EP2694540A2 - Verwendung eines mittels aus antikörpern und/oder insulin-like growth factor-antagonisten - Google Patents

Verwendung eines mittels aus antikörpern und/oder insulin-like growth factor-antagonisten

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EP2694540A2
EP2694540A2 EP12710749.8A EP12710749A EP2694540A2 EP 2694540 A2 EP2694540 A2 EP 2694540A2 EP 12710749 A EP12710749 A EP 12710749A EP 2694540 A2 EP2694540 A2 EP 2694540A2
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EP
European Patent Office
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syndrome
treatment
pain
antibodies
agent
Prior art date
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Ceased
Application number
EP12710749.8A
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English (en)
French (fr)
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Jan WESJOHANN
Günter SPROTTE
Ana Maria WAAGA-GASSER
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Julius Maximilians Universitaet Wuerzburg
MAT Malta Advanced Technologies Ltd
Original Assignee
Julius Maximilians Universitaet Wuerzburg
MAT Malta Advanced Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Julius Maximilians Universitaet Wuerzburg, MAT Malta Advanced Technologies Ltd filed Critical Julius Maximilians Universitaet Wuerzburg
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    • C07K2317/23—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from birds

Definitions

  • the present invention relates to the use of an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, toll-like receptor antagonists and mixtures thereof for the treatment or prophylaxis of certain diseases.
  • Endotoxins are decay products of bacteria that can trigger numerous physiological reactions in humans.
  • Antibodies against Endotoxins are also included in the natural antibody spectrum of bovine colostrum.
  • the prior art discloses the oral use of immunoglobulins from plasma, colostral milk, milk, eggs or cell cultures for the treatment and prophylaxis of chronic pain conditions without physiological correlation (DE 195 48 221 C1).
  • the object of the present invention was thus to provide agents which positively influence, in particular improve, the prophylaxis and / or therapy of certain diseases.
  • the specific diseases are diseases selected from the group X consisting of:
  • Polyneuropathy mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction - bottleneck syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome),
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS)) Osteoarthritis, except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Mucositis especially oral mucositis and / or mucositis
  • Radiotherapy radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • a further (partial) object of the present invention was to provide agents for the treatment or prophylaxis of a disease selected from the group Y as described below and in particular the diseases
  • a first embodiment of the present invention relates to an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists and mixtures thereof
  • anatomically pathological correlates selected from the group consisting of X.
  • Polyneuropathy mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction Syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome), ulnar sinus syndrome (SuIcus ulnaris syndrome, Morton's syndrome)
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS))
  • Osteoarthritis except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Mucositis especially oral mucositis and / or mucositis
  • Radiotherapy radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • the treatment or prophylaxis is oral and / or
  • the antibodies and / or antibody parts are at least 5 wt .-%, preferably 10 wt .-%, based on the total antibody content of the agent directed against gram-negative bacteria.
  • a further embodiment of the present invention relates to an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists and mixtures thereof, for promoting the apoptosis of monocytes, the lipopolysaccharides in the treatment or prophylaxis of a disease selected from the group consisting of Y consisting
  • Polyneuropathy mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction Syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome), ulnar sinus syndrome (SuIcus ulnaris syndrome, Morton's syndrome)
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS))
  • Osteoarthritis except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Mucositis in particular oral mucositis and / or mucositis after radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • the studies have also shown that the named diseases are caused, at least in part, by a defective biological barrier to bacterial toxins, especially endotoxins, can be produced and maintained.
  • a defective biological barrier function of the mucous membranes of the digestive tract can also be a defective processing of antigen recognized as toxins by immune cells (Waaga-Gasser AM et al, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009) as a further condition for the emergence of disease symptoms of the named diseases. That these mechanisms also apply to the diseases of the groups X and Y, however, was not to be expected against the background of the prior art.
  • the defective processing of the bacterial antigens is that in the antigen-receiving immune cells of the mucous membranes (especially in the monocytes) is not enough "organized cell death", ie apoptosis is set in motion., Apoptosis usually leads to the local neutralization of the Toxins within the immune barrier of the digestive tract.
  • An embodiment of the present invention is an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists and mixtures thereof
  • a disease selected from the group consisting of X.
  • Polyneuropathy mononeuropathy (possibly without trigeminal neuralgia), autonomic neuropathy, small-fiber neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal Gammopathy and / or dysfunction of the kidneys
  • Peripheral nerve congestion syndromes such as carpal tunnel syndrome
  • ulnar trough syndrome SudIcus ulnaris syndrome, Morton's syndrome
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS))
  • Osteoarthritis except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Light allergy in particular polymorphic photodermatosis Mucositis, especially oral mucositis and / or mucositis
  • Radiotherapy radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • the treatment or prophylaxis is oral and / or
  • the antibodies and / or antibody parts are at least 5 wt .-%, preferably 10 wt .-%, based on the total antibody content of the agent directed against Gram-negative bacteria.
  • the agent according to the invention contains neither an insulin-like growth factor antagonist nor a toll-like receptor antagonist.
  • an antibody or antibody part is a protein from the class of globulins with at least one specific antigen binding site (Paratop). Antibodies are formed in vivo in response to certain antigens.
  • Antigens are substances which, after introduction into the organism of humans and animals, elicit a specific immune response, which manifests itself inter alia in the production of antibodies.
  • An antigen may have multiple epitopes (antigenic determinant, antigen binding site), to each of which different antibodies can bind. Therefore, a mixture of antibodies of different specificity (polyclonal antibodies) always occurs in vivo, even when immunized with a uniform antigen. Conversely, one speaks of monoclonal antibodies in those of uniform mono- or bispecificity. A given antigen usually induces the formation of only a few, very specific, matching antibodies that usually recognize only this foreign substance via specific, non-covalent binding.
  • antigens are, in particular, microorganisms (species) or parts thereof.
  • anatomically pathological correlate means that in particular a detectable tissue damage as the cause of the respective disease symptoms is considered. Such tissue damage can also be inflammation and / or caused by pathological metabolic states. It should be noted that the above definition of anatomically pathological correlate expressly does not include the physiological situation of the found mechanism of action found here, namely the presence of toxin-loaded monocytes. This finding was not present in the prior art and was thus not known as an anatomically pathological correlate.
  • an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists, in patients with one or more the listed diseases of group X and / or group Y.
  • the use according to an embodiment of the invention has further advantages: the use according to the invention has a lower side-effect potential than conventional therapeutic approaches, but with the use according to the invention a high degree of effectiveness is given.
  • Another positive effect which is shown in a use according to an embodiment of the invention, is the improvement of the quality of sleep and the mood of affected patients. It has also been shown that antibodies can often also support healing processes.
  • the reactive arthritis listed in group Y is inflammatory diseases of single large joints (monoarthritis) or of vertebral joints (spondylarthritis / spondyloarthropathy) following bacterial infections of the digestive tract or the urethra.
  • a preferred embodiment according to the invention thus relates to an agent according to the invention, preferably according to the preceding embodiment, characterized in that it is suitable for the treatment or the prophylaxis being carried out orally.
  • the agent used or the antibodies and / or antibody parts bind after oral intake on the way of their passage through the digestive tract their specific antigens (including toxins) and also get to and into the mucous membranes with defective barrier function, where they the immune cells that already there Endotoxins that mediate antibody or antigen specific biological signal for apoptosis.
  • An apoptosis signal mediation is also attributed to the alternatively or additionally usable insulin-like growth factor antagonists.
  • Oral (enteral) therapy involves several advantages over parenteral forms of administration (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous): oral administration as part of a use according to the invention is associated with a much lower side effect potential for the patient since the agent used (or the antibodies and / or antibody parts) does not enter the blood circulation. It is digested like other (food) proteins in the course of the gastrointestinal passage before it enters the body in the form of simple amino acids.
  • Parenterally administered proteins eg from blood plasma or serum
  • a particularly preferred agent according to the invention preferably according to one of the preceding preferred embodiments, is characterized in that the antibodies and / or antibody moieties are at least partially directed against Gram-negative bacteria. This leads to a significant increase in the effectiveness of the agent.
  • Gram-negative bacteria are preferably selected from the group consisting of Streptobacillus moniliformis, Meningococcus, Chlamydophila, Chlamydia, spirochetes, cyanobacteria, species of the Proteobacteria Division, in particular enterobacteria (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Enterobacter), Pseudomonas bacteria , Legionella bacteria, Neisseria bacteria, Rickettsia bacteria, Pasteurella multocida bacteria and species of the strain Bacteroidetes.
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially in the form of monoclonal antibodies , polyclonal antibodies, primatized monoclonal antibodies, antibody fusion proteins, antibody fragments, conjugated antibodies, radiolabelled antibodies, bispecific antibodies and / or monoclonal intrabody antibodies.
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially in the form of monoclonal antibodies wherein the monoclonal antibodies are selected from the group consisting of murine, chimeric, humanized and human monoclonal antibodies.
  • the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially present in the form of human monoclonal antibodies in the context of the use according to the invention.
  • Human monoclonal antibodies have over murine, Chimeras and humanized monoclonal antibodies have the lowest immunogenicity (property to elicit a response of the immune system called immune response), with murine monoclonal antibodies providing the greatest immunogenicity.
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the agent contains or consists of immunoglobulins A, immunoglobulins D, immunoglobulins E, immunoglobulins M, immunoglobulins G and / or immunoglobulins Y.
  • the agent contains immunoglobulins Y (IgY) within the scope of a particularly preferred use according to the invention.
  • IgY immunoglobulins Y
  • a particularly preferred agent according to the invention preferably according to one of the preceding embodiments, is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or Toll-like receptor antagonists at least partially, but preferably completely from bird were won.
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists at least partially, but preferably completely from chicken were won.
  • Agents to be used according to the invention which have been obtained at least partially, but preferably completely from birds, in particular from chicken, offer inter alia the advantage of a surprisingly high compatibility when administered to humans and / or animals.
  • these agents which can be used according to the invention preferably can be prepared in high purity (middle concentration) so that the dosage amounts actually used (agent plus further constituents) can be kept relatively low in therapeutic use. This reduces the burden on the patient associated with taking the agent.
  • derived from bird antibodies, especially from chicken economically cheap to produce, also because correspondingly large animal populations exist.
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partly in the form of monoclonal antibodies Antibodies, polyclonal antibodies, primed monoclonal antibodies, antibody fusion proteins, antibody fragments, conjugated antibodies, radiolabeled antibodies, bispecific antibodies and / or monoclonal intrabody antibodies, and that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor Antagonists and / or Toll-like receptor antagonists at least partially, preferably completely derived from chicken.
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially liquid and / or dried egg yolk were obtained.
  • a further particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially made of solid egg yolk powder , preferably from dried defatted egg yolk powder.
  • Defatted egg yolk powder is obtained by standard methods (removal of fat from dried yolk powder), preferably using hexane. After removal of fat, the defatted egg yolk powder is again dried.
  • a very particularly preferred agent according to the invention preferably according to one of the preceding embodiments, is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or Toll-like receptor antagonists at least partially of dried, defatted egg yolk Powder, wherein the defatted egg yolk powder was obtained from eggs of chicken.
  • the extended antibody spectrum from natural biological sources has proven to be particularly effective in our own studies.
  • the origin of the agents to be used according to the invention can be recognized regularly on co-substances associated with the agent.
  • the egg yolk-derived agents typically include, for example, lipoproteins such as HDL and LDL, as well as the yolk's water-soluble proteins, a-livetine (80 kDa), beta-livetine (45 kDa) and / or gamma livetine (150 kDa) also contain most of the enzymes found in the egg (Ternes, Acker and Scholtyssek, egg and egg products, 1994).
  • a particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the agent is a drug or a constituent of a drug and / or a constituent of a formulation prepared for administration.
  • a very particularly preferred agent according to the invention is characterized in that the agent is a drug or a component of a drug and / or a component of a formulation prepared for administration, colostrum (preferably bovine) being used.
  • bovine colostrum refers to mammalian primary milk produced by the female mammary gland in order to optimally feed the newborn during the first few days.
  • medicaments in the context of this invention are substances or compositions of matter which are used as agents with properties for healing or for Contraception of human or animal diseases, or may be used in or on the human or animal body or administered to a human or animal to either restore, correct or augment human or animal physiological functions through a pharmacological, immunological or metabolic action influence or make a medical diagnosis.
  • drug is preferably understood to mean a corresponding substance and / or a corresponding mixture of substances for which an authorization under the pharmaceutical law of the respective country of use exists, particularly preferably a marketing authorization according to German drug law
  • Orphan Drugs orphan drugs which are subject to a simplified authorization procedure and are preferably licensed under European and / or US law.
  • a preferred agent according to the invention is characterized in that the agent is a constituent of a formulation prepared for administration, wherein the prepared formulation is selected from the group consisting of pharmaceutical preparations, cosmetic preparations, foods, nutritional supplements, functional Food and medical devices, as well as feed, supplementary feed and dietary supplement feed for use in animals.
  • the prepared formulation is selected from the group consisting of pharmaceutical preparations, cosmetic preparations, foods, nutritional supplements, functional Food and medical devices, as well as feed, supplementary feed and dietary supplement feed for use in animals.
  • “functional food” comprises foodstuffs and corresponding newly developed products, which due to particular ingredients have more than just pure nutritional and flavor value.
  • nutriceuticals, foodsceuticals and designer foods which are also embodiments, are used synonymously but also in some cases differentiated the preparation in the sense of the invention.
  • the agent is a constituent of a formulation prepared for administration
  • the agent contained in the prepared formulation is at least partially excreted Chicken, preferably from egg yolk of chicken was obtained.
  • the antibody-containing protein content of egg yolk can be pasteurized so that the concentration of pathogenic germs can be sufficiently reduced without a significant loss of antibody activity in the product.
  • This starting material for the preparation of a formulation prepared for administration (a preparation to be used according to the invention) can be distinguished from the egg yolk by analysis of the antibody spectrum, for example by ELISA or neutrality tests.
  • Lithium Sulfate (Bizhanov G. et al., A novel method based on lithium sulfate precipitation for purification of chicken egg yolk Immunoglobulin Y, applied to immunospecific antibodies against Sendai virus, 2004, Scandinavian Journal of Laboratory Animal Science, 31 (3), pp. 121-130.). Consequently, further co-factors are included in the mixture in addition to the agent to be used according to the invention, which are the basis for the preparation to be used according to the invention. These co-factors can have a positive effect on the mechanism of action and / or the compatibility of the preparation to be used according to the invention.
  • a preferred use according to the invention of the agent according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis by a daily dose of a formulation prepared for the administration of 0.1-10.0 g, preferably 1.0-0.8 , 0 g, more preferably from 2.0 to 7.0 g.
  • a very particularly preferred use according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis is effected by a daily dose of a formulation prepared for administration of 0.1-10.0 g, preferably 1.0-0.8, 0 g, more preferably from 2.0 to 7.0 g, wherein at least 1, 5 wt .-%, preferably at least 2.0 wt .-%, more preferably at least 5.0 wt .-% of the prepared for administration.
  • Formulation Antibodies and / or antibody moieties are based on the total weight of the formulation.
  • preferred daily dosages are 0.1 g - 5 g, more preferably 0.1 g - 2 g.
  • Higher efficacy of a formulation can also be achieved by the use of enteric coatings and / or encapsulates. Likewise, a combination is possible, in which a more concentrated formulation is used with enteric coating and / or encapsulation.
  • a very particularly preferred use according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis by a daily dose of a ready for administration formulation with an enteric coating and / or with an enteric encapsulation of 0.1 5 g, preferably 0.1-2 g.
  • An enteric coating has the advantage that antibodies contained in the formulation prepared for administration are not denatured during passage through the stomach.
  • a still further preferred use according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis by a daily dose of a formulation prepared for the administration of 0.1-10.0 g, preferably 1, 0-8, 0 g, more preferably from 2.0 to 7.0 g, wherein at least 1, 5 wt .-%, preferably at least 2.0 wt .-%, more preferably at least 5.0 wt .-% of the prepared for administration
  • Formulation Antibodies and / or antibody parts are, based on the total weight of the formulation, and more preferably the proportion of IgY antibodies and / or IgY antibody parts is at least 30%, preferably 60%, more preferably 90%, and particularly preferred 100%.%, Based on the total antibody content of the formulation prepared for administration.
  • a preferred use according to the invention is characterized in that the treatment or prophylaxis is carried out by daily administration for 4-14 weeks, preferably for 8-12 weeks. Particularly preferred is a 12-week therapy. Particularly good therapeutic effects with simultaneously surprisingly good tolerability for a large number of patients have been shown for the above dosages and therapy periods.
  • a preferred use according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis is carried out by continuous therapy.
  • Another embodiment of the present invention is a) an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists and mixtures thereof, or b) a preparation containing an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, toll-like receptor antagonists, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a A disease selected from the group X, wherein in the case of asthma in the event that the agent contains neither an insulin-like growth factor antagonist nor a toll-like receptor antagonist,
  • the treatment or prophylaxis is oral and / or
  • the antibodies and / or antibody parts are directed to at least 5 wt .-%, preferably 10 wt .-%, based on the total antibody content of the agent against Gram-negative bacteria.
  • Another embodiment of the present invention is an agent selected from the group consisting of antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists for promoting apoptosis of monocytes that have taken up lipopolysaccharides, in the treatment or prophylaxis of a disease selected from the group consisting of Y.
  • Polyneuropathy mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction Syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome), ulnar sinus syndrome (SuIcus ulnaris syndrome, Morton's syndrome)
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS))
  • Osteoarthritis except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Mucositis especially oral mucositis and / or mucositis
  • Radiotherapy radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • G raft-ve rs us- hst-Kra nkh e it.
  • a particularly preferred formulation prepared for administration for the uses according to the invention is an antibody product comprising n specific antibodies, characterized in that a) the n-specific antibodies each have an antibody content of at least 6 / n% by weight, based on the total antibody B) 2, 3 or more of the n specific antibodies are directed against lipopolysaccharide-expressing microorganisms and b c) the total amount of n specific antibodies> 7 wt .-% based on the total antibody content of the antibody product.
  • Lipopolysaccharides are compounds of fat-like (lipo) components and sugar components (polysaccharides). They are e.g. contained in the outer membrane of gram-negative bacteria and act as antigens. When the bacteria disintegrate, parts of the lipopolysaccharides become free and toxic. These parts are called endotoxins.
  • Agent A selected from the group consisting of antibodies, antibody moieties, insulin-like growth factor antagonists, Toll-like receptor antagonists and their mixtures for use in the treatment or prophylaxis of a disease with anatomically pathological Correlate selected from the group consisting of
  • Polyneuropathy mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction Syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome), ulnar sinus syndrome (SuIcus ulnaris syndrome, Morton's syndrome)
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS))
  • Osteoarthritis except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Mucositis especially oral mucositis and / or mucositis
  • Radiotherapy radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • the agent A contains neither an insulin-like growth factor antagonist nor a toll-like receptor antagonist
  • the treatment or prophylaxis is oral and / or
  • the antibodies and / or antibody parts are at least 5 wt .-%, preferably 10 wt .-%, based on the total antibody content of the agent directed against Gram-negative bacteria.
  • a particularly preferred agent A according to the invention is characterized in that the treatment or prophylaxis is carried out orally.
  • a further preferred agent A according to the invention is characterized in that the antibodies and / or antibody moieties are at least partially directed against Gram-negative bacteria.
  • a likewise preferred agent A according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partly in the form of monoclonal antibodies Antibodies, polyclonal antibodies, primed monoclonal antibodies, antibody fusion proteins, antibody fragments, conjugated antibodies, radiolabeled antibodies, bispecific antibodies and / or monoclonal intrabody antibodies.
  • a preferred agent A according to the preceding embodiment is characterized in that the monoclonal antibodies are selected from the group consisting of murine, chimeric, humanized and human monoclonal antibodies.
  • a further preferred agent A according to the invention is characterized in that the agent contains immunoglobulins A, immunoglobulins D, immunoglobulins E, immunoglobulins M, immunoglobulins G and / or immunoglobulins Y.
  • a further preferred agent A according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially preferred but completely from avian were won.
  • a further preferred agent A according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially preferred, but completely from chicken were won.
  • a likewise preferred agent A according to the invention is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially preferred but completely liquid and / or dried egg yolks were obtained.
  • a very particularly preferred agent A according to the invention preferably according to one of the preceding embodiments, is characterized in that the antibodies, antibody parts, insulin-like growth factor antagonists and / or toll-like receptor antagonists are at least partially composed of solid egg yolks. Powder, preferably from dried degreased egg yolk powder were obtained.
  • a further preferred agent A according to the invention is characterized in that the agent is a drug or a constituent of a drug and / or a constituent of a formulation prepared for administration.
  • a preferred agent A according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis by a daily dose of a formulation prepared for the administration of 0.1-10.0 g, preferably 1.0-0.8.0 g, more preferably from 2.0 to 7.0 g.
  • a very particularly preferred agent A according to the invention is characterized in that the treatment or prophylaxis is given by a daily dose of a formulation prepared for administration of 0.1-10.0 g, preferably 1.0-0.8 , 0 g, more preferably from 2.0 to 7.0 g, wherein at least 1.5%, preferably at least 2.0%, more preferably at least 5.0% of the formulation prepared for administration are antibodies and / or antibody parts are based on the total weight of the formulation.
  • a highly preferred composition A according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis is effected by a daily dose of a formulation prepared for administration of 0.1-10.0 g, preferably 1.0-0.8, 0 g, more preferably from 2.0 to 7.0 g, wherein at least 1.5%, preferably at least 2.0%, more preferably at least 5.0% of the formulation prepared for administration are antibodies and / or antibody parts , based on the total weight of the formulation and wherein the proportion of IgY antibodies and / or IgY antibody parts is at least 7%, based on the total antibody content of the formulation prepared for administration.
  • a preferred agent A according to the invention is characterized in that the treatment or the Prophylaxis by daily administration for at least 4 weeks, preferably for at least 8 weeks, more preferably for at least 12 weeks.
  • a preferred composition A according to the invention is characterized in that the treatment or the prophylaxis is carried out by continuous therapy.
  • Agent A selected from the group consisting of antibodies, antibody moieties, insulin-like growth factor antagonists, toll-like receptor antagonists and mixtures thereof, or
  • the agent A contains neither an insulin-like growth factor antagonist nor a toll-like receptor antagonist
  • the treatment or prophylaxis is oral and / or
  • the antibodies and / or antibody parts to at least 5 wt .-%, preferably
  • compositions A according to the invention or preparations for use in the treatment or prophylaxis of a disease selected from the group X.
  • agent A selected from the group consisting of antibodies, antibody moieties, insulin-like growth factor antagonists, toll-like receptor antagonists, and mixtures thereof
  • a disease selected from the group consisting of Y Polyneuropathy, mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction Syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome), ulnar sinus syndrome (SuIcus ulnaris syndrome, Morton's disease)
  • a disease selected from the group consisting of Y Polyneuropathy, mononeuropathy, autonomic neuropathy, small fibroid neuropathy, in particular in autoimmune diseases, diabetes mellitus type I and II, diabetes type A, B, C, D, E, F, G, H, polyclonal gammopathy and / or Kidney dysfunction Syndromes of peripheral nerves (such as carpal tunnel syndrome), ulnar sinus syndrome (SuIcus ulnaris syndrome, Morton's disease)
  • Metatarsalgia Bernhardt-Roth syndrome (Meralgia parasthetica), thoracic outlet syndrome (TOS))
  • Osteoarthritis except osteoarthrosis; in particular activated arthritis, primary osteoarthritis, secondary arthrosis
  • Mucositis especially oral mucositis and / or mucositis
  • Radiotherapy radiotherapy (radiogenic mucositis) and / or mucositis after and / or under chemotherapy
  • G raft-ve rs us- hst-Kra nkh e it.
  • the preparation contained a total antibody content of about 2 wt .-% based on the total weight of the preparation.
  • the total antibody content contained about 10% by weight of specific antibodies to the antigenic species (listed above), based on the total antibody content of the preparation.
  • Each specific type of antibody directed against one of the above antigen types used was present in the preparation with a proportion of about 10/6 wt .-%, based on the total antibody content of the preparation.
  • Preparation example 2 was prepared analogously to preparation example 1, but the following antigens were used
  • the preparation example 2 was also used in formulations such as effervescent powder and tablets (in particular enteric-coated tablets).
  • the amount used of preparation example 2 is 0.375 g per tablet or 5 g per packaging unit effervescent powder.
  • a healthy volunteer was bled, which was then treated with heparin so that it no longer clots. It results in heparin blood.
  • the heparin blood was then separated into its components to recover the blood plasma.
  • 2 ml of the blood plasma thus obtained were incubated with 2 ml of E. coli Control Standard Endotoxin (50 EU / ml) at 37 ° C. and 5% CO z for 24 hours.
  • the result is a basal plasma solution containing a defined amount of a standardized endotoxin. Further notes on the standard endotoxin used can be found in the description of the Limulus Amebocyte Lysate, Endosafe Endochrome K Test System (US License No. 1 197).
  • Test solution B test solution according to the invention against E. coli, Salmonella and C. perfrinens (preparation example 2)
  • the prepared base plasma solution was removed in step a) 100 .mu.l, which were subsequently used in step b) with 100 .mu.l of the dissolved test substance (IgY; 0.25 g / ml, from preparation example 2 dissolved in water) were homogeneously mixed.
  • the dissolved test substance contained a mixture of antibodies according to the invention against E. coli, Salmonella and C. perfringens (preparation example 2).
  • the solution thus prepared was incubated at 37 ° C and 5% C0 2 for a further 3 hours.
  • step d taking into account the later addition of the LAL reagent, the solution was diluted to an endotoxin concentration of 2 EU / ml by the addition of water and incubated in step e) at 75 ° C in a water bath for 5 minutes (inactivation).
  • the thus inactivated test solution was subsequently examined by means of the LAL test (Endosafe Endochrome-K test system).
  • the inactivated test solution was mixed with the LAL reagent taking into account the procedure specified by the manufacturer and then pipetted onto a 96-well plate. The examination was carried out by an ELISA reader and a subsequent evaluation.
  • Test solution A Control solution containing no antibodies
  • Test solution A was prepared in the same way as test solution B, with the difference that under step a) 200 .mu.l basic plasma solution were removed and step b) was not carried out.
  • Test solution C Comparison solution comprising non-inventive antibodies (IgG, Lactobin N, Dr. Wolz Zell GmbH)
  • Test solution C was prepared analogously to test solution B, except that under step b) 100 ⁇ l of a lactobin N solution (manufacturer: Dr. Wolz Zell GmbH) were used.
  • the antibody concentration corresponded to the concentration in test solution B.
  • Figure 9 shows the result of the ELISA test for test solutions A, B and C. The test quantifies the amount of free endotoxin in the respective test solutions.
  • Test solution A (control solution), which contains no antibodies to neutralize the endotoxins, shows the highest level of free endotoxin.
  • test solution B according to the invention shows the lowest amount.
  • test solution B shows a significantly better neutralization of the endotoxin than using lactobin N.
  • CRPS type II Complex regional pain syndrome after complex injury of the right thumb with fractures of the base and end member and damage to the nerves.
  • Burning stinging sensations in the area of the entire thumb with an emphasis on the scar area here also spontaneous shooting pain and pain relief by light touch (allodynia) as well as triggering radiating pain phenomena under pressure (Hoffmann-Tinel sign on the injured skin nerve).
  • allodynia spontaneous shooting pain and pain relief by light touch
  • Hoffmann-Tinel sign on the injured skin nerve triggering radiating pain phenomena under pressure
  • throbbing and stinging chronic pain deep pain
  • the right thumb is significantly dimmed compared to the left, d. H. Skin and soft tissue of the thumb are thinner (atrophy).
  • the patient was enrolled in a treatment study with anti-LPS hyperglia. Study period 4 weeks divided into two equal time periods of 14 days with different doses of the study preparation, clinical impact assessment (diary documentation of pain and quality of life parameters) and responses to a wide range of immunological laboratory parameters before and at the end of the study medication.
  • Neuropathic pain in the area of injured peripheral nerves has so far been presented as an independent diagnosis of known aetiology and pathogenesis and could be distinguished from idiopathic pain syndromes by these features.
  • some drugs are approved, there are evidence-based treatment recommendations, which also contain non-drug elements.
  • a gross mismatch between the quality of the therapeutic effects and the extent of the side effects and complications point to significant gaps that affect both patient care and the scientific basis.
  • the surprisingly positive effect of the specific IgY preparation in this patient indicates that endotoxin transmitted by blood cells in individual cases also plays a causal role in the chronicity of pain in the case of an injury-induced mononeuropathy.
  • Fig. 1 the pain level is graphically represented by means of the numerical daily scores in the two study sections.
  • the ordinate shows the numerical rating scale (NRS).
  • the ordinate has a value range of 0 to 10, where "0" means no pain and "10" means maximum pain imaginable.
  • the abscissa corresponds to the time axis in days.
  • NRS is the most widely used evaluation method for acute and chronic pain besides the visual analogue scale (VAS) meaningful control of therapy effects allowed. Patients with chronic pain are familiar with this form of assessing the intensity of their pain.
  • VAS visual analogue scale
  • Example 2 Patient data: 39 years, female
  • Activated osteoarthritis is an independent diagnosis with objective radiological and clinical diagnostic criteria as well as a largely elucidated aetiology and pathogenesis.
  • Fig. 3 the pain level of 3 pain phenotypes is graphed using a three-day moving average. The pain level is determined by the patient via a diary using NRS. Each measurement point is a mean of 3 previous days ("three-day moving average").
  • Figure 3 discloses a synchronous response when treated with anti-LPS hyper IgY
  • left gonarthrosis articular pain, predominantly osteoarthritis of the left knee
  • neuropathic pain after peripheral nerve injury right peroneus nerve, nerve pain (perneus lesion)
  • FIG. 4 graphically shows the progression of quality of life parameters (physical exhaustion, ability to concentrate, mood, activity, quality of sleep, bowel movements) of the patient under the study medication by means of a sliding three-day average.
  • Fig. 4 discloses a synchronous recovery under treatment with anti-LPS hyper IgY
  • the severity of the disease symptoms is represented by means of NRS on the ordinate.
  • the measuring points on the ordinate are the mean values of the NRS values of the last 3 days from the patient diary.
  • PBS / IC Painful bladder syndrome / interstitial cystitis
  • CRPS left hand regional regional pain syndrome
  • study medication continued at the lower dose for 4 months. A relapse of the disease symptoms only occurred again after the study medication was discontinued for another 3 months.
  • Irritable bowel syndrome interstitial cystitis and atopic dermatitis have a common immunological peculiarity: Pathologically activated mast cells are involved in the detectable inflammatory organ changes. This cell type of immune system also has binding sites for endotoxin, so in some circumstances, activation of these cells in various organ systems can be initiated simultaneously by this toxin. In the context of specific oral antibody therapy with IgY, endotoxin is already partially eliminated in the intestine.
  • FIG. 5 shows the progression of the intensity of 3 differently classified pain symptoms (the three most severe pain phenotypes) of this patient by self-assessment of NRS values after first treatment with the specific IgY preparation.
  • the measuring points on the ordinate are the mean values of the NRS values the last 3 days from the patient diary.
  • the abscissa corresponds to the time axis in days.
  • the onset of IgY intake was on day 15 and continued in duplicate from day 29.
  • a herpes zoster shingles
  • post-zoster neuralgia post-zoster neuralgia
  • the facial pain attacks began daily before or after episodic diarrhea, which was characterized by a brief discharge of watery stools (irritable bowel syndrome). In addition, the facial pains were always accompanied by increased perspiration and / or chills.
  • Achillodynia is a painful disease of the Achilles tendons, either as an independent inflammatory disease z. B. after overloading of the tendon or as a secondary symptom of a rheumatic disease occurs.
  • the continuous medication to control the pain consisted of a combination of 6 different drugs: an antiepileptic drug (pregabalin), 2 antidepressants (amitriptyline and duloxetine), the painkiller flupirtine and the opioids tilidine and fentanyl (20Cg stick if needed).
  • pregabalin an antiepileptic drug
  • 2 antidepressants amitriptyline and duloxetine
  • the painkiller flupirtine and the opioids tilidine and fentanyl (20Cg stick if needed.
  • the patient had already consulted 9 pain practices, neurological clinics and orthopedic surgeons (achillodynia). She suffered unabated from all 3 pain syndromes, the irritable bowel syndrome and in addition to the side effects of many drugs.
  • the post-herpetic neuralgia remained unchanged at this dosage, as did the drug consumption.
  • the incidence of facial pains was significantly reduced and the duration of an attack shortened from one hour to a few minutes.
  • the pain intensity remained unaffected.
  • Some medications All could be reduced, others reduced in dose.
  • the general condition improved fundamentally.
  • Post-herpetic neuralgia is a separate clinical diagnosis with a known aetiology. It is a mononeuropathy in the sense of a permanent nerve damage after a viral infection. Scientifically unsatisfied is the question of why only a part of the patients with shingles develop a post-herpetic neuralgia after healing of the infection, which often remains therapeutically unaffected for the rest of life.
  • the binding of endotoxin to the nerve roots previously damaged by the infection could be one such mechanism, among other mechanisms, as a partial cause of the persistence of the pain.
  • the significant shortening of the facial pain attacks and their reduced frequency suggest that at least the same induction mechanism is involved in this pain syndrome.
  • the migraine of the patient was not adequately treated by a drug seizure prophylaxis (ß-blocker) and the specific migraines that the patient took in the seizure were not sufficient to maintain the ability to work on the migraine days. As a result, there were 7 days off on average each month, due to migraine alone. This example impressively shows that the transmission of endotoxin can also play a role in this disease, which is a completely surprising effect in this unambiguousness.
  • Example 5 Patient data: 65 years, male, study number 17
  • Duration of the pain syndrome headache for 35 years, neuropathy of the right sciatic nerve for one year, epicondylitis right for 3 years.
  • Tapping pain in the area of the lower lumbar spine triggering of pain in the sciatic nerve with passive lifting of the right leg in a stretched position when lying down (positive Laseque sign), Achilles tendons and patellar tendons reflex right not triggerable, no motor weakness in the right leg.
  • the "endotoxin load" bound to monocytes in the patient's blood appears to be involved in the etiology of 3 chronic pain phenotypes, which are otherwise diagnosed as independent diagnoses in the rest of the world, following the viral infection of the brain and meninges (TBE) and of the sciatic nerve after root compression are the biological deficiencies that allow the endotoxin-laden immune cells to dock and maintain a local immune response (pain cause) .
  • the present epicondylitis finds in an immune activation in the region of the right arm (not the painful Elbow) a causal explanation.
  • FIG. 6 shows the progression of the intensity of 3 differently classified pain symptoms (epicondylitis, headache and back sciatica / mononeuropathy) of this patient by self-assessment of NRS over the period of time Study followed by follow-up with continuation of IgY intake in low maintenance dose until day 141.
  • the measurement points on the ordinate correspond to the NRS values taken from the diary (no 3-day mean values due to lower fluctuations in the pain level).
  • the abscissa corresponds to the time axis in days. The onset of IgY intake was on day 15 and continued in duplicate from day 29 to day 42. Thereafter, continued on day 141, the continuation of the therapy with low maintenance dose.
  • Patient data 65 years, male Duration of the pain syndrome: 1 1 years with interruption of the symptoms for 3.5 years after surgery (Jannetta-OP).
  • type I diabetes adjusted with insulin pump, diabetic polyneuropathy distal leg-weighted, diabetic nephropathy (proteinuria, nor normal function)
  • the distal-legged polyneuropathy is of a purely sensitive nature and consists in the feeling of walking on cotton wool and in foot and lower leg edema.
  • the patient Under the IgY therapy, the patient also recovered the sensitivity in the area of both feet and the edema tendency on the feet and lower legs was significantly reduced. In these regions of diabetic polyneuropathy, the patient had no pain. The effect on symptoms of polyneuropathy is surprising.
  • the patient was able to completely discontinue the antiepileptic drug carbamazepine after 1 month at a daily dose of 5 g IgY and remained symptom-free daily with an IgY maintenance dose of 2.5 g IgY.
  • This daily dose below the threshold was again accompanied by sensory disturbances at the same localization, which were known to the patient as heralding pain attacks.
  • Figure 7 plots the intensity of pain episodes of trigeminal neuralgia of this patient by self-estimation of NRS values over the period of the study. The ordinate plots the self-assessment of the NRS pain level for each day. The study days are plotted on the abscissa. Therapy started on day 15 and continued in duplicate from day 29. Prior to IgY therapy, inadequate pain control with carbamazepine at a daily dose of 1200 mg, which already resulted in toxic levels of the drug, was achieved.
  • the neuropathic pain symptoms in the right foot improved already during the previous multimodal therapy (combined partial inpatient treatment including psycho, physiotherapy and pharmacotherapy) and only slightly under the therapy with the study preparation. The foot could no longer be charged.
  • the back pain which focused on the cervical, shoulder and lumbar-sacral areas, continued to improve by 2 points on the numerical rating scale. Intestinal and bladder cramps completely resolved towards the end of the IgY study at the 5 g daily dose of the specific IgY preparation.
  • the number of daily defecation decreased from an average of 9 (2-17) to 2 (see Fig. 8), the stool contained no undigested food components and was shaped. Uncontrolled loss of stool and urine completely stopped.
  • the treatment outcome was maintained at an IgY daily dose of about 4 g for one year.
  • Irritable bowel syndrome painful bladder syndrome / interstitial cystitis (PBS / IC), also symptoms of autonomic neuropathy
  • Fig. 8 the effect of the IgY preparation on 3 parameters of quality of life (quality of sleep, activity and defecation) is shown in this patient who had an extreme degree of irritable bowel syndrome with diarrhea.
  • the ordinate lists the self-evaluation of sleep quality and activity parameters using daily NRS scores and the daily number of bowel movements.
  • the abscissa shows the time axis in days.
  • the start of the study medication was on day 15, the continuation in double dose took place from day 29 to day 42.
  • Polyneuropathy was characterized by onset of movement pains that projected into areas of reduced sensitivity predominantly in the left body hemisphere.
  • trigeminal neuropathy Under the treatment with IgY, the symptoms of trigeminal neuropathy completely disappeared, the other pains went back so far that, with still significantly reduced exercise capacity, getting out of bed, dressing, showering, writing and short walking distances became possible without pain.
  • Irritable bowel syndrome consisted of abdominal cramps and frequent defecation of unformed stools.
  • the patient stated on the record that there was never complete emptying of the rectum and that after each stool, for an additional half an hour or more, small amounts of semi-fluid were emptied unnoticed, forcing him to wear diaper inserts. This loss of control over defecation was a clinical sign of autonomic neuropathy. The elimination of these symptoms began in the first week of treatment with IgY. Polymorphic photodermatosis
  • the polymorphic light dermatosis was extremely severe. Testing on a small area of skin through a defined dose of UV-B already showed a violent local reaction with the typical dermatological findings of the disease. The response of particularly severe disease courses to IVIg is described in case reports, as are successful treatments by plasmapheresis (plasma exchange treatment).
  • Patient data 59 years, male Duration of the disease 6 months Diagnoses: 1. Oral carcinoma (right side), operated, irradiated
  • Bacterial colonization of the oral mucosa may include endotoxin-producing bacterial populations.
  • Sensitive nerve endings of the trigeminal nerve have binding sites for endotoxin (toll-like receptor-4), so that inflammatory mucosal lesions caused by endotoxin can cause extreme pain hypersensitivity.
  • endotoxin toll-like receptor-4
  • the binding of the endotoxin by locally administered antibodies not only eliminates the pain but also the inflammation caused by endotoxin. In contrast to locally anesthetic measures, the antibodies also accelerate healing.
  • the above examples were all carried out with the antibody preparation of Preparation Example 1. The therapeutic successes for the uses according to the invention are not limited exclusively to this preparation example 1. In the following examples, the preparation example 2 was used.
  • a triggering trauma or an overload is the boy not remembered. In the anamnesis there is only an allergic asthma, which did not exist at the beginning of the pain symptomatology.
  • the right shoulder joint is extremely painful in the area of the entire rotator cuff. Compared to the other side, there is also a temperature increase. In addition, a slight diffuse swelling of the soft tissues around the shoulder joint is observed up to the region of the upper scapula. Any active movement of the arm and hand is avoided by the patient. The passive mobility of the shoulder joint is limited due to the release of pain in all movement axes maximum. It was a typical symptom of idiopathic acute periarthritis that was previously untreated.
  • the disease has existed for 7 years. It is a rare autoimmune disease of the skin and mucous membranes. The manifestation in the area of the oral mucosa causes extensive loss of the mucous membrane which leaves extremely painful ulcers (in the sense of a mucositis), which heal only under chemotherapy of the disease.
  • the treatment with the enteric-coated dosage form of the IgY preparation began with the intention of eliminating LPS as a possible trigger of systemic disease already in the area of the small intestine.
  • the oral treatment with IgY effervescent powder was continued in a minimal dosage to maintain the intact oral and pharyngeal mucosa.
  • the material requirement is in the 1. Month: daily 3 x 3 enteric-coated tablets (almost 3.4 g daily dose of the IgY preparation from Preparation Example 2). 270 enteric-coated tablets and 37 daily dose units of effervescent powder are provided.
  • the decision to continue treatment in the same or modified doses is made at the end of each month.
  • the therapy effect is controlled by diary entries on the symptoms of the disease.
  • the gastrointestinal tablets (3 ⁇ 3 tablets daily) showed a significant improvement in the general condition as early as 4 days after starting the administration of:
  • the treatment plan provides that in the 1. 3 x 3 enteric coated tablets (almost 3.4 g daily dose) daily for a period of 4 weeks. There are 270 enteric tablets of IgY in the 1. Month provided.
  • the treatment plan also provides for an identical dose of enteric-coated tablets (3 x 3 tablets, nearly 3.4 g daily of Preparation Example 2) in the second month for a further 4 weeks, and the addition of 2 x 1/2 sachets Effervescent powder (5 g IgY preparation from preparation example 2) are administered (in each case based on the daily dose).
  • enteric-coated tablets 3 x 3 tablets, nearly 3.4 g daily of Preparation Example 2
  • 2 x 1/2 sachets Effervescent powder 5 g IgY preparation from preparation example 2
  • the question is whether the oral effect brings an additional benefit for the oral, and possibly also the conjunctival manifestation.
  • the dose of the enteric-coated IgY tablets should be increased to 3 ⁇ 4 tablets (daily dose of 4.5 g IgY preparation from Preparation Example 2) for a further 4 weeks, and additional effervescent tablets should be administered. Powder can be administered only with previous benefit. It will provide 360 enteric coated tablets plus an additional 30 sachets of "effervescent powder" from IgY for the 4th month, provided that at any time period of at least 1 month complete remission of the GvH without cortisone medication results, the dose should be increased by 3 x 1 tablet in weekly increments The maintenance dose should then be determined. The cornerstones of the blood draws (stool samples if necessary) are:
  • the patient can continue to receive the preparation in appropriate dosage. With complete remission of the symptoms over a period of 2 months, an outlet attempt is made.
  • the IgY therapy is continued in combination with the effervescent powder with the enteric-coated tablets in slow dose reduction. If the positive state remains stable, a complete withdrawal from oncological pharmacotherapy is planned.
  • the patient is a physical education teacher, a swim team coach and sports therapist in a physiotherapy practice.
  • the epicondylitis was for 18 months, initially purely on the right side, in the further course of the disease on both sides with emphasis on the right side, always limited to the radial epicondyle.
  • the IgY therapy was started with the effervescent powder preparation with a daily dose of 1 sachet (5 g IgY preparation from Preparation Example 2). During the first week of treatment no relief of symptoms occurred.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen zur Behandlung oder zur Prophylaxe bestimmter Krankheiten.

Description

Verwendung eines Mittels aus Antikörpern und/oder Insulin-like growth factor- Antagonisten
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor- Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen zur Behandlung oder zur Prophylaxe bestimmter Krankheiten.
Heutzutage werden Krankheiten des menschlichen Körpers mit einer Fülle von therapeutischen Mitteln behandelt. Ebenso wird eine große Zahl von Mitteln für die Prophylaxe von Krankheiten eingesetzt. Trotz dieser Vielzahl an Behandlungsoptionen besteht ein permanenter Bedarf an neuen Therapie- und Prophylaxemitteln, der Entwicklung neuer Therapieverfahren sowie der Verbesserung und Weiterentwicklung bekannter Therapieverfahren.
Bei bestimmten Erkrankungen (z.B. bei chronischen Schmerzsyndromen) ist aus dem Stand der Technik bisher bekannt, dass bei der Behandlung Antikörper gegen Endotoxi- ne eingesetzt werden können. Endotoxine sind Zerfallsprodukte von Bakterien, die im Menschen zahlreiche physiologische Reaktionen auslösen können. Antikörper gegen Endotoxine sind auch im natürlichen Antikörperspektrum von bovinem Kolostrum enthalten.
Im Stand der Technik ist die orale Anwendung von Immunglobulinen aus Plasma, Kolostralmilch, Milch, Eiern oder Zellkulturen zur Behandlung und Prophylaxe chronischer Schmerzzustände ohne physiologische Korrelation offenbart (DE 195 48 221 C1).
In W.G. Struff und G. Sprotte, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2007 Apr; 45(4): 193-202 werden biotechnologische Standards, pharmakodynamische und pharmakokinetische Charakteristika und Behandlungsmethoden von bovinem Kolostrum offenbart.
In W.G. Struff and G. Sprotte, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2008 May; 46(5):21 1 -25 werden klinische Studien mit bovinem Kolostrum offenbart.
In A.M. Waaga-Gasser et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2009 Jul; 47(7):421 -33 wird die Behandlung von Patienten mit chronischem Schmerzsyndrom mit oralem Immunoglobulin aus bovinem Kolostrum offenbart.
In A. Goebel et al. werden Daten offenbart, die eine erhöhte Permeabilität im gastroduo- denalen Bereich und im Dünndarm bei dem Vorhandensein von zwei chronischen Schmerzsyndromen (Fibromyalgie und komplexes regionales Schmerzsyndrom) zeigen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, Mittel anzugeben, die die Prophylaxe und/oder Therapie bestimmter Krankheiten positiv zu beeinflussen, insbesondere zu verbessern. Die bestimmten Krankheiten sind dabei Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe X bestehend aus:
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren - Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom),
Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS)) Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eine weitere (Teil-) Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Mittel anzugeben, für die Behandlung oder die Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe Y wie weiter unten beschrieben und insbesondere der Krankheiten
- Reizdarmsnydrom
- Reaktive Arthritis
- Colitis ulcerosa
- Morbus Crohn
- Graft-versus-Host-Krankheit zu beeinflussen, insbesondere zu verbessern.
Die vorliegenden Aufgabenstellungen werden gelöst durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche.
Zusammenfassung der Erfindung
Demnach betrifft eine erste Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ein Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen
zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit mit anatomisch pathologischen Korrelaten ausgewählt aus der Gruppe X bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Epicondylitis humeri radialis
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom) Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
wobei im Falle von Asthma für den Fall, dass das Mittel weder einen Insulin-like growth factor-Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält,
(i.) die Behandlung oder Prophylaxe oral erfolgt und/oder
(ii.) die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zu wenigstens 5 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtantikörperanteil des Mittels gegen gramnegative Bakterien gerichtet sind.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft ein Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor- Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen, zur Förderung der Apoptose von Monozyten, die Lipopolysaccharide aufgenommen haben, in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe Y bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Epicondylitis humeri radialis Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
- Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
- Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
- Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Reizdarmsnydrom
Reaktive Arthritis
- Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
G raft-ve rs us- H ost- Kra n kh e it . Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In eigenen durchgeführten Studien hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die genannten Krankheiten durch einen gemeinsamen Mechanismus beeinflusst werden können.
Die Studien haben ferner überraschenderweise gezeigt, dass die benannten Krankheiten, zumindest teilweise durch eine fehlerhafte biologische Barriere gegen bakterielle Toxine, insbesondere Endotoxine, entstehen und unterhalten werden können. Neben der fehlerhaften mechanischen Barrierefunktion der Schleimhäute des Verdauungstrakts (Goebel A. et al., Rheumatology, 2008) kann zudem auch eine fehlerhafte Verarbeitung der als Antigen erkannten Toxine durch Immunzellen (Waaga-Gasser A. M. et al, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009) als weitere Voraussetzung für das Entstehen von Krankheitssymptomen der genannten Krankheiten benannt werden. Dass diese Mechanismen auch für die Krankheiten der Gruppen X und Y zutreffen, ist vor dem Hintergrund des Standes der Technik jedoch nicht zu erwarten gewesen.
Die fehlerhafte Verarbeitung der bakteriellen Antigene besteht darin, dass in den Antigen- aufnehmenden Immunzellen der Schleimhäute (insbesondere in den Monocyten) nicht in ausreichendem Maße der„organisierte Zelltod", d. h. die Apoptose in Gang gesetzt wird. Die Apoptose führt normalerweise zur lokalen Neutralisierung der Toxine innerhalb der Immunbarriere des Verdauungstrakts.
Bei Patienten mit fehlerhafter mechanischer und immunologischer Barrierefunktion befin- den sich gegenüber Patienten mit intakter Barrierefunktion im Venenblut Immunzellen im Übermaß, die immer noch Bakterientoxine aus dem Verdauungstrakt präsentieren. Diese Immunzellen sind nach der Toxinaufnahme nicht - wie es normalerweise zu erwarten gewesen wäre - in Apoptose gegangen. In enger Korrelation zu diesem Befund im zellulären Immunsystem findet sich eine für diesen Krankheitsmechanismus typische Konstel- lation einer defekten humoralen Immunantwort im Serum bzw. Plasma der Patienten wieder.
Überraschenderweise konnte nun ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Effekt bei der Verwendung eines Mittels bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin- like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit einer oder mehrerer der aufgeführten Erkrankungen in den durchgeführten Studien gezeigt werden. Die Patienten der Studien litten überwiegend neben einem idiopathischen Schmerzsyndrom an einer oder mehrerer der aufgeführten Krankheiten (Co- Morbiditäten).
Die Ergebnisse der durchgeführten klinischen Studien mit der Verwendung eines Mittels gemäß einer Ausgestaltung dieser Erfindung zeigen erstmals Heilwirkungen bei Co- Morbiditäten dieser Studienpatienten. Es wurde zudem erstmals und überraschend belegt, dass Endotoxin nicht nur bei der Auslösung und Aufrechterhaltung chronischer (bisher idiopathischer) Schmerzsyndrome sondern auch bei typischen Symptomen bekannter Krankheiten eine pathogenetische Rolle spielen kann.
Eine erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist ein Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen
zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe X bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie (ggf. ohne Trigeminus-Neuralgie), autonome Neuropathie, small fibre Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und I I, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, polyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren
Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
wobei im Falle von Asthma für den Fall, dass das Mittel weder einen Insulin-like growth factor-Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält,
1 . die Behandlung oder Prophylaxe oral erfolgt und/oder
2. die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zu wenigstens 5 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtantikörperanteil des Mittels gegen gramnegative Bakterien gerichtet sind.
Es kann auch für weitere oder alle oben genannten Indikationen bevorzugt sein, dass das erfindungsgemäße einzusetzende Mittel weder einen Insulin-like growth factor- Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Antikörper oder Antikörper-Teil ein Protein aus der Klasse der Globuline mit zumindest einer spezifischen Antigenbindungsstelle (Paratop). Antikörper werden in vivo als Reaktion auf bestimmte Antigene gebildet.
Als Antigene werden Stoffe bezeichnet, die nach Einführung in den Organismus von Menschen und Tieren eine spezifische Immunantwort hervorrufen, die sich unter anderem in der Bildung von Antikörpern äußert.
Ein Antigen kann mehrere Epitope (Antigen-Determinante; Antigen-Bindungsstelle) aufweisen, an die jeweils unterschiedliche Antikörper binden können. Deswegen kommt es in vivo immer zur Bildung eines Gemisches von Antikörpern unterschiedlicher Spezifität (polyklonale Antikörper), auch wenn mit einem einheitlichen Antigen immunisiert wurde. Umgekehrt spricht man von monoklonalen Antikörpern bei solchen von einheitlicher Mono- oder Bispezifität. Ein bestimmtes Antigen induziert in der Regel die Bildung nur weniger, ganz bestimmter, dazu passender Antikörper, die über spezifische, nicht-kovalente Bindung zumeist nur diesen Fremdstoff erkennen.
Antigene im Sinne des vorliegenden Textes sind insbesondere Mikroorganismen (Spe- zies) oder Teile davon.
Im Sinne dieses Textes sind die oben beschriebenen Indikationen als Krankheiten mit anatomisch pathologischem Korrelat zu verstehen. Anatomisch pathologisches Korrelat bedeutet dabei, dass insbesondere eine nachweisbare Gewebeschädigung als Ursache die jeweiligen Krankheitssymptome angesehen wird. Eine solche Gewebeschädigung kann auch eine Entzündung sein und/oder durch pathologische Stoffwechselzustände hervorgerufen werden. Es wird darauf hingewiesen, dass die vorstehende Definition von anatomisch pathologischem Korrelat ausdrücklich nicht die physiologische Situation des hier beschriebenen, gefundenen Wirkmechanismus, nämlich das Vorhandensein von toxinbeladenen Monozyten mit umfasst. Diese Erkenntnis ist im Stand der Technik nicht vorhanden gewesen und war somit nicht als anatomisch pathologisches Korrelat bekannt.
Überraschenderweise besteht ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Effekt bei der erfindungsgemäßen Verwendung eines Mittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like- Rezeptor-Antagonisten, bei Patienten mit einer oder mehreren der aufgeführten Krankheiten der Gruppe X und/oder der Gruppe Y.
Die Verwendung gemäß einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung zeigt weitere Vorteile auf: die erfindungsgemäße Verwendung weist ein geringeres Nebenwirkungspotential auf als herkömmliche Therapieansätze, wobei jedoch bei der erfindungsgemäßen Verwen- dung eine hohe Effektivität gegeben ist.
Ein weiterer positiver Effekt, der sich bei einer Verwendung gemäß einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung zeigt, ist die Verbesserung der Schlafqualität und der Stimmung betroffener Patienten. Außerdem hat sich gezeigt, dass Antikörper häufig auch Heilungsprozesse unterstützen können. Bei der in Gruppe Y aufgeführten reaktiven Arthritis handelt es sich um entzündliche Erkrankungen einzelner großer Gelenke (Monoarthritis) oder von Wirbelgelenken (Spondylarthritis / Spondylarthropathie) nach bakteriellen Infektionen des Verdauungstrakts oder der Harnröhre. Es handelt sich dabei um „indirekte" Folgen der Infektionen, bei denen nicht die Erreger selbst zur Gelenksentzündung führen, sondern bakterielle Antigene durch Translokation auf dem Blutweg vom Ort der Infektion in die betroffenen Gelenke gelangen und dort„reaktiv" die Entzündung auslösen.
Besonders patientenfreundlich hat sich die erfindungsgemäße Verwendung/das erfindungsgemäße Mittel in einer oralen Behandlung und/oder Prophylaxe gezeigt. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft somit ein erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß der vorangehenden Ausgestaltung, dadurch gekennzeichnet, dass es dafür geeignet ist, dass die Behandlung oder die Prophylaxe oral erfolgt.
Das verwendete Mittel bzw. die Antikörper und/oder Antikörperteile binden nach oraler Aufnahme auf dem Weg ihrer Passage durch den Verdauungstrakt ihre spezifischen Antigene (u. a. Toxine) und gelangen auch an und in die Schleimhäute mit defekter Barrierefunktion, wo sie den Immunzellen, die dort bereits Endotoxine aufgenommen haben, das Antikörper- oder Antigenspezifische biologische Signal zur Apoptose vermitteln. Eine Apotosesignalvermittlung wird auch den alternativ oder zusätzlich einsetzbaren Insulin-like growth factor Antagonisten zugeschrieben. Die orale (enterale) Therapie beinhaltet gegenüber parenteralen Verabreichungsformen (z. B. intravenös, intramuskulär, subcutan) diverse Vorteile: eine orale Verabreichung im Rahmen einer erfindungsgemäßen Verwendung ist für den Patienten mit einem wesentlich geringeren Nebenwirkungspotential verbunden, da das verwendete Mittel (bzw. die Antikörper und/oder Antikörperteile) nicht in die Blutzirkulation gelangt. Es wird nämlich wie andere (Nahrungs-) Proteine im Verlauf der Magen-Darmpassage verdaut, bevor es in Form einfacher Aminosäuren in den Organismus gelangt. Parenteral verabreichte Proteine (z. B. aus Blutplasma oder Serum) unterliegen hingegen der Kontrolle des Immunsystems hinsichtlich einer Toleranz oder Abwehr. Nur humane Plasma- oder Serumproteine werden auf parenteralem Wege mit einem akzeptablen Nebenwirkungsri- siko toleriert. Die orale Anwendung unterliegt hingegen der natürlichen Toleranz von Proteinen im Verdauungstrakt und ermöglicht auch die Anwendung xenogener Antikörper, die vor allem unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten wünschenswert erscheint. Darüber hinaus ist diese orale Therapieform für den Patienten auch angenehmer und komfortabler. Bei der Verabreichung ist kein (z. B. venöser) Zugang nötig. Gegenüber anderen Verabreichungsformen ist von den Patienten eine verbesserte Compliance und damit verbunden ein erhöhtes Potential an eintretender Wirkung zu erwarten. Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden bevorzugten Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zumindest teilweise gegen gram-negative Bakterien gerichtet sind. Dies führt zu einer deutlichen Wirkungssteigerung des Mittels.
Gram-negative Bakterien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Streptobacillus moniliformis, Meningococcus, Chlamydophila, Chlamydia, Spirochäten, Cyanobakterien, Arten der Abteilung Proteobacteria, insbesondere Enterobakterien (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Enterobacter), Pseudomonas- Bakterien, Legionella-Bakterien, Neisseria-Bakterien, Rickettsia-Bakterien, Pasteurella multocida-Bakterien und Arten des Stammes Bacteroidetes. Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise in der Form von monoklonalen Antikörpern, polyklona- len Antikörpern, primatisierten monoklonalen Antikörpern, Antikörper-Fusions-Proteinen, Antikörper-Fragmenten, konjugierten Antikörpern, radioaktiv markierten Antikörpern, bispezifischen Antikörpern und/oder monoklonalen Intrabody-Antikörpern vorliegen.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise in der Form von monoklonalen Antikörpern vorliegen, wobei die monoklonalen Antikörper ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus murinen, Chimären, humanisierten und humanen monoklonalen Antikörpern.
Ganz besonders bevorzugt liegen die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor-Antagonisten im Rahmen der erfin- dungsgemäßen Verwendung wenigstens teilweise in der Form von humanen monoklonalen Antikörpern vor. Humane monoklonale Antikörper besitzen gegenüber murinen, Chimären und humanisierten monoklonalen Antikörpern die geringste Immunogenität (Eigenschaft, eine als Immunantwort bezeichnete Reaktion des Immunsystems auszulösen), wobei murine monoklonale Antikörper die größte Immunogenität bewirken.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Immunoglobuline A, Immunoglobuline D, Immunoglobuline E, Immunoglobuline M, Immunoglobuline G und/oder Immunoglobuline Y enthält oder aus ihnen besteht.
Ganz besonders bevorzugt enthält das Mittel im Rahmen einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verwendung Immunoglobuline Y (IgY). Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise, bevorzugt jedoch vollständig aus Vogel gewonnen wurden.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise, bevorzugt jedoch vollständig aus Huhn gewonnen wurden.
Erfindungsgemäß zu verwendende Mittel, die zumindest teilweise, bevorzugt jedoch vollständig aus Vögeln, insbesondere aus Huhn gewonnen wurden, bieten unter anderem den Vorteil einer überraschend hohen Verträglichkeit bei Verabreichung an Menschen und/oder Tieren. Hinzu kommt, dass diese erfindungsgemäß bevorzugt zu verwenden- den Mittel in hoher Reinheit (Mittelkonzentration) hergestellt werden können, so dass im therapeutischen Einsatz die tatsächlich einzusetzenden Dosierungsmengen (Mittel plus weitere Bestandteile) verhältnismäßig gering gehalten werden können. Dadurch wird die mit der Einnahme des Mittels verbundene Belastung des Patienten herabgesetzt. Außerdem sind aus Vogel gewonnene Antikörper, hier besonders aus Huhn, ökonomisch günstig herstellbar, auch weil entsprechend große Tierpopulationen bestehen. Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden bevorzugten Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like- Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise in der Form von monoklonalen Antikörpern, polyklonalen Antikörpern, primatisierten monoklonalen Antikörpern, Antikörper-Fusions- Proteinen, Antikörper-Fragmenten, konjugierten Antikörpern, radioaktiv markierten Antikörpern, bispezifischen Antikörpern und/oder monoklonalen Intrabody-Antikörpern vorliegen und dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise, bevorzugt vollständig aus Huhn gewonnen wurden.
In eigenen Studien hat sich überraschenderweise gezeigt, dass sich besonders gute Ergebnisse bei einer Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels eingestellt haben, wenn die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise aus Huhn gewonnen wurden. So lag eine überraschend starke Verträglichkeitsverbesserung in Patienten verglichen mit erfindungsgemäßen, zu verwendenden Mitteln aus Säugetieren, hier insbesondere Rind, vor.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der bevorzugten vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like- Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise aus flüssigem und/oder getrocknetem Eidotter gewonnen wurden.
Ein weiter besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise aus festem Eidotter-Pulver, vorzugsweise aus getrocknetem entfetteten Eidotter-Pulver gewonnen wurden.
Entfettetes Eidotter-Pulver wird durch Standardverfahren (Entfernen von Fett aus getrocknetem Eidotter-Pulver), vorzugsweise unter der Benutzung von Hexan erhalten. Nach der Entfernung von Fett wird das entfettete Eidotter-Pulver erneut getrocknet. Ein ganz besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise aus getrocknetem, entfettetem Eidotter-Pulver ge- wonnen wurden, wobei das entfettete Eidotter-Pulver aus Eiern von Huhn gewonnen wurde.
In den eigenen durchgeführten Studien hat sich überraschenderweise das erweiterte Antikörperspektrum aus natürlichen biologischen Quellen, insbesondere aus Eidotter, als besonders wirksam erwiesen. Die Herkunft der erfindungsgemäß zu verwendenden Mittel ist regelmäßig an mit dem Mittel einhergehenden Co-Substanzen zu erkennen. So enthalten typischerweise die aus Eidotter gewonnenen Mittel beispielsweise Lipoproteine wie HDL und LDL, sowie die wasserlöslichen Proteine des Eigelbs, die a-Livetine (80 kDa), ß-Livetine (45 kDa) und/oder γ- Livetine (150 kDa), die auch die meisten der im Ei gefundenen Enzyme enthalten (Ternes, Acker und Scholtyssek, Ei und Eiprodukte, 1994).
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein Arzneimittel oder ein Bestandteil eines Arzneimittels und/oder ein Bestandteil einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung ist. Ein ganz besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein Arzneimittel oder ein Bestandteil eines Arzneimittels und/oder ein Bestandteil einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung ist, wobei (bevorzugt bovines) Kolostrum verwendet wird. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird als bovines Kolostrum Erstmilch für Säugetiere, die von der weiblichen Milchdrüse produziert wird, um das Neugeborene in den ersten Tagen optimal zu ernähren, bezeichnet. Es wird auch als Vormilch, Kolostralmilch oder Biestmilch (bei Kühen) bezeichnet und besteht aus Proteinen, Enzymen, Vitaminen, Mineralien, Wachstumsfaktoren, Aminosäuren und Antikörpern. Arzneimittel bzw. gleichbedeutend Medikamente im Rahmen dieser Erfindung sind Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bestimmt sind oder aber im oder am menschlichen oder tierischen Körper verwendet oder einem Menschen bzw. Tier verabreicht werden können, um entweder die menschlichen bzw. tierischen physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder eine medizinische Diagnose zu erstellen. Bevorzugt ist im Sinne dieses Textes unter„Arzneimittel" ein entsprechender Stoff und/oder ein entsprechendes Stoffgemisch zu verstehen, für das eine Zulassung nach dem Arzneimittelrecht des jeweiligen Anwendungslandes besteht, besonders bevorzugt eine Zulassung nach deutschem Arzneimitterecht. Zu den bevorzugten Arznei- mittein im Sinne dieses Anmeldungstextes gehören auch sogenannte „Orphan- Arzneimittel" (Orphan Drugs), die einem vereinfachten Zulassungsverfahren unterliegen und bevorzugt nach europäischen und/oder US-Recht zugelassen sind.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein Bestandteil einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung ist, wobei die vorbereitete Formulierung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutischen Zubereitungen, kosmetischen Zubereitungen, Lebensmitteln, Nahrungsergänzüngsmitteln, Functional Food und Medizinprodukten, sowie Futtermitteln, Ergänzungsfuttermittel und Diät- Ergänzungsfuttermittel zur Anwendung bei Tieren. Als „Functional Food" werden erfindungsgemäß Lebensmittel und entsprechende neuentwickelte Produkte zusammengefasst, denen aufgrund besonderer Inhaltsstoffe mehr als nur der reine Nähr- und Geschmackswert zukommt. Synonym, teilweise aber auch differenziert, werden die Begriffe Nutriceuticals, Foodsceuticals und Designer Foods verwendet, die ebenfalls Ausführungsformen der Zubereitung im Sinne der Erfin- dung darstellen.
In eigenen Studien hat sich überraschenderweise gezeigt, dass sich besonders gute Ergebnisse durch eine erfindungsgemäße Verwendung, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, wobei das Mittel ein Bestandteil einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung ist, wenn das in der vorbereiteten Formulierung enthal- tene Mittel wenigstens teilweise aus Huhn, vorzugsweise aus Eidotter von Huhn gewonnen wurde. Der Antikörper-haltige Proteinanteil von Eidotter kann pasteurisiert werden, so dass ohne einen wesentlichen Verlust an Antikörperaktivität im Produkt die Konzentration an patho- genen Keimen ausreichend gesenkt werden kann. Dieses Ausgangsprodukt für die Herstellung einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung (einer erfindungsgemäß zu verwendenden Zubereitung) lässt sich vom Lebensmittel Eidotter durch Analyse des Antikörperspektrums, beispielsweise durch ELISA- oder Neutralitätstests unterscheiden.
Üblicherweise werden derartige Ausgangprodukte (Antikörper aus Eiprodukten) üblichen Aufkonzentrierungsverfahren unterzogen, wie z.B. gängigen Entfettungsverfahren mittels diverser Lösungsmittel wie Hexan, Ethanol, Aceton oder Kohlendioxid oder weiteren Verfahren mittels:
• Hydroxy-Propyl-Methyl-Cellulose (Yokoyama H. et al., A 2-step procedure for purification of hen egg-yolk immunoglobulin-G-utilization of hydroxypropylmethyl- cellulose phthalate and synthetic affinity ligand gel, 1993, Poultry Science, 72, pp. 275-281 .)
• Polyethylenglycol, Dextran-Sulfat, Xanthan (Akita E.M., Nakai S., Comparison of four purification methods for the production of Immunoglobulins from eggs laid by hens immunized with an enterotoxogenic E. coli strain, 1993, Journal of Im- munological Methods, 160 (2), pp. 207-214.)
• Ethanol (Toshio Horikoshi, et al., IgG Antibody from Hen Egg Yolks: Purification by Ethanol, 1993, Fractionation Journal of Food Science 58 (4), 739-742.)
• Ultrafiltration (Hernandez-Campos FJ et al., Purification of Egg Yolk Immunoglobulin (IgY) by Ultrafiltration: Effect of pH, lonic Strength, and Membrane Properties, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009 Dec 8. [Epub ahead of print])
• Lithium-Sulfat (Bizhanov G. et al., A novel method, based on lithium sulfate pre- cipitation for purification of chicken egg yolk Immunoglobulin Y, applied to immu- nospecific antibodies against Sendai virus, 2004,Scandinavian Journal of La- boratory Animal Science, 31 (3), pp. 121 -130.). Folglich sind weitere Co-Faktoren neben dem erfindungsgemäß zu verwendenden Mittel in der Mischung enthalten, die Grundlage für die erfindungsgemäß zu verwendende Zubereitung sind. Diese Co-Faktoren können sich positiv auf den Wirkmechanismus und/oder die Verträglichkeit der erfindungsgemäß zu verwendenden Zubereitung auswir- ken.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 0,1 - 10,0 g, vorzugsweise 1 ,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,0 - 7,0 g erfolgt.
Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 0,1 - 10,0 g, vorzugsweise 1 ,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,0 - 7,0 g erfolgt, wobei zumindest 1 ,5 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 2,0 Gew.-%, weiter bevorzugt zumindest 5,0 Gew.-% der zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung Antikörper und/oder Antikörper-Teile sind, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Für den Fall der Verwendung einer bezüglich seines Antikörperanteils höher aufkonzent- rierten Formulierung ist es für den Fachmann selbstverständlich, die Dosierung der entsprechenden zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung anzupassen. Hier sind bevorzugte tägliche Dosen 0,1 g - 5 g weiter bevorzugt 0,1 g - 2 g. Eine höhere Wirksamkeit einer Formulierung kann auch durch die Verwendung magensaftresistenter Überzüge und/oder Verkapselungen erreicht werden. Ebenso ist eine Kombination mög- lieh, bei der eine höher aufkonzentrierte Formulierung mit magensaftresistentem Überzug und/oder Verkapselung verwendet wird.
Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbe- reiteten Formulierung mit einem magensaftresistenten Überzug und/oder mit einer magensaftresistenten Verkapselung von 0,1 - 5 g, vorzugsweise 0,1 - 2 g erfolgt. Ein magensaftresistenter Überzug bzw. eine magensaftresistente Verkapselung bietet den Vorteil, dass in der zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung enthaltene Antikörper nicht während der Passage durch den Magen denaturiert werden.
Eine noch weiter bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 0,1 - 10,0 g, vorzugsweise 1 ,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,0 - 7,0 g erfolgt, wobei zumindest 1 ,5 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 2,0 Gew.-%, weiter bevorzugt zumindest 5,0 Gew.-% der zur Verabreichung vorbereiteten Formulie- rung Antikörper und/oder Antikörper-Teile sind, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung und wobei nochmals bevorzugt der Anteil an IgY-Antikörpern und/oder IgY- Antikörper-Teilen zumindest 30 % bevorzugt 60 %, weiter bevorzugt 90 % und besonders bevorzugt 100 % beträgt.% beträgt, bezogen auf den Gesamt-Antikörper-Anteil der zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden bevorzugten Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Verabreichung für 4-14 Wochen, vorzugsweise für 8-12 Wochen, erfolgt. Besonders bevorzugt ist eine 12-wöchige Therapie. Für die vorstehenden Dosierungsangaben und Therapiedauern haben sich besonders gute therapeutische Effekte bei gleichzeitig überraschend guter Verträglichkeit für eine Vielzahl von Patienten zeigen lassen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden bevorzugten Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine Dauertherapie erfolgt. Eine weitere erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist a) ein Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper- Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen, oder b) eine Zubereitung, die ein Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll- like-Rezeptor-Antagonisten, enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe X, wobei im Falle von Asthma für den Fall, dass das Mittel weder einen Insulin-like growth factor-Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält,
1 . die Behandlung oder Prophylaxe oral erfolgt und/oder
2. die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zu wenigstens 5 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtantikörperanteil des Mittels gegen gram-negative Bakterien gerichtet sind.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist ein Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten zur Förderung der Apoptose von Monozyten, die Lipopolysaccharide aufgenommen haben, in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe Y bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Reizdarmsnydrom
Reaktive Arthritis
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
G raft-ve rs us- H ost- Kra n kh e it .
Ein besonders bevorzugte zur Verabreichung vorbereitete Formulierung für die erfindungsgemäßen Verwendungen ist ein Antikörperprodukt, umfassend n spezifische Antikörper dadurch gekennzeichnet, dass a) die n spezifischen Antikörper jeweils einen Antikörper-Anteil von mindestens 6/n Gew.-% bezogen auf den Gesamt-Antikörper-Anteil des Antikörperproduktes besitzen und b) 2, 3 oder mehr von den n spezifischen Antikörpern gegen Lipopolysaccha- rid-exprimierende Mikroorganismen gerichtet sind und c) der Gesamtanteil der n spezifischen Antikörper > 7 Gew.-% bezogen auf den Gesamt-Antikörper-Anteil des Antikörperproduktes beträgt.
Lipopolysaccharide sind Verbindungen aus fettähnlichen (Lipo-) Bestandteilen und Zucker-Bestandteilen (Polysacchariden). Sie sind z.B. in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien enthalten und wirken als Antigene. Beim Zerfall der Bakterien werden Teile der Lipopolysaccharide frei und wirken toxisch. Diese Teile werden als Endotoxine bezeichnet.
Genaue Angaben zu besonders bevorzugten zur Verabreichung vorbereiteten Formulierungen finden sich in der deutschen Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen DE 10 201 1 006 781 .7, wo auch noch weiter bevorzugte Ausführungsformen beschrieben sind.
Im Gegensatz zu bisher zur Verfügung stehenden Mitteln, die Antikörper gegen Endotoxine enthalten (z. B. bovines Kolostrum) ist eine derartig besonders bevorzugte zur Verabreichung vorbereitete Formulierung besser verträglich.
Die Erfindung offenbart ebenso Mittel A, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor- Antagonisten und deren Mischungen zur Verwendung in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit mit anatomisch pathologischem Korrelat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
wobei im Falle von Asthma für den Fall, dass das Mittel A weder einen Insulin-like growth factor-Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält,
1 . die Behandlung oder Prophylaxe oral erfolgt und/oder
2. die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zu wenigstens 5 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtantikörperanteil des Mittels gegen gramnegative Bakterien gerichtet sind.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß der vorangehenden Ausgestaltung, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe oral erfolgt.
Ein weiter bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zumindest teilweise gegen gram-negative Bakterien gerichtet sind. Ein ebenso bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise in der Form von monoklonalen Antikörpern, polyklona- len Antikörpern, primatisierten monoklonalen Antikörpern, Antikörper-Fusions-Proteinen, Antikörper-Fragmenten, konjugierten Antikörpern, radioaktiv markierten Antikörpern, bispezifischen Antikörpern und/oder monoklonalen Intrabody-Antikörpern vorliegen.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A gemäß der vorangehenden Ausgestaltung ist dadurch gekennzeichnet, dass die monoklonalen Antikörper ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus murinen, Chimären, humanisierten und humanen monoklonalen Antikörpern.
Ein weiter bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Immunoglobuline A, Immunoglobuline D, Immunoglobuline E, Immunoglobuline M, Immunoglobuli- ne G und/oder Immunoglobuline Y enthält.
Ein weiter bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise bevorzugt jedoch vollständig aus Vogel gewonnen wurden.
Ein weiter bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise bevorzugt jedoch vollständig aus Huhn gewonnen wurden.
Ein ebenso bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor- Antagonisten wenigstens teilweise bevorzugt jedoch vollständig aus flüssigem und/oder getrockneten Eidotter gewonnen wurden. Ein ganz besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like- Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise aus festem Eidotter-Pulver, vorzugsweise aus getrocknetem entfetteten Eidotter-Pulver gewonnen wurden.
Ein noch weiter bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein Arzneimittel oder ein Bestandteil eines Arzneimittels und/oder ein Bestandteil einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung ist. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 0,1 - 10,0 g, vorzugsweise 1 ,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,0 - 7,0 g erfolgt.
Ein ganz besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 0,1 - 10,0 g, vorzugsweise 1 ,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,0 - 7,0 g erfolgt, wobei zumindest 1 ,5%, vorzugsweise zumindest 2,0%, weiter bevorzugt zumindest 5,0% der zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung Antikörper und/oder Antikörper-Teile sind, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Ein äußerst bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 0,1 - 10,0 g, vorzugsweise 1 ,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,0 - 7,0 g erfolgt, wobei zumindest 1 ,5%, vorzugsweise zumindest 2,0%, weiter bevorzugt zumindest 5,0% der zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung Antikörper und/oder Antikörper-Teile sind, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung und wobei der Anteil an IgY-Antikörpern und/oder IgY-Antikörper-Teilen zumindest 7% beträgt, bezogen auf den Gesamt-Antikörper-Anteil der zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Verabreichung für mindestens 4 Wochen, vorzugsweise für mindestens 8 Wochen, besonders bevorzugt für mindestens 12 Wochen erfolgt.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel A, vorzugsweise gemäß einer der vorangehenden Ausgestaltungen, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine Dauertherapie erfolgt.
Die Erfindung offenbart ebenso a) Mittel A, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper- Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen, oder
b) Zubereitungen, die ein Mittel A, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll- like-Rezeptor-Antagonisten, enthalten, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe X,
wobei im Falle von Asthma für den Fall, dass das Mittel A weder einen Insulin-like growth factor-Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält,
1 . die Behandlung oder Prophylaxe oral erfolgt und/oder
2. die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zu wenigstens 5 Gew.-%, bevorzugt
10 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtantikörperanteil des Mittels gegen gram-negative Bakterien gerichtet sind.
Alle offenbarten Vorteile und Ausführungen hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verwendungen finden mutatis mutandis Anwendung auf die erfindungsgemäßen Mittel A oder Zubereitungen zur Verwendung in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe X.
Die Erfindung offenbart ebenso Mittel A, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor- Antagonisten und deren Mischungen
zur Förderung der Apoptose von Monozyten, die Lipopolysaccharide aufgenommen haben, zur Verwendung in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe Y bestehend aus Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnel-Syndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Epicondylitis humeri radialis
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Reizdarmsnydrom
Reaktive Arthritis Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
G raft-ve rs us- H ost- Kra n kh e it .
Alle offenbarten Vorteile und Ausführungen hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verwendungen finden mutatis mutandis Anwendung auf die erfindungsgemäßen Mittel A zur Verwendung in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe Y.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert, wobei die Erfindung nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt ist.
Sofern nicht anders angegeben beziehen sich dabei alle (Mengen-) Angaben auf das Gewicht.
Beispiele:
Präparatbeispiel 1 :
Genaue Angaben zur Herstellung des Präparatbeispiels finden sich in der deutschen Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen DE 10 201 1 006 781 .7 bzw. in der PCT/EP2012/055456. Das gemäß den dortigen Angaben erhaltene Präparat (getrocknetes, entfettetes Eigelb-Pulver) wurde in den folgenden Beispielen eingesetzt. Das Präparat enthielt spezifische Antikörper gegen die folgenden Antigene:
- CA-GTase von Streptococcus mutans Serotype c aus den Zellen von MT8148
- Gingipain aus der Membran von Poryphyromonas gingivalis (ATCC 33277)
- Candida albicans Zellen (JCM 1542)
- Escherichia coli F18 Zellen, Serotype F107 (107/86)
Alpha- und Beta-Toxin von Clostridium perfringens Typ C (NCTC3227) - Antigen gemäß H. Yokoyama et al. der Salmonella typhimurium-Zelle (ATCC-1331 1).
Das Präparat enthielt einen Gesamt-Antikörper-Anteil von ca. 2 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats. Der Gesamt-Antikörper-Anteil enthielt ca. 10 Gew.-% spezifische Antikörper gegen die eingesetzten (oben aufgeführten) Antigen-Sorten, bezogen auf den Gesamt-Antikörper-Anteil des Präparats. Jede spezifische Antikörper- Sorte (gerichtet gegen eine der eingesetzten, obigen Antigen-Sorten) lag mit einem Anteil von ca. 10/6 Gew.-%, bezogen auf den Gesamt-Antikörper-Anteil des Präparates, im Präparat vor. Präparatbeispiel 2:
Das Präparatbeispiel 2 wurde analog zu dem Präparatbeispiel 1 hergestellt, allerdings wurden folgende Antigene
- Escherichia coli F18 Zellen, Serotype F107 (107/86),
- Alpha- und Beta-Toxin von Clostridium perfringens Typ C (NCTC3227), - Antigen gemäß H. Yokoyama et al. der Salmonella typhimurium-Zelle (ATCC-
1331 1) zur Immunisierung eingesetzt.
Das Präparatbeispiel 2 wurde außerdem in Formulierungen wie Brausepulver und Tabletten (insbesondere magensaftresistente Tabletten) verwendet. Die eingesetzte Menge des Präparatbeispiels 2 beträgt 0,375 g pro Tablette bzw. 5 g pro Verpackungseinheit Brausepulver.
Es sei an dieser Stelle noch einmal betont, dass für den Einsatz und die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte der entscheidende Faktor der Anteil an spezifischen Antikörpern (polyklonal oder monoklonal ist). Da es sich bei dem für die nachfolgenden Beispiele eingesetzten Präparat um ein Produkt handelt, das aus natürlichen Quellen (Hühnereiern) gewonnen wurde, sind selbstverständlich gewisse Schwankungen der Bestandteile üblich und unvermeidbar. Wirkungsbeispiel:
Neutralisationsfähigkeit des IgY- Prä parates (Präparatbeispiel 2)
Einem gesunden Probanden wurde Blut entnommen, das anschließend so mit Heparin behandelt wurde, dass es nicht mehr gerinnt. Es resultiert Heparinblut. Das Heparinblut wurde anschließend in seine Bestandteile aufgetrennt, um das Blutplasma zu gewinnen. 2 ml des so gewonnenen Blutplasmas wurden mit 2 ml E. coli Control Standard Endoto- xin (50 EU/ml) bei 37°C und 5% COz für 24 Stunden inkubiert. Es entsteht eine Basisplasmalösung, die eine definierte Menge eines standardisierten Endotoxins enthält. Weitere Hinweise zum verwendeten Standard Endotoxin können der Beschreibung zum Limulus Amebocyte Lysate, Endosafe Endochrome-K Testsystem (U.S. License No. 1 197) entnommen werden.
Bereitstellung der Testlösungen:
Testlösung B: erfindungsgemäße Testlösung gegen E. coli, Salmonella und C. perfrin- gens (Präparatbeispiel 2) Der hergestellten Basisplasmalösung wurden in einem Schritt a) 100 μΙ entnommen, die anschließend in einem Schritt b) mit 100 μΙ der gelösten Testsubstanz (IgY; 0,25 g/ml, aus Präparatbeispiel 2 in Wasser gelöst) homogen vermischt wurden. Die gelöste Testsubstanz enthielt ein Gemisch erfindungsgemäßer Antikörper gegen E. coli, Salmonella und C. perfringens (Präparatbeispiel 2). In einem nachfolgenden Schritt c) wurde die so hergestellte Lösung bei 37°C und 5% C02 für weitere 3 Stunden inkubiert. In einem anschließenden Schritt d) wurde die Lösung, unter Berücksichtigung der späteren Zugabe der LAL-Reagenz, auf eine Endotoxinkonzentration von 2 EU/ml durch Zugabe von Wasser verdünnt und in einem Schritt e) bei 75°C in einem Wasserbad für 5 Minuten inkubiert (Inaktivierung). Die so inaktivierte Testlösung wurde anschließend mit Hilfe des LAL-Tests (Endosafe Endochrome-K Testsystem) untersucht. Dazu wurde die inaktivierte Testlösung mit der LAL-Reagenz unter Berücksichtigung des vom Hersteller vorgegebenen Verfahrens vermischt und anschließend auf eine 96-Well-Platte pipettiert. Die Untersuchung erfolgte durch einen ELISA-reader und einer anschließenden Auswertung. Testlösung A: Vergleichslösung (Kontrolllösung), die keine Antikörper umfasst
Testlösung A wurde analog wie Testlösung B hergestellt, mit der Abweichung, dass unter Schritt a) 200 μΙ Basisplasmalösung entnommen wurden und Schritt b) nicht durchgeführt wurde.
Testlösung C: Vergleichslösung, umfassend nicht-erfindungsgemäße Antikörper (IgG, Lactobin N; Dr. Wolz Zell GmbH)
Testlösung C wurde analog wie Testlösung B hergestellt, mit der Abweichung, dass unter Schritt b) 100 μΙ einer Lactobin N-Lösung (Hersteller: Dr. Wolz Zell GmbH) verwendet wurden. Die Antikörperkonzentration entsprach der Konzentration in Testlösung B.
Figur 9 (Fig. 9) zeigt das Ergebnis des ELISA-Tests für die Testlösungen A, B und C. Der Test quantifiziert die Menge an freiem Endotoxin in den jeweiligen Testlösungen.
Testlösung A (Kontrolllösung), die keine Antikörper zur Neutralisation der Endotoxine enthält, zeigt die höchste Menge freien Endotoxins.
Die erfindungsgemäße Testlösung B zeigt hingegen die niedrigste Menge.
Im Vergleich zur Testlösung C (Vergleichslösung mit Lactobin N), zeigt die erfindungsgemäße Testlösung B eine deutlich bessere Neutralisation des Endotoxins als unter Verwendung des Lactobin N.
Anwendungsbeispiele:
Beispiel 1
Patientendaten: 32 Jahre, weiblich Dauer des Schmerzsyndroms: 9 Jahre Diagnose:
Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS Typ II) nach komplexer Verletzung des rechten Daumens mit Frakturen des Grund- und Endglieds und Schädigung der Nervenversorgung.
Nach 3 operativen Eingriffen (Osteosynthese der Fraktur, Metallentfernung, operativer Lösung verwachsener Strecksehnen) anhaltende Schmerzen in Ruhe und verstärkt bei und vor allem nach Belastung (schmerzhafte posttraumatische Mononeuropathie).
Lokalbefund:
Brennend stechende Missempfindungen im Bereich des gesamten Daumens mit Betonung der Narbenregion, hier auch spontan einschießende Schmerzen und Schmerzaus- lösung durch leichte Berührung (Allodynie) sowie Auslösen ausstrahlender Schmerzphänomene bei Druck (Hoffmann-Tinel-Zeichen an dem verletzten Hautnerv). Außerdem pochende und stechende Dauerschmerzen (Tiefenschmerz) in den beiden körpernahen Gelenken des Daumens. In diesen beiden Gelenken radiologischer Nachweis einer Arthrose (Schmerzen entsprechen einer aktivierten Arthrose). Der rechte Daumen ist im Vergleich zum linken deutlich verschmächtigt, d. h. Haut und Weichteilmantel des Daumens sind dünner (Atrophie).
Therapeutische Beeinflussbarkeit der Schmerzen:
Keine Schmerzlinderung durch zentral und peripher wirkende Schmerzmittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, transkutane elektrische Nervenstimulation. Opiatinjektion am zervikalen Grenzstrang des Sympathikus (GLOA) löscht alle Schmerzanteile vollständig für die Dauer von durchschnittlich 48 Stunden.
Nachweis einer wesentlichen Besserung der Krankheitssymptome unter der oralen Therapie mit einem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Die Patientin wurde in eine Therapiestudie mit Anti-LPS-Hyper-lgY aufgenommen. Studienzeitraum 4 Wochen, aufgeteilt in zwei gleiche Zeitabschnitte von 14 Tagen mit unterschiedlicher Dosierung des Studienpräparats, Testung der klinischen Wirkung (Tagebuchdokumentation der Schmerzen und der Parameter der Lebensqualität) und der Wrkungen auf ein breites Spektrum immunologischer Laborparameter vor Beginn und am Ende der Studienmedikation.
Therapieeffekt:
In den ersten zwei Studienwochen tägliche Einnahme von 2-mal 1 ,25g des Präparats (Tagesdosis 2,5g), darunter anhaltende Beseitigung des pochend- klopfenden Tiefen- Schmerzes in den gelenknahen Strukturen des rechten Daumens (Arthroseschmerz), neuropathischer Oberflächenschmerz im Bereich der Narbenregion in dieser Dosis unverändert.
In der zweiten Studienperiode, ebenfalls über einen Zeitraum von zwei Wochen tägliche Einnahme von 2-mal 2,5g des Präparats (Tagesdosis 5g), dann auch wesentliche Besse- rung der neuropathischen Schmerzkomponente (siehe Fig. 1). Mit Einsetzen der weitgehenden Schmerzfreiheit und Wedererlangung der meisten Funktionen der Hand besserte sich auch die Konzentrationsfähigkeit, der Aktivitätsspielraum (Aktivität), die mit dem Krankheitsbild aufgetretene Tagesmüdigkeit (chronisches Müdigkeitssyndrom, körperliche Erschöpfung), die Schlafqualität und Stimmung (siehe Fig. 2). Im Laborteil der Studie fand sich eine wesentliche Reduktion der durch Endotoxin aktivierten Monozyten im peripheren Blut (Reduktion erfolgte durch Apoptose), ein Abfall der Gesamtzahl der Monozyten auf Normwerte und bei der quantitativen Analyse von 22 Botenstoffen des Immunsystems (Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren) eine im Ausmaß unterschiedliche aber im Prinzip einheitliche Reduktion der Plasmakonzentratio- nen entzündungsfördernder Proteine und eine wesentliche Zunahme der meisten Proteinfaktoren mit entzündungshemmender Funktion.
Auslassversuche:
Nach Abschluss der Studie erfolgte die Fortsetzung der Studienmedikation wegen fehlender Alternativen. Zweimaliger Auslassversuch der IgY- Medikation mit Wiederkehr der Schmerzen und Allgemeinsymptome nach 4-5 Tagen.
Zusammenfassung:
Neuropathische Schmerzen im Bereich verletzter peripherer Nerven wurden bislang als eigenständige Diagnosen bekannter Ätiologie und Pathogenese dargestellt und ließen sich durch diese Merkmale von den idiopathischen Schmerzsyndromen abgrenzen. Zur Therapie schmerzhafter Mono- und Polyneuropathien sind einige Medikamente zugelassen, es existieren evidenzbasierte Therapieempfehlungen, die auch nichtmedikamentöse Elemente enthalten. Ein grobes Missverhältnis zwischen Qualität der Therapieeffekte und Ausmaß der Nebenwirkungen und Komplikationen weisen aber auf erhebliche Lücken hin, die sowohl die Patientenversorgung als auch die wissenschaftlichen Grundlagen betreffen.
Die überraschend positive Wirkung des spezifischen IgY-Präparats bei dieser Patientin weist darauf hin, dass dem durch Blutzellen übertragenen Endotoxin im Einzelfall auch bei einer verletzungsbedingten Mononeuropathie eine ursächliche Rolle für die Chronifizierung von Schmerzen zukommt.
In Fig. 1 wird das Schmerzniveau durch Mittelwerte der numerischen Tagesbewertungen in den zwei Studienabschnitten graphisch dargestellt.
Auf der Ordinate ist die numerische Rating Skala (NRS) aufgetragen. Die Ordinate weist einen Werte-Bereich von 0 bis 10 auf, wobei „0" keinen Schmerz und „10" maximal vorstellbaren Schmerz bedeutet. Die Abszisse entspricht der Zeitachse in Tagen.
Die NRS ist neben der visuellen Analogskala (VAS) die am meisten verwendete Bewertungsmethode akuter und chronischer Schmerzen, die in Schmerztagebüchern eine aussagefähige Kontrolle von Therapieeffekten erlaubt. Patienten mit chronischen Schmerzen sind mit dieser Form der Bewertung der Intensität ihrer Schmerzen vertraut.
Der Beginn der Tagebuchaufzeichnungen erfolgte bei dieser Patientin mit Beginn der Studienmedikation am Tag 15. Anstelle der Tageswerte sind deren Mittelwerte über beide Zeitabschnitte dargestellt.
In Fig. 2 werden Lebensqualitäts-Parameter (körperliche Erschöpfung, Konzentrationsfähigkeit, Stimmung, Aktivität, Schlafqualität, Stuhlgang) graphisch dargestellt.
Die positiven Effekte auf Parameter der Lebensqualität werden mit der Abnahme der Tagesmüdigkeit und dem Anstieg des Aktivitätsspielraums (Aktivität) besonders deutlich. Die numerische Bewertungsskala von 0 = keine Krankheitssymptomatik bis 10 = maximale Krankheitssymptomatik wird hier analog zur Bewertung der Schmerzen herangezogen. Patienten mit chronischen Schmerzen sind mit dieser Form der Bewertung des Schweregrads ihrer Symptome durch das Führen eines Schmerztagebuchs vertraut.
Beispiel 2: Patientendaten: 39 Jahre, weiblich
Dauer des komplexen Schmerzsyndroms: Weichteilrheuma 30 Jahre, Arthrose 20 Jahre, Neuropathie nach Nervenverletzung 5 Jahre
Diagnosen:
1 . Weichteilrheuma 2. schwere Arthrose mit Ruhe- und Belastungsschmerz im rechten Kniegelenk. Zustand nach künstlichem Gelenkersatz beider Hüften (Arthrose).
3. schmerzhafte Mononeuropathie des linken Wadennervs mit Spastik nach irreparabler Verletzung. Lokalbefund:
Erhebliche Schwellung und Überwärmung des rechten Kniegelenks mit unerträglichen nächtlichen Ruheschmerzen trotz Kühlung mit Eisbeuteln und Einnahme entzündungshemmender Pharmaka. Spastischer Spitzfuß rechts mit teigiger Schwellung, hier oberflächlicher Brennschmerz und einschießende Nervenschmerzen. Druckschmerzhafte, schnell ermüdbare Muskulatur, druckschmerzhafte Sehnenansätze und Weichteile über den meisten Gelenken.
Therapeutische Beeinflussbarkeit der Schmerzen:
Trotz Dauermedikation mit Antidepressiva, Antikonvulsiva und Antirheumatika und Nut- zung von Gehhilfen bestand eine massive, vor allem schmerzbedingte Einschränkung der wichtigsten Funktionen des täglichen Lebens.
Nachweis einer wesentlichen Besserung der Krankheitssymptome unter der oralen Therapie mit einem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY): Teilnahme an derselben Studie wie die Patientin aus Beispiel 1 .
Bereits nach 6 Tagen IgY-Therapie unter der Anfangsdosierung von 2-mal 1 ,25g Einsetzen einer Linderung der Weichteil-rheumatischen Beschwerden und Besserung einiger Parameter der allgemeinen Lebensqualität (siehe Fig. 4). In den letzten 5 Studientagen unter doppelter Tagesdosis (insgesamt 5,0 g) nochmals wesentliche Besserung aller Schmerzsymptome, überraschend eindeutig auch der Nervenschmerzen im linken Fuß und der Ruheschmerzen im rechten Kniegelenk. Hier auch Rückgang der Schwellung und Überwärmung sogar unter Verzicht auf entzündungshemmende Rheumamittel (siehe Fig. 3).
Im Laborteil der Studie fand sich eine wesentliche Reduktion der durch Endotoxin akti- vierten Monozyten im peripheren Blut (Reduktion durch Apoptose), ein Abfall der Gesamtzahl der Monozyten auf Normwerte und bei der quantitativen Analyse von 22 Botenstoffen des Immunsystems (Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren) eine einheitliche Reduktion der Plasmakonzentrationen entzündungsfördernder Proteine und eine wesentliche Zunahme der zentralen Proteinfaktoren mit entzündungshemmender Funktion.
Auslassversuche:
Die Behandlung wurde mit dem Studienpräparat fortgesetzt, da die Erfolge durch keine bekannte Alternative erreicht werden konnten. Die Wirksamkeit wurde durch 2 Auslassversuche im Verlauf eines Jahres kontrolliert und bestätigt.
Zusammenfassung:
Es ist eine überraschende Wirkung auf die neuropathischen Schmerzen bei einer Mono- neuropathie nach peripherer Nervenverletzung durch orale IgY-Medikation eingetreten.
Darüber hinaus wurden in diesem Fall auch die Schmerzen, Schwellung und klinischen Entzündungszeichen der aktivierten Arthrose im Kniegelenk subjektiv und objektiv gebessert.
Die aktivierte Arthrose ist eine eigenständige Diagnose mit objektiven radiologischen und klinischen Diagnosekriterien sowie einer in wesentlichen Teilen aufgeklärten Ätiologie und Pathogenese.
Mit dem individuellen Nachweis einer wesentlichen Reduktion der Endotoxin-Beladung zirkulierender Immunzellen im peripheren Blut durch die oral verabreichten Antikörper besteht auch ein Kausalzusammenhang der Endotoxin-Beladung der Blutzellen mit der entzündlichen Aktivierung der Kniegelenksarthrose im vorliegenden Beispiel.
Ein solcher Kausalzusammenhang ist zumindest für Endotoxin nie untersucht und daher auch nie nachgewiesen worden und somit überraschend.
In Fig. 3 wird das Schmerzniveau von 3 Schmerzphänotypen mittels gleitendem Dreitagesdurchschnitt graphisch dargestellt. Die Ermittlung des Schmerzniveaus erfolgt durch die Patientin über ein Tagebuch mittels NRS. Jeder Messpunkt ist ein Mittelwert aus 3 zurückliegenden Tagen („gleitender Dreitagesdurchschnitt"). Fig. 3 offenbart unter Behandlung mit Anti-LPS-Hyper-lgY eine synchrone Reaktion
• der Weichteil-rheumatischen Schmerzen (Muskel-, Glieder-, Sehnenschmerz)
• der Schmerzen bei aktivierter Gonarthrose links (Gelenkschmerz; überwiegend Arthrose linkes Knie) · der neuropathischen Schmerzen nach peripherer Nervenverletzung (rechtsseitiger Nervus peroneus; Nervenschmerz (Perneusläsion)).
In Fig. 4 wird der Verlauf von Lebensqualitäts-Parameter (körperliche Erschöpfung, Konzentrationsfähigkeit, Stimmung, Aktivität, Schlafqualität, Stuhlgang) der Patientin unter der Studienmedikation mittels gleitendem Dreitagesdurchschnitt graphisch darges- teilt.
Fig. 4 offenbart unter Behandlung mit Anti-LPS-Hyper-lgY eine synchrone Besserung
• der Tagesmüdigkeit (körperliche Erschöpfung)
• der Konzentrationsfähigkeit
• des Aktivitätsspielraums (Aktivität) · der psychischen Verfassung (Stimmung).
Die Wiedergabe des Schweregrads der Krankheitssymptome erfolgt mittels NRS auf der Ordinate. Die Messpunkte auf der Ordinate sind die Mittelwerte der NRS-Werte der letzten 3 zurückliegenden Tage aus dem Patiententagebuch. Beispiel 3:
Patientendaten: 56 Jahre, weiblich
Dauer des komplexen Schmerzsyndroms: 13 Jahre
Diagnosen: 1 . komplexes regionales Schmerzsyndrom an beiden oberen Extremitäten
2. Meralgia parästhetica beidseits = Engpassyndrome der Hautnerven an der Außenseite der Oberschenkel beim Durchtritt der Nerven unter dem Leistenband.
3. Morton 'sehe Metatarsalgie (Morton-Metatarsalgie) an beiden Füßen (Kompressionssyndrom der Fußsohlennerven zwischen 1 . und 2. Zehe 4. Reizdarmsyndrom mit heftigsten abdominellen Schmerzattacken (Koliken) vorwiegend im Unterbauch lokalisiert
5. Painful bladder Syndrome /Interstitielle Zystitis (PBS/IC), eine Erkrankung der Harnblase unbekannter Ätiologie. Es handelt sich um anhaltende Schmerzen in der Harnblase mit starkem Harndrang bei bereits geringer Füllung des Organs. Auch die Blasenentlee- rung kann sehr schmerzhaft sein. Eine Infektion der ableitenden Harnwege oder eine andere lokale Pathologie kann nicht nachgewiesen werden. Bei der endoskopischen Inspektion der Blasenschleimhaut sind Zeichen der Entzündung zu erkennen. Die Biopsie zeigt in der Regel eine Vermehrung von Entzündungszellen vom Typ der eosinophilen Granulozyten und Mastzellen, was auf einen allergischen Typ der Entzündung hinweist. 6. Neurodermitis
Anamnese und Lokalbefund:
Die Patientin entwickelte nach einem Bagatellunfall ein komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) der linken Hand, das sich auf die gesamte linke obere Extremität ausdehnte (Schulter-Arm-Hand-Syndrom). Das ist die Kombination aus den 3 Einzeldiagno- sen einer Periarthropathie des Schultergelenks, einer Epicondylitis humeri radialis und einem CRPS der Hand. Bei der Patientin kam es zusätzlich zu einem Engpassyndrom in der knöchernen Rinne des Ellennervs am Ellenbogen mit Verlust der sensiblen und motorischen Nervenfunktion im Bereich der betroffenen Hand.
Im weiteren Krankheitsverlauf entwickelte sich zusätzlich ein Engpassyndrom des rech- ten Mittelhandnervs (Karpaltunnel-Syndrom). Nach dessen operativer Behandlung trat dann auch ein Komplexes regionales Schmerzsyndrom der rechten Hand auf, so dass die Patientin neben den Schmerzen auch unter dem kompletten Funktionsverlust beider Hände litt.
Therapeutische Beeinflussbarkeit der Schmerzen: Unter der 6-monatigen erfolglosen interdisziplinären täglichen Schmerztherapie entwickelten sich weitere Engpassyndrome peripherer Nerven an beiden Oberschenkeln und Füßen (Meralgia parästhetika und Morton'sche Metatarsalgie).
Das gesamte Krankheitsbild inklusive der Neurodermitis konnte schließlich durch eine intravenöse Behandlung mit dem humanen C1 -Esterase-lnhibitor (C1 -INH) Bennert® in Kombination mit niedermolekularem Heparin erfolgreich behandelt werden. Da bei der Patientin kein C1 -INH Mangel nachgewiesen werden konnte, handelte es sich um eine off-label Medikation (Behandlung außerhalb der zugelassenen Indikationen). Die Behandlung musste in Intervallen von durchschnittlich 8 Wochen fortgeführt werden.
Nachweis einer gleichwertigen Beseitigung der Krankheitssymptome unter der oralen Therapie mit einem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Die Aufnahme der Patientin in die bereits in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Therapiestudie mit IgY erfolgte, nachdem die Wirkung der letzten Bennert® Injektionen ausgeklungen waren und alle oben genannten Krankheitssymptome, die Neurodermitis und heftigste Kopfschmerzen wiedergekehrt waren.
Therapieeffekt:
Bereits innerhalb der ersten Studienwoche kam es unter der Anfangsdosierung von 2-mal 1 ,25g IgY zu einer vollständigen Beseitigung der Kopfschmerzen und der abdominellen Kolikschmerzen. Zu Beginn der 2. Studienphase (Beginn der dritten Behandlungswoche mit IgY) verschwanden auch die neuropathischen Schmerzen und die Sensibilitätsstörungen der Engpassymptome an beiden unteren und oberen Extremitäten und die Schulter-Schmerzen und -Bewegungseinschränkungen (siehe Fig. 5). Die allgemeinen Krank- heitssymptome der komplexen Gesundheitsstörung und die Neurodermitis verschwanden mit den Schmerzen, nur die Tagesmüdigkeit blieb auf einem niedrigen Niveau bis zum Ende der Studienperiode bestehen. Unter Fortführung der Therapie in der geringen Anfangsdosierung verschwand dann auch die Fatique-Symptomatik in den folgenden Monaten vollständig. Im Laborteil der Studie fand sich eine wesentliche Reduktion der durch Endotoxin aktivierten Monozyten im peripheren Blut (Reduktion durch Apoptose), ein Abfall der Gesamtzahl der Monozyten auf Normwerte und bei der quantitativen Analyse von 22 Botenstoffen des Immunsystems (Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren) konnten wie bei allen Studienteilnehmern mit gutem Heilerfolg wesentliche therapiebedingte Veränderun- gen gemessen werden. Bei dieser Patientin lagen die größten Veränderungen jedoch in einem anderen Spektrum der Chemokine.
Auslassversuche:
Nach Abschluss der Studie wurde die Studienmedikation in der niedrigeren Dosierung über 4 Monate fortgesetzt. Ein Rückfall der Krankheitssymptome trat erst wieder auf, nachdem die Studienmedikation über weitere 3 Monate abgesetzt war.
Zusammenfassung :
Es ist eine überraschende Wirkung auf die neuropathischen Schmerzen eingetreten, wobei die neuropathischen Funktionsstörungen nicht durch Verletzungen peripherer Nerven sondern durch eine nahezu generalisierte Engpass-Symptomatik peripherer Nerven entstand. Diese Wirkung trat binnen einer Woche in der niedrigsten Dosierung auf und war in ihrer Qualität einer Behandlung mit Bennert® gleichwertig.
Die Schmerzen und Funktionsstörungen im Bereich des Schulter- und Ellbogengelenks im Sinne einer ungewöhnlich heftig verlaufenden Periarthritis und Epicondylitis waren erst nach 15-16 Tagen komplett beseitigt. Diese überaus häufige Form einer entzündlichen gelenknahen Erkrankung trat zwar im Zusammenhang mit der rätselhaften Systemer- krankung der Patientin auf, es ist jedoch mit dem überraschend höchst erfolgreichen Ansprechen auf die IgY-Therapie zu vermuten, dass diese Erkrankung allgemein eine Form der Endotoxin-vermittelten Krankheiten des Bewegungsapparats darstellt. Damit besteht die Wahrscheinlichkeit, dass die Therapie mit Antikörperpräparaten, insbesonde- re dem eingesetzten speziellen IgY-Präparat bei einem noch unbekannten Anteil der Patienten mit diesen Erkrankungen Erfolg versprechend eingesetzt werden kann.
In dieser Analogie kann das gleiche für die Reizdarmsymptomatik und die Symptome der interstitiellen Zystitis vermutet werden.
Auch die ausgeprägte Neurodermitis der Patientin war unter der IgY-Therapie nicht mehr aufgetreten. Reizdarmsyndrom, interstitielle Zystitis und Neurodermitis haben eine gemeinsame immunologische Besonderheit: An den nachweisbaren entzündlichen Organveränderungen sind pathologisch aktivierte Mastzellen beteiligt. Dieser Zelltyp des Immunsystems hat auch Bindungsstellen für Endotoxin, so dass unter bestimmten Umständen auch eine Aktivierung dieser Zellen in verschiedenen Organsystemen gleichzeitig durch dieses Toxin in Gang gesetzt werden kann. Im Rahmen der spezifischen oralen Antikörpertherapie mit IgY wird Endotoxin bereits im Darm teilweise eliminiert.
Fig. 5 stellt den Verlauf der Intensität von 3 unterschiedlich klassifizierten Schmerzsymptomen (der drei schwersten Schmerzphänotypen) dieser Patientin mittels Selbsteinschätzung über NRS-Werte nach erstmaliger Behandlung mit dem speziellen IgY-Präparat dar. Die Messpunkte auf der Ordinate sind die Mittelwerte der NRS-Werte der letzten 3 Tage aus dem Patiententagebuch. Die Abszisse entspricht der Zeitachse in Tagen. Der Beginn der IgY-Einnahme erfolgte an Tag 15 und die Fortsetzung erfolgte in doppelter Dosierung ab Tag 29.
Beispiel 4
Patientendaten: 55 Jahre, weiblich
Dauer des komplexen Schmerzsyndroms: 12 Jahre
Diagnosen:
1 . Post-Zoster-Neuralgie des 1 . und 3. Trigeminusastes rechts (Mononeuropathie des Trigeminus nach Herpes Zoster)
2. Migräne ohne Aura
3. beidseitige Achillodynie (entzündliche Enthesiopathie der Achillessehnen) bei Zeichen einer Autoimmunerkrankung (undifferenzierte Kollagenose)
4. Reizdarmsyndrom mit episodischer Diarrhö (Durchfall)
5. Sekundäres Antikörpermangel-Syndrom (IgG und IgA)
6. Laborchemischer Hinweis auf das Vorliegen einer Autoimmunerkrankung (Auto- antikörper) i. S. einer noch undifferenzierten Kollagenose
Anamnese und Lokalbefund:
Die Patientin hatte vor längerer Zeit (> 10 Jahre) einen Herpes Zoster (Gürtelrose) im Stirn- und Oberkieferast des rechten Trigeminus, nach Abheilen der Virusinfektion blieben Dauerschmerzen, eine Gefühlsminderung und heftigste Schmerzattacken vor allem hinter dem rechten Auge, dem Nasenflügel und im Bereich des rechten Zungenrands bestehen (Post-Zoster-Neuralgie).
Die Gesichtsschmerzattacken setzten täglich vor oder nach episodischem Durchfall ein, der durch eine in kurzer Folge auftretende wässrige Stuhlentleerung charakterisiert war (Reizdarmsyndrom). Die Gesichtschmerzattacken traten darüber hinaus immer in Begleitung von verstärktem Schwitzen und/oder Schüttelfrost auf.
Es bestand bereits vor der Gesichtsneuralgie eine Migräne ohne Aura, die bis zum Beginn der IgY-Therapie mit durchschnittlich 7 Migränetagen pro Monat auftrat.
Im weiteren Krankheitsverlauf stellte sich eine beidseitige Achillodynie ein, die phasenweise zu einer erheblichen Gehbehinderung führte. Die Achillodynie ist eine schmerzhafte Erkrankung der Achillessehnen, die entweder als eigenständige entzündliche Erkrankung z. B. nach Überlastung der Sehne oder als Nebensymptom einer rheumatischen Erkrankung auftritt.
Therapeutische Beeinflussbarkeit der Schmerzen:
Die Dauermedikation zur Kontrolle der Schmerzen bestand in einer Kombination aus 6 verschiedenen Pharmaka: Einem Antiepileptikum (Pregabalin), 2 Antidepressiva (Amitriptylin und Duloxetin) dem Schmerzmittel Flupirtin und den Opioiden Tilidin und Fentanyl (20C^g Stick bei Bedarf). Die Patientin hatte bereits 9 Schmerzpraxen, Neurologische Kliniken und Orthopäden (Achillodynie) konsultiert. Sie litt unvermindert an allen 3 Schmerzsyndromen, dem Reizdarmsyndrom und zusätzlich unter den Nebenwirkungen der vielen Medikamente.
Nachweis einer wesentlichen Linderung der Krankheitssymptome unter der oralen Therapie mit einem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Die Behandlung mit dem speziellen IgY begann mit der niedrigen Studiendosierung (2- mal 1 ,25g). Mit Beginn der Behandlung trat keine einzige Migräne mehr auf. Die Achillodynie und die Reizdarmsymptomatik klangen im Verlauf eines Monats ebenfalls aus.
Die Post-Zoster-Neuralgie blieb unter dieser Dosierung unverändert, ebenso der Medikamentenverbrauch. Mit der Verdoppelung der Dosierung (2-mal 2,5g) nach 3 Monaten Behandlung mit der niedrigen Studiendosierung ging die Häufigkeit der Gesichtsschmerzattacken wesentlich zurück und die Attackendauer verkürzte sich von einer Stunde auf wenige Minuten. Die Schmerzintensität blieb unbeeinflusst. Einige Medika- mente konnten ganz abgesetzt, andere in der Dosis vermindert werden. Das Allgemeinbefinden besserte sich grundlegend.
Durch Substitution des (relativ geringen) Antikörpermangels mit intravenösen humanen Immunglobulinen verschwanden alle verbliebenen Schmerzen und Krankheitssymptome vollständig, die Gefühlsminderung der Gesichtshaut und Zunge blieb bestehen.
Zusammenfassung:
Post-Zoster-Neuralgie
Die Post-Zoster-Neuralgie ist eine eigenständige klinische Diagnose mit bekannter Ätiologie. Es handelt sich um eine Mononeuropathie im Sinne eines bleibenden Nervenscha- dens nach einer Virusinfektion. Wissenschaftlich nicht befriedigend geklärt ist die Frage, warum nur ein Teil der Patienten mit Gürtelrose nach Abheilen der Infektion eine Post- Zoster-Neuralgie entwickelt, die häufig therapeutisch unbeeinflussbar für den Rest des Lebens bestehen bleibt. Die Bindung von Endotoxin an den durch die Infektion vorgeschädigten Nervenwurzeln könnte ein solcher Mechanismus sein, der unter anderen Mechanismen als Teilursache für das Fortbestehen der Schmerzen in Frage kommt. Im vorliegenden Fallbeispiel spricht vieles für diese Hypothese: Unter dem speziellen IgY- Präparat verschwanden bei der Patientin die Migräne, das Reizdarmsyndrom und die entzündlichen Veränderungen an den Achillessehnen. Ohne die neutralisierende Wirkung des IgY auf den Transport von Endotoxin in den Organismus ist eine solch eindeutige Wirkung nicht zu verstehen. Die wesentliche Verkürzung der Gesichtsschmerzattacken und ihre verminderte Häufigkeit lassen vermuten, dass bei diesem Schmerzsyndrom der gleiche Induktionsmechanismus zumindest beteiligt ist.
Achillodynie
Die komplette Beseitigung der Schmerzen und Entzündungen im Bereich der Achilles- sehnen im Rahmen der Autoimmunerkrankung ist überraschend, zumal bis dahin keine Therapie eine Linderung herbeiführen konnte. Die häufige Therapieresistenz entzündlicher Enthesiopathien (Überbegriff für alle entzündlichen Sehnen und Sehnenansatzer- krankungen) ist bekannt. Migräne
Die Migräne der Patientin war durch eine medikamentöse Anfallsprophylaxe (ß-Blocker) nicht ausreichend behandelt und die spezifischen Migränemittel, die die Patientin im Anfall einnahm wirkten nicht ausreichend, um die Arbeitsfähigkeit an den Migränetagen aufrecht zu erhalten. Dadurch bestanden jeden Monat allein durch die Migräne im Durchschnitt 7 berufliche Fehltage. Mit diesem Beispiel wird eindrucksvoll gezeigt, dass auch an diesem Krankheitsbild die Übertragung von Endotoxin einen Anteil haben kann, das ist in dieser Eindeutigkeit ein völlig überraschender Effekt.
Beispiel 5: Patientendaten: 65 Jahre, männlich, Studiennummer 17
Dauer des Schmerzsyndroms: Kopfschmerzen seit 35 Jahren, Neuropathie des rechten Ischiasnerven seit einem Jahr, Epicondylitis rechts seit 3 Jahren.
Diagnosen:
1 . Persistierender symmetrischer Kopfschmerz von Spannungstyp seit einer Schweren„Frühsommer Meningoenzephalitis" (FSME) 1974 (Hirn- und Hirnhautentzündung durch Zeckenbiss übertragenes Virus)
2. Epicondylitis humeri radialis und ulnaris rechts mit wesentlicher Funktionseinschränkung des gesamten rechten Arms und hohem Ruheschmerzanteil.
3. Lendenkreuzschmerz mit Ausstrahlungen im gesamten Verlauf des rechten Ischiasnerven als Residuum nach operativ versorgtem Bandscheibenvorfall vor einem Jahr (Mononeuropathie des Ischiasnerven nach Druckschädigung).
Lokalbefund:
Sehr druckschmerzhafte Knochenhaut im Bereich der Muskelansätze der rechten Unterarmmuskulatur am Oberarm im Ellbogenbereich. Ausstrahlende Schmerzen bei typi- sehen Bewegungen mit Zugspannung auf die Muskelansätze (Schraubendrehen, Schrei- ben, Anheben von Gegenständen mit gestrecktem Arm wie z. B. Mantel an Türhaken hängen).
Klopfschmerz im Bereich der unteren Lendenwirbelsäule, Schmerzauslösung im Ischiasnerven bei passivem Anheben des rechten Beines in gestreckter Haltung im Liegen (positives Laseque Zeichen), Achillessehnen und Patellarsehnen reflex rechts nicht auslösbar, keine motorische Schwäche im rechten Bein.
Therapeutische Beeinflussbarkeit der Schmerzen:
Seit der jahrelangen medikamentösen Behandlung der Meningoenzephalitis mit schweren Nebenwirkungen (Leberschaden) hat der Patient keine Medikamente gegen seine Schmerzen mehr eingenommen. Physikalische Therapien im Rahmen von stationären Reha-Maßnahmen (nach der Meningoenzephalitis und nach der Bandscheibenoperation) hatten keinen nachhaltigen Erfolg.
Nachweis einer wesentlichen Besserung, z. T. auch Beseitigung der Krankheitssymptome unter der oralen Therapie mit dem Hyperimmunglobulin gegen Endoto- xin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Während der Studie trat eine Besserung aller 3 Schmerzphänotypen ein, die bereits vor der Studie dokumentierten starken Schwankungen des Schmerzniveaus blieben bestehen, die Mittelwerte nahmen bereits in der Phase der niedrigen Dosierung ab (2-mal täglich 1 ,25g), in der höheren Dosierung (2-mal täglich 2,5g) deutlicher. In der Nachbeobachtungsphase verschwand der Rücken-Ischiasschmerz vollständig unter Beibehaltung der höheren Dosierung. Die Schmerzen und Funktionsstörungen der Epicondylitis gingen soweit zurück, dass überhaupt keine Funktionsstörung mehr bestand, weil der Schmerz unter Belastung sogar geringer wurde. Der Kopfschmerz trat im Verlauf der Nachbeobachtung nur noch in den ersten Morgenstunden auf und hatte für den Patienten keine Bedeutung mehr (siehe Fig. 6). In der graphischen Darstellung der im Schmerztagebuch dokumentierten numerischen Analogziffern des Schmerzniveaus hatte der Patient keine Werte für den Tagesdurchschnitt, sondern die Maximalwerte des Tages eingetragen, so dass die mündlich wiedergegebene Bewertung einer weitgehenden Schmerzfreiheit nicht abgebildet ist. Im Laborteil der Studie fand sich bei dem Patienten eine vergleichsweise geringe Reduktion der durch Endotoxin aktivierten Monozyten im peripheren Blut (Reduktion durch Apoptose), ein unwesentlicher Abfall der Gesamtzahl der Monozyten und bei der quantitativen Analyse von 22 Botenstoffen des Immunsystems (Chemokine, Zytokine, Wach- stumsfaktoren) eine im Vergleich zu anderen Studienteilnehmern überproportionale Reduktion der Plasmakonzentrationen entzündungsfördernder Proteine (z. B. TNFa, IL-6, IL-8) und mit die höchsten Werte für die Zunahme der Proteinfaktoren mit entzündungshemmender Funktion (z. B. Interleukin 4 und 5).
Auslassversuche: Der Patient beendete die IgY-Einnahme nach 141 Tagen für einen Zeitraum von 6 Monaten bis die Kopfschmerzen und die Schmerzen der Epicondylitis wieder begannen, die Lebensqualität einzuschränken. Im weiteren Verlauf nahm er das Präparat nur noch nach Bedarf für die Dauer von 4-5 Tagen ein und konnte so das Schmerzniveau nach Belieben kontrollieren. Zusammenfassung:
Chronischer Kopfschmerz nach Meningitis, Mononeuropathie des Ischiasnerven nach Nervenwurzelkompression, Epicondylitis
Die im Blut des Patienten an Monozyten gebundene „Endotoxin last" scheint an der Ätiologie von 3 chronischen Schmerzphänotypen beteiligt zu sein, die in der Medizin ansonsten als eigenständige Diagnosen geführt werden. Die verbleibenden Restschäden nach der Virusinfektion des Gehirns und der Hirnhäute (FSME) und des Ischiasnerven nach Wurzelkompression sind die biologischen Schwachstellen, welche es den Endoto- xin-beladenen Immunzellen ermöglichen, anzudocken und eine lokale Immunreaktion (Schmerzursache) aufrecht zu erhalten. Die vorliegende Epicondylitis findet in einer Immunaktivierung im Bereich der Nervenversorgung des rechten Arms (nicht am schmerzhaften Ellenbogen) eine kausale Erklärung.
Fig. 6 stellt den Verlauf der Intensität von 3 unterschiedlich klassifizierten Schmerzsymptomen (Epicondylitis, Kopfschmerz und Rücken-Ischiasschmerz /Mononeuropathie) dieses Patienten mittels Selbsteinschätzung über NRS-Werte über den Zeitraum der Studie und bei anschließender Nachbeobachtung unter Fortführung der IgY-Einnahme in geringer Erhaltungsdosis bis Tag 141 dar.
Die Messpunkte auf der Ordinate entsprechen den aus dem Tagebuch entnommenen NRS-Werten (keine 3-Tagesmittelwerte wegen geringerer Schwankungen des Schmerz- niveaus). Die Abszisse entspricht der Zeitachse in Tagen. Der Beginn der IgY-Einnahme erfolgte an Tag 15 und die Fortsetzung in doppelter Dosierung ab Tag 29 bis Tag 42. Danach erfolgte bis Tag 141 die Fortführung der Therapie mit geringer Erhaltungsdosis.
Beispiel 6:
Patientendaten: 65 Jahre, männlich Dauer des Schmerzsyndroms: 1 1 Jahre mit Unterbrechung der Symptomatik für 3,5 Jahre nach Operation (Jannetta-OP).
Diagnosen:
1 . Trigeminusneuralgie, II. und III. Ast rechts (diabetische Mononeuropathie)
2. Typ I Diabetes mit Insulinpumpe eingestellt, diabetische Polyneuropathie distal beinbetont, diabetische Nephropathie (Proteinurie, noch normale Funktion)
Anamnese und Lokalbefund:
Beginn der Neuralgie über 10 Jahre nach Manifestation der Diabetes, zunächst Ansprechen auf Carbamazepin, dann zusätzlich weitere Antikonvulsiva und schließlich mikrovaskuläre Dekompression der Trigeminuswurzel (MVD oder synonym: OP nach Jannet- ta). 3,5 Jahre Schmerzfreiheit. Mit Wiederbeginn der Attacken schnelle Steigerung der Carbamazepindosierung bis zu ausgeprägten zentralnervösen Nebenwirkungen mit drohender Erwerbsunfähigkeit (drohender Verlust des Führerscheins, Berufsfahrer).
Befund:
Kribbelnde Missempfindungen in einer kleinen Region der Oberlippe und an den Mund- Schleimhäuten der Wange im Unterkieferbereich. Ausgeprägtes Vermeidungsverhalten, in diesen Regionen durch Luftzug oder Berührung Schmerzattacken auszulösen. Vor allem durch Nahrungsaufnahme tägliche Schmerzattacken, die sich in Salven in kurzer Folge wiederholen aber unter toxischen Blutspiegeln des Antiepileptikums gerade noch ertragen werden (scheinbar geringes Schmerzniveau zu Studienbeginn in Fig. 7). Berufli- eher Stress und private Sorgen steigerten die Attackenbereitschaft.
Die distal beinbetonte Polyneuropathie ist rein sensibler Natur und besteht in dem Gefühl, wie auf Watte zu gehen und in Fuß- und Unterschenkelödemen.
Nachweis einer vollständigen Remission (Beseitigung) der Trigeminusneuralgie und Besserung der Symptome der diabetischen Polyneuropathie unter der Be- handlung mit dem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Bereits in den ersten 14 Tagen der Studie unter einer IgY-Dosierung von 2-mal 1 ,25g täglich trat Schmerzfreiheit ein, der Patient reduzierte die Carbamazepindosis von 1200mg auf 900mg mit dem Effekt, dass er zwar nicht mehr unter den Nebenwirkungen litt, aber wieder Attacken auftraten. Unter der doppelten IgY-Dosis von 2-mal 1 ,25g täglich trat erneut Schmerzfreiheit ein, Carbamazepin wurde bis zum Ende der Studie auf eine Tagesdosierung von 450 mg reduziert (siehe Fig. 7). Die Sensibilitätsstörungen der Haut- und Schleimhautareale, in denen sich bevorzugt Schmerzattacken auslösen ließen, verschwanden unter der IgY-Therapie vollständig. Bei der idiopathischen Trigeminusneu- ralgie finden sich Sensibilitätsstörungen nicht, es sei denn nach nervenschädigenden therapeutischen Eingriffen. Es handelt sich daher in diesem Fall um eine diabetische Mononeuropathie im Bereich des Nervus Trigeminus, und nicht um eine idiopathische Form der Neuralgie.
Unter der IgY-Therapie erholte sich bei dem Patienten auch die Sensibilität im Bereich beider Füße und die Ödemneigung an Füßen und Unterschenkeln wurde deutlich geringer. In diesen Regionen der diabetischen Polyneuropathie hatte der Patient keine Schmerzen. Die Wirkung auf Symptome der Polyneuropathie ist überraschend.
Im weiteren Verlauf konnte der Patient unter 5g IgY Tagesdosis nach einem Monat das Antiepileptikum Carbamazepin vollständig absetzen und blieb bei einer IgY- Erhaltungsdosierung von 2,5g IgY täglich symptomfrei. Bei mehrmaligen Versuchen, diese Tagesdosis zu Unterschreiten traten wieder Empfindungsstörungen an gleicher Lokalisation auf, die dem Patienten als Vorboten der Schmerzattacken bekannt waren.
Im Laborteil der Studie fand sich bei dem Patienten eine deutliche Reduktion der durch Endotoxin aktivierten Monozyten im peripheren Blut (Reduktion durch Apoptose), und ein wesentlicher Abfall der Gesamtzahl der Monozyten. Bei der quantitativen Analyse von 22 Botenstoffen des Immunsystems (Plasmakonzentrationen der Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren) wurde bei dem Patienten ein wesentlicher Abfall der Wachstumsfaktoren IGF-1 und GMCSF, der proinflammatorischen Zytokine IL-8 und IL-17 und ein Anstieg der antiinflammatorischen Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 gemessen. Auslassversuche:
Der Patient konnte lediglich die Dosis der Studienmedikation (5g IgY Tagesdosis) reduzieren, eine Therapiepause war nicht möglich. Die Spezifität der Wirkung durch die dominante Antikörperkonstellation gegen Endotoxin wurde gegenüber einer Therapie mit einem IgY Hyperimmunpräparat gegen Antigene von Parodontoseerregern überprüft. Zusammenfassung:
Diabetische Mononeuropathie des Nervus Trigeminus
Die nachhaltige Beseitigung der Symptome einer idiopathischen Trigeminusneuralgie durch Langzeitbehandlung mit oralen Immunglobulinen aus bovinem Kolostrum ist bereits bekannt, nicht jedoch eine Trigeminusneuralgie auf der Basis einer diabetischen Mono- neuropathie wie in diesem Beispiel.
Diabetische Polyneuropathie
Die gleichzeitige therapeutische Beeinflussung der sensiblen und autonomen Polyneuro- pathieanteile (Gefühlsminderungen und Unterschenkelödeme) war in diesem Beispiel erstmals ein überraschender Hinweis auf die Wirksamkeit des Präparats auf die diabeti- sehe Polyneuropathie. Fig. 7 stellt den Verlauf der Intensität von Schmerzattacken der Trigeminusneuralgie dieses Patienten mittels Selbsteinschätzung über NRS-Werte über den Zeitraum der Studie dar. Auf der Ordinate ist die Selbstbeurteilung des Schmerzniveaus mittels NRS für jeden Tag aufgetragen. Auf der Abszisse sind die Studientage aufgetragen. Der Beginn der Therapie erfolgte an Tag 15 und die Fortführung in doppelter Dosis erfolgte ab Tag 29. Vor der IgY-Therapie wurde eine unzureichende Schmerzkontrolle unter Carbamazepin mit einer Tages-Dosierung von 1200 mg, die bereits zu toxischen Blutspiegeln des Medikaments führte, erreicht. Mit Beginn der IgY-Therapie (ab Tag 15) wurde die Carbamazepin-Dosis bis zum Ende der Studie (Tag 42) diskontinuierlich reduziert bis auf eine Tagesdosis von 450 mg. Am Ende der Studie bestand Symptomfreiheit. Carbamazepin konnte im weiteren Verlauf komplett abgesetzt werden.
Beispiel 7:
Patientendaten: 43 Jahre, weiblich Dauer der Erkrankung: 9 Jahre Diagnosen:
1 . Komplexes regionales Schmerzsyndrom der rechten unteren Extremität
2. idiopathische Rückenschmerzen
3. Reizdarmsyndrom in ungewöhnlich ausgeprägtem Schweregrad, kompliziert durch täglichen unkontrollierten Stuhlabgang während der Bauchkrämpfe 4. Painful bladder Syndrome / Interstitielle Zystitis (PBS/IC) ebenfalls mit Krämpfen der Harnblase und unkontrolliertem Urinabgang
Anamnese und Lokalbefund:
Nach Hallux valgus OP am rechten Fuß weitere 5 operative Heilversuche wegen postoperativ bleibender, medikamentös unbeeinflussbarer schwerster neuropathischer Schmerzen im Sinne eines komplexen regionalen Schmerzsyndroms. Unter multimodaler Schmerztherapie Besserung der Schmerzen mit begrenzter Belastbarkeit des Fußes.
Unter den vergeblichen medikamentösen Therapieversuchen der Entzündungen und extremen Schmerzen (Langzeitantibiose wegen des Verdachts auf chronische Infektion, entzündungshemmende Dauermedikation) war es zur völligen Entgleisung der schon bestehenden Reizdarmsymptomatik gekommen. Die Darmkoliken gingen mit wässrigen Stuhlentleerungen einher, die vor allem nachts unkontrolliert im Bett auftraten. Auch die schmerzhaften Blasenkrämpfe führten zu einer fehlenden Kontrolle des Schließmuskels.
Nachweis einer weitgehenden Remission (Beseitigung) der Krankheitssymptome von Darm und Harnblase unter der Behandlung mit dem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Die neuropathische Schmerzsymptomatik im rechten Fuß besserte sich bereits unter der vorangegangenen multimodalen Therapie (kombinierte teilstationäre Behandlung unter Einbeziehung von Psycho-, Physio- und Pharmakotherapie) und nur noch gering unter der Therapie mit dem Studienpräparat. Der Fuß konnte weiterhin nicht mehr belastet werden. Die Rückenschmerzen mit Schwerpunkten im Hals- Schulterbereich und Lenden- Kreuzbeinbereich besserten sich anhaltend um 2 Punkte auf der numerischen Bewertungsskala. Die Darm- und Harnblasenkrämpfe klangen gegen Ende der IgY- Studie in der 5g Tages-Dosierung des spezifischen IgY-Präparats vollständig ab. Die Zahl der täglichen Stuhlentleerungen ging von durchschnittlich 9 (2-17) auf 2 zurück (siehe Fig. 8), der Stuhl enthielt keine unverdauten Nahrungsbestandteile mehr und war geformt. Unkontrollierter Stuhl- und Urinabgang hörten vollständig auf.
Im weiteren Verlauf konnte das Therapieergebnis mit einer IgY-Tagesdosis von etwa 4g über ein Jahr gehalten werden.
Im Laborteil der Studie wurden bei der Patientin die für das Ansprechen der Therapie typischen Befunde erhoben, vor allem eine deutliche Reduktion der durch Endotoxin aktivierten Monozyten im peripheren Blut (Reduktion durch Apoptose), und ein wesentlicher Abfall der Gesamtzahl der Monozyten. Bei der quantitativen Analyse von 22 Botenstoffen des Immunsystems (Plasmakonzentrationen der Chemokine, Zytokine, Wachstumsfaktoren) sind ein wesentlicher Abfall der Wachstumsfaktoren IGF-1 und GM-CSF, der proinflammatorischen Zytokine IFN-y,TNFaR-1 , IL-8 und IL-6 und ein Anstieg der antiinflammatorischen Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 hervorzuheben.
Auslassversuche:
Es wurden mehrere Versuche unternommen, die IgY-Therapie zu beenden, nach weni- gen Tagen traten aber jedes Mal wieder Darm- und Harnblasensymptome auf.
Zusammenfassung:
Reizdarmsyndrom, Painful bladder Syndrome / Interstitielle Zystitis (PBS/IC), auch Symptome einer autonomen Neuropathie
Ein Reizdarmsyndrom dieses Ausmaßes ist sicherlich eine Rarität, die Kombination mit einer vergleichbaren Symptomatik der Harnblase ebenfalls. Die über einen Zeitraum von 9 Jahren fehlgeschlagenen medikamentösen Heilversuche des Fußes und der extremen Schmerzen haben die erheblichen Schäden an der Barrierefunktion der Darmschleimhaut sicherlich begünstigt und zu dem ungewöhnlichen Ausmaß des Krankheitsbildes beigetragen. Die vor der IgY-Behandlung zu über 90% durch Endotoxin aktivierten Blut- Monozyten (CD14+ und CD45+) zeigen letztlich die Folgen dieser Barrierestörung, die bei unzureichender Apoptose der Antigen aufnehmenden Monozyten im Darm zu der ungewöhnlich hohen Endotoxinbelastung des Gesamtorganismus geführt hat. Bei der Laborkontrolle am Studienende waren die Monozyten mit Endotoxinbindung (CD14+) auf 65% und die„aktivierten" Monozyten (CD45+) auf 10% zurückgegangen. Die Gleichzei- tigkeit der Darm- und Harnblasensymptomatik mit erheblichen Funktionsstörungen der Schließmuskeln beider Organe lässt darauf schließen, dass die Endotoxine vor allem eine autonome Neuropathie verursacht haben. Schmerzen und Funktionsstörungen von Darm und Harnblase wären damit zum großen Teil als Schädigung der autonomen Nervenversorgung beider Organsysteme unter dem Einfluss von Endotoxin zu interpretie- ren.
In Fig. 8 wird die Wirkung/der Effekt des IgY- Prä parates auf 3 Parameter der Lebensqualität (Schlafqualität, Aktivität und Stuhlgang) bei dieser Patientin, die eine extreme Ausprägung des Reizdarmsyndroms mit Diarrhoe hatte, dargestellt. Auf der Ordinate ist die Selbstbewertung der Parameter„Schlafqualität" und „Aktivität" mittels täglicher NRS-Werte und die tägliche Anzahl der Stuhlgänge aufgeführt.
Auf der Abszisse ist die Zeitachse in Tagen aufgetragen. Der Beginn der Studienmedikation erfolgte am Tag 15, die Fortführung in doppelter Dosis erfolgte von Tag 29 bis Tag 42.
Beispiel 8:
Patientendaten: 55 Jahre, männlich Dauer der Erkrankung 19 Jahre Diagnosen:
1 . Post-Lyme-Borreliose Syndrom mit Zeichen einer chronischen Encephalitis, Zustand nach Lyme-Karditis
2. Polyneuropathie
3. Reizdarmsyndrom mit Diarrhöen
4. Chronisches Erschöpfungs/Müdigkeits-Syndrom (CFS)
5. Polymorphe Lichtdermatose Anamnese und Lokalbefund
Erythema chronicum migrans, nachfolgend Borrelienradikulitis (Garin-Bujadoux- Bannwarth-Syndrom), Enzephalitis und Polyneuropathie. Orale und intravenöse Lang- zeitantibiosen mit der Folge schwerer Darmsymptome durch bakterielle Fehlbesiedlung. Eintritt einer vollständigen Erwerbsunfähigkeit wegen der Schmerzen und der extremen Verlaufsform eines CFS.
Im weiteren Verlauf: Auftreten einer polymorphen Lichtdermatose. Intervallbehandlung der Nervenschmerzen (Polyneuropathie) mit polyvalenten humanen Immunglobulinen (IVIg). Unter dieser Therapie weitgehende Kontrolle der Schmerzen, des CFS und wesentliche Besserung der Lichtdermatose. Weitere Besserung der Lichtdermatose nach Eradikation einer chronischen Helicobacter pylori Infektion des Magens (Dauer der Besserung 6 Monate).
Im weiteren Verlauf keine Heilwirkung mehr durch IVIg. Leben in völlig abgedunkelten Räumen, nur Kunstlicht ohne UV-B Anteil. Weitgehend bettlägerig, häusliche Pflege.
Nachweis einer erheblichen Besserung der Polyneuropathie, der Lichtdermatose, des CFS und des Reizdarmsyndroms unter der Behandlung mit dem Hyperimmun- globulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS- Hyper-lgY):
Aufnahme in die stationäre Behandlung in der Dermatologischen Universitätsklinik Würzburg.
Aufnahme in ein komplett Tageslicht abgeschirmtes Einzelzimmer. Fortführung der Schmerztherapie (Polyneuropathie) mit Gabapentin, Beginn der Behandlung mit dem speziellen IgY-Präparat in einer Dosierung von täglich 2-mal 1 ,25g. Darunter wesentliche Besserung der Neuropathie-Schmerzen und komplette Normalisierung des Stuhlgangs. Nach einer Woche Steigerung der IgY-Präparat-Dosisierung auf täglich 3-mal 1 ,5g. Unter dieser Therapie tägliche Steigerung der Tageslichtexposition von 300 auf 9000 Lux pro Tag bis zur Entlassung in häusliche Behandlung nach 4 Wochen.
Zusammenfassung:
Polyneuropathie nach Neuroborreliose, Chronisches Erschöp- fungs/Müdigkeitssyndrom (CFS), Reizdarmsyndrom, polymorphe Lichtdermatose
Alle Krankheitssymptome hatten sich über 6 Jahre durch IVIg soweit kontrollieren lassen, dass der Patient zwar weiterhin erwerbsunfähig blieb, sich aber weitgehend selbst versorgen konnte. Auch unter optimalen Bedingungen, d. h. in den ersten 4 Wochen nach jeder Intervallbehandlung mit 30g IVIg betrug die Gehstrecke nicht mehr als 3-mal 500m pro Tag. Die Grenzen der Belastung entstanden durch Zunahme der Schmerzen, Erschöpfungssymptome und durch extrem juckende entzündliche Hautveränderungen bei Überschreiten der niedrigen Lichttoleranz. Einmal aufgetretene Hautveränderungen benötigten Wochen, bis sie wieder abgeheilt waren. Das Antiepileptikum Gabapentin linderte in engen Grenzen zumindest den Juckreiz. Antihistaminika und Cortison brachten keine Linderung. Polyneuropathie
Die Polyneuropathie war durch einschießende Bewegungsschmerzen gekennzeichnet, die in Körperregionen mit herabgesetzter Sensibilität überwiegend im Bereich der linken Körperhemisphäre projizierten. Darüber hinaus bestanden symmetrische Schmerzen im Bereich der 2. und 3. Trigeminusäste, die durch Kauen und Berühren der Haut provoziert wurden (Trigeminusneuropathie). Unter der Behandlung mit IgY verschwanden die Symptome der Trigeminusneuropathie vollständig, die übrigen Schmerzen gingen so weit zurück, dass bei noch deutlich reduzierter Belastbarkeit Aufstehen aus dem Bett, Ankleiden, Duschen, Schreiben und kurze Gehstrecken schmerzfrei möglich wurden.
CFS Die zwingende Tagesmüdigkeit, die im gesamten Krankheitsverlauf nur unter der Therapie mit IVIg periodisch unterbrochen war, ging unter der Therapie mit IgY soweit zurück, dass der Patient über die meiste Zeit des Tages ohne Ruhepausen am Tagesgeschehen teilhaben konnte.
Reizdarmsyndrom Das Reizdarmsyndrom bestand in abdominellen Krämpfen und häufigen Entleerungen ungeformten Stuhls. Als Besonderheit gab der Patient zu Protokoll, dass nie eine vollständige Entleerung des Enddarms erfolgte und sich nach jedem Stuhlgang noch über die Dauer einer halben Stunde und länger kleine halbflüssige Mengen unbemerkt entleerten, so dass er gezwungen war, Windeleinlagen zu tragen. Dieser Kontrollverlust über die Stuhlentleerung war ein klinisches Zeichen für das Bestehen einer autonomen Neuropathie. Die Beseitigung dieser Symptomatik trat bereits in der ersten Behandlungswoche mit IgY ein. Polymorphe Lichtdermatose
Die polymorphe Lichtdermatose hatte eine äußerst schwerwiegende Ausprägung. Die Testung an einem kleinen Hautareal durch eine definierte Dosis an UV-B zeigte bereits eine heftige Lokalreaktion mit den typischen dermatologischen Befunden der Erkrankung. Das Ansprechen besonders schwerer Krankheitsverläufe auf IVIg ist in Fallberichten beschrieben, ebenso erfolgreiche Behandlungen durch Plasmapherese (Plasmaaustauschbehandlung).
Der erhebliche Teilerfolg durch die Behandlung mit dem Anti-Endotoxin-Hyperimmun-lgY ist zum einen sehr überraschend, zum anderen ein Beweis für die Beteiligung von Endo- toxin an der Ätiologie dieses individuellen Beispiels.
Beispiel 9:
Patientendaten: 59 Jahre, männlich Dauer der Erkrankung 6 Monate Diagnosen: 1 . Mundbodenkarzinom (rechtsseitig), operiert, bestrahlt
2. Diabetes Mellitus Typ I
3. Neutropenie, Anämie (Bestrahlungsfolge)
4. Neuropathischer Gesichtsschmerz
5. Mukositis der bestrahlten Mundschleimhaut Anamnese und Lokalbefund:
Seit der Bestrahlung des Operationsfeldes im Bereich des rechten Unterkiefer/Mundbodenbereichs heftigste Gesichtsschmerzattacken vom Unterkiefer in das rechte Ohr ausstrahlend, durch Schlucken provoziert. Massiver Brennschmerz der Mund- Schleimhaut in der bestrahlten Region.
Ruheschmerz durch Tramadol + Metamizol weitgehend unter Kontrolle. Nahrungsaufnahme wegen der Schmerzen fast unmöglich.
Zunächst Behandlung mit 6,4 g Immunglobulin subkutan. Bereits nach wenigen Stunden einsetzender guter Effekt auf die neuropathischen Gesichtsschmerzen, nicht auf die lokalen Kontaktschmerzen der oralen Mukositis.
Nachweis einer erheblichen Besserung der Mukositis, ungehinderte orale Nahrungsaufnahme unter der Behandlung mit dem Hyperimmunglobulin gegen Endo- toxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Sofortiges Ansprechen der Kontaktschmerzen durch Getränke und Nahrung an der entzündeten Mundschleimhaut. Weitgehende Wiederherstellung einer normalen Nahrungsaufnahme.
Zusammenfassung:
Die bakterielle Besiedlung der Mundschleimhaut kann Endotoxin-bildende Keimpopulationen enthalten. Sensible Nervenendigungen des Trigeminus tragen Bindungsstellen für Endotoxin (Toll-like-Rezeptor-4), so dass in entzündlichen Schleimhautläsionen durch Endotoxin eine extreme Schmerz-Überempfindlichkeit entstehen kann. Die Bindung des Endotoxins durch lokal verabreichte Antikörper beseitigt nicht nur die Schmerzen sondern auch die durch Endotoxin hervorgerufene Entzündung. Im Gegensatz zu lokal betäubenden Maßnahmen beschleunigen die Antikörper auch die Heilung. Die vorgenannten Beispiele wurden sämtlich mit dem Antikörperpräparat aus dem Präparatbeispiel 1 durchgeführt. Die Therapieerfolge für die erfindungsgemäßen Verwendungen sind nicht ausschließlich genau auf dieses Präparatbeispiel 1 beschränkt. In den nachfolgenden Beispielen wurde das Präparatbeispiel 2 eingesetzt. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass bei alternativen Zubereitungen sogar bessere Ergebnisse erzielt werden können als mit den eingesetzten Präparatbeispielen 1 und 2. Hier ist es dem Fachmann selbstverständlich möglich, die Präparatzusammensetzung im Rahmen des zu verwendenden Mittel bzw. der Zubereitung auf einzelne Indikationen zu optimieren oder sogar ggf. auf einzelne Patienten hin. Dementsprechend ist es dem Fachmann selbstverständlich klar, dass sich die erfindungsgemäße Verwendung nicht nur auf die in den Beispielen eingesetzten Präparatbeispiele 1 und 2 bezieht, sondern die überaschen- den Effekte auch bei anderen erfindungsgemäß zu verwendenden Mitteln, bzw. Zubereitungen zu erwarten sind. Beispiel 10:
Patientendaten: 13 Jahre, männlich
Dauer der Erkrankung 6 Monate
Diagnosen:
1 . Akute rechtsseitige Periarthritis humero-scapularis (Rotatorenmanschetten- Tendinitis)
Anamnese und Lokalbefund:
Seit etwa 1 Woche leidet der Patient unter zunehmendem Bewegungsschmerz im rechten Schultergelenk. Nach 5 Tagen trat ein zusätzlicher nächtlicher Ruheschmerz auf und nach 6 Tagen die vollständige Gebrauchsunfähigkeit des rechten Arms. Das Beugen im Ellbogengelenk ist so schmerzhaft, dass ein selbständiges Ankleiden und ein Faust- schluss unmöglich sind (Auslösen von Schulterschmerz).
Ein auslösendes Trauma oder eine Überlastung ist dem Jungen nicht erinnerlich. In der Anamnese findet sich lediglich ein allergisches Asthma, das aber zu Beginn der Schmerzsymptomatik nicht bestand.
Das rechte Schultergelenk ist im Bereich der gesamten Rotatorenmanschette extrem druckschmerzhaft. Im Vergleich zur Gegenseite ist hier auch eine Temperaturerhöhung festzustellen. Außerdem ist eine leichte diffuse Schwellung der Weichteile um das Schultergelenk bis in die Region des oberen Schulterblattes zu beobachten. Jegliche aktive Bewegung des Arms und der Hand wird vom Patienten vermieden. Die passive Beweglichkeit des Schultergelenks ist wegen Schmerzauslösung in allen Bewegungsachsen maximal eingeschränkt. Es handelte sich um eine typische Symptomatik einer idiopathischen akuten Periarthritis, die bisher ohne Behandlung war.
Nachweis einer vollständigen Heilung der Periarthritis unter der Behandlung mit dem Hyperimmunglobulin gegen Endotoxin (LPS) aus Eidotter immunisierter Hennen (Anti-LPS-Hyper-lgY):
Die Therapie wurde durch Verabreichung von 2 x Vi Beutel IgY-Brausepulver (Tagesdosis; entspricht 2 x 2,5 g Antikörpermischung) durchgeführt. Es wurden keine Schmerz- mittel verordnet bzw. eingenommen.
Erste Wiedervorstellung am Morgen nach Therapiebeginn:
Der Patient hatte wieder durchgeschlafen, konnte sich bereits am Morgen selbständig ankleiden und auch die Schuhe binden. Eine Begrüßung durch vorsichtigen Händedruck war möglich, sowie spontanes Beugen des Ellbogengelenks, ohne eine wesentliche Schmerzauslösung in der Schulter.
Binnen 5 Tagen trat eine kontinuierliche Besserung bis zur Symptomfreiheit ein. Es wurden insgesamt 7 Beutel des IgY-Präparats eingenommen. Die letzte Vorstellung des Patienten erfolgte nach weiteren 6 Wochen. Es war kein Rückfall der Symptomatik eingetreten.
Zusammenfassung:
Es handelte sich um eine akute idiopathische Periarthritis eines Schultergelenks ohne Vorbehandlung. Die IgY-Therapie führte zu einer schnellen und restlosen Heilung, die bereits mit der ersten Dosis einsetzte und nach 5 Tagen vollständig war.
Beispiel 1 1 :
Patientendaten: 51 Jahre, männlich
Dauer der Erkrankung 7 Jahre
Diagnosen:
1 . Pemphigus vulgaris Anamnese und Lokalbefund:
Die Erkrankung besteht seit 7 Jahren. Es handelt sich dabei um eine seltene Autoimmunerkrankung der Haut und Schleimhäute. Die Manifestation im Bereich der Mund- Schleimhaut verursacht breitflächige Verluste der Schleimhaut was äußerst schmerzhafte Geschwüre (im Sinne einer Mukositis) hinterlässt, die erst unter Chemotherapie der Erkrankung abheilen.
Während dieser Zeit ist eine orale Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme kaum möglich.
Bisher konnte die Erkrankung in immer längeren Phasen durch Chemotherapie unterbrochen werden. Bei allen Versuchen, die Chemotherapie auszuschleichen, kam es jedoch zu Rezidiven, die meist im Bereich der Mundschleimhaut begannen. Seit der Behandlung der Mundschleimhaut mit IgY konnte in den letzten beiden Schüben der Erkrankung die orale Ernährung aufrecht erhalten werden, da die Schmerzen bereits wenige Stunden nach Beginn der Einnahme weitgehend zurückgingen.
Seit wenigen Tagen beobachtet der Patient wieder kleine Areale schmerzhafter Schleim- hautdefekte im Mund, ein untrügliches Zeichen für ein erneutes Rezidiv der Erkrankung.
Individueller Heilversuch mit IgY:
Zunächst erfolgte eine lokale Symptomtherapie mit IgY-Brausepulver in einer Dosierung von 2 x 1 ,25 g pro Tag (IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2), bis die Nahrungsaufnahme wieder ungehindert und schmerzfrei möglich war (maximal eine Woche).
Danach begann die Behandlung mit der magensaftresistenten Darreichungsform des IgY-Präparats in der Absicht, LPS als möglichen Trigger der Systemerkrankung bereits im Bereich des Dünndarms zu eliminieren.
Dosierung: 3 x 3 magensaftresistente Tabletten täglich für die Dauer von einem Monat (entspricht täglich fast 3,4 g IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2).
In dieser Zeit erfolgte die Fortführung der oralen Behandlung mit IgY-Brausepulver in einer Minimaldosierung zur Aufrechterhaltung der intakten Mund- und Rachenschleimhaut. Der Materialbedarf beträgt im 1 . Monat: täglich 3 x 3 magensaftresistente Tabletten (fast 3,4 g Tagesdosis des IgY-Präparats aus Präparatbeispiel 2). Es werden 270 magensaftresistente Tabletten und 37 Tagesdosiseinheiten Brausepulverzu Verfügung gestellt.
Die Entscheidung über die Fortführung der Behandlung in gleicher oder veränderter Dosierung erfolgt am Ende jeder Monatsperiode. Die Kontrolle des Therapieeffekts erfolgt durch Tagebucheinträge über die Symptome der Erkrankung. Verlauf und Dosierung der immunsuppressiven Chemotherapie.
Es handelt sich um den ersten Therapieversuch eines unter Pemphigus vulgaris leiden- den Patienten mit IgY. Die Behandlung der Mukositis (Mundschleimhaut) dieses Patienten war in der Vergangenheit bei jeder Anwendung erfolgreich.
Weiterer Verlauf der Erkrankung unter der Behandlung mit IgY (Stand: 10.03.2012):
Nachdem die schmerzhaften Schleimhautläsionen des Mund-Rachenraums unter Verab- reichung von IgY-Brausepulver abgeklungen waren, kam es bereits 4 Tage nach Beginn der Einnahme der magensaftresistenten Tabletten (3 x 3 Tabletten täglich) zu einer wesentlichen Besserung des Allgemeinbefindens:
• Vollständige Beseitigung der chronischen Erschöpfungssymptome
• Wiederhergestellte körperliche Belastbarkeit
· Beseitigung unspezifischer Gelenkschmerzen im Bereich des Schultergürtels
Bei der nächsten Analyse des spezifischen Antikörpertiters (Autoantikörper) in der Universitätsklinik für Dermatologie wurde der niedrigste Titer seit Beginn der Erkrankung gemessen (1 :300). Vor der Behandlung betrug dieser Titer > 1 :10.000 Nach Blutentnahme zur Bestimmung der immunologischen Aktivitätsparameter unter klinischem Optimalzustand wurde die IgY-Therapie nach 6 Monaten beendet.
Nach fast 4 Monaten Therapiepause traten Ende Februar 2012 erstmals wieder Symptome des Pemphigus vulgaris auf (Mundschleimhaut-Läsionen und Blasen im Bereich der Haut der Oberkörperregion). Unspezifische Gelenkschmerzen und leichte Erschöpfungs- Symptome gingen dem Rezidiv der Autoimmunerkrankung voraus. Es wurde erneut Blut zur Analyse der Autoantikörper und der immunologischen Aktivitätsparameter abgenommen. Der Titer spezifischer Autoantikörper war nur gering angestiegen (1 :400)
Die Behandlung mit IgY wurde erneut aufgenommen. Es wurden 1 Beutel Brausepulver pro Tag und 3 x 3 magensaftresistente Tabletten verabreicht (entspricht einer täglichen Dosis von fast 8,4 g des IgY-Präparats aus Präparatbeispiel 2).
Die unspezifischen Schmerzsymptome verschwanden binnen weniger Tage und die (gering ausgeprägten) Erosionen der Mundschleimhaut heilten rasch ab. Es traten keine neuen Blasen im Bereich der Haut mehr auf und die alten heilten binnen 14 Tagen ab.
In diesem Verlauf ist jetzt unzweifelhaft ein Heileffekt des IgY-Präparats auf die gesamte Symptomatik der Autoimmunerkrankung zu erkennen.
Das Rezidiv der Erkrankung nach 4-monatiger Therapiepause konnte erstmals ohne Einsatz von Dexametason und Mycophenolat-Mofetil unterbunden werden.
Beispiel 12:
Patientendaten: 41 Jahre, weiblich
Dauer der Erkrankung 9 Monate (nach Knochenmarktransplantation (KMT) wegen Leukämie)
Diagnosen:
1 . Chronische Graft-versus-Host-Disease (GvHD) Anamnese und Lokalbefund:
9 Monate nach der KMT entwickelte sich eine chronische GvH der Mund- und Genitalschleimhäute und eine GvH-Keratokonjunctivitis. Kurze Zeit später: akute Lungenbeteiligung der GvH mit beatmungspflichtiger Globalinsuffizienz der Lunge. Nach Überleben der Lungen-GvH erfolgte eine Dauertherapie mit Prednisolon in einer Dosierung zwischen 20 und 30 mg Tagesdosis zusätzlich zu der Chemotherapie der Leukämie. Das verabreichte Cortison führt zu einem ausgeprägten M. Cushing-Syndrom.
Die chronische GvH von Mund und Augen sowie der Vaginalschleimhäute erlaubt keine Dosisreduktion des Cortisons unter 20 mg. Die Lunge ist zur Zeit nicht betroffen aber noch deutlichen Funktionseinschränkungen unterworfen. Ab März/April 201 1 begann die orale IgY-Therapie mit einer täglichen Gabe von 2 Teelöffeln Pulver (entspricht ca. 2,5 g IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2) in einen Vanillejoghurt. Es war eine Besserung der Mund- und Augenbeteiligung, nicht jedoch der genitalen GvH-Symptome zu beobachten. Die verabreichte Menge des Prednisolon konnte auf 15 mg Tagesdosis (TD) reduziert werden.
Im Anschluss erfolgte eine "wash out"-Phase für die Dauer von einem Monat.
Individueller Behandlungsplan des Therapieversuchs mit magensaftresistenten IgY-Tabletten und (optional) IgY-Brausepulver:
Der Behandlungsplan sieht vor, dass im 1 . Monat zunächst für die Dauer von 4 Wochen täglich 3 x 3 magensaftresistente Tabletten (fast 3,4 g Tagesdosis) verabreicht werden. Es werden 270 magensaftresistente Tabletten von IgY im 1 . Monat bereitgestellt.
Alle Symptome der GvH werden protokolliert. Unter Rücksprache mit den behandelnden Onkologen und je nach klinischem Befund soll die verabreichte Dosis an Corticoid und damit einhergehend die Immunsuppression reduziert werden. Bei klinischer Remission der GvH-Symptome erfolgt die Fortsetzung der Therapie in gleicher Dosierung bis zum kompletten Ausschleichen der Cortisontherapie. Bei nicht vollständiger Remission der Symptome bzw. Notwendigkeit, die Cortisonmedikation aufrecht zu erhalten, ist die zusätzliche Einnahme von Brausepulver im nächsten Schritt für die Dauer von weiteren 4 Wochen vorgesehen. Es werden 270 magensaftresistente Tabletten von IgY im 2. Monat bereitgestellt.
Der Behandlungsplan sieht weiterhin vor, dass im 2. Monat für die Dauer von erneut 4 Wochen eine identische Dosis magensaftresistenter Tabletten (3 x 3 Tabletten; fast 3,4 g täglich von Präparatbeispiel 2) und die zusätzliche Gabe von 2 x 1/2 Beutel Brausepulver (5g IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2) verabreicht werden (jeweils bezogen auf die Tagesdosis). Es soll der Frage nachgegangen werden, ob die orale Wirkung für die orale, gegebenenfalls auch die konjunctivale Manifestation einen zusätzlichen Nutzen bringt. Es werden 270 magensaftresistente Tabletten und zusätzlich 30 Beutel "Brausepulver" von IgY für den 2. (gegebenenfalls 3.) Monat bereitgestellt.
Sofern eine nicht optimale Gesamtwirkung auftritt, soll die Dosis der magensaftresistenten IgY-Tabletten für die Dauer von weiteren 4 Wochen auf 3 x 4 Tabletten (Tagesdosis von 4,5 g IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2) erhöht werden und zusätzliches Brause- pulver nur bei vorausgegangenem Nutzen verabreicht werden. Es werden 360 magensaftresistente Tabletten und zusätzlich weitere 30 Beutel„Brausepulver" von IgY für den 4. Monat bereitgestellt. Sofern zu irgendeinem Zeitraum von mindestens 1 Monat eine vollständige Remission der GvH ohne Cortisonmedikation resultiert, soll die Dosis in wöchentlichen Schritten um 3 x 1 Tablette (Tagesdosis) bis zur Erhaltungsdosis reduziert werden. Die Erhaltungsdosis gilt es dann noch zu ermitteln. Die Eckzeitpunkte der Blutentnahmen (erforderlichenfalls auch Stuhlproben) sind:
- 1 . Am Ende der„wash ou -Phase und vor Beginn der ersten 4-Wochenperiode, währenddessen die magensaftresistentem IgY-Tabletten verabreicht werden
- 2. Nach der ersten 4-Wochenperiode
- 3. Nach Absetzen des Cortison
- Bei Eintreten einer Remission
- Bei Wiederkehr von klinischen Symptomen unter Dosisreduktion
Bei positiver Wirkung kann die Patientin das Präparat in bedarfsgerechter Dosierung weiter erhalten. Bei kompletter Remission der Symptomatik über einen Zeitraum von 2 Monaten erfolgt ein Auslassversuch.
Die Symptome der GvH wurden von der Patientin seit Anfang März 201 1 in einem Tagebuch nach einer visuellen Analogskala (Schmerzen) protokolliert und die sichtbaren Symptome fachärztlich dokumentiert.
Es handelte sich um den ersten Therapieversuch einer chronischen GvH mit IgY.
Ergebnisse dieses individuellen Heilversuchs:
Wegen eines unvorhergesehenen Anstiegs der Tumormarker im April 201 1 und der damit verbundenen Notwendigkeit eines schnellen Ausstiegs aus der Cortisonmedikation wurde bereits 4 Wochen nach Ende der Testphase mit IgY-Brausepulver die erste Blutprobe entnommen. Die Cortisonmedikation war zu diesem Zeitpunkt bereits abgesetzt und die IgY-Therapie wurde dann, entgegen der ursprünglichen Behandlungsstrategie, sofort mit 3 x 4 Tabletten der magensaftresistenten Formulierung kombiniert mit einem Beutel Brausepulver begonnen. Der akute Anstieg der Tumormarker war eine typische Folge der hoch dosierten Corti- sonmedikation, die zur Unterdrückung der GvHD erforderlich war. Cortison hemmt nicht nur die Graft versus Host Reaktion (GvHR) sondern in gleichem Maße auch die antiTumor-Aktivität des gespendeten Knochenmarks (Hemmung der Graft versus Tumor Aktivität).
Unter dieser Therapie kam es zu einer stetigen Besserung aller Krankheitssymptome der GvHD (trotz Absetzen des Cortisons). Die Tumormarker konnten bald nicht mehr im Blut nachgewiesen werden. Die Chemotherapie wurde daher schrittweise auf eine minimale Dosierung zurückgefahren. Im Herbst 201 1 nahm die Patientin nach 1 1 /2 Jahren wieder ihre Berufstätigkeit auf und im Januar 2012 wurde im Zustand einer fast vollständigen Wiederherstellung der Leistungsbreite ein zweites Mal Blut zur Analyse der immunologischen Aktivitätsparameter abgenommen.
Die IgY-Therapie wird in Kombination des Brausepulvers mit den magensaftresistenten Tabletten in langsamer Dosisreduktion fortgeführt. Sollte der positive Zustand weiterhin stabil bleiben, ist ein vollständiger Ausstieg aus der onkologischen Pharmakotherapie geplant.
Beispiel 13:
Patientendaten: 55 Jahre, männlich
Dauer der Erkrankung 18 Monate
Diagnosen:
1 . Beidseitiger chronischer Epicondylitis humeri radialis (Betonung der rechten Seite)
Anamnese und Lokalbefund:
Bei dem Patienten handelt es sich um einen Sportlehrer, Trainer einer Schwimmmannschaft und Sporttherapeut in einer Physiotherapiepraxis. Die Epicondylitis bestand seit 18 Monaten, zunächst rein rechtsseitig, im weiteren Verlauf der Erkrankung beidseitig mit Betonung der rechten Seite, immer auf den radialen Epicondylus beschränkt.
Bisherige Behandlungen fanden in einer orthopädischen Praxis statt. Entzündungshem- mende orale Pharmaka brachten keine Linderung. Lokale Injektionen mit Lokalanästhetika und Cortison führten zu Linderungen, die seit einiger Zeit maximal einen Tag anhielten. Physiotherapie, Tapes und andere Hilfsmittel konnten das Fortschreiten der Symptomatik nicht beeinflussen. Individueller Heilversuch mit IgY:
Der individuelle Heilversuch mit IgY wurde begonnen, als nächtliche Ruheschmerzen keinen zusammenhängenden Nachtschlaf mehr zuließen und morgendliche Schwäche im Faustschluss (beidseitig) für eine Dauer von etwa 1 Stunde die Arbeitsfähigkeit nicht mehr gewährleisteten.
Es bestanden keine weiteren Krankheitssymptome und es handelte sich um das erste Schmerzsyndrom des Patienten überhaupt.
Die IgY-Therapie wurde mit dem Brausepulver-Präparat mit einer Tagesdosierung von 1 Beutel (5g IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2) begonnen. Im Verlauf der ersten Behandlungswoche trat keine Linderung der Symptomatik ein.
Erst in der 2. Woche kam es zu einer deutlichen Schmerzreduktion auf etwa die Hälfte des Ausgangsniveaus und nur noch selten zum nächtlichen Erwachen durch Ruheschmerz.
Diese Besserung hielt etwa 3 Wochen an, bis nach einem Infekt der oberen Atemwege (Bronchitis, Kieferhöhlenentzündung) die Schmerzen wieder zunahmen. Daraufhin wurde eine zusätzliche IgY-Therapie mit magensaftresistenten Tabletten (in einer Dosierung von 2 x 4 Tabletten; entspricht 3g IgY-Präparat aus Präparatbeispiel 2) begonnen.
Unter dieser Kombination trat dann erstmals eine nahezu vollständige Beseitigung der Symptomatik ein. Der Patient berichtete von morgendlichem Erwachen ohne Fingerstei- figkeit, einer vollen Belastbarkeit der radialen Unterarmmuskulatur und nächtlicher Schmerzfreiheit.
Restsymptome bestanden nicht mehr täglich, wobei es sich bei den Restsymptomen im Wesentlichen um eine Stoßempfindlichkeit der Ellenbogen handelte. Leistungssport (Ski- Langlauf) ist unter Fortführung der Therapie uneingeschränkt möglich. Es erfolgten zwei Blutentnahmen zur Analyse der immunologischen Aktivitätsparameter, einmal vor Beginn der Behandlung und einmal im Zustand der weitgehenden Symptomfreiheit.

Claims

Patentansprüche
1 . Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like-Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen
zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit mit anatomisch pathologischen Korrelaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnel-Syndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion
HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose
Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
wobei im Falle von Asthma für den Fall, dass das Mittel weder einen Insulin-like growth factor-Antagonisten noch einen Toll-like-Rezeptor-Antagonisten enthält,
(i.) die Behandlung oder Prophylaxe oral erfolgt und/oder
(ii.) die Antikörper und/oder Antikörper-Teile zu wenigstens 5 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtantikörperanteil des Mittels gegen gramnegative Bakterien gerichtet sind.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe oral erfolgt.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper und/oder Antikörper-Teile gegen gram-negative Bakterien gerichtet sind.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise aus Vogel gewonnen wurden.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel ein Bestandteil eines Arzneimittels und/oder ein Bestandteil einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung ist.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper, Antikörper-Teile, Insulin-like growth factor-Antagonisten und/oder Toll-like-Rezeptor-Antagonisten wenigstens teilweise aus Huhn gewonnen wurden.
Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß Anspruch 5, umfassend Kolostrum.
8. Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Dosis einer zur Verabreichung vorbereiteten Formulierung von 1 ,0 - 10,0 g, vorzugsweise 2,0 - 8,0 g, weiter bevorzugt von 2,5 - 7,5 g erfolgt.
9. Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe gemäß einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung oder die Prophylaxe durch eine tägliche Verabreichung für 4-14 Wochen, vorzugsweise für 8-12 Wochen, erfolgt.
10. Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe , ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antikörpern, Antikörper-Teilen, Insulin-like growth factor-Antagonisten, Toll-like- Rezeptor-Antagonisten und deren Mischungen
durch Förderung der Apoptose von Monozyten, die Lipopolysaccharide aufgenommen haben, in der Behandlung oder zur Prophylaxe einer Krankheit mit anatomisch pathologischen Korrelaten ausgewählt aus der Gruppe Y bestehend aus
Polyneuropathie, Mononeuropathie, autonome Neuropathie, small fib- re Neuropathie, jeweils insbesonders bei Autoimmunerkrankungen, Diabetes Mellitus Typ I und II, Diabetes Typ A, B, C, D, E, F, G, H, po- lyklonaler Gammopathie und/oder Funktionsstörungen der Nieren Engpasssyndrome peripherer Nerven (wie Karpaltunnelsyndrom), Ulnarisrinnensyndrom (SuIcus-ulnaris-Syndrom, Morton-
Metatarsalgie, Bernhardt-Roth-Syndrom (Meralgia parästhetica), Tho- racic-outlet-Syndrom (TOS))
Arthrose, außer Osteoarthrose; insbesondere aktivierte Arthrose, primäre Arthrose, sekundäre Arthrose
Enthesiopathien bei Kollagenosen
Epicondylitis humeri radialis
Achillodynie
Calcaneodynie und Fersensporn
Periarthritis humero-scapularis
Tietze-Syndrom (Sternoclaviculargelenks Arthropathie)
Arthropathie des lliosakralgelenks
Myoarthropathie des Kauapparats, Craniomandibuläre Dysfunktion HWS-Syndrom nach Dezelerationstrauma
Divertikulitis bei Dickdarmdivertikulose Neurodermitis
Asthma
Interstitielle Zystitis (Painfull-bladder-Syndrom)
Nahrungsmittelallergie
Lichtallergie, insbesondere polymorphe Lichtdermatose
Mukositis, insbesondere orale Mukositis und/oder Mukositis nach
Strahlentherapie (radiogene Mukositis) und/oder Mukositis nach und/oder unter Chemotherapie
Schleimhautgeschwüre bei Behcet Syndrom
Schleimhauterosionen bei Pemphigus vulgaris
Schleimhautläsionen bei Sklerodermie
Schleimhautläsionen bei Sjögren-Syndrom
Migräne ohne Aura
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Reizdarmsnydrom
Reaktive Arthritis
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
G raft-ve rs us- H ost- Kra n kh e it .
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