JP2017533211A - アマンタジン組成物を投与する方法 - Google Patents

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Abstract

運動障害を改善するためのアマンタジンの投与の方法およびそれに適した組成物が記載されている。アマンタジンは、多発性硬化症を有する患者または脳卒中を経験した患者における歩行機能低下（ｗａｌｋｉｎｇ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）または歩行障害を含む特定の運動低下性障害の処置において有用であることを本発明者らは、驚くべきことに見出した。いくつかの実施形態では、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の即時放出形態、またはアマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の制御放出形態は、前記方法において有用である。

Description

本出願は、２０１４年１１月４日に出願された米国仮出願第６２／０７５，１３７号に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）の下の利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書に援用される。
アマンタジンは、特発性パーキンソン病（振戦麻痺）、脳炎後パーキンソニズム、および一酸化炭素中毒による神経系の損傷後に生じ得る症候性パーキンソニズムの処置を含め、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって処置することができる種々の状態に適応される。アマンタジンはまた、ウイルスＭ２チャネルインヒビターとしての活性を有し、ウイルス性疾患、特に、インフルエンザＡウイルスの感染の予防および処置のために使用される。
現在市販されているアマンタジンの形態は、典型的には１日２回またはそれ超投与される即時放出製剤である。アマンタジンの使用は、眩暈、錯乱、幻覚、不眠症、および悪夢を含む、用量に関連するＣＮＳ副作用によって制限され（Ｇｒａｃｉｅｓ ＪＭ、Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ；Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ； Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、１８０２頁；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年）、これは、アマンタジンが１日の遅い時間に投与されたとき特に悪化し得る（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｂｕｌｌ．、Ｐａｎ Ａｍ． Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇ．、１４７巻、５９５〜６０３頁（１９６７年）；Ｊａｃｋｓｏｎ、ＪＡＭＡ、２３５巻（２５号）、（１９７６年）、２７３９〜２７４２頁；およびＨａｙｄｅｎ、ＡＡＣ、２３巻（３号）、１９８３年、４５８〜４６４頁）。
即時放出アマンタジンは、パーキンソン病患者において歩行速度の改善を示してきた。Ｐａｒｋｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ、１巻、２５９〜６２頁（１９７０年）。ＳＴＮ刺激を有する進行性パーキンソン病患者を、即時放出アマンタジンによる非盲検研究において評価したが、これは歩行において改善を示した。Ｃｈａｎら、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１９巻、３１６〜９頁（２０１３年）。メチルフェニデートはまた、ＳＴＮ刺激を受けている、重度の歩行障害を有するパーキンソン病患者における歩行において改善を示した。Ｍｏｒｅａｕら、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１１巻、５８９〜９６頁（２０１２年）。パーキンソン病における歩行障害（ｇａｉｔ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）の別の研究では、メチルフェニデートが有効ではなかったと結論付けられた。Ｅｓｐａｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７６巻、１２５６〜６２頁（２０１１年）。多発性硬化症において、ファムプリジン（４−アミノピリジン；ダルファムプリジン）は、幾人かの患者の歩行能力において改善を示した。Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、３７３巻、７３２〜８頁（２００９年）。対照的に、ファムプリジンは、４週間の時点でパーキンソン病患者の歩行能力（すなわち、速度および重複歩の長さ）において改善を示さなかった（Ｌｕｃａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、８４巻（１４号）補遺、６．０４９頁（２０１５年））。
即時放出アマンタジンは刺激薬として作用して、不眠症および睡眠障害をもたらし得ることは公知である。したがって、即時放出アマンタジンの最後の用量は、典型的には、これらの副作用を最小化するために午後４時までに投与される。アマンタジンのこのような投与は、夕方または夜に起こるピーク血漿アマンタジン濃度、ならびに朝の非常に低い血漿濃度をもたらす。
アマンタジンの持続放出形態が、当技術分野で記載されてきた。Ｇｕｉｔｔａｒｄらへの米国特許第５，３５８，７２１号、Ｅｄｇｒｅｎらへの米国特許第６，２１７，９０５号、およびＶｅｒｇｅｚらへの米国特許第８，５７４，６２６号のそれぞれは、それぞれ、抗ウイルス薬または抗パーキンソン病薬を含む経口浸透圧投薬形態を開示しており、いずれの場合にも、アマンタジンは、投薬形態中で利用可能な薬物として列挙されている。Ｓｍｉｔｈらへの米国特許第６，１９４，０００号は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、活性薬剤としてアマンタジンを使用した鎮痛性の即時放出および制御放出の薬学的組成物を開示している。米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２５２７８８号、同第ＵＳ２００６／０１８９６９４号、同第ＵＳ２００６／０１４２３９８号、同第ＵＳ２００８／０２２７７４３号、および同第ＵＳ２０１１／０１８９２７３号（それぞれＷｅｎｔらへの）のそれぞれは、任意選択的に制御放出形態の、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アマンタジンの投与について開示している。
神経学的状態に起因し得る８種の基本的な病的な歩行が存在する。片麻痺、痙性両麻痺、神経障害性、ミオパチー性、パーキンソン、舞踏病状、失調性（小脳）および感覚性である。片麻痺歩行は、脳卒中において最も一般に見られる。両麻痺歩行は、両側性脳室周囲病変、例えば、脳性麻痺において見られる両側性脳室周囲病変において見られる。神経障害性歩行は、両側性である場合、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、および制御されない糖尿病と関連するものを含む他の末梢性ニューロパシーにおいて見られる。ミオパチー性歩行は、ミオパチー、例えば、筋ジストロフィーを有する患者において見られる。パーキンソン歩行は、パーキンソン病、またはパーキンソニズムをもたらす任意の他の状態、例えば、薬物からの副作用において見られる。舞踏病状歩行は、シデナム舞踏病、ハンチントン病および他の形態の舞踏病、アテトーシスまたはジストニアを含む特定の基底核障害で見られる。失調性歩行は、小脳疾患において最も一般に見られる。多発性硬化症を有する患者は、ぎこちない歩行、可動範囲の制御の低減、安定した姿勢を維持することができないこと、安定したリズムを維持することができないこと、またはバランスの喪失を含む失調性症状を呈することが多い。感覚性歩行は、脊髄後柱の障害（例えば、Ｂ１２欠乏症もしくは脊髄ろう）において、または末梢神経に影響を与える疾患、例えば、制御されない糖尿病において見ることができる。
米国特許第５，３５８，７２１号明細書 米国特許第８，５７４，６２６号明細書 米国特許第６，１９４，０００号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２５２７８８号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０１８９６９４号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０１４２３９８号明細書
Ｇｒａｃｉｅｓ ＪＭ、Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ；Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ； Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、１８０２頁 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年 Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｂｕｌｌ．、Ｐａｎ Ａｍ． Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇ．、１４７巻、５９５〜６０３頁（１９６７年） Ｊａｃｋｓｏｎ、ＪＡＭＡ、２３５巻（２５号）、（１９７６年）、２７３９〜２７４２頁 Ｈａｙｄｅｎ、ＡＡＣ、２３巻（３号）、１９８３年、４５８〜４６４頁 Ｐａｒｋｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ、１巻、２５９〜６２頁（１９７０年）
アマンタジンは、多発性硬化症を有する患者または脳卒中を経験した患者における歩行機能低下（ｗａｌｋｉｎｇ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）または歩行障害を含む特定の運動低下性障害の処置において有用であることを本発明者らは、驚くべきことに見出した。いくつかの実施形態では、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の即時放出形態、またはアマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の制御放出形態は、前記方法において有用である。いくつかの実施形態では、制御放出形態が好ましい。一実施形態では、方法は、１日１回、２回、または３回のアマンタジンもしくは薬学的に許容され得る塩（例えば、アマンタジン塩酸塩またはアマンタジン硫酸塩を含む）の即時放出形態の投与を含む。一実施形態では、方法は、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の持続放出組成物の朝の毎日１回の投与を含み（例えば、患者が目覚めた後、および遅くとも午後１２時までに）、持続放出組成物は、５〜１１時間の単回用量Ｔｍａｘを与える。いくつかの実施形態では、方法は、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の持続放出組成物の夕方における毎日１回の投与を含み（例えば、就寝時刻の０〜４時間前）、持続放出組成物は、９〜１９時間の単回用量Ｔｍａｘを与える。いくつかの実施形態では、本発明は、驚くべきことに、副作用、例えば、睡眠障害を軽減しつつ、相対的に高用量のアマンタジン（またはその薬学的に許容され得る塩）の毎日１回の投与を容易にすることが見出された。
本明細書中に記載のいくつかの実施形態は、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）を改善する（例えば、歩行速度を増加させる）か、歩行（ｇａｉｔ）を改善するか、または患者（例えば、ＭＳ患者もしくは脳卒中を経験した患者）において歩行の機能低下を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、薬物は、毎日１回、毎日２回または毎日３回投与される。一部の実施形態では、薬物は、毎日１回投与される。一部の実施形態では、薬物は、薬物および少なくとも１種の賦形剤、例えば、持続放出賦形剤を含む医薬組成物中にある。一部の実施形態では、薬物は、薬物および少なくとも１種の賦形剤からなる１、２、３または４投薬形態において投与される。一部の実施形態では、１、２、３または４投薬形態は、経口投薬形態である。一部の実施形態では、経口投薬形態は、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤または他の適切な経口単位投薬形態である。一部の実施形態では、患者は、正常な腎機能を有し、薬物は、１日当たり約１００〜約２２０ｍｇ、１日当たり約１２０〜約２００ｍｇ、１日当たり約１４０〜約１８０ｍｇ、あるいは１日当たり約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０または２２０ｍｇの初期投薬量で投与される。一部の実施形態では、患者は、正常な腎機能を有し、薬物は、アマンタジン投与の最初の期間の後、１日当たり約２００〜約４４０ｍｇ、１日当たり約２４０〜約４００ｍｇ、１日当たり約２８０〜約３６０ｍｇ、あるいは１日当たり約１６０、１７０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０または４４０ｍｇの投薬量で投与される。一部の実施形態では、患者は、腎障害を有し、薬物は、１日当たり約５０〜約１１０ｍｇ、１日当たり約６０〜約１００ｍｇ、１日当たり約７０〜約９０ｍｇ、あるいは１日当たり約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５または１１０ｍｇの初期投薬量で投与される。一部のそのような実施形態では、ＭＳ患者は、腎障害を有し、アマンタジン投与の最初の期間の後、投薬量は、１日当たり約１００〜約２２０ｍｇ、１日当たり約１２０〜約２００ｍｇ、１日当たり約１４０〜約１８０ｍｇ、あるいは１日当たり約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０または２２０ｍｇに増加させられる。一部の実施形態では、薬物は、薬物および少なくとも１種の持続放出賦形剤を含む持続放出形態において投与される。一部の実施形態では、薬物は、朝に、例えば、目覚めた後かつ午後１２時より遅くなく、または午前５時〜午後１２時、午前６時〜午後１２時、午前７時〜午後１２時、午前８時〜午後１２時の時間に投与され、５〜８時間、５〜９時間、５〜１０時間、５〜１１時間、６〜９時間、６〜１０時間または６〜１１時間のＴｍａｘの中央値を有する。一部の実施形態では、薬物は、就寝の前（例えば、就寝の０、１、２、３または４時間前）に投与され、８〜１８時間、８〜２０時間、１０〜１８時間、１０〜２０時間、１２〜１８時間、１２〜２０時間のＴｍａｘを有する。上述のＴｍａｘに対する参照は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定したＴｍａｘの中央値である。一部の実施形態では、薬物は即時放出形態で提供され、毎日２、３または４回投与される。
一部の実施形態では、ヒト被験体において歩行を改善する方法が提供され、前記方法は、前記患者に毎日または毎晩１回、（ｉ）５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む用量（例えば、ここで、用量は構成成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）を経口投与することを含む。一部の実施形態では、ヒト被験体は、ＭＳを有する患者である。一部の実施形態では、用量は、（ｉ）１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む組成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。種々の特定の実施形態では、組成物を含む投薬形態は、（ｉ）５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、２２０または３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１３０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、２１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、ヒト被験体は、多発性硬化症を有する。いくつかの実施形態では、用量は、４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｉｚｉｎｅ）、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の薬物をさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は放出改変賦形剤である。一部の実施形態では、前記賦形剤の少なくとも１つは、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して持続放出形態を提供し、ここで、用量の投与は、単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定した場合の、ａ）５〜１８時間のアマンタジンについてのＴｍａｘ、および／またはｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、および／またはｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。一部の実施形態では、前記賦形剤の少なくとも１つは、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して持続放出形態を提供し、ここで、用量の投与は、単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定した場合の、ａ）５〜１８時間のアマンタジンについてのＴｍａｘ、および／またはｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、および／またはｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。一部の実施形態では、アマンタジンのそのような投薬は、朝または午後の早くに生じるピーク血漿アマンタジン濃度、および夜間の極めて低い血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、薬物は、持続放出形態で提供される。追加の特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間〜約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間（例えば、投与後８時間〜約１８時間）の間に達成される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝の０〜４時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝の０〜３、０〜２または０〜１時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、就寝の０〜４時間前の毎日１回経口投与について、前記組成物のＴｍａｘの中央値は、９〜１８時間である。一部の実施形態では、歩行の後かつ午後１２時前、または午前６時〜午後１２時の時間の毎日１回の経口投与について、前記組成物のＴｍａｘの中央値は、５〜９時間である。一部の実施形態では、歩行の速度または能力は、以下のうち少なくとも１つまたはそれらの組み合わせによって評価される：２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分歩行試験、６分時間制限性歩行試験（ｓｉｘ ｍｉｎｕｔｅ ｔｉｍｅｄ ｗａｌｋ ｔｅｓｔ）（６ＭＴＷ）、および／または１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）（実施例１０において提供する参照）。いくつかの実施形態では、被験体における歩行は、有意に改善する。いくつかの実施形態では、ＭＳ症状が改善する。いくつかの実施形態では、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分歩行、６ＭＴＷおよび／またはＭＳＷＳ−１２が、（プラセボに対して）有意に改善する。一部の実施形態では、ＭＳ疾患の被験体への組成物の投与は、ＭＳ疾患の歩行障害における有意な低減をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳ疾患の歩行障害において約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の低減をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳ疾患の歩行障害において少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の低減をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、上述の評価スコアのうちの１つまたは複数における約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の改善をもたらす。一部の実施形態では、歩行障害の低減は、歩行障害の処置のための薬物の有効性を評価し、かつ該薬物のライセンス供与を承認するＦＤＡもしくは他の規制当局によって使用または容認される数値的スケールによって測定する。一部の実施形態では、毎日または毎晩１回組成物は、不均等または好ましくは均等分割単位における１、２、３または４単位投薬形態として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、７５〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む１、２または３単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、８５〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態の不均等または好ましくは均等投薬として投与される。一部の実施形態では、組成物は、均等投薬量（例えば、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む）である２単位投薬形態として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。
一部の実施形態は、ヒト被験体における歩行を改善する方法を提供し、前記方法は、前記患者に毎日または毎晩１回、（ｉ）５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む用量（例えば、例えば、ここで、用量は構成成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）を経口投与することを含む。一部の実施形態では、ヒト被験体は、ＭＳを有する。一部の実施形態では、組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、組成物を含む投薬形態は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、２２０または３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１３０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、２１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、ヒト被験体は、多発性硬化症を有する。一部の実施形態では、用量は、さらに４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の薬物を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は放出改変賦形剤である。一部の実施形態では、前記賦形剤の少なくとも１つは、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して持続放出形態を提供し、ここで、用量の投与は、単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定した場合の、ａ）アマンタジンについて５〜１８時間のＴｍａｘ、ｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、およびｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。アマンタジンのそのような投薬は、朝または午後に生じるピーク血漿アマンタジン濃度、および夜間の極めて低い血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、薬物は、持続放出形態で提供される。追加の特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間〜約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間（例えば、投与後８時間〜約１８時間）の間に達成される。本明細書に記載の一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜３、０〜２または０〜１時間前に患者に投与される。任意の上記態様の一部の実施形態では、ＭＳ疾患被験体への組成物の投与は、ＭＳ疾患歩行障害の有意な減少をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳ疾患歩行障害の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の減少をもたらす。一部の実施形態では、歩行（または歩行障害）は、歩行の処置のための薬物の有効性を評価し、かつ該薬物のライセンス供与を承認するＦＤＡもしくは他の規制当局によって使用または容認される数値的スケールによって測定する。一部の実施形態では、アマンタジン組成物（またはアマンタジンを含む組み合わせ物）の毎日１回投与は、歩行に影響を及ぼす運動低下性運動障害の改善を与える。改善は、当該技術分野で公知の方法、例えば、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分歩行試験、または６分時間制限性歩行試験（６ＭＴＷ）によって決定され得る。一部の実施形態では、毎日または毎晩１回組成物は、不均等または好ましくは均等分割単位における１、２、３または４単位投薬形態として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、７５〜３５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１単位投薬形態、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、８５〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態の不均等または好ましくは均等投薬として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、経口的に毎日１回投与される。
本発明は、身体の運動の減少または筋肉の硬直、例えば、歩行、ならびに多発性硬化症、および脳卒中に続く歩行の欠陥に関連する問題によって一般に特徴付けられる、運動低下性運動障害を改善する方法を提供する。本発明は、状態、例えば、多発性硬化症、および脳卒中と関連する運動低下性運動障害を有するヒト被験体において、歩行を改善する方法を提供する。これらの運動低下性状態は、被験体の移動に実質的に悪影響を与え、根底にある状態の障害を増加し得る。
本発明は、異常に高まった、時には制御できない運動、例えば、ハンチントン舞踏病、晩発性ジスキネジア、およびトゥレット症候群によって一般に特徴付けられる、多動運動障害を改善する方法を提供する。
したがって、当技術分野でＭＳおよび脳卒中患者における運動症状の変動または運動障害の処置のためのアマンタジン治療の改善された方法が必要とされており、これは不眠症または睡眠障害をもたらすことなく、患者が（例えば、就寝時刻において）睡眠を望む直前に患者に投与することができる。さらに、患者が就寝前に服用することができ、次いで、患者が、例えば、朝に、夜間の十分な睡眠の後に目覚めるとき、適切な血漿濃度のアマンタジンを与えるアマンタジン治療が必要とされている。当技術分野でＭＳおよび脳卒中において運動症状の変動または運動障害の処置のための、アマンタジン治療の改善された方法が必要とされており、これは、朝（例えば、正午前または午前６時および午後１２時の間の時間）に目覚めると、患者に毎日１回投与して、不眠症または睡眠障害をもたらすことなく、前記処置を提供することができる。
上記の障害、状態、および疾患のそれぞれは、患者の衰弱をもたらす。このように、当技術分野で歩行障害および／または運動低下性運動障害、および多動性障害の処置のための方法および組成物が必要とされている。
本発明の一部の態様では、アマンタジンの投与を必要とする患者に投与する方法であって、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩を含む特定の持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）より前の３時間未満に経口投与することを含む、方法を提供する。この局面はまた、以下に記載されるような医薬の製造のためのこのような組成物の使用およびアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。あるいは、組成物は、就寝時刻の約４時間未満前に投与される。一部の局面では、投与は、就寝時刻の４時間未満、３時間半未満、３時間未満、２時間半未満、２時間未満、１時間半未満、１時間未満または半時間未満前に起こる。
本発明の一部の態様では、アマンタジンをそれを必要とする患者に投与する方法が提供され、前記方法は、朝、患者が目覚めた後、好ましくは正午の前（例えば、午前６時〜午後１２時、午前７時〜午後１２時、午前８時〜午後１２時の時間）にアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む特定のＥＲ組成物を、毎日１回経口投与することを含む。この局面はまた、以下に記載されるような医薬の製造のためのこのような組成物の使用およびアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
一部の態様では、本発明は、アマンタジンでの処理を受けているヒト被験体における睡眠障害を軽減する方法であって、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）より前の約３時間未満に投与することを含む、方法を提供する。この態様はまた、このような組成物の使用および下記のような医薬の製造のためのアマンタジンの使用を含む。代わりに、組成物は、就寝時刻より前の約４時間未満に投与される。
一部の態様では、本発明は、アマンタジンでの処理を受けているヒト被験体における睡眠障害を軽減する方法であって、被験体が目覚めた後、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を、朝に毎日１回投与することを含む、方法を提供する。この態様はまた、このような組成物の使用および下記のような医薬の製造のためのアマンタジンの使用を含む。
本発明の一部の態様では、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、維持用量の毎日１回投与の前に、低減された量で、すなわち、１日当たり８５〜２６０ｍｇで少なくとも１週間投与される。この用量設定期間は、維持用量の耐容性を改善し得る。本発明の一態様では、患者は、１日当たり１７０ｍｇまたは３４０ｍｇへと用量を増加させる前に、１日当たり８５ｍｇまたは１７０ｍｇを少なくとも１週間投与される。
さらに、アマンタジン治療を必要としている多くの患者は、嚥下をすることが困難である。したがって、サイズが小さく、かつ丸剤の負荷を過度に増加させない経口投薬形態中で治療有効用量の薬物を送達する、アマンタジン治療が必要とされている。好ましくは、このような投薬形態は、１日１回投与される。好ましくは、このような投薬形態は、食品、例えば、アップルソース上に振りかけられ、これらと共に消費し得る。
一部の態様では、本発明は、脳損傷、脳外傷、脳卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、脳血管性状態、運動障害、脳神経障害を処置する方法であって、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩を含む特定の持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）より前の約３時間未満に投与することを含む、方法を提供する。例えば、本発明は、このような障害において運動低下性障害を処置する方法を提供する。この態様はまた、このような組成物の使用および下記のような医薬の製造のためのアマンタジンの使用を含む。
任意の上記態様の一部の実施形態では、患者は、多発性硬化症を有する（例えば、多発性硬化症と診断されている）。任意の上記態様の一部の実施形態では、患者は、発作を経験している。
任意の上記態様の一部の実施形態では、組成物は、毎晩１回投与される。別の局面では、毎日用量は、２００ｍｇを超え、好ましくは２４０〜４２０ｍｇ、より好ましくは２６０〜３４０ｍｇ（さらにより好ましくは３４０ｍｇ）である。一部の実施形態では、２６０〜３４０ｍｇの毎日用量は、通常および／またはＥＬの形式におけるサイズ０、１または２の１、２または３個のカプセル剤で与えられる。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、患者への組成物の投与は、臨床医の包括的印象（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＣＧＩ）または任意の他の患者の全体的な状態についての医師の測定において有意な改善をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＣＧＩにおいて約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の改善をもたらす。さらなる特定の実施形態では、ＣＧＩの改善は、ＣＮＳ障害を処置することが示されている薬物の有効性を評価するために、ＦＤＡによって使用される数値的スケールによって測定する。
任意の上記態様の一部の実施形態では、用量の投与後少なくとも１時間、アマンタジンの定常状態血漿濃度の増加がない。
任意の上記態様の一部の実施形態では、用量の投与後少なくとも２時間アマンタジンの定常状態血漿濃度の増加がない。
任意の上記態様の一部の実施形態では、定常状態アマンタジン血漿濃度のヒト被験体への組成物の投与は、そのような投与の１、２、２．５または３時間後に５％、１０％、１５％、２０％または２５％未満だけアマンタジン血漿濃度を増大させる。例えば、定常状態アマンタジン血漿濃度のヒト被験体への組成物の投与は、そのような投与の１、２、２．５または３時間後に５％未満だけ；またはそのような投与の１、２、２．５または３時間後に１０％未満；またはそのような投与の１、２、２．５または３時間後に１５％未満だけ；またはそのような投与の１、２、２．５または３時間後に２０％未満だけ；またはそのような投与の１、２、２．５または３時間後に２５％未満だけアマンタジン血漿濃度を増大させる。
任意の上記態様の一実施形態では、アマンタジンノピーク血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後５〜１６時間の間に達成される。より特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後８〜１４時間の間に達成される。別のより特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後１０〜１２時間の間に達成される。追加の特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間〜約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間（例えば、投与後８時間〜約１８時間）の間に達成される。
任意の上記態様の一部の実施形態では、アマンタジンは、９〜１８時間の単回用量Ｔｍａｘを有する。より特定の実施形態では、アマンタジンは、投与後１２〜１８時間の単回用量Ｔｍａｘを有する。
任意の上記態様の一部の実施形態では、アマンタジンは、７〜１３時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。より特定の実施形態では、アマンタジンは、投与後８〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。
任意の上記態様の一部の実施形態では、ヒト被験体への前記組成物の毎晩１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルが得られる。より特定の実施形態では、定常状態血漿濃度はプロファイル、投与４時間後の２５％未満のアマンタジンの濃度増加によって特徴づけられる。
任意の上記態様の一部の実施形態では、組成物は、１日１回投与され、定常状態におけるＣｍａｘのＣｍｉｎに対する比は、１．３〜３．０、１．３〜２．６、１．３〜２．４、１．３〜２．２、１．４〜３．０、１．４〜２．６、１．４〜２．４、１．４〜２．２、１．５〜３．０、１．５〜２．６、１．５〜２．４または１．５〜２．２である。
任意の上記態様の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の複数投与後の定常状態血漿濃度プロファイルは、夜間の平均血漿濃度（「夜間の平均血漿濃度」は、ヒトＰＫ試験において測定した場合の平均夜間アマンタジン血漿濃度と定義される）の１．４〜１．７倍である日中の平均血漿濃度（「日中の平均血漿濃度」は、ヒトＰＫ試験において測定した場合の平均日中アマンタジン血漿濃度と定義される）によって特徴付けられる。より特定の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の時間と、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時または午後８時の時間との間の時間；例えば、午前６時〜午後４時の時間、午前７時〜午後６時の時間または午前７時〜午後５時の時間に測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度である。夜間の平均血漿濃度は、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時または午後１１時の時間と、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の時間との間の時間；例えば、午後１０時〜午前６時の時間、午後７時〜午前６時の時間または午後８時〜午前６時の時間に測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度である。
任意の上記態様の一部の実施形態では、アマンタジンは、薬学的に許容され得る塩として投与される。より特定の実施形態では、アマンタジンは、アマンタジン塩酸塩またはアマンタジン硫酸塩として投与される。任意の上記態様の一部の実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２６０〜４２０ｍｇの範囲であり得る。一部の実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、５０〜６００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、１日当たり３００ｍｇを超え、例えば、１日当たり３２０〜３６０ｍｇであり、より具体的には、１日当たり３３０〜３５０ｍｇである。種々の特定の実施形態では、毎日容量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇまたは３５０〜３６５ｍｇであり得る。一部の特に好ましい実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、３４０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇである。
任意の上記態様の一部の実施形態では、組成物は、５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。種々の特定の実施形態では、組成物を含む投薬形態は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０または２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１３０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、２１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。
任意の上記態様の一部の実施形態では、毎日または毎晩１回組成物は、不均等または好ましくは均等分割単位における１、２、３または４単位投薬形態として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。
任意の上記態様の一部の実施形態では、組成物は、８５〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態の不均等または好ましくは均等投薬として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。
任意の上記態様の一部の実施形態では、絶食状態下の健康なボランティアのヒト被験体のコホートへの組成物の単回用量の経口投与は、１ｍｇのアマンタジン当たり１．１〜２．８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を与える。より特定の実施形態では、絶食状態下のヒト被験体のコホートへの組成物の単回用量の経口投与は、１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜２．６ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度−時間曲線下面積）を与える。
任意の上記態様の一部の実施形態では、ヒト被験体のコホートへのある用量の組成物の毎日経口投与は、（ｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり２．２〜２．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。より具体的な例では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
より特定の実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｉｖ）投与後少なくとも１時間の間アマンタジンの濃度が増大しないこと；および（ｖ）１．３〜３．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比によってさらに特徴付けられる。より特定の実施形態では、（ｉｖ）および（ｖ）の両方の判定基準を満たす。
一部の実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｉｖ）投与後少なくとも２時間の間アマンタジンの血漿濃度が増大しないこと；および（ｖ）１．３〜３．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比のうち少なくとも１つによってさらに特徴付けられる。一部の実施形態では、（ｉｖ）および（ｖ）の両方の判定基準を満たす。
一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で５５〜８５％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つ判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で２５〜５５％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つの判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）１時間で２０％以下の溶解、（ｉｉ）２時間で約２５〜４５％以下の溶解、（ｉｉｉ）４時間で５０〜８０％以下の溶解、および（ｉｖ）８時間で少なくとも８０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の判定基準の２つを満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の４つの判定基準の全てを満たす。
一部の実施形態では、アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルは、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）１時間で１０％以下、または（ｉｉ）４時間で３０〜５０％、または（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも９０％、のアマンタジンの放出によりさらに特徴付けられる。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つ判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
いくつかの実施形態では、本発明は、ペレット・イン・カプセルを含むか、またはペレット・イン・カプセルからなる薬学的組成物であって、ペレットは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンと結合剤との混合物を有するコアシードを含むコア、エチルセルロースを含むコアを取り囲む持続放出コーティング、ポア形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドン、および可塑剤を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の態様の方法において使用するための薬学的組成物であって、前記組成物は経口投与のためであり、経口投与のためのカプセルを含み、前記カプセルは、複数のペレットを含み、各ペレットは、（ａ）アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ポビドン、および可塑剤を含む。
いくつかの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンおよび結合剤を含む。いくつかの実施形態では、コアシードは、糖スフェア（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、コアシードは、微結晶性セルロースコアである。いくつかの実施形態では、コアシードは、１００ミクロン〜１，０００ミクロンの範囲の直径を有する（例えば、少なくとも約９５％はこの直径を有する）。いくつかの実施形態では、コアシードは、１００、２００、３００、４００、５００、６００または７００ミクロンの直径を有する。いくつかの実施形態では、コアシードは、５００ミクロン未満の直径を有する（例えば、少なくとも約９５％はこの直径を有する）。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２０〜８０重量％の量、嵩密度０．３〜１．２ｇ／ｃｍ３で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、４０〜６０重量％の量、嵩密度０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、６０〜８０重量％の量、嵩密度０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、結合剤は、８〜２５重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、コアシードは、８〜２５重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、エチルセルロースは、１０〜２０重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、ポビドンは、１〜４重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、可塑剤は、１〜４重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、コーティングしたペレットは、２００ミクロン〜１７００ミクロンの範囲の直径を有する。一部の実施形態では、コーティングしたペレットは、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００または１５００ミクロンの直径を有する。一部の実施形態では、コーティングしたペレットは、１０００ミクロン未満、例えば、５００〜１０００ミクロンの直径を有する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、結合剤は、５〜２５重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、コアシードは、１〜１５重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、エチルセルロースは、５〜２０重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、ポビドンは、０．２５〜４重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、可塑剤は、０．２５〜４重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、ペレットは、ペレットコアおよび持続放出コーティングの間のシールコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、不活性コーティングが薬物コーティングの前に不活性コアに、あるいは薬物コーティングされたペレットまたは制御放出コーティングされたペレットに適用され得る。別の実施形態では、腸溶性コーティングが、薬物コーティングされたペレットまたは制御放出ペレットに適用され得る。
一部の実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含む。
一部の実施形態では、上記の組成物は、サイズ３、サイズ２、サイズ１、サイズ０またはサイズ００のカプセル（それらのカプセルサイズのＥＬ形態を含む）で提供される。
いくつかの実施形態では、上記組成物の治療有効１日量は、２個以下のカプセルで投与される。別の実施形態では、組成物の治療有効１日量は、３個以下のサイズ１カプセルで投与される。別の実施形態では、組成物の治療有効１日量は、２個以下のサイズ０カプセルで投与される。よりさらに好ましい実施形態では、組成物の治療有効１日量は、２個以下のサイズ１カプセルで投与される。別の実施形態では、組成物の治療有効１日量は、３個以下のサイズ２カプセルで投与される。
好ましい実施形態では、上記組成物は、サイズ２のカプセル中のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の５０〜１１０ｍｇの量、およびサイズ１のカプセル中のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１１０ｍｇ〜２１０ｍｇの量で提供される。追加の実施形態では、上記組成物は、直径３００〜１０００ミクロンのコーティングされたペレット（例えば、少なくとも約９５％がこの直径を有する）であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の含有量が４０〜８０％重量％であり、嵩密度０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３であるペレットを含む。上記組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で５５〜８５％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つ判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
一部の実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリドおよびヒマシ油からなる群から選択される。一部の実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎである。
一部の実施形態では、本発明は、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト被験体に投与する方法を提供し、前記方法は、任意の上記態様の組成物を経口投与することを含む。
好ましい態様では、本発明は、疾患を処置することを必要とするヒト被験体において疾患を処置する方法であって、上記の態様のいずれかの組成物を夜間に毎日１回経口投与すること、１、２もしくは３カプセルまたは投薬形態を投与することを含む、方法を提供する。
好ましい態様では、本発明は、疾患を処置することを必要とするヒト被験体において疾患を処置する方法であって、上記の態様のいずれかの組成物を朝に毎日１回経口投与すること、１、２もしくは３カプセルまたは投薬形態を投与することを含む、方法を提供する。
アマンタジンを投与することを必要とする被験体へのアマンタジンを投与することへの言及は、ＮＭＤＡアンタゴニストによって処置、防止または治癒し得る、医原性の状態を含む疾患または状態を有する患者を処置することを含む。さらに具体的には、アマンタジンを投与することを必要とする被験体へアマンタジンを投与することは、脳損傷、脳外傷、脳卒中（およびそれと関連する歩行の欠陥）、ハンチントン病（およびそれと関連する舞踏病）、ＡＬＳ、多発性硬化症（およびそれと関連する歩行の問題）、神経変性疾患、脳血管性状態、運動障害、脳神経障害、トゥレット症候群、晩発性ジスキネジア、ならびに他のＣＮＳ障害を有する患者を処置することを含む。本発明は、これらの疾患および状態を処置する方法を提供する。
本明細書に記載の一部の実施形態は、患者におけるＣＧＩを改善する方法を提供し、この方法は２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１種の放出改変賦形剤を含む組成物を毎晩１回、就寝時刻の０〜４時間前に前記患者に投与することを含む。一部のそのような実施形態では、方法は、本明細書に記載の障害または状態の処置のためのものであり得る。一部の実施形態では、組成物は、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、２６０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、ＣＧＩの変化は、プラセボ対照の二重盲検臨床研究において決定される。
図１は、単回用量、絶食時、ＰＫ研究における製剤１についての、平均（ＳＤ）血漿アマンタジン濃度対指定時間のプロットを示す（実施例４）。
図２は、夜毎に１回投与する種々の強度のアマンタジンＥＲの複数回用量投与に続く、アマンタジンのシミュレートした平均血漿濃度対時間曲線を示す。（実施例５）。
図３は、実施例７において言及した３種のアマンタジンＥＲ製剤であるＡ、ＢおよびＣについての溶解プロファイルを示す。
図４は、４つのアマンタジン処置についての、平均（ＳＤ）血漿アマンタジン濃度対指定時間のプロットを示す。
図５は、４つのアマンタジン処置についての、片対数の平均（ＳＤ）血漿アマンタジン濃度対指定時間を示す。
図６は、ＭｏｔｏＲａｔｅｒアッセイにおいて使用された４つの試験群の臨床スコアを示す。（実施例９）。
図７は、ＭｏｔｏＲａｔｅｒアッセイにおいて使用される４つの試験群の累積臨床スコアの散布図を示す。（実施例９）。
図８は、ＭｏｔｏＲａｔｅｒアッセイにおいて使用される４つの試験群のそれぞれによるＩｂａ−１発現の累積臨床スコアの散布図を示す。（実施例９）。
図９は、２７日の研究の間のＭｏｔｏＲａｔｅｒ歩行試験を完了することができた各試験群における動物の％を示す線グラフを示す。（実施例９）。
図１０Ａは、研究の１４日目に６０ｃｍ歩行する時間を示す棒グラフを提供する。図１０Ｂは、１４日目の各群についての平均速度を示す。
発明の詳細な説明
本発明の方法は、一実施形態では、夜間投与のために設計された持続放出（ＥＲ）アマンタジン組成物を患者に経口投与することを含む。組成物は、就寝時刻の３時間未満前、好ましくは就寝時刻の２時間半未満、２時間未満、１時間半未満または１時間未満前に摂取される。より好ましくは、ＥＲアマンタジン組成物は、就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の半時間未満前に摂取される。あるいは、組成物は、就寝時刻の約４時間未満前に投与される。本発明の方法は、一実施形態では、朝投与のために設計された持続放出（ＥＲ）アマンタジン組成物を患者に経口投与することを含む。組成物は、目覚めた後、好ましくは正午の前、より好ましくは午前６時〜午後１２時、午前７時〜午後１２時、午前８時〜午後１２時、午前６時〜午前１１時、午前７時〜午前１１時の時間に摂取される。
本発明の方法は、一実施形態では、患者に即時放出アマンタジン組成物を、１日当たり１回、２回、または３回経口投与することを含む。
本明細書中で使用する場合、アマンタジンへの言及は、その薬学的に許容され得る塩（例えば、アマンタジン塩酸塩、アマンタジン硫酸塩など）を包含することを意図する。
本明細書中で使用する場合、「持続放出」は、「制御放出」、「調節放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「徐放」、「時限式放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「遅延放出」、およびまた、上記のそれぞれとの遅延放出、即時放出、腸溶性コーティングなどとの混合物を含む。
患者は、そのためにアマンタジンが処方される任意の疾患または障害を有すると診断され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、患者が本明細書中に記載の疾患および障害を発症する危険性があるとき、該疾患および障害を防止するためのものである。いくつかの実施形態では、患者は、脳損傷、脳損傷、脳外傷、脳卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、脳血管性状態、運動障害、晩発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または脳神経障害を有する。
本発明はまた、アマンタジンでの処理を受けている患者における睡眠障害を軽減する方法を提供する。方法は、アマンタジンが睡眠を妨げないが、アマンタジンを服用する多数の患者がしばしば最も必要とする朝の時間に最高に有益となり、さらに、必要に応じて疾患の症状に対して夜間に適用されるように、アマンタジンの投与を必要とする患者にアマンタジンを投与することを含む。夜間適用は、患者が目覚めて、睡眠に戻りたい場合に利益を提供することを含む。一部のこのような方法において、日中の平均血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−ｄａｙ）は、夜間の平均血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−ｎｉｇｈｔ）の１．２〜１．７倍である。好ましい方法において、日中の平均血漿濃度は、午前８時から午後８時の間の時間に測定され、夜間の平均血漿濃度は、午後８時から午前８時の間の時間に測定される。一部のこのような方法において、絶食状態の健康なボランティアのヒト被験体のコホートへの組成物の単回用量の投与は、１ｍｇのアマンタジン当たり１．１〜２．２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｃｕｒｖｅ ｃｕｒｖｅ））または両方を与える。一部のこのような方法において、ヒト被験体のコホートへのある用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり２．２〜３．０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。より特定の方法において、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
本発明において使用するためのＥＲアマンタジン組成物は、被験体の睡眠を妨げない血漿濃度プロファイルを提供することによって、夜間投与のために適合される。本発明の組成物は、定常状態条件において、ある用量の組成物の投与が、該用量を投与した３時間後において２５％未満のアマンタジンの血漿濃度の増加をもたらすように、ヒト被験体への投与によって、アマンタジンの血漿濃度のゆっくりとした最初の増加をもたらす。例えば、被験体のアマンタジンの定常状態血漿濃度が、ある用量の組成物が投与されるときに５００ｎｇ／ｍｌである場合、３時間後に、被験体のアマンタジンの血漿濃度は、６２５ｎｇ／ｍｌ未満である。好ましくは、投与の３時間後のアマンタジンの血漿濃度の増加は、１５％未満、最も好ましくは、１０％未満である。特に好ましい組成物は、投与の後、少なくとも１時間、または好ましい実施形態では、２時間、アマンタジン血漿濃度が増加しないことによって、またはそれどころか減少（定常状態条件で）によってさらに特徴付けられる血漿濃度プロファイルを有する。本発明において使用するための組成物は、朝の時間において最高濃度のアマンタジン（Ｃｍａｘ）を与えることによって、就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の投与のためにさらに適合される。絶食状態において単回用量投与後に測定するように、Ｃｍａｘに達する時間（Ｔｍａｘ）は、いくつかの実施形態では、少なくとも、９時間および１３時間まで、１４時間まで、１５時間まで、１６時間まで、１７時間まで、もしくは１８時間まで、または少なくとも１０時間および１４時間まで、１５時間まで、１６時間まで、１７時間まで、もしくは１８時間まで、または少なくとも１２時間、および１４時間まで、１５時間まで、１６時間まで、もしくは１７時間までである。特定の実施形態では、Ｔｍａｘは、９〜１８時間、最も好ましくは、１２〜１８時間である。いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは、８〜１８時間である。定常状態で、夜毎に１回の組成物の投与によって、Ｔｍａｘは、７〜１３時間、最も好ましくは、８〜１２時間であり得る。
適切なＥＲアマンタジン組成物は、１．３〜３．０、好ましくは１．５〜２．８の定常状態Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を有することによってさらに特徴付けられてもよく、日中または目覚めの時間における昼間ピークおよび夜間または睡眠時間におけるトラフを示す毎日プロファイルを有する組成物をもたらす。好ましいＥＲアマンタジン組成物は、昼間変動の増大（すなわち、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比の増大）を与える一方、日中時間（例えば、午前９時〜午後６時、午前９時〜午後５時、午前９時〜午後４時、午前１０時〜午後６時、午前１０時〜午後５時、午前１０時〜午後４時）の間の定常状態Ｃｍａｘを与える。
より特定の好ましい実施形態では、血漿濃度プロファイルは、以下：ＡＵＣ０−ｉｎｆの５％未満、好ましくは３％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１５％、好ましくは約８〜１２％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約１０〜４０％、好ましくは約１５〜３０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％、好ましくは約３０〜５０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約４０〜７５％、好ましくは約５０〜７０％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ、によって特徴付けられる単回用量の前記組成物の投与後のＡＵＣプロファイルを有することによってさらに特徴付けられる。
さらに好ましい実施形態では、血漿濃度プロファイルは、以下：ＡＵＣ０−２４の約２〜２５％、好ましくは約５〜２０％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−２４の約１５〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−２４の約３０〜７０％、好ましくは約４０〜６０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ０−２４の約６０〜９５％、好ましくは約７５〜９０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、によって特徴付けられる定常状態条件における前記組成物の毎晩１回投薬後のＡＵＣプロファイルを有することによってさらに特徴付けられる。
任意の上記態様の一部の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の複数投与後の定常状態血漿濃度プロファイルは、夜間の平均血漿濃度（「夜間の平均血漿濃度」は、ヒトＰＫ試験において測定した場合の平均夜間アマンタジン血漿濃度と定義される）の１．１〜２．０倍である日中の平均血漿濃度（「日中の平均血漿濃度」は、ヒトＰＫ試験において測定した場合の平均日中アマンタジン血漿濃度と定義される）によって特徴付けられる。一部の実施形態では、定常状態における日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度の比は、１．１〜１．９、１．１〜１．８、１．１〜１．７、１．１〜１．６、１．１〜１．５、１．１〜１．４、１．２〜１．９、１．２〜１．７、１．２〜１．６、１．２〜１．５，１．３〜１．９、１．３〜１．８、１．３〜１．７、１．３〜１．６、１．４〜１．９、１．４〜１．８、１．４〜１．７、１．５〜１．９、１．５〜１．８、１．５〜１．７、１．６〜１．８または１．６〜１．９の範囲のうちの１つの中である。一部の実施形態では、定常状態における日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度の比は、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５または１．９である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の時間と、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時または午後８時の時間との間に測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度は、午後４時、午後５時、６ｐｍ、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時または午後１１時の時間と、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の時間との間に測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時〜午後８時の時間の間の任意の４〜１２時間の期間内で測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度であり；夜間の平均血漿濃度は、午後８時〜午前５時の時間の間の任意の４〜１２時間の期間内で測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時〜午後８時の時間の間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間の期間に測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度であり；夜間の平均血漿濃度は、午後８時〜午前５時の時間の間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間の期間に測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度である。
本明細書に記載の一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜３、０〜２または０〜１時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜２４０分、０〜１８０分、例えば、０〜１２０分、０〜６０分、０〜４５分、０〜３０分、０〜１５分または０〜１０分前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の６０〜２４０分、６０〜１８０分、６０〜１２０分または６０〜９０分前に患者に投与される。
患者への投与には、医療専門家による投与および患者による自己投与を含まれることを理解すべきである。
本明細書中に別記されない限り、用語「就寝時刻」は、人が２４時間の期間の間の主な睡眠期間のために就寝するとき、時間の通常の意味を有する。一般大衆では就寝時刻は夜であるが、患者、例えば、夜に働く人が存在し、その人について、就寝時刻は日中である。このように、いくつかの実施形態では、就寝時刻は、日中または夜間の任意の時間であり得る。
本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、ヒト被験体における血漿濃度プロファイルまたは特定の薬物動態学的性質（例えば、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘなど）への言及は、薬物の薬物動態学的性質を測定するために設計された典型的な第Ｉ相臨床試験において決定される、健康な成人から得た平均値（またはいくつかの実施形態では、Ｔｍａｘについての中央値）を指す（例えば、下記の実施例２および３を参照されたい）。本明細書中の、ＴｍａｘおよびＴ１／２への言及は、他で示さない限り、絶食状態での単回用量の投与の後に得られる値を指す。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明によって投与されるアマンタジンの用量は、アマンタジンの即時放出組成物について通常処方される範囲内または範囲を超える。本明細書中に記載のように、本発明によって投与されるアマンタジンの単位用量は一般に、アマンタジンの即時放出組成物について通常処方される範囲より高い。例えば、パーキンソン病の処置のためのアマンタジンの推奨される用量は、毎日２回投与される１００ｍｇの即時放出アマンタジンである。その用量において十分な利益を得ない患者の限定されたケースにおいて、患者がこのようなより高い用量に耐容性を示すことができることを条件として、１日量は、常に分割用量で投与される３００ｍｇまたは４００ｍｇに増加し得る。本発明の前に、アマンタジンの最も一般に処方される用量は、常に分割用量で投与される、１日当たり２００ｍｇである。本発明の前に、２００ｍｇ超（例えば、３００ｍｇ）が必ず分割用量で与えられた。本発明のために、２６０〜４２０ｍｇの用量が、ＭＳおよび脳卒中患者の処置のために投与され、本発明の方法および組成物は、夜毎に１回の、これらの範囲のいずれかによって定義されるような用量、特に、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇ、最も好ましくは、３４０ｍｇの用量の夜毎に１回の投与を含み得る。一部のこのような実施形態では、このようなより高い用量の投与は、夜であり、すなわち、午後４時の後および／または就寝時刻より前の４時間以内である。さらなる実施形態では、このようなより高い用量の投与は、夜毎に１回投与される、ノーマルまたはＥＬフォーマットのサイズ０、１もしくは２の１、２もしくは３カプセルの形態であり得る。
任意の上記態様の一部の実施形態では、アマンタジンは、薬学的に許容され得る塩として投与される。より具体的な実施形態では、アマンタジンは、アマンタジン塩酸塩またはアマンタジン硫酸塩として投与される。
任意の上記態様の一部の実施形態では、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇの合計毎日容量が、午後４時の後かつ／または就寝時刻の４時間以内に毎晩１回製剤として投与される。一部の実施形態では、投与される毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、１日当たり３００ｍｇを超える（例えば、１日当たり３００〜４２０ｍｇ）。種々の特定の実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２６０〜２７５ｍｇ、２７０〜２８５ｍｇ、２８０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇまたは４１０〜４２０ｍｇであり得る。一部の好ましい実施形態では、毎日または毎晩１回用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２６０ｍｇ〜３６０ｍｇ、３００〜３６０ｍｇ、３３０〜３５０ｍｇまたは３４０ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇである。
任意の上記態様の一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日または毎晩１回組成物は、約２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇまたは３００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩〜約３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇまたは４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。
本明細書中に記載の特定の実施形態では（例えば、製剤が、単回用量、絶食時ヒトＰＫ研究から決定した場合の、８〜１８時間のＴｍａｘの中央値を有するとき）、被験体のアマンタジンの全１日量は、就寝時刻（すなわち、午後４時の後および／または被験体が夜に就寝を望む時間）より前の約４時間未満、３時間未満、２時間未満または１時間未満の期間の間に１回投与する。
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では（例えば、製剤が、単回用量、絶食時ヒトＰＫ研究から決定した場合の、５〜１１時間のＴｍａｘの中央値を有するとき）、被験体のアマンタジンの全１日量は、朝に１回（例えば、目覚めた後、および遅くとも午後１２時までに）投与し得る。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＭＳもしくは脳卒中患者への組成物の投与は、疾患または状態と関連する症状の有意な軽減をもたらす。一部の特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳもしくは脳卒中の症状または運動症状の変動における約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の低減をもたらす。さらなる特定の実施形態では、ＭＳもしくは脳卒中の症状または運動症状の変動における低減を、ＭＳもしくは脳卒中の症状または運動症状の変動の処置のための薬物の有効性を評価し、かつ該薬物のライセンス供与を承認する（ａｐｐｒｏｖｅ ｆｏｒ ｌｉｃｅｎｓｕｒｅ）ＦＤＡもしくは他の規制当局によって使用または容認される数値的スケールによって測定する。
本明細書中に記載のいくつかの実施形態は、患者に夜毎に１回、就寝時刻の０〜４時間前に２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩（例えば、アマンタジン塩酸塩）、および少なくとも１種の放出改変賦形剤を含む組成物を投与することを含む、該患者における睡眠障害を増加させることなく臨床医の包括的印象を改善する方法を提供する。一部のこのような方法において、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の用量は、１日当たり３００〜３６０ｍｇ、特に、１日当たり３３０〜３５０ｍｇ、特に、１日当たり３４０ｍｇである。
本明細書中に記載のいくつかの実施形態は、患者に毎日１回、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩（例えば、アマンタジン塩酸塩）、および少なくとも１種の放出改変賦形剤を含む組成物を投与することを含む、該患者における睡眠障害を増加させることなく臨床医の包括的印象を改善する方法を提供する。一部のこのような方法において、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の用量は、１日当たり３００〜３６０ｍｇ、特に、１日当たり３３０〜３５０ｍｇ、特に、１日当たり３４０ｍｇである。一部のこのような方法において、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度の１．２〜１．７倍である。好ましい方法において、日中の平均血漿濃度は、午前９時から午後５時の間の時間に測定され、夜間の平均血漿濃度は、午後１０時から午前６時の間の時間に測定される。一部のこのような方法において、絶食状態の健康なボランティアのヒト被験体のコホートへの組成物の単回用量の投与は、１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜２．８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度−時間曲線下面積）、または両方を与える。一部のこのような方法において、ヒト被験体のコホートへのある用量の組成物の毎日の経口投与は、（ｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり２．２〜２．９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。より特定の方法において、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、患者への組成物の投与は、臨床医による全体の印象における有意な改善をもたらす。一部の特定の実施形態では、組成物の投与は、臨床医による全体の印象において、７ポイントスケール（または異なるスケールを使用した比例した変更）を使用して約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５または３．０ポイントの改善をもたらす。さらなる特定の実施形態では、臨床医による全体の印象における改善は、患者に適応される薬物の有効性を評価し、かつ該薬物のライセンス供与を承認するＦＤＡもしくは他の規制当局によって使用または容認される数値的スケールによって測定する。さらなる特定の実施形態では、臨床医による全体の印象における改善の測定において使用されるスケールは、変化評価スケールの臨床医の包括的印象（ＣＧＩＣ）でよい。他の特定の実施形態では、臨床医による全体の印象における改善は、比較臨床試験においてプラセボに対して測定される。他の実施形態では、臨床医による全体の印象における改善は、比較臨床試験においてベースラインに対して測定される。
本発明の一実施形態では、歩行異常を有する患者は、アマンタジンおよび少なくとも１種の賦形剤を含む組成物が投与される。ある特定の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の即時放出製剤は、１日当たり１回または２回、多発性硬化症を有する患者または発作後の患者に投与されて歩行の改善を与える。これらの実施形態の一部では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は１００ｍｇ〜３００ｍｇである。
ある特定の実施形態では、投与される組成物における少なくとも１種の前記賦形剤は、放出改変賦形剤である。
ある特定の実施形態では、投与される組成物は、持続放出形態のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。これらの実施形態の一部では、持続放出形態のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口的に毎日１回投与されて歩行異常を有する患者において歩行の改善を与える。これらの実施形態の一部では、歩行異常は、患者における多発性硬化症または発作と関連している。ある特定の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は、２２０ｍｇ〜６００ｍｇ、２２０ｍｇ〜４４５ｍｇ、２４０ｍｇ〜４４５ｍｇ、２４０ｍｇ〜４２０ｍｇ、２４０ｍｇ〜３４０ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇである。
ある特定の実施形態では、患者はまた、その薬学的に許容され得る塩を含む４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の第２の薬剤を経口投与される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤（複数可）は、アマンタジン組成物と別々に提供される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤（複数可）は、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩と同じ組成物で提供される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤（複数可）は、制御放出形態で提供される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤（複数可）の総１日量は、第２の薬剤（複数可）についての承認された製品ラベルにおいて提供される総１日量の２５％、５０％、７５％、１００％である。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩と別々に、逐次的に、または同時に投与される。
ある特定の実施形態では、歩行の欠陥を有する患者へのアマンタジンの毎日の投与は、下記の尺度のうちの少なくとも１つにおける（プラセボに対する）改善を与える：ＴＵＧ（タイムドアップアンドゴー）、Ｔ２５ＦＷ（２５フィート時間制限性歩行試験）、または６ＭＷＴ（６分歩行試験）、または２分歩行試験、またはＭＳＷＳ−１２（１２項目多発性硬化症歩行スケール）。
一部の実施形態では、ヒト被験体において歩行を改善する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤（例えば、ここで、用量は構成成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）を含む用量を、毎日１回、朝または夜に前記患者に経口投与することを含む。一部の実施形態では、組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、組成物を含む投薬形態は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、２２０または３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１３０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、２１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、ヒト被験体は、多発性硬化症を有する。一部の実施形態では、用量は、追加で４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の薬物を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は放出改変賦形剤である。一部の実施形態では、前記賦形剤の少なくとも１種（または少なくとも１種の賦形剤）は、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して持続放出形態を提供し、ここで、用量の投与は、単回用量ヒト薬物動態学的研究において測定した場合の、ａ）５〜１８時間のアマンタジンについてのＴｍａｘ、および／またはｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、およびｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。一部の実施形態では、アマンタジンのそのような投薬は、朝または午後に生じるピーク血漿アマンタジン濃度、および夜間の極めて低い血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、薬物は、持続放出形態で提供される。追加の特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間〜約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間（例えば、投与後８時間〜約１８時間）の間に達成される。本明細書に記載の一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜３、０〜２または０〜１時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜２４０分、０〜１８０分、例えば、０〜１２０分、０〜６０分、０〜４５分、０〜３０分、０〜１５分または０〜１０分前に患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の６０〜２４０分、６０〜１８０分、６０〜１２０分または６０〜９０分前に患者に投与される。本明細書に記載の一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、朝に患者に投与され；より特定の実施形態では、アマンタジン組成物は、前記患者が目覚めた後であるが、目覚めから３、４、５または６時間後までの前に前記患者に投与される。本明細書に記載の一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、朝、患者が目覚めた後、かつ午後１２時の前に患者に投与される。任意の上記態様の一部の実施形態では、ＭＳ疾患の被験体への組成物の投与は、ＭＳ疾患の歩行障害における有意な低減をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳ疾患の歩行障害において少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の低減をもたらす。さらに特定の実施形態では、歩行（または歩行障害）は、歩行障害の処置のための薬物の有効性を評価し、かつ該薬物のライセンス供与を承認するＦＤＡもしくは他の規制当局によって使用または容認される数値的スケールによって測定する。一部の実施形態では、アマンタジン組成物（またはアマンタジンを含む組み合わせ物）の毎日１回投与は、運動低下性運動障害、例えば歩行障害、の改善を与える。改善は、当該技術分野で公知の方法、例えば、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分歩行試験、または６分時間制限性歩行試験（６ＭＴＷ）によって決定され得る。一部の実施形態では、毎日または毎晩１回組成物は、不均等または好ましくは均等分割単位における１、２、３または４単位投薬形態として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、８５〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態の不均等または好ましくは均等投薬として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。
一部の実施形態では、ヒト被験体において歩行を改善する方法が提供され、前記方法は、（ｉ）５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤（例えば、ここで、用量は構成成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）を含む用量を、毎日または毎晩１回、前記患者に経口投与することを含む。一部のそのような実施形態では、方法は、本明細書に規定される障害および疾患を処置する。一部の実施形態では、組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。種々の特定の実施形態では、組成物を含む投薬形態は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇまたは４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、２２０または３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１３０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、２１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、ヒト被験体は、多発性硬化症を有する。一部の実施形態では、用量は、追加で、４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の薬物を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤は放出改変賦形剤である。一部の実施形態では、前記賦形剤の少なくとも１種（または少なくとも１種の賦形剤）は、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して持続放出形態を提供し、ここで、用量の投与は、単回用量ヒト薬物動態学的研究において測定した場合の、ａ）５〜１８時間のアマンタジンについてのＴｍａｘ、ｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、およびｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。一部の実施形態では、アマンタジンのそのような投薬は、朝または午後に生じるピーク血漿アマンタジン濃度、および夜間の極めて低い血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、薬物は、持続放出形態で提供される。追加の特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間〜約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間（例えば、投与後８時間〜約１８時間）の間に達成される。一部の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与後、５時間と９時間との間、５時間と１０時間との間、５時間と１１時間との間、５時間と１２時間との間、５時間と１３時間との間、５時間と１４時間との間、５時間と１６時間との間、５時間と１８時間との間、５時間と２０時間との間、５時間と２２時間との間、５時間と２４時間との間、６時間と９時間との間、６時間と１０時間との間、６時間と１１時間との間、６時間と１２時間との間、６時間と１３時間との間、６時間と１４時間との間、６時間と１６時間との間、６時間と１８時間との間、６時間と２０時間との間、６時間と２２時間との間、６時間と２４時間との間、組成物の単回用量後、７時間と９時間との間、７時間と１０時間との間、７時間と１１時間との間、７時間と１２時間との間、７時間と１３時間との間、７時間と１４時間との間、７時間と１６時間との間、７時間と１８時間との間、７時間と２０時間との間、７時間と２２時間との間、７時間と２４時間との間、８時間と９時間との間、８時間と１０時間との間、８時間と１１時間との間、８時間と１２時間との間、８時間と１３時間との間、８時間と１４時間との間、８時間と１６時間との間、８時間と１８時間との間、８時間と２０時間との間、８時間と２２時間との間、８時間と２４時間との間、９時間と１０時間との間、９時間と１１時間との間、９時間と１２時間との間、９時間と１３時間との間、９時間と１４時間との間、９時間と１６時間との間、９時間と１８時間との間、９時間と２０時間との間、９時間と２２時間との間、９時間と２４時間との間、１０時間と１１時間との間、１０時間と１２時間との間、１０時間と１３時間との間、１０時間と１４時間との間、１０時間と１６時間との間、１０時間と１８時間との間、１０時間と２０時間との間、１０時間と２２時間との間、１０時間と２４時間との間、１２時間と１３時間との間、１２時間と１４時間との間、１２時間と１６時間との間、１２時間と１８時間との間、１２時間と２０時間との間、１２時間と２２時間との間または１２時間と２４時間との間に達成される。本明細書に記載の一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜４時間前患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜３、０〜２または０〜１時間前患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の０〜２４０分、０〜１８０分、例えば、０〜１２０分、０〜６０分、０〜４５分、０〜３０分、０〜１５分または０〜１０分前患者に投与される。一部の実施形態では、アマンタジン組成物は、就寝時刻の６０〜２４０分、６０〜１８０分、６０〜１２０分または６０〜９０分前患者に投与される。一部の実施形態では、歩行の速度または能力は、以下のうち少なくとも１つまたはそれらの組み合わせによって評価される：タイムド２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分歩行試験、および／または１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）。一部の実施形態では、被験体における歩行が有意に改善される。一部の実施形態では、ＭＳ症状が改善される。一部の実施形態では、Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分歩行、および／またはＭＳＷＳ−１２が有意に改善される（プラセボと比較して）。一部の実施形態では、ＭＳ疾患被験体への組成物の投与は、ＭＳ疾患歩行障害の有意な減少をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳ疾患歩行障害の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の減少をもたらす。特定の実施形態では、組成物の投与は、ＭＳ疾患歩行障害の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の減少をもたらす。さらに特定の実施形態では、歩行障害の減少は、歩行障害の処置のための薬物の有効性を評価し、かつ該薬物のライセンス供与を承認するＦＤＡもしくは他の規制当局によって使用または容認される数値的スケールによって測定する。一部の実施形態では、毎日または毎晩１回組成物は、不均等または好ましくは均等分割単位における１、２、３または４単位投薬形態として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、８５〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２または３単位投薬形態の不均等または好ましくは均等投薬として投与される。一部のより特定の実施形態では、組成物は、１５０〜１８０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。
持続放出製剤
本発明の方法における使用に適した持続放出アマンタジン組成物は、種々の持続放出技術、例えば、上記の発明の背景の項において参照した特許公開に記載されているものを使用して作製することができ、これらの公開はその全体が本明細書中で参考として援用される。いくつかの実施形態では、本発明は、ペレット・イン・カプセル投薬形態である。いくつかの実施形態では、ペレットは、少なくとも１つの薬物層および少なくとも１つの持続放出コーティング層でコーティングされているペレットコアを含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、少なくとも１つの薬物層、中間層、例えば、シールコートおよび持続放出コーティング層でコーティングされている。いくつかの実施形態では、ペレット、薬物層または両方は、１種もしくは複数種の結合剤を含む。
いくつかの実施形態では、投薬単位は、複数のコーティングしたペレットを含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、例えば、３００〜１７００ミクロン、場合によって、５００〜１２００ミクロンの直径を有する。ペレットは、例えば、不活性基材、例えば、糖スフェア、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）スフェア、デンプンペレットを含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、他のプロセス、例えば、ペレット化、押出、球形化など、またはこれらの組合せによって調製することができる。コアペレットは、アマンタジン塩酸塩および薬学的に許容され得る賦形剤から構成される。
コーティングしたペレット
ペレットコアは、有効成分、例えば、アマンタジンもしくは薬学的に許容され得る塩、および／またはその多形でコーティングされる。いくつかの実施形態では、有効成分に加えて、ペレットはまた、１種もしくは複数種の結合剤、例えば、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む。いくつかの実施形態では、ペレットはまた、１種もしくは複数種のさらなる賦形剤、例えば、粘着防止剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど）を含有する。
いくつかの実施形態では、ペレットコアは、従来のコーティング技術、例えば、流動化層コーティング、パンコーティングによって、有効成分、ならびに任意選択的に１種もしくは複数種の結合剤、粘着防止剤および／または溶媒を含む薬物層によってコーティングされる。
中間層コーティング
いくつかの実施形態では、ペレットを、中間層、例えば、シールコートでコーティングする。いくつかの実施形態では、シールコートは、持続放出コーティング中の成分がペレットコア中の成分と相互作用することの防止、ペレットコア中の成分が移動してペレットコアから持続放出層中に拡散することの防止などに適応する。本明細書中に記載のように、本発明のシールコートは、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは任意のこれらの組合せなどを含む１種もしくは複数種のフィルム形成ポリマーを含むことができる。
シールコートは、他の添加物、例えば、可塑剤、例えば、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリブチル、ならびに任意選択的に抗粘着剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素またはタルクをさらに含むことができる。
上記のような可塑剤および抗粘着剤とは別に、シールコートは、当業者には公知のバッファ、着色剤、乳白剤、界面活性剤または基剤を任意選択的に含有することができる。
シールコーティングは、従来のコーティング技術、例えば、流動化層コーティング、パンコーティングなどを使用してコアに適用することができる。いくつかの実施形態では、薬物コーティングしたペレットコアは、流動化層コーティングまたはパンコーティングによって、１種もしくは複数種の結合剤、粘着防止剤および／または溶媒を任意選択的に含むシールコート層でコーティングされている。
結合剤
いくつかの実施形態では、ペレットコア、中間コーティング層、または両方は、１種もしくは複数種の結合剤（例えば、フィルム形成ポリマー）を含み得る。本明細書中で使用するための適切な結合剤には、例えば、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然もしくは合成ガム、例えば、アカシア、トラガント、ガティガム、イサポール外皮（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
持続放出コーティング
ペレットは、持続放出コーティングでコーティングされる。持続放出コーティングは、使用環境への投薬形態の導入の後、コーティングされた薬物コアからの薬物の放出を一定の期間遅延するように適応される。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、１種もしくは複数種のｐＨ依存性または非ｐＨ依存性の持続放出賦形剤を含む。非ｐＨ依存性持続放出ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）などが含まれる。ｐＨ依存性持続放出賦形剤の例には、メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどが含まれる。持続放出コーティングはまた、ポア形成物質、例えば、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、糖、例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、および塩、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど、可塑剤、例えば、アセチル化クエン酸エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールを含み得る。持続放出コーティングはまた、１種もしくは複数種のさらなる賦形剤、例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）を含み得る。
持続放出コーティングは、従来のコーティング技術、例えば、流動化層コーティング、パンコーティングなどを使用して適用することができる。シールコートを任意選択的に含む薬物コーティングしたペレットコアは、流動化層コーティングによって持続放出コーティングでコーティングされる。
持続放出賦形剤（コーティングポリマー）
本明細書中に記載のように、例示的な持続放出賦形剤には、これらに限定されないが、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物が含まれる。プラスチックマトリックスには、これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および架橋アクリル酸ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドおよびこれらの混合物が含まれる。脂肪化合物には、これらに限定されないが、種々のワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリル、および硬化ヒマシ油もしくは硬化植物性油を含むワックスタイプの物質、またはこれらの混合物が含まれる。
ある特定の実施形態では、プラスチック材料は、これらに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを含む薬学的に許容され得るアクリルポリマーでよい。
ある特定の他の実施形態では、アクリルポリマーは、１種もしくは複数種のメタクリル酸アンモニオコポリマーから構成される。メタクリル酸アンモニオコポリマーは当技術分野で周知であり、低含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩにおいて記載されている。
また他の実施形態では、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカーであり、例えば、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）でＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから市販されている。さらなる実施形態では、アクリルポリマーは、それぞれ、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００はまた、本明細書中の使用に適している。コード名ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの剤の透過性特性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水中および消化液中で不溶性である。しかし、これらを含むように形成される多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性である。
上記のポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳは、所望の溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために任意の所望の比で一緒に混合し得る。他のアクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなどをまた使用し得ることを当業者は認識する。
ポア形成物質
いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、ポア形成物質を含む。持続放出コーティングにおける使用に適したポア形成物質は、有機または無機の剤でよく、使用環境で溶解するか、抽出されるか、またはコーティングから浸出し得る材料を含む。ポア形成物質の例には、これらに限定されないが、有機化合物、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ラクトース、ソルビトール、プルラン、デキストランを含む単糖類、オリゴ糖類、および多糖類；使用環境下で可溶性であるポリマー、例えば、水溶性親水性ポリマー、例えば、ポビドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カーボワックス、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロックポリマー、ポリグリコール、ポリ（α−Ω）アルキレンジオール；無機化合物、例えば、アルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩などが含まれる。ある特定の実施形態では、可塑剤はまた、ポア形成物質としても使用することができる。
カプセル
持続放出ペレットは、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用することによって適切なカプセル中に導入し得る。カプセルサイズは、００、０、０ＥＬ、１、１ＥＬ、２、２ＥＬ、３、４または５であり得る。理想的な薬物動態学的性質および血漿濃度プロファイルを与える特に好ましい組成物は、典型的には、約５００μｍ〜１．２ｍｍ、好ましくは、約７００μｍ〜１０００μｍの直径を有する複数のペレットを含むペレット・イン・カプセル組成物であり、各ペレットは、上記の所望の薬物動態学的性質およびアマンタジン血漿濃度プロファイルを与えるために、アマンタジンおよび結合剤を含むコア、ならびにアマンタジンの放出を持続させるコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。
一部の実施形態では、ペレット・イン・カプセルのカプセルは、サイズ０またはそれより小さく、好ましくはサイズ１またはそれより小さいカプセルである。平均ペレット直径は、一部の実施形態では、５００μｍ〜１２００μｍ、例えば、５００μｍ〜１１００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜９００μｍ、５００μｍ〜８００μｍ、５００μｍ〜７００μｍ、６００μｍ〜１１００μｍ、６００μｍ〜１０００μｍ、６００μｍ〜９００μｍ、６００μｍ〜８００μｍ、６００μｍ〜７００μｍ、７００μｍ〜１１００μｍ、７００μｍ〜１０００μｍ、７００μｍ〜９００μｍまたは７００μｍ〜８００μｍの範囲であり得る。一部の実施形態では、平均粒径は、±１０％、例えば，：５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍである。
本発明の１つの好ましい組成物は、ペレット・イン・カプセル組成物であって、各ペレットは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンと結合剤との混合物を有するコアシードを含むコア、エチルセルロースを含むコアを取り囲む持続放出コーティング、ポア形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドン、および可塑剤を含む、組成物である。いくつかの実施形態では、ペレットは、ペレットコアおよび持続放出コーティングの間のシールコーティングをさらに含み得る。ペレットは、当技術分野において公知の方法、例えば、下記の実施例１に記載されているものを使用して製剤化される。特定の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンが、２０〜８０重量％、４５〜７０重量％、４０〜５０重量％、４５〜５５重量％、５０〜６０重量％、５５〜６５重量％、６０〜７０重量％、６５〜７５重量％、７０〜８０重量％または４０〜６０重量％の量で存在し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンまたはそれらの混合物である結合剤が１〜２５重量％の量で存在し、コアシード（好ましくは、糖スフェア（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））が８〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースが１０〜２０重量％の量で存在し、ポア形成剤（好ましくはポビドン）が１〜４重量％の量で存在し、可塑剤が１〜４重量％の量で存在する。別の具体的な実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンが５０〜７０重量％の量で存在し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンまたはそれらの混合物である結合剤が１〜２５重量％の量で存在し、コアシード（好ましくは、糖スフェア（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））が５〜１５重量％の量で存在し、エチルセルロースが１〜１５重量％の量で存在し、ポア形成剤（好ましくはポビドン）が０．２５〜４重量％の量で存在し、可塑剤が０．２５〜４重量％の量で存在する。
本発明のさらなる実施形態を、「種々のアマンタジンＥＲカプセルサイズ１製剤」と名前を付ける下記の表１において例示する。本明細書中に記載の方法および組成物によって、所望の溶解特徴を達成し、本明細書中に記載の薬物動態学的プロファイルを目標とする製剤を作製することができる。さらに具体的には、治療有効用量のアマンタジンは、これらの結果を達成するために本明細書中に記載の製造方法および組成物を使用して、２個以下のサイズ１（またはより小さい、例えば、サイズ２もしくは３）のカプセルで夜毎に１回投与することができる。特に、より高い薬物充填量は、本明細書中に記載の組成物および製造方法を使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、必要とされる溶解プロファイルを伴うより高い薬物充填量は、より小さなコアペレットサイズおよび同時により小さなコア上の増加した薬物の層化を使用するが、持続放出コートは変化させずに達成し得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の代替の製造アプローチ、例えば、押出および球形化を使用して、さらにより高い薬物充填量を達成して、所望の溶解プロファイルを実現し、適切な薬物動態学的プロファイルを有する高いアマンタジン薬物充填量を可能にして、治療的により有効であり、かつ少なくとも同様に耐容性を示し、かつ相対的に小さなサイズのカプセル（例えば、サイズ１、２もしくは３）に充填することができ、患者への投与を容易にすることができる組成物をもたらすことができる。
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２０〜８０重量％の量（ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて）、嵩密度０．３〜１．２ｇ／ｃｍ３で存在する。一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２０〜７７．５重量％、２０〜７５重量％、２０〜７２．５重量％、２０〜７０重量％、２０〜６７．５重量％、２０〜６５重量％、２０〜６２．５重量％、２０〜６０重量％、２０〜５７．５重量％、２０〜５５重量％、２０〜５２．５重量％、２０〜５０重量％、２０〜４７．５重量％、２０〜４５重量％、２０〜４２．５重量％、２０〜４０重量％、２０〜３７．５重量％、２０〜３５重量％、２０〜３２．５重量％、２０〜３０重量％、３０〜８０重量％、３０〜７７．５重量％、３０〜７５重量％、３０〜７２．５重量％、３０〜７０重量％、３０〜６７．５重量％、３０〜６５重量％、３０〜６２．５重量％、３０〜６０重量％、３０〜５７．５重量％、３０〜５５重量％、３０〜５２．５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４７．５重量％、３０〜４５重量％、３０〜４２．５重量％、３０〜４０重量％、４０〜８０重量％、４０〜７７．５重量％、４０〜７５重量％、４０〜７２．５重量％、４０〜７０重量％、４０〜６７．５重量％、４０〜６５重量％、４０〜６２．５重量％、４０〜６０重量％、４０〜５７．５重量％、４０〜５５重量％、４０〜５２．５重量％、４０〜５０重量％、４０〜４７．５重量％、４０〜４５重量％、５０〜８０重量％、５０〜７７．５重量％、５０〜７５重量％、５０〜７２．５重量％、５０〜７０重量％、５０〜６７．５重量％、５０〜６５重量％、５０〜６２．５重量％、５０〜６０重量％、５０〜５７．５重量％、５０〜５５重量％、６０〜８０重量％、６０〜７７．５重量％、６０〜７５重量％、６０〜７２．５重量％、６０〜７０重量％、６０〜６７．５重量％、６０〜６５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、嵩密度は、０．３〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．３〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．３〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．３〜１．０５ｇ／ｃｍ３、０．３〜１．０ｇ／ｃｍ３、０．３〜０．９ｇ／ｃｍ３、０．３〜０．８ｇ／ｃｍ３、０．３〜０．７ｇ／ｃｍ３、０．３〜０．６ｇ／ｃｍ３、０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３、０．３〜０．４ｇ／ｃｍ３、０．４〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．４〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．４〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．４〜１．０５ｇ／ｃｍ３、０．４〜１．０ｇ／ｃｍ３、０．４〜０．９ｇ／ｃｍ３、０．４〜０．８ｇ／ｃｍ３、０．４〜０．７ｇ／ｃｍ３、０．４〜０．６ｇ／ｃｍ３、０．４〜０．５ｇ／ｃｍ３、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．５〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．５〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．５〜１．０５ｇ／ｃｍ３、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ３、０．５〜０．９ｇ／ｃｍ３、０．５〜０．８ｇ／ｃｍ３、０．５〜０．７ｇ／ｃｍ３、０．５〜０．６ｇ／ｃｍ３、０．６〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．６〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．６〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．６〜１．０５ｇ／ｃｍ３、０．６〜１．０ｇ／ｃｍ３、０．６〜０．９ｇ／ｃｍ３、０．６〜０．８ｇ／ｃｍ３、０．６〜０．７ｇ／ｃｍ３、０．７〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．７〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．７〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．７〜１．０５ｇ／ｃｍ３、０．７〜１．０ｇ／ｃｍ３、０．７〜０．９ｇ／ｃｍ３、０．７〜０．８ｇ／ｃｍ３、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．８〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．８〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．８〜１．０５ｇ／ｃｍ３、０．８〜１．０ｇ／ｃｍ３、０．８〜０．９ｇ／ｃｍ３、０．９〜１．２ｇ／ｃｍ３、０．９〜１．１５ｇ／ｃｍ３、０．９〜１．１ｇ／ｃｍ３、０．９〜１．０５ｇ／ｃｍ３または０．９〜１．０ｇ／ｃｍ３である。一部の実施形態では、組成物は、カプセル製剤におけるペレットを含む投薬単位であり、ここで、カプセルサイズは、サイズ００、サイズ０、サイズ１、サイズ２またはサイズ３である。一部の好ましい実施形態では、投薬単位は、サイズ０、１、２または３のカプセル中に５０〜２５０ｍｇのアマンタジンを含むペレットを含む。一部の実施形態では、投薬単位は、サイズ０、１、２または３のカプセル、好ましくは、サイズ１、２または３のカプセル中に１００〜２５０ｍｇ、例えば、１００〜２００ｍｇのアマンタジンを含むペレットを含む。一部の実施形態では、投薬単位は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２１０または２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、投薬単位は、１１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、投薬単位は、１３０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、投薬単位は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、投薬単位は、２１０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。
適切な可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、ヒマシ油などを含む。ペレットはカプセル中に充填され、所望の強度のアマンタジンを提供する。この組成物の利点は、組成物を就寝時刻の前の前記期間の間の投与に適したものとする所望の放出特性を与えることである。さらなる利点は、持続放出コーティングに十分に耐久性があることであり、その結果、組成物の放出特性に悪影響を与えることなく、カプセルを開けて、丸剤を嚥下することが困難である患者への投与のためにペレットを食品上に振りかけることができる。組成物を食品上に振りかけることによって投与する場合、３０分以内、好ましくは、１５分以内に消費される軟らかい食品、例えば、アップルソースまたはチョコレートプディングを使用することが好ましい。上記の組成物のまたさらなる利点は、それが非常に良好なバッチ毎の再現性および貯蔵寿命の安定性を有することである。
追加の実施形態では、本発明の組成物のサイズ１カプセルにおける１１０ｍｇ〜２１０ｍｇのＥＲアマンタジンは、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて測定した場合に、２時間で２５％以下、６時間で５５〜８５％以下、および１２時間で少なくとも８０％、のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。より好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解は、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％、のアマンタジンの放出によりさらに特徴付けられる。
一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で２５〜５５％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つ判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
上記局面のいずれかの一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）１時間で２０％以下の溶解、（ｉｉ）２時間で約２５〜４５％以下の溶解、（ｉｉｉ）４時間で５０〜８０％以下の溶解、および（ｉｉｉ）８時間で少なくとも８０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つ判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
上記局面のいずれかの一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、（ｉ）２時間で約３５〜５５％の溶解、（ｉｉ）４時間で６０〜８０％以下の溶解、および（ｉｉｉ）８時間で少なくとも９０％の溶解、のうちの少なくとも１つを示すアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のうちの２つ判定基準を満たす。一部の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の３つの判定基準の全てを満たす。
本発明の好ましいペレット・イン・カプセル組成物は、上記のｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解特性、および組成物を就寝時刻前の前記期間における投与のために適したものとする上記の薬物動態学的性質（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの放出プロファイル、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比など）のいずれかを有することに加えて。組成物は、絶食状態のヒト被験体への単回用量のカプセルの経口投与後に、１ｍｇのアマンタジン当たり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを与えることによってさらに特徴付けられる。好ましいペレット・イン・カプセル組成物は、定常状態血漿濃度によってさらに特徴付けられ、ヒト被験体へのカプセルの夜毎に１回の経口投与は、１ｍｇのアマンタジン当たり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、１ｍｇのアマンタジン当たり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および１ｍｇのアマンタジン当たり４８〜７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４を与える。
上記のペレット・イン・カプセル組成物は、アマンタジン治療に適した強度で提供し得る。典型的な強度は、少なくとも約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、カプセル強度は、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２１０ｍｇ、および２２０ｍｇであり、アマンタジンＨＣｌの即時放出製剤の１００ｍｇの錠剤（例えば、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）、または他のＦＤＡオレンジブックリファレンス掲載薬物）と等しい１ｍｇ当たりの単回用量ＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。このようなカプセルの１個、２個、または３個を、就寝時刻の前の期間において被験体に投与することができる。好ましい実施形態では、２２０ｍｇ〜６５０ｍｇの間のアマンタジンは、適切なＥＲ製剤の２カプセルを使用して夜毎に１回投与される。
他の持続放出投薬形態
持続放出組成物の他の実施形態を、上記のカプセル製剤に加えて想定し得ることを当業者は認識する。このような他の実施形態は、持続放出固体投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、散剤・粉剤（ｐｏｗｄｅｒ）、ペレット、小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔｓ）などを含む。このような持続放出組成物に含まれるのは、本発明の方法において用いられる放出特徴およびｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態学的プロファイルを有するものである。いくつかの実施形態では、当業者は、本明細書中に記載の必要な薬物動態学的プロファイルを達成する設計特徴の適当な調整を伴って、それらのそれぞれがアマンタジンの経口浸透圧投薬形態を開示しており、それらのそれぞれがその全体が本明細書中で参考として援用される、Ｇｕｉｔｔａｒｄらへの米国特許第５，３５８，７２１号、またはＥｄｇｒｅｎらへの米国特許第６，２１７，９０５号、またはＶｅｒｇｅｚらへの米国特許第８，５７４，６２６号に記載されている持続放出技術を用い得る。他の実施形態では、当業者は、設計特徴の適当な調整をまた伴って、それらのそれぞれが、任意選択的に制御放出形態のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アマンタジンの投与を開示しており、それらのそれぞれがその全体が本明細書中で参考として援用されるＳｍｉｔｈらへの米国特許第６，１９４，０００号、米国特許第８，７４１，３４３号または米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２５２７８８号、同第ＵＳ２００６／０１８９６９４号、同第ＵＳ２００６／０１４２３９８号、同第ＵＳ２００８／０２２７７４３号、同第ＵＳ２０１１／０１８９２７３号、同第ＵＳ２０１５／００４５４４６号、同第ＵＳ２０１５／００５１２９２号もしくは同第ＵＳ２０１４／０２４２１６３号（全てＷｅｎｔら）において記載されている技術を用い得る。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の番号をつけた実施形態を含む。
１．ヒト被験体において歩行を改善する方法であって、（ｉ）２２０ｍｇ〜６００ｍｇの、アマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤（例えば、用量は、成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）を含む用量を前記患者に毎日１回経口投与することを含む、方法。
２．ヒト被験体において運動低下性運動障害を処置する方法であって、（ｉ）２２０ｍｇ〜６００ｍｇの、アマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤（例えば、用量は、成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）を含む用量を前記患者に毎日１回経口投与することを含む、方法。
３．ヒト被験体が、多発性硬化症を有する、実施形態１または２のいずれかの１つに記載の方法。
４．ヒト被験体が、脳卒中を経験した、実施形態１または２のいずれかの１つに記載の方法。
５．用量が、４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の薬物をさらに含む、実施形態１から４のいずれかの１つに記載の方法。
６．少なくとも１種の賦形剤が、放出改変賦形剤である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
７．前記賦形剤の少なくとも１つが、アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して、持続放出形態を提供し、用量の投与が、単回用量、絶食時、ヒト薬物動態学的研究において測定した場合の、ａ）アマンタジンについて５〜１８時間のＴｍａｘ、ｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、およびｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える、実施形態１から６のいずれかの１つに記載の方法。
８．薬物が、持続放出形態で提供される、実施形態６に記載の方法。
９．上記に列挙した実施形態のいずれかにおける方法における使用のための医薬の調製のための、（ｉ）２２０ｍｇ〜６００ｍｇの、アマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む用量の使用（例えば、用量は、成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）。
１０．実施形態１〜８のいずれかにおいて使用するための（ｉ）２２０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物および（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む用量（例えば、ここで、用量は構成成分（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物を含む）。
１１．ＣＮＳ障害を有するにおけるを改善するＣＧＩ方法であって、毎日１回２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１種の放出改変賦形剤を含む組成物を前記患者に投与することを含む方法。
１２．不眠症を増大させずに毎日１回２６０〜３４０ｍｇ用量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法。
１３．睡眠障害を増大させずに毎日１回２６０〜３４０ｍｇ用量ののアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法。
１４．組成物は、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１〜４、６〜８、および１１の１つに記載の方法。
１５．組成物は、２６０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１〜８および１１〜１４の１つに記載の方法。
１６．組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１〜８および１１〜１４の１つに記載の方法。
１７．不眠症を増大させない、実施形態１〜８または１１に記載の方法。
１８．睡眠障害を増大させない、実施形態１〜８または１１に記載の方法。
１９．アマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される治療有効量の薬物、ならびに少なくとも１種の放出改変賦形剤を含む投薬形態を、それを必要とする患者に毎日１回投与する方法であって、前記患者に、治療有効量の薬物を含む投薬形態の毎日１回投与の直前に、少なくとも１週間の期間、毎日１回、低減した量の薬物を投与することを含む、方法。
２０．治療有効量の薬物が、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１９に記載の方法。
２１．治療有効量の薬物が、２６０〜３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１９に記載の方法。
２２．治療有効量の薬物が、２６０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１９に記載の方法。
２３．治療有効量の薬物が、３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１９に記載の方法。
２４．組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に投与される、実施形態１〜８または１１〜２３に記載の方法。
２５．日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度の１．４〜１．７倍である、実施形態１〜８または１１〜２４に記載の方法。
２６．絶食状態の健康なボランティアのヒト被験体のコホートへの組成物の単回用量の投与が、１ｍｇのアマンタジン当たり１．１〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘまたは１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える、実施形態１から８または１１から２５の１つに記載の方法。
２７．ヒト被験体のコホートへのある用量の組成物の毎日１回の経口投与が、（ｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり２．２〜２．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎ、および（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える、実施形態１から８または１１から２６の１つに記載の方法。
２８．ＣＧＩの改善が、プラセボ対照二重盲検臨床研究において決定される、実施形態１１に記載の方法。
２９．ＮＭＤＡ受容体によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体へのＮＭＤＡ受容体によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造におけるアマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記医薬が、持続放出（ＥＲ）組成物であり、前記処置が、就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）より前の３時間未満に前記組成物を経口投与することを含む、使用。
３０．アマンタジンでの処理を受けているヒト被験体における睡眠障害を軽減するための医薬の製造におけるアマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記医薬が、持続放出（ＥＲ）組成物であり、就寝時刻（すなわち、患者が夜に就寝を望む時間）より前の３時間未満に投与されるために適合される、使用。
３１．投与が、就寝時刻より前の１時間未満に行われる、実施形態２９または３０のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３２．組成物が、夜毎に１回投与される、実施形態２９から３１のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３３．組成物が、投与の前に食品に添加される、実施形態２９から３２のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３４．定常状態における投与後の少なくとも１時間の間アマンタジンの血漿濃度における増大がない、実施形態２９から３３のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３５．定常状態における投与後の少なくとも２時間の間アマンタジンの血漿濃度における増大がない、実施形態２９から３４のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３６．アマンタジンは、９〜１８時間の単回用量Ｔｍａｘおよび／または投与後７〜１３時間の定常状態Ｔｍａｘを有する、実施形態２９から３５のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３７．アマンタジンは、投与後１２〜１８時間の単回用量Ｔｍａｘ、および／または投与後８〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する、実施形態２９から３６のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３８．ヒト被験体への組成物の夜毎に１回の経口投与が、投与の３時間後に２５％未満のアマンタジンの濃度増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える、実施形態２９から３７のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３９．１．３〜３．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を有する、実施形態２９から３８のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４０．１．４〜２．６のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を有する、実施形態２９から３８のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４１．アマンタジンが、アマンタジン塩酸塩またはアマンタジン硫酸塩である、実施形態のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４２．組成物は、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態２９から３２のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４３．組成物は、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む１、２もしくは３または４単位投薬形態として投与される、実施形態４７に記載の使用または組成物。
４４．組成物は、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態３３から４８のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４５．組成物は、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される、実施形態４９に記載の使用または組成物。
４６．組成物は、５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態３３から５０のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４７．絶食状態のヒト被験体への組成物の単回用量の経口投与が、１ｍｇのアマンタジン当たり１．１〜２．８ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える、実施形態３３から５１のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４８．ヒト被験体（または健康なヒト被験体集団）へのある用量の組成物の毎日１回の経口投与が、
（ｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり２．２〜２．７ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．４〜１．７ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および
（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４
によって特徴付けられる、定常状態血漿アマンタジン濃度プロファイルを与える、実施形態２９から４７のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４９．定常状態血漿濃度プロファイルが、
（ｉｖ）投与の後少なくとも１時間、アマンタジンの血漿濃度の増加がないこと；および
（ｖ）１．３〜３．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比
によってさらに特徴付けられる、実施形態４８に記載の使用または組成物。
５０．定常状態血漿濃度プロファイルが、
（ｉｖ）投与の後少なくとも２時間、アマンタジンの濃度が増加しないこと；および
（ｖ）１．４〜２．６のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比
によってさらに特徴付けられる、実施形態４８に記載の使用または組成物。
５１．単回用量の前記組成物の投与後の該組成物のＡＵＣプロファイルが、以下：ＡＵＣ０−ｉｎｆの５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣによって特徴付けられる、実施形態２９から５０のいずれか１つに記載の使用。
５２．定常状態条件での組成物の１日１回の投与後の組成物のＡＵＣプロファイルが、以下：ＡＵＣ２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣによって特徴づけられる、実施形態２９から５１のいずれか１つに記載の使用。
本明細書の一部の実施形態は、アマンタジン（またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、アマンタジン塩酸塩）をそれを必要とする被験体に毎晩１回投与する方法を提供し、前記方法は、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を、就寝時刻の４時間未満前（かつ／または午後４時以降）に経口投与することを含む。一部の実施形態では、投与は、就寝時刻の４時間未満前に起こる。一部の実施形態では、方法は、患者における睡眠障害を誘導または増加させることなく臨床医の包括的印象を改善する。一部の実施形態では、組成物は、投与前に食物に添加される。一部の実施形態では、投与後少なくとも１時間の間、アマンタジンの血漿濃度の増大がない。一部の実施形態では、組成物は、投与前に食物に添加される。一部の実施形態では、投与後少なくとも１時間の間、アマンタジンの血漿濃度の増大がない。一部の実施形態では、投与後少なくとも２時間の間、アマンタジンの血漿濃度の増大がない。一部の実施形態では、アマンタジンは、９〜１８時間の単回用量Ｔｍａｘ、および／または７〜１３時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、アマンタジンは、投与後１２〜１８時間の単回用量Ｔｍａｘ、および／または８〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、アマンタジンは、投与後１２〜１６時間の単回用量Ｔｍａｘ、および／または９〜１２時間の定常状態Ｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎晩１回経口投与は、投与後３時間で２５％未満のアマンタジンの濃度増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。一部の実施形態では、ＰＫ曲線は、１．３〜３．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を有する。一部の実施形態では、定常状態における日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度の比は１．４〜１．７である。一部の実施形態では、定常状態における日中の平均アマンタジン血漿濃度（日中の平均血漿濃度）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、アマンタジンはアマンタジン塩酸塩またはアマンタジン硫酸塩である。一部の実施形態では、組成物は、２６０〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、８５〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２もしくは３または４単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２単位投薬形態として投与される。一部の実施形態では、組成物は、カプセルサイズ＃１のカプセル内にある。一部の実施形態では、組成物は、２６０ｍｇ〜３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、３４０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、１７０ｍｇのアマンタジン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、単回用量の組成物の絶食状態のヒト被験体への経口投与は、１ｍｇのアマンタジン当たり１．１〜１．７ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える。一部の実施形態では、組成物の用量のヒト被験体への毎晩１回経口投与は、（ａ）１ｍｇのアマンタジン当たり２．０〜３．１ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、（ｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．３〜２．０ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および（ｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４６〜５６ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４によって特徴付けられる、定常状態血漿濃度プロファイルを与える。一部の実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｄ）投与後少なくとも１時間の間アマンタジンの血漿濃度の増大なし、および（ｅ）１．３〜３．０のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比によってさらに特徴付けられる。一部の実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｆ）投与後少なくとも２時間の間アマンタジの濃度の増大なし、および（ｇ）１．４〜２．６のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比によってさらに特徴付けられる。
一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、２時間で２５％以下、６時間で５５〜８５％、および１２時間で少なくとも８０％のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、２時間で２５％以下、６時間で２５〜５５％、および１２時間で少なくとも８０％のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、１時間で２０％以下、２時間で２５〜４５％、４時間で５０〜８０％、および８時間で少なくとも８０％、のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルは、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジンの放出でさらに特徴付けられる。一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏでの溶解プロファイルは、本明細書中に記載の薬物動態学的特性を容易にする。一部の実施形態では、組成物は、ＡＵＣ０−ｉｎｆの５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ；およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣによって特徴付けられる単回用量の組成物の投与後のＡＵＣプロファイルを有する。一部の実施形態では、組成物は、ＡＵＣ０−２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ；ＡＵＣ０−２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ；およびＡＵＣ０−２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣによってさらに特徴付けられる定常状態条件における組成物の毎晩１回投薬後のＡＵＣプロファイルを有する。
一部の実施形態は、本明細書に記載の方法のいずれかのための薬学的組成物であって、該組成物が経口投与用であり、少なくとも１つの経口投与用カプセルを含み、前記カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットが、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、薬学的組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は２つの該カプセルを含む。一部の実施形態では、前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。一部の実施形態では、前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む。一部の実施形態では、前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが４０〜６０重量％の量で存在し、前記結合剤が８〜２５重量％の量で存在し、前記コアシードが１〜２５重量％の量で存在し、前記エチルセルロースが１０〜２０重量％の量で存在し、前記ポビドンが１〜４重量％の量で存在し、前記可塑剤が１〜４重量％の量で存在する。一部の実施形態では、組成物は、前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。一部の実施形態では、前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。
本明細書の一部の実施形態は、アマンタジン、またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト被験体に投与することを含む方法を提供し、前記方法は、少なくとも１つの経口投与用のカプセル（例えば、１つのカプセル）中にアマンタジンを含む医薬組成物を経口投与することを含み、前記カプセルは複数のペレットを含み、各ペレットが、（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。一部の実施形態では、組成物は、２つの前記カプセルを含む。一部の実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンのうち少なくとも１つ、および可塑剤を含む。一部の実施形態では、ペレットコアは、アマンタジン、またはその薬学的に許容され得る塩、およびコアシード上にコーティングされた結合剤を含む。一部の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜６０重量％の量で存在し、結合剤は８〜２５重量％の量で存在し、コアシードは１〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースは１０〜２０重量％の量で存在し、ポビドンは１〜４重量％の量で存在し、可塑剤は１〜４重量％の量で存在する。一部の実施形態では、組成物は、ペレットコアおよび持続放出コーティングの間のシールコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含む。一部の実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリドおよびヒマシ油からなる群から選択される。
本明細書における一部の実施形態は、必要とする患者への毎日１回の経口投与に適切な薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を毎日１回の投与において２つ以下のサイズ０またはそれより小さいカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む、薬学的組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、１１０〜２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、組成物は、複数のペレットを含み、各ペレットが、（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。一部の実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンのうち少なくとも１つ、および可塑剤を含む。一部の実施形態では、ペレットコアは、アマンタジン、またはその薬学的に許容され得る塩、およびコアシード上にコーティングされた結合剤を含む。一部の実施形態では、組成物はアマンタジンを含み、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜７０重量％の量で存在しする。一部の実施形態では、ペレットコアは、直径１００〜５００ミクロンである糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む。一部の実施形態では、嵩密度は０．５〜１ｇｍ／ｃｍ３である。一部の実施形態では、組成物は、ペレットコアおよび持続放出コーティングの間のシールコーティングを含む。一部の実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含む。一部の実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリドおよびヒマシ油からなる群から選択される。
本明細書の一部の実施形態は、アマンタジンによる処置を受けているヒト被験体において睡眠障害を減少させる方法を提供し、前記方法は、就寝時刻の４時間未満前（かつ／または午後４時以降）にアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を毎晩１回投与することを含む。一部の実施形態では、組成物は、投与前に食物に添加される。一部の実施形態では、投与後少なくとも１時間の間、アマンタジンの血漿濃度の増大がない。一部の実施形態では、組成物は、投与前に食物に添加される。一部の実施形態では、投与後少なくとも１時間の間、アマンタジンの血漿濃度の増大がない。一部の実施形態では、投与後少なくとも２時間の間、アマンタジンの血漿濃度の増大がない。
いくつかの実施形態では、アマンタジン組成物（またはアマンタジンを含む組合せ）の毎日１回投与は、運動低下性運動障害、例えば、歩行の改善を提供する。改善は、当技術分野において公知の方法、例えば、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、または６分時間制限性歩行試験（６ＭＴＷ）によって決定し得る。多発性硬化症を有する患者において、アマンタジン組成物またはアマンタジンを含む組合せは、疲労の改善を提供し、これは疲労スケール運動認識（ＦＳＭＣ）によって決定し得る。鬱を有する患者において、アマンタジン組成物またはアマンタジンを含む組合せは、鬱の改善を与え、これはベック鬱病調査表−２（ＢＤＩ−２）によって決定し得る。多発性硬化症を有する患者において、アマンタジン組成物またはアマンタジンを含む組合せは、歩行の改善を提供し、これは２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分歩行試験、および／または１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）によって決定し得る。多発性硬化症を有する患者において、アマンタジン組成物またはアマンタジンを含む組合せは、認知の改善を提供し、これは記号数字モダリティ検査（Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ Ｔｅｓｔ）（ＳＤＭＴ）、遅延再生によるカリフォルニア言語学習試験第２版（ＣＶＬＴ−ＩＩ）、遅延再生による改訂された短時間視空間記憶試験（ＢＶＭＴ−Ｒ）、および／または多発性硬化症についての短時間国際認知アセスメント（ＢＩＣＡＭＳ）によって決定し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、実施例１０および／または実施例１１における評価によって決定されるような改善を提供することができる。
本発明は、特許請求の範囲の範囲を制限することを意図しない以下の実施例を参照することによってより良好に理解することができる。
（実施例１）
アマンタジン持続放出コーティングしたペレット製剤
夜間投与のために設計されたアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、下記の表２において示す成分および相対量を使用して調製した。各組成物について、連続的に撹拌しながらＨＰＭＣ ５ｃｐｓおよびコポビドンをイソプロピルアルコールに添加することによって薬物コーティング溶液を調製した。精製水をこの分散物に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌を続けた。次いで、薬物（アマンタジンＨＣｌ）をこの結合剤溶液に添加し、薬物が完全に溶解するまで撹拌を続けた。最後に、タルクを添加し、撹拌することによって均一に分散させた。
Ｃｅｌｐｈｅｒｅビーズ（篩サイズ＃３５〜＃５０、すなわち、３００〜５００ミクロン）を、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。薬物コーティング分散物をビーズ上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させた。このように得られた薬物コーティングしたペレットを篩にかけて、篩＃１８および＃２４の間の画分（およそ７００μｍ〜１ｍｍの直径）を保持した。
連続的に撹拌しながらＨＰＭＣ ５ｃｐｓをイソプロピルアルコールに添加することによってシールコーティング溶液を調製した。精製水をこの分散物に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌を続けた。タルクを添加し、撹拌することによって均一に分散させた。篩にかけた薬物コーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。シールコーティング分散物を薬物コーティングしたペレット上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させ、ペレット中の残留溶媒および水を除去した。このように得られたシールコーティングしたペレットを篩にかけて、篩＃１８および＃２４の間の画分を保持した。
ＥＲコーティング溶液を、エチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）をイソプロピルアルコールおよび精製水に溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することによって調製した。次いで、ポビドンＫ−９０をこの透明な溶液に溶解し、それに続いて、連続的に撹拌しながら可塑剤Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎを添加し、透明な溶液を形成させた。篩にかけたシールコーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。ＥＲコーティング溶液をシールコーティングしたペレット上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させ、ＥＲコートに影響を与え、ペレット中の残留溶媒および水を除去した。乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを、アニュラス領域におけるコーティングしたペレットのベッド上部に広げ、それに続きＷｕｒｓｔｅｒユニット中でペレットを再循環させ、ステアリン酸マグネシウムとコーティングしたペレットとをブレンドした。このように得られたＥＲコーティングしたペレットを篩にかけて、篩＃１８および＃２４の間の画分を保持した。
単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、空の１硬質ゼラチンカプセルシェル（６０〜１４０ｍｇ強度のサイズ１）中に充填した。
上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解を、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて試験した。所望の溶解規格を満たすカプセルは、２時間で薬物の２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％を放出した。例示的な溶解プロファイルにおいて、１時間において０％の薬物放出、２時間において１２％の放出、４時間において４３％の放出、６時間において６８％の放出、８時間において８３％の放出、１０時間において９２％の放出、および１２時間において９７％の放出があった。上記の方法によって調製したカプセルは、スケールアップしても、良好な貯蔵寿命の安定性、およびバッチ毎の再現性を示した。
（実施例２）
薬物充填量がより高いアマンタジン持続放出コーティングしたペレット製剤
夜間投与のために設計されたアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、下記の表３において示した成分および相対量、ならびに実施例１に記載する製造プロセスを使用して調製する。
不活性コアの直径は、２００〜３００ミクロンである。コーティングしたペレットの直径は、６００〜１２００ミクロンである。コーティングしたペレットの嵩密度は、０．７〜１．２ｇ／ｃｍ３である。
単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の硬質ゼラチンカプセルシェル（１７０ｍｇ強度のサイズ１）中に充填する。
上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解を、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて試験し、２時間で薬物の２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％の放出。
（実施例３）
アマンタジン持続放出コーティングしたペレット製剤
夜間投与に適したアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、下記の表４において示した成分および相対量、ならびに実施例１に記載した製造プロセスを使用して調製した。
単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の番号１硬質ゼラチンカプセルシェル（６０、１４０ｍｇ強度）中に充填した。これらの投薬形態を使用し、下記のような表５における組合せによって、下記の実施例４に記載した研究のためにアマンタジンを提供した。
（実施例４）
ＩＲアマンタジンと比較したアマンタジンＥＲの製剤の薬物動態学的測定
目的：研究の主要な目的は、絶食状態下の健康な成人被験体に単回用量として与えた１００ｍｇのフィルムコーティングされたＩＲアマンタジンＨＣｌ錠剤（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））に対して、ＥＲアマンタジンＨＣｌのプロトタイプ製剤（製剤１）の薬物動態学的プロファイル、安全性および耐容性を評価することである。
研究デザイン：これは、第１相、無作為化、単回用量、非盲検、２期、２処置クロスオーバー、絶食時薬物動態学的研究であり、アマンタジンＥＲカプセルの単一の３４０ｍｇ用量の製剤１を、単一の１００ｍｇ用量の市販のアマンタジンＩＲ錠剤（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））と比較する。
方法：被験体は、研究スクリーニングの２１日以内の投与の第１の期間にユニットに入院する。期間１および２における投与の間の７日の休薬が存在する。各投与期間において、被験体はユニットに受け入れ後、その日に投与され、投与の７２時間後に退院する。最終の経過観察の研究終了は、第２の期間における投与の１４日以内に行う。
一晩の絶食後、被験体は、座ったままの姿勢で、２４０ｍＬの水とともに、製剤を投与される。血液試料を、各投与の後０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間において収集した。血漿試料を、バリデートされた液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の方法によってアマンタジンについてアッセイする。薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン５．３またはそれ以降；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による非コンパートメント解析を使用して計算する。
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、線形混合効果モデルを使用した研究薬物の単回用量後のデータから決定したＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｉｎｆの自然対数に対して行う。モデルは、順序、期間、およびレジメンを固定効果として含み、順序を伴う被験体を変量効果として含む。ＡＵＣ（ＥＲ製剤についての相対的生物学的利用能）およびＣｍａｘの両方についてのＥＲとＩＲの比を計算する。研究を通して有害事象をモニターする。研究の間の様々な時点で、バイタルサイン（脈拍数、血圧および体温）、臨床検査室尺度（生化学、血液学、および尿検査）ならびにＥＣＧを収集する。
予想される結果：健康な男性および女性の成人を含む全部で２０人の被験体が、研究に参加する。
本研究からのＰＫ結果は、ＩＲ形態に対して、アマンタジンＥＲについて低減したＣｍａｘ（用量比例ベースで）を示す（ＩＲ形態についての約２．７ｎｇ／ｍｌ／ｍｇのアマンタジンに対するＥＲ形態についての約１．１〜１．７ｎｇ／ｍｌ／ｍｇのアマンタジン）。また、アマンタジンＥＲについてのＴｍａｘは、ＩＲ形態についての約４時間に対して、９〜１８時間である。ＡＵＣ０−ｉｎｆによって測定する、アマンタジンＥＲ製剤についての総アマンタジン曝露は、用量調整ベースでＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標）の８０〜１００パーセントである。図１は、ＥＲ製剤についての、投与した１ｍｇのアマンタジン当たりの推定したアマンタジン血漿濃度対指定時間のプロットを示す。高い曲線および低い曲線は、投与後の種々の時点で予測される平均値の範囲を一括する。これらの結果を、下記の表６において要約する。
（実施例５）
２６０ｍｇ、３４０ｍｇおよび４２０ｍｇ用量のＥＲアマンタジンＨＣｌ（製剤１）の毎日１回の投与の後の定常状態血漿アマンタジン濃度（ｎｇ／ｍＬ）。
従前の単回用量研究（研究５１０３−Ｃ−１０１）からの観察されたデータからのＷＩＮＮＯＮＬＩＮを使用して得たモデルに基づいて、１日１回与えられるＥＲアマンタジン製剤１（２６０ｍｇ、３４０ｍｇおよび４２０ｍｇ）について定常状態の血漿アマンタジン濃度を予測した。観察した単回用量データを使用した重ね合わせの原理を使用して定常状態の予測を行い、線形動力学を想定して、種々の用量レベル（２６０ｍｇ、３４０ｍｇおよび４２０ｍｇ）でのプロファイルを得た。図２は、１日１回与えられるＥＲアマンタジン製剤１（２６０ｍｇ、３４０ｍｇおよび４２０ｍｇ）についてのプロファイルを示す。
（実施例６）
アマンタジン持続放出組成物
夜間投与に適したアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、実施例１に記載されたように調製したＥＲコーティングしたペレットから調製し、下記の表７に記載したような空の硬質ゼラチンカプセルシェル中に充填した。
（実施例７）
アマンタジン持続放出コーティングしたペレット製剤
毎日１回投与に適したアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、下記の表８に示す成分および相対量、ならびに実施例１に記載した製造プロセスを使用して調製した。
単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の番号１硬質ゼラチンカプセルシェル（１００ｍｇ強度）中に充填した。
上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解を、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて試験した。結果を図３に示す。
（実施例８）
ＩＲアマンタジンと比較したアマンタジンＥＲの製剤の薬物動態学的測定
目的：研究の主要な目的は、絶食状態下の健康な成人被験体に単回用量として与えた１００ｍｇのフィルムコーティングされたＩＲアマンタジンＨＣｌ錠剤（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））に対して、実施例７における持続放出製剤のＰＫ特性を確認し、実施例７において異なる放出特性と共に記載されたアマンタジンＨＣｌのＥＲカプセルの３種のプロトタイプ製剤の薬物動態学的プロファイル、安全性および耐容性を決定することであった。
研究デザイン：これは、第１相、無作為化、単回用量、非盲検、４期、クロスオーバー、絶食時薬物動態学的研究であり、異なる放出特性を有するアマンタジンＥＲカプセルの単一の１００ｍｇ用量の３種の製剤を、単一の１００ｍｇ用量の市販のアマンタジンＩＲ錠剤（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））と比較した。３種のＥＲ製剤は、図３に示すように、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのアマンタジン放出速度において異なった。
方法：被験体は、研究スクリーニングの２１日以内の投与の第１の期間にユニットに入院した。被験体はユニットに受け入れ後、その日に投与され、投与の２４時間後に退院した。被験体は退院後に、投与の５６時間および１５２時間後における経過観察の来院のために戻ることが求められた。各投与期間を少なくとも７日の休薬によって分離した。
一晩の絶食後、朝に目覚めた後、被験体は、座ったままの姿勢で、２４０ｍＬの水とともに、製剤を投与された。血液試料を、各投与の後０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２４時間（退院）、および５６時間において収集した。血漿試料を、バリデートされた液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の方法によってアマンタジンについてアッセイした。薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン４．１またはそれ以降；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による非コンパートメント解析を使用して計算した。
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、線形混合効果モデルを使用した研究薬物のの単回用量後のデータから決定したＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞の自然対数について行った。モデルは、被験体、順序、期間、およびレジメンについての効果を含んだ。順序、期間、およびレジメンの効果を固定し、一方、被験体の効果は変量であった。ＡＵＣ（ＥＲ製剤についての相対的生物学的利用能）およびＣｍａｘの両方についてのＥＲとＩＲの比を計算した。有害事象を、研究を通してモニターした。バイタルサイン（脈拍数、血圧および体温）、臨床検査室尺度（生化学、血液学、および尿検査）ならびにＥＣＧを、研究の間の種々の時点で収集した。
結果：全部で２０人の被験体が研究に参加した。平均年齢は２５．５歳（２０〜３８歳の範囲）であった。研究は、２３．６ｋｇ／ｍ２±２．８５の平均肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、８人の男性（４０％）および１２人の女性（６０％）被験体からなった。人種構成は、１００％白人であった。１５人の被験体は、４つの処置全てを受けた。
本研究からのＰＫ結果は、ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標）と比較したＣｍａｘ値の減少およびＴｍａｘの増加に基づいて、アマンタジンＥＲ製剤の３つ全てが、吸収速度が減少したことを示していた（表９、図４、５）。ＩＲ製剤は、最高の平均Ｃｍａｘ（２７７±７３．９ｎｇ／ｍＬ）および最短のＴｍａｘの中央値（４時間）を有した。製剤Ａ、Ｂ、およびＣはこの順により低いＣｍａｘおよびより長いＴｍａｘ値を生じた。製剤Ａ、Ｂ、およびＣについて、それぞれ、Ｃｍａｘは、２０４±６１．４ｎｇ／ｍＬから１６６±３４．８ｎｇ／ｍＬへ、１４９±３４．４ｎｇ／ｍＬへと減少し、Ｔｍａｘの中央値は、７．０時間から１１．０時間へ、１４．０時間へと増加した。総アマンタジン曝露は、ＡＵＣ０−∞によって測定すると、ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標）より３種のアマンタジンＥＲ製剤全てにおいてわずかにより低かったが、３種の製剤全ては、許容され得る生物学的利用能（８５〜９５％）を有した。表１０は、ＩＲに対する、ＥＲ製剤Ａ、ＢおよびＣのＣｍａｘならびにＡＵＣ０−∞比（ＥＲ／ＩＲ）を要約する。
（実施例９）
多発性硬化症のＥＡＥマウスモデルにおける歩行パラメーターの評価
この研究の主要な目的は、多発性硬化症の動物モデルであるＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＭＯＧ３５−５５によって誘発される実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）における歩行の障害のタイミングおよび程度、ならびに前記モデルに対するアマンタジンの効果（複数可）を決定することであった。主要なエンドポイントは、運動学的歩行分析によって測定するような、疾患の重症度、および細かい運動パラメーターの変化であった。
研究材料
１．試験動物
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｇｅｒｍａｎｙ）からの１０〜１２週齢、および１６〜２２グラムの間の体重の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、この研究のために使用した。マウスは使用の前にケージあたり４匹を少なくとも４日間収容し、動物施設において標準的なげっ歯類用飼料および水道水で維持した。
２．試験物品
アマンタジンＨＣｌ（ＡＭＴ）は、ＭＯＥＨＳ ＣＡＴＡＬＡＮＡ、Ｓ．Ｌ．（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ）によって製造された。
ダルファムプリジン（４−アミノピリジン、ＤＡＬ）は、ＳｉｇｍａからのＣＲＬを購入した。
実験手順
１．試験群
動物を、表１１における研究デザインに従って処置群に割り当てた。全ての群にわたる体重の同様の分布を確実にするように動物を処置群に割り付けた（群間の平均体重における±１０％の差異）。
２．用量の選択
使用した表１２に列挙したアマンタジンの選択した用量は、およそ１２００ｎｇ／ｍＬの定常状態血漿濃度を達成するために、マウスにおける従前のＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ研究をベースとした。
表１２において列挙したダルファムプリジンの用量は、Ｇｏｅｂｅｌらに基づき、マウスにおいておよそ５０ｎｇ／ｍＬの定常状態血漿濃度を達成した。
３．試験物品の調製、投与、分析および処分
３．１．投与溶液の調製
酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０）は、ｐＨ５．０に達するまで酢酸溶液中に酢酸ナトリウム溶液を添加することによって、無菌の０．９％食塩水中の２５ｍＭの酢酸の溶液および２５ｍＭの酢酸ナトリウムの溶液から調製した。最終的な溶液を、使用前に０．２μｍのフィルターで濾過した。
アマンタジンＨＣｌを無菌のメスフラスコ中に測り取り、０．９％食塩水中の２５ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．０で容量を調整して、表１２において特定した濃度を得た。４Ｍの酢酸ナトリウムでｐＨをｐＨ５．０に調整した。ダルファムプリジンを無菌のメスフラスコ中に測り取り、滅菌水で容量を調整して、表１２において特定した濃度を得た。全ての溶液を、無菌条件下にて０．２μｍのフィルターを通して濾過した。
３．２．製剤の収集
２つの一定分量のそれぞれ１００μＬの化合物製剤の各バッチを、調製の後に収集した。終了時点（２７日目）に、マウスからのポンプの除去の後、１つの一定分量を各ポンプから収集した。製剤試料をガラス製バイアル中に収集し、研究の完了における分析まで−７０〜−８０℃にて貯蔵した。
３．３．Ａｌｚｅｔミニポンプの調製
動物に、表１１において特定した濃度のアマンタジンまたはダルファムプリジンを注入したＡｌｚｅｔ＃２００４浸透圧ミニポンプ（０．２５μＬ／ｈ、２８日ポンプ）を皮下に埋め込んだ。手術の前に、ミニポンプを下記のプロトコールによってプライミングした。無菌のニードルおよびシリンジを使用して、ミニポンプを適当な薬液で充填した。次いで、浸透圧キャップをミニポンプ上に置いた。次いで、ミニポンプを、イソプロパノールを浸した組織で浄化し、乾燥させ、次いで、無菌の０．９％食塩水の容器中に３７℃にて６〜１６時間入れ、ポンプをプライミングした。同じ群からのポンプを、１つの容器中で一緒にプライミングした。
４．生存中の手順
４．１．Ａｌｚｅｔミニポンプ埋め込み手術
動物に、表１１において特定した濃度のＡＭＴまたはＤＡＬを含有する浸透圧ポンプを埋め込んだ。マウスを５％イソフルランで麻酔にかけ、その後、外科的処置の間ずっと維持するために酸素／窒素を含む酸素（ｎｉｔｒｏｕｓ ｏｘｙｇｅｎ）中のイソフルラン含有量を１．５〜２％に低減させた。直腸の温度を恒温加熱ブランケット（ｈｏｍｅｏｔｈｅｒｍｉｃ ｈｅａｔｉｎｇ ｂｌａｎｋｅｔ）および直腸プローブで３６．９±１．０に維持した。麻酔したマウスを手術台上に置き、背中の皮膚を剪毛し、ポビドンヨウ素溶液（Ｂｅｔａｄｉｎｅ、Ｌｅｉｒａｓ、４５７０２８）で消毒した。切開の前に、マウスに鎮痛剤（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ、１ｍＬ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、ＲＢ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ、２０１４−０７）を与えた。
その後、小さな切開を行い、Ａｌｚｅｔミニポンプ設置のために皮下空間を露出させた。プライミングした浸透圧ミニポンプを、イソプロパノールでふいた。アルコールを蒸発させた後、ポンプを、送達ポータル末端を最初にポケット中に挿入し、このようにして送達した試験化合物および切開部の治癒の間の相互作用を最小化した。皮膚を７〜０モノフィラメント縫合糸で閉じ、マウスを単一のケージにおいて回復させ、その後、ホームケージに戻した（３〜４匹のマウス／ケージ）。さらに、０日目（手術後最低６時間）、１日目（午前および午後）ならびに２日目（午前）に、マウスに鎮痛剤（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ、１ｍＬ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、ＲＢ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ、２０１４−０７）を与えた。
埋め込み手術およびＭＯＧ接種を、同じ日（０日目）に併行的に行った。
４．２．ＥＡＥの誘発および臨床スコアリング
１００μＬの接種材料中に鉱油中の１００μｇのＭＯＧ３５−５５、２００μｇの熱失活させたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含有する市販のすぐ使用できる接種材料（ＥＫ−０１１５、Ｈｏｏｋｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）を使用してマウスに接種した。各マウスに２×１００μｌを背中のより低いおよびより高い面の、皮下に注射することによって接種を行った。それぞれ１００μＬの百日咳毒素（４μｇ／ｍＬ）の腹腔内注射を、接種時および接種の２４時間後に与えた。
臨床的兆候を、表１２に記載したように処置群に盲検的で調査者が毎日スコアリングした。
４．３．体重および一般臨床所見
体重を０日目（ミニポンプの埋め込みの前および後）に、ならびにその後毎日１回測定した。時間および重量を記録する。一般臨床所見および動物の埋め込み部位の検査を行い、毎日１回記録した。動物の埋め込み部位に穏やかな振動（ｐａｌｐｉｔａｔｉｏｎ）を毎日起こし、ポンプの回りに瘢痕組織が形成されることを防止した。毒性の相当な兆候（すなわち、疲弊、低い体温）を示した、かつ／または瀕死の状態の動物を、スケジュール化された屠殺の前に、ＣＯ２窒息、それに続く頭切除術によって安楽死させた。
安楽死を必要とする許容され得るエンドポイントの定義は、自発的な運動がないこと、および２４時間の観察期間において飲むかまたは食べることができないこと、大出血、自発性炎症、解剖学的構造の喪失、２０ｍｍ超の腫脹または腫瘍、および３０秒の期間において自身で直立することができないことを含んだ。モデル（ＥＡＥ）特異的なエンドポイント正当化屠殺は、改善（４未満のスコア）を伴わない１日超の４の臨床スコア（全ての肢における部分的な脱力または片麻痺）、正向反射＞３０秒、およびベースラインからの２５％超の体重の低下を含む。
４．４．運動学的歩行分析
１日目、５日目、８日目、１１日目、１４日目、１７日目、２０日目、２３日目および２６日目に、群毎の全てのマウスを、ＭｏｔｏＲａｔｅｒ（ＴＳＥ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において歩行モードを使用して走らせた。各マウスのキャプチャーしたビデオをＳｉｍｉＭｏｔｉｏｎソフトウェアに最初に変換し、体（例えば、足、臀部、尾など）のマークしたポイントを追跡し、地面に対するこれらの異なる体のポイントの運動を協調して記録した。異なる歩行パターンおよび細かい運動の動作（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）を、オーダーメイドの自動化分析システムを使用して分析した。運動学的エンドポイントを、表１３において記載する。
４．５．終結手順および組織処理
終了時点（２７日目）において、全てのマウスをペントバルビタールで深く麻酔にかけ、血液試料を心臓穿刺によって収集した。およそ０．４〜０．５ｍＬの血液を５００μＬのプラスチック製ラベンダーＫ２ＥＤＴＡ抗凝固剤チューブ中に収集し、遠心分離まで湿った氷上で貯蔵した。血液試料を３０００ｇで４℃にて１０分間遠心分離した（収集の１５分以内）。溶血の兆候（血漿はピンク色または赤色である）が留意された。血漿を動物毎に単一の１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ中に一定分量ずつ分け、セパレーターを有する貯蔵箱中に入れ、発送まで−７０〜−８０℃にて貯蔵した。さらなる組織はこの研究のために収集しなかった。
７．生化学分析
血漿および製剤の生化学分析は、それぞれ、アマンタジンおよびダルファムプリジン濃度を決定するための、アマンタジンおよびダルファムプリジンについての確立された方法を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって行った。
８．データ分析
終結時点における血漿化合物濃度は、各動物について群毎に作表し、各群についての平均（±ＳＤ）濃度を計算した。
個々および平均（±ＳＤ）の絶対体重、ならびに１日目からの体重変化を作表し、時間の関数としてプロットした。
臨床スコアを、時間の関数として平均スコア（±ＳＥＭ）としてグラフにした。疾患の発症の時間および累積疾患スコアを、散布グラフにおいて個々の値としておよび／または棒グラフにおいて平均（±ＳＥＭ）としてグラフにした。
運動学的パラメーター（表１３）を、散布グラフにおいて個々の値としておよび／または棒グラフにおいて平均（±ＳＥＭ）としてグラフにした。
９．統計解析
全ての値を平均±標準偏差（ＳＤ）または平均の標準誤差（ＳＥＭ）として提示し、差異はｐ＜０．０５レベルで統計的に有意と考えた。ＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを使用して統計解析を行った。平均の間の差異を、一元配置ＡＮＯＶＡ、それに続いてダネット検定（対照群との比較）を使用することによって分析する。
ベースラインとの群内の比較は、二元配置ＡＮＯＶＡによって行う。ノンパラメトリックデータを、それぞれ、クラスカル−ワリスＡＮＯＶＡまたはフリードマンＡＮＯＶＡによって分析する。
結果：
全部で３４匹のマウスを研究において使用したが、１０匹は偽ビヒクル対照として使用し、１０匹はビヒクル対照として使用し、１０匹はアマンタジンで処置し、１０匹はダルファムプリジンで処理した。
この研究からの結果は、アマンタジン処置がＭＳのマウスモデルにおいて症状の重症度を減少させたことを示す。図６は、ＭＳについてのＥＡＥマウスモデルにおける疾患の進行を示し、臨床スコアの増加はＥＡＥマウスにおいて１２〜１３日目の間に増加し始め、１８〜２０日目の間にピークに達する。アマンタジンおよびダルファムプリジンの両方で処置されたマウスは、未処置のＥＡＥマウスより低い臨床スコアを示し、これは、薬物が、未処置の対照と比較して、これらの群において症状を減少させたことを示していた。薬物で処置された群はいずれも、ＭＳについてのＥＡＥマウスモデルにおける疾患の発症の遅延を示さなかった。
アマンタジンで処置された群、およびダルファムプリジンで処置された群の両方の各群（図７）についての累積臨床スコア（１８〜２７日目）の散布図は、未処置の対照と比較して低減した累積臨床スコアを有する。
図８は、アッセイ群のそれぞれにおけるミクログリア活性化のマーカーであるＩＢａ−１発現の発現を示す。アマンタジン処置群は、有意により低い発現を示したが、これは、アマンタジンが、ＭＳについての動物モデルにおいて神経炎症を有意に軽減することを示している。
図９は、動物被験体に対する疾患の進行の効果、および歩行試験におけるそれらのパフォーマンスの機能低下を示す線グラフを提供する。未処置のＥＡＥ対照群は、１４日目後に歩行試験を完了させる能力を劇的に喪失し、１６日目に４０％のみが試験を完了させることができた。比較して、アマンタジン処置群の６０％、およびダルファムプリジン処置群の５０％が、１６日目に歩行試験を完了することができた。１４日目の歩行試験は、最も完全な歩行データを伴う最後の時点を提供した。
歩行の研究結果のさらなる分析は、アマンタジンが１４日目に歩行速度を改善したことを示した。アマンタジンで処置されたマウスは、未処置のＥＡＥ対照およびダルファムプリジン処置群より、６０ｃｍ歩行時間試験においてより短い時間（図１０Ａ）およびより速い平均歩行速度（図１０Ｂ）を示した。
（実施例１０）
多発性硬化症患者における歩行障害の処置についてのアマンタジンの評価
実施例２のアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、ＥＤＳＳ（総合障害度スケール−Ｋｕｒｔｚｋｅ、１９８３年）によって定義したような、歩行の欠陥を伴うＭＳを有する被験体において二重盲検２アーム研究においてプラセボと比較する。全ての被験体は、スクリーニングの前にＭＳ薬物治療（４−アミノピリジンを除いて）の安定的なレジメンを少なくとも３０日間受け、同じ用量およびレジメンを研究の期間続ける。研究に含まれる被験体を、２つの処置群：プラセボまたは持続放出製剤中の３４０ｍｇのアマンタジン、の１つに無作為化する。試験薬を、就寝時刻において夜毎に１回投与する。
プラセボに最初に無作為化した被験体は、最初の１週間の導入期間の間、および４週間の無作為化処置期間にわたりプラセボを受ける。活性処置に最初に無作為化した被験体は、最初の１週間の導入期間の間、プラセボを、それに続いて１週間の間、１７０ｍｇのアマンタジン持続放出製剤を、それに続いて残りの３週間の処置期間の間、３４０ｍｇのアマンタジン持続放出製剤を受ける。
研究薬物の最初の投与から始めて有害事象を記録し、最後の研究来診を通して続ける。併用薬を、該研究を通して記録する。
転帰の尺度：
Ａ．２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ−ＫｉｅｓｅｉｅｒおよびＰｏｚｚｉｌｉ、２０１２年）
Ｂ．タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ−Ｌｅａｒｍｏｎｔｈ， Ｐａｕｌら、２０１２年）
Ｃ．６分歩行試験（６ＭＷＴ−Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｍａｒｒｉｅら、２００８年）
Ｄ．運動および認知機能についての疲労スケール（ＦＳＭＣ−Ｐｅｎｎｅｒ Ｒａｓｅｌｌｉら、２００９年）
Ｅ．ベック鬱病調査表−２（ＢＤＩ−２−ＳｍａｒｒおよびＫｅｅｆｅｒ、２０１１年；Ｗａｔｓｏｎ， Ｆｏｒｄら、２０１４年）
活性処置アームについての予想される結果は、上記の転帰の尺度の少なくとも１つにおける改善である。活性処置アームについてのＴ２５ＦＷ、ＴＵＧ、または６ＭＷＴの結果は、プラセボについての結果より良好であることが予想される。
（実施例１１）
多発性硬化症患者における歩行の欠陥の処置についてのアマンタジンの評価
本明細書中に記載のアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物（例えば、実施例２のもの）を、ＥＤＳＳ（総合障害度スケール−Ｋｕｒｔｚｋｅ、１９８３年）によって定義したような、歩行の欠陥を伴うＭＳを有する被験体に投与する。全ての被験体は、スクリーニングの前にＭＳ薬物治療（４−アミノピリジンを除いて）の安定的なレジメンを少なくとも３０日間受け、研究の期間、同じ用量およびレジメンを続ける。被験体を２つの処置群：プラセボ、または持続放出製剤中の３４０ｍｇのアマンタジン、の１つに無作為化する。試験薬を、就寝時刻において夜毎に１回投与する。
プラセボに最初に無作為化した被験体は、最初の１週間の導入期間の間、および４週間の無作為化処置期間にわたりプラセボを受ける。活性処置に最初に無作為化した被験体は、最初の１週間の導入期間の間、プラセボを、それに続いて１週間の１７０ｍｇのアマンタジン持続放出製剤を、それに続いて残りの３週間の処置期間の間に３４０ｍｇのアマンタジン持続放出製剤を受ける。
研究薬物の最初の投与から始めて有害事象を記録し、最後の研究来診を通して続ける。併用薬を、該研究を通して記録する。
歩行速度または歩行能力は、下記：２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、２分歩行試験、６分時間制限性歩行試験（６ＭＴＷ）、および／または、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）、の少なくとも１つまたはこれらの組合せによって評価する。いくつかの実施形態では、被験体における歩行は、有意に改善する。活性処置アームについての結果は、上記の転帰の尺度の少なくとも１つにおける改善である。活性処置アームについてのＴ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分歩行試験、６ＭＷＴ、またはＭＳＷＳ−１２の結果は、プラセボについての結果より良好である。ＭＳ症状は改善する。Ｔ２５ＦＷ、ＴＵＧ、２分歩行、６ＭＷＴおよび／またはＭＳＷＳ−１２は、プラセボに対して有意に改善する。

Claims (13)

  1. ヒト被験体において歩行を改善する方法であって、該被験体に毎日１回、（ｉ）２２０ｍｇ〜６００ｍｇの、アマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む用量を経口投与することを含む、方法。
  2. ヒト被験体において運動低下性運動障害を処置する方法であって、該被験体に毎日１回、（ｉ）２２０ｍｇ〜６００ｍｇの、アマンタジンおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む用量を経口投与することを含む、方法。
  3. 前記ヒト被験体が、多発性硬化症を有する、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記ヒト被験体が、脳卒中を経験した、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記用量が、４−アミノピリジン、バクロフェン、デキストロメトルファン、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、メチルフェニデート、およびテリフルノミド、テトラベナジン、およびチザニジンからなる群から選択される１種もしくは複数種の薬物をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 少なくとも１種の賦形剤が、放出改変賦形剤である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記賦形剤の少なくとも１つが、前記アマンタジンもしくはその薬学的に許容され得る塩の放出を改変して、持続放出形態を提供し、前記用量の投与が、単回用量ヒト薬物動態学的研究において測定した場合の、ａ）アマンタジンについて５〜１８時間のＴｍａｘ、ｂ）１ｍｇのアマンタジン当たり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、およびｃ）１ｍｇのアマンタジン当たり４０〜７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−ｉｎｆを与える、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記薬物が、持続放出形態で提供される、請求項５に記載の方法。
  9. 前記用量が、朝に投与され、組成物が、単回用量、絶食時、ヒト薬物動態学的研究から決定した場合の、５〜９時間のＴｍａｘの中央値を与える、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記用量が、就寝時刻の０〜４時間前に投与され、組成物が、単回用量、絶食時、ヒト薬物動態学的研究から決定した場合の、１０〜１８時間のＴｍａｘの中央値を与える、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記用量の毎日１回投与が、１．１〜２．０の定常状態の日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度比を与える、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  12. 定常状態のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が、１．３〜３である、請求項９に記載の方法。
  13. 定常状態のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が、１．３〜３である、請求項１０に記載の方法。
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