CN117860727A - 一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，该药物组合物包含Kv7/KCNQ通道开放剂及电压门控钙离子通道阻滞剂；所述Kv7/KCNQ通道开放剂包括氟吡汀、瑞替加滨或它们的药学上可接受的盐及溶剂合物；所述电压门控钙离子通道阻滞剂选自普瑞巴林或其药学上可接受的盐及溶剂合物，还包括药学上可接受的载体或赋形剂；本发明经过实施例证实，通过将Kv7/KCNQ钾离子通道开放剂和电压门控钙离子通道阻滞剂联用，可以有效预防或治疗各种疼痛，尤其是对炎症性和神经病理性疼痛具有协同镇痛作用，效果优于单药，可降低单药的使用剂量和频率，同时减少单药剂量依赖的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体为一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物。
背景技术
疼痛是与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验，是人们主动寻求医疗帮助的重要原因之一。随着人口的日益增长及社会老龄化趋势的加剧，疼痛的发病率也随之增加，目前影响全球约20％的人口，造成巨大的社会负担。疼痛可分为多种类型，按照疼痛持续时间可分为急性和慢性疼痛；按照发病机理又可以分为炎症性疼痛、神经病理性疼痛、癌痛等。炎症性疼痛，由炎性介质引起外周伤害性感觉纤维的兴奋性增加导致；而神经病理性疼痛由躯体感觉系统损伤或病变引起，神经病理性疼痛伴随着严重的健康问题，包括睡眠不佳、生活质量降低、焦虑以及抑郁。由于发病机制的复杂性及临床可用治疗方案的欠缺，疼痛治疗已成为临床需求日益增长但仍未得到满足的重要医疗领域。
临床研究表明普瑞巴林作为电压门控钙离子通道阻滞剂对神经病理性疼痛具有一定的镇痛效果，但其镇痛响应率不高(约40-60％)，且普瑞巴林起效剂量相对较高，并具有一定剂量依赖的副作用，如头晕、嗜睡、口干、水肿、视力模糊、体重增加和注意力不集中。Kv7/KCNQ通道广泛存在于神经系统，在调节神经兴奋性中发挥着重要作用。Kv7/KCNQ通道开放剂(如氟吡汀和瑞替加滨)是临床用于治疗神经过度兴奋相关疾病(癫痫和疼痛)的一种新的方案。遗憾的是，氟吡汀由于具有剂量依赖的肝毒性只能短期使用，而瑞替加滨长期使用则会导致严重的皮肤及视网膜色素沉着副作用。
鉴于单一镇痛药物的不足，目前临床上多推荐多模式镇痛策略，即将多种不同作用机制的镇痛药物和方法联合应用，使其发挥最佳镇痛效应，是减少单种药物或方法引起的不良反应发生的有效镇痛策略。例如：非甾体抗炎药与阿片类药物的联用，用于中重度疼痛患者的治疗；曲马多与强阿片受体联用，用于重度疼痛患者的治疗，上述组合在增强镇痛效果的同时，有效降低了阿片类药物的使用剂量及其剂量依赖的副作用。临床前研究可通过等辐射分析法来评估药物间的协同、相加或拮抗作用，它是衡量药物间相互作用的金标准。简单来说这种方法的原理是假设药理实验中两种药物单独使用的ED50值分别为A、B，Zt为联合给药实验得出的ED50值,R＝A/B,P1＝A/(A+B),P2＝B/(A+B),Zadd(联合给药理论ED50值)＝A/(P1+R×P2)。λ＝Zt/Zadd，λ＜1表示相互作用为协同，λ＝1表示相互作用为相加，而λ＞1表示相互作用为拮抗。
本发明针对普瑞巴林、氟吡汀、瑞替加滨的药效学特征，对药物剂量及药物组合进行了筛选，得到一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，联用后镇痛作用增强、同时可有效降低单一药物的使用剂量，解决单一用药存在的给药剂量大、剂量依赖副作用等问题；本发明为临床用药提供了新的思路，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，该药物组合物包含Kv7/KCNQ通道开放剂及电压门控钙离子通道阻滞剂；还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述Kv7/KCNQ通道开放剂包括氟吡汀、瑞替加滨或它们的药学上可接受的盐及溶剂合物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述电压门控钙离子通道阻滞剂选自普瑞巴林或其药学上可接受的盐及溶剂合物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氟吡汀与普瑞巴林的重量比为0.1-10:1，优选为1-5:1；所述瑞替加滨与普瑞巴林的重量比为0.1-10:1，优选为1-4:1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氟吡汀或其药学上可接受的盐及溶剂合物的量相当于5～250mg氟吡汀碱基，所述瑞替加滨或其药学上可接受的盐及溶剂合物相当于10～400mg瑞替加滨碱基，所述普瑞巴林或其药学上可接受的盐及溶剂合物的量相当于30～350mg普瑞巴林碱基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物制成口服固体制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、缓释片和缓释胶囊。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合用于治疗或预防疼痛相关疾病，包括治疗癌痛、炎症性疼痛、神经痛、急性和慢性疼痛。
本发明的有益效果：本发明的药物组合在治疗疼痛时具有协同作用，有效降低单一药物的使用剂量，减少其剂量依赖的毒副作用；本发明通过等辐射分析法，证实上述药物间的协同镇痛作用，在发挥镇痛作用的同时无明显毒副作用，具有很好的临床应用前景。
附图说明
图1为灌胃普瑞巴林、氟吡汀、瑞替加滨逆转紫杉醇诱导的小鼠机械性痛觉超敏(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Paclitaxel/Vehicle)；
图2为普瑞巴林与氟吡汀联用剂量依赖性逆转紫杉醇诱导的机械型痛觉超敏(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Paclitaxel/Vehicle)；
图3为氟吡汀在给药后90min相对逆转紫杉醇诱导的小鼠机械性痛觉超敏，而普瑞巴林与氟吡汀联用后效果优于氟吡汀；
图4为普瑞巴林与氟吡汀在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛模型中相互作用的等辐射分析图；
图5为普瑞巴林与瑞替加滨联用剂量依赖性逆转紫杉醇诱导的机械型痛觉超敏(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Paclitaxel/Vehicle)；
图6为瑞替加滨给药后120min相对逆转紫杉醇诱导的机械型痛觉超敏。而普瑞巴林与瑞替加滨联用后效果明显优于瑞替加滨；
图7为普瑞巴林与瑞替加滨在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛模型中相互作用的等辐射分析图；
图8为灌胃普瑞巴林、氟吡汀、瑞替加滨逆转角叉菜胶诱导的炎症性疼痛(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Paclitaxel/Vehicle)；
图9为普瑞巴林与氟吡汀联用剂量依赖性的减轻角叉菜胶诱导的炎症性疼痛(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Paclitaxel/Vehicle)；
图10为普瑞巴林在给药后90min时显著减轻角叉菜胶诱导的炎症性疼痛，普瑞巴林与氟吡汀联用后效果优于普瑞巴林；
图11为普瑞巴林与氟吡汀在角叉菜胶诱导的小鼠炎症性疼痛中相互作用的等辐射分析图；
图12为普瑞巴林与瑞替加滨联用剂量依赖性的减轻角叉菜胶诱导的炎症性疼痛(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Paclitaxel/Vehicle)；
图13为普瑞巴林在给药后90min时显著减轻角叉菜胶诱导的炎症性疼痛，普瑞巴林与瑞替加滨联用后效果优于普瑞巴林；
图14为普瑞巴林与瑞替加滨在角叉菜胶诱导的小鼠炎症性疼痛中相互作用的等辐射分析图；
图15为普瑞巴林与氟吡汀不同比例的联用-紫杉醇模型诱导的小鼠神经病理性疼痛模型(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Pre:Flu(1:1))；
图16为普瑞巴林与瑞替加滨不同比例的联用-紫杉醇模型诱导的小鼠神经病理性疼痛模型(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Pre:Ret(1:3))；
图17为普瑞巴林与氟吡汀/瑞替加滨联用的副作用评价-转棒测试(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Control)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明提供一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，该药物组合物包含Kv7/KCNQ通道开放剂及电压门控钙离子通道阻滞剂；还包括药学上可接受的载体或赋形剂；Kv7/KCNQ通道开放剂包括氟吡汀、瑞替加滨或它们的药学上可接受的盐及溶剂合物；电压门控钙离子通道阻滞剂选自普瑞巴林或其药学上可接受的盐及溶剂合物；
氟吡汀与普瑞巴林的重量比为0.1-10:1，优选为1-5:1；所述瑞替加滨与普瑞巴林的重量比为0.1-10:1，优选为1-4:1；氟吡汀或其药学上可接受的盐及溶剂合物的量相当于5～250mg氟吡汀碱基，所述瑞替加滨或其药学上可接受的盐及溶剂合物相当于10～400mg瑞替加滨碱基，所述普瑞巴林或其药学上可接受的盐及溶剂合物的量相当于30～350mg普瑞巴林碱基；药物组合物制成口服固体制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、缓释片和缓释胶囊；药物组合用于治疗或预防疼痛相关疾病，包括治疗癌痛、炎症性疼痛、神经痛、急性和慢性疼痛。
实施例1：普瑞巴林与氟吡汀联合给药在紫杉醇诱导的神经病理性疼痛模型中的药效评价；
实验动物：成年雌性ICR小鼠，体重(23±5g),购自邳州东方养殖场，合格证标号：NO.202235103。
实验材料：普瑞巴林、马来酸氟吡汀、聚氧乙烯蓖麻油EL购自上海阿拉丁生化科技有限公司；紫杉醇购自上海麦克林生化科技有限公司；生理盐水购自江苏淮安双鹤药业有限责任公司；无水乙醇购自上海萨恩化学技术有限公司。
配药方法：普瑞巴林、氟吡汀溶于生理盐水；紫杉醇：溶解在由50％聚氧乙烯蓖麻油EL和50％无水乙醇组成的溶液中，浓度为6mg/mL(在-20℃下储存，最长14天)，然后在给药前用生理盐水(0.9％NaCl)稀释至最终浓度0.2mg/mL。
实验方法：在实验前，小鼠随机分组，每组8只，小鼠腹腔注射紫杉醇(2mg/kg)或其溶媒(药体积0.1mL/10g)，每日1次，连续5天，在注射紫杉醇前一天和注射紫杉醇结束后一天分别测量小鼠机械痛阈的基线值(测试前小鼠已适应环境30min)，在第7天，对于单独用药组，对小鼠进行灌胃给予普瑞巴林、氟吡汀(药体积均按0.1mL/10g计算)并在给药后30、60、90、120min时测量小鼠的机械痛阈值。联合给药时，剂量以两药各自的1/2ED50，1/4ED50，1/8ED50给药。
实验剂量分组如表1：
表1:普瑞巴林与氟吡汀联用—紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛模型分组情况
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验；镇痛抑制率(MPE％)＝(达峰时机械阈值-0min机械阈值)/(造模前基线值-0min时机械阈值)×100％；
实验结果：
紫杉醇给药结束后，小鼠机械性痛阈值明显降低，表明造模成功。马来酸氟吡汀和普瑞巴林单独用药，剂量与对痛觉过敏的逆转呈正相关。马来酸氟吡汀在低中高4.3、13、39mg/kg三个剂量下的镇痛抑制率分别为38.09％、49.53％及65.41％，其ED50为11.97mg/kg。普瑞巴林在低中高6、12、24mg/kg三个剂量下的镇痛抑制率分别为42.4％、65.6％、70.1％，ED50为7.5mg/kg。
普瑞巴林与马来酸氟比汀分别以二者的1/2ED50、1/4ED50、1/8ED50剂量联合给药，普瑞巴林1/2ED50(3.8mg/kg)+马来酸氟吡汀1/2ED50(6mg/kg)，MPE＝69.9％；普瑞巴林1/4ED50(1.9mg/kg)+马来酸氟吡汀1/4ED50(3mg/kg)，MPE＝57.2％；普瑞巴林1/8ED50(0.95mg/kg)+马来酸氟吡汀1/8ED50(1.5mg/kg)，MPE＝45％；联合给药后，ED50理论值Zadd＝9.69mg/kg,实验算得ED50实际值Zt＝3.229mg/kg，等辐射分析图中γ(ED50实际值/ED50理论值)＝0.33＜1，表明二者具有协同镇痛作用，详见图1-图4。
实施例2：普瑞巴林与瑞替加滨联合给药在紫杉醇诱导的小鼠神经痛模型中的药效评价；
实验动物、实验材料、配药方法：除瑞替加滨购自上海麦克林生化科技有限公司，并用生理盐水溶解外，其它同实施例1。
实验方法：实施细节同实施例1，单独用药时，瑞替加滨灌胃给药，同样测给药后30、60、90、120min时小鼠的机械痛阈值。联用时以两药各自的ED50、1/2ED50、1/4ED50给药。
实验剂量分组如表2：
表2：普瑞巴林与瑞替加滨联用—紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛模型分组情况
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验；镇痛抑制率(MPE％)＝(达峰时机械阈值-0min机械阈值)/(造模前基线值-0min时机械阈值)×100％；
实验结果：
紫杉醇给药结束后，小鼠机械性痛阈值明显降低，造模成功。瑞替加滨在低中高5、10、20mg/kg三个剂量下的镇痛抑制率分别为29.0％、57.8％、87.4％，其ED50为8.14mg/kg。普瑞巴林如上所述ED50为7.5mg/kg。普瑞巴林与瑞替加滨分别以二者的ED50、1/2ED50、1/4ED50剂量联合给药，普瑞巴林ED50(7.5mg/kg)+瑞替加滨ED50(8.14mg/kg)，MPE＝78％；普瑞巴林1/2ED50(3.8mg/kg)+瑞替加滨1/2ED50(4.07mg/kg)，MPE＝58％；普瑞巴林1/8ED50(1.9mg/kg)+瑞替加滨1/8ED50(2.04mg/kg)，MPE＝46.3％。联合给药后，ED50理论值Zadd＝7.83mg/kg,实验算得ED50实际值Zt＝5mg/kg,等辐射分析图中γ＝0.64＜1，二者有协同镇痛作用，详见图5-图7。
实施例3：普瑞巴林与马来酸氟吡汀联用在角叉菜胶诱导的小鼠炎症模型中的药效评价；
实验动物：同实施例1；
实验材料：普瑞巴林、马来酸氟吡汀、角叉菜胶购自上海阿拉丁生化科技有限公司；生理盐水购自江苏淮安双鹤药业有限责任公司；
配药方法：普瑞巴林、马来酸氟吡汀以生理盐水为溶媒；角叉菜胶：以生理盐水为溶媒配成质量分数为1％的溶液。
实验方法：实验前，小鼠随机分组，每组6-8只，仪器内适应环境30min，测小鼠的机械痛阈值，之后对小鼠皮下足底皮下注射质量分数为1％的角叉菜胶溶液20ul；3小时后小鼠机械痛阈值明显降低，之后对于单独用药组，对小鼠灌胃给予普瑞巴林、马来酸氟吡汀(给药体积0.1ml/10g)并在给药后30、60、90、120min时测小鼠机械痛阈值。联用时，以两药各自的1/2ED50，1/4ED50，1/8ED50联合给药。
实验剂量分组如表3；
表3：普瑞巴林与马来酸氟吡汀联用—角叉菜胶诱导的小鼠炎症模型分组情况
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验；镇痛抑制率(MPE％)＝(达峰时机械阈值-0min机械阈值)/(造模前基线值-0min时机械阈值)×100％；
实验结果：
3小时后，小鼠的机械性阈值明显降低。单独用药，剂量与对机械性痛觉过敏的逆转成正相关。普瑞巴林在低中高6、12、24mg/kg三个剂量下的镇痛抑制率分别为47.1％、64.9％、80.5％，其ED50＝6.72mg/kg。马来酸氟吡汀在低中高4.3、13、39mg/kg三个剂量下的镇痛抑制率分别为44.7％、78.2％、98.8％，ED50＝5.056mg/kg。普瑞巴林与马来酸氟吡汀分别以二者的1/2ED50、1/4ED50、1/8ED50剂量联合给药，普瑞巴林1/2ED50(3.36mg/kg)+马来酸氟吡汀1/2ED50(2.53mg/kg)，MPE＝70.2％；普瑞巴林1/4ED50(1.68mg/kg)+马来酸氟吡汀1/4ED50(1.26mg/kg)，MPE＝52.1％；普瑞巴林1/8ED50(0.84mg/kg)+马来酸氟吡汀1/8ED50(0.63mg/kg)，MPE＝39.7％。联合给药后，ED50理论值Zadd＝5.9mg/kg,实验算得ED50实际值Zt＝2.453mg/kg，γ＝0.42＜1，二者有协同镇痛作用，详见图8-图11。
实施例4：普瑞巴林与瑞替加滨联用在角叉菜胶诱导的小鼠炎症模型中的药效评价；
实验动物、实验材料、配药方法：除瑞替加滨购自上海麦克林生化科技有限公司，并用生理盐水溶解外，其它同实施例3。
实验方法：实施细节同实施例3，单独用药时，瑞替加滨灌胃给药并在给药后30、60、90、120min时测量小鼠的机械痛阈值。联用时，以两药各自的ED50,1/2ED50,1/4ED50联合给药。
实验剂量分组如表4：
表4:普瑞巴林与瑞替加滨联用—角叉菜胶诱导的小鼠炎症模型分组情况
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验。镇痛抑制率(MPE％)＝(达峰时机械阈值-0min机械阈值)/(造模前基线值-0min时机械阈值)×100％；
实验结果：
3小时后，小鼠的机械性阈值明显降低。单独用药，剂量与对机械性痛觉过敏的逆转成正相关。普瑞巴林如实施例3所述ED50＝6.72mg/kg。瑞替加滨在低中高5、10、20mg/kg三个剂量下的镇痛抑制率分别为41％、58.02％、75.8％，ED50＝7.14mg/kg。普瑞巴林与瑞替加滨分别以二者的ED50、1/2ED50、1/4ED50剂量联合给药，普瑞巴林ED50(6.72mg/kg)+瑞替加滨ED50(7.14mg/kg)，MPE＝74.8％；普瑞巴林1/2ED50(3.36mg/kg)+瑞替加滨1/2ED50(3.57mg/kg)，MPE＝51.2％；普瑞巴林1/8ED50(1.68mg/kg)+瑞替加滨1/8ED50(1.79mg/kg)，MPE＝37.7％。联合给药后，ED50理论值Zadd＝6.94mg/kg,实验算得ED50实际值Zt＝5.837，γ＝0.84＜1，表明二者有协同镇痛作用，详见图12-图14。
实施例5：普瑞巴林与马来酸氟吡汀不同比例的联用在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛模型中的药效评价；
实验动物、实验材料、配药方法同实施例1；
实验方法：造模方法同实施例1，如实施例1所述马来酸氟吡汀在该模型中的ED50＝11.97mg/kg,普瑞巴林该模型中的ED50＝7.5mg/kg，给药时固定二者联用的总剂量为4.8mg/kg(二者ED50之和的1/4)，以不同剂量比率联合给药(普瑞巴林与马来酸氟吡汀的剂量比为1：1、1：3、3:1、1：1.6)。普瑞巴林：马来酸氟吡汀＝1：1.6是二者ED50的比值，代表实施例1中普瑞巴林1/4ED50+氟吡汀1/4ED50联用的药效。
实验剂量分组如表5：
表5：普瑞巴林与马来酸氟吡汀不同比例的联用-紫杉醇模型诱导的小鼠神经病理性疼痛模型分组情况；
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验。
实验结果：
从药效-时间进程曲线来看，药效顺序为普瑞巴林(Pre):马来酸氟吡汀(Flu)＝1:1.6>1:3>3:1。普瑞巴林：马来酸氟吡汀(1:1)的药效与普瑞巴林：马来酸氟吡汀(3:1)时的药效相差无几，普瑞巴林1/4ED50+马来酸氟吡汀1/4ED50联用的药效最好，详见图15。
实施例6：普瑞巴林与瑞替加滨不同比例的联用在紫杉醇诱导的小鼠神经痛模型中的药效评价；
实验动物、实验材料、配药方法同实施例2；
实验方法：造模方法同实施例1；如实施例2所述瑞替加滨在该模型中的ED50＝8.14mg/kg,普瑞巴林ED50＝7.5mg/kg，给药时固定二者联用的总剂量为7.8mg/kg(二者ED50值之和的1/2)，以不同剂量比率联合给药(普瑞巴林与瑞替加滨的剂量比为1：1、1：3、3:1)。普瑞巴林：瑞替加滨＝1：1是二者ED50的比值，代表实施例2中普瑞巴林1/2ED50+瑞替加滨1/2ED50联用的药效。
实验剂量分组如表6
表6：普瑞巴林与瑞替加滨不同比例的联用-紫杉醇模型诱导的小鼠神经痛模型分组
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验。
实验结果：
从药效-时间进程曲线来看，药效顺序为普瑞巴林(Pre):瑞替加滨(Ret)＝1:1>3:1>1:3。普瑞巴林1/2ED50+瑞替加滨1/2ED50联用的药效最好，详见图16。
实施例7：普瑞巴林与马来酸氟吡汀/瑞替加滨联用的副作用评价-转棒测试
实验动物、实验材料、配药方法如上所述；
实验方法：实验前对小鼠进行筛选和训练，首先以20r/min的速度筛选出运动能力协调的老鼠，之后对筛选出的老鼠进行训练，训练两天，每天三次，每次3-5min，第一天20r/min,第二天30r/min，让小鼠适应训练强度。正式实验时，氟吡汀单独用药或是以紫杉醇模型中药物各自的2ED50剂量联合给药，在30、60、90、120min时进行测试，转速30r/min,运行时间5min。
实验剂量分组如表7:
表7：普瑞巴林与马来酸氟吡汀/瑞替加滨联用的副作用评价-转棒测试分组情况
p.o.：灌胃给药
数据用平均值±S.E.M.表示；用GraphPad Prism软件中单或多因素方差分析并用Dunnett's multiple comparisons test检验。
实验结果：
可以看出氟吡汀单独用药对小鼠的运动协调能力有所影响，而药物大剂量联用后小鼠的运动协调能力几乎不受影响，药物联用是安全的，详见图17。
实施例8：普瑞巴林-马来酸氟吡汀片复方片剂的制备；
表8：普瑞巴林-马来酸氟吡汀片处方组成(1000片)
| 成分 | 每1000片 |
| 普瑞巴林 | 38g |
| 马来酸氟吡汀 | 62g |
| 磷酸氢钙 | 186.2g |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 12.0g |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.4g |
| 硬脂酸镁 | 0.75g |
| 微粉硅胶 | 0.75g |
制备工艺：
(1)、磷酸氢钙186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮12.0g称取粉碎后分别过筛(100目)；
(2)、之后称取马来酸氟吡汀原料62g与普瑞巴林38g,按等量递加法与上述辅料混合均匀；
(3)、用适量50％乙醇溶液作粘合剂制软材，过20目筛制粒；将湿颗粒于60℃鼓风干燥，过20目筛整粒；
(4)、加入过100目筛硬脂酸镁0.75g、微粉硅胶0.75g，混合均匀,压片。
实施例9：普瑞巴林-瑞替加滨片复方片剂的制备；
表9：普瑞巴林-瑞替加滨片处方组成
| 成分 | 每1000片 |
| 普瑞巴林 | 50g |
| 瑞替加滨 | 50g |
| 微粉硅胶 | 15g |
| 微晶纤维素 | 20g |
| 乳糖 | 16g |
| 磷酸钙 | 10g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 15g |
| 聚乙二醇6000 | 16g |
| 硬脂酸镁 | 0.3g |
制备工艺：
(1)、将处方量的瑞替加滨、普瑞巴林、微粉硅胶混合均匀，再加入二分之一处方量的磷酸钙，混合均匀，共粉碎至过100目筛；
(2)、分别将微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇6000、羟丙基甲基纤维素、剩余处方量的磷酸钙、硬脂酸镁过80目筛；
(3)、将第一步所得与第二步过筛的处方量的微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇、剩余处方量的磷酸钙混合均匀，再与处方量的羟丙基甲基纤维素混合均匀，用50％乙醇润湿制粒；
(4)、60℃烘干第三步所得，整理，过60目筛；
(5)、最后加入处方量的硬脂酸镁，压片。
综合以上结果，本发明的药物联用是安全且具有临床价值的，值得进一步的探究与讨论。
本发明的药物组合在治疗疼痛时具有协同作用，药效持久，能避免单一用药给药剂量与频率问题，降低毒副作用；本发明通过等辐射分析法，证实上述药物间的协同镇痛作用，降低了单一给药的剂量，无明显毒副作用，具有很好的临床应用前景。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其特征在于：该药物组合物由瑞替加滨或其药学上可接受的盐、普瑞巴林或其药学上可接受的盐以及赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其特征在于：所述瑞替加滨与普瑞巴林的重量比为0.1-10:1。
3.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其特征在于：所述瑞替加滨或其药学上可接受的盐的量相当于10～400mg瑞替加滨碱基，所述普瑞巴林或其药学上可接受的盐的量相当于30～350mg普瑞巴林碱基。
4.根据权利要求1所述的一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成口服固体制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂和散剂。
5.一种如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述疼痛选自炎症性疼痛和神经痛。
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