MX2013000542A

MX2013000542A - Composicion farmaceutica combinada y metodos para el tratamiento de las enfermedades o condiciones funcionales del tracto gastrointestinal.

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Publication number: MX2013000542A
Application number: MX2013000542A
Authority: MX
Inventors: Oleg Iliich Epshtein
Original assignee: Oleg Iliich Epshtein
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-06-28
Also published as: BR112013000842A2; EP2593138A2; WO2012007839A3; CA2804964A1; GB2496794A; GB2496794B; EA201300125A1; CL2013000097A1; AU2011278032A1; JP2013532181A; WO2012007839A2; DE112011102355T5; ES2425004A2; EA030542B1; GB201302654D0; SG187035A1; PE20130397A1; US20130004574A1; ITTO20110628A1; AU2011278032B2

Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica combinada que incluye a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo de una proteína S-100, b) una forma activada- potenciada de un anticuerpo anti-histamina, y c) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa. Se incluyen diversas aplicaciones y variantes. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal, método éste que consiste en administrarle al paciente una composición farmacéutica combinada que incluye a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina, b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 y c) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa. Se incluyen diversas aplicaciones y variantes.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA! COMBINADA Y METODOS PARA EL i TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES O CONDICIONES FUNCIONALES DEL j La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas combinadas y con un método para el tratamiento de las enfermedades o condiciones funcionales del tracto gastrointestinal.

ANTECEDENTES La invención se relaciona con el área de la medicina y puede ser utilizada en el tratamiento de j los trastornos o condiciones funcionales del tracto gastrointestinal (GIT), lo que incluye el síndrome del intestino irritable y los trastornos de la función motora-evacuadora del GIT, lo que incluye el intestino. 1 El tratamiento de las enfermedades erosivas e inflamatorias del tracto gastrointestinal basado en dosis ultra-bajas de anticuerpos anti-histamina es conocido en este arte (RU 2197266 C1 ). Sin | embargo, esta preparación farmacéutica no jpuede en todo momento garantizar una eficacia terapéutica suficiente en el tratamiento de los trastornos funcionales del intestino.

| El efecto terapéutico que tiene una forma jextremadamente diluida (o forma ultra-baja) de anticuerpos potenciados por tecnología homeopática (forma activada y potenciada) fue : descubierto por el Dr. Oleg I. Epshtein. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de ! América No. 7.582.294 describe un medicamento para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna o prostatitis por medio de la administración de una forma homeopáticamente activada ¡ de los anticuerpos del antígeno prostático específico (PSA). Se ha demostrado que se puede utilizar dosis ultra-bajas de los anticuerpos del interferón gamma en el tratamiento y profilaxis de las enfermedades de etiología viral. Véase la Patente de los Estados Unidos de América No. 7.572.441 , la cual se encuentra en su totalidad incorporada en el presente documento a título de referencia. ¡ i La proteína S-100 es una proteína citoplasmática acida fijadora del calcio predominantemente i hallada en en la materia gris del cerebro, principalmente en la glía y las células de Schwann. La j proteína existe en diversas ¡soformas homo- oj heterodiméricas constituidas por dos subunidades inmunológicamente diferentes, alfa y beta. Se ha sugerido el uso de la proteína S-100 como ayuda en el diagnóstico y evaluación de las lesiones cerebrales y el daño neurológico debido a i una lesión cerebral, como es el caso del accidente cerebrovascular. Yardan y colaboradores, : i i Utilidad de la Proteína S100B en los Trastornos Neurológicos, J Pak Med Assoc Tomo 61 , No. 3, i marzo de 2.01 1 , incorporado en el presente documento a título de referencia, j Se ha demostrado que las dosis ultra-bajas de los anticuerpos de la proteína S-100 tienen un , efecto ansiolítico, anti-asténico, anti-agresivo, protector contra el estrés, antihipóxico, anti- isquémico, neuroprotector y nootrópico. Véase Castagne V. y colaboradores, Los anticuerpos de Í ' ' las proteínas S100 tienen actividad ansiolítica a dosis ultra-bajas en la rata adulta, J Pharm í Pharmacol. 2.008, 60(3):309-16; Epstein O. \.}\ Los anticuerpos de la proteína S100B fijadora del i calcio bloquean el condicionamiento de la sensibilización a largo plazo en el caracol terrestre, ¡ Pharmacol Biochem Behav. , 2.009, 94(1 ):37-4;2; Voronina T.A. y colaboradores, Capítulo 8. Los ! anticuerpos de la proteína S-100 en los trastornos ansiosos-depresivos bajo condiciones ; I experimentales y clínicas. En "Los modelos animales en la psiquiatría biológica", Ed. Kalueff A.V. i N-Y, "Nova Science Publishers, Inc.", 2.006, pp. 137-152, textos éstos que se encuentran todos aquí incorporados a título de referencia. j La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica combinada y sus métodos de uso en el tratamiento de los trastornos funcionales del tracto gastrointestinal, lo que incluye el ! síndrome del intestino irritable y los trastornos de la función motora-evacuadora. i Se presenta la solución al problema existente en la forma de una composición farmacéutica combinada para el tratamiento y profilaxis dje las enfermedades o condiciones de etiología funcional del tracto gastrointestinal que incluye ¡una forma activada-potenciada de los anticuerpos ; i anti-histamina, una forma activada-potenciada ¡de los anticuerpos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y una forma activada-potenciada de los anticuerpos de la proteína S-100 cerebral específica. j SUMARIO En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica combinada que incluye a) . i una forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100, b) una forma actívada- ! potenciada de un anticuerpo anti-histamina, y o) una forma activada-potenciada de un anticuerpo ! anti-TNF-alfa. En una aplicación, la composición farmacéutica combinada adicionalmente ; incluye un vehículo sólido y se impregna la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100, la forma activada-potenciada dé un anticuerpo anti-histamina y la forma activada- I potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa sobre el vehículo sólido. En una variante, la ¡ composición farmacéutica combinada tiene la forma de una tableta.

¦ Preferiblemente, la composición farmacéutica 'combinada incluye la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 en la de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200. Específicamente se contempla que la mezcla de diluciones homeopáticas ! C12, C30 y C200 sea impregnada sobre un vehículo sólido.

¡ Preferiblemente, la composición farmacéutica combinada incluye la forma activada-potenciada de diluciones homeopáticas C12, C30 diluciones homeopáticas C12, C30 y incluye la forma activada-potenciada i de un anticuerpo anti-TNF-alfa en la forma dejuna mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 j y C200. Específicamente se contempla que la mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 sea impregnada sobre un vehículo sólido. i La forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina puede ser un anticuerpo I monoclonal, policlonal o natural. Específicamente se contempla que la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina sea un anticuejrpo policlonal. La forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 puede ser j un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. Específicamente se contempla que la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína ! S-100 sea un anticuerpo policlonal. La forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa j puede ser un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. Específicamente se contempla que la \ forma activada-potenciada de un anticuerpo ¡ anti-TNF-alfa sea un anticuerpo policlonal. La i I invención proporciona formas activadas-potenciadas de los anticuerpos del o de los antígenos ' con las secuencias descritas en la especificación y reivindicadas en las reivindicaciones ! adjuntas. i ( En una variante, la composición farmacéutica combinada incluye la forma activada-potenciada de ! i incluye la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 preparada por I diluciones centesimales consecutivas, conjuntamente con la agitación de cada dilución. En una \ variante, la composición farmacéutica combinada incluye la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa preparada por diluciones centesimales consecutivas, conjuntamente con j | la agitación de cada dilución. Específicamente se contempla la agitación vertical. , i ! En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o i condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal, método éste que consiste en , administrarle al paciente a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina, b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 y c) una forma activada- ! potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa. Preferiblemente, se administra la forma activada- que la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal sea diarrea. Se • contempla que la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal sea constipación. Se contempla que la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto ' gastrointestinal sea una distorsión en la función motora-evacuadora del tracto gastrointestinal.

¡ En una aplicación, se administra la composición farmacéutica combinada en una forma sólida de dosificación oral que incluye activada- potenciada de un anticuerpo activada- i ! potenciada de un anticuerpo la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa impregnada sobre el vehículo. En una variante, la forma sólida de dosificación oral es¡ una tableta. Se incluyen variantes y aplicaciones.

De acuerdo con <el aspecto metodológico de l¡a invención, se puede administrar la composición ¡ farmacéutica combinada en una o dos formas unitarias de dosificación y administrar cada una de | las formas de dosificación entre una y cuatro veces al día. En una variante, se administra la composición farmacéutica combinada dos veces al día y cada administración incluye dos formas de dosificación oral. En una variante, se administra la. composición farmacéutica combinada en ¡ una o dos formas unitarias de dosificación y se! administra cada una de las formas de dosificación dos veces al día. Se puede utilizar todas las variantes y aplicaciones descritas en relación con el aspecto composición de la invención con el aspecto metodológico de la invención. En lo que respecta al aspecto metodológico de la invención, específicamente se contempla que la administración de la combinación de la invención venga acompañada por una reducción estadísticamente significativa en la puntuación ¡en la escala HADS en la población representativa de pacientes. j Específicamente se contempla la administración conjunta de la composición farmacéutica combinada con un ingrediente activo adicional. En una variante, se aprueba el uso del i ingrediente activo adicional en el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Se contemplan variantes y aplicaciones. ! DESCRIPCIÓN DETALLADA Se define la invención haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas. En lo que respecta a las reivindicaciones, el siguiente glosario incluye las definiciones pertinentes.

Conforme es utilizado en el presente documento, el término" "anticuerpo" significa una inmunoglobulina que específicamente se acopla a y es por ende definida como complementaria con, una organización espacial y polar en particular de otra molécula. Los anticuerpos citados en las reivindicaciones pueden incluir una inmunoglobulina completa o un fragmento de la misma, pueden ser naturales, policlonales o monoclonales y pueden incluir diversas clases e isotipos tales como IgA, IgD, IgE, lgG1, lgG2a, lgG2b e lgG3, IgM, etc. Sus fragmentos pueden incluir Fab, Fv y F(ab')2, Fab' y similares. El término "anticuerpo" en singular incluye el plural ¡ "anticuerpos". J Se utiliza el término "forma activada-potenciada" o "forma potenciada", respectivamente, en relación con los anticuerpos aquí citados, |para identificar el producto de la potenciación homeopática de cualquier solución inicial de los anticuerpos. "Potenciación homeopática" significa el uso de métodos de homeopatía pára impartirle potencia homeopática a una solución inicial de la sustancia pertinente. Aun cuando no necesariamente es así, la 'potenciación homeopática" puede, por ejemplo, implicar diluciones consecutivas a repetición, combinadas con agua-alcohol etílico, oscila entre aproximadamente 0,5 y alrededor de 5,0 mg/ml. El procedimiento que se prefiere utilizar en la ¡ preparación de cada componente, es decir, la i solución del anticuerpo, consiste en utilizar la combinación de tres diluciones acuosas o en agua-; alcohol de la solución matriz primaria (tintura madre) de los anticuerpos diluidos 10012, 10030 y ! 100200 veces, respectivamente, lo que es equivalente a diluciones centesimales homeopáticas j (C12, C30 y C200) o utilizar la combinación de tres diluciones acuosas o en agua-alcohol de la i solución matriz primaria de los anticuerpos diluidos 10012, 10030 y 10050 veces, respectivamente, lo que es equivalente a diluciones centesimales homeopáticas (C12, C30 y C50). En las Patentes de los Estados Unidos de América No. 7.572.441 y 7.582.294 se describen ejemplos de potenciación homeopática, patentes éstas qúe se encuentran aquí incorporadas a título de i referencia, en su totalidad y con los fines expuestos. Se utiliza el término "forma activada-j potenciada" en las reivindicaciones y el término "dosis ultra-bajas" en los ejemplos. El término j "dosis ultra-bajas" se convirtió en un término de este arte en el campo tecnológico creado por el 1 estudio y uso de una forma diluida y homeopáticamente potenciada de la sustancia. El término ] I i hay tres factores presentes. En primer lugar, la forma "activada-potenciada" del anticuerpo es el ' í j producto de un proceso de preparación ampliamente aceptado en el arte de la homeopatía. En , segundo lugar, la forma "activada-potenciada" del anticuerpo debe tener actividad biológica s determinada de conformidad con métodos ampliamente aceptados en la farmacología moderna.

Y, en tercer lugar, la actividad biológica que tiene la forma "activada y potenciada" del anticuerpo no encuentra explicación en la presencia de jla forma molecular del anticuerpo en el producto i final del proceso homeopático. I I Por ejemplo, se puede preparar la forma activada y potenciada de los anticuerpos sometiendo a un anticuerpo inicial aislado en una forma] molecular a múltiples diluciones consecutivas, I conjuntamente con un impacto externo tal como agitación mecánica. Se puede igualmente llevar i a cabo el tratamiento externo durante el curso de la concentración reducción, por ejemplo, por i exposición a factores ultrasónicos, electromagnéticos u otros factores físicos. V. Schwabe i "Medicinas homeopáticas", M., 1.967, Patentes de los Estados Unidos de América No. 7.229.648 i y 4.31 1.897, aquí incorporadas a título de referencia, en su totalidad y a los fines expuestos, 1 - i i describen procesos que son métodos ampliamente aceptados de potenciación homeopática en el j arte de la homeopatía. Este procedimiento da lugar a una disminución uniforme en la ¡ concentración molecular de la forma molecular inicial del anticuerpo. Se repite este 1 procedimiento hasta lograr la potencia homeopática deseada. En el anticuerpo individual, se ' puede determinar la potencia homeopática necesaria sometiendo a las diluciones intermedias a 1 pruebas biológicas en el modelo farmacológico deseado. Aun cuando no necesariamente es así, i i la 'potenciación homeopática" puede, por ejemplo, implicar diluciones consecutivas a repetición, ( combinadas con un tratamiento externo, en particular, agitación vertical (mecánica). En otras ! palabras, una solución inicial del anticuerpo es sometida a dilución consecutiva a repetición y agitación vertical múltiple de cada solución obtenida de acuerdo con la tecnología homeopática. La concentración ideal de la solución inicial del anticuerpo en el solvente, preferiblemente, agua o una mezcla de agua-alcohol etílico, oscila ¡entre aproximadamente 0,5 y alrededor de 5,0 i mg/ml. El procedimiento que se prefiere utilizar en la preparación de cada componente, es decir, ' la solución del anticuerpo, consiste en utilizar lia combinación de tres diluciones acuosas o en i ! ¦ , agua-alcohol de la solución matriz primaria (tintura madre) de los anticuerpos diluidos 10012, ¡ 10030 y 100200 veces, respectivamente, lo que es equivalente a diluciones centesimales I homeopáticas C12, C30 y C200 o la combinación de tres diluciones acuosas o en agua-alcohol Además, la forma "activada-potenciada" del anticuerpo de la presente invención incluye i únicamente las soluciones o preparaciones] sólidas cuya actividad biológica no encuentra ! explicación en la presencia de la forma molecular del anticuerpo remanente de la solución base inicial. En otras palabras, aun cuando se contempla que la forma "activada-potenciada" del anticuerpo pueda contener trazas de la fornjia molecular inicial del anticuerpo, aquellos con i experiencia en este arte no atribuirán la jactividad biológica observada en los modelos farmacológicos aceptados a la forma molecular restante del anticuerpo con un grado de viabilidad debido a las concentraciones extremadamente bajas de la forma molecular del anticuerpo remanente luego de las diluciones ¡consecutivas. Aun cuando la invención no se ve limitada por ninguna teoría específica, la actividad biológica de la forma "activada-potenciada' de los anticuerpos de la presente invención no es atribuible a la forma molecular inicial del i anticuerpo. Se prefiere la forma "activada-pptenciada" del anticuerpo en una forma líquida o sólida en la cual la concentración de la forma molecular del anticuerpo es inferior al límite de ¡ detección de, las técnicas analíticas aceptadas', tales como electroforesis capilar y Cromatografía Líquida de Alta Resolución. En particular se prefiere la forma "activada-potenciada" del 1 anticuerpo en una forma líquida o sólida en la cual la concentración de la forma molecular del j anticuerpo es inferior al número de Avogadro. j En la farmacología de las formas moleculares de j las sustancias terapéuticas, una práctica común consiste en crear una curva de dosis-respuesta j en la cual se gráfica el nivel de respuesta farmacológica contra la concentración de la droga i activa administrada al sujeto o evaluada in vitro. El nivel mínimo de la droga que produce una i respuesta detectable es conocido como la dosis umbral. Específicamente se contempla y ; prefiere que la forma "activada-potenciada" de los anticuerpos contenga el anticuerpo molecular, ! de haberlo, a una concentración inferior a la dosis umbral de la forma molecular del anticuerpo | en el modelo biológico dado. j ¡ Se entenderá que el término "enfermedad j o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal" o "trastorno funcional del intestino" abarca las enfermedades o condiciones del i GIT, lo que incluye el intestino, en las cuales 'existe un trastorno en el funcionamiento del GIT i que interfiere con el funcionamiento del paci'ente en cualquier grado perceptible. Pero, en : ejemplo, cuando la lesión intestinal de origen orgánico está totalmente ausente o desempeña un I papel secundario en la etiología de la enfermedad y/o la experiencia del paciente). Los trastornos l funcionales del intestino se caracterizan por la ausencia de cambios morfológicos (a través de los I cuales hubiese sido posible explicar los síntomas clínicos) y por su vinculación, en primer lugar, ! con una mayor excitabilidad, en segundo lugar, jcon hipersensibilidad sensorial y, en tercer lugar, ' con una reacción inadecuada de los órganos internos a las señales del sistema nervioso central i I bajo la influencia de factores psicosociales. j Los trastornos funcionales del intestino son la ¡forma más frecuente de patología funcional del j tracto gastrointestinal y se observan en 40-70% jde los pacientes del perfil gastroenterológico. Se I estima que el desarrollo de trastornos funcionales del intestino se ve afectado por factores genéticos, factores ambientales, factores psicosociales, hipersensibilidad visceral e infecciones. ^ clínicas tales como el síndrome del intestino irritable (IBS), la flatulencia de origen funcional, la ! constipación de origen funcional, la diarrea de origen funcional y los trastornos funcionales inespecíficos del intestino. J i En la patogénesis de estas enfermedades, sej estima que las alteraciones de la función motora : del estómago y el intestino desempeñan un papel esencial. Una característica particular de los 1 pacientes con trastornos funcionales del intestino es un incremento en las reacciones motoras y ; sensoriales y la aparición de dolor abdominal en respuesta a los esfuerzos. Los síntomas de los ' trastornos funcionales del intestino incluyen quejas de dolor abdominal (que usualmente ' disminuye luego de la evacuación intestinal)! flatulencia, ruidos estomacales, sensación de evacuación incompleta del intestino, ganas imperativas de evacuar, constipación, diarreas o su . alternación y/o combinación. Las características clínicas de todos los trastornos funcionales del . tracto gastrointestinal incluyen el curso prolongado (usualmente muchos años) de la enfermedad i sin un avance perceptible; la amplitud y variedad en la presentación del panorama clínico i (combinación de dolores estomacales, trastornos dispépticos y alteraciones de las funciones ! intestinales con cefaleas del tipo migraña, trastornos del sueño, sensación de coma con la ; de los países del mundo en promedio es de 20% y, de acuerdo con los datos de los diferentes testudios, varía entre 9 y 48%. La morbilidad alcanza picos durante las edades laborales (tempranas, 30-40 años. La proporción entre mujeres y hombres varía entre 1 :1 y 2:1. Entre los 'hombres mayores de 50 años de edad, el IBS tiene la misma incidencia que en las mujeres. La posibles tipos de IBS: con predominancia de dolores abdominales y flatulencia, con predominancia de diarrea y con predominancia de constipación.

Hasta 1.988, el IBS fue descrito con diferentes nombres tales como colitis espástica, cólico mucoso, diarrea nerviosa, intestino grueso irritado, síndrome del distrés intestinal de origen funcional y otros. Estos nombres reflejaban ¡los diferentes síntomas de la enfermedad y no reflejaban una comprensión uniforme del problema. En 1.988, en Roma, el Grupo Internacional de Estudio de los Trastornos Funcionales del Tracto Gastrointestinal (GIT) por primera vez confirmó de manera oficial la expresión "síndrome del intestino irritable," le dio su definición y desarrolló los criterios para la formulación de jsu diagnóstico, los cuales fueron posteriormente denominados los "criterios romanos de IBS". En 1.999, se complementaron los criterios y se les denominó "criterios romanos II de IBS". De acuerdo con "los criterios romanos II", el IBS es un conjunto sólido de trastornos funcionales con una duración de no menos de 12 semanas en el transcurso de los últimos 12 meses con manifestaciones de dolor y/o malestar estomacal que desaparecen luego de la evacuación intestinal, vienen acompañadas de cambios en la frecuencia y consistencia de las heces y se combinan durante 25% de la duración de la enfermedad con no menos de dos síntomas estables de alteración del funcionamiento intestinal, con cambios en la frecuencia de las evacuaciones, la consistencia de las heces, el propio acto de evacuación intestinal (deseos imperativos, tenesmo, una sensación de evacuación incompleta del intestino, un esfuerzo adicional durante la levacuación intestinal) y secreción de moco con i heces y flatulencia. i i En el tratamiento dé este síndrome, entre las ! demás preparaciones utilizadas activamente se encuentran los reguladores de la actividad motora del intestino y los agentes espasmolíticos. La presente invención proporciona una composición farmacéutica combinada que incluye formas activadas-potenciadas de los anticuerpos anti-histamina, TNF-a y proteína S-100 cerebral específica, cada una de las cuales puede ¡ser preparada de acuerdo con la tecnología homeopática de potenciación por dilución consecutiva a repetición y con una acción extema intermedia de agitación conforme se describe con mayores detalles a continuación. La ¡ i ' composición farmacéutica combinada de la jinvención resulta de particular utilidad en el ¡ tratamiento de los trastornos funcionales del intestino. Conforme se ilustra en los Ejemplos, la j composición farmacéutica combinada de la inyención posee un inesperado efecto terapéutico ¡ sinérgico que se pone de manifiesto en una efectividad terapéutica particular en el tratamiento de los trastornos funcionales del intestino, en particular, el síndrome del intestino irritable, los trastornos de la función motora-evacuadora del GIT, lo que incluye el intestino, la constipación, la ! diarrea y otros trastornos de etiología similar. El efecto de la composición farmacéutica . combinada, demostrado en modelos experimentales adecuados y ampliamente aceptados, se pone de manifiesto en, por ejemplo, la normalización de la regulación nerviosa, psicosomática y ; humoral de la función intestinal, la reducción dé la hipersensibilidad visceral a la distensión de los i receptores del intestino grueso, la cual conlleva a la corrección de la alteración del sistema , locomotor intestinal, la reducción de la sensación de dilatación abdominal y llenado estomacal, , una disminución en las manifestaciones del síndrome de dolor abdominal. Simultáneamente, hay , un debilitamiento de la musculatura lisa, una disminución del tono de la pared del tracto gastrointestinal (GIT), una caída en la presión intra-aberturas, una normalización de la i . ' consistencia de las heces, su frecuencia y los síntomas asociados (reducción en los deseos imperativos, la falsa necesidad de evacuar, la sensación de vaciado incompleto del intestino, los : esfuerzos adicionales al momento de la evacuación y otros). 1 Específicamente se contempla que la composición farmacéutica combinada de la invención 1 pueda ser utilizada en combinación con otros ingredientes activos, en particular aquellos i utilizados en el tratamiento de las enfermedades o condiciones del GIT. Algunos ejemplos no i limitantes de los demás ingredientes activos que pueden ser utilizados incluyen los antagonistas i 5-HT3, tales como Alosetron, Cilansetron, Ramosetron, los antagonistas 5-HT4, tales como I ; Tegaserod, las combinaciones agonista 5-HT4/antagonistas 5-HT3, tales como Renzapride y Mosapride, los agentes opiáceos, tales como j alvimopan y asimadolina, los antagonistas del , receptor de CRH (hormona liberadora de Corticotropina), los activadores de los canal cloruro, tales como Lubiprostona, los antagonistas de CCK (Colecistoquinina), tales como ; Dexloxiglumide, los antagonistas de las neurocininas, los antidepresivos, lo que incluye los ! antidepresivos tricíclicos, tales como Amitriptilina, Clomipramina, Demexiptilina, Imipramina, ! Lofepramina, Metapramina, Nitroxazepina, Nortriptilina, Pipofecina, Propizepina, Protriptilina y ' Quinupramina, los SSRIs, tales como citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, ! i 1 fluvoxamina, paroxetina, sertralina, vilazodona, los agentes antiespasmódicos, i i anticolinergicos/antimuscannicos (por ejemplo, hiosciamina, diciclomina, cimetropio), los agentes i ! para la relajación directa de la musculatura lisa, (por ejemplo, mebeverina, pinaverina, bromuro de otilonio), los antidiarreicos, por ejemplo, lóperamida, las benzodiazepinas, por ejemplo, ; bextofisopam y los antibióticos, tales como las lincosamidas, las cefalosporinas, las ansamicinas, , los aminoglicósidos, las penicilinas, las quinojlonas, las sulfonamidas, las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas, los monobactamosly los nitrofuranos. i ¡La composición farmacéutica de la invención expande el arsenal de preparaciones disponibles i i para el tratamiento y profilaxis de los trastornos funcionales del intestino.

Se puede obtener anticuerpos policlonales anti-histamina, la cual es una amina biogénica (4(2- i 1 aminoet¡l)-imidazol o beta-imidazoliletilamina la fórmula química C5H9N3), mediante la i I i I utilización de dihidrocloruro de histamina como adyuvante e industrialmente producido como ¡ ciclo de inmunización en conejos, en el transcurso de 30 días, se permite restituir la salud y se ? I lleva a cabo una nueva inmunización, la cual j incluye entre 1 -3 inyecciones intravenosas. Para j obtener el antisuero de los conejos inmunizados, se recolecta la sangre en un tubo de ensayo centrífugo en un volumen de 50 mi. Con la ayuda de una espátula de madera, se remueven los ' coágulos formados de las paredes del tubo de ensayo y se coloca una vara en el coágulo formado en el centro del tubo de ensayo. Se coloca la sangre en un refrigerador (temperatura de I 40°C) durante toda la noche. Al día siguiente, se remueve el coágulo que se adhirió a la espátula I y se centrifuga el fluido remanente a 13000g durante 10 minutos. El sobrenadante (fluido i sobrenadante) es el antisuero. El antisuero obtenido debe ser de color amarillo. Al antisuero se le ¡ agrega NaN3 al 20% (concentración en peso) para alcanzar una concentración final de 0,02% y i i se le almacena hasta el momento de utilizarlo en condición congelada a una temperatura de - ! - I j 20°C o, en la ausencia de NaN3, a una temperatura de -70°C. Para separar el antisuero de los anticuerpos anti-histamina, se lleva, a cabo una absorción en fase sólida con la siguiente secuencia: ¡ 1. se diluyen 10 mi del antisuero de conejo en¡ 2 oportunidades con NaCI 0,15 M, se le agregan 6,26 gramos de Na2S04 y se le agita e incuba durante entre 12-16 horas a 4°C; 2. se remueve el producto de la precipitación por centrifugación, se le disuelve en 10 mi de i buffer de fosfato y luego se le dializa a temperatura ambiente con el mismo buffer durante toda la noche; i I ¡ 3. luego de remover el precipitado por centrifugación, se aplica la solución a la columna con j DEAE-celulosa, equilibrada con buffer de fosfató; , 4. se determina la fracción de anticuerpos, midiendo la densidad óptica del eluato a 280 nm. Luego, se purifican los anticuerpos de conformidad con el método de cromatografía de afinidad l ! vía la fijación de los anticuerpos anti-histamina obtenidos hallados en la matriz no disuelta, con , I 1 su subsiguiente elución con las soluciones salinas concentradas.

I i La solución buffer del anticuerpo policlonal de| conejo anti-histamina resultante, purificada del j antígeno y con una concentración de entre 0,5' - 5,0 mg/ml, preferiblemente de entre 2,0 - 3,0 I secuencia: SEC. ID. NO. 1 ! Met Ser Thr Glu Ser Met lie Arg Asp| Val Glu Leu Ala Glu Glu 1 5 ¡ 10 15 Ala Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys 16 20 I 25 30 Leu Phe Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu lie Val Ala Gly Ala Thr 31 35 ¡ 40 45 Thr Leu Phe Cys Leu Leu His Phe Gly Val lie Gly Pro Gln Arg 46 50 j 55 60 Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu lie Ser Pro Leu Ala Gln 61 65 70 75 Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr ProJ Ser Asp Lys Pro Val Ala 76 80 85 90 His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu 91 95 100 105 Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg 106 110 ! 115 120 Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Gluj Gly Leu Tyr Leu lie Tyr 121 125' J 130 135 Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Glyj Cys Pro Ser Thr His Val 136 140 i 145 150 Leu Leu Thr His Thr lie Ser Arg lie! Ala Val Ser Tyr Gln Thr 151 155 160 165 Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala lie Lysl Ser Pro Cys Gln Arg Glu 166 170 I 175 180 Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro1 Trp Tyr Glu Pro lie Tyr 181 185 190 195 Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala 196 200 Glu lie Asn Arg Pro Asp Tyr Leu 211 215 i Val Tyr Phe Gly lie lie Ala Leu ¡ 226 230 233 i Para obtener anticuerpos policlonales contra e| factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), también ! es posible utilizar un fragmento polipeptídico del factor de necrosis tumoral, por ejemplo, i seleccionado a partir de las siguientes secuencias: i SEC. ID. NO. 2 ¡ . j Pro Ser Asp Lys Pro | í 84 88 ! Arg 'Asp Leu Ser Leu lie Ser Pro Leu Ala Gln 65 70 75 I I Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala I 76 80 ! 85 90 i i His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu i ! 9i 95 i 100 105 ' Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg i ' 106 110 115 120 ! Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Gilu Gly Leu Tyr Leu lie Tyr I , 121 125 130 135 I Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val ; 136 140 I 145 150 Leu Leu Thr His Thr lie Ser Arg I;le Ala Val Ser Tyr Gln Thr I i151 155 i 160 165 |Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala lie Pro Cys Gln Arg Glu 1166 170 180 ¡Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro lie Tyr 1181 185 í 190 195 I Ser Asp Lys Pro Val Ala 77 80 85 90 His Val Val 91 93 SEC. ID. NO. 6 Phe Leu Ser Leu Phe Ser Phe Val Ala Gly Ala Thr 32 35 45 Thr Leu Phe Cys Leu Leu His Phe 46 50 SEC. ID. NO 7. 56-73 lie Gly Gln Arg 56 60 I Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu lie Ser Pro I 61 65 ' SEC. ID. NO 8. i 123-160 181 185 190 SEC. ID. NO 10. 5-45 Ser Met lie Arg ¡Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu 5 10 15 Ala Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys 16 20 30 Leu Phe Leu Ser Leu Phe Ser Phe Val Ala Gly Ala Thr 31 35 40 45 SEC. ID. NO 11. I 150-184 Val 150 j Val Ser Tyr Gln Thr ' 165 ! Pro Cys Gln Arg Glu 180 Asp Lys. Pro Val Ala 90 Gln Leu Gln Trp Leu 105 Gly Val Glu Leu Arg 120 Leu Tyr Leu lie Tyr 121 125 i 130 135 I Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val 1 136 140 ! . 145 150 Leu Leu Thr His Thr lie Ser Arg liie Ala Val Ser Tyr Gln Thr 151 155 165 Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala lie Pro Cys Gln Arg Glu ? 166 170 180 1 < ' Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Tyr Glu Pro lie Tyr 181 185 195 j Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Asp Arg Leu Ser Ala 1 196 200 210 Glu lie Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln I 211 215 ! 220 225 1 Val Tyr Phe Gly lie lie Ala Leu 226 230 233 ; La proteína S100 cerebral específica, expresada por las neuronas y las células glíales (astrocitos , y olígodendrocitos), ya sea directamente o a través de interacciones con otras proteínas, desempeña diversas funciones en el SNC dirigidas a mantener el funcionamiento normal del j cerebro, lo que incluye el aprendizaje afectivo j/ los procesos de la memoria, el crecimiento y la j viabilidad de las neuronas, la regulación de los procesos metabólicos en los tejidos neuronales y otras. Para preparar la forma activada-potenciada de los anticuerpos, se puede remover un antisuero de la proteína S-100 cerebral específica del tejido cerebral de un toro y procesarlo conforme se indica a continuación: ¡ - el tejido cerebral de toro congelado en nitrógeno líquido es convertido en polvo mediante la utilización de un molino especializado; , I - se extraen las proteínas en una proporción de 1 :3 (peso/volumen) utilizando un buffer de i extracción con homogeneización; ¡ el producto de la homogeneización es calentado a 60°C durante 10 minutos y luego enfriado a 4°C en un baño de hielo; ¡ ¡ - se remueven las proteínas termolábileslpor centrifugación; , i se lleva a cabo su fraccionamiento con sulfato de amonio en etapas y la posterior remoción de las proteínas precipitadas; j ¡ - se precipita la fracción contentiva de ¡la proteína S-100 utilizando sulfato de amonio | 100% saturado por descenso del pH a 4,0; se recolecta la fracción deseada por centrifugación; se disuelve el precipitado en un mínimo volumen de un buffer contentivo de EDTA y mercaptoetanol y el precipitado es dializado coniagua desionizada y liofilizado; el fraccionamiento de las proteínas ácídas viene seguido por cromatografía en un medio de intercambio iónico, DEAE-celulosa DE-52 y luego DEAE-sephadex A-50; 1 ' - las fracciones recolectadas y dializad ias, las cuales contienen la proteína S-100, son 1 divididas de acuerdo con el peso molecular por'filtración en gel sobre sephadex G-100; i j - se dializa y liofiliza la proteína S-100 purificada.

Ser Glu Leu Lys Glu Leu lie Asn Leu Ser His Phe Leu 1 31 35 45 i 1 Glu Glu lie Lys Glu Gln Glu Val Lys Val Met Glu Thr I 46 50 ! 55 60 I Leu Asp Ser Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met I 61 65 I 70 75 ! I i Ala Phe Val Ala Met lie Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu ¡ 76 80 ¡ 85 90 i I \ Leu lie Asp Val Phe 1 15 ¡ His Lys Leu Lys Lys j 30 Leu Ser His Phe Leu ' 45 Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 ! Leu Asp Asn Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met i 61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu j 76 80 85 90 I His Glu 91 92 j S100A1 Humana (SEC. ID. No. 15) ! Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu lie Asn Val '. 1 - 5 ¡ 10 15 I Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser I 16 20 ! 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe I 31 35 40 45 ' Leu Asp Ala Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys i 46 50 60 j Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Asp Phe Gln Glu Tyr ; 61 65 75 j Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Cys Asn Asn Phe Phe i 76 80 90 Trp Glu Asn Ser i 91 94 ! S100A1 Bovina (SEC. ID. NO. 16) ¡ Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu lie Asn Val ; 1 5 i 10 15 • Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 20 ¡ 25 30 i Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe 35 ! I 40 45 : Leu Asp Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys ! I ¦ ¦ ¡ 46 50 ¡ 55 60 ! i Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr ; 61 65 ! 70 75 j Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr al Ala Cys Asn Asn Phe Phe 76 80 ¡ 85 90 ¡ Trp Glu Asn Ser ; 91 94 I Para obtener un antisuero cerebral específico la proteína S-100 cerebral específica separada, i se puede preparar una mezcla de la proteínaj S-100 purificada (antígeno) en la forma de un complejo con albúmina metilada de suero boyino como el medio con adyuvante completo de ¡ Freund, el cual es inyectado por vía subcutánea en el animal experimental, el conejo, en el área de la columna vertebral en una cantidad de entre 1-2 mi. El antisuero puede tener un titulo de ; 1 :500 - 1 : 1 .000. i i Para preparar los componentes de la composición farmacéutica combinada, se prefiere utilizar í anticuerpos policlonales anti-histamina, TNF-a y proteína S-100 cerebral específica y la solución matriz inicial (primaria) con una concentración de 0,5 ÷ 5,0 mg/ml (preferiblemente, 2,0 ÷ 3,0 i mg/ml). Luego, se diluye la solución matriz conforme se describe con mayores detalles a ? continuación, a los fines de obtener la forma actijvada-potenciada del componente.

? La composición farmacéutica combinada puede asumir la forma líquida o una forma sólida. j Cada una de las formas activadas-potenciadas¡ de los anticuerpos incluidos en la composición farmacéutica es preparada a partir de una forma molecular inicial del anticuerpo, de conformidad j con un proceso aceptado en el arte de la homeopatía. Los anticuerpos iniciales puede ser , anticuerpos monoclonales o policlonales y son preparados de acuerdo con procesos conocidos, ! por ejemplo, conforme se describe en Inmunotécnicas, G. Frimel, M. , "Meditsyna", 1 .987, p. 9-33; i "Anticuerpos Humanos. Los anticuerpos monoclonales y recombinantes, 30 años después" ! escrito por Laffly E., Sodoyer R. - 2.005 - Tomo 14. - N 1 -2. P. 33-55, ambos aquí incorporados j a título de referencia. ¡ Se puede obtener anticuerpos monoclonales, bor ejemplo, haciendo uso de la tecnología del j hibridoma. La etapa inicial del proceso incluye la inmunización basada en los principios ya desarrollados en el curso de la preparación del ántisuero policlonal Las demás etapas implican I la producción de células híbridas que generen clones de los anticuerpos con la misma especificidad. Su aislamiento individual es lleyado a cabo utilizando los mismos métodos ! utilizados en la preparación del antisuero policlorjal.

; Se puede obtener anticuerpos policlonales a trayés de la inmunización activa de los animales. A i 1 tales fines, por ejemplo, se seleccionan los animales (por ejemplo, conejos) y los mismos reciben una serie de inyecciones del antígeno apropiado. El sistema inmunológico de los animales i genera los correspondientes anticuerpos, los cuales son extraídos de los animales de una i manera conocida. Este procedimiento hace posible obtener un suero monoespecífico rico en ! anticuerpos.

¡ De ser necesario, se puede purificar el suero contentivo de los anticuerpos, por ejemplo, j mediante la utilización de cromatografía de afinidad, fraccionamiento por precipitación de sales o : cromatografía de intercambio iónico. El suero purificado rico en anticuerpos resultante puede ser j utilizado como material de partida en la preparación de la forma activada-potenciada de los anticuerpos. La concentración ideal de la solución inicial resultante del anticuerpo en el solvente, , preferiblemente agua o una mezcla de agua-aicohol etílico, oscila entre aproximadamente 0,5 y alrededor de 5,0 mg/ml. j I El procedimiento que se prefiere utilizar en la preparación de cada componente de la droga combinada de acuerdo con la presente invención consiste en utilizar la combinación de tres ' diluciones en agua-alcohol de la solución matriz primaria de los anticuerpos diluidos 10012, 10030 1 y 10050 veces, respectivamente, lo que es equivalente a diluciones centesimales homeopáticas I C12, C30 y C50 o diluidos 10012, 10030 y 10020¡ veces, respectivamente, lo que es equivalente a ! diluciones centesimales homeopáticas C12, C30 y C200. Para preparar una forma sólida de I dosificación, se trata un vehículo sólido con la -dilución adecuada obtenida a través del proceso i homeopático. Para obtener una forma sólida ¡de dosificación unitaria de la combinación de la i invención, se impregna la masa del vehículo coh cada una de las diluciones. Específicamente se j contempla cualquier orden de impregnación del vehículo sólido en la preparación de la forma j sólida de dosificación de la combinación, lo qué incluye la impregnación secuencial del vehículo | en cualquier secuencia con la necesaria dilución final o mezcla de diluciones, al igual que la I impregnación del vehículo con la mezcla líquida! de todos los componentes.

, En una aplicación preferente, el material de partida utilizado en la preparación de la forma j activada-potenciada que incluye la combinación de la invención es un anticuerpo policlonal de origen animal del correspondiente antígeno. ¡ i Se puede describir un procedimiento anticuerpos i ¡ policlonales iniciales conforme se indica a muestras de sangre, a los conejos se les administra entre 1-3 inyecciones intravenosas del antígeno deseado, i ! a los fines de incrementar el nivel de anticuerpos policlonales en el torrente sanguíneo de los ' conejos. Luego de su inmunización, se toman muestras de sangre para determinar el nivel de 1 anticuerpos. Típicamente, se alcanza el nivel máximo de reacción inmune del antígeno soluble 1 en un plazo de entre 40 y 60 días luego de la primera inyección del antígeno. Luego de concluido i ! el primer ciclo de inmunización, los conejos son sometidos a un período de rehabilitación de 30 i días, luego del cual se les inmuniza nuevamente con otras 1-3 inyecciones intravenosas.

I Para obtener un antisuero contentivo de los anticuerpos deseados, se toman muestras de sangre 1 de los conejos inmunizados y se les coloca en un tubo de centrifugación de 50 mi. Se remueven de madera y se la sangre en un día siguiente, se remueve el coágulo de la espátula y el liquidoj remanente es centrifugado durante 10 minutos a ' 13.000 revoluciones por minuto. El fluido sobrenadante es el antisuero objetivo. El antisuero 1 resultante típicamente es amarillo. Se agrega 2 j0% de NaN3 (concentración en peso) al antisuero i hasta alcanzar una concentración final de 0,02% y se le conserva en estado congelado a una j temperatura de -20°C antes de utilizarlo o sin NaN3 a una temperatura de -70°C. Para separar i los anticuerpos objetivo del antisuero, se puede utilizar la siguiente secuencia de absorción en , fase sólida: | ' Se diluyen 10 mi del antisuero de conejos a dos veces su concentración con NaCI 0,15 M, luego ^ de lo cual se agregan 6,26 gramos de Na2S04 y se le mezcla e incuba a 4°C durante 12-16 ! horas. El sedimento es removido por centrifúgación, diluido en 10 mi de buffer de fosfato y | dializado contra el mismo buffer durante una noche a temperatura ambiente. Luego de remover j el sedimento, se aplica la solución a una colurjnna de DEAE-celulosa equilibrada con buffer de j fosfato. Se determina la fracción de anticuerpo? por medio de la medición de la densidad óptica del eluato a 280 nm. i 1 Se puede purificar los anticuerpos crudos aislados haciendo uso de un método de cromatografía ¦ de afinidad, adhiriendo los anticuerpos obtenidos a la matriz insoluble del medio de : cromatografía y luego llevando a cabo su elución con soluciones salinas acuosas concentradas. j Se utiliza la solución buffer resultante como la solución inicial del proceso homeopático de dilución utilizado para preparar la forma activada y potenciada de los anticuerpos.

Se puede preparar la forma activada y potenciada de cada componente de la combinación a 1 partir de una solución inicial por potenciación homeopática, preferiblemente utilizando el método 1 de disminución proporcional de la concentración por medio de la dilución en serie de 1 parte de j cada solución que antecede (comenzando con la solución inicial) en 9 partes (dilución decimal) o I en 99 partes (dilución centesimal) o en 999 partes (dilución milesimal) de un solvente neutro, con I una concentración inicial de la solución inicial j del anticuerpo en el solvente, preferiblemente, agua o una mezcla de agua-alcohol etílico, en ei rango comprendido entre aproximadamente 0,5 y alrededor de 5,0 mg/ml, conjuntamente con impacto externo. Preferiblemente, el impacto i I externo implica múltiples agitaciones verticales ^(dinamización) de cada dilución. Preferiblemente, se utilizan recipientes individuales en cada dilución subsiguiente hasta alcanzar el nivel deseado de potencia o el factor de dilución. Este método cuenta con amplia aceptación en el arte de la homeopatía. Véase, por ejemplo, V. Schwabe "Medicinas homeopáticas", M., 1.967, p. 14-29, aquí incorporado a título de referencia a los fines expuestos.

Por ejemplo, para preparar una dilución 12 centesimal (denominada C12), se diluye una parte de la solución matriz inicial de los anticuerpos anti-histamina con una concentración de 3,0 mg/ml en 99 partes de un solvente neutro acuoso o acuoso-alcohólico (preferiblemente, alcohol etílico al i 15%) y luego se le agita verticalmente en numerosas oportunidades (10 y más) para obtener la 1 ra dilución centesimal (denominada C1 ). Se prepara la 2da dilución centesimal (C2) a partir de la 1 ra dilución centesimal C1. Se repite este ¡procedimiento 1 1 veces para preparar la 12da dilución centesimal C12. De tal manera que, la 12da dilución centesimal C12 representa una solución obtenida con 12 diluciones en serie de una parte de la solución matriz inicial de los anticuerpos con una concentración de 3,0 rrlg/ml en 99 partes de un solvente neutro en recipientes diferentes, lo que es equivalente a la'idilución homeopática centesimal C12. Se llevan a cabo procedimientos similares con el factor pertinente, con el objeto de obtener las i diluciones deseadas. Se puede evaluar las intermedias en un modelo biológico '' adecuado para verificar su actividad. Las formas activadas y potenciadas de los anticuerpos que i 1 I incluyen la combinación de la invención preferiblemente son diluciones C12, C30 y C200 de cada ¡ forma activada-pótenciada. Cuando se utiliza la combinación de diversas diluciones ¡ homeopáticas (principalmente centesimales) de la sustancia activa como el componente líquido ¡biológicamente activo, se prepara cada componente de la composición (por ejemplo, C12, C30, (C50, C200) de forma individual de acuerdo cori el procedimiento anteriormente descrito hasta Obtener la penúltima dilución (por ejemplo, C1 1 , C29 y C199, respectivamente) y luego se agrega ¡una parte de cada componente en un recipiente! de acuerdo con la composición de la mezcla y se le mezcla con la cantidad necesaria del solvente (por ejemplo, con 97 partes en el caso de ¦ · i una dilución centesimal). ¡ Es posible utilizar la sustancia activa en la forma de una combinación de diversas diluciones homeopáticas, por ejemplo, decimales y/o centesimales (D20, C30, C100 o C12, C30, C50 o ¦ I C12, C30, C200, etc.), cuya eficiencia es determinada experimentalmente evaluando la dilución n un modelo biológico adecuado, por ejemplo, en los modelos descritos en los ejemplos aquí incluidos.

En el curso de la potenciación y disminución dé la concentración, se puede sustituir la agitación ; vertical por una exposición externa a ultrasonido, un campo electromagnético o cualquier . Preferiblemente, se prepara la composición I farmacéutica utilizada en la forma sólida de 1 dosificación unitaria a partir de gránulos del vehículo farmacéuticamente aceptable, previamente , saturado con las diluciones acuosas o acuosas-jalcohólicas de la forma activada y potenciada de los anticuerpos. La forma sólida de dosificación puede ser cualquier forma conocida en el arte i farmacéutico, lo que incluye una tableta, una cápsula, una oblea y otras formas. Como 1 ingredientes farmacéuticos inactivos se puede utilizar glucosa, sucrosa, maltosa, almidón, i isomaltosa, isomalta y otros mono- oligo- y polisacáridos utilizados en la producción de fármacos, 1 al igual que mezclas tecnológicas de los ingredientes farmacéuticos inactivos que anteceden con i l otros excipientes farmacéuticamente aceptables! por ejemplo, isomalta, crospovidona, ciclamato ! de sodio, sacarina sódica, ácido cítrico anhidro, etc.), lo que incluye los agentes lubricantes, disgregantes, aglutinantes y colorantes. Se prefiere utilizar lactosa e isomalta como vehículos. ' La forma de dosificación farmacéutica puede además incluir excipientes farmacéuticos ! i .tradicionales, por ejemplo, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. ? continuación se incluye un ejemplo de preparación de la forma sólida de dosificación unitaria. i ¦ ! Para preparar la forma sólida de uso oral, se impregnan gránulos de 100-300 µ?t? de lactosa con Poluciones acuosas o acuosas-alcohólicas de la ¡forma activada y potenciada de los anticuerpos ¡anti-histamina, la forma activada-potenciada de los anticuerpos anti-TNF-a y la forma activada y 'potenciada de los anticuerpos anti-proteina S-1Ó0 en una relación de 1 Kg de la solución del anticuerpo por cada 5 ó 10 Kg de lactosa (1 :5 ai 1 : 10). Para llevar a cabo la impregnación, los gránulos de lactosa son expuestos a saturación en el lecho fluido en ebullición de i una planta de . lecho en ebullición "Hüttlin Pilotlab" de Hüttlin GmbH) y son posteriormente secados con un flujo de aire caliente a una temperatura inferior a 40°C. Se coloca la cantidad estimada de los gránulos secos (10 a 34 partes en peso) saturados con la forma activada y potenciada de los anticuerpos ! en el mezclador y se le mezcla con 25 a 45 partes en peso de lactosa pura "no saturada" (utilizada a los fines de disminuir los costos y simplificar y acelerar el proceso tecnológico sin disminuir la eficiencia del tratamiento), I ! conjuntamente con 0, 1 a 1 partes en peso de estearato de magnesio y 3 a 10 partes en peso de i ' ¦ ¡ celulosa microcristalina. La masa resultante ; es uniformemente mezclada y comprimida por de tabletas Korsch - XL 400) de forma tal preferiblemente, de 300 mg. Luego de su , on saturadas con una solución acuosa- i i alcohólica (3,0-6,0 mg/píldora) de la combinación de la forma activada-potenciada de los ¡ anticuerpos. Cada componente de la combinación utilizada para impregnar el vehículo tiene la forma de una combinación de diluciones centesimales homeopáticas, preferiblemente, C12, C30 i y C200.

I Aun cuando la invención no se limita a una teoría específica, se estima que la forma activada- potenciada de los anticuerpos aquí descritos r\p contiene la forma molecular del anticuerpo en una cantidad suficiente como para tener una actividad biológica atribuible a esta forma molecular. J La actividad biológica de la droga combinada (composición farmacéutica combinada) de la invención es ampliamente demostrada en los ejemplos adjuntos. i : Preferiblemente, a los fines del tratamiento, se| administra la combinación de la invención entre i I una vez al día y cuatro veces al día, preferible 1 mente dos veces al día y cada administración ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1. I I Tres estudios experimentales investigaron los efectos que tienen i) las dosis ultra-bajas de los 1 i anticuerpos anti-histamina (His Ab), purificados por afinidad del antígeno y obtenidos por híper- . dilución de la solución matriz inicial (mezcla de diluciones 10012, 10030, 100200 (C12, C30 y C200), y ii) una combinación de a) dosis ultra-bajas de los anticuerpos anti-histamina (His Ab), purificados por afinidad del antígeno y obtenidos por híper-dilución de la solución matriz inicial ! (mezcla de diluciones 10012, 10030, 100200 (C12, C30 y C200) con b) dosis ultra-bajas de los ; anticuerpos anti-proteína S-100 (S-100 Ab), purificados por afinidad del antígeno y obtenidos por , híper-dilución de la solución matriz inicial (mezcla de diluciones 10012, 10030, 100200 (C12, C30 y | C200)) y c) dosis ultra-bajas de los anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF | Ab), purificados por afinidad del antígeno y obtenidos por híper-dilución de la solución matriz , inicial (mezcla de diluciones 10012 10030, 10020tí (C12, C30 y C200)) (S100 Ab + TNF Ab + His | Ab). ! i . Estudio 1 . Efecto sobre la función motora-evacuadora del tracto gastrointestinal (GIT) de los ' ratones ! ' 31 ratones macho mestizos (masa: 17,5-26,3 g Iramos, edad: 1 ,5-2 meses) fueron inyectados por ' vía intragástrica con ya fuese agua destilada (control, 15 ml/Kg) o His Ab (15 ml/Kg) o S100 Ab + i TNF Ab + His Ab (15 ml/Kg) durante un período de 5 días. Se estudió el estado de la función motora-evacuadora del estómago y el intestino de conformidad con el método de los 1 "marcadores" [Coopman, G.P., Kennis, H.M. , Dos Métodos para Evaluar el tiempo de tránsito ¡ ! ¡ gastrointestinal en los ratones// Z. Vershuchstierk, Tomo 19, No. 5, pp. 298-303, 1 .977, aquí ' incorporado a título de referencia]. 1 hora ¡luego de la última inyección, se inyectó una 1 suspensión al 10% de carbón activado, preparada con un barro al 2% de almidón de papa, en una cantidad de 0,5 ml/ratón en el tracto digestivo de los ratones como "marcador". A los 10 ! minutos de la inyección del "marcador", se recuperó el estómago y los intestinos y se les ? esparció sobre una lámina de vidrio. Se midió la longitud total del intestino ocupada por el ' marcador (es decir, la relación entre la longitud de la parte ocupada con carbón activado del ¡ intestino y la longitud total, expresada en la forma de porcentajes). 1 Se determino que la inyección de la combinación S100 Ab + TNF Ab + His Ab a una dosis de 15 ¡ ml/Kg conllevó a un incremento estadísticamente significativo en la longitud de recorrido total del i ! carbón activado a lo largo del intestino de¡ 1 ,3 y 1 ,2 veces en comparación con los ¡correspondientes valores de los grupos que recibieron His Ab y agua destilada (control), ¡respectivamente (Tabla 1 ). En el caso de la combinación S100 Ab + TNF Ab + His Ab, la relación 1 I 'entre la longitud de la porción ocupada con carbón y la longitud total del intestino también superó jlos indicadores análogos en el grupo que recibió His Ab (p<0,05) y el grupo de control (p<0,05).

I ¦ Por lo tanto, se demostró que la combinación íde S100 Ab + TNF Ab + His Ab fortalece la actividad motora-evacuadora del GIT de los ratones y el efecto supera la eficacia de His Ab. Tabla 1. Efecto que tienen las preparaciones evaluadas sobre la actividad motora-evacuadora del GIT de los ratones macho mestizos 1 * las diferencias son estadísticamente significativas en comparación con el control (p<0,05) con el grupo His Ab ) fueron inyectados por Kg) o His Ab (15 ml/Kg) la función secretora del ; intestino de conformidad con el método de G.V. Obolentsev (G.V. Oboletsev, Y. I. Hadzhai, , Investigación farmacológica del plantaglúsido, Farmacología y toxicología (en Ruso), No. 4, pp. 469-472, 1.996, aquí incorporado a título de > referencia). Se inyectó cada preparación bajo ' estudio, conjuntamente con carbón activado, aj una dosis de 10 mg/Kg. La aparición de heces I teñidas con carbón de color negro fue considerada un positivo. Se llevaron a cabo mediciones 3, ; 6 y 24 horas luego de dar inicio al experimento. Se denominó la magnitud y/o naturaleza del j efecto en cada animal conforme se indica a continuación: "+" - aparición de heces oscuras bien ' definidas; "++" - aparición de heces oscuras! blandas; "+++" - aparición de heces oscuras ! ¦ i liquidas. Se evaluó la actividad laxante en el grupo en puntos totales de acuerdo con el ' porcentaje de animales con una reacción positiva. i Tabla 2. Efecto que tienen las preparaciones bajo estudio sobre la función excretora del intestino i i en los ratones macho mestizos i Cuatro inyecciones de las preparaciones Control (n=11 ) 22/100 18/100 7/55 His Ab (n=11 ) 18/100 18/100 6/55 S100 Ab + TNF Ab + His Ab 25/100 24/100 6/55 (n=11) ' Se observó un cierto fortalecimiento del peristaltismo en la primeras 3 horas luego de la ¡ inyección de S100 Ab + TNF Ab + His Ab conforme se indica a continuación: 25 puntos para la combinación versus 18 puntos en el grupo His A¿ y 22 puntos en el grupo de control (Tabla 2). El efecto se mantuvo en el grupo S100 Ab + TNF Áb + His Ab durante 6 horas de observación: 24 I í ! puntos para la combinación versus 18 puntos para los grupos His Ab y de control. A las 24 horas, se observó una reducción notoria en la actividad excretora en los tres grupos experimentales, lo , i I que incluye la ausencia de evacuación intestinal en 45% de los animales.

Por lo tanto, se demostró que la combinación S100 Ab + TNF Ab + His Ab posee un efecto | laxante que supera el efecto de His Ab. I Estudio 3. Actividad espasmódica j j 30 ratones macho mestizos (masa: 17,5-26,3 gramos, edad: 1 ,5-2 meses) fueron inyectados por vía intragástrica durante 5 días con ya fuese agua destilada (control, 15 ml/Kg) o His Ab (15 j ml/Kg) o S100 Ab + TNF Ab + His Ab (15 ml^Kg). Se evaluó la actividad espasmódica de las preparaciones de acuerdo con el método de J. ¡Setnicar (1.959)[Senticar J., Da Re P., 3-metil-6-j (N-dietil-amino-metil)-Flavona-un nuevo relajante de la musculatura lisa//Arzneimittel-Forsch, No. , 9, pp. 653-697 (1.959)), aquí incorporado a título de referencia]. 1 hora luego de la última j inyección, los ratones recibieron una inyección jntraperitoneal de 0,2 mi de una solución al 0,1 % , de BaCI2 y por vía intragástrica con 0,5 mi ge una suspensión al 10% de carbón activado i I i preparada con un barro al 2% de almidón dej papa. Luego de transcurridos 10 minutos, los I animales fueron sacrificados. Luego se determinó la relación entre la longitud total del intestino y j la porción ocupada con carbón. Esta relación! fue expresada en porcentajes y considerada el resultado experimental primario. i i I j En el grupo que recibió la combinación S100 Ab + TNF Ab + His Ab, la máxima distancia que avanzó el carbón a lo largo del intestino fue 1 ,3|veces superior en comparación con el grupo His j Ab y el grupo de control (Tabla 3). El espasmo GIT ocasionado por la inyección de BaCI2 que ? conlleva a la reducción en la velocidad de avance del carbón activado a lo largo del intestino I alcanzó su mínima expresión en el grupo S100 Áb + TNF Ab + His Ab.

Tabla 3. Evaluación del efecto espasmódico qué tienen las preparaciones bajo estudio de conformidad con el método de los "marcadores de carbón" (con BaCI2) las diferencias son estadísticamente significativas en comparación con el control (p<0,05) # las diferencias son estadísticamente significativas en comparación con el grupo His Ab (P<0,05) i Por lo tanto, se demostró que la combinaciónl S100 Ab + TNF Ab + His Ab posee un efecto espasmódico que supera la eficacia de His Ab.

Ejemplo 2 ! ! componentes utilizados en la impregnación fue Obtenido por híper-dilución de la solución matriz ' inicial con concentración de 2,5 mg/ml 10012, 10030, 100200 veces (mezclas de diluciones centesimales homeopáticas C12, C30, C200). ¡ En el grupo comparativo, se utilizaron otras ¦ tabletas de 300 mg, saturadas con una solución agua-alcohol (3 mg/tableta) de las dosis ultra- bajas de los anticuerpos policlonales de conejo anti-histamina, purificados del antígeno (Fis Ab) y ' obtenidos por híper-dilución de la solución matriz inicial con concentración de 2,5 mg/ml 10012, 10030, 100200 veces (mezcla de diluciones centesimales homeopáticas C12, C30, C200).

Los 52 pacientes que participaron en el estudioi tenían un diagnóstico confirmado de síndrome III (2.006). Los pacientes que observación y terapia durante j12 semanas. Se incluyeron 24 de los participantes en el estudio en el grupo que recibió la ipreparación bajo estudio (TNF Ab+ S100 Ab + His Ab, 2 tabletas 2 veces a día). Se incluyeron '28 pacientes en el grupo comparativo (His Ab,i 2 tabletas 2 veces a día). Ambos grupos de pacientes eran comparables en los indicadores experimentales demográficos, antropométricos y clínicos iniciales pertinentes. 18 Pacientes padecían de IBS con constipación (las heces sólidas o grumosas constituyen más de 25% y las heces líquidas menos de 25% de todas las evacuaciones intestinales), 14 pacientes padecían de IBS con diarrea (las heces pastosas o líquidas constituyen más de 25% y las heces sólidas menos de 25% de todas las evacuaciones intestinales) y 20 pacientes padecían de una versión mixta de IBS (las heces tanto grumosas como líquidas constituyen más de 25% de todas las evacuaciones intestinales). Los criterios para la determinación de la eficacia de la terapia toman en cuenta los siguientes parámetros: la reducción en la intensidad del dolor/malestar (valor promedio por semana, entre 0 y 10 puntos) én comparación con el estado inicial, la dinámica ele los demás síntomas dispépticos en la escala VAS-IBS (Escala Analógica Visual-Síndrome del Intestino Irritable (VAS-IBS): Guía sobre el Síndrome del Intestino Irritable - Evaluación ¡Clínica de Productos para su Tratamiento.

Departamento de Salud l de Drogas y Alimentos; 2.010; Muller-Lissner, S., Koch, G., Talley, N.J. y colaboradores, 2.004, Subject's Global ; Assessment of Relief: An Appropriate Method tó Assess the Impact of Treatment on IBS-Related Symptoms in Clinical Triáis, J Clin. Epidemiol, 56:310-316; CPMP/EWP/785/97, 2.003, Puntos a : Considerar en la Evaluación de Productos Medicinales para el Tratamiento del Síndrome del ¦ Intestino Irritable, Londres, j Disponible en. 484 I http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/078597en.pdf.); cambio en el índice de sensibilidad j visceral (peor - 15, mejor - 90) en la escala VSll (índice de Sensibilidad Visceral (VSI): Labus, S. i Jennifer y colaboradores El Rol Central de lia Ansiedad Gastrointestinal Específica en el i Síndrome del Intestino Irritable: Otra Validación del índice de Sensibilidad Visceral. Medicina i Psicomotora, 2 007; 69:89-98.), y la evaluación en la escala HADS (Escala de Depresión y ¡ Ansiedad Hospitalaria (HADS): Snaith, R. Depresión y Ansiedad S Hospitalaria. Resultados de Salud Vida 2.003, 1 : 1 -4, I http://www.hqlo.eom/content/1/1/29.). En los pa'cientes con IBS con predominancia de diarrea, I se calculó la fracción de los pacientes con un cambio en el tipo de heces en la escala Bristol de Industria para Su América, 'Administración de Drogas y Alimentos; Centro para la Evaluación e Investigación de Drogas '(CDER) - Marzo 2.010) hasta 5 (pero no inferior a=2 en promedio durante la semana); en los 'pacientes en el subgrupo IBS con predominancia! de constipación, el porcentaje de pacientes con un incremento en el número de actos de evacuación promedió 1 vez a la semana en I ! comparación con el estado inicial de los pacientes.

En el cuadro clínico de la enfermedad en amjbos grupos, predominó el síndrome de dolor abdominal (promedio de 7,56±0,26 puntos en el grupo que recibió la combinación y 7,21 ±0,24 en el grupo comparativo por VAS-IBS) (véase la tabla). Se observó este síntoma en 100% de los pacientes en el examen inicial. Entre las manifestaciones dispépticas, con igual frecuencia se observó diarrea (en 54% de los pacientes del grupo que recibió la preparación activa y 57% de I los pacientes del grupo comparativo) y constipación (62% y 57%, respectivamente), distensión estomacal y flatulencia (en 46% y 36%, ! respectivamente), cuya manifestación fue aproximadamente idéntica en ambos grupos (véase la tabla). Se observaron náuseas y vómitos con menos frecuencia (30% y 32%, respectivamente). Los valores promedio del índice de sensibilidad visceral (VSI) y el indicador en la escala HADS fueron similares en ambos grupos I completaron el tratamiento en los períodos de jtiempo establecidos por el protocolo de estudio; i ningún paciente se retiró antes de lo previsto, i Tabla 4. Dinámica de los indicadores básicos dependiendo de la forma de terapia , * La diferencia entre los grupos que recibierorji TNF-a Ab + S100 Ab + His Ab y His Ab es ¡ ' I ¦ ! ¡ ' del grupo que recibió la combinación His Ab', + S 00 Ab + TNF Ab en más de 50% en ¡ comparación con la condición inicial de los pacientes (3,32±0, 13 puntos). Esta reducción fue ¡ significativamente diferente en comparación con los resultados del tratamiento obtenidos ' mediante la utilización de únicamente His Ab, el cual igualmente promovió una disminución en la i ' I i manifestación de dolor/malestar pero en un grado significativamente inferior (menos de 30%).

¡ La combinación bajo estudio tuvo un efecto favorable sobre otros trastornos dispépticos en los 'pacientes, lo que incluye la diarrea (reducción de los valores iniciales de 5,52 ±0, 18 puntos a 3,34±0,22 puntos al final de la terapia), la constipación (5,79±0,26 y 4,41 ±0,33 puntos, ,respectivamente), la distensión estomacal y la flatulencia (4,98±0,34 y 3,84±0,24 puntos, ¡respectivamente). Adicionalmente, la eficacia c|on respecto a estos últimos dos síntomas fue estadísticamente significativa en comparación con tanto la condición inicial de los pacientes ¡como la eficacia de His Ab pos sí solo. j En el subgrupo de pacientes con IBS con predominio de diarrea (n=14), la fracción de pacientes que presentaron un cambio en el tipo de evacuación en la escala de Bristol de forma de las evacuaciones de hasta 5 o menos puntos fue 57% en el caso del grupo que recibió la combinación; en el subgrupo de IBS con predominio de constipación (n=18), el porcentaje de pacientes con un incremento en el número de ,actos de defecación en promedio 1 vez a la semana alcanzó 94%; entre los pacientes con una versión mixta de IBS (n=20), los indicadores análogos se ubicaron en 45% y 75%, respectivamente. Entre los pacientes del grupo comparativo, los indicadores estudiados no pudieron ser considerados significativos. i ! La eficacia del tratamiento con la preparación combinada se puso de manifiesto en el efecto positivo que tiene sobre la hipersensibilidad visceral, la cual disminuyó significativamente durante las 12 semanas con un incremento en el índice fS\ de 22,3±1 ,6 a 68,7±2,4 (versus 25,4±1 ,8 y 33,9±1 ,7, respectivamente, en el grupo comparativo). Los cambios positivos observados con la i ; preparación combinada igualmente se pusieron dé manifiesto en una disminución en los puntos totales en la escala HADS (de 19,3±1 ,4 a 12,8±0,6), lo que confirma la reducción de la ansiedad i y la depresión inicial subclínicamente expresadas, j La evaluación de la seguridad de la terapia, llevada a cabo sobre la base del registro de los estudio de seguimiento de los indicadores I i ! experimentales, confirmó una adecuada tolerancia de las preparaciones. El análisis de la ¦ seguridad incluyó los datos de todos los pacientes que participaron en el estudio (n=52). Durante ¡ el transcurso de las 12 semanas de tratamiento] ningún paciente de ambos grupos manifestó un . i ' evento adverso que tuviese una "posible" o "evidente" relación con la ingesta de la medicina. Los í i j estudios de laboratorio, lo que incluye los análisis sanguíneos generales y bioquímicos y el análisis clínico de la orina, tampoco registraron' ninguna desviación patológica en el transcurso ] de la terapia. i ¡ Por lo tanto, el estudio demostró la eficacia y la seguridad de la combinación de dosis ultra-bajas ' de TNF Ab + S100 Ab + His Ab en el tratamiento de los pacientes con IBS. Se demostró que la ¡ ingesta durante 12 semanas de la combinación promovió la reducción del síndrome de dolor i labdominal e igualmente una disminución significativa en la expresión de las manifestaciones dispépticas en los pacientes con IBS. El efecto del tratamiento fue confirmado por el alto iporcentaje de pacientes cuyos indicadores de evacuación intestinal mejoraron. Además de la 'dinámica positiva de los síntomas básicos ¡del tracto gastrointestinal, se observó una normalización natural de la condición somática i y mental del paciente, la cual se expresó en 'cambios positivos en la sensibilidad visceral y j la nivelación de los síntomas de ansiedad y depresión. Los efectos de la terapia con la combinación de dosis ultra-bajas de TNF Ab + S100 ! i Ab + His Ab presentaron diferencias significativas en comparación con la condición inicial de los

Claims

REIVINDICACIONES: 1. Una composición farmacéutica combinaba que incluye a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100, b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti- histamina, y c) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa. 2. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , la cual adicionalmente j incluye un vehículo sólido y se impregna la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la i : proteína S-100, la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina y la forma activada- potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa sobre ¡el vehículo sólido. 3. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 2, la cual tiene la forma de ( una tableta. | ¡ 4. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma ¡ activada-potenciada de un anticuerpo de la próteína S-100 tiene la forma de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200. j 5. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 4, en la cual la mezcla de ¡ diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 es impregnada sobre un vehículo sólido. 6. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histarnina tiene la forma de una mezcla de diluciones i homeopáticas C12. C30 y C200. j ¡7. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 6, en la cual la mezcla de ¡diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 es impregnada sobre un vehículo sólido. 8. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa tiene la forma de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200. i '9. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 8, en la cual la mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 es im regnada sobre un vehículo sólido. 10. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma policlonal o natural. 13. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 12, en la cual la forma i | activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 es un anticuerpo policlonal. , 14. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF÷alfa es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. ! i 15. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 14, en la cual la forma | activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa es un anticuerpo policlonal. 16. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa está dirigida a la totalidad de la molécula de ¡TNF-alfa con la SEC ID NO. 1. ! i |17. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma lactivada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa está dirigida a un fragmento de TNF-alfa con las secuencias seleccionadas a partir del grupo constituido por las SEC ID NO. 2, SEC ID NO. 3, 'SEC ID NO. 4, SEC ID NO. 5, SEC ID NO. 6, SE^ ID NO. 7, SEC ID NO. 8, SEC ID NO. 9, SEC ID NO. 10, SEC ID NO. 1 1 y SEC ID NO. 12. ! 18. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 es un anticuerpo de la proteína S-100 ! I bovina. i l ¡ . ¡19. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la prosterna S-100 está dirigida a la totalidad de la proteína S-100 con la SEC ID NO 13. ¡ I 20. La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 , en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 está dirigida a la totalidad de la i proteína S-100 con la SEC ID NO 16. i 21. La composición farmacéutica combinadá de la reivindicación 1 , en la cual se preparan las formas activadas-potenciadas de un anticuerpo por diluciones centesimales consecutivas, conjuntamente con la agitación de cada dilución. ¡ 22. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal, método éste que consiste en administrarle al paciente, esencialmente de I ¦ i forma simultánea, a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina, b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo de ! la proteína S-100 y c) una forma activada- i potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa. ¡ I 23. El método de la reivindicación 22, en el cual se administra la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina, la forma activadafpotenciada de un anticuerpo de la proteína S- i 100 y la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa en la forma de una composición farmacéutica combinada 24. El método de la reivindicación 23, en él cual la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal es de naturaleza psicosomática. 25. El método de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal es el síndrome del intestino irritable. 26. El método de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal es dolor abdominal. 27. El método de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal es diarrea. | 28. El método de la reivindicación 23, en el cual la enfermedad o condición de etiología |funcional del tracto gastrointestinal es constipaciójn. '29. El método de la reivindicación 23, en él cual la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal es una distorsión en la función motora-evacuadora del tracto gastrointestinal. j 30. El método de la reivindicación 23, en el ¡cual se administra la composición farmacéutica jcombinada en una forma sólida de dosificación oral que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina impregnada sobre el vehículo, la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 impregnada sobre el vehículo y la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa impregnada sobre el vehículo. 31. El método de la reivindicación 30, en el pual la forma sólida de dosificación oral es una tableta. j 32. El método de la reivindicación 30, en el cual el vehículo es lactosa o isomalta. administra la composición farmacéutica y se administra cada una de las formas administra la composición farmacéutica está constituida por dos formas de administra la composición farmacéutica y se administra cada una de las formas de dosificación dos veces al día. 36. El método de las reivindicaciones 23 ó 30, en el cual la forma activada-potenciada de un ! anticuerpo de una proteína S-100 tiene la forma de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, , C30 y C200. j i 37. El método de la reivindicación 23 ó 30; en el cual la forma activada-potenciada de un | anticuerpo anti-histamina tiene la forma de una |mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y ' C200. ! ; 38. El método de la reivindicación 23 ó 3?[ en el cual la forma activada-potenciada de un • anticuerpo anti-TNF-alfa tiene la forma de una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y ' C200. ! j 39. El método de la reivindicación 23 ó 30, ¡en el cual se selecciona cada una de las formas activadas-potenciadas de un anticuerpo a del grupo constituido por un anticuerpo monoclonal, policlonal y natural. ¡ 40. El método de la reivindicación 39, en el cual cada una de las formas activadas- : potenciadas de un anticuerpo es un anticuerpo policlonal. ¡ 41. El método de la reivindicación 23, en el cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa está dirigida a la totalidad de la molécula de TNF-alfa con la SEC ID ! NO: 1. I I I 42. El método de la reivindicación 23, en el cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa está dirigida a un ¡ fragmento de TNF-alfa con las secuencias I seleccionadas a partir del grupo constituido por jas SEC ID NO. 2, SEC ID NO. 3, SEC ID NO. 4, SEC ID NO. 5, SEC ID NO. 6, SEC ID NO. 7, jSEC ID NO. 8, SEC ID NO. 9, SEC ID NO. 10, ! SEC ID NO. 11 y SEC ID NO. 12. | I 43. El método de la reivindicación 23, en el cual la forma activada-potenciada de un 1 anticuerpo de la proteína S-100 corresponde al cerebro de un toro. | 44. El método de la reivindicación 23, en el cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 está dirigida a la totalidad de la proteína S-100 con la SEC ID 1 NO 13. ; ¡ 45. El método de la reivindicación 24, en el cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 está dirigida a; la totalidad de la proteína S-100 con la SEC ID | NO 16. i i 46. El método de la reivindicación 24, en el cual se prepara cada una de las formas ! activadas-potenciadas de un anticuerpo j por diluciones centesimales consecutivas, i conjuntamente con la agitación de cada dilución! ' 47. El método de las reivindicaciones 23, 24, 25, 26, 27, 28 ó 29, en el cual la I administración viene acompañada por una rjeducción estadísticamente significativa en la i puntuación en la escala HADS en la población representativa de estos pacientes. 148. E| método de la reivindicación 23, el j cual adicionalmente incluye la administración conjunta de la composición farmacéutica combinada con un ingrediente activo adicional que ¡ pueda ser utilizado en el tratamiento de los trastornos o condiciones del tracto gastrointestinal. 49. El método de la reivindicación 48, en el cual se aprueba el uso del ingrediente activo adicional en el tratamiento del síndrome del intestino irritable. ,50. El método de la reivindicación 48, en el cual el ingrediente activo adicional es ¡seleccionado a partir del grupo constituido por los antagonistas 5-HT3, los antagonistas 5-HT4, 'las combinaciones de agonista 5-HT4/antagonistas 5-HT3, los agentes opiáceos, los 'antagonistas del receptor CRH, los activadores Jde los canales de cloruro, los antagonistas de (CCK, los antagonistas de las neuroquininas, los antidepresivos, los antiespasmódicos, los Agentes anticolinérgicos/antimuscarínicos, los ¡ agentes para la relajación directa de la musculatura lisa, los antidiarreicos, las benzodiaz'epinas, los inhibidores de la bomba de protones y los antibióticos. ¡ 51. El método de la reivindicación 25, en ! el cual el síndrome del intestino irritable se caracteriza por el predominio de dolor abdominal y flatulencia. I ! 52. El método de la reivindicación 25, em el cual el síndrome del intestino irritable se caracteriza por predominancia de diarrea. j 53. El método de la reivindicación 26, en ¡ el cual el síndrome del intestino irritable se caracteriza por predominancia de constipación. j 5 i4. Una composición farm¦acéutica que pued !e ser utilizada en el tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal, composición ésta que es obtenida a partir de a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-histamina, b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo de la proteína S-100 y c) una forma activada-potenciada de un anticuerpo anti-TNF-alfa, cada una preparada por dilución consecutiva a repetición y agitación múltiple dé cada solución obtenida de acuerdo con la combinando las soluciones potenciadas mezclándolas entre sí o, ! la masa del vehículo con la solución combinada o con las soluciones de forma individual. ! 55. La composición farmacéutica de la reivindicación 54, donde la enfermedad o condición de etiología funcional del tracto gastrointestinal es ¡el síndrome del intestino irritable. ! ! í ! ¡ 56. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, donde el síndrome del intestino irritable se caracteriza por predominancia de dolor abdominal y flatulencia. 57. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, donde el síndrome del intestino í irritable se caracteriza por predominancia de diarrea. 58. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, donde el síndrome del intestino irritable se caracteriza por predominancia de constipación. 59. La composición farmacéutica de la reivindicación 54, en la cual cada una de las formas activadas-potenciadas del anticuerpo es una mezcla de diluciones homeopáticas C12, C30 y C200. i