KR20130060264A

KR20130060264A - 위장관의 기능적 질환 또는 이상을 치료하는 제약학적 복합 조성물 및 방법들

Info

Publication number: KR20130060264A
Application number: KR1020137003751A
Authority: KR
Inventors: 올레그 일리치 엡쉬테인
Original assignee: 올레그 일리치 엡쉬테인
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-06-07
Also published as: BR112013000842A2; EP2593138A2; WO2012007839A3; CA2804964A1; GB2496794A; GB2496794B; EA201300125A1; CL2013000097A1; AU2011278032A1; JP2013532181A; WO2012007839A2; DE112011102355T5; ES2425004A2; EA030542B1; GB201302654D0; SG187035A1; PE20130397A1; US20130004574A1; ITTO20110628A1; AU2011278032B2

Abstract

본 발명은 a) S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 및 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 제약학적 복합 조성물을 제공한다. 다양한 구체예들 및 변화를 제공한다.
본 발명은 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 전술한 방법은 a) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 그리고 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 제약학적 복합 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구체예들 및 변화를 제공한다.

Description

위장관의 기능적 질환 또는 이상을 치료하는 제약학적 복합 조성물 및 방법들{COMBINATION PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS OF TREATING FUNCTIONAL DISEASES OR CONDITIONS OF GASTROINTESTINAL TRACT}

본 발명은 위장관의 기능성 질환 또는 이상을 치료하는 제약학적 복합 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명은 과민성 장 증후군 및 GIT의 운동-제거(evacuator) 기능을 포함하여 위장관 (GIT)의 기능성 장애 또는 이상을 치료하는데 이용할 수 있는 의학 분야게 관계한다.

초저용량(ultra-low doses)의 히스타민 항체들에 근거한 위장관의 침식성 및 염증 질환의 치료는 당업계에 공지되어 있다(RU 2197266 C1). 그러나, 이 제약학적 조제물(pharmaceutical preparation)이 모든 경우에서 기능성 장 장애들의 치료에 충분한 치료 효과를 보장하지는 않는다.

동종요법 기술에 의해 강화된 항체(활성화된 강화된 형태)의 극도로 희석된 형태(또는 초저 형태)의 치료 효과는 Dr. Oleg I. Epshtein에 의해 발견되었다. 이를 테면, 미국 특허 제7,582,294호는 전립선 특이적 항원 (PSA)에 대한 동종요법적으로활성화된 형태의 항체를 투여함으로써 양성 전립선 비대증 또는 전립선염의 치료 방법을 공개한다. 감마 인터페론에 대한 초저용량의 항체들은 바이러스 병인성 질환의 치료 및 예방에 유용한 것으로 나타났다. 미국 특허 제7,572,441호 참고, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

S-100 단백질은 뇌의 회백질, 주로 신경교 및 Schwann 세포에서 발견되는 세포질 산성 칼륨 결합 단백질이다. 이 단백질은 두 개의 면역학적으로 별개의 하위단위, 알파 및 베타로 구성된 몇 가지 동종- 또는 이종이량체 이소타입으로 존재한다. S-100 단백질은 뇌 손상으로 인하여, 뇌졸증으로 뇌 병소 및 신경 손상의 진단 및 평가에 보조물질로 사용이 제안되어 왔었다. Yardan et al., Usefulness of S100B Protein in Neurological 장애, J Pak Med Assoc Vol. 61, No. 3, March 2011, 이는 참고자료에 편입된다.

S-100 단백질에 대한 초저용량(Ultra-low doses)의 항체들은 불안제거, 항-무력증(anti-asthenic), 항-공격적 스트레스-보호성, 항-저산소증, 항-허혈성, 신경보호 및 뇌기능증진성(nootropic) 활성을 보유한 것으로 나타났다. Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J. Pharm. Pharmacol. 2008, 60(3):309-16; Epshtein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B protein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol. Biochem. Behav., 2009, 94(1):37-42; Voronina T.A. et al., Chapter 8. Antibodies to S-100 protein in anxiety-depressive 장애s in experimental and clinical conditions. In "Animal models in biological psychiatry", Ed. Kalueff A.V. N-Y, "Nova Science Publishers, Inc.", 2006, pp. 137-152, 이들 모두는 여기에 참고자료로 편입된다.

본 발명은 제약학적 복합 조성물 및 과민성 장 증후군 및 운동-배출(evacuator) 기능을 포함하여 위장관의 기능성 장애들의 치료에 이의 이용하는 방법에 관계한다.

기존 문제점에 대한 해결은 위장관의 기능성 병인의 질환 또는 이상의 치료 및 예방용으로 항체들의 활성화된-강화된 형태, 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)에 대한 항체의 히스타민 활성화된-강화된 형태와 뇌-특이적 단백질 S-100에 대한 항체들의 활성화된-강화된 형태를 포함하는, 제약학적 복합 조성물 형태를 제시하는 것이다.

요약

한 측면에서, 본 발명은 a) S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 제약학적 복합 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 제약학적 복합 조성물은 고형 운반체를 더 포함하는데, 이때 S-100 단백질에 대한 항체의 전술한 활성화된-강화된 형태, 히스타민에 대한 항체의 전술한 활성화된-강화된 형태, 그리고 TNF-알파에 대한 항체의 전술한 활성화된-강화된 형태는 전술한 고형 운반체에 주입된다. 한 변화에서, 이 제약학적 복합 조성물은 정제형태에 존재한다.

바람직하게는, 이 제약학적 복합 조성물은 S-100 단백질에 대한 항체의 전술한 활성화된-강화된 형태를 포함하는데, 이는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태로 존재한다. C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 전술한 혼합물은 고형 운반체에 주입되는 것을 특히 고려한다.

바람직하게는, 이 제약학적 복합 조성물은 히스타민에 대한 항체의 전술한 활성화된-강화된 형태를 포함하는데, 이는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태로 존재한다. C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 전술한 혼합물은 고형 운반체에 주입되는 것을 특히 고려한다.

바람직하게는, 이 제약학적 복합 조성물은 TNF-알파에 대한 항체의 전술한 활성화된-강화된 형태를 포함하는데, 이는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태로 존재한다. C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 전술한 혼합물은 고형 운반체에 주입되는 것을 특히 고려한다.

히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 천연 항체일 수 있다. 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체를 특히 고려한다. S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 천연 항체일 수 있다. S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체임을 특히 고려한다. TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 천연 항체일 수 있다. TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체임을 특히 고려한다. 본 발명은 명세서에서 그리고 첨부된 청구범위에서 청구하는 서열을 보유하는 항원에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 제공한다.

한 변화에서, 제약학적 복합 조성물은 모든 희석물의 진탕(shaking)과 함께 연속직인 백진법 희석(centesimal dilutions)에 의해 준비된 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다. 한 변화에서, 이 제약학적 복합 조성물은 모든 희석물의 진탕(shaking)과 함께 연속직인 백진법 희석(centesimal dilutions)에 의해 준비된 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다. 한 변화에서, 이 제약학적 복합 조성물은 모든 희석물의 진탕(shaking)과 함께 연속직인 백진법 희석(centesimal dilutions)에 의해 준비된 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다. 수직 진탕을 특히 고려한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제시하는데, 전술한 방법은 a) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 그리고 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 제약학적 복합 조성물의 형태로 투여한다.

전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 실제 심신상관성(psychosomatic)을 고려한다. 바람직하게는, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 과민성 장 증후군이다. 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 복부 통증을 고려한다. 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 설사를 고려한다. 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 변비를 고려한다. 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 위장관의 운동-배출(motor-evacuatory) 기능의 변형을 고려한다.

한 구체예에서, 이 제약학적 복합 조성물은 제약학적으로 수용가능한 운반체 그리고 전술한 운반체에 주입된 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 전술한 운반체에 주입된 전술한 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 전술한 운반체에 주입된 전술한 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형 경구 투약 형태로 투여된다. 한 변화에서, 전술한 고형 경구 투약 형태는 정제다. 변이들 및 구체예들이 제시된다.

본 발명의 방법 측면에 따라, 이 제약학적 복합 조성물은 하나 내지 두개의 단위 투약 형태로 투여될 수 있는데, 각 투약 형태는 일일 1회 내지 4회로 투여된다. 한 변화에서, 이 제약학적 복합 조성물은 일일 2회 투여되는데, 각 투여는 두 개의 경구 투약 형태로 구성된다. 한 변화에서, 이 제약학적 복합 조성물은 하나 내지 두개의 단위 투약 형태로 투여되고, 각 투약 형태는 일일 2회 투여된다. 본 발명의 조성물 측면에 대해 설명된 모든 변화 및 구체예들은 본 발명의 방법 측면에 이용할 수 있다. 본 발명의 방법 측면에 대하여, 본 발명의 복합물의 투여는 대표적인 환자 집단에서 통계학적으로 유의적으로 HADS 등급을 감소시킴으로서 실행될 수 있음을 특히 고려한다.

이 제약학적 복합 조성물을 추가적인 활성 성분과 함께 공동-투여를 특히 고려한다. 한 변화에서, 이 추가적인 활성성분은 과민성 장 증후군의 치료용으로 승인된 성분이다. 변화들 및 구체예들을 고려한다.

본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 한정된다. 청구범위에 있어서, 다음의 용어 해설이 관련 정의를 제공한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체"은 다른 분자의 특정한 공간적 및 극성 구조에 특이적으로 결합하고, 따라서 상기 구조와 상보성인 것으로 정의되는 면역글로불린을 의미할 것이다. 청구항에서 언급된 항체는 완전한 면역글로불린 또는 이의 단편을 포함할 수 있고, 자연, 다중클론 또는 단일클론일 수 있고, 그리고 다양한 부류와 아이소타입 (isotype), 예를 들면, IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b and IgG3, IgM 등을 포함할 수 있다. 이의 단편은 Fab, Fv와 F(ab')2, Fab' 등을 포함할 수 있다. 단수 "항체"은 복수 "항체들"을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 항체에 대하여, 용어 "활성화된-강화된 형태" 또는 "강화된 형태"은 각각, 항체의 임의의 최초 용액의 동종요법 강화의 산물을 표시하는데 이용된다. "동종요법 강화"은 관련 물질의 최초 용액에 동종요법 효능을 부여하는 동종요법 (homeopathy)의 방법의 이용을 표시한다. 비록 이렇게 한정되지 않지만, "동종요법 강화"은 예로써, 외부 처리, 특히 (기계적) 수직 진탕과 합동된 반복된 연속 희석을 수반할 수 있다. 다시 말하면, 항체의 최초 용액은 동종요법 기술에 따라서 각 획득된 용액의 연속 반복 희석 및 복수 수직 진탕에 종속된다. 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 최초 용액의 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml 범위에서 변한다. 각 성분, 다시 말하면, 항체 용액을 제조하기 위한 바람직한 절차는 백진법 동종요법 희석액 (C12, C30과 C200)에 대등한, 각각 100¹², 100³⁰과 100²⁰⁰회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이거나, 또는 백진법 동종요법 희석액 (C12, C30과 C50)에 대등한, 각각 100¹², 100³⁰과 100²⁰⁰회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이다. 동종요법 강화의 실례는 본 발명에 참고문헌으로서 편입되는 U.S. Patent No. 7,572,441과 7,582,294에서 기술된다. 용어 "활성화된-강화된 형태"은 청구항에서 이용되는 반면, 용어 "초저용량"은 실시예에서 이용된다. 용어 "초저용량"은 물질의 동종요법적으로 희석되고 강화된 형태의 연구와 이용에 의해 산출된 당해 분야의 전문 용어 (a term of art)가 되었다. 용어 "초저용량" 또는 "초저용량들"은 청구항에서 이용된 용어 '활성화된-강화된" 형태를 충실하게 뒷받침하고 상기 용어와 근본적으로 동의어인 것으로 의도된다.

다시 말하면, 항체는 3가지 인자가 존재할 때 "활성화된-강화된"또는 "강화된" 형태에 있다. 먼저, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 동종요법 분야에서 충분히 인정되는 제조 공정의 산물이다. 둘째, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 최신 약리학에서 충분히 인정되는 방법에 의해 결정된 생물학적 활성을 가져야 한다. 셋째, 항체의 "활성화된-강화된" 형태가 나타내는 생물학적 활성은 동종요법 공정의 최종 산물에서 항체의 분자 형태의 존재에 의해 설명될 수 없다.

가령, 항체의 활성화되고 강화된 형태는 분자 형태에서 최초, 단리된 항체를 외부 충격, 예를 들면, 기계적 진탕과 결합된 연속 복수 희석에 종속시킴으로써 제조될 수 있다. 농도 감소의 과정에서 외부 처리 역시 예로써, 초음파, 전자기, 또는 기타 물리적 요인에 노출에 의해 달성될 수 있다. 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입되는 V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, U.S. Patent No. 7,229,648과 4,311,897에서는 동종요법 분야에서 동종요법 강화의 충분히 인정되는 방법과 같은 공정을 기술한다. 이러한 절차는 항체의 최초 분자 형태의 분자 농도에서 균일한 감소를 산출한다. 이러한 절차는 원하는 동종요법 효능이 획득될 때까지 반복된다. 개별 항체의 경우에, 필요한 동종요법 효능은 중간 희석액을 원하는 약리학적 모델에서 생물학적 검사에 종속시킴으로써 결정될 수 있다. 비록 이렇게 한정되진 않지만, "동종요법 강화"은 예로써, 외부 처리, 특히 (기계적) 진탕과 합동된 반복된 연속 희석을 수반할 수 있다. 다시 말하면, 항체의 최초 용액은 동종요법 기술에 따라서 각 획득된 용액의 연속 반복 희석 및 복수 수직 진탕에 종속된다. 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 최초 용액의 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml 범위에서 변한다. 각 성분, 다시 말하면, 항체 용액을 제조하기 위한 바람직한 절차는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C200에 대등한, 각각 100¹², 100³⁰과 100²⁰⁰회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물, 또는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C50에 대등한, 각각 100¹², 100³⁰과 100⁵⁰회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이다. 원하는 효능을 획득하는 방법의 실례 역시 예로써, U.S. Patent No. 7,229,648과 4,311,897에서 제공되는데, 이들은 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입된다. 본 명세서에서 기술된 항체의 "활성화되고 강화된" 형태에 적용될 수 있는 절차는 하기에 더욱 상세하게 기술된다.

인간 개체의 동종요법 치료와 관련하여 상당한 논란이 존재한다. 본 발명이 항체의 "활성화된-강화된" 형태를 획득하기 위해 인정된 동종요법 공정에 의존하긴 하지만, 본 발명은 활성의 증거를 위해 인간 개체에서 동종요법에만 의존하지 않는다. 놀랍게도, 항체의 출발 분자 형태의 연속 복수 희석으로부터 궁극적으로 획득된 용매는 표적 희석액 내에 상기 항체의 분자 형태의 미량 존재와 무관한 확정적인 활성을 갖는 것으로 본 출원의 발명자에 의해 발견되었고 인정된 약리학적 모델에서 충분히 증명되었다. 본 발명에서 제시된 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 적절한 시험관내 시험에서, 또는 적절한 동물 모델에서 생체내에서 활성의 충분히 인정된 약리학적 모델에서 생물학적 활성에 대해 조사된다. 하기에 더욱 제시된 이들 실험은 이런 모델에서 생물학적 활성의 증거를 제공한다. 하기에서 또한 제시된 인간 임상 연구는 동물 모델에서 관찰된 활성이 인간 요법에 충실히 재현된다는 증거를 제공한다. 인간 연구는 또한, 의학에서 병리학적 질환으로서 충분히 인정되는 특정한 인간 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 명세서에서 기술된 "활성화되고 강화된" 형태의 유효성의 증거를 제공한다.

또한, 항체의 청구된 "활성화된-강화된" 형태는 단지, 생물학적 활성이 최초, 출발 용액으로부터 남아있는 항체의 분자 형태의 존재에 의해 설명될 수 없는 용액 또는 고형 제조물만을 포함한다. 다시 말하면, 항체의 "활성화된-강화된" 형태가 상기 항체의 최초 분자 형태를 미량 내포할 수도 있는 것으로 고려되긴 하지만, 당업자는 연속 희석후 남아있는 항체의 분자 형태의 극히 낮은 농도로 인하여, 인정된 약리학적 모형에서 관찰된 생물학적 활성이 상기 항체의 남아있는 분자 형태에 기인하는 것으로 타당성 (plausibility) 있게 주장할 수 없다. 본 발명이 임의의 특정 이론에 한정되지 않지만, 본 발명의 항체의 "활성화된-강화된" 형태의 생물학적 활성은 상기 항체의 최초 분자 형태에 기인하지 않는다. 바람직하게는, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 상기 항체의 분자 형태의 농도가 인정된 분석 기술, 예를 들면, 모세관 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피의 검출 한계 미만인 액상 또는 고형 형태이다. 특히 바람직하게는, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 상기 항체의 분자 형태의 농도가 아보가르도 수 (Avogadro number) 미만인 액상 또는 고형 형태이다. 치료 물질의 분자 형태의 약리학에서, 약리학적 반응의 수준이 개체에 투여되거나 시험관내에서 조사된 활성 약물의 농도에 대해 플롯팅 (plotting)되는 용량 반응 곡선 (dose-response curve)을 작성하는 것이 일반적 관례이다. 임의의 검출가능 반응을 발생시키는 약물의 최소 수준은 역치 용랑 (threshold dose)으로 알려져 있다. 바람직하게는, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 만약에 있다면, 소정의 생물학적 모델에서 상기 항체의 분자 형태에 대한 역치 용량보다 낮은 농도에서 분자 항체를 내포하는 것으로 특히 고려된다.

용어 "위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태" 또는 "기능성 장 장애"은 환자의 기능을 임의의 눈에 띄는 정도로 방해하는 GIT의 기능 장애가 존재할 때, 창자를 포함하는 GIT의 이러한 질환 또는 이상을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 그러나, 특히, 이 용어는 장기 손상의 결과가 아닌, 심신상관성, 및/또는 소화계의 활동의 조절에 체액성 혼란(가령, 장기 내장 손상은 전혀 없거나 또는 사망 병인 및/또는 환자 경험에서 부차적인 역할을 할때)에 의해 경험하고 관찰되는 장애들 또는 이상을 의미한다. 기능성 장 장애들은 형태학적 변화가 없고(임상적 증상을 설명하는 것이 가능), 그리고 우선 흥분의 증가, 둘째 지각의 과민성, 그리고 셋째 사회심리적 인자들의 영향 하에 중추신경계의 신호에 대한 내장 장기의 부적절한 반응과 연관된 것을 특징으로 한다.

기능성 장 장애들은 위장관의 기능적 병인이 가장 빈번한 형태이며, 환자의 40-70%의 위장학 프로파일에서 기록된다. 기능성 장 장애들의 발달은 유전적 인자들, 환경적 인자들, 사회심리학적 인자들, 내장의 과민성 및 감염에 의해 영향을 받는 것으로 본다. 기능성 장 장애들은 기능성 병리와 관련된 위장관의 넓은 군 질환의 일부로써, 기능성 장 장애들의 분류에 따라(Roman Consensus, 1999), 이런 장애들은 과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 고장(flatulence), 기능성 변비, 기능성 설사 및 비-특이적 기능성 장 장애들과 같은 임상적 이상들을 포함한다.

이들 질환들의 발병학에서, 위장 및 창자의 운동 기능 왜곡이 기본적인 역할을 하는 것으로 생각한다. 기능성 장 장애들을 가진 환자의 특징은 운동 및 감각 반응의 증가, 그리고 스트레스에 반응하여 복부 통증의 출현이다. 기능성 장 장애들의 증상들은 복부 통증(배변후 항상 감소됨), 고장, 계속적인 통증(grumbling), 잔변감, 배변에 대한 갑작스런 충동, 변비, 설사 또는 이의 변형 및/또는 조합을 포함한다. 위장관의 모든 기능성 장애들의 임상적 특징은 눈에 띄는 진행없이 장기적인 질환 과정(보통 수년간); 광범위하고 다양한 임상적 영상 제시(위 통증, 소화불량 장애들 그리고 편두통과 함께 내장 기능의 장애, 수면 장애, 섭취시 혼수(coma) 느낌, 흡입의 불만, 좌측으로 수면 불가능, 빈번한 배뇨, 다양한 경련성 결장 반응, 그리고 무의식적 장애들의 복합); 다양한 성질의 불만들; 정신-감정 인자들에 의한 건강의 악화 연관을 포함한다.

과민성 장 증후군 (IBS)은 제3세계 국가 및 선진국들 모두에서 최근 수년간의 관찰에서 발견된 가장 흔하게 만나는 기능성 장 장애들중에 하나다. 세계 주요 국가들에서 IBS의 유병율은 상이한 연구 결과 데이터에 따라 9 내지 48%로 다양하지만, 평균적으로 20%다. 젊은 노동층인, 30-40세에 이환율은 절정에 이른다. 남성에 대해 여성의 비율은 1:1 내지 2:1이다. 50세 이후 남성에서 IBS는 여성과 마찬가지로 광범위하다. 환자의 평균 연령은 24-41 세이다. 과민성 장 증후군 (IBS)은 현대 남성의 가장 흔하게 발견되는 질환중에 하나다.

IBS의 병인 및 발병은 복합적이고, 완전히 이해되지 않았다. 대부분의 연구자들은 정신감정적 스트레스가 IBS의 발달에 중요한 역할을 대략 하는 것에 동의한다. 주요 증상에 따라, 세 가지 가능한 IBS 과정으로 구별할 수 있다: 주로 복부 통증 및 고장, 주로 설사, 그리고 주로 변비.

1988년 까지, IBS는 이를 테면, 경련성 결장염, 점액성 산통(mucous colic), 신경성 설사, 과민성 대장, 기능성 내장 고통 증후군 및 다른 것들과 같은 상이한 이름으로 설명되었다. 이들 이름은 이 질환의 상이한 증상을 반영하였지만, 이 문제의 한결같은 이해를 반영하지는 못하였다. 1988년 로마에서, 위장관 (GIT)의 기능성 장애들의 국제 학술 집단이 공식적으로 처음 "과민성 장 증후군"이란 표면을 하고, 이의 정의를 내리고, 진단을 위한 기준을 만들었으며, 이후 "Roman criteria for IBS"라고 명명하였다. 1999년, 이 기준을 보충하여"Roman II criteria for IBS"라고 명명하였다. "Roman II criteria"에 따르면, IBS는 위 통증 및/또는 불편함이 나타내고, 이는 배변후 사라지며, 대변의 빈도 및 농도에서 변화가 수반되고, 대변 빈도, 변의 농도, 배변시 행동(긴박감, 이급후증, 잔변감, 배변이 상당히 힘듬)의 변화에 의해, 대변시 점액의 배출 및 고장 등 2가지 이상의 변하지 않는 내장 기능의 장애가 질환 시기중 25% 동안에 복합되는, 최근 12개월 과정에서 12주 이상 지속되는 기능성 장애다.

이 증상의 치료시, 기타 조제물중 빈번하게 이용되는 것은 창자 운동 활성의 조절물질 및 경련방지제들이다.

본 발명은 히스타민, TNF-α 및 뇌-특이적 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태들을 포함하는 제약학적 복합 조성물을 제공하는데, 이들 각각은 하기에서 상세하게 설명되는 것과 같이, 반복적인, 일관된 희석 및 중간 외부적인 진탕에 의한 강화의 동종요법 기술에 따라 준비할 수 있다. 본 발명의 이 제약학적 복합 조성물은 기능성 장 장애들의 치료에 특히 유용하다. 실시예에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 이 제약학적 복합 조성물은 기대이상의 공조 치료 효과를 가지는데, 기능성 장 장애들, 특히, 과민성 장 증후군, 창자를 포함한 GIT의 운동-배출 기능의 장애들, 변비, 설사, 그리고 유사한 병인의 기타 장애의 치료에 특히 치료 효과를 나타낸다. 잘 인정되고, 적합한 실험 모델에서 나타낸 것과 같이, 이 제약학적 복합 조성물의 효과는 가령, 신경성, 심신상관성의 정상화, 그리고 내장 기능의 체액성 조절, 대장 수용체들의 팽만에 대한 내장 과민성의 감소-이는 내장 운동계 장애의 회복으로 이어지고, 복부 팽창 느낌 및 위장의 넘침 감의 축소, 복부 통증 증후군의 감소된 현시를 나타낸다. 한편, 연근계의 약화, 위장관 (GIT) 벽의 색도의 감소, 내부-구멍 압력의 급강(drop in intra-aperture pressure), 대변 농도 및 이의 빈도의 정상화 그리고 관련된 증상(긴박감, 배변의 허위 욕구, 잔변감, 배변시 과도한 수고의 감소 및 기타)의 정상화가 일어난다.

본 발명의 제약학적 복합 조성물은 다른 활성 성분들, 특히 GIT의 질환 도는 이상의 치료에 이용되는 것들과 복합하여 이용할 수 있음을 특히 고려한다. 적합한 추가적인 활성성분들의 비-제한적인 예로는 5-HT3 길항제들, 이를 테면 Alosetron, Cilansetron, Ramosetron, 5-HT4 길항제들, 이를 테면 Tegaserod, 혼합형 5-HT4 항진제/5-HT3 길항제들, 이를 테면 Renzapride 및 Mosapride, Opioid 물질들, 이를 테면 알비모판(alvimopan) 및 아시마돌린(asimadoline), CRH (Corticotropin-방출 호르몬), 수용체 길항제들, 염화물 채널 활성화물질, 이를 테면 Lubiprostone, CCK (Cholecystokinin) 길항제들, 이를 테면 Dexloxiglumide, 뉴로키닌 길항제들, 삼환계 항울제를 포함하는 항울제, 이를 테면 Amitriptyline, Clomipramine, Demexiptiline, Imipramine, Lofepramine, Metapramine, Nitroxazepine, Nortriptyline, Pipofezine, Propizepine, Protriptyline, 그리고 Quinupramine, SSRIs, 이를 테면 씨탈로프람(citalopram), 다포세틴(dapoxetine), 에스시타로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파로옥세틴(paroxetine), 세르타랄린(sertraline), 빌라조돈(vilazodone), 항경련제, 항콜린성/항무스카린성 물질 (가령, 히오시아민, 디사이클로민, 씨메트로피움), 직접 평활근 이완제 (가령, 메브베린, 피나베린, 옥틸오니움 브름화물), 지사제, 이를 테면, 로페라미드, 벤조디아제핀, 이를 테면, 벡스토피소팜, 그리고 항생제들, 이를 테면 린코사미드, 세파로스포린, 안사마이신, 아미노글리코시드, 페니실린, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 마크로리드, 린코사미드, 모노박탐, 그리고 니트로퓨란을 포함한다.

본 발명의 제약학적 조성물은 기능성 장 장애들의 치료 및 예방에 이용할 수 있는 제조물까지 확장된다.

생물기원성(biogenic) 아민 (4(2-아미노에틸)-이미다졸, 또는 베타-이미다졸일에틸아민(화학식 C₅H₉N₃)인 히스타민에 대한 다중클론 항체들은 어쥬번트 및 산업적으로 생산되는 토끼의 면역화용 히스타민 디하이드로클로라이드를 면역원(항원)으로 이용하여 얻을 수 있다.

채혈하기 전, 항체들의 수준을 증가시키기 위하여 7-9일에 걸쳐 1-3회 정맥 주사한다. 토끼를 면역화시키는 과정에서, 소량의 혈액 시료를 취하여 항체들의 양을 평가한다. 가용성 항원의 대부분의 도입에 대한 면역 반응은 첫 주사후 40-60일 시점에 최대에 도달한다. 토끼 면역화의 30일 과정의 제1 주기 종료후, 건강이 회복되도록 하여, 재면역화를 실시하는데, 1-3회 정맥 주사를 포함한다. 면역접종을 받은 토끼로부터 항혈청을 수득하기 위하여, 50 ml 용적의 원심분리 테스트 튜브에 혈액을 채집한다. 나무 주걱으로, 테스트 튜브 벽으로부터 형성된 응고 덩어리를 제거하고, 스틱은 테스트 튜브 중앙에 있는 덩어리에 둔다. 혈액은 밤동안 냉각기(온도 40℃)에 보관한다. 다음 날, 주걱에 달라붙은 응고 덩어리를 제거하고, 나머지 유체는 10분간 13000g에서 원심분리한다. 상청액(상층 유체)는 항혈청이다. 수득된 항혈청은 노란 색이어야 한다. 항혈청에 20% (중량 농도)의 NaN₃를 최종 농도가 0.02%되도록 첨가하고, 그리고 -20℃ 온도의 냉동 조건하에 사용전 까지 보관하거나, 또는 NaN₃ 없이 -70℃ 온도에서 보관한다. 히스타민 항체들의 항혈청 분리를 위하여, 고형 상 흡착을 다음의 순서로 실시한다:

1. 10 ml의 토끼 항혈청은 0.15 M NaCl로 2차례 희석시키고, 6.26 g의 Na₂SO₄를 첨가하고, 혼합하고, 그리고 4℃에서 12-16시간 항온처리한다;

2. 떨어진 침전물은 원심분리로 제거하고, 10 ml의 인산염 완충액에 용해시키고, 그리고 실온에서 동일한 완충액에 대해 하룻밤동안 투석시켰다;

3. 원심분리를 이용하여 침전물을 제거한 후, 이 용액은 인산염 완충액으로 평형을 맞춘 DEAE-셀룰로오즈가 있는 컬럼에 제공한다;

4. 280 nm에서 용리액의 광학 밀도를 측정하여 항체들의 분획물은 결정한다.

그 다음, 히스타민에 수득된 항체들을 고정시켜 친화력 크로마토그래피에 의해 항체들을 정제하고, 이는 농축된 염 용액에 의해 후속 용리에 의해 용해안된 매트릭스 상에 발견된다.

이렇게 수득된 항원에서 정제된, 0.5 - 5.0 mg/ml, 바람직하게는 2.0 - 3.0 mg/ml 농도의 다중클론 토끼 히스타민에 대한 항체의 완충 용액은 활성화된-강화된 형태의 후속 준비를 위한 매트릭스(1차) 용액으로 이용한다.

종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)에 대한 다중클론 항체들은 다음의 서열을 가진 종양 괴사 인자 알파의 온전한 분자를 이용하여 다중클론 히스타민 항체들을 수득하는 상기 언급된 방법에 의해 수득할 수 있다:

서열 번호: 1

Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu

1 5 10 15

Ala Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys

16 20 25 30

Leu Phe Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr

31 35 40 45

Thr Leu Phe Cys Leu Leu His Phe Gly Val Ile Gly Pro Gln Arg

46 50 55 60

Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Ala Gln

61 65 70 75

Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala

76 80 85 90

His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu

91 95 100 105

Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg

106 110 115 120

Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr

121 125 130 135

Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val

136 140 145 150

Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr

151 155 160 165

Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu

166 170 175 180

Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr

181 185 190 195

Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala

196 200 205 210

Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln

211 215 220 225

Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu

226 230 233

종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)에 대한 다중클론 항체들을 수득하기 위하여, 이를 테면, 다음 서열로부터 선택된 종양 괴사 인자의 폴리펩티드 단편을 이용하는 것 또한 가능하다:

서열 번호: 2

Pro Ser Asp Lys Pro

84 88

서열 번호: 3

Val Ala Asn Pro Gln

93 97

서열 번호: 4

Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Ala Gln

65 70 75

Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala

76 80 85 90

His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu

91 95 100 105

Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg

106 110 115 120

Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr

121 125 130 135

Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val

136 140 145 150

Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr

151 155 160 165

Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu

166 170 175 180

Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr

181 185 190 195

Leu Gly Gly Val

196 199

서열 번호: 5

Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala

77 80 85 90

His Val Val

91 93

서열 번호: 6

Phe Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr

32 35 40 45

Thr Leu Phe Cys Leu Leu His Phe Gly

46 50 54

서열 번호: 7.

56-73

Ile Gly Pro Gln Arg

56 60

Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu

61 65 70 73

서열 번호: 8.

123-160

Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr

123 125 130 135

Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val

136 140 145 150

Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala

151 155 160

서열 번호: 9.

176-190

Pro Cys Gln Arg Glu

176 180

Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp

181 185 190

서열 번호: 10.

5-45

Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu

5 10 15

Ala Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys

16 20 25 30

Leu Phe Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr

31 35 40 45

서열 번호: 11.

150-184

Val

150

Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr

151 155 160 165

Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu

166 170 175 180

Thr Pro Glu Gly

181 184

서열 번호: 12.

77-233

Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala

77 80 85 90

His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu

91 95 100 105

Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg

106 110 115 120

Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr

121 125 130 135

Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val

136 140 145 150

Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr

151 155 160 165

Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu

166 170 175 180

Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr

181 185 190 195

Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala

196 200 205 210

Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln

211 215 220 225

Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu

226 230 233

뉴런 및 교세포들(성상세포 및 희돌기 교세포)에 의해 발현되는 뇌-특이적 S-100 단백질은 직접적으로, 또는 다른 단백질들과 상호작용을 통하여, CNS에서 정상적인 뇌 기능, 학습 및 기억 과정에 영향을 주거나, 뉴우런의 증가 및 생존력, 신경 조직 및 다른 조직들에서 대사 과정의 조절을 포함하는 기능의 유지를 지향하는 다수의 기능을 실행한다. 항체의 활성화된-강화된 형태를 준비하기 위하여, 뇌-특이적 단백질 S-100에 대한 항혈청은 다음과 같이 황소의 뇌 조직으로부터 제거할 수 있다:

- 액화 질소에서 냉동된 황소 뇌 조직을 특별한 제분기를 이용하여 분말로 전환시키고;

- 균질화 및 추출 완충액을 이용하여 1:3 (weight/volume)의 비율로 단백질들을 추출하고;

- 균질화물(homogenate)은 60℃에서 10분간 가열하고, 그 다음 얼음조에서 4℃로 냉각시키고;

- 원심분리를 이용하여 변열성(thermolabile) 단백질들을 제거하고;

- 이 단계에서 황산암모늄 분획을 실행하여, 침전된 단백질들을 후속적으로 제거하고;

- 100% 포화 황산암모늄을 이용하여 pH를 4.0으로 강하시킴으로써 S-100 단백질을 함유하는 분획을 침전시키고; 원하는 분획은 원심분리로 수집하고;

- 침전물은 EDTA 및 멀캅토에탄올을 함유하는 최소 완충액 용적에 용해시키고, 침전물은 탈이온화된 물로 투석시키고, 동결건조시킨다;

- 산성 단백질의 분획후, 이온-교환 배지, DEAE-셀룰로오스 DE-52 그 다음 DEAE-세파덱스 A-50에 의해 크로마토그래피하고;

- S-100 단백질을 함유하는 수집된 투석된 분획은 세파덱스 G-100 상에서 겔 여과에 의해 분자량에 따라 나누고;

- 정제된 S-100 단백질을 투석하고, 동결건조시킨다.

정제된 뇌-특이적 단백질 S-100의 분자량은 21000 D이다.

S-100 단백질에 대한 다중클론 항체들은 어쥬번트를 이용한 히스타민 항체에 대해 설명한 방법과 유사한 방법으로 또한 수득할 수 있다. S-100 단백질의 온전한 분자는 토끼 면역화를 위한 면역원(항원)으로 이용할 수 있다:

소의 S100B (서열 번호: 13)

Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Val Val Ala Leu Ile Asp Val Phe

1 5 10 15

His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys

16 20 25 30

Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu

31 35 40 45

Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr

46 50 55 60

Leu Asp Ser Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met

61 65 70 75

Ala Phe Val Ala Met Ile Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu

76 80 85 90

His Glu

91 92

인간 S100B (서열 번호: 14)

Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Met Val Ala Leu Ile Asp Val Phe

1 5 10 15

His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys

16 20 25 30

Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu

31 35 40 45

Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr

46 50 55 60

Leu Asp Asn Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met

61 65 70 75

Ala Phe Val Ala Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu

76 80 85 90

His Glu

91 92

인간 S100A1 (서열 번호: 15)

Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val

1 5 10 15

Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser

16 20 25 30

Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe

31 35 40 45

Leu Asp Ala Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys

46 50 55 60

Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr

61 65 70 75

Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe

76 80 85 90

Trp Glu Asn Ser

91 94

소의 S100A1 (서열 번호: 16)

Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val

1 5 10 15

Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser

16 20 25 30

Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe

31 35 40 45

Leu Asp Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys

46 50 55 60

Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr

61 65 70 75

Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe

76 80 85 90

Trp Glu Asn Ser

91 94

분리된 뇌-특이적 단백질 S-100에 대한 뇌-특이적 항혈청을 수득하기 위하여, 정제된 S-100 단백질의 혼합물(항원)은 온전한 Freund의 어쥬번트와 함께 메틸화된 소 혈청알부민과 복합하여 준비하고 그리고 이를 실험실 동물-토끼의 등쪽 피하로 1-2 ml의 양으로 주사한다. 항혈청 역가는 1:500 - 1:1000일 것이다.

이 제약학적 복합 조성물의 성분들을 준비하기 위하여, 0.5-5.0 mg/ml (바람직하게는, 2.0 3.0 mg/ml)의 농도로 초기 매트릭스(1차) 용액을 이용하여 히스타민, TNF-α 및 뇌-특이적 단백질 S-100에 대한 다중클론 항체들을 이용하는 것이 바람직하다. 그 다음, 매트릭스 용액은 이 성분의 활성화된-강화된 형태를 준비하기 위하여 하기에서 설명하는 것과 같이 희석시킨다.

이 제약학적 복합 조성물은 액상 형태 또는 고형 형태일 수 있다. 각각의 항체의 활성화되고 강화된 형태는 제약학적 조성물 내에 포함되고, 이는 동종요법 분야에서 인정되는 공정을 통해 상기 항체의 최초 분자 형태로부터 제조된다. 출발 항체는 예로써, 본 발명에 참고문헌으로 편입되는 Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" by Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.33-55에서 기술된 바와 같은 공지된 공정에 따라 제조된 단일클론, 또는 다중클론 항체일 수 있다.

단일클론 항체는 예로써, 하이브리도마 기술에 의해 획득될 수 있다. 이러한 공정의 최초 단계는 다중클론 항혈청 제조의 과정에서 이미 개발된 원리에 기초된 면역화를 포함한다. 작업의 추가 단계는 동일한 특이성을 갖는 항체의 클론을 산출하는 하이브리드 세포의 생산을 수반한다. 이들의 개별 단리는 다중클론 항혈청 제조의 경우에서와 동일한 방법을 이용하여 수행된다.

다중클론 항체는 동물의 활성 면역화에 의해 획득될 수 있다. 이러한 목적으로, 예로써 적절한 동물 (가령, 토끼)은 적절한 항원의 일련의 주사가 제공된다. 동물의 면역계는 상응하는 항체를 산출하고, 이들은 공지된 방식으로 동물로부터 회수된다. 이러한 절차는 단일특이적 항체-풍부한 혈청의 제조를 가능하게 한다.

원하는 경우에, 항체를 내포하는 혈청은 예로써, 친화성 크로마토그래피, 염 침전에 의한 분별, 또는 이온-교환 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다. 결과의 정제된, 항체-농축된 혈청은 항체의 활성화된-강화된 형태의 제조를 위한 출발 물질로서 이용될 수 있다. 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 결과의 최초 용액의 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml 범위에서 변한다.

본 발명에 따른 복합 약물의 각 성분을 제조하기 위한 바람직한 절차는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C50에 대등한, 각각 100¹², 100³⁰과 100⁵⁰회 희석된 또는 C12, C30 및 C200에 대등한 100¹², 100³⁰과 100²⁰⁰회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액의 3가지 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이다. 고형 제형을 제조하기 위해, 고형 캐리어는 동종요법 공정에 의해 획득된 원하는 희석액으로 처리된다. 본 발명의 복합의 고형 단위 제형을 획득하기 위해, 캐리어 매스는 각 희석액이 주입 (impregnation)된다. 바람직한 복합물 고형 투약형을 제조하기 위하여 고형 운반체의 임의의 주입 순서를 특히 고려하는데, 필수 최종 희석액 또는 희석액의 혼합물을 운반체에 순차적으로 주입하거나 뿐만 아니라 모든 성분들의 액상 혼합물을 운반체에 주입하는 것을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 복합을 포함하는 활성화되고 강화된 형태의 제조를 위한 출발 물질은 상응하는 항원에 대한 다중클론, 동물-발생된 항체이다.

출발 다중클론 항체의 제조를 위한 예시적인 절차는 하기와 같이 기술될 수 있다. 혈액 샘플링전 7-9일에서, 토끼 혈류에서 다중클론 항체의 수준을 증가시키기 위해 원하는 항원의 1-3회 정맥내 주사가 토끼에 만들어진다. 면역화 시에, 혈액 샘플은 항체 수준을 검사하기 위해 채취된다. 전형적으로, 가용성 항원의 면역 반응의 최대 수준이 상기 항원의 첫 번째 주사후 40 내지 60일 내에 달성된다. 첫 번째 면역화 주기의 완결 시에, 토끼는 30-일 재활 기간을 가지고, 그 이후 다른 1-3회 정맥내 주사로 재-면역화가 수행된다.

원하는 항체를 내포하는 항혈청을 획득하기 위해, 면역화된 토끼의 혈액은 토끼로부터 수집되고 50ml 원심분리 튜브 내에 배치된다. 튜브 측면에 형성된 산물 덩어리는 나무 주걱으로 제거되고, 그리고 막대가 튜브 중심에서 덩어리 내로 배치된다. 혈액은 이후, 약 40℃의 온도에서 하룻밤 동안 냉장고 내에 배치된다. 그 다음날, 주걱 위에 덩어리가 제거되고, 그리고 남아있는 액체는 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리된다. 상층액 유체는 표적 항혈청이다. 획득된 항혈청은 전형적으로 황색이다. 20%의 NaN₃ (무게 농도)가 0.02%의 최종 농도로 항혈청에 첨가되고, 그리고 이용에 앞서 -20℃의 온도에서 동결 상태에서 또는 -70℃의 온도에서 NaN₃ 없이 보관된다. 항혈청으로부터 표적 항체를 분리하기 위해, 하기 고형 상 흡수 서열이 적절하다:

10 ml의 토끼 항혈청은 0.15 M NaCl로 2배 희석되고, 그 이후 6.26g Na₂SO₄가 첨가되고, 혼합되고, 4℃에서 12-16시간 동안 배양된다. 침전물은 원심분리에 의해 제거되고, 10ml의 인산염 완충액에 희석되고, 그리고 주변 온도에서 하룻밤 동안 동일한 완충액에 대해 투석된다. 침전물이 제거된 이후, 용액이 인산염 완충액에 의해 균형화된 DEAE-셀룰로오스 칼럼에 적용된다. 항체 분획물은 280 nm에서 용리액의 광학 밀도(optical density)를 측정함으로써 결정된다.

단리된 가공되지 않은 항체는 크로마토그래피 매체의 불용성 매트릭스에 획득된 항체를 부착함에 의한 친화성 크로마토그래피 방법, 이후 농축된 수성 염 용액에 의한 용리를 이용하여 정제할 수 있다.

결과의 완충 용액은 항체의 활성화되고 강화된 형태를 제조하는데 이용되는 동종요법 희석 공정을 위한 최초 용액으로서 이용된다.

상기 복합의 각 성분의 활성화되고 강화된 형태는 가급적, 외부 충격 (external impact)과 결합된, 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml의 범위에서 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 최초 용액의 농도로 시작하여, 중성 용매의 9 분율 (십진법 희석의 경우), 또는 99 분율 (백진법 희석의 경우), 또는 999 분율 (천진법 희석의 경우)에서 각 이전 용액 (최초 용액으로 시작)의 1 분율의 연속 희석에 의한 비례적 농도 감소의 방법을 이용한 동종요법 강화 (potentization)에 의해 최초 용액으로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 외부 충격은 각 희석액의 복수 수직 진탕 (dynamization)을 수반한다. 바람직하게는, 필요한 효능 수준, 또는 희석 인자까지 각 차후 희석을 위해 개별 용기가 이용된다. 이러한 방법은 동종요법 분야에서 충분히 인정된다. 예로써, 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입되는 V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29를 참조한다.

이를 테면, 12-백진법 희석액 (C12로 표시됨)을 제조하기 위해, 예로써 3.0 mg/ml의 농도를 갖는 히스타민에 대한 항체의 최초 매트릭스 용액의 1 분율이 99 분율의 중성 수성 또는 수성-알코올 용매 (바람직하게는, 15%-에틸 알코올)에서 희석되고, 이후 수회 (10회 또는 그 이상) 수직으로 진탕되어 첫 번째 백진법 희석액 (C1로 표시됨)이 산출된다. 두 번째 백진법 희석액 (C2)은 첫 번째 백진법 희석액 C1로부터 제조된다. 이러한 절차는 열두 번째 백진법 희석액 C12을 제조하기 위해 11회 반복된다. 따라서 열두 번째 백진법 희석액 C12는 상이한 용기에서 중성 용매의 99 분율에서 3.0 mg/ml의 농도를 갖는 항체의 C-말단 단편의 최초 매트릭스 용액의 1 분율의 12 연속 희석에 의해 획득된 용액을 나타내고, 이것은 백진법 동종요법 희석액 C12에 대등하다. 원하는 희석액을 획득하기 위해 관련 희석 인자로 유사한 절차가 수행된다. 이들 중간 희석액은 활성을 조사하기 위한 원하는 생물학적 모델에서 조사될 수 있다. 본 발명의 복합을 포함하는 양쪽 항체에 대한 바람직한 활성화되고 강화된 형태는 각 활성화된-강화된 형태를 위한 C12, C30, 그리고 C200 희석액의 혼합물이다. 활성 물질의 다양한 동종요법 희석액 (주로 백진법)의 혼합물을 생물학적으로 활성 액체 성분을 이용할 때, 조성물의 각 성분 (가령, C12, C30, C200)은 끝에서 두 번째 희석액 (가령, 각각 C11, C29, 그리고 C199)이 획득될 때까지 앞서 기술된 절차에 따라 개별적으로 제조되고, 이후 각 성분의 1 분율이 혼합물 조성에 따라 한 용기에 첨가되고 필요한 양의 상기 용매 (가령, 백진법 희석의 경우 97 분율을 가짐)와 혼합된다.

활성 물질을 다양한 동종요법 희석액, 예를 들면, 십진법 및/또는 백진법 (D20, C30, C100 또는 C12, C30, C50 또는 C12, C30, C200등)의 혼합물로서 이용하는 것이 가능한데, 이의 효율은 적절한 생물학적 모델, 예를 들면, 본 명세서의 실시예에서 기술된 모델에서 상기 희석액을 조사함으로써 실험적으로 결정된다.

강화 및 농도 감소의 과정에서, 수직 진탕은 동종요법 분야에서 허용된 초음파, 전자기장 또는 임의의 유사한 외부 충격 절차에 대한 외부 노출로 대체될 수 있다.

본 발명의 제약학적 조성물의 고형 단위 제형은 고형의 제약학적으로 허용되는 캐리어에, 주로 1:1 비율로 혼합되고 액상 제형에 이용되는 활성 성분의 활성화되고 강화된 형태 수성 또는 수성-알코올 용액의 혼합물을 주입함으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 캐리어는 각 필요 희석액으로 연속적으로 주입될 수 있다. 주입의 양쪽 순서가 허용된다.

바람직하게는, 고형 단위 제형에서 제약학적 조성물은 항체의 활성화되고 강화된 형태의 수성 또는 수성-알코올성 희석액으로 미리 포화된 제약학적으로 허용되는 캐리어의 과립으로부터 제조된다. 고형 제형은 정제, 캡슐, 마름모꼴정제 등을 비롯한 제약학적 분야에 공지된 임의의 형태일 수 있다. 비활성 제약학적 성분으로서, 윤활제, 붕해제, 결합제 및 착색제를 비롯하여, 글루코오스, 수크로오스, 말토오스, 전분, 이소말토오스, 이소말트 및 약제의 제조에 이용되는 기타 모노-, 올리고-와 폴리사카라이드뿐만 아니라 앞서 언급된 비활성 제약학적 성분과 기타 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 이소말트, 크로스포비돈, 나트륨 시클라메이트, 나트륨 사카린, 무수성 구연산 등)의 기술적 혼합물이 이용될 수 있다. 바람직한 캐리어는 락토오스와 이소말트이다. 제약학적 제형은 표준 제약학적 부형제, 예를 들면, 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 더욱 포함할 수 있다.

고형 단위 제형의 제조의 실례는 하기에 설명된다. 고형 경구 제형을 제조하기 위해, 100-300 μm 과립의 락토오스가 1 kg의 항체 용액 대(對) 5 또는 10 kg의 락토오스 (1:5 내지 1:10)의 비율로 히스타민에 대한 항체의 C-말단 단편의 활성화된-강화된 형태 및 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 그리고 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 수성 또는 수성-알코올성 용액에 주입된다. 주입을 달성하기 위해, 락토오스 과립이 비등층 플랜트 (boiling bed plant) (가령, Huttlin GmbH에 의한 "Huttlin Pilotlab") 내에 유동화 비등층 (fluidized boiling bed)에서 포화 관개 (saturation irrigation)에 노출되고, 이후 40℃ 미만의 온도에서 가열된 기류에 의해 건조된다. 항체의 활성화되고 강화된 형태로 포화된 건조된 과립 (10 내지 34 무게 분율)의 추정된 양이 혼합기 내에 배치되고, 그리고 0.1 내지 1 무게 분율의 마그네슘 스테아레이트, 그리고 3 내지 10 무게 분율의 미정질 셀룰로오스와 함께, 25 내지 45 무게 분율의 "비-포화된" 순수한 락토오스 (치료 효율을 감소시키지 않으면서, 비용 감소 및 기술적 공정의 단순화와 가속화의 목적으로 이용됨)와 혼합된다. 획득된 정제 매스 (tablet mass)는 균일하게 혼합되고, 그리고 직접적인 건조 가압에 의해 정제화 (tableting) (가령, Korsch - XL 400 정제 프레스에서)되어 150 내지 500 mg, 바람직하게는, 300 mg 원형 알약이 형성된다. 정제화 이후, 항체의 활성화되고 강화된 형태의 복합의 수성-알코올 용액으로 포화되는 300 mg 알약 (3.0-6.0 mg/알약)이 획득된다. 캐리어에 주입되는 복합의 각 성분은 백진법 동종요법 희석액, 바람직하게는, C12, C30과 C200의 혼합물의 형태이다.

본 발명이 임의의 특정 이론에 한정되지 않지만, 본 명세서에서 기술된 항체의 활성화된-강화된 형태는 분자 형태에 기인한 생물학적 활성을 가질 만큼 충분한 양으로 항체의 이런 분자 형태를 내포하지 않는 것으로 생각된다. 본 발명의 복합 약물 (복합 제약학적 조성물)의 생물학적 활성은 첨부된 실시예에서 충분하게 증명된다.

바람직하게는, 치료 목적으로, 본 발명의 복합 약물은 하루 1회 내지 하루 4회, 바람직하게는 하루에 2회 투여되고, 각 투여는 1개 또는 2개의 복합 단위 제형을 포함한다.

본 발명은 첨부된 무제한적 실시예와 관련하여 더욱 예시된다.

실시예

실시예 1.

세가지 실험적 연구는 i) 초기 매트릭스 용액( 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ 배의 과다-희석액의 혼합물(C12, C30, 및 C200)에 의해 수득된 항원 상에서 정제된 히스타

민에 대한 초저용량의 항체(His Ab); 그리고 ii) a) 초기 매트릭스 용액( 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ 배의 과다-희석액의 혼합물(C12, C30, 및 C200)에 의해 수득된 항원 상에서 정제된 히스타민에 대한 초저용량의 항체(His Ab)와 b) 초기 매트릭스 용액( 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ 배의 과다-희석액의 혼합물(C12, C30, 및 C200)에 의해 수득된 항원 상에서 정제된 단백질 S-100에 대한 초저용량의 항체(S-100 Ab) 그리고 c) 초기 매트릭스 용액( 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ 배의 과다-희석액의 혼합물(C12, C30, 및 C200)에 의해 수득된 항원 상에서 정제된 종양 괴사 인자 알파에 대한 초저용량의 항체(TNF Ab)의 혼합물(S100Ab+TNF Ab+His Ab)의 효과를 연구하였다.

연구 1. 마우스의 위장관 (GIT)의 운동-배출 기능에 대한 효과

31마리의 비근교계 수컷 마우스(체중 17.5-26.3 g, 1.5-2 월령)에게 증류수 (대조군, 15 ml/kg), 또는 His Ab (15 ml/kg), 또는 S100 Ab + TNF Ab + His Ab (15 ml/kg)를 5일에 걸쳐 위내로 주사하였다. 위 및 창자의 운동-배출 기능 상태는 "표지(markers)" 방법 [Coopman, G.P., Kennis, H.M.,, Two Methods to Assess the gastrointestinal transit-time in mice// Z. Vershuchstierk, Vol. 19, No. 5, pp. 298-303, 1977, 참고자료에 편입됨]의 방법으로 연구하였다. 마지막 주사후 1시간 후, 2% 감자 전분 점액에서 준비한 활성화된 목탄의 10% 현탁액을 "표지(marker)"로 마우스의 소화기내에 마우스 한 마리당 0.5 ml의 양으로 주사하였다. "표지" 주사후 10분 이내, 위 및 창자를 회수하고, 유리 플레이트 상에 전개하였다. 표지로 채워진 창자의 전체 길이를 측정하였다(전체 길이에 대해 활성화된 목탄이 채워진 일부 창자의 길이 비율, 백분율로 나타낸다).

S100 Ab + TNF Ab + His Ab 복합물을 15 ml/kg의 약량으로 주사하면, His Ab 및 증류수 (대조군) 집단의 대응하는 각 값에 비교하여 창자를 따라 활성화된 목탄의 전반적인 경로 길이는 통계학적으로 유의적으로 각 1.3 내지 1.2배 증가되었다(표 1). S100 Ab + TNF Ab + His Ab의 복합물의 경우, 창자의 전체 길이에 대해 목탄-채워진 부분의 길이 비율은 His Ab 집단 (p<0.05) 및 대조군(p<0.05)에서 유사 지표들을 또한 초과하였다.

다라서, S100 Ab + TNF Ab + His Ab 복합물은 His Ab의 효과를 능가하는 효과로 마우스의 GIT의 운동-배출 활성을 강화시킨 것을 보여주었다.

비근교계 수컷 마우스의 GIT의 운동-배출 활성에서 테스트한 제조물의 효과

실험 군 (동물의 수)	마우스 한마리당 목탄이 채워진 창자의 일부 길이(M±m), cm	창자 전체 길이에 대해 목탄이 채워진 창자 부분의 길이 비율 (M±m), %
증류수 (n=10)	25.4±1.49	44.1±2.77
His Ab (n=11)	24.1±1.92	44.9±3.65
S100 Ab + TNF Ab + His Ab (n=10)	31.1±2.09*#	54.4±3.24*#

* 차이는 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의적이다(p<0.05)

# 차이는 His Ab 군과 비교하여 통계학적으로 유의적이다(p<0.05).

연구 2. 마우스의 GIT의 분비 기능에 대한 효과

33마리의 비근교계 수컷 마우스(체중 17.5-26.3 g, 1.5-2 월령)에게 증류수 (대조군, 15 ml/kg), 또는 His Ab (15 ml/kg), 또는 S100 Ab + TNF Ab + His Ab (15 ml/kg)를 위내로 4회 주사하였다. 창자 분비 기능 상태는 G.V. Obolentsev 방법(G.V. Oboletsev, Y. I. Hadzhai, Pharmacological investigation of plantagluside, Pharmacology and toxicology (in Russian), No. 4, pp. 469-472, 1996, 참고자료에 편입됨)으로 연구하였다. 각 테스트 제조물은 10 mg/kg의 약량으로 활성화된 석탄과 함께 주사하였다. 검정색의 석탄으로 착색된 대변이 나타나면 양성으로 간주한다. 실험 시작일로부터 3, 6, 및 24 시간대에 측정하였다. 각 동물에 대해 효과 정도 및/또는 성질은 다음과 같이 표시하였다: "+" - 잘 나타낸 검정색 대변 배출; "++" - 연한 검정색 대변 배출; "+++" - 검정색의 액상 대변 배출. 양성 반응을 보인 동물의 비율에 따라 집단내 총 점수로 대변배출 활성(laxative activity)을 평가하였다.

비근교계 수컷 마우스에서 창자 배설 기능에서 테스트된 조제물의 효과

관찰 집단(동물의 수)	효과 정도 (점수/반응을 나타낸 동물의 비율 %)
관찰 집단(동물의 수)	3 hr	6 hr	24 hr
조제물은 4회 주사
대조군 (n=11)	22/100	18/100	7/55
His Ab (n=11)	18/100	18/100	6/55
S100 Ab + TNF Ab + His Ab (n=11)	25/100	24/100	6/55

S100 Ab + TNF Ab + His Ab를 주사 후 첫 3시간 안에 연동의 특정 강도를 다음과 같이 관찰하였다: 복합물의 경우 25 점, His Ab 집단의 경우 18점, 대조군 22점 (표 2). S100 Ab + TNF Ab + His Ab 집단의 경우 관찰 6시간에 걸쳐 효과가 지속되었다: 복합물의 경우 24 점, His Ab 및 대조군의 경우 18점. 24시간 이내에, 세 가지 실험 집단 모두에서 배설 활동이 감소가 있었고, 동물의 45%는 배설이 없었다.

따라서, S100 Ab + TNF Ab + His Ab 복합물은 His Ab 효과를 초과하는 배설 효과를 보유하는 것을 보여주었다.

연구 3. 경련억제 활성

30마리의 비근교계 수컷 마우스(체중 17.5-26.3 g, 1.5-2 월령)에게 증류수 (대조군, 15 ml/kg), 또는 His Ab (15 ml/kg), 또는 S100 Ab + TNF Ab + His Ab (15 ml/kg)를 5일에 걸쳐 위내로 4회 주사하였다. 조제물의 경련억제 활성은 J. Setnicar 방법(1959)[Senticar J., Da Re P., 3-methyl-6-(N-diethyl-amino-methyl)-Flavone- a new smooth muscle relaxant//Arzneimittel-Forsch, No. 9, pp. 653-697 (1959)), 참고자료에 편입됨]에 따라 평가하였다. 최종 주사후 1시간 뒤, 2% 감자 전분 점액에서 준비한 활성화된 목탄의 10% 현탁액을 마우스의 소화기로 마우스 한 마리당 0.5 ml의 양으로 마우스의 위내로 주사하였다. 10분후, 동물들을 죽였다. 창자의 전체 길이와 석탁이 채워진 부분의 비율을 측정하였다. 비율은 백분율로 나타내고, 이는 1차 실험 결과로 간주하였다.

S100 Ab + TNF Ab + His Ab 복합물을 제공받은 집단에서, 창자를 따라 진행된 목탄의 최대 거리는 His Ab 및 대조군 집단과 비교하여 1.3배 더 길었다(표 3). 창자를 따라 활성화된 목탄의 진행 속도의 감소로 이어지는 BaCl₂의 주사에 의해 야기된 GIT 경련은 S100 Ab + TNF Ab + His Ab 집단에서 가장 작았다.

"탄소 지표" 방법에 의해 테스트 조제물의 경련억제 효과 평가(BaCl₂를 이용)

관찰 집단, (동물의 수)	마우스 한 마리당 창자의 목탄이 채워진 길이 (M±m), cm	창자의 전체 길이에 대해 목탄이 채워진 부분의 길이 비율 (M±m), %
대조군, (n=10)	23.3±2.20	42.4±3.49
His Ab, (n=10)	22.3±2.09	40.1±3.81
S100 Ab + TNF Ab + His Ab, (n=10)	30.0±2.42*#	56.4±4.50*#

따라서, S100 Ab + TNF Ab + His Ab 복합물은 His Ab의 효과를 능가하는 경련억제 효과를 보유하는 것을 보여주었다.

실시예 2

인간 종양 괴사 인자 알파 (TNF Ab), 뇌-특이적 단백질 S-100 (S100 Ab) 및 히스타민 (His Ab)에 대한 친화력으로 정제된 다중클론 토끼 항체들의 초저용량의 물-알코올 용액(6 mg/tab)으로 락토즈 운반체에 주입시켜 300mg 정제를 조제하였다. 주입에 이용된 각 성분들은 2.5 mg/ml의 초기 매트릭스 용액의 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ 배의 과다-희석에 의해 수득하였다(백진법 동종요법 희석물 C12, C30, C200의 혼합물). 비교 집단용으로, 2.5 mg/ml의 초기 매트릭스 용액의 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ 배의 과다-희석에 의해 수득된(백진법 동종요법 희석물 C12, C30, C200의 혼합물), 항원에서 정제된 히스타민에 대한 초저용량의 다중클론 토끼 항체(Fis Ab)의 초저용량의 물-알코올 용액(3mg/tab)으로 포화시킨 300mg의 다른 정제를 이용하였다.

이 연구에 참여한 52명의 환자들은 Roman Criteria III (2006)에 따라 과민성 장 증후군 (IBS)으로 진단을 받은 것으로 확인되었다. 이 연구에 등록된 환자들은 12주에 걸친 외래환자 관찰 및 치료 과정에 등록하였다. 테스트 조제물 집단에는 24명의 연구 참가자를 포함하였다(TNF Ab+ S100 Ab + His Ab, 2개 정제, 1일 2회). 28명의 환자는 비교 집단에 포함되었다(His Ab, 2개 정제, 1일 2회). 두 집단 모두 초기 인구 통계학적, 인체계측의 그리고 임상 실험 지표에서 유사하였다. 18명은 변비와 함께 IBS 환자이다(모든 장 배출의 25% 이상은 고형의 또는 덩어리로 된 대변이고, 25% 미만은 액상 대변이다), 14명은 설사와 함께 IBS 환자이고(모든 장 배출의 25% 이상은 죽-같은 또는 액상 대변이며, 25% 미만은 고형 대변이다), 그리고 20명은 복합형태의 IBS 환자다(모든 장 배출물의 25% 이상이 덩어리가 많은 대변과 액상 대변이다. 치료 효과 기준은 다음의 매개변수들을 고려하였다: 초기 상태와 비교하여 통증/불편함 강도의 감소(한주의 평균 값, 0에서부터 10점까지), VAS-IBS 등급에서 다른 소화불량 증상들의 역학(Visual Analogue Scale - 과민성 장 증후군 (VAS-IBS): Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome - Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER) - March 2010; Muller-Lissner, S., Koch, G., Talley, N.J., et al., 2004, Subject's Global Assessment of Relief: An Appropriate Method to Assess the Impact of Treatment on IBS-Related Symptoms in Clinical Trials, J Clin. Epidemiol, 56:310-316; CPMP/EWP/785/97, 2003, Points to Consider on the Evaluation of Medicinal Products for 483 the Treatment of Irritable Bowel Syndrome, London, Available at: 484 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/078597en.pdf.); change in the visceral sensitivity index (worst 15, best - 90) on the VSI scale (Visceral Sensitivity Index (VSI): Labus, S. Jennifer, et al. The Central Role of Gastrointestinal-Specific Anxiety in Irritable Bowel Syndrome: Further Validation of the Visceral Sensitivity Index. Psychomotor Medicine, 2007; 69:89-98.), 및 HADS 등급에서의 평가(Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS): Snaith, R. Philip. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Health and Quality of Life Outcomes 2003, 1:1-4, http://www.hqlo.com/content/1/1/29.). 주로 설사와 함께 IBS 환자에서, 대변 유형의 변화를 가진 환자의 비율은 대변 형태의 Bristol 등급(Bristol scale of stool form: Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome - Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER) - March 2010.)에 따라 최대 5까지 계산되었다 (그러나, 1주일 동안 평균 2 이하로 낮아지지 않음); 변비를 주로 가진 IBS 하위집단 환자의 경우, 환자의 초기 상태와 비교하여 1주일에 1회 평균 배변 행동의 수의 증가 비율.

이 두 집단에서 질병의 임상적 사진에서, 복부 통증 증상이 우세하였다(VAS-IBS에 의해 복합물 집단의 경우 평균 7.56±0.26 점, 비교 집단의 경우 7.21±0.24) (표 참고). 이 증상은 초기 검사에서 환자의 100%에서 나타났었다. 소화불량 현시가운데, 설사 (활성 조제물 집단에서는 환자의 54% 그리고 비교 집단의 경우 환자의 57%) 그리고 변비 (차례로 62% 및 57%), 위장 팽만 및 고장 (차례로 46% 및 36%)은 동등하게 빈번하였고, 이의 현시는 두 집단에서 거의 동등하였다(표 참고). 메스꺼움 및 구토는 좀더 드물게 나타났다(차례로 30% 및 32%). 내장 민감성 지수(VSI) 및 HADS 등급 지표의 평균 값은 두 집단 모두에서 유사하였고(표 참고), 이는 IBS의 발달에서 중추 신경계 장애의 유의적 효과를 나타낸다. 두 집단의 환자들은 각각 변비 또는 설사에 대해 하제 Guttalax® 및 지사제 약물 Smecta®의 복용을 허락받았다. 위장의 경련성 통징의 현지 감소를 위한 조제물 No-shpa®의 복용도 허락받았다. 이들 조제물은 필요할 때 환자들이 복용하였다. 조사를 받은 집단의 모든 환자들은 연구 프로토콜에 의해 정해진 기간내 치료를 완료하였고, 조기 중도 탈락한 환자는 없었다.

치료 형태에 따른 기초 치표들의 역학

기간	TNF-α Ab+ S100 Ab + His Ab (n=24; M±SE)	His Ab (n=28; M±SE)
	VAS-IBS: 통증/불편함, 점수
초기	7.56±0.26	7.21±0.24
12 주	3.32±0.13* **	5.64±0.24 **
	VAS-IBS: 설사, 점수
초기	5.52±0.18	5.73±0.34
12 주	3.34±0.22*	4.86±0.22
	VAS-IBS: 변비, 점수
초기	5.79±0.26	4.98±0.34
12 주	4.41±0.33 **	4.25±0.26
	VAS-IBS: 위 팽만 및 고장, 점수
초기	4.98±0.34	4.57±0.31
12 주	3.84±0.24 **	4.04±0.31
	VAS-IBS: 구토 및 메스꺼움, 점수
초기	3.94±0.31	3.56±0.24
12 주	2.87±0.12*	3.03±0.27
	내장 민감 지수(VSI-IBS), 점수
초기	22.3±1.6	25.4±1.8
12 주	68.7±2.4* **	33.9±1.7
	병원 불안 및 우울 척도 (HADS), 점수
초기	19.3±1.4	18.9±1.5
12 주	12.8± 0.6* **	14.4±1.3

* TNF-α Ab+S100 Ab+His Ab 및 His Ab 집단 사이의 차이는 통계학적으로 유의적이었다, p<0.05.

** 초기 지표의 차이는 통계학적으로 유의적이었다, p<0.05.

데이터 분석에서, 12주 요법 동안 IBS의 기본적인 임상 현시, 복부 통증 증후군의 발현은 His Ab + S100 Ab + TNF Ab 복합물을 복용한 환자의 초기 상태와 비교하여 50% 이상 감소하였다(3.32±0.13 점). 이러한 감소는 His Ab 단독으로 사용하여 얻은 치료 결과와 비교하여 유의적으로 사이가 있었고, 또한 통증/불편함의 현지의 감소를 촉진하였지만, 상당히 덜하였다(30% 미만).

테스트 복합물은 다음을 포함하는 다른 소화 장애 환자들에게 호의적으로 영향을 주었다: 설사(5.52 ±0.18 의 초기 값에서 치료 종료시 3.34±0.22 값으로 감소), 변비 (차례로 5.79±0.26 및 4.41±0.33 값), 위장 팽만 및 고장 (차례로 4.98±0.34 및 3.84±0.24 값). 또한, 끝의 두 가지 증상에 대한 효과는 His Ab 단독의 효과와 환자의 초기 상태와 모두 비교하였을 때 통계학적으로 유의적이었다.

주로 설사를 하는 IBS 환자의 하위 집단(n=14)에서, Bristol의 대변 형태의 등급에 따라 최대 5 또는 그 미만의 점수를 가진 대변 형태의 변화를 나타내었던 환자의 비율은 복합물 집단의 경우 57%이었고; 주로 변비를 가진 IBS 하위집단(n=18)에서, 1주일에 평균 1회의 배변 활동을 하는 수가 증가한 환자의 비율은 94%에 다다랐고; 혼합형 IBS 환자(n=20)중에, 유사한 지표들은 차례로 45% 및 75%이었다 비교 집단의 환자들중에 연구된 지표들중 유의적인 것으로 간주할 것은 없었다.

복합 조제물을 이용한 치료 효과는 내장의 과민성에 긍정적인 효과로 나타났는데, 이는 12 주에 걸쳐 상당히 감소되어, VSI 지수는 22.3±1.6 에서 68.7±2.4로 증가되었다(비교군에서 차례로 25.4±1.8 및 33.9±1.7임). 복합 조제물로 관찰된 긍정적인 변화는 HADS 등급에서 총점수의 감소로 또한 나타났는데(19.3±1.4에서 12.8±0.6로), 이는 초기 준임상적으로 나타난 불안 및 우울이 감소되었음을 증명한다.

치료 기간동안 부작용의 기록 및 후속적으로 실험실 지표들의 연구를 근거하여 실시한 치료의 안전성 평가에서 조제물은 양호한 내성을 가진 것으로 증명되었다. 안전성 분석에는 이 연구에 참여한 모든 환자(n=52)들의 데이터를 포함하였다. 12-주의 치료 과정 동안, 약물 복용과 관련하여 "가능한" 또는 "명백한" 임의의 부작용을 나타낸 환자들은 없었다. 일반적인 그리고 생화학적인 혈액 분석 및 임상적인 소변 분석을 포함하는 실험실 연구는 치료 과정에서 임의의 병리학적 편차를 또한 기록하지 않았다.

따라서, 본 연구는 IBS의 환자 치료에서 초저용량의 TNF Ab + S100 Ab + His Ab 복합물의 효과 및 안전성을 설명하였다. 12-주 복합물 복용으로 복부 통증 증상 감소를 촉진하였고, 그리고 IBS 환자에서 소화불량 현시가 또한 유의적으로 감소되었음을 보여주었다. 치료 효과는 장 배출 지표들이 개선된 환자의 비율이 높아진 것으로 확인되었다. 위장관 일부에서 기본적인 증상의 긍정적인 역학이외에, 내장 민감성 및 불안 및 우울의 증상 수준에서 긍정적인 변화를 나타낸 환자의 신체적 그리고 정신적 상태의 자연스런 정상화도 기록되었다. 초저용량의 TNF Ab + S100 Ab + His Ab 복합물의 치료 효과는 His Ab 단독을 사용한 경우와 환자의 초기 상태와 비교하여 유의적인 차이가 있었다.

SEQUENCE LISTING <110> Epshtein, Oleg Iliich <120> Combination pharmaceutical composition and method of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract <130> 841-030-PCT <140> PCT/IB2011/002178 <141> 2011-07-15 <150> RU2010129293 <151> 2010-07-15 <150> RU2011124809 <151> 2011-06-20 <160> 16 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 233 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> SOURCE <222> 1..233 <223> /mol_type="protein" /organism="Homo sapiens" <400> 1 Met Ser Thr Glu Ser Met Ile Arg Asp Val Glu Leu Ala Glu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Pro Lys Lys Thr Gly Gly Pro Gln Gly Ser Arg Arg Cys Leu Phe 20 25 30 Leu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Ile Val Ala Gly Ala Thr Thr Leu Phe 35 40 45 Cys Leu Leu His Phe Gly Val Ile Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro 50 55 60 Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser 65 70 75 80 Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala Asn Pro 85 90 95 Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu 100 105 110 Leu Ala Asn 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Claims

a) S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 및 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 고형 운반체를 더 포함하며, 이때 전술한 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 전술한 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 전술한 고형 운반체 상에 주입된, 제약학적 복합 조성물.
청구항 2에 있어서, 정제 형태의 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 전술한 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 전술한 혼합물은 고형 운반체 상에 주입된, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 6에 있어서, C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 전술한 혼합물은 고형 운반체 상에 주입된, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 전술한 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 8에 있어서, C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 전술한 혼합물은 고형 운반체 상에 주입된, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 천연 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 10에 있어서, 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 천연 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 12에 있어서, S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 천연 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 14에 있어서, TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호:1을 가진 TNF-알파의 온전한 분자에 대한 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호:2, 서열 번호:3, 서열 번호:4, 서열 번호:5, 서열 번호:6, 서열 번호:7, 서열 번호:8, 서열 번호:9, 서열 번호:10, 서열 번호:11 및 서열 번호: 12로 구성된 군으로부터 선택된 TNF-알파의 단편에 대한 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 소의 S-100 단백질에 대한 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호: 13을 가진 전체 S-100 단백질에 대한 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호: 16을 가진 전체 S-100 단백질에 대한 항체인, 제약학적 복합 조성물.
청구항 1에 있어서, 전술한 항체의 활성화된-강화된 형태는 연속적인 백진법 희석과 매 희석물의 진탕(shaking)에 의해 조제되는, 제약학적 복합 조성물.
위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태을 치료하는 방법에 있어서, 전술한 방법은 a) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 실질적으로 동시에 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 22에 있어서, 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 전술한 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 전술한 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 복합된 제약학적 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 전적으로 심신상관성 질환 또는 상태인, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 과민성 장 증후군인, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 복부 통증인, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 설사인, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 변비인, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 위장관의 운동-배출 기능의 장애인, 방법.
청구항 23에 있어서, 전술한 제약학적 복합 조성물은 제약학적으로 수용가능한 운반체와 전술한 운반체에 주입된 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 전술한 운반체에 주입된 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 전술한 운반체에 주입된 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형의 경구 투약 형태로 투여되는, 방법.
청구항 30에 있어서, 전술한 고형 경구 투약 형태는 정제인, 방법.
청구항 30에 있어서, 전술한 운반체는 락토즈 또는 이소몰트(isomalt)인, 방법.
청구항 31에 있어서, 전술한 제약학적 복합 조성물은 하나 내지 두개의 단위 투약 형태로 투여되며, 각 투약 형태는 일일 1회 내지 4회로 투여되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 전술한 제약학적 복합 조성물는 일일 2회 투여되며, 각투여는 2개의 경구 투약 형태로 구성되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 전술한 제약학적 복합 조성물은 하나 내지 두개의 단위 투약 형태로 투여되며, 각 투약 형태는 일일 2회로 투여되는, 방법.
청구항 23 또는 30에 있어서, 전술한 S-100 단백질에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태인, 방법.
청구항 23 또는 30에 있어서, 전술한 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태인, 방법.
전술한 TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물 형태인, 방법.
청구항 23 또는 30에 있어서, 전술한 항체의 각 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 및 천연 항체로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
청구항 39에 있어서, 전술한 각 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인, 방법.
청구항 23에 있어서, TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 i서열 번호: 1을 가진 TNF-알파의 전체 분자에 대한 항체인, 방법.
청구항 23에 있어서, TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호:2, 서열 번호:3, 서열 번호:4, 서열 번호:5, 서열 번호:6, 서열 번호:7, 서열 번호:8, 서열 번호:9, 서열 번호:10, 서열 번호:11 및 서열 번호: 12로 구성된 군으로부터 선택된 TNF-알파의 단편에 대한 항체인, 방법.
청구항 23에 있어서, 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 소의 뇌의 S-100 단백질에 대한 항체인, 방법.
청구항 23에 있어서, 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호: 13을 가진 전체 S-100 단백질에 대한 항체인, 방법.
청구항 24에 있어서, 단백질 S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 서열 번호: 16을 가진 전체 S-100 단백질에 대한 항체인, 방법.
청구항 24에 있어서, 전술한 항체의 활성화된-강화된 형태는 연속적인 백진법 희석과 매 희석물의 진탕(shaking)에 의해 조제되는, 방법.
청구항 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29에 있어서, 이때 전술한 투여는 전술한 환자의 대표 집단에서 통계학적으로 유의적으로 HADS 등급의 감소를 수반하는 방법.
청구항 23에 있어서, 위장관의 장애들 또는 이상의 치료에 적합한 추가 활성 성분과 전술한 제약학적 복합 조성물을 공동 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
청구항 48에 있어서, 전술한 추가적인 활성성분은 과민성 장 증후군의 치료용으로 승인을 받은 성분인, 방법.
청구항 48에 있어서, 전술한 추가적인 활성성분은 5-HT3 길항제들, 5-HT4 길항제들, 혼합형 5-HT4 항진제/5-HT3 길항제들, 오피오이드 물질, CRH 수용체 길항제들, 염화물 채널 활성물질, CCK 길항제들, 뉴로키닌 길항제들, 항울제, 항경련제, 항콜린제/항무스카린제, 직접 평활근 이완제, 지사제, 벤조디아제핀, 프로톤 펌프 억제물질, 그리고 항생제로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
청구항 25에 있어서, 전술한 과민성 장 증후군은 주로 복부 통증 및 고장(flatulence)을 특징으로 하는, 방법.
청구항 25에 있어서, 전술한 과민성 장 증후군은 주로 설사를 특징으로 하는, 방법.
청구항 26에 있어서, 전술한 과민성 장 증후군은 주로 변비를 특징으로 하는, 방법.
위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자의 치료에 이용되는 제약학적 조성물에 있어서, 전술한 조성물은 a) 히스타민에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, b) S-100에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 c) TNF-알파에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 제공하여 수득되며, 각 조제물은 동종요법 기술에 따라 각 수득된 용액의 연속적 반복적 희석 및 다중 진탕에 의해 조제하고, 그 다음 이 강화된 용액을 혼합하여 복합시키거나, 또는 대안으로, 전술한 복합된 용액을 운반체에 주입하거나, 또는 용액들을 별도로 주입하여 준비되는, 제약학적 조성물.
청구항 54에 있어서, 전술한 위장관의 기능적 병인의 질환 또는 상태는 과민성 장 증후군인, 제약학적 조성물.
청구항 55에 있어서, 전술한 과민성 장 증후군은 주로 복부 통증 및 고장(flatulence)을 특징으로 하는, 방법.
청구항 55에 있어서, 전술한 과민성 장 증후군은 주로 설사를 특징으로 하는, 방법.
청구항 55에 있어서, 전술한 과민성 장 증후군은 주로 변비를 특징으로 하는, 방법.
청구항 54에 있어서, 전술한 각 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 및 C200 동종요법 희석물의 혼합물인, 제약학적 조성물.