果の分析
1.2.2.アジュバント形成
対応する用量のカルボキシル末端ペプチド変異体GnRHm1−TT及び/又はアミノ末端ペプチド変異体TT−GnRHm1を注射のため個別に水に再懸濁した。その後、再懸濁ペプチドと油性アジュバントとの50%(v/v)の混合物を得た。最後に、混合物を機械装置で20分間振盪して、すぐに使用できる乳白色の乳剤とした。
乳剤1mLを使い捨てシリンジに充填し、9〜12週齢のコペンハーゲンラットの背部に2週間ごとの方式で皮下注射した。
ワクチン接種後に誘導された循環している抗GnRH抗体をELISA(酵素結合免疫測定)法を用いて測定した。96穴ポリスチレンプレートを100mM Na2CO3(pH9.6)に溶解した天然GnRHペプチド(5μg/ml)100μLでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。PBS 1x(pH7.4)で数回洗浄した後、プレートをPBSに溶解した2%BSAを用いてブロッキングして37℃で1時間インキュベートした。動物血清試料は1%BSA、Tween20(0.01%、w/v)を含むPBSで希釈して(倍率1/60〜1/2000)、37℃で3時間インキュベートした。プレートをPBSで数回洗浄して、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたラット抗IgG抗体(SIGMA Biochemical USA)との反応に供した。プレートをさらに洗浄した後、クエン酸バッファー中にオルトフェニレンジアミン(OPD)及びH2O2基質を含む混合液と共にインキュベートした。力価は、値が測定カットオフ値と比べて2倍を超えた試料最大希釈倍率で表した。
テストステロン濃度はTESTO CT2キット(CisBio,International,France)を用いて決定した。各血清試料25μLをコーティング済チューブに直接加えた。試料は2連でインキュベートした。最後にチューブを蒸留水で洗浄し、ガンマを用いて読み取った。結果はnmol/Lで表した。
動物は5回目の免疫から1カ月後(100日目)に、医薬品安全性試験実施基準に従って麻酔し屠殺した。精巣及び前立腺の大きさについての統計的有意差はDuncan検定を用いて評価した(Stat−Graphic software)。同様に、テストステロン濃度を同じ統計手法を用いて分析した(SAS Institute Inc.,SAS/STATTM User’s Guide,Release 6.03 Edition.Cary,NC:SAS Institute Inc.,1988.1028pp)。
1.3.1 血清変換分析
GnRH分子は、前述のように、全ての哺乳類及び多数の高等脊椎動物において100%の相同性を有する。この分子はまたサイズが非常に小さく(たった10アミノ酸)、これが内因的である性質に起因する高い寛容原性能力と対照的に、非常に低い免疫原性力を与えている。
各実験群の血清試料における抗GnRH抗体力価を図3に示す。グラフに見られるように、TT−GnRHm1群は抗GnRH力価の出現と相関したより高速の免疫反応を示し、実験開始後75日目と100日目にそれぞれ1/6000〜1/12000の範囲にあった。50/50及び70/30の組合せ変異体は同じような抗GnRH抗体力価を示したが、第一のものはより高速の力価応答を示した。GnRHm1−TT変異体とTT−GnRHm1変異体との交互免疫方式は50/50組合せのような高力価を維持できなかったが、同様の力価誘導速度に達している。GnRHm1−TT変異体で免疫された群ではその他の実験群よりも遅く力価が出現し(3回目の免疫後)、1/1000より高い力価レベルに達することができなかった。
抗GnRH抗体力価と標的器官(前立腺、精巣)に対する効果との相関分析が行われた。図3に示すように、アミノ末端部TT−GnRHm1での免疫は高い免疫原性プロファイルを示す一方、カルボキシル末端変異体(GnRHm1−TT)はより遅い血清変換と顕著に低いGnRHに対する抗体力価を示した。標的器官に対する効果において、屠殺時に同様の結果が認められた。アミノ末端変異体(TT−GnRHm1)で免疫された群は1:12000という高い力価を達成した一方で、標的器官(前立腺及び精巣)に対する効果はカルボキシル末端変異体(GnRHm1−TT)で免疫された群と比較して同様であった(図4及び5)。
2.1.実験群
1−プラセボ
2−カルボキシル末端(GnRHm1−P48−P64K)総ペプチドで750μg
3−アミノ末端(P48−P64K−GnRHm1)総ペプチドで750μg
4−カルボキシル末端(GnRHm1−P48−P64K)変異体+アミノ末端(P48−P64K−GnRHm1)変異体の同じエマルジョン中での50/50組合せ(w/w);総ペプチドで750μg(それぞれ375μg)
5−カルボキシル末端(GnRHm1−P48−P64K)変異体+アミノ末端(P48−P64K−GnRHm1)変異体の同じエマルジョン中での70/30(w/w);総ペプチドで750μg(525μgのGnRHm1−P48−P64Kと225μgのP48−P64K−GnRHm1)
6−0、30、60日目にカルボキシル末端(GnRHm1−P48−P64K)を総ペプチドで750μg、15、45日目にアミノ末端(P48−P64K−GnRHm1)を総ペプチドで750μg、(2と3の)交互免疫
全ての場合において、モンタナイドアジュバントを用いて、各変異体の皮下免疫を5回行った。
免疫原性製剤、動物の免疫並びに結果及び統計的データの分析は1.2.1から1.3.3.に記載されているように処理を行った。
2.3.1.血清変換分析:
本実験では、アミノ末端ペプチド変異体(P48−P64K−GnRHm1)で免疫された群は初回免疫後に100%の血清変換を獲得した一方、カルボキシル末端ペプチド変異体(GnRHm1−P48−P64K)で免疫された群は3回目の免疫をして初めて70〜80%の血清変換を示した。しかし、カルボキシル末端及びアミノ末端混合変異体の組合せ(50/50)は2回目の免疫後に100%の血清変換を示した。他方、カルボキシル末端及びアミノ末端変異体の組合せ(70/30)及び交互免疫方式は3回目の免疫後に100%の血清変換を示した(図7)。
図8に各実験群の血清抗GnRH抗体力価を示す。本グラフにおいて、P48−P64K−GnRHm1群はより速く抗GnRH力価が出現し、実験終了時に1/5000から1/8000の範囲にあることが観察された。組合せ変異体である50/50及び70/30変異体の間では、同じような抗GnRH抗体力価が誘導された。しかし50/50変異体を用いると、力価はより速く応答した。他方、GnRHm1−P48−P64K変異体とP48−P64K−GnRHm1変異体との交互免疫方式は、70/30変異体で誘導されたのと同様の免疫原性レベルを発現した。しかし、交互免疫方式の力価は第一のものほど高く維持されなかった。GnRHm1−P48−P64K変異体で免疫された群についてはその他の実験群よりも遅く力価が出現し、一番良好な事例の1/1000より高い濃度に達しなかった。
図7及び8に示すように、P48−P64K−GnRHm1アミノ末端変異体での免疫は高い免疫原性を誘導した一方、カルボキシル末端変異体(GnRHm1−P48−P64K)は血清変換がより遅く、また抗GnRH抗体力価も顕著に低かった。血清変換において観察された相違点は、屠殺時の標的器官効果に関しては明白でなかった。このようにしてアミノ末端変異体(P48−P64K−GnRHm1)で免疫された群における1:8000という高い力価は、カルボキシル末端変異体GnRHm1−P48−P64K)で免疫された群と比べて標的器官(精巣、前立腺)に対する同じような効果を引き起こした(図9及び10)。
抗体力価の分析後すぐに、これら力価と標的器官(前立腺及び精巣)に対する効果との間の相関分析を行った。図3及び8に示すように、カルボキシル末端及びアミノ末端変異体に対応する実験群2及び3において、免疫原性能力に関して完全に異なる挙動が観察された。それに伴って、TT−GnRHm1及びP48−P64K−GnRHm1TTペプチドで表されるアミノ末端は、使用されたモデルにおいてより速い抗GnRH抗体産生のほかこのホルモンに対する高い力価を示した一方、カルボキシル末端変異体(GnRHm1−TT及びGnRHm1−P48−P64K)ではさらに遅い血清変換と顕著に低いGnRHに対する抗体力価が得られた。これらの血清変換及び血清力価決定は、異なるものであるにもかかわらず、動物屠殺時の評価では標的器官に及ぼす作用において同じような結果を生じた。それに伴って、アミノ末端変異体で免疫された群における1:12000という高い抗体力価は、カルボキシル末端変異体で免疫された群と比べて標的器官(前立腺及び精巣)に対する同じような効果を発揮したことが観察できた(図4と5、及び9と10)。しかし、同じ免疫方式のカルボキシル末端及びアミノ末端変異体が異なる比率で混合された場合、個別のカルボキシル末端ペプチドのものよりも顕著に高い免疫応答が得られる。この応答はアミノ末端変異体で得られるような高い力価の値には達しないが、個別投与の2つの変異体より顕著に高い生物学的効果を生じる。同じ免疫方式で両ペプチドを交互形式で接種した場合に同様の結果が得られた(図4、5、9及び10)。
Etreatment=1−(Ptreatment/Pplacebo) (1)
4.1.動物、腫瘍モデル
(2x2x2mm)のマウス腫瘍モデルDunning R3327−Hの腫瘍断片を、体重150〜200gの成体コペンハーゲンラット(CENPALAB,Cuba)の右後肢遠位域に皮下(s.c)移植した。これは、体積倍加時間が17日間のホルモン依存性高度分化腫瘍細胞系である。腫瘍増殖速度を決定するため、週に1回腫瘍を定期的に測定した。腫瘍体積はrを平均半径とした4/3πr3の式を用いて計算した。動物は市販飼料と新鮮な水を自由摂取させて維持した。
実験群
1.プラセボ動物(モンタナイドISA51中のPBSで免疫)
2.外科的去勢動物
3.GnRHm1−TTペプチド免疫動物
4.ペプチドGnRHm1−TT+TT−GnRHm1混合物(50/50)で免疫された動物
5.GnRHm1−P48−P64Kペプチド免疫群
6.ペプチドGnRHm1−P48−P64K+P48−P64K−GnRHm1混合物(50/50)で免疫された動物
動物の処置は、パラグラフ3.1.1に記載されているようにDunning R3327−H腫瘍細胞系断片を接種した治療モデルを用いて行われた。腫瘍が直径およそ10mmに達した時に治療的介入(免疫)を開始した。免疫は2週間ごとに行われた。
群3〜7の実験で使用した用量はパラグラフ1.1に記載されたものと同じであった。
Dunning R3327−H腫瘍細胞系を移植したコペンハーゲンラットにおける腫瘍増殖速度の評価
図11に示すように、プラセボ群では急激な腫瘍増殖が観察された一方、去勢群及び免疫群では腫瘍増殖が著しく阻害された。全ての変異体のうち、去勢動物とGnRHm1−TT+TT−GnRHm1(50/50)とGnRHm1−P48−P64K+P48−P64K−GnRHm1(50/50)組合せ変異体とが最も優れた阻害能力を示した。これら3つの実験的変異体の阻害は非常に類似していて、プラセボ及び他の群と比べて顕著に異なることがわかった。
Claims (17)
- 下記の配列を有するペプチド:
(1)GnRHm1−TT QHWSYPLRPG GGQYIKANSKFIGITEL(配列番号4)
(2)TT−GnRHm1 QYIKANSKFIGITELGG QHWSYPLRPG(配列番号6)
(3)GnRHm1−P48−P64K QHWSYPLRPGGG IPGVAYTSPEVAWVG(配列番号5)
(4)P48−P64K−GnRHm1 IPGVAYTSPEVAWVGGG QHWSYPLRPG
から独立して選択される2つの改変GnRH変異体の混合物を含む、性ホルモンを除去するための医薬組成物であって、
変異体の一方はカルボキシル末端に結合した担体分子を有し、他方はアミノ末端に結合した同一の担体分子を有し、
前記2つの改変GnRH変異体は、GnRHm1−TT及びTT−GnRHm1の組合せ、又はGnRHm1−P48−P64K及びP48−P64K−GnRHm1の組合せである、
上記医薬組成物。 - 下記の配列を有するペプチド:
(1)GnRHm1−TT QHWSYPLRPG GGQYIKANSKFIGITEL(配列番号4)
(2)TT−GnRHm1 QYIKANSKFIGITELGG QHWSYPLRPG(配列番号6)
(1’)GnRHm1−TT(QHWSYPLRPG GGQYIKANSKFIGITEL、配列番号4)から改変した配列であって、改変GnRH領域の配列(QHWSYPLRPG(配列番号1))が、天然型(QHWSYGLRPG)で置換される、上記配列
QHWSYGLRPG GGQYIKANSKFIGITEL
(2’)TT−GnRHm1(QYIKANSKFIGITELGG QHWSYPLRPG、配列番号6)から改変した配列であって、改変GnRH領域の配列(QHWSYPLRPG(配列番号1))が、天然型(QHWSYGLRPG)で置換される、上記配列
QYIKANSKFIGITELGG QHWSYGLRPG
から独立して選択される、改変及び/又は天然型GnRHの2つの変異体の混合物を含む、性ホルモンを除去するための医薬組成物であって、
変異体の一方はカルボキシル末端に結合した担体分子を有し、他方はアミノ末端に結合した同一の担体分子を有し、
前記2つの変異体は、
(1)及び(2)の組合せ、
(1’)及び(2)の組合せ、
(1)及び(2’)の組合せ、並びに
(1’)及び(2’)の組合せ、
からなる群から選択される、
上記医薬組成物。 - 下記の配列を有するペプチド:
(3)GnRHm1−P48−P64K QHWSYPLRPGGG IPGVAYTSPEVAWVG(配列番号5)
(4)P48−P64K−GnRHm1 IPGVAYTSPEVAWVGGG QHWSYPLRPG
(3’)GnRHm1−P48−P64K(QHWSYPLRPGGG IPGVAYTSPEVAWVG、配列番号5)から改変した配列であって、改変GnRH領域の配列(QHWSYPLRPG(配列番号1))が、天然型(QHWSYGLRPG)で置換される、上記配列
QHWSYGLRPGGG IPGVAYTSPEVAWVG
(4’)P48−P64K−GnRHm1(IPGVAYTSPEVAWVGGG QHWSYPLRPG)から改変した配列であって、改変GnRH領域の配列(QHWSYPLRPG(配列番号1))が、天然型(QHWSYGLRPG)で置換される、上記配列
IPGVAYTSPEVAWVGGG QHWSYGLRPG
から独立して選択される、改変及び/又は天然型GnRHの2つの変異体の混合物を含む、性ホルモンを除去するための医薬組成物であって、
変異体の一方はカルボキシル末端に結合した担体分子を有し、他方はアミノ末端に結合した同一の担体分子を有し、
前記2つの変異体は、
(3)及び(4)の組合せ、
(3’)及び(4)の組合せ、
(3)及び(4’)の組合せ、並びに
(3’)及び(4’)の組合せ、
からなる群から選択される、
上記医薬組成物。 - 改変及び/又は天然型GnRHのアミノ及びカルボキシル末端変異体の混合物が、化学結合を介して、合成、コンジュゲーション又はクローニングにより得られる、請求項1から3までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 改変及び/又は天然型GnRHがD−アミノ酸を用いて化学的に合成され、担体分子への結合が担体分子との化学的コンジュゲーション又は同一プロセスでの直接合成のいずれかにより実施され得る、請求項1から4までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カルボキシル末端変異体及びアミノ末端変異体を、50/50(w/w)又は70/30(w/w)の組合せを最良の組合せとして含む、請求項1から5までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経済的に重要な動物の行動を管理及び制御するために使用される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記経済的に重要な動物が、ウシ、水牛又はウマである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 良性疾患及び悪性疾患のいずれもを制御及び治療するための治療ツールとしてヒト生殖能力を制御するために使用される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記良性疾患及び悪性疾患が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、精巣癌及び顎下腺癌から選択されるホルモン依存性癌又は肝癌である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 家畜動物の不妊化のための哺乳動物における免疫原としての、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記家畜動物が、イヌ及びネコから選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 齧歯類の種における生殖能力の制御のための哺乳動物における免疫原としての、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 動物の去勢のための哺乳動物における免疫原としての、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記動物が、ウシ、ブタ及びヤギから選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 去勢していない動物の不快な肉及び脂の臭い、並びに上記動物における生理的濃度のアンドロステノン及びスカトールを防ぐための免疫去勢の使用のための、哺乳動物における免疫原としての、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、精巣癌及び顎下腺癌から選択されるホルモン依存性癌から選択される良性疾患及び悪性疾患を制御するための治療ツールとしての、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
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