DE112011102639T5

DE112011102639T5 - Pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein

Info

Publication number: DE112011102639T5
Application number: DE112011102639T
Authority: DE
Inventors: Sergey Alexandrovich Tarasov
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-10-02
Also published as: GB201303865D0; MX2013001450A; UA112752C2; CA2807523A1; EA029791B1; RU2010133046A; WO2012017322A3; SG187735A1; EA201300138A1; US20130315964A1; WO2012017322A2; JP2013535483A; ES2415029R1; ES2415029A8; US20120263726A1; CN103179987A; RU2517084C2; GB2496356A; ITTO20110636A1; ES2415029A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor umfasst, sowie ein Verfahren zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein.

Description

Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein.
Hintergrund
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin und kann zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein verwendet werden.
P24-Protein, das im menschlichen Körper nachgewiesen wird, ist bekannt (vgl. E. Papadopulos-Eleopulos, V. F. Turner, J. M. Papadimitriou, Is a positive western blot proof of HIV infection?, Biotechnology (NY), Juni 1993; 11 (6): 696-707).
Die Verwendung von Antikörpern gegen CD4-Moleküle, die mit Anti-Chemokin-Rezeptoren konjugiert sind, zur Behandlung von HIV-1 ist bekannt ( WO 01/43779 A2 , A61K 47/48, 2001). Experimentelle Daten bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit dieses Arzneistoffs fehlen jedoch in der genannten Quelle.
Der therapeutische Effekt einer extrem verdünnten Form (oder ultraniedrigen Form) von Antikörpern, die durch eine homöopathische Technologie potenziert worden ist (aktivierte potenzierte Form) wurde von Dr. Oleg I. Epshtein gefunden. Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 7,582,294 ein Medikament zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie oder Prostatitis durch Verabreichen einer homöopathisch aktivierten Form von Antikörpern gegen Prostata-spezifisches Antigen (PSA). Es wurde gezeigt, dass ultraniedrige Dosen von Antikörpern gegen gamma-Interferon bei der Behandlung und Prophylaxe der Behandlung von Krankheiten mit viraler Ätiologie geeignet sind. Vgl. das U.S. Patent No. 7,572,441 , das in seiner Gesamtheit unter Bezugnahme hierin einbezogen wird.
CD4 (Differenzierungscluster 4) oder der CD4-Rezeptor von Immunzellen ist ein Glykoprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen wie z. B. Leukozyten, T-Helferzellen, regulatorischen T-Zellen, Monocyten, Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert wird. Wie viele Zelloberflächenrezeptoren/marker ist CD4 ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie. CD4 ist ein Co-Rezeptor, der den T-Zellenrezeptor (TCR) mit einer Antigen-präsentierenden Zelle unterstützt. Unter Verwendung von dessen Abschnitt, der innerhalb der T-Zelle vorliegt, verstärkt CD4 das Signal, das durch den TCR erzeugt wird, durch Nutzung eines Enzyms, das als Lymphozyten-spezifische Proteintyrosinkinase bekannt ist, die zur Aktivierung vieler Moleküle, die an der Signalgebungskaskade einer aktivierten T-Zelle beteiligt sind, essentiell ist. CD4 geht auch eine direkte Wechselwirkung mit MHC Klasse II-Molekülen auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden Zelle unter Verwendung von deren extrazellulärer Domäne ein. HIV-1 nutzt CD4, um einen Zugang in T-Wirtszellen zu schaffen, und erreicht dies durch Binden des viralen Hüllproteins, das als gp120 bekannt ist, an CD4. Das Binden an CD4 erzeugt eine Veränderung der Konformation von gp120, die es HIV-1 ermöglicht, an einen Co-Rezeptor zu binden, der auf der Wirtszelle exprimiert wird. Diese Co-Rezeptoren sind die Chemokin-Rezeptoren CCR5 oder CXCR4. Welcher dieser Co-Rezeptoren während einer Infektion verwendet wird, hängt davon ab, ob das Virus eine Makrophage oder eine T-Helferzelle infiziert. Nach einer strukturellen Veränderung in einem anderen viralen Protein (gp41), insertiert HIV ein Fusionspeptid in die Wirtszelle, das ein Verschmelzen der äußeren Membran des Virus mit der Zellmembran ermöglicht. Vgl. M. C. Miceli, J. R. Parnes (1993), "Role of CD4 and CD8 in T cell activation and differentiation", Adv. Immunol. 53: 59-122.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein.
Die Lösung dieses bestehenden Problems ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein, die eine aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor umfasst.
Zusammenfassung
In einem Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor umfasst. In einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen festen Träger, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor auf dem festen Träger imprägniert ist. In einer Variante liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Tablette vor.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor umfasst, in der Form eines Gemischs von homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vor. Es ist spezifisch vorgesehen, dass das Gemisch von homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einem festen Träger imprägniert ist.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor umfasst, in der Form eines Gemischs von homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen vor. Es ist spezifisch vorgesehen, dass das Gemisch von homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen auf einem festen Träger imprägniert ist.
Die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor kann ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper sein. Es ist spezifisch vorgesehen, dass die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor ein polyklonaler Antikörper ist. Die Erfindung stellt aktivierte potenzierte Formen von Antikörpern gegen ein Antigen oder gegen Antigene mit Sequenzen bereit, die in der Beschreibung beschrieben und in den beigefügten Ansprüchen beansprucht sind.
In einer Variante umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung eine aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor, die durch aufeinander folgende zentesimale Verdünnungen gekoppelt mit einem Schütteln jeder Verdünnung hergestellt worden ist. Insbesondere ist ein vertikales Schütteln vorgesehen.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer aktivierten potenzierten Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor umfasst, wodurch die Erzeugung von P24-Protein gehemmt oder die Eliminierung von P24-Protein verstärkt wird. Vorzugsweise wird die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht.
In einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer festen oralen Dosierungsform verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor, die auf dem Träger imprägniert ist, umfasst. In einer Variante ist die feste orale Dosierungsform eine Tablette. Varianten und Ausführungsformen werden bereitgestellt.
Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer bis zwei Einheitsdosierungsform(en) verabreicht werden, wobei jede der Dosierungsformen von einmal täglich bis viermal täglich verabreicht wird. In einer Variante wird die pharmazeutische Zusammensetzung zweimal täglich verabreicht, wobei jede Verabreichung aus zwei oralen Dosierungsformen besteht. In einer Variante wird die pharmazeutische Zusammensetzung in ein bis zwei Einheitsdosierungsformen verabreicht, wobei jede der Dosierungsformen zweimal täglich verabreicht wird. Alle Varianten und Ausführungsformen, die bezüglich des Zusammensetzungsaspekts der Erfindung beschrieben werden, können mit dem Verfahrensaspekt der Erfindung verwendet werden.
Detaillierte Beschreibung
Die Erfindung ist unter Bezugnahme auf die beigefügten Ansprüche definiert. Bezüglich der Ansprüche sind in dem nachstehenden Glossar die relevanten Definitionen angegeben.
Der Begriff „Antikörper”, wie er hier verwendet wird, soll für ein Immunglobulin stehen, das spezifisch an eine bestimmte räumliche und polare Organisation eines anderen Moleküls bindet und dadurch als komplementär damit definiert ist. Antikörper, wie sie in den Ansprüchen angegeben sind, können ein vollständiges Immunglobulin oder ein Fragment davon umfassen, können natürlich, polyklonal oder monoklonal sein und können verschiedene Klassen und Isotypen umfassen, wie z. B. IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b und IgG3, IgM, usw. Fragmente davon können Fab, Fv und F(ab')₂, Fab' und dergleichen umfassen. Der Singular „Antikörper” umfasst mehrere „Antikörper”.
Der Ausdruck „aktivierte potenzierte Form” bzw. „potenzierte Form”, wie er hier in Bezug auf Antikörper angegeben ist, wird verwendet, um ein Produkt einer homöopathischen Potenzierung jedweder Antikörper-Ausgangslösung zu bezeichnen. „Homöopathische Potenzierung” bezeichnet die Verwendung von Verfahren der Homöopathie, um einer Ausgangslösung einer relevanten Substanz eine homöopathische Potenz zu verleihen. Obwohl nicht darauf beschränkt, kann eine „homöopathische Potenzierung” z. B. wiederholte, aufeinander folgende Verdünnungen kombiniert mit einer externen Behandlung, insbesondere vertikales (mechanisches) Schütteln, umfassen. Mit anderen Worten: Eine Ausgangslösung eines Antikörpers wird aufeinander folgenden wiederholten Verdünnungen und mehreren vertikalen Schüttelvorgängen jeder erhaltenen Lösung gemäß einer homöopathischen Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemischs von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung (Muttertinktur) von Antikörpern, die 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt sind, was zu zentesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C200) äquivalent ist, oder die Verwendung des Gemischs von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung von Antikörpern, die 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt sind, was zu zentesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C50) äquivalent ist. Beispiele für eine homöopathische Potenzierung sind in den US-Patenten Nr. 7,572,441 und 7,582,294 beschrieben, die in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck hierin unter Bezugnahme einbezogen sind. Während der Ausdruck „aktivierte potenzierte Form” in den Ansprüchen verwendet wird, wird der Begriff „ultraniedrige Dosierungen” in den Beispielen verwendet. Der Begriff „ultraniedrige Dosierungen” ist in dem Fachgebiet, das sich durch die Untersuchung und Verwendung einer homöopathisch verdünnten und potenzierten Form einer Substanz entwickelt hat, ein Fachbegriff geworden. Der Ausdruck „ultraniedrige Dosis” oder „ultraniedrige Dosen” ist so gemeint, dass er vollständig von dem Begriff „aktivierte potenzierte” Form, wie er in den Ansprüchen verwendet wird, gestützt wird und in erster Linie damit synonym ist.
Mit anderen Worten: Ein Antikörper liegt in der „aktivierten potenzierten” oder „potenzierten” Form vor, wenn drei Faktoren vorliegen. Erstens ist die „aktivierte potenzierte” Form des Antikörpers ein Produkt eines Herstellungsverfahrens, das in dem Fachgebiet der Homöopathie anerkannt ist. Zweitens muss die „aktivierte potenzierte” Form eines Antikörpers eine biologische Aktivität aufweisen, die durch Verfahren bestimmt wird, die in der modernen Pharmakologie anerkannt sind. Drittens kann die biologische Aktivität, welche die „aktivierte potenzierte” Form des Antikörpers aufweist, nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers in dem Endprodukt des homöopathischen Prozesses erklärt werden.
Beispielsweise kann die aktivierte potenzierte Form von Antikörpern durch Unterziehen eines ursprünglichen isolierten Antikörpers in einer molekularen Form aufeinander folgenden Mehrfachverdünnungen einhergehend mit einer externen Energiezufuhr, wie z. B. mechanisches Schütteln, hergestellt werden. Die externe Behandlung im Verlauf der Konzentrationsverminderung kann auch z. B. durch Aussetzen gegenüber Ultraschall, Elektromagnetismus oder anderen physikalischen Faktoren erreicht werden. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, US-Patente Nr. 7,229,648 und 4,311,897 , die in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck hierin unter Bezugnahme einbezogen sind, beschreiben solche Verfahren, bei denen es sich um anerkannte Verfahren der homöopathischen Potenzierung in dem Fachgebiet der Homöopathie handelt. Dieses Verfahren führt zu einer einheitlichen Verminderung der molekularen Konzentration der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis die gewünschte homöopathische Potenz erreicht worden ist. Für den einzelnen Antikörper kann die erforderliche homöopathische Potenz durch Unterziehen der Zwischenverdünnungen einem biologischen Testen in dem gewünschten pharmakologischen Modell bestimmt werden. Obwohl nicht darauf beschränkt, kann eine „homöopathische Potenzierung” z. B. wiederholte aufeinander folgende Verdünnungen einhergehend mit einer externen Behandlung, insbesondere (mechanisches) Schütteln, umfassen. Mit anderen Worten: Eine Ausgangslösung eines Antikörpers wird aufeinander folgenden wiederholten Verdünnungen und einem mehrfachen vertikalen Schütteln jeder erhaltenen Lösung gemäß einer homöopathischen Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung eines Antikörpers in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung jeder Komponente, d. h. der Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemischs von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung (Muttertinktur) von Antikörpern, die 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt sind, was zu zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 äquivalent ist, oder des Gemischs von drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung (Muttertinktur) von Antikörpern, die 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt sind, was zu zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 äquivalent ist. Beispiele, wie die gewünschte Potenz erhalten wird, sind auch z. B. in den US-Patenten Nr. 7,229,648 und 4,311,897 angegeben, die für den angegebenen Zweck unter Bezugnahme einbezogen sind. Das Verfahren, das auf die „aktivierte potenzierte” Form der Antikörper, die hier beschrieben ist, anwendbar ist, ist nachstehend detaillierter beschrieben.
Es gab eine beträchtliche Kontroverse bezüglich der homöopathischen Behandlung von Menschen. Während die vorliegende Erfindung auf anerkannten homöopathischen Verfahren beruht, um die „aktivierte potenzierte” Form von Antikörpern zu erhalten, beruht sie bezüglich des Nachweises der Aktivität nicht vollständig auf der Homöopathie in Menschen. Es wurde durch den Erfinder der vorliegenden Anmeldung überraschenderweise gefunden und mit anerkannten pharmakologischen Modellen ausführlich gezeigt, dass das Lösungsmittel, das schließlich aus den aufeinander folgenden mehreren Verdünnungen einer molekularen Ausgangsform eines Antikörpers erhalten wird, eine ausgeprägte Aktivität aufweist, die nicht mit der Gegenwart von Spuren der molekularen Form des Antikörpers in der Ziellösung zusammenhängt. Die „aktivierte potenzierte” Form des Antikörpers, die hier bereitgestellt wird, wird bezüglich der biologischen Aktivität in anerkannten pharmakologischen Aktivitätsmodellen getestet. Die weiter unten angegebenen Experimente liefern Belege für die biologische Aktivität in solchen Modellen; sie zeigt sich durch eine stärkere antivirale und gegebenenfalls immunotrope Wirkung, Intensivierung der Aktivierung von CD4-Lymphozyten und Anreicherung einer Anzahl von Rezeptoren auf der Oberfläche von CD4-Zellen.
Ferner umfasst die beanspruchte „aktivierte potenzierte” Form eines Antikörpers lediglich Lösungen oder feste Präparate, deren biologische Aktivität nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers, die von der ursprünglichen Ausgangslösung zurückgeblieben ist, erklärt werden kann. Mit anderen Worten: Während vorgesehen ist, dass die „aktivierte potenzierte” Form des Antikörpers Spuren der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers enthalten kann, könnte der Fachmann die festgestellte biologische Aktivität in den anerkannten pharmakologischen Modellen nicht der verbliebenen molekularen Form des Antikörpers mit irgendeinem Plausibilitätsgrad zuordnen, und zwar aufgrund der extrem niedrigen Konzentrationen der molekularen Form des Antikörpers, die nach den aufeinander folgenden Verdünnungen zurückgeblieben ist. Während die Erfindung nicht durch irgendeine spezifische Theorie beschränkt ist, kann die biologische Aktivität der „aktivierten potenzierten” Form der Antikörper der vorliegenden Erfindung nicht der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers zugeordnet werden. Vorzugsweise liegt die „aktivierte potenzierte” Form des Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers unterhalb der Nachweisgrenze der anerkannten analytischen Techniken, wie z. B. Kapillarelektrophorese und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, liegt. Besonders bevorzugt liegt die „aktivierte potenzierte” Form des Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers unterhalb der Avogradro-Zahl liegt. In der Pharmakologie von molekularen Formen von therapeutischen Substanzen ist es übliche Praxis, eine Dosis-Reaktion-Kurve zu erzeugen, in der das Ausmaß der pharmakologischen Reaktion gegen die Konzentration des aktiven Arzneistoffs, der an die Person verabreicht worden ist oder in vitro getestet worden ist, aufgetragen ist. Die minimale Konzentration des Arzneistoffs, die irgendeine nachweisbare Reaktion erzeugt, ist als Schwellendosis bekannt. Es ist spezifisch vorgesehen und bevorzugt, dass die „aktivierte potenzierte” Form der Antikörper molekulare Antikörper, wenn überhaupt welche, in einer Konzentration unterhalb der Schwellendosis für die molekulare Form des Antikörpers in dem gegebenen biologischen Modell enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine aktivierte potenzierte Form von Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor umfasst, die gemäß der homöopathischen Technologie der Potenzierung durch wiederholte, einheitliche Verdünnung und eine dazwischen durchgeführte externe Einwirkung durch Schütteln hergestellt wird, wie es nachstehend detaillierter beschrieben ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist insbesondere zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein geeignet. Wie es in den Beispielen gezeigt ist, weist die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine unerwartete therapeutische Wirkung auf, die sich in der besonderen therapeutischen Wirksamkeit bei der Behandlung von Krankheiten manifestiert, die mit einer Zunahme der Erzeugung von P24-Protein zusammenhängen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung erweitert das Arsenal von Präparaten, die zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein zu Verfügung stehen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dieses Aspekts der Erfindung kann in flüssiger Form oder in fester Form vorliegen. Die aktivierte potenzierte Form der Antikörper, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, wird aus einer ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers mittels eines Verfahrens hergestellt, das in dem Fachgebiet der Homöopathie anerkannt ist. Die Ausgangsantikörper können monoklonale oder polyklonale Antikörper sein, die gemäß bekannten Verfahren hergestellt worden sind, wie es z. B. in Immunotechniques, G. M. Frimel, "Meditsyna", 1987, Seiten 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" von E. Laffly, R. Sodoyer – 2005 – Band 14, – N 1-2, Seiten 33-55, beschrieben ist, die beide unter Bezugnahme hierin einbezogen sind.
Monoklonale Antikörper können z. B. mittels der Hybridomtechnologie erhalten werden. Die erste Stufe des Verfahrens umfasst eine Immunisierung auf der Basis der Prinzipien, die bereits im Zuge der Herstellung von polyklonalen Antiseren entwickelt worden sind. Weitere Arbeitsschritte umfassen die Erzeugung von Hybridzellen, die Klone von Antikörpern mit identischer Spezifität erzeugen. Deren separate Isolierung wird unter Verwendung der gleichen Verfahren wie in dem Fall der Herstellung von polyklonalen Antiseren durchgeführt.
Polyklonale Antikörper können mittels aktiver Immunisierung von Tieren erhalten werden. Zu diesem Zweck erhalten z. B. geeignete Tiere (z. B. Kaninchen) eine Reihe von Injektionen des geeigneten Antigen (CD4-Rezeptor). Das Immunsystem der Tiere erzeugt entsprechende Antikörper, die in bekannter Weise aus den Tieren gewonnen werden. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung eines Serums, das reich an monospezifischen Antikörpern ist.
Falls gewünscht kann das Serum, das Antikörper enthält, gereinigt werden, z. B. unter Verwendung einer Affinitätschromatographie, Fraktionierung durch Salzfällung oder Ionenaustauschchromatographie. Das resultierende gereinigte, Antikörper-angereicherte Serum kann als Ausgangsmaterial zur Herstellung der aktivierten potenzierten Form der Antikörper verwendet werden. Die bevorzugte Konzentration der resultierenden Ausgangslösung von Antikörper in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung jeder Komponente des erfindungsgemäßen Kombinationsarzneistoffs ist die Verwendung des Gemischs von drei wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung von Antikörpern, die 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt wird, was zu zentesimalen homöopathischen Verdünnungen von C12, C30 und C50 äquivalent ist, oder die 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt wird, was zu zentesimalen homöopathischen Verdünnungen von C12, C30 und C200 äquivalent ist. Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird ein fester Träger mit der gewünschten Lösung behandelt, die mittels des homöopathischen Verfahrens erhalten worden ist. Zum Erhalten einer festen Einheitsdosierungsform der Kombination der Erfindung wird die Trägermasse mit jeder der Verdünnungen imprägniert. Beide Reihenfolgen der Imprägnierung sind zur Herstellung der gewünschten Kombinationsdosierungsform geeignet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Ausgangsmaterial für die Herstellung der aktivierten potenzierten Form, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung enthalten ist, ein polyklonaler Antikörper auf Tierbasis gegen das entsprechende Antigen, nämlich den CD4-Rezeptor. Zum Erhalten der aktivierten potenzierten Form von polyklonalen Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor kann das gewünschte Antigen als Immunogen in ein Labortier, vorzugsweise Kaninchen, injiziert werden. Polyklonale Antikörper gegen den CD4-Rezeptor können unter Verwendung des gesamten Moleküls des menschlichen CD4-Rezeptors mit der folgenden Sequenz erhalten werden: SEQ ID NO: 1
Die polyklonalen Antikörper gegen den CD4-Rezeptor können unter Verwendung eines Polypeptidfragments des CD4-Rezeptors erhalten werden, das z. B. aus den folgenden Aminosäuresequenzen ausgewählt ist:
SEQ ID NO: 2
SEQ ID NO: 3
SEQ ID NO: 4
SEQ ID NO: 5
SEQ ID NO: 6
Das beispielhafte Verfahren zur Herstellung von polyklonalen Ausgangsantikörpern gegen den CD4-Rezeptor kann wie folgt beschrieben werden: 7 bis 9 Tage vor der Blutprobenentnahme werden 1 bis 3 intravenöse Injektionen des gewünschten Antigens mit den Kaninchen durchgeführt, um die Konzentration von polyklonalen Antikörpern im Blutstrom der Kaninchen zu erhöhen. Nach der Immunisierung werden Blutproben entnommen, um die Antikörperkonzentration zu testen. Typischerweise ist das maximale Niveau der Immunreaktion des löslichen Antigens 40 bis 60 Tage nach der ersten Injektion des Antigens erreicht. Nach dem Ende des ersten Immunisierungszyklus erhalten die Kaninchen einen 30 Tage-Rehabilitationszeitraum, worauf eine Reimmunisierung mit weiteren 1 bis 3 intravenösen Injektionen durchgeführt wird.
Um ein Antiserum zu erhalten, das die gewünschten Antikörper enthält, wird Blut von den immunisierten Kaninchen von den Kaninchen gewonnen und in ein 50 ml-Zentrifugenröhrchen eingebracht. Produktkoagulat, das an den Seiten des Röhrchens gebildet worden ist, wird mit einem Holzspatel entfernt und ein Stab wird in dem Koagulat in der Mitte des Röhrchens angeordnet. Das Blut wird dann für eine Nacht bei einer Temperatur von etwa 40°C in einen Kühlschrank gestellt. Am folgenden Tag wird das Koagulat auf dem Spatel entfernt und die zurückgebliebene Flüssigkeit wird für 10 min bei 13000 U/min zentrifugiert. Der Fluidüberstand ist das gewünschte Antiserum. Das erhaltene Antiserum ist typischerweise gelb. 20% NaN₃ (Gewichtskonzentration) werden dem Antiserum bis zu einer Endkonzentration von 0,02% zugesetzt und es wird vor der Verwendung in gefrorenem Zustand bei einer Temperatur von –20°C oder ohne NaN₃ bei einer Temperatur von –70°C gelagert. Zum Trennen der gewünschten Antikörper gegen gamma-Interferon von dem Antiserum ist die folgende Festphasen-Absorptionssequenz geeignet:
10 ml Kaninchen-Antiserum werden zweifach mit 0,15 M NaCl verdünnt, worauf 6,26 g Na₂SO₄ zugesetzt werden, worauf gemischt und für 12 bis 16 Stunden bei 4°C inkubiert wird. Das Sediment wird durch Zentrifugation entfernt, in 10 ml Phosphatpuffer verdünnt und gegen den gleichen Puffer innerhalb einer Nacht bei Umgebungstemperatur dialysiert. Nach dem Entfernen des Sediments wird die Lösung auf eine DEAE-Cellulose-Säule, die mit Phosphatpuffer ausgeglichen ist, aufgegeben. Die Antikörpertraktion wird durch Messen der optischen Dichte des Eluats bei 280 nm bestimmt.
Die isolierten rohen Antikörper werden unter Verwendung eines Affinitätschromatographieverfahrens durch Binden der erhaltenen Antikörper an CD4-Antigen, das sich auf der unlöslichen Matrix der Chromatographiemedien befindet, mit einer anschließenden Elution durch konzentrierte wässrige Salzlösungen gereinigt.
Die resultierende Pufferlösung wird als die ursprüngliche Lösung für den homöopathischen Verdünnungsprozess verwendet, der zur Herstellung der aktivierten potenzierten Form der Antikörper verwendet wird. Die bevorzugte Konzentration der ursprünglichen Matrixlösung der Antigen-gereinigten polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen CD4 beträgt 0,5 bis 5,0 mg/ml, vorzugsweise 2,0 bis 3,0 mg/ml.
Die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor kann aus einer Ausgangslösung durch homöopathische Potenzierung, vorzugsweise unter Verwendung des Verfahrens einer proportionalen Konzentrationsverminderung durch Reihenverdünnung von 1 Teil von jeder vorhergehenden Lösung (beginnend mit der Ausgangslösung) in 9 Teilen (für eine dezimale Verdünnung) oder in 99 Teilen (für eine zentesimale Verdünnung) oder in 999 Teilen (für eine millesimale Verdünnung) eines neutralen Lösungsmittels, beginnend mit einer Konzentration der Ausgangslösung eines Antikörpers in dem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml, gekoppelt mit einer externen Energiezufuhr, hergestellt werden. Vorzugsweise umfasst die externe Energiezufuhr ein mehrfaches vertikales Schütteln (Dynamisierung) jeder Verdünnung. Vorzugsweise werden für jede nachfolgende Verdünnung bis zu dem erforderlichen Potenzierungsniveau oder Verdünnungsfaktor separate Behälter verwendet. Dieses Verfahren ist in dem Fachgebiet der Homöopathie anerkannt. Vgl. z. B. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, Seite 14-29, das für die angegebenen Zwecke hierin unter Bezugnahme einbezogen wird.
Beispielsweise wird zur Herstellung einer 12-zentesimalen Verdünnung (als C12 bezeichnet) ein Teil der Ausgangsmatrixlösung von Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor mit der Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittels (vorzugsweise 15%iger Ethylalkohol) verdünnt und dann mehrmals (10 und mehr) vertikal geschüttelt, um die 1. zentesimale Verdünnung (als C1 bezeichnet) herzustellen. Die 2. zentesimale Verdünnung (C2) wird aus der 1. zentesimalen Verdünnung C1 hergestellt. Dieses Verfahren wird 11 mal wiederholt, um die 12. zentesimale Verdünnung C12 herzustellen. Folglich stellt die 12. zentesimale Verdünnung C12 eine Lösung dar, die durch 12 Reihenverdünnungen eines Teils der Ausgangsmatrixlösung von Antikörpern gegen gamma-Interferon mit der Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 ml eines neutralen Lösungsmittels in verschiedenen Behältern erhalten worden ist, was zur zentesimalen homöopathischen Verdünnung C12 äquivalent ist. Ähnliche Verfahren mit dem relevanten Verdünnungsfaktor werden durchgeführt, um Verdünnungen C30, C50 und C200 zu erhalten. Die Zwischenverdünnungen können in einem gewünschten biologischen Modell zum Prüfen der Aktivität getestet werden. Die bevorzugte aktivierte potenzierte Form für die Zusammensetzung der Erfindung ist ein Gemisch von C12-, C30- und C50-Verdünnungen oder C12-, C30- und C200-Verdünnungen. Wenn das Gemisch von verschiedenen homöopathischen Verdünnungen (in erster Linie zentesimal) der aktiven Substanz als biologisch aktive flüssige Komponente verwendet wird, wird jede Komponente der Zusammensetzung (z. B. C12, C30, C50, C200) separat gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, bis die vorletzte Verdünnung erhalten worden ist (z. B. bis C11, C29 bzw. C199), und dann wird ein Teil jeder Komponente einem Behälter gemäß der Gemischzusammensetzung zugesetzt und mit der erforderlichen Menge des Lösungsmittels gemischt (z. B. mit 97 Teilen für eine zentesimale Verdünnung).
Es ist möglich, die aktive Substanz als Gemisch verschiedener homöopathischer Verdünnungen zu verwenden, wie z. B. dezimal und/oder zentesimal (D20, C30, C100 oder C12, C30, C50 oder C12, C30, C200, usw.), wobei deren Wirksamkeit experimentell durch Testen der Verdünnung in einem geeigneten biologischen Modell bestimmt wird, z. B. in Modellen, die in den hier angegebenen Beispielen beschrieben sind.
Im Verlauf der Potenzierung und der Konzentrationsverminderung kann das vertikale Schütteln durch ein externes Aussetzen gegenüber Ultraschall, ein elektromagnetisches Feld oder jedwedem entsprechenden externen Energiezuführungsverfahren, das in dem Fachgebiet der Homöopathie anerkannt ist, ersetzt werden.
Vorzugsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in der Form einer Flüssigkeit oder einer festen Einheitsdosierungsform vorliegen. Der bevorzugte flüssige Träger ist Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch.
Die feste Einheitsdosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann durch Imprägnieren eines festen, pharmazeutisch verträglichen Trägers mit dem Gemisch der aktivierten potenzierten Form als wässrige oder wässrig-alkoholische Lösungen der aktiven Komponente hergestellt werden. Alternativ kann der Träger aufeinander folgend mit jeder erforderlichen Verdünnung imprägniert werden. Beide Reihenfolgen der Imprägnierung sind akzeptabel.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in der festen Einheitsdosierungsform aus einem Granulat des pharmazeutisch verträglichen Trägers, der im Vorhinein mit den wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor gesättigt worden ist, hergestellt. Die feste Dosierungsform kann in jedweder Form vorliegen, die in dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt ist, einschließlich als eine Tablette, eine Kapsel, eine Pastille und andere. Als inaktive pharmazeutische Bestandteile können Glukose, Saccharose, Maltose, Amylum, Isomaltose, Isomalt und andere Mono-, Oligo- und Polysaccharide verwendet werden, die zur Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden, sowie in Form von technologischen Gemischen der vorstehend genannten inaktiven pharmazeutischen Bestandteile mit anderen pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. Isomalt, Crospovidon, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, wasserfreie Zitronensäure, usw., einschließlich Schmiermittel, Sprengmittel, Bindemittel und Farbmittel. Die bevorzugten Träger sind Laktose und Isomalt. Die pharmazeutische Dosierungsform kann ferner pharmazeutische Standardhilfsstoffe umfassen, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und Zitronensäure.
Zur Herstellung der festen oralen Form wird ein 100 bis 300 μm-Granulat von Lactose mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor im Verhältnis von 1 kg Antikörperlösung zu 5 oder 10 kg Laktose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Um die Imprägnierung zu bewirken, wird das Laktosegranulat einer Sättigungsberieselung in einem kochenden Fließbett in einer Anlage mit kochendem Fließbett (z. B. „Hüttlin Pilotlab” von Hüttlin GmbH) ausgesetzt, worauf mittels eines Warmluftstroms bei einer Temperatur unter 40°C getrocknet wird. Die abgeschätzte Menge des getrockneten Granulats (10 bis 34 Gewichtsteile), das mit der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gesättigt ist, wird in einen Mischer eingebracht und mit 25 bis 45 Gewichtsteilen von „nicht-gesättigter” reiner Laktose gemischt (verwendet für eine Kostensenkung und Vereinfachung des technologischen Verfahrens, ohne die Behandlungseffizienz zu vermindern), zusammen mit 0,1 bis 1 Gewichtsteil(en) Magnesiumstearat und 3 bis 10 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose. Die erhaltene Tablettenmasse wird einheitlich gemischt und durch direktes Trockenpressen tablettiert (z. B. in einer Korsch XL 400-Tablettenpresse), so dass runde Pillen mit 150 bis 500 mg, vorzugsweise 300 mg, erhalten werden. Nach dem Tablettieren werden 300 mg-Pillen erhalten, die mit einer wässrig-alkoholischen Lösung (3,0 bis 6,0 mg/Pille) der Kombination der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor in der Form eines Gemischs von zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 oder eines Gemischs von zentesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 gesättigt sind.
Während die Erfindung nicht auf irgendeine spezifische Theorie beschränkt ist, wird davon ausgegangen, dass die aktivierte potenzierte Form der hier beschriebenen Antikörper nicht die molekulare Form des Antikörpers in einer Menge enthält, die ausreichend ist, so dass eine biologische Aktivität vorliegt, die auf eine solche molekulare Form zurückzuführen ist. Die biologische Aktivität des Kombinationsarzneistoffs (pharmazeutische Zusammensetzung) der Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen umfangreich gezeigt.
Vorzugsweise wird die Kombination der Erfindung von einmal täglich bis viermal täglich, vorzugsweise zweimal täglich, verabreicht, wobei jede Verabreichung eine oder zwei Kombinationseinheitsdosierungsform(en) umfasst.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachstehenden, nicht-beschränkenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiele
Beispiel 1.
Die Bewertung der Wirksamkeit der Hemmung der Erzeugung oder der Verstärkung der Eliminierung des Proteins P24 durch eine ultraniedrige Dosis von polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen den CD4-Rezeptor (ein Gemisch von homöopathischen Verdünnungen C12 + C30 + C50) (ULD Ab CD4) wurde unter Verwendung von einkernigen Zellen von menschlichem peripheren Blut, die mit dem Stamm HIV-1LAI in vitro infiziert worden sind, durchgeführt.
Einkernige Zellen von menschlichem peripheren Blut wurden vom Blut eines seronegativen gesunden Spenders durch Zentrifugation mit einem FicoII-Hypaque-Dichtegradienten isoliert. Die Zellen wurden für 3 Tage mit 1 μg/mL Phytohämagglutinin P und 5 IU/mL rekombinantem menschlichen Interleukin-2 stimuliert.
Zur Bewertung der Wirksamkeit der Hemmung der Erzeugung oder der Verstärkung der Eliminierung des Proteins P24 wurden die Produkte in eine Vertiefung eingebracht, die 100 μL aktivierte einkernige Zellen 24 Stunden vor oder 15 min nach der Zellinfektion mit dem Stamm HIV-1-LAI bei der Dosis von 100 TCID50 (50 μL Inokulum des Stamms HIV-1-LAI) enthielt. Vor der Zugabe zu einer Vertiefung wurde ULD Ab CD4 (12,5 μL) mit RPMI1640-Medium (DIFCO) gemischt, um ein Probenendvolumen von 50 μL zu erhalten.
Die Fluidüberstände wurden am Tag 7 nach der Infektion von Zellen gesammelt. Die Aktivität der Produkte wurde durch das Hemmungsniveau des Proteins p24 des Kernnukleocapsids in dem Fluidüberstand von einkernigen Zellen von menschlichem peripheren Blut unter Verwendung des Retrotek Elisa-Kits gemessen.
Es wurde gezeigt, dass ULD Ab CD4 das P24-Protein um 86 ± 10% hemmte, wenn es einer Vertiefung 24 Stunden vor der Infektion zugesetzt worden ist, und um 51 ± 3%, wenn es einer Vertiefung 15 min nach der Infektion von Zellen mit dem Stamm HIV-1LAI zugesetzt worden ist. Folglich zeigte dieses experimentelle Modell die Aktivität von ultraniedrigen Dosen von polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen CD4 (ein Gemisch von homöopathischen Verdünnungen C12 + C30 + C50) bei der Hemmung der Erzeugung oder bei der Verstärkung der Eliminierung des Proteins P24.

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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 01/43779 A2 [0004]
US 7582294 [0005, 0019]
US 7572441 [0005, 0019]
US 7229648 [0021, 0021]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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M. C. Miceli, J. R. Parnes (1993), ”Role of CD4 and CD8 in T cell activation and differentiation”, Adv. Immunol. 53: 59-122 [0006]
V. Schwabe ”Homeopathic medicines”, M., 1967 [0021]
G. M. Frimel, ”Meditsyna”, 1987, Seiten 9-33 [0026]
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V. Schwabe ”Homeopathic medicines”, M., 1967, Seite 14-29 [0037]

Claims

Verfahren zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein, wobei das Verfahren das Verabreichen einer aktivierten potenzierten Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor umfasst, wodurch die Erzeugung von P24-Protein gehemmt wird oder die Eliminierung von P24-Protein verstärkt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor gegen den gesamten CD4-Rezeptor mit der SEQ ID NO: 1 gerichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor gegen ein Fragment des CD4-Rezeptors mit einer Sequenz gerichtet ist, die aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor durch aufeinander folgende zentesimale Verdünnungen gekoppelt mit einem Schütteln jeder Verdünnung hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor in der Form eines Gemischs von homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen, die auf einem festen Träger imprägniert sind, vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor in der Form eines Gemischs von homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen, die auf einem festen Träger imprägniert sind, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Erzeugung oder zur Verstärkung der Eliminierung von P24-Protein, umfassend eine aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor gegen den gesamten CD4-Rezeptor mit der SEQ ID NO: 1 gerichtet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor gegen ein Fragment des CD4-Rezeptors mit Sequenzen gerichtet ist, die aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, ausgewählt sind.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor durch aufeinander folgende zentesimale Verdünnungen gekoppelt mit einem Schütteln jeder Verdünnung hergestellt wird.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor in der Form eines Gemischs von homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen, die auf einem festen Träger imprägniert sind, vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die aktivierte potenzierte Form eines Antikörpers gegen den CD4-Rezeptor in der Form eines Gemischs von homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen, die auf einem festen Träger imprägniert sind, vorliegt.