DE112011102355T5

DE112011102355T5 - Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von funktionellen Erkrankungen oder Zuständen des Gastrointestinaltraktes

Info

Publication number: DE112011102355T5
Application number: DE112011102355T
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-04-25
Also published as: BR112013000842A2; AR082245A1; AU2011278032B2; US20130004574A1; KR101901465B1; FR2962651A1; ITTO20110628A1; GB2496794A; EA030542B1; IL224215A; CA2804964C; ES2425004A2; JP2016210787A; EP2593138A2; CA2804964A1; SG187035A1; ES2425004R1; KR20130060264A; CL2013000097A1; US8637030B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein S-100-Protein, b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha. Verschiedene Ausführungsformen und Varianten werden bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein Histamin, b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein und c) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha, an einen Patienten, der einer solchen bedarf, umfasst. Verschiedene Ausführungsformen und Varianten werden bereitgestellt.

Description

GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen und ein Verfahren zur Behandlung von funktionellen Erkrankungen oder Zuständen des Gastrointestinaltraktes.
HINTERGRUND
Die Erfindung bezieht sich auf den Bereich der Medizin und kann zur Behandlung von funktionellen Störungen oder Zuständen des Gastrointestinaltraktes (GIT), einschließlich Reizdarmsyndrom und Störungen der motorischen Entleerungsfunktion des GIT, einschließlich Gedärme verwendet werden.
Die Behandlung erosiver und entzündlicher Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes basierend auf extrem geringen Dosen von Histaminantikörpern ist in der Technik bekannt ( RU 2197266 C1 ). Dieses pharmazeutische Präparat kann jedoch nicht in allen Fällen eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit für die Behandlung funktioneller Darmstörungen sicherstellen.
Die therapeutische Wirkung einer extrem verdünnten Form (oder extrem niedrigen Form) von Antikörpern, wirksam gemacht durch homöopathische Technologie (aktivierte potenzierte Form), ist von Dr. Oleg I. Epshtein entdeckt worden. Beispielsweise offenbart US-Patent Nr. 7,582,294 ein Medikament zur Behandlung benigner Prostatahyperplasie oder Prostatitis durch Verabreichung einer homöopathisch aktivierten Form von Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen (PSA). Extrem niedrige Dosen von Antikörpern gegen Gamma-Interferon haben sich als nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen mit viraler Ätiologie erwiesen. Siehe US-Patent Nr. 7,572,441 , das hierin durch Verweis in seiner Gesamtheit aufgenommen ist.
Das S-100-Protein ist ein zytoplasmatisches saures Calciumbindeprotein, das überwiegend in der grauen Substanz des Gehirns, hauptsächlich in den Glia- und Schwannschen Zellen zu finden ist. Das Protein existiert in mehreren homo- oder heterodimeren Isoformen, bestehend aus zwei immunologisch unterschiedlichen Untereinheiten, alpha und beta. Das S-100-Protein wurde zur Verwendung als ein Hilfsmittel bei der Diagnose und Bewertung von Hirnläsionen und neurologischer Schädigung aufgrund von Gehirnverletzung, wie Schlaganfall, vorgeschlagen. Yardan et al., Usefulness of S100B Protein in Neurological Disorders, J Pak Med Assoc Bd. 61, Nr. 3, März 2011, das hierin durch Verweis aufgenommen ist.
Es wurde gezeigt, dass extrem niedrige Dosen von Antikörpern gegen das S-100-Protein anxiolytische, anti-asthenische, anti-aggressive, stress-schützende, anti-hypoxische, anti-ischämische, neuroprotektive und nootrope Aktivität zeigen. Siehe Castagne V. et al., Antibodies to S100 Proteins haue anxiolytic-like activity at ultralos doses in the adult rat, J Pharm Pharmacol. 2008, 60(3): 309–16; Epstein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B Protein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol Biochem Behav., 2009, 94(1): 37–42; Voronina T. A. et al., Kapitel 8. Antibodies to S-100 Protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. In "Animal models in biological psychiatry" Hrsg. Kalueff A.V. N-Y, "Nova Science Publishers, Inc.", 2006, S. 137–152, von denen alle hierin durch Verweis aufgenommen sind.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zu deren Verwendung bei der Behandlung funktioneller Störungen des Gastrointestinaltraktes, einschließlich Reizdarmsyndrom und Störungen der motorischen Entleerungsfunktion, gerichtet.
Die Lösung des existierenden Problems wird in Form einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes präsentiert, die eine aktivierte-potenzierte Form von Antikörpern gegen Histamin, eine aktivierte-potenzierte Form von Antikörpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) und eine aktivierte-potenzierte Form von Antikörpern gegen hirnspezifisches Protein S-100 umfasst.
ZUSAMMENFASSUNG
In einem Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha. In einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung ferner einen festen Träger, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha auf den festen Träger imprägniert sind. In einer Variante liegt die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in Form einer Tablette vor.
Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen. Es ist speziell beabsichtigt, dass das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen. Es ist speziell beabsichtigt, dass das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen. Es ist speziell beabsichtigt, dass das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin kann ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper sein. Es ist speziell beabsichtigt, dass die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin ein polyklonaler Antikörper ist. Die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein kann ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper sein. Es ist speziell beabsichtigt, dass die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein ein polyklonaler Antikörper ist. Die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha kann ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper sein. Es ist speziell beabsichtigt, dass die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha ein polyklonaler Antikörper ist. Die Erfindung stellt aktivierte-potenzierte Formen von Antikörpern gegen Antigen(e) mit Sequenzen, die in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen beschrieben sind, bereit.
In einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin, hergestellt durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung. In einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, hergestellt durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung. In einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha, hergestellt durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung. Vertikales Schütteln ist speziell beabsichtigt.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen von a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin, b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein und c) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha an einen Patienten, der einer solchen bedarf, umfasst. Vorzugsweise werden die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein Histamin, die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha in Form einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht.
Es ist beabsichtigt, dass die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes psychosomatischer Natur ist. Vorzugsweise ist die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes das Reizdarmsyndrom. Es ist beabsichtigt, dass die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Abdominalschmerz ist. Es ist beabsichtigt, dass die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Diarrhöe ist. Es ist beabsichtigt, dass die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Konstipation ist. Es ist beabsichtigt, dass die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes eine Störung der motorischen Entleerungsfunktion des Gastrointestinaltraktes ist.
In einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in Form einer festen oralen Dosierform, welche einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein Histamin, imprägniert auf den Träger, die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, imprägniert auf den Träger, und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha, imprägniert auf den Träger, umfasst, verabreicht. In einer Variante ist die feste orale Dosierform eine Tablette. Varianten und Ausführungsformen werden bereitgestellt.
Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung kann die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis zwei Einheitsdosierformen verabreicht werden, wobei jede der Dosierformen von einmal täglich bis viermal täglich verabreicht wird. In einer Variante wird die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung zweimal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung aus zwei oralen Dosierformen besteht. In einer Variante wird die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis zwei Einheitsdosierformen verabreicht, wobei jede der Dosierformen zweimal täglich verabreicht wird. Alle Varianten und Ausführungsformen, die in Bezug auf den Zusammensetzungsaspekt der Erfindung beschrieben sind, können mit dem Verfahrensaspekt der Erfindung verwendet werden. In Bezug auf den Verfahrensaspekt der Erfindung ist es speziell beabsichtigt, dass die Verabreichung der Kombination der Erfindung von einer statistisch signifikanten Verringerung der HADS-Maßzahl bei der repräsentativen Gesamtheit der Patienten begleitet ist.
Die gleichzeitige Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung mit einem zusätzlichen Wirkstoff ist speziell beabsichtigt. In einer Variante ist der zusätzliche Wirkstoff für die Behandlung des Reizdarmsyndroms zugelassen. Varianten und Ausführungsformen sind beabsichtigt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die anhängenden Ansprüche definiert. Bezogen auf die Ansprüche liefert das folgende Glossar die relevanten Definitionen.
Wie hierin verwendet, ist mit dem Ausdruck „Antikörper” ein Immunoglobulin gemeint, das spezifisch an eine spezielle räumliche und polare Organisation eines anderen Moleküls bindet und damit als komplementär dazu definiert ist. Die in den Ansprüchen zitierten Antikörper können ein vollständiges Immunoglobulin oder ein Fragment davon umfassen, können natürlich, polyklonal oder monoklonal sein und können verschiedene Klassen und Isotypen, wie IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b und IgG3, IgM usw. umfassen. Fragmente davon können Fab, Fv und F(ab')₂, Fab' und dergleichen umfassen. Die Einzahl „Antikörper” umfasst mehrere „Antikörper”.
Der Ausdruck „aktivierte-potenzierte Form” bzw. „potenzierte Form”, bezogen auf die hierin zitierten Antikörper, wird zur Kennzeichnung eines Produktes der homöopathischen Potenzierung einer Ausgangslösung von Antikörpern verwendet. „Homöopathische Potenzierung” kennzeichnet die Verwendung von Verfahren aus der Homöopathie, um einer Ausgangslösung von einer relevanten Substanz homöopathische Wirkkraft zu verleihen. Wenn auch nicht darauf beschränkt, kann „homöopathische Potenzierung” beispielsweise wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Kombination mit einer externen Behandlung, insbesondere vertikalem (mechanischem) Schütteln umfassen. Mit anderen Worten, eine Ausgangslösung von einem Antikörper wird aufeinanderfolgender wiederholter Verdünnung und mehrfachem vertikalem Schütteln jeder erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C200) entspricht, oder die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung von Antikörpern, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C50) entspricht. Beispiele für die homöopathische Potenzierung sind in den US-Patenten Nr. 7,572,441 und 7,582,294 beschrieben, die hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit und zum angegebenen Zwecke aufgenommen sind. Während in den Ansprüchen der Ausdruck „aktivierte-potenzierte Form” verwendet wird, wird in den Beispielen der Ausdruck „extrem geringe Dosen” verwendet. Der Ausdruck „extrem geringe Dosen” wurde zu einem Kunstbegriff auf dem Gebiet der Technik, das durch die Untersuchung und Verwendung homöopathisch verdünnter und potenzierter Formen einer Substanz erzeugt wurde. Der Ausdruck „extrem geringe Dosis” oder „extrem geringe Dosen” ist als vollständig stützend und hauptsächlich synonym für den Ausdruck „aktivierte-potenzierte” Form, wie er in den Ansprüchen verwendet wird, zu verstehen.
Mit anderen Worten liegt ein Antikörper in der „aktivierten-potenzierten” oder „potenzierten” Form vor, wenn drei Faktoren vorliegen. Erstens, die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers ist ein Produkt eines in der Homöopathie allgemein anerkannten Herstellungsverfahrens. Zweitens, die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers muss eine biologische Aktivität aufweisen, wie sie durch in der modernen Pharmakologie allgemein anerkannte Verfahren bestimmt wurde. Und Drittens, die biologische Aktivität, die die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers zeigt, kann nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers in dem Endprodukt des homöopathischen Verfahrens erklärt werden.
Beispielsweise kann die aktivierte-potenzierte Form der Antikörper hergestellt werden, indem ein isolierter Ausgangsantikörper in einer molekularen Form mehrfachen aufeinanderfolgenden Verdünnungen, gekoppelt mit einem externen Einfluss, wie mechanischem Schütteln, unterzogen wird. Die externe Behandlung im Verlauf der Konzentrationsreduktion kann beispielsweise auch durch Aussetzen Ultraschall-, elektromagnetischen oder anderen physikalischen Faktoren bewirkt werden. V. Schwabe „Homeopathic medicines”, M., 1967, US-Patente Nr. 7,229,648 und 4,311,897 , die hierin in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck aufgenommen sind, beschreiben derartige Prozesse, die allgemein anerkannte Verfahren zur homöopathischen Potenzierung in der Homöopathie sind. Diese Vorgehensweise führt zu einer einheitlichen Verringerung der molekularen Konzentration der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers. Diese Vorgehensweise wird so lange wiederholt, bis die gewünschte homöopathische Wirkkraft erreicht ist. Für den einzelnen Antikörper kann die erforderliche homöopathische Wirkkraft bestimmt werden, indem die Zwischenverdünnungen in dem gewünschten pharmakologischen Modell biologisch getestet werden. Wenn auch nicht darauf beschränkt, kann die „homöopathische Potenzierung” beispielsweise wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Verbindung mit einer externen Behandlung, insbesondere vertikalem (mechanischem) Schütteln umfassen. Mit anderen Worten wird eine Ausgangslösung von einem Antikörper wiederholt aufeinanderfolgend verdünnt, und jede erhaltene Lösung wird gemäß der homöopathischen Technologie mehrfach vertikal geschüttelt. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 entspricht, oder des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 entspricht. Beispiele dafür, wie die gewünschte Wirkkraft erhalten werden kann, werden beispielsweise auch in den US-Patenten Nr. 7,229,648 und 4,311,897 bereitgestellt, die hierin durch Bezugnahme für den angegebenen Zweck aufgenommen sind. Die hierin beschriebene auf die „aktivierte-potenzierte” Form der Antikörper anwendbare Vorgehensweise wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
Bezüglich der homöopathischen Behandlung menschlicher Patienten hat es viele Meinungsverschiedenheiten gegeben. Auch wenn sich die vorliegende Erfindung auf anerkannte homöopathische Prozesse zum Erhalt der „aktivierten-potenzierten” Form von Antikörpern beruft, vertraut sie jedoch nicht ausschließlich auf Homöopathie am menschlichen Patienten zum Nachweis von Aktivität. Der Erfinder der vorliegenden Anmeldung hat überraschend entdeckt und in den anerkannten pharmakologischen Modellen zur Genüge demonstriert, dass das aus mehrfachen aufeinanderfolgenden Verdünnungen einer molekularen Ausgangsform eines Antikörpers letztlich erhaltene Lösungsmittel definitiv eine Aktivität ohne Beziehung zur Gegenwart der Spuren der molekularen Form des Antikörpers in der Zielverdünnung aufweist. Die darin vorliegende „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers wird in allgemein anerkannten pharmakologischen Aktivitäts-Modellen, entweder in entsprechenden In-vitro-Experimenten oder in vivo in geeigneten Tiermodellen, auf biologische Aktivität getestet. Ferner liefern die nachstehend aufgeführten Experimente den Nachweis für biologische Aktivität in derartigen Modellen. Klinische Studien am Menschen liefern ebenso den Nachweis, dass die im Tiermodell zu beobachtende Aktivität gut auf die Humantherapie übertragbar ist. Studien am Menschen liefern ebenso den Nachweis für die Verfügbarkeit der hierin beschriebenen „aktivierten-potenzierten” Formen zur Behandlung spezieller menschlicher Erkrankungen oder Störungen, die als pathologische Zustände in der Medizin allgemein anerkannt sind.
Ebenso umfasst die beanspruchte „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers ausschließlich Lösungen oder feste Präparate, deren biologische Aktivität nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers, die aus der anfänglichen Ausgangslösung zurückbleibt, erklärt werden kann. Mit anderen Worten könnte, während beabsichtigt ist, dass die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers Spuren der molekularen Ausgangsform des Antikörpers enthalten kann, der Fachmann die in den anerkannten pharmakologischen Modellen beobachtete biologische Aktivität aufgrund der extrem geringen Konzentrationen der molekularen Form des Antikörpers, die nach den aufeinanderfolgenden Verdünnungen zurückbleibt, der verbleibenden molekularen Form des Antikörpers mit einem gewissen Grad an Glaubwürdigkeit nicht zuschreiben. Auch wenn die Erfindung nicht durch eine spezielle Theorie beschränkt ist, kann die biologische Aktivität der „aktivierten-potenzierten” Form der Antikörper der vorliegenden Erfindung der molekularen Ausgangsform des Antikörpers nicht zugeschrieben werden. Bevorzugt liegt die „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der molekularen Form des Antikörpers unter der Nachweisgrenze der anerkannten Analysetechniken, wie Kapillarelektrophorese und Hochdruckflüssigkeitschromatographie, liegt. Besonders bevorzugt liegt die „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der molekularen Form des Antikörpers unter der Avogadro-Zahl liegt. In der Pharmakologie molekularer Formen therapeutischer Substanzen ist es übliche Praxis, eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu erstellen, in der der Grad der pharmakologischen Reaktion gegenüber der Konzentration des aktiven Arzneimittels, das dem Patienten verabreicht oder in vitro getestet wurde, graphisch dargestellt ist. Der Mindestspiegel an Arzneimittel, der eine gewisse nachweisbare Reaktion erzeugt, ist als die Schwellendosis bekannt. Speziell ist beabsichtigt und bevorzugt, dass die „aktivierte-potenzierte” Form der Antikörper molekularen Antikörper, wenn überhaupt, in einer Konzentration unter der Schwellendosis für die molekulare Form des Antikörpers in dem gegebenen biologischen Modell enthält.
Es ist selbstverständlich, dass der Ausdruck „Erkrankung oder Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes” oder „funktionelle Darmstörung” Erkrankungen oder Zustände des GIT, einschließlich des Darms, umfasst, wenn eine Störung der Funktion des GIT existiert, die die Funktion des Patienten zu irgendeinem wahrnehmbaren Grad stört. Insbesondere soll dieser Ausdruck jedoch Störungen oder Zustände definieren, die nicht als ein Ergebnis organischer Verletzung, sondern im Hinblick auf eine nervöse, psychosomatische und/oder humorale Störung bei der Regulation der Aktivität des Verdauungstraktes (z. B. wenn organische Darmverletzung entweder vollständig fehlt oder eine sekundäre Rolle bei der Erkrankungsätiologie und/oder Patientenerfahrung spielt) beobachtet und erfahren werden. Funktionelle Darmstörungen sind durch das Fehlen morphologischer Veränderungen (durch welche es möglich gewesen wäre, die klinischen Symptome zu erklären) und durch ihre Verbindung mit erstens erhöhter Reizbarkeit, zweitens sensorischer Überempfindlichkeit und drittens inadäquater Reaktion der inneren Organe auf Signale des zentralen Nervensystems unter dem Einfluss psychosozialer Faktoren gekennzeichnet.
Funktionelle Darmstörungen sind die häufigste Form funktioneller Pathologie des Gastrointestinaltraktes und sind bei 40–70% der Patienten des gastroenterologischen Profils zu bemerken. Es wird angenommen, dass die Entwicklung funktioneller Darmstörungen durch genetische Faktoren, Umweltfaktoren, psychosoziale Faktoren, viszeraler Überempfindlichkeit und Infektionen beeinträchtigt wird. Funktionelle Darmstörungen sind Teil der großen Gruppe von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, die sich auf funktionelle Pathologie bezieht, und gemäß der Klassifikation funktioneller Darmstörungen (Roman Consensus, 1999) umfassen sie klinische Zustände wie Reizdarmsyndrom (IBS), funktionelle Flatulenz, funktionale Verstopfung, funktionelle Diarrhöe und nicht-spezifische funktionelle Darmstörungen.
Es wird angenommen, dass bei der Pathogenese dieser Erkrankungen motorische Funktionsstörungen des Magens und Darms eine essentielle Rolle spielen. Ein besonderes Merkmal von Patienten mit funktionellen Darmstörungen ist eine Zunahme der motorischen und sensorischen Reaktion(en) und das Auftreten von Abdominalschmerz als Reaktion auf Stress. Die Symptome funktioneller Darmstörungen umfassen Beschwerden von Abdominalschmerz (der nach dem Stuhlgang gewöhnlich abnimmt), Flatulenz, Reizung, Gefühl unvollständiger Darmentleerung, imperativem Stuhldrang, Verstopfung, Diarrhöe oder deren Abwechslung und/oder Kombination. Die klinischen Merkmale, die für alle funktionellen Störungen des Gastrointestinaltraktes charakteristisch sind, umfassen den längeren (gewöhnlich viele Jahre) Verlauf der Erkrankung ohne wahrnehmbares Fortschreiten; die Breite und Varietät in Bezug auf die Darstellung des klinischen Bildes (Kombination von Magenschmerzen, dyspeptischen Störungen und Störungen der Darmfunktionen mit Migräne-artigen Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Ohnmachtgefühl bei der Nahrungsaufnahme, Unzufriedenheit beim Einatmen, Unmöglichkeit des Schlafens auf der linken Seite, häufigerem Urinieren, verschiedenen spasmischen Dickdarmreaktionen und anderen vegetativen Störungen); die variable Art der Beschwerden; den Zusammenhang der Verschlechterung der Gesundheit mit psycho-emotionalen Faktoren.
Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine der funktionellen Darmstörungen, denen man am häufigsten begegnet, das, wie Beobachtungen der letzten Jahre zeigen, sowohl in Dritte-Welt-Ländern als auch in Industrieländern zu finden ist. Die Prävalenz von IBS im Großteil der Länder der Welt beträgt durchschnittlich 20%, wobei sie gemäß Daten unterschiedlicher Studien von 9 bis 48% variiert. Die Morbidität erreicht während des jungen Arbeitsalters, 30–40 Jahre, die Spitze. Das Verhältnis von Frauen zu Männern variiert von 1:1 bis 2:1. Unter den Männern mit einem Alter von mehr als 50 Jahren ist IBS genauso weit verbreitet wie unter Frauen. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt 24 – 41 Jahre. Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine der Erkrankungen, denen man beim modernen Menschen am häufigsten begegnet.
Die Ätiologie und Pathogenese von IBS sind komplex und nicht vollständig verstanden. Die meisten Forscher sind sich einig, dass psychoemotionaler Stress eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von IBS spielt. In Abhängigkeit der vorherrschenden Symptom(e) können drei mögliche Verläufe von IBS unterschieden werden: mit vorherrschend Abdominalschmerzen und Flatulenz, mit vorherrschend Diarrhöe und mit vorherrschend Verstopfung.
Bis 1988 wurde IBS durch unterschiedliche Namen beschrieben, wie spastische Kolitis, Colica mucosa, Reizkolon, Reizdickdarm, funktionelles intestinales Distress-Syndrom und andere. Diese Namen spiegelten unterschiedliche Symptome der Erkrankung wider und spiegelten kein einheitliches Verständnis des Problems wider. 1988 in Rom bestätigte die internationale Studiengruppe für funktionelle Störungen des Gastrointestinaltraktes (GIT) erstmals offiziell den Ausdruck „Reizdarmsyndrom”, gab dessen Definition an und entwickelte Kriterien zur Formulierung der Diagnose, was anschließend „Rom-Kriterien für IBS” genannt wurde. 1999 wurden die Kriterien ergänzt und „Rom-II-Kriterien für IBS” genannt. Gemäß den „Rom-II-Kriterien” ist IBS ein fester Satz funktioneller Störungen, die nicht weniger als 12 Wochen im Verlauf der letzten 12 Monate dauern, die Magenschmerz und/oder Unwohlsein manifestieren, welche nach dem Stuhlgang verschwinden, von Veränderungen der Stuhlfrequenz und -konsistenz begleitet sind und während 25% der Erkrankungszeit nicht weniger als zwei stabile Symptome der Störung der Darmfunktion kombinieren – durch Veränderungen der Stuhlfrequenz, der Stuhlkonsistenz, des Aktes des Stuhlgangs (imperativer Drang, Tenesmus, ein Gefühl unvollständiger Darmentleerung, zusätzliche Anstrengung beim Stuhlgang), durch Sekretion von Schleim mit Kot und Flatulenz.
Bei der Behandlung dieses Syndroms finden sich unter den anderen Präparaten, die aktiv verwendet werden, Regulatoren der motorischen Darmaktivität und Spasmolytika.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, die aktivierte-potenzierte Formen von Antikörpern gegen Histamin, TNF-α und hirnspezifisches Protein S-100 umfasst, wobei jede gemäß homöopathischer Technologie der Potenzierung durch wiederholte, konsistente Verdünnung und dazwischen externen Schüttelvorgang hergestellt werden kann, wie hierin nachstehend ausführlicher beschrieben. Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung ist insbesondere bei der Behandlung funktioneller Darmstörungen verwendbar. Wie in den Beispielen gezeigt, besitzt die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung eine unerwartete synergistische therapeutische Wirkung, welche sich durch eine besondere therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung funktioneller Darmstörungen, insbesondere Reizdarmsyndrom, Störungen der motorischen Entleerungsfunktion des GIT, einschließlich des Darms, Verstopfung, Diarrhöe und andere Störungen ähnlicher Ätiologie, manifestiert. Die Wirkung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung, wie in allgemein akzeptierten und adäquaten experimentellen Modellen gezeigt, manifestiert sich z. B. in der Normalisierung der nervösen, psychosomatischen und humoralen Regulation der Darmfunktion, Reduktion der viszeralen Überempfindlichkeit hinsichtlich der Distension großer Darmrezeptoren, was zur Restoration der Störung des intestinalen lokomotorischen Systems, Verkürzung des Gefühls abdominaler Schwellung und Magenüberfüllung, weniger Manifestationen des Abdominalschmerzsyndroms führt. Daneben tritt eine Schwächung der Glattmuskulatur, Senkung der Spannung der Wand des Gastrointestinaltraktes (GIT), Abfall des Drucks der inneren Apertur, Normalisierung der Stuhlkonsistenz, dessen Frequenz und der damit in Verbindung stehenden Symptome (Verkürzung des imperativen Drangs, falscher Stuhldrang, Gefühl unvollständiger Darmentleerung, zusätzliche Anstrengungen beim Stuhlgang und andere) auf.
Es ist speziell beabsichtigt, dass die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung der Erfindung in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere denen, die für die Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen des GIT verwendet werden, verwendet werden können. Nicht einschränkende Beispiele geeigneter zusätzlicher Wirkstoffe umfassen 5-HT3-Antagonisten, wie Alosetron, Cilansetron, Ramosetron, 5-HT4-Antagonisten, wie Tegaserod, gemischt mit 5-HT4-Agonist/5-HT3-Antagonisten, wie Renzaprid und Mosaprid, Opioid-Mittel, wie Alvimopan und Asimadolin, CRH-(Corticotropin-releasing Hormon-)-Rezeptorantagonisten, Chloridkanal-Aktivatoren, wie Lubiproston, CCK-(Cholecystokinin-)-Antagonisten, wie Dexloxiglumid, Neurokininantagonisten, Antidepressiva, einschließlich tricyclische Antidepressiva, wie Amitriptylin, Clomipramin, Demexiptilin, Imipramin, Lofepramin, Metapramin, Nitroxazepin, Nortriptylin, Pipofezin, Propizepin, Protriptylin und Quinupramin, SSRIs, wie Citalopram, Dapoxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Vilazodon, Antispastika, Anticholinergika/Antimuscarinerika (z. B. Hyoszyamin, Dicyclomin, Cimetropium), direkte Relaxanzien für die glatte Muskulatur (z. B. Mebeverin, Pinaverin, Octyloniumbromid), Antidiarrhoika, beispielsweise Loperamid, Benzodiazepine, beispielsweise Bextofisopam, und Antibiotika, wie Lincosamide, Cephalosporine, Ansamycine, Aminoglycoside, Penicilline, Chinolone, Sulfonamide, Tetracycline, Makrolide, Lincosamide, Monobactame und Nitrofurane.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung erweitert das Arsenal an Präparaten, die für die Behandlung und Prophylaxe funktioneller Darmstörungen verfügbar sind.
Polyklonale Antikörper gegen Histamin, welches ein biogenes Amin (4(2-Aminoethyl)-imidazol oder beta-Imidazolylethylamin mit der chemischen Formel C₅H₉N₃) ist, können unter Verwendung eines Adjuvans und industriell hergestellten Histamindihydrochlorids als Immunogen (Antigen) für die Immunisierung von Kaninchen erhalten werden.
Vor der Blutabnahme wurden 1–3 intravenöse Injektionen über 7–9 Tage vorgenommen, um den Spiegel an Antikörpern zu erhöhen. In dem Immunisierungsverfahren werden bei Kaninchen kleine Blutproben zur Bewertung der Menge an Antikörpern genommen. Der höchste Grad an Immunreaktion auf die Einführung des Großteils der löslichen Antigene wird 40–60 Tage nach der ersten Injektion erreicht. Nach dem Ende des ersten Zyklus der Kaninchenimmunisierung kann die Gesundheit im Verlauf von 30 Tagen wiederhergestellt werden, und erneute Immunisierung wird durchgeführt, welche 1–3 intravenöse Injektionen umfasst. Für den Erhalt von Antiserum aus immunisierten Kaninchen wird Blut in einem Zentrifugenteströhrchen im Volumen von 50 ml gesammelt. Mit Hilfe eines Holzspatels werden die gebildeten Gerinnsel von den Wänden des Teströhrchens entfernt, und ein Stab wird im Gerinnsel, das sich in der Mitte des Teströhrchens gebildet hat, platziert. Das Blut wird über Nacht in einem Kühlschrank platziert (Temperatur 40°C). Am nächsten Tag wird das Gerinnsel auf dem Spatel entfernt, und die verbleibende Flüssigkeit wird bei 13.000 g für 10 min zentrifugiert. Der Überstand (überstehende Flüssigkeit) ist das Antiserum. Das erhaltene Antiserum sollte gelb sein. Dem Antiserum wird 20% (Gewichtskonzentration) NaN₃ auf die Endkonzentration von 0,02% zugegeben, und es wird bis zur Verwendung in gefrorenem Zustand bei einer Temperatur von –20°C oder mit NaN₃ bei einer Temperatur von –70°C gelagert. Zum Trennen des Antiserums von den Histaminantikörpern wird Festphasenabsorption in der folgenden Reihenfolge durchgeführt:

1. 10 ml Kaninchen-Antiserum werden 2-fach mit 0,15 M NaCl verdünnt, 6,26 g Na₂SO₄ werden zugegeben, es wird gemischt und 12–16 h bei 4°C inkubiert;
2. der ausgefallene Niederschlag wird durch Zentrifugieren entfernt, in 10 ml Phosphatpuffer gelöst und dann gegen denselben Puffer über Nacht bei Raumtemperatur dialysiert;
3. nach der Entfernung des Niederschlags durch Zentrifugieren wird die Lösung auf die Säule mit DEAE-Cellulose, die mit Phosphatpuffer ausgeglichen ist, aufgebracht;
4. die Antikörpertraktion wird bestimmt, wobei die optische Dichte des Eluats bei 280 nm gemessen wird.

Dann werden die Antikörper durch das affine Chromatographieverfahren mittels Binden der erhaltenen Antikörper an Histamin, das in der ungelösten Matrix zu finden ist, mit anschließender Elution durch die konzentrierten Salzlösungen gereinigt.
Die so erhaltende Pufferlösung des polyklonalen Kaninchenantikörpers gegen Histamin, gereinigt auf Antigen, mit einer Konzentration von 0,5–5,0 mg/ml, vorzugsweise 2,0–3,0 mg/ml, wird als die Matrix-(primäre)-Lösung für die anschließende Herstellung der aktivierten-potenzierten Form verwendet.
Polyklonale Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) können durch das obengenannte Verfahren des Erhalts polyklonaler Histaminantikörper unter Verwendung eines Gesamtmoleküls des Tumor-Nekrose-Faktors alpha der folgenden Sequenz erhalten werden: SEQ ID NR. 1
Zum Erhalt polyklonaler Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) ist es auch möglich, ein Polypeptidfragment des Tumor-Nekrose-Faktors, ausgewählt beispielsweise aus den folgenden Sequenzen, zu verwenden: SEQ ID NR. 2
SEQ ID NR. 3
SEQ ID NR. 4

SEQ ID NR. 5
SEQ ID NR. 6
SEQ ID NR. 7
SEQ ID NR. 8
SEQ ID NR. 9
SEQ ID NR. 10
SEQ ID NR. 11
SEQ ID NR. 12
Das hirnspezifische S100-Protein, exprimiert durch Neuronen und Gliazellen (Astrozyten und Oligodendrozyten), führt im ZNS, direkt oder durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, eine Vielzahl von Funktionen aus, die auf die Aufrechterhaltung der normalen Hirnfunktion, einschließlich der Beeinflussung von Lern- und Gedächtnisprozessen, Wachstum und Lebensfähigkeit von Neuronen, Regulation metabolischer Prozesse in neuronalen Geweben und andere gerichtet sind. Zur Herstellung der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern kann ein Antiserum gegen hirnspezifisches S-100-Protein aus dem Hirngewebe eines Bullen entnommen und wie folgt verarbeitet werden:

– das in flüssigem Stickstoff gefrorene Bullenhirngewebe wird unter Verwendung einer Spezialmühle in Pulver umgewandelt;
– Proteine werden im Verhältnis von 1:3 (Gewicht/Volumen) unter Verwendung eines Extraktionspuffers mit Homogenisierung extrahiert;
– das Homogenat wird für 10 min bei 60°C erhitzt und dann auf 4°C in einem Eisbad abgekühlt;
– thermolabile Proteine werden durch Zentrifugation entfernt;
– Ammoniumsulfat-Fraktionierung wird in Stufen durchgeführt, bei anschließender Entfernung der ausgefällten Proteine;
– die Fraktion, die S-100-Protein enthält, wird unter Verwendung von 100%igem gesättigtem Ammoniumsulfat, erreicht durch einen pH-Abfall auf 4,0, ausgefällt; die gewünschte Fraktion wird durch Zentrifugation gesammelt;
– der Niederschlag wird in einem minimalen Puffervolumen, enthaltend EDTA und Mercaptoethanol, gelöst, der Niederschlag wird mit deionisiertem Wasser dialysiert und lyophilisiert;
– auf die Fraktionierung saurer Proteine folgt Chromatographie in Ionenaustauschmedien, DEAE-Cellulose DE-52 und dann DEAE-Sephadex A-50;
– die gesammelten und dialysierten Fraktionen, die S-100-Protein enthalten, werden gemäß dem Molekulargewicht durch Gelfiltration auf Sephadex G-100 geteilt;
– gereinigtes S-100-Protein wird dialysiert und lyophilisiert.

Das Molekulargewicht des gereinigten hirnspezifischen S-100-Proteins beträgt 21000 D.
Die polyklonalen Antikörper gegen S-100-Protein können auch durch eine ähnliche Methodologie, wie die Methodologie, die für Histamin-Antikörper beschrieben ist, unter Verwendung eines Adjuvans erhalten werden.
Das Gesamtmolekül des S-100-Proteins kann als Immunogen (Antigen) für die Immunisierung von Kaninchen verwendet werden. Bovines S100B (SEQ ID NR. 13)
Humanes S100B (SEQ ID NR. 14)
Humanes S100A1 (SEQ ID NR. 15)
Bovines S100A1 (SEQ ID NR. 16)
Zum Erhalt von hirnspezifischem Antiserum gegen getrenntes hirnspezifisches S-100-Protein kann ein Gemisch aus gereinigtem S-100-Protein (Antigen) in einem Komplex durch methyliertes Bullenserumalbumin als das Medium mit komplettem Freund-Adjuvans hergestellt werden, das dem Labortier, Kaninchen, subkutan in dem Bereich der Wirbelsäule in einer Menge von 1–2 ml injiziert wird. Das Antiserum kann einen Titer von 1:500–1:1000 aufweisen.
Zur Herstellung der Komponenten der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung ist die Verwendung polyklonaler Antikörper gegen Histamin, TNF-α und hirnspezifisches Protein S-100 unter Verwendung der Ausgangs-Matrix-(primären)-Lösung mit einer Konzentration von 0,5–5,0 mg/ml (vorzugsweise 2,0–3,0 mg/ml) bevorzugt. Anschließend wird die Matrixlösung verdünnt, wie nachstehend ausführlicher beschrieben, um die aktivierte-potenzierte Form der Komponente herzustellen.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung kann in flüssiger oder in fester Form vorliegen. Jede der aktivierten potenzierten Formen der Antikörper, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind, wird aus einer molekularen Ausgangsform des Antikörpers mittels eines in der Homöopathie anerkannten Verfahrens hergestellt. Die Ausgangs-Antikörper können monoklonale oder polyklonale Antikörper sein, die gemäß bekannter Verfahren hergestellt wurden, wie beispielsweise in Immunotechniques, G. Frimel, M., „Meditsyna", 1987, S. 9–33; „Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant Antibodies, 30 years after" von Laffly E., Sodoyer R. – 2005 – Bd. 14. – N 1–2. S. 33–55 beschrieben, beide hierin durch Verweis aufgenommen.
Monoklonale Antikörper können beispielsweise mittels Hybridomtechnologie erhalten werden. Das Anfangsstadium des Prozesses umfasst eine Immunisierung, die auf den Prinzipien basiert, die bereits im Verlauf der Herstellung polyklonaler Antiseren entwickelt wurden. Weitere Arbeitsstadien umfassen die Produktion von Hybridzellen, die Antikörperklone mit identischer Spezifität erzeugen. Ihre separate Isolierung wird unter Verwendung derselben Verfahren wie im Falle der Herstellung polyklonaler Antiseren durchgeführt.
Polyklonale Antikörper können mittels aktiver Immunisierung von Tieren erhalten werden. Zu diesem Zweck erhalten geeignete Tiere (z. B. Kaninchen) eine Reihe von Injektionen des entsprechenden Antigens. Das Immunsystem der Tiere erzeugt die entsprechenden Antikörper, die den Tieren in bekannter Weise entnommen werden. Diese Vorgehensweise ermöglicht die Herstellung eines monospezifischen Antikörper-reichen Serums.
Nach Bedarf kann das Antikörper enthaltende Serum gereinigt werden, z. B. unter Anwendung affiner Chromatographie, Fraktionierung durch Salzausfällung oder Ionenaustauschchromatographie. Das resultierende gereinigte Antikörperangereicherte Serum kann als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung der aktivierten-potenzierten Form der Antikörper verwendet werden. Die bevorzugte Konzentration der resultierenden Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml.
Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente des Kombinationsarzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Gemisches aus drei Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen entspricht, oder 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen entspricht. Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird ein fester Träger mit der mittels des homöopathischen Verfahrens erhaltenen gewünschten Verdünnung behandelt. Zum Erhalt einer festen Einheitsdosierungsform der Kombination der Erfindung wird die Trägermasse mit jeder der Verdünnungen imprägniert. Jede Reihenfolge der Imprägnierung des festen Trägers zur Herstellung der gewünschten Kombination der festen Dosierform ist speziell beabsichtigt, einschließlich aufeinander folgende Imprägnierung des Trägers in irgendeiner Reihenfolge mit der erforderlichen Endverdünnung oder Gemisch aus Verdünnungen sowie Imprägnierung des Trägers mit dem flüssigen Gemisch aller Komponenten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Ausgangsmaterial zur Herstellung der aktivierten-potenzierten Form, die die Kombination der Erfindung umfasst, ein polyklonaler, aus Tieren gezüchteter Antikörper gegen das entsprechende Antigen.
Die exemplarische Vorgehensweise zur Herstellung polyklonaler Ausgangs-Antikörper kann wie folgt beschrieben werden: 7–9 Tage vor der Blutprobennahme werden 1–3 intravenöse Injektionen des gewünschten Antigens an den Kaninchen vorgenommen, um den Spiegel an polyklonalen Antikörpern im Blutstrom der Kaninchen zu erhöhen. Nach der Immunisierung werden Blutproben zum Testen des Antikörperspiegels entnommen. Üblicherweise wird der höchste Grad der Immunreaktion des löslichen Antigens 40–60 Tage nach der ersten Injektion des Antigens erreicht. Nach Beendigung des ersten Immunisierungszyklus können die Kaninchen 30 Tage rehabilitieren, wonach mit weiteren 1 bis 3 intravenösen Injektionen eine erneute Immunisierung vorgenommen wird.
Zum Erhalt eines die gewünschten Antikörper enthaltenden Antiserums wird den immunisierten Kaninchen Blut entnommen und in einem 50-ml-Zentrifugenröhrchen platziert. Die an den Röhrchenseiten gebildeten Produktgerinnsel werden mit einem Holzspatel entfernt, und es wird ein Stab in der Röhrchenmitte in dem Gerinnsel platziert. Das Blut wird dann für eine Nacht bei einer Temperatur von etwa 40°C in einem Kühlschrank aufbewahrt. Am nächsten Tag wird das Gerinnsel auf dem Spatel entfernt, und die verbleibende Flüssigkeit wird 10 min bei 13.000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit ist das Ziel-Antiserum. Das erhaltene Antiserum ist üblicherweise gelb. Für eine Endkonzentration von 0,02% werden 20% NaN₃ (Gewichtskonzentration) in das Antiserum gegeben, und es wird vor der Verwendung bei einer Temperatur von –20°C oder ohne Zugabe von NaN₃ bei einer Temperatur von –70°C gefriergelagert. Zur Abtrennung der Ziel-Antikörper aus dem Antiserum eignet sich die folgende Festphasenabsorptionssequenz: 10 ml Kaninchen-Antiserum werden zweifach mit 0,15 M NaCl verdünnt, wonach 6,26 g Na₂SO₄ zugegeben werden, es wird gemischt und 12–16 Stunden bei 4°C inkubiert. Das Sediment wird durch Zentrifugation entfernt, in 10 ml Phosphatpuffer verdünnt und innerhalb einer Nacht bei Umgebungstemperatur gegen denselben Puffer dialysiert. Nachdem das Sediment entfernt worden ist, wird die Lösung auf die Säule mit DEAE-Cellulose, die mit Phosphatpuffer ausgeglichen ist, aufgebracht. Die Antikörpertraktion wird durch Messen der optischen Dichte des Eluats bei 280 nm bestimmt.
Die isolierten rohen Antikörper können unter Anwendung des affinen Chromatographieverfahrens gereinigt werden, indem die erhaltenen Antikörper an die unlösliche Matrix der Chromatographiemedien angelagert werden, mit anschließender Elution durch konzentrierte wässerige Salzlösungen.
Die resultierende Pufferlösung wird als die Ausgangslösung für den homöopathischen Verdünnungsprozess verwendet, der zur Herstellung der aktivierten potenzierten Form der Antikörper genutzt wird.
Die aktivierte-potenzierte Form jeder Komponente der Kombination kann aus einer Ausgangslösung durch homöopathische Potenzierung, bevorzugt unter Anwendung des Verfahrens zur proportionalen Verringerung der Konzentration durch serielle Verdünnung von 1 Teil jeder vorhergehenden Lösung (beginnend mit der Ausgangslösung) in 9 Teilen (für Dezimal-Verdünnung) oder in 99 Teilen (für Centesimal-Verdünnung) oder in 999 Teilen (für Millesimal-Verdünnung) eines neutralen Lösungsmittels, ausgehend von einer Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml, gekoppelt mit einem externen Einfluss, hergestellt werden. Bevorzugt umfasst der externe Einfluss das mehrfache vertikale Schütteln (Dynamisierung) jeder Verdünnung. Bevorzugt werden für jede anschließende Verdünnung bis zum erforderlichen Wirkungsgrad oder Verdünnungsfaktor separate Behälter verwendet. Dieses Verfahren ist in der Homöopathie allgemein anerkannt. Siehe z. B. V. Schwabe „Homeopathic medicines", M., 1967, S. 14–29, hierin durch Verweis zum angegebenen Zweck aufgenommen.
Beispielsweise wird zur Herstellung einer 12-Centesimal-Verdünnung (C12) ein Teil der anfänglichen Matrixlösung der Antikörper gegen Histamin in einer Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen wässerigen oder Wasser-Alkohol-Lösungsmittels (bevorzugt 15% Ethylalkohol) verdünnt und dann viele male (10 und mehr) vertikal geschüttelt, um so die 1. Centesimal-Verdünnung (gekennzeichnet als C1) zu erzeugen. Die 2. Centesimal-Verdünnung (C2) wird aus der 1. Centesimal-Verdünnung C1 hergestellt. Diese Vorgehensweise wird 11-mal wiederholt, um so die 12. Centesimal-Verdünnung C12 herzustellen. So stellt die 12. Centesimal-Verdünnung C12 eine Lösung dar, die durch 12 serielle Verdünnungen von einem Teil der anfänglichen Matrixlösung der Antikörper mit der Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen Lösungsmittels in verschiedenen Behältern erhalten wurde, welche der homöopathischen Centesimal-Verdünnung C12 entspricht. Ähnliche Vorgehensweisen mit dem relevanten Verdünnungsfaktor werden zum Erhalt der gewünschten Verdünnungen durchgeführt. Die Zwischenverdünnungen werden in einem gewünschten biologischen Modell zur Überprüfung der Aktivität getestet. Die bevorzugte aktivierte potenzierte Form für Antikörper, welche die Kombination der Erfindung umfassen, sind C12-, C30- und C200-Verdünnungen für jede aktivierte-potenzierte Form. Bei der Verwendung des Gemisches aus verschiedenen homöopathischen Verdünnungen (vorwiegend centesimal) der aktiven Substanz als biologisch aktive flüssige Komponente wird jede Komponente der Zusammensetzung (z. B. C12, C30, C50, C200) separat gemäß der oben beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, bis die vorletzte Verdünnung erhalten worden ist (z. B. bis C11, C29 bzw. C199), und dann wird ein Teil jeder Komponente in einen Behälter gemäß der Gemischzusammensetzung gegeben und mit der erforderlichen Menge des Lösungsmittels gemischt (z. B. mit 97 Teilen für die Centesimal-Verdünnung).
Die aktive Substanz kann als ein Gemisch aus verschiedenen homöopathischen Verdünnungen verwendet werden, z. B. dezimal und/oder centesimal (D20, C30, C100 oder C12, C30, C50 oder C12, C30, C200 usw.), deren Wirksamkeit experimentell durch Testen der Verdünnung in einem geeigneten biologischen Modell, zum Beispiel in den hierin in den Beispielen genannten Modellen, bestimmt wird.
Im Verlauf der Potenzierung und der Verringerung der Konzentration kann das vertikale Schütteln beispielsweise durch externes Aussetzen Ultraschall, einem elektromagnetischen Feld oder irgendeiner ähnlichen externen Einflussnahme, die in der Homöopathie anerkannt ist, ersetzt werden.
Die feste Einheitsdosierform der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann durch Imprägnieren eines festen pharmazeutisch akzeptablen Trägers mit dem Gemisch aus der aktivierten potenzierten Form und wässerigen oder Wasser-Alkohol-Lösungen der aktiven Komponenten, die, vorwiegend in einem 1:1:1-Verhältnis, gemischt und in einer flüssigen Dosierungsform verwendet werden, hergestellt werden. Alternativ kann der Träger nacheinander mit jeder erforderlichen Verdünnung imprägniert werden.
Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung in der festen Einheitsdosierform aus einem Granulat von dem pharmazeutisch akzeptablen Träger hergestellt, der zuvor mit den wässerigen oder wässerigen-alkoholischen Verdünnungen der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gesättigt worden ist. Die feste Dosierform kann in jeder in der Pharmazie bekannten Form vorliegen, einschließlich als Tablette, Kapsel, Pastille und andere. Als inaktive pharmazeutische Inhaltsstoffe können Glucose, Saccharose, Maltose, Stärke, Isomaltose, Isomalt und andere Mono-, Oligo- und Polysaccharide bei der Herstellung von Pharmazeutika sowie technologischer Gemische aus den oben genannten inaktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, zum Beispiel Isomalt, Crospovidon, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, wasserfreie Zitronensäure usw.) verwendet werden, einschließlich Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Bindemittel und Färbemittel. Die bevorzugten Träger sind Lactose und Isomalt. Die pharmazeutische Dosierform kann ferner die pharmazeutischen Standard-Hilfsstoffe wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat umfassen.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung der festen Einheitsdosierform angegeben. Zur Herstellung der festen oralen Form wird 100–300 μm großes Granulat von Lactose mit wässerigen oder wässerigen-alkoholischen Lösungen der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin, der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen TNF-α und der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen das Protein S-100 in einem Verhältnis von 1 kg Antikörper-Lösung zu 5 oder 10 kg Lactose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Für die Imprägnierung wird das Lactosegranulat einer Sättigungsspülung im Wirbelschichtfließbett einer Wirbelschichtanlage (z. B. „Hüttlin Pilotlab” der Hüttlin GmbH) unterzogen, wobei anschließend mit Warmluft bei einer Temperatur unter 40°C getrocknet wird. Die geschätzte Menge an getrocknetem Granulat (10 bis 34 Gewichtsteile), die mit der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gesättigt ist, wird in einem Mixer platziert und mit 25 bis 45 Gewichtsteilen „nicht gesättigter” reiner Lactose (die zum Zwecke der Kostensenkung und Vereinfachung und Beschleunigung des technologischen Prozesses ohne Verringerung der Wirksamkeit der Behandlung verwendet wird) zusammen mit 0,1 bis 1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat und 3 bis 10 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die erhaltene Tablettenmasse wird gleichmäßig gemischt und durch direktes Trockenpressen (z. B. in einer Korsch – XL 400-Tablettenpresse) unter Bildung runder Pillen von 150 bis 500 mg, bevorzugt 300 mg, tablettiert. Nach der Tablettierung erhält man 300-mg-Pillen, die mit einer Wasser-Alkohol-Lösung (3,0–6,0 mg/Pille) der Kombination der aktivierten-potenzierten Form der Antikörper gesättigt ist. Jede Komponente der Kombination, die zur Imprägnierung des Trägers verwendet wird, liegt in Form eines Gemisches aus homöopathischen Centesimal-Verdünnungen vor, bevorzugt C12, C30 und C200.
Auch wenn die Erfindung nicht auf irgendeine spezielle Theorie beschränkt ist, wird angenommen, dass die aktivierte-potenzierte Form der hierin beschriebenen Antikörper die molekulare Form des Antikörpers nicht in einer Menge enthalten, die ausreicht, dass sie die einer solchen molekularen Form zuzuschreibende biologische Aktivität aufweisen. Die biologische Aktivität des Kombinationsarzneimittels (pharmazeutische Kombinationszusammensetzung) der Erfindung wird in den anhängenden Beispielen eindeutig demonstriert.
Vorzugsweise wird zum Zwecke der Behandlung die Kombination der Erfindung von einmal täglich bis viermal täglich, vorzugsweise zweimal täglich, verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei Kombinationseinheitsdosierformen umfasst.
Die Erfindung wird anhand der beigefügten nicht einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1.
Drei experimentelle Studien untersuchten die Wirkungen von i) extrem geringen Dosen von Antikörpern gegen Histamin (His-Antik.), affin gereinigt auf Antigen, erhalten durch Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung (Gemisch aus 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-Verdünnungen (C12, C30 und C200)), und ii) einer Kombination aus a) extrem geringen Dosen von Antikörpern gegen Histamin (His-Antik.), affin gereinigt auf Antigen, erhalten durch Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung (Gemisch aus 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-Verdünnungen (C12, C30 und C200)) mit b) extrem geringen Dosen von Antikörpern gegen Protein S-100 (S-100-Antik.), affin gereinigt auf Antigen, erhalten durch Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung (Gemisch aus 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-Verdünnungen (C12, C30 und C200)) und c) extrem geringen Dosen von Antikörpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-Antik.), affin gereinigt auf Antigen, erhalten durch Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung (Gemisch aus 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-Verdünnungen (C12, C30 und C200))(S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik).
Studie 1. Wirkung auf die motorische Entleerungsfunktion des Gastrointestinaltraktes (GIT) von Mäusen
31 herausgezüchteten männlichen Mäusen (Masse 17,5–26,3 g, Alter 1,5–2 Monate) wurde intragastrisch entweder destilliertes Wasser (Kontrolle, 15 ml/kg) oder His-Antik. (15 ml/kg) oder S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. (15 ml/kg) über 5 Tage injiziert. Die Stufe der motorischen Entleerungsfunktion des Magens und Darms wurde mit den „Markern” Verfahren [Coopman, G. P., Kennis, H. M., Two Methods to Assess the gastrointestinal transit-time in mice//Z. Vershuchstierk, Bd. 19, Nr. 5, S. 298–303, 1977, hierin durch Verweis aufgenommen]. 1 Stunde nach der letzten Injektion wurde eine 10%ige Suspension aus Aktivkohle, hergestellt auf 2% Kartoffelstärkeschleim, in der Menge von 0,5 ml/Maus in den Verdauungstrakt der Mäuse als ein „Marker” injiziert. Innerhalb von 10 Minuten der Injektion des „Markers” wurden der Magen und die Gedärme gewonnen und auf einer Glasplatte ausgebreitet. Die Gesamtlänge des Darms, gefüllt mit dem Marker, wurde gemessen (nämlich das Verhältnis der Länge des mit Aktivkohle gefüllten Teils des Darms zu der Gesamtlänge, ausgedrückt als Prozentsätze).
Es wurde ermittelt, dass die Injektion der S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik.-Kombination bei der Dosis von 15 ml/kg zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Gesamtweglänge der Aktivkohle entlang des Darms des 1,3- und 1,2-fachen in Bezug auf die entsprechenden Werte der Gruppen His-Antik. bzw. destilliertes Wasser (Kontrolle) führten (Tabelle 1). Für die Kombination S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. überstieg das Verhältnis der Länge des mit Kohle gefüllten Teils zu der Gesamtlänge des Darms ebenfalls die analogen Indikatoren in der His-Antik.-Gruppe (p < 0,05) und Kontrollgruppe (p < 0,05).

Folglich wurde gezeigt, dass die Kombination S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. die motorische Entleerungsaktivität des GIT von Mäusen stärkt, wobei die Wirkung die Wirksamkeit des His-Antik. übersteigt. Tabelle 1. Wirkung der getesteten Präparate auf die motorische Entleerungsaktivität des GIT von herausgezüchteten männlichen Mäusen

Experimentelle Gruppe (Anzahl der Tiere)	Länge des mit Kohle gefüllten Teils des Darms pro Maus (M ± m), cm	Verhältnis der Länge des mit Kohle gefüllten Teils zu der Gesamtlänge des Darms (M ± m), %
Dest. Wasser (n = 10)	25,4 ± 1,49	44,1 ± 2,77
His-Antik. (n = 11)	24,1 ± 1,92	44,9 ± 3,65
S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. (n = 10)	31,1 ± 2,09*#	54,4 ± 3,24*#

* Differenzen sind statistisch signifikant in Bezug auf die Kontrolle (p < 0,05)
# Differenzen sind statistisch signifikant in Bezug auf die His-Antik.-Gruppe (p < 0,05).

Studie 2. Wirkung auf die sekretorische Funktion des GIT von Mäusen

33 herausgezüchteten männlichen Mäusen (Masse 17,5–26,3 g, Alter 1,5–2 Monate) wurde intragastrisch viermal entweder destilliertes Wasser (Kontrolle, 15 ml/kg) oder His-Antik. (15 ml/kg) oder S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. (15 ml/kg) injiziert. Die Stufe der sekretorischen Darmfunktion wurde dem G. V. Obolentsev-Verfahren (G. V. Oboletsev, Y. I. Hadzhai, Pharmacological investigation of plantagluside, Pharmacology and toxicology (in Russisch), Nr. 4, S. 469–472, 1996, hierin durch Verweis aufgenommen) untersucht. Jedes Testpräparat wurde zusammen mit Aktivkohle in der Dosis von 10 mg/kg injiziert. Das Auftreten von mit schwarzer Kohle gefärbtem Kot wurde als positiv betrachtet. Die Messungen wurden 3, 6 und 24 Stunden vom Beginn des Experiments an durchgeführt. Das Ausmaß und/oder die Art der Wirkung für jedes Tier wurde wie folgt bezeichnet: „+”-Auftreten von gut geformtem dunkel gefärbtem Kot; „++”-Auftreten von weichem dunkel gefärbtem Kot; „+++”-Auftreten von flüssigem dunkel gefärbtem Kot. Die abführende Aktivität wurde durch Gesamtpunkte in der Gruppe gemäß dem Prozentsatz der Tiere mit einer positiven Reaktion bewertet. Tabelle 2. Wirkung der getesteten Präparate auf die exkretorische Darmfunktion bei herausgezüchteten männlichen Mäusen

Beobachtungsgruppe (Anzahl der Tiere)	Ausmaß der Wirkung (Punkte/% der Tiere mit Reaktion)
Beobachtungsgruppe (Anzahl der Tiere)	3 h	6 h	24 h
Viermalige Injektion der Präparate
Kontrolle (n = 11)	22/100	18/100	7/55
His-Antik. (n = 11)	18/100	18/100	6/55
S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. (n = 11)	25/100	24/100	6/55

Eine gewisse Stärkung der Peristaltik war in den ersten 3 Stunden nach der Injektion von S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. wie folgt zu beobachten: 25 Punkte für die Kombination versus 18 Punkte in der His-Antik.-Gruppe und 22 Punkte in der Kontrollgruppe (Tabelle 2). Die Wirkung wurde für die S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik.-Gruppe über 6 Stunden der Beobachtung gehalten: 24 Punkte für die Kombination versus 18 Punkte für die His-Antik.- und Kontrollgruppe. Innerhalb von 24 Stunden war eine Verringerung der exkretorischen Aktivität bei allen drei experimentellen Gruppen zu beobachten, das Fehlen des Stuhlgangs bei 45% der Tiere eingeschlossen.
Folglich wurde gezeigt, dass die Kombination S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. eine abführende Wirkung besitzt, die die Wirkung von His-Antik. übersteigt.
Studie 3. Spasmolytische Aktivität
30 herausgezüchteten männlichen Mäusen (Masse 17,5–26,3 g, Alter 1,5–2 Mo.) wurde intragastrisch über 5 Tage entweder destilliertes Wasser (Kontrolle, 15 ml/kg) oder His-Antik. (15 ml/kg) oder S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. (15 ml/kg) injiziert. Die spasmolytische Aktivität der Präparate wurde gemäß dem J. Setnicar-Verfahren (1959) [Senticar J., Da Re P., 3-methyl-6-(N-diethyl-amino-methyl)-Flavone-a new smooth muscle relaxant//Arzneimittel-Forsch, Nr. 9, S. 653–697 (1959)), hierin durch Verweis aufgenommen] bewertet. 1 Stunde nach der letzten Injektion wurden den Mäusen intraperitoneal 0,2 ml einer 0,1%igen BaCl₂-Lösung und intragastrisch 0,5 ml einer 10%igen Suspension von Aktivkohle, hergestellt auf 2% Kartoffelstärkeschleim, injiziert. Nach 10 Minuten wurden die Tiere getötet. Das Verhältnis zwischen der Gesamtlänge des Darms und dem mit Kohle gefüllten Teil wurde dann bestimmt. Das Verhältnis wurde in Prozent ausgedrückt und als das primäre experimentelle Ergebnis betrachtet.

In der Gruppe, die die Kombination S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. erhielt, war der maximale Abstand, den die Kohle entlang des Darms befördert wurde, in Bezug auf die His-Antik.- und Kontrollgruppe 1,3-mal größer (Tabelle 3). GIT-Spasmus, verursacht durch die Injektion von BaCl₂, was zur Verringerung der Geschwindigkeit des Vorankommens von Aktivkohle entlang des Darms führt, war in der Gruppe S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. am wenigsten ausgeprägt. Tabelle 3. Bewertung der spasmolytischen Wirkung der Testpräparate durch „Kohlenstoff-Marker”-Verfahren (mit BaCl₂)

Beobachtungsgruppe, (Anzahl der Tiere)	Länge des mit Kohle gefüllten Teils des Darms pro Maus (M ± m), cm	Verhältnis der Länge des mit Kohle gefüllten Teils zur Gesamtlänge des Darms (M ± m), %
Kontrolle, (n = 10)	23,3 ± 2,20	42,4 ± 3,49
His-Antik., (n = 10)	22,3 ± 2,09	40,1 ± 3,81
S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik., (n = 10)	30,0 ± 2,42*#	56,4 ± 4,50*#

* Differenzen sind statistisch signifikant in Bezug auf die Kontrolle (p < 0,05)
# Differenzen sind statistisch signifikant in Bezug auf die His-Antik.-Gruppe (p < 0,05)

Folglich wurde gezeigt, dass die Kombination S100-Antik. + TNF-Antik. + His-Antik. eine spasmolytische Wirkung besitzt, die die Wirksamkeit von His-Antik. übersteigt.
Beispiel 2
300-mg-Tabletten wurden durch Imprägnieren des Lactose-Trägers mit Wasser-Alkohol-Lösungen (6 mg/Tab.) extrem geringer Dosen affin gereinigter polyklonaler Kaninchen-Antikörper gegen humanen Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-Antik.), hirnspezifisches Protein S-100 (S100-Antik.) und Histamin (His-Antik.) hergestellt. Jede der für die Imprägnierung verwendeten Komponenten wurde durch Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung mit einer Konzentration von 2,5 mg/ml 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-fach (Gemisch aus centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30, C200) erhalten. Für die Vergleichsgruppe wurden 300 mg anderer Tabletten verwendet, gesättigt mit einer Wasser-Alkohol-Lösung (3 mg/Tab.) der extrem geringen Dosen polyklonaler Kaninchenantikörper gegen Histamin, gereinigt auf Antigen, (His-Antik.), erhalten durch Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung mit einer Konzentration von 2,5 mg/ml 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-fach (Gemisch aus centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30, C200).
52 Patienten, die an der Studie teilnahmen, hatten eine verifizierte Diagnose des Reizdarmsyndroms (IBS) gemäß den Rom-III-Kriterien (2006). Die in die Studie eingetragenen Patienten nahmen an einer ambulanten Patienten-Reihe von Beobachtung und Therapie über 12 Wochen teil. 24 Studienteilnehmer wurden in die Testpräparat-Gruppe (TNF-Antik.+ S100-Antik. + His-Antik., 2 Tabletten 2-mal pro Tag) eingeschlossen. 28 Patienten wurden in die Vergleichsgruppe (His-Antik., 2 Tabletten 2-mal pro Tag) eingeschlossen. Beide Patientengruppen wurden hinsichtlich der relevanten anfänglichen demographischen, anthropometrischen und klinischen Laborindikatoren verglichen. 18 Patienten hatten IBS mit Verstopfung (fester oder klumpiger Stuhl machte mehr als 25% und flüssiger Stuhl weniger als 25% aller Darmentleerungen aus), 14 Patienten hatten IBS mit Diarrhöe (breiiger oder flüssiger Stuhl machte mehr als 25% und fester Stuhl weniger als 25% aller Darmentleerungen aus), und 20 Patienten hatten eine gemischte Version von IBS (sowohl klumpiger Stuhl als auch flüssiger Stuhl machten mehr als 25% aller Darmentleerungen aus). Die Therapie-Wirksamkeits-Kriterien berücksichtigten die folgenden Parameter: die Verringerung hinsichtlich der Intensität von Schmerz/Unbehagen (durchschnittlicher Wert pro Woche, von 0 bis 10 Punkte) im Vergleich zur anfänglichen Stufe, die Dynamik anderer dyspeptischer Symptome auf der VAS-IBS-Skala (Visuelle Analogskala – Reizdarmsyndrom (VAS-IBS): Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome – Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – März 2010; Muller-Lissner, S., Koch, G., Talley, N. J., et al., 2004, Subject's Global Assessment of Relief: An Appropriate Method to Assess the Impact of Treatment an IBS-Related Symptoms in Clinical Trials, J Clin. Epidemiol, 56: 310–316; CPMP/EWP/785/97, 2003, Points to Consider an the Evaluation of Medicinal Products for 483 the Treatment of Irritable Bowel Syndrome, London, zugänglich unter: 484 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/078597en.pdf.); Änderung hinsichtlich des viszeralen Sensitivitätsindex (am schlechtesten – 15, am besten – 90) auf der VSI-Skala (viszeraler Sensitivitätsindex (VSI): Labus, S. Jennifer, et al. The Central Role of Gastrointestinal-Specific Anxiety in Irritable Bowel Syndrome: Further Validation of the Visceral Sensitivity Index. Psychomotor Medicine, 2007; 69: 89–98.), und Bewertung auf der HADS-Skala (Krankenhaus-Skala bezüglich Angst und Depression (HADS): Snaith, R. Philip. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Health and Quality of Life Outcomes 2003, 1: 1–4, http://www.hqlo.com/content/1/1/29.). Bei Patienten mit IBS mit einem Vorherrschen von Diarrhöe wurde der Anteil an Patienten mit einer Veränderung des Stuhl-Typs auf der Bristol-Stuhlformen-Skala (Bristol scale of stool form: Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome – Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – März 2010.) mit bis zu 5 (jedoch nicht kleiner als s 2 im Durchschnitt für die Woche) berechnet; bei Patienten in der IBS-Untergruppe mit einem Vorherrschen von Verstopfung der prozentuale Anteil an Patienten mit einer Zunahme der Anzahl an Stuhlgängen von durchschnittlich 1-mal pro Woche im Vergleich zu der anfänglichen Stufe der Patienten.

Im klinischen Bild der Erkrankung war in beiden Gruppen das Abdominalschmerzsyndrom vorherrschend (Durchschnitt von 7,56 ± 0,26 Punkten für die Kombinationsgruppe und 7,21 ± 0,24 für die Vergleichsgruppe durch VAS-IBS) (siehe Tabelle). Auf dieses Symptom war bei 100% der Patienten bei der anfänglichen Untersuchung zu treffen. Neben dyspeptischen Manifestationen waren Diarrhöe (bei 54% der Patienten in der Gruppe mit aktivem Präparat und 57% der Patienten in der Vergleichsgruppe) und Verstopfung (62% bzw. 57%), Blähmagen und Flatulenz (bei 46% bzw. 36%), deren Manifestation in beiden Gruppen ungefähr identisch war, gleich häufig (siehe Tabelle). Übelkeit und Erbrechen waren seltener anzutreffen (30% bzw. 32%). Die Durchschnittswerte des viszeralen Sensitivitätsindex (VSI) und HADS-Skalenindikators waren für beide Gruppen ähnlich (siehe Tabelle), was auf die signifikante Wirkung der Störung des zentralen Nervensystems bei der Entwicklung von IBS hindeutet. Den Patienten beider Gruppen wurde die Einnahme von abführendem Guttalax^® und antidiarrhöeischem Arzneimittel Smecta^® für Verstopfung bzw. Diarrhöe gestattet. Das Präparat No-shpa^® zur Verringerung der Manifestation spastischer Schmerzen im Magen wurde ebenfalls gestattet. Diese Präparate wurden von den Patienten eingenommen, wenn notwendig. Alle Patienten der untersuchten Gruppen beendeten die Behandlung in den vom Studienprotokoll festgelegten Zeiträumen, es stiegen keine Patienten früher aus. Tabelle 4. Dynamik grundlegender Indikatoren in Abhängigkeit der Therapieform

Zeitraum	TNF-α-Antik. + S100-Antik. + His-Antik. (n = 24; M ± SE)	His-Antik. (n = 28; M ± SE)
	VAS-IBS: Schmerz/Unbehagen, Punkte
anfänglich	7,56 ± 0,26	7,21 ± 0,24
12 Wochen	3,32 ± 0,13***	5,64 ± 0,24**
	VAS-IBS: Diarrhöe, Punkte
anfänglich	5,52 ± 0,18	5,73 ± 0,34
12 Wochen	3,34 ± 0,22*	4,86 ± 0,22
	VAS-IBS: Verstopfung, Punkte
anfänglich	5,79 ± 0,26	4,98 ± 0,34
12 Wochen	4,41 ± 0,33**	4,25 ± 0,26
	VAS-IBS: Blähmagen und Flatulenz, Punkte
anfänglich	4,98 ± 0,34	4,57 ± 0,31
12 Wochen	3,84 ± 0,24**	4,04 ± 0,31
	VAS-IBS: Erbrechen und Übelkeit, Punkte
anfänglich	3,94 ± 0,31	3,56 ± 0,24
12 Wochen	2,87 ± 0,12*	3,03 ± 0,27
	Viszeraler Sensitivitätsindex (VSI-IBS), Punkte
anfänglich	22,3 ± 1,6	25,4 ± 1,8
12 Wochen	68,7 ± 2,4***	33,9 ± 1,7
	Krankenhaus-Skala bezüglich Angst und Depression (HADS), Punkte
anfänglich	19,3 ± 1,4	18,9 ± 1,5
12 Wochen	12,8 ± 0,6***	14,4 ± 1,3

* Differenz zwischen den Gruppen TNF-α-Antik. + S100-Antik. + His-Antik. und His-Antik. ist statistisch signifikant mit p < 0,05.
** Differenz mit dem anfänglichen Indikator ist statistisch signifikant mit p < 0,05.

Die Analyse der Daten zeigte, dass während der 12-wöchigen Therapie die Ausprägung der grundlegenden klinischen Manifestation von IBS, Abdominalschmerz, bei Patienten der Gruppe, die die Kombination His-Antik. + S100-Antik. + TNF-Antik. nahmen, um mehr als 50% verringert war, im Vergleich mit dem Anfangszustand der Patienten (3,32 ± 0,13 Punkte). Diese Verringerung unterschied sich signifikant im Vergleich zu den Behandlungsergebnissen, die durch die Verwendung von His-Antik. allein erhalten wurden, der auch eine Abnahme hinsichtlich der Manifestation von Schmerz/Unwohlsein förderte, jedoch zu einem deutlich geringeren Grad (weniger als 30%).
Die Testkombination beeinflusste andere dyspeptische Störungen bei Patienten, einschließlich Diarrhöe (Verringerung von den Anfangswerten von 5,52 ± 0,18 Punkten auf 3,34 ± 0,22 Punkte am Ende der Therapie), Verstopfung (5,79 ± 0,26 bzw. 4,41 0,33 Punkte), Blähmagen und Flatulenz (4,98 ± 0,34 bzw. 3,84 ± 0,24 Punkte), vorteilhaft. Außerdem war die Wirksamkeit in Bezug auf die letzten beiden Symptome statistisch signifikant im Vergleich zu sowohl dem Anfangszustand der Patienten als auch zu der Wirksamkeit des His-Antik. allein.
In der Untergruppe von Patienten mit IBS mit vorherrschend Diarrhöe (n = 14) betrug der Anteil an Patienten, die eine Veränderung des Stuhl-Typs auf der Bristol-Stuhlformen-Skala von bis zu 5 oder weniger Punkten zeigten, 57% für die Kombinationsgruppe; in der IBS-Untergruppe mit einem Vorherrschen von Verstopfung (n = 18) erreichte der prozentuale Anteil an Patienten mit einer Zunahme in Bezug auf die Anzahl an Stuhlgängen von durchschnittlich um 1-mal pro Woche 94%; unter Patienten mit einer gemischten Version von IBS (n = 20) betrugen analoge Indikatoren 45% bzw. 75%. Unter Patienten der Vergleichsgruppe konnten die untersuchten Indikatoren nicht als signifikant betrachtet werden.
Die Wirksamkeit der Behandlung mit dem Kombinationspräparat manifestierte sich hinsichtlich der positiven Wirkung auf die viszerale Überempfindlichkeit, die über die 12 Wochen signifikant verringert wurde, mit dem VSI-Index, der von 22,3 ± 1,6 auf 68,7 ± 2,4 anstieg (versus 25,4 ± 1,8 bzw. 33,9 ± 1,7 in der Vergleichsgruppe). Positive Veränderungen, die mit dem Kombinationspräparat beobachtet wurden, manifestierten sich ebenfalls in einer Abnahme der Gesamtpunkte auf der HADS-Skala (von 19,3 ± 1,4 auf 12,8 ± 0,6), was von einer Abnahme der anfänglichen subklinisch ausgedrückten Angst und Depression zeugt.
Die Bewertung der Therapiesicherheit, die auf der Basis der Aufzeichnung negativer Ereignisse in Behandlungszeitraum und Verlaufskontrolle der Laborindikatoren durchgeführt wurde, ist ein deutliches Zeichen für die gute Toleranz der Präparate.
Die Sicherheitsanalyse schloss Daten aller Patienten ein, die an der Studie teilnahmen (n = 52). Während des 12-wöchigen Behandlungsverlaufs manifestierten sich bei keinem Patienten irgendeiner der Gruppen irgendwelche negativen Ereignisse, die einen „möglichen” oder „offensichtlichen” Zusammenhang mit der Einnahme der Medizin hatten. Laboruntersuchungen, einschließlich allgemeine und biochemische Blutanalysen und klinische Urinanalyse, zeichneten ebenfalls keinerlei pathologische Abweichungen im Verlauf der Therapie auf.
Folglich demonstrierte die Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination extrem geringer Dosen von TNF-Antik. + S100-Antik. + His-Antik. bei der Behandlung von Patienten mit IBS. Es wurde gezeigt, dass die 12-wöchige Einnahme der Kombination das Verkürzen des Abdominalschmerzsyndroms förderte und auch hinsichtlich der Ausprägung dyspeptischer Manifestationen bei Patienten mit IBS signifikant senkte. Die Wirkung der Behandlung wurde durch den hohen Prozentsatz von Patienten mit verbesserten Darmentleerungsindikatoren bestätigt. Neben positiver Dynamik grundlegender Symptome auf Seiten des Gastrointestinaltraktes war eine natürliche Normalisierung des somatischen und mentalen Zustands des Patienten zu bemerken, was sich durch positive Veränderungen der viszeralen Sensitivität und Beseitigen der Symptome von Angst und Depression ausdrückte. Die Wirkungen der Therapie mit der Kombination extrem geringer Dosen von TNF-Antik. + S100-Antik. + His-Antik. wiesen signifikante Unterschiede im Vergleich zu dem anfänglichen Zustand der Patienten und His-Antik. allein auf.

Es folgt ein Sequenzprotokoll nach WIPO St. 25. Dieses kann von der amtlichen Veröffentlichungsplattform des DPMA heruntergeladen werden.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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US 7572441 [0004, 0022]
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Claims

Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, welche ferner einen festen Träger umfasst, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha auf den festen Träger imprägniert sind.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 2, welche in Form einer Tablette vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha gegen das gesamte Molekül von TNF-alpha mit SEQ ID NR. 1 gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha gegen ein Fragment von TNF-alpha mit Sequenzen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID NR. 2, SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4, SEQ ID NR. 5, SEQ ID NR. 6, SEQ ID NR. 7, SEQ ID NR. 8, SEQ ID NR. 9, SEQ ID NR. 10, SEQ ID NR. 11, und SEQ ID NR. 12, gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Protein S-100 ein Antikörper gegen bovines S-100-Protein ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Protein S-100 gegen das gesamte S-100-Protein mit SEQ ID NR. 13 gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Protein S-100 gegen das gesamte S-100-Protein mit SEQ ID NR. 16 gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierten-potenzierten Formen eines Antikörpers durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung, hergestellt werden.
Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes, wobei das Verfahren das Verabreichen von im Wesentlichen zur selben Zeit a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin, b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein und c) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha an einen Patienten, der einer solchen bedarf, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin, die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha in Form einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes psychosomatischer Natur ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Reizdarmsyndrom ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Abdominalschmerz ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Diarrhöe ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes Verstopfung ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes eine Störung der motorischen Entleerungsfunktion des Gastrointestinaltraktes ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in Form einer festen oralen Dosierform, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein Histamin, imprägniert auf den Träger, die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein, imprägniert auf den Träger, und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha, imprägniert auf den Träger, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei die feste orale Dosierform eine Tablette ist.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Träger Lactose oder Isomalt ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis zwei Einheitsdosierformen verabreicht wird, wobei jede der Dosierformen von einmal täglich bis viermal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 33, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung zweimal täglich verabreicht wird, wobei jede Verabreichung aus zwei oralen Dosierformen besteht.
Verfahren nach Anspruch 33, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis zwei Einheitsdosierformen verabreicht wird, wobei jede der Dosierformen zweimal täglich verabreicht wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 23 oder 30, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen ein S-100-Protein in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 23 oder 30, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 23 oder 30, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 23 oder 30, wobei jede der aktivierten-potenzierten Formen eines Antikörpers aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem monoklonalen, polyklonalen und natürlichen Antikörper.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei jede der aktivierten-potenzierten Formen eines Antikörpers ein polyklonaler Antikörper ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha gegen das gesamte Molekül von TNF-alpha mit SEQ ID NR. 1 gerichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha gegen ein Fragment von TNF-alpha mit Sequenzen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID NR. 2, SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4, SEQ ID NR. 5, SEQ ID NR. 6, SEQ ID NR. 7, SEQ ID NR. 8, SEQ ID NR. 9, SEQ ID NR. 10, SEQ ID NR. 11 und SEQ ID NR. 12, gerichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Protein S-100 aus dem Gehirn eines Bullen ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Protein S-100 gegen das gesamte S-100-Protein mit SEQ ID NR. 13 gerichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Protein S-100 gegen das gesamte S-100-Protein mit SEQ ID NR. 16 gerichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei jede der aktivierten-potenzierten Formen eines Antikörpers durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung, hergestellt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 29, wobei die Verabreichung von einer statistisch signifikanten Verringerung der HADS-Maßzahl bei der repräsentativen Gesamtheit der Patienten begleitet ist.
Verfahren nach Anspruch 23, ferner umfassend die gleichzeitige Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung mit einem zusätzlichen Wirkstoff, der für die Behandlung von Störungen oder Zuständen des Gastrointestinaltraktes geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 48, wobei der zusätzliche Wirkstoff für die Behandlung des Reizdarmsyndroms zugelassen ist.
Verfahren nach Anspruch 48, wobei der zusätzliche Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 5-HT3-Antagonisten, 5-HT4-Antagonisten, gemischte 5-HT4-Agonist/5-HT3-Antagonisten, Opioid-Mitteln, CRH-Rezeptorantagonisten, Chloridkanal-Aktivatoren, CCK-Antagonisten, Neurokininantagonisten, Antidepressiva, Antispastika, Anticholinergika/Antimuscarinergika, direkte Relaxanzien für die glatte Muskulatur, Antidiarrhoika, Benzodiazepine, Protonenpumpeninhibitoren und Antibiotika.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Reizdarmsyndrom überwiegend durch Abdominalschmerz und Flatulenz gekennzeichnet ist.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Reizdarmsyndrom überwiegend durch Diarrhöe gekennzeichnet ist.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Reizdarmsyndrom überwiegend durch Verstopfung gekennzeichnet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung oder einem Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes leidet, wobei die Zusammensetzung erhalten wurde durch Bereitstellen von a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin, b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen S-100-Protein und c) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen TNF-alpha, jeweils hergestellt durch aufeinanderfolgendes wiederholtes Verdünnen und mehrfaches Schütteln jeder erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Technologie und dann entweder Kombinieren der potenzierten Lösungen durch Mischen derselben oder alternativ Imprägnieren einer Trägermasse mit der kombinierten Lösung oder mit den Lösungen separat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 54, wobei die Erkrankung oder der Zustand funktioneller Ätiologie des Gastrointestinaltraktes das Reizdarmsyndrom ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 55, wobei das Reizdarmsyndrom überwiegend durch Abdominalschmerz und Flatulenz gekennzeichnet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 55, wobei das Reizdarmsyndrom überwiegend durch Diarrhöe gekennzeichnet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 55, wobei das Reizdarmsyndrom überwiegend durch Verstopfung gekennzeichnet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 54, wobei jede der aktivierten-potenzierten Formen eines Antikörpers ein Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen ist.