KR20140031892A - 항체 및/또는 인슐린 유사 성장 인자 길항제로 이루어진 약물의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정 질병의 치료 또는 예방을 위한 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

항체 및/또는 인슐린 유사 성장 인자 길항제로 이루어진 약물의 용도{Use of an agent consisting of antibodies and/or insulin-like growth factor antagonists}

본 발명은 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물의 특정 질병의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다.

인체의 질병은 현재 다양한 치료제로 치료되고 있다. 마찬가지로, 수많은 약물이 질병의 예방을 위해 쓰인다. 이러한 다양한 치료 옵션에도 불구하고, 새로운 치료 방법을 개발하고 알려진 치료 방법을 개선 및 보다 향상시키기 위하여, 새로운 치료 및 예방 약물이 끊임없이 요구된다.

지금까지 독소에 대한 항체가 특정 질병 (예를 들어, 만성 통증 증후군)의 치료에 쓰일 수 있음이 알려져 있었다. 내독소는 인체에서 수많은 생리학적 반응을 유발(trigger)할 수 있는 박테리아의 분해 산물이다. 내독소에 대한 항체는 또한 젖소 초유(bovine colostrum)의 자연 항체(natural antibody) 스펙트럼에 포함된다.

생리학적 상관관계 없는 만성 통증의 치료 및 예방을 위한, 혈장, 초유, 우유, 달걀 또는 세포 배양물로부터의 경구용 면역글로불린이 알려져있다(DE 195 48 221 C1).

W.G. Struff 및 G. Sprotte (Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2007 Apr; 45(4):193-202)은 젖소 초유의 생명공학적 표준, 약력학 및 약동학적 특성 및 처치 방법을 개시한다.

W.G. Struff 및 G. Sprotte (Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2008 May; 46(5):211-25)은 젖소 초유의 임상 연구를 개시한다.

A.M. Waaga-Gasser et al (Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2009 Jul; 47(7):421-33)은 젖소 초유로부터의 경구용 면역글로불린으로 만성 통증 증후군 환자를 치료할 수 있음을 개시한다.

A. Goebel et al.은 두 가지 만성 통증 증후군 (섬유근통 증후군 및 복합 부위 통증 증후군)의 존재 하에서, 위십이지장 부위 및 소장에서의 향상된 투과성 보여주는 데이터를 개시한다.

따라서 본 발명의 목적은, 긍정적인 영향을 미치는, 특히, 특정 질병의 예방 및/또는 치료를 향상시키는 약물(agents)을 제공하는 것이다. 본 명세서에서 특정 질병은 X 군으로부터 선택되는 질병이다:

- 다발신경병증(polyneuropathy), 단일신경병증(mononeuropathy), 자율 신경병증(autonomic neuropathy), 세섬유 신경병증(small fibre neuropathy), 특히 자가면역 질환(autoimmune diseases), 제1형 및 제2형 당뇨병(diabetes mellitus type I and II), 당뇨 타입(diabetes type) A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증(polyclonal gammopathy) 및/또는 신장 기능장애(kidney dysfunctions)에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군(peripheral nerve compression syndromes) (예를 들어, 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome)), 자신경 포착 증후군(ulnar nerve entrapment syndrome) (팔꿉 터널 증후군(cubital tunnel syndrome), 몰톤 신경종(Morton's metatarsalgia), 베르나르 로스 증후군(Bernhardt-Roth syndrome) (이상 지각성 대퇴신경통; meralgia paraesthetica), 흉곽출구 증후군 (thoracic outlet syndrome ; TOS)

- 골관절염외의 관절증(arthrosis other than osteoarthrosis), 특히, 활성화된 관절증(activated arthrosis), 원발성 관절증(primary arthrosis), 속발성 관절증(secondary arthrosis)

- 콜라게노세스에서 부착부병증(enthesiopathies in collagenoses)

- 아킬레스건 통증(achillodynia)

- 종골 통증(calcaneodynia) 및 힐 스퍼(heel spur)

-상완 견갑 관절 주위염(periarthritis humero-scapularis)

- 티체 증후군(Tietze's syndrome) (복장빗장 관절 관절병증; sternoclavicular joint arthropathy)

- 천장골 관절의 관절병증(arthropathy of the iliosacral joint)

- 저작 기관의 근관절병증(myoarthropathy of the masticatory apparatus), 머리턱뼈 기능장애(craniomandibular dysfunction)

- 감속 외상(deceleration trauma) 후의 경추 증후군(cervical spine syndrome)

- 대장 게실증에서의 게실염(diverticulitis in colonic diverticulosis)

- 신경피부염(neurodermatitis)

- 천식(asthma)

- 사이질 방광염(interstitial cystitis) (통증성 방광 증후군; painful bladder syndrome)

- 음식 알레르기(food allergy)

- 빛에 대한 알레르기(allergy to light), 특히, 다형성 광피부병(polymorphic photodermatosis)

- 점막염(mucositis), 특히, 구강 점막염(oral mucositis) 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염; radiogenic mucositis) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염(mucositis)

- 베체트 증후군(Behcet's syndrome)에서의 점막 궤양(mucosal ulcers)

- 보통천포창(pemphigus vulgaris)에서의 점막 미란(mucosal erosions)

- 공피증(scleroderma)에서의 점막 병변(mucosal lesions)

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변(mucosal lesions in Sjogen's syndrome)

- 조짐(aura) 없는 편두통(migraine)

- 심장혈관계 질병(cardiovascular diseases).

본 발명의 다른 (부분적인) 목적은 특히, 하기의 Y 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료를 향상시키는 조성물을 제공하는 것이다. 질병은 다음과 같다:

- 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)

- 반응성 관절염(reactive arthritis)

- 궤양성 대장염(ulcerative colitis)

- 크론병(Crohn's disease)

- 이식편대숙주병(graft-versus-host disease).

본 발명의 목적은 독립항에 의해 달성된다.

발명의 요약

본 발명의 한 구체예는

- 다발신경병증, 단일신경병증, 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))

- 골관절염외의 관절증, 특히, 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증

- 콜라게노세스에서 부착부병증

- 아킬레스건 통증

- 종골 통증 및 힐 스퍼

- 상완 견갑 관절 주위염

- 티체 증후군 (복장빗장 관절 관절병증)

- 천장골 관절의 관절병증

- 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애

- 감속 외상 후의 경추 증후군

- 대장 게실증에서의 게실염

- 신경피부염

- 천식

- 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)

- 음식 알레르기

- 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병

- 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염

- 베체트 증후군에서의 점막 궤양

- 보통천포창에서의 점막 미란

- 공피증에서의 점막 병변

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변

- 조짐 없는 편두통

- 심장혈관계 질병으로 이루어진 X 군으로부터 선택되는 질병과 해부학적으로 병리학적 상관관계가 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 항체, 항체 단편(antibody fragments), 인슐린 유사 성장 인자 길항제(insulin-like growth factor antagonists), 톨 유사 수용체 길항제(Toll-like receptor antagonists) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물에 관한 것이다.

상기에서 천식의 경우에, 상기 약물은 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않고,

(i.) 상기 치료 또는 예방은 경구로 수행되고/되거나

(ii.) 상기 항체 및/또는 항체 단편은 상기 약물의 총 항체 함량 대비 적어도 5 wt.%, 바람직하게는 10 wt.% 의 그람 음성 박테리아를 타겟으로 한다.

본 발명의 다른 구체예는

- 다발신경병증, 단일신경병증, 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))

- 골관절염외의 관절증, 특히 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증;

- 콜라게노세스에서 부착부병증

- 외측 상과염

- 아킬레스건 통증

- 종골 통증 및 힐 스퍼

- 상완 견갑 관절 주위염

- 티체 증후군 (복장빗장 관절의 관절병증)

- 천장골 관절의 관절병증

- 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애

- 감속 외상 후의 경추 증후군

- 대장 게실증에서의 게실염

- 신경피부염

- 천식

- 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)

- 음식 알레르기

- 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병

- 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염

- 베체트 증후군에서의 점막 궤양

- 보통천포창에서의 점막 미란

- 공피증에서의 점막 병변

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변

- 조짐 없는 편두통

- 심장혈관계 질병

- 과민성 대장 증후군

- 반응성 관절염

- 궤양성 대장염

- 크론병

- 이식편대숙주병으로 이루어진 X 및 Y 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방에서, 리포폴리사카라이드를 삼키는(take up) 단핵 세포의 세포사멸을 촉진함으로써, 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물에 관한 것이다.

우리가 수행한 연구에서, 놀랍게도, 공통된 메커니즘으로, 언급한 질병에 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다.

우리의 연구는, 놀랍게도, 위에서 언급한 질병은 부분적으로는 박테리아 독소, 특히, 내독소에 대한 생물학적 장벽의 결함에 의해 유발되고 지속됨을 보여준다. 소화관 점막의 기계적 장벽 작용의 결함에 더하여(Goebel A. et al., Rheumatology, 2008), 항원으로 인식되는 독소의 면역 세포에 의한 처리의 결함 또한 (Waaga-Gasser A. M. et al, International Journal of Clinical Ph팔acology and Therapeutics, 2009), 언급한 질병의 증상을 악화시키는 다른 전제조건으로서 거론될 수도 있다. 그러나, 이러한 메커니즘이 또한 X 및 Y 군의 질병에 대해 적용된다는 사실은 본 발명이 속하는 기술분야의 배경기술로부터 예상되지 않는다.

박테리아 항원의 결함 있는 처리는 항원을 삼키는 점막 면역 세포(특히, 단핵 세포)의 충분한 양으로 시작되지 않는 "예정된 세포사", 즉, 세포사멸(apoptosis)을 구성한다. 세포사멸은 보통 소화관의 면역 장벽 내의 독소의 부분적 중화를 일으킨다.

기계적 및 면역학적 장벽 작용에 결함이 있는 환자에 있어서, 온전한 장벽 작용을 갖는 환자와 비교하여, 과량의 면역 세포가 소화관으로부터 박테리아 독소가 계속 제시되는 정맥혈에 존재한다. 이들 면역 세포는 독소를 삼킨 후에, 통상적으로 예상되는 세포사멸에 들어가지 않는다. 세포 면역 시스템에서의 이러한 발견과 밀접한 상관관계는, 이러한 질병 메커니즘에서의 전형적인 인간 면역 반응의 결함의 무리(constellation)가 환자의 혈청 또는 혈장에서 발견된다.

놀랍게도, 수행된 연구를 통해서, 하나 또는 그 이상의 나열된 질병이 있는 환자에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제를 포함하는 약물의 치료 및/또는 예방 효과를 설명할 수 있다. 특발성 통증 증후군에 더하여, 본 연구에서의 환자는 대개 하나 또는 그 이상(동반질병; co-morbidities)의 나열된 질병이 있었다.

본 발명의 한 구체예에 따른 약물을 사용하여 수행된 임상 연구의 결과는 본 연구의 동반질병이 있는 환자에서 처음으로 치유 작용에 대하여 보여준다. 더욱이 놀랍게도, 내독소가 만성(지금까지는 특발성) 통증 증후군의 유발 및 유지뿐만 아니라, 알려진 질병의 전형적인 증상에서 있어서도 병원성 역할을 할 수 있음을 처음으로 설명한다.

본 발명의 한 구체예는

- 다발신경병증, 단일신경병증 (가능하게는 중추 삼차 신경통이 없는), 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히, 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))

- 골관절염외의 관절증; 특히, 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증

- 콜라게노세스에서 부착부병증

- 아킬레스건 통증

- 종골 통증 및 힐 스퍼

- 상완 견갑 관절 주위염

- 티체 증후군 (복장빗장 관절 관절병증)

- 천장골 관절의 관절병증

- 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애

- 감속 외상 후의 경추 증후군

- 대장 게실증에서의 게실염

- 신경피부염

- 천식

- 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)

- 음식 알레르기

- 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병

- 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염

- 베체트 증후군에서의 점막 궤양

- 보통천포창에서의 점막 미란

- 공피증에서의 점막 병변

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변

- 조짐 없는 편두통

- 심장혈관계 질병으로 이루어진 X 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물로서,

상기에서 천식의 경우, 상기 약물은 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않고,

1. 상기 치료 또는 예방은 경구로 수행되고/되거나

2. 상기 항체 및/또는 항체 단편은 상기 약물의 총 항체 함량 대비 적어도 5 wt.%, 바람직하게는 10 wt.% 의 그람 음성 박테리아를 타겟으로 하는 것인 약물이다.

다른 또는 위에서 기술한 모든 설명에서, 본 발명에 따라 쓰이는 약물은 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않는 것이 바람직할 수도 있다.

본 발명의 명세서에서, 항체 또는 항체 단편은 적어도 하나의 특이적 항원-결합 부위 (파라토프)를 갖는 글로불린 종류의 단백질이다. 항체는 특정 항원에 대한 반응으로서 인 비보(in vivo ) 에서 형성된다.

인간 및 동물의 생체으로 도입된 후에, 그 자체로 발현되는 특정 면역 반응, 그 중에서도 특히 항체 형성 반응을 일으키는 약물을 항원이라 한다.

항원은 다른 항체에 결합할 수 있는 여러 개의 에피토프(항원 결정, 항원-결합 부위)를 가질 수 있다. 이러한 이유 때문에, 인 비보에서는, 심지어 단일 항원으로 면역화한 경우에도, 항상 다른 특이성을 갖는 항체의 혼합물(폴리클로날 항체)이 형성된다. 반대로, 단일의 모노- 또는 이중특이성(bispecificity)의 항체를 모노클로날 항체라 한다.

특정 항원은 대체적으로 특이적인 비-공유 결합을 통해 오직 이 외래 물질을 인식하는 매우 조금의, 특정하게 매칭되는 항체의 형성을 유도한다.

본 명세서에서 항원은, 특히, 미생물(종; species) 또는 그의 일부이다.

본 명세서의 문맥에서, 위에서 기술한 설명은 해부학적으로 병리학적 상관관계가 있는 질병의 의미로서 이해를 돕기 위한 것이다. 해부학적 병리학적 상관관계는 검출 가능한 생체 손상이 특정 질병의 증상의 원인으로 여겨지는 경우를 의미한다. 이러한 생체 손상은 염증이 될 수 있고/있거나 병리학적 대사 상태에 의해 유발될 수 있다. 위에서 기술한 해부학적 병리학적 상관관계의 정의는 또한 여기에서 밝혀지고 기술된 작용 메커니즘의 생리학적 상황, 즉 독소-로딩 단핵 세포가 존재하는 경우를 명확히 포함하지 않음을 주의해야한다. 이러한 지식은 본 발명이 속하는 기술분야에서 존재하지 않았고, 따라서 해부학적 병리학적 상관관계로서 알려진 바 없다.

놀랍게도, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물은 X 군 및/또는 Y 군에 나열된 하나 또는 그 이상의 질병이 있는 환자에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 나타낸다.

본 발명의 한 구체예에 따른 용도는 다음의 이점이 있다: 종래의 치료법보다 부작용의 가능성은 낮은 반면, 본 발명에 따른 용도는 매우 효과적이다.

본 발명의 한 구체예에 따른 용도에서 다른 긍정적인 효과로 아픈 환자의 수면의 질과 기분을 향상시킨다는 것이 확인되었다. 또한 항체는 때로 치유 과정을 도울 수 있음이 확인되었다.

Y 군에 기재된 반응성 관절염은 소화관 또는 요도의 박테리아 감염이 따라오는 개인의 대형 관절 (단일관절염; monoarthritis) 또는 척추 관절 (척추관절염; spondylarthritis / 척추 관절병증; spondylarthropathy)의 염증성 질환이다. 이들은 병원균 자체로는 관절의 염증을 일으키지 않지만, 감염 부위의 혈류에서 박테리아 항원이 전위에 의해 관절에 들어가고 그곳에서 염증을 "반응적으로" 유발(trigger)하는 감염의 "간접적" 결과이다.

본 발명에 따른 용도/본 발명에 따른 약물은 경구적 치료 및/또는 예방에 있어서, 환자 친화적이다.

본 발명에 따른 바람직한 구체예는, 경구적 치료 또는 예방법에 적합함을 특징으로 하는 본 발명, 바람직하게는 전술한 구체예에 따른 약물에 관한 것이다.

경구로 섭취된 후에, 섭취된 약물 또는 항체 및/또는 항체 단편은 소화관을 통하여 그들의 특이적 항원 (또한, 독소)에 결합하고 또한 장벽 작용에 결함이 있는 점막에 도착한다. 상기 점막에서 그들은 이미 내독소를 삼킨 면역 세포에 세포사멸을 위한 항체- 또는 항원-특이적 생물학적 신호를 전달한다. 대체하여 또는 부가적으로 쓰일 수 있는 인슐린 유사 성장 인자 길항제 또한 세포사멸 신호의 전달에 기여한다.

경구(소화관; enteral) 치료는 비경구 투여 형태(예를 들어, 정맥, 근육내, 피하)보다 다양한 이점이 있다: 본 발명에 따른 사용 관점에서, 경구 투여는 사용한 약물 (또는 항체 및/또는 항체 단편)이 혈액 순환에 들어가지 않기 때문에 부작용을 상당히 감소시킨다. 그것은 다른 (음식) 단백질과 같이, 단순한 아미노산 형태로 생체에 들어가기 전에, 위장관에서 소화된다. 이와는 달리, 비경구적으로 투여한 단백질 (예를 들어, 혈장 또는 혈청으로)은, 허용 또는 방어와 관련하여 면역 시스템의 조절을 받는다. 인간 혈장 또는 혈청 단백질은 부작용의 용인 위험도를 가지고 오직 비경구적으로만 허용된다. 이와는 달리 경구 사용은, 소화관에서 단백질의 자연 관용(natural tolerance)을 받고 또한 경제적인 관점에서 바람직한 이종의(xenogeneic) 항체의 사용을 가능하게 한다. 게다가, 경구 요법 형태는 환자를 위해서 선호되며 편리하다. 투여를 위한 접촉(예를 들어, 정맥)이 필요하지 않다. 다른 투여 형태와 비교하여, 향상된 복약 순응도 및 이와 관련하여 작용 개시 가능성의 증가가 기대된다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은 항체 및/또는 항체 단편이 적어도 부분적으로 그람 음성 박테리아를 타겟으로 하는 것을 특징으로 한다. 이는 상기 약물의 작용을 상당히 증가시킨다.

그람 음성 박테리아는 바람직하게는 스트렙토바실루스 모닐리포르미스(reptobacillus moniliformis), 수막구균(meningococcus), 클라미도필라(Chlamydophila), 클라미디아(chlamydia), 스피로헤타(spirochetes), 시아노박테리아(cyanobacteria), 프로테오박테리아 문(Proteobacteria phylum) 속, 특히, 장내세균과[Enterobacteriaceae (대장균, 살모넬라, 시겔라(Shigella), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 엔테로박터(Enterobacter)], 슈도모나스 박테리아(Pseudomonas bacteria), 레지오넬라 박테리아(Legionella bacteria), 나이세리아 박테리아(Neisseria bacteria), 리케치아 박테리아(Rickettsia bacteria), 파스튜렐라 멀토시다 박테리아(Pasteurella multocida bacteria) 및 박테리오데테스 스트레인(Bacteroidetes strain) 속으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제가 적어도 부분적으로는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 영장류화된 모노클로날 항체(primatized monoclonal antibody), 항체 융합 단백질, 항체 단편, 컨쥬게이트 항체(conjugated antibody), 방사성 라벨된 항체, 이중특이적 항체 및/또는 모노클로날 인트라보디(intrabody) 항체의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제가 적어도 부분적으로는, 뮤린, 키메릭, 인간화된 및 인간 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

매우 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 용도의 관점에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로는 인간 모노클로날 항체의 형태로 존재한다. 인간 모노클로날 항체는 뮤린, 키메릭 및 인간화된 모노클로날 항체에 비해 가장 낮은 면역원성(면역 반응이라고 일컫는 면역 시스템을 유발하는 성질)을 가진다. 뮤린 모노클로날 항체가 가장 높은 면역원성을 나타낸다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 M, 면역글로불린 G 및/또는 면역글로불린 Y을 포함하거나 또는 상기 면역글로불린(들)로 이루어진 것을 특징으로 한다.

매우 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 특히 바람직한 용도의 관점에서, 약물은 면역글로불린 Y (IgY)를 포함한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제를 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 조류로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 닭으로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히, 조류, 특히, 닭으로부터 얻은 본 발명에 따라 사용되는 약물은, 그 중에서도 인간 및/또는 동물에게 투여했을 때 놀랍게도 높은 순응도를 제공하는 이점이 있다. 게다가, 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 이들 약물은 높은 순도(약물 농도)로 제조될 수 있고, 따라서 치료적 사용에서, 실질적으로 쓰이는 용량(약물과 다른 성분의 합)을 상대적으로 낮출 수 있다. 그 결과, 약물 섭취와 관련된 환자의 부담이 줄어든다. 게다가, 조류로부터 얻은 항체, 특히, 닭으로부터 얻은 항체는, 동물 인구가 많이 존재하기 때문에, 경제적으로 유리한 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제가 적어도 부분적으로는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 영장류화된 모노클로날 항체(primatized monoclonal antibody), 항체 융합 단백질, 항체 단편, 컨쥬게이트 항체(conjugated antibody), 방사성 라벨된 항체, 이중특이적 항체 및/또는 모노클로날 인트라보디(intrabody) 항체의 형태로 존재하고 상기 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 닭으로부터 얻는 것을 특징으로 한다.

우리의 연구에서, 놀랍게도, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제를 적어도 부분적으로 닭으로부터 얻은 경우, 본 발명에 따른 약물을 사용할 때 특히 좋은 결과가 얻어짐을 확인되었다. 본 발명에 따른 약물을 포유동물, 특히, 가축에 사용하는 경우보다 환자에 사용하는 경우 순응도가 놀랄 만큼 우수하게 향상됨을 확인하였다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제를 적어도 부분적으로는 액체 및/또는 건조 난황으로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제를 적어도 부분적으로는 고체 난황 파우더, 바람직하게는 건조 탈지 난황 파우더로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

탈지 난황 파우더는, 바람직하게는 헥산을 사용하는, 표준 공정(건조 난황 파우더로부터 지방을 제거)에 의해 얻는다. 지방을 제거한 후, 탈지 난황 파우더를 다시 건조한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제를 적어도 부분적으로는 건조, 탈지 난황 파우더로부터 얻는 것을 특징으로 한다. 상기에서, 탈지 난황 파우더는 닭의 알로부터 얻는다.

우리가 수행한 본 연구에서, 놀랍게도, 천연의 생물학적 소스, 특히, 난황으로부터 확장된 항체 스펙트럼(extended antibody spectrum) 이 특히 활성이 있는 것으로 판명되었다. 본 발명에 따라 사용되는 약물의 원천은 약물을 동반한 공동 물질(co-substances)로부터 자주(regularly) 감지될 수 있다. 따라서, 난황으로부터 얻은 약물은, 통상적으로, 예를 들어, HDL 및 LDL와 같은 지질단백질; 및 달걀에서 발견되는 대부분의 효소를 포함하는 α-리베틴(α-livetin; 80 kDa), β-리베틴(45 kDa) 및/또는 γ-리베틴(150 kDa)과 같은 난황의 수용성 단백질을 포함한다 (Ternes, Acker and Scholtyssek, Ei und Eiprodukte, 1994).

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물은, 투여를 위해 준비된 의약 또는 의약의 성분 및/또는 제제의 성분인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 약물은, 초유(바람직하게는 젖소 초유)가 사용된 투여를 위해 준비된 의약(medicament) 또는 의약의 성분(constituent of medicament)인 및/또는 제제(formulation)의 성분인 것을 특징으로 한다.

본 발명에서, 신생동물에게 최적의 영양분을 제공하기 위하여, 첫 번째 날에 암컷 젖샘에서 생산된 포유동물의 첫 번째 우유를 젖소 초유라 한다. 젖소 초유는 또한 프리-밀크(pre-milk), 초유 또는 비스팅(beastings, 젖소에서) 이라고 하며 단백질, 효소, 비타민, 미네랄, 성장 인자, 아미노산 및 항체를 포함한다.

본 발명에서 의약(medicaments) 또는 이와 동등한 의약품(medical preparations)은 인간 또는 동물 질병의 치유 또는 예방 특성이 있는 약물로서 의도되거나, 약물학적, 면역학적 또는 대사 작용에 의하여 인간 또는 동물의 생리학적 작용의 회복, 교정 또는 영향을 위해서 또는 의학적 진단을 확립하기 위하여 인간 또는 동물의 몸에 사용할 수 있는, 또는 인간 또는 동물에게 투여할 수 있는 물질 또는 조성물이다. 바람직하게는, 본 명세서에서 "의약"은 특정 국가에서 사용하는 의약품 제조 법률, 특히 바람직하게는 독일 의약품 제조 법률에 따른 승인을 받기 위하여, 이에 상응하는 물질 및/또는 상응하는 물질의 혼합물의 의미로서 이해된다. 본 명세서에서 바람직한 의약은 또한 간소화된 승인 절차에 따르고, 바람직하게는 유럽 및/또는 US 법에 따라 승인된 "희귀 의약(orphan medicaments)" (희귀약; orphan drugs)을 포함한다 .

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 약물은, 약학적 제제, 화장품 제제, 식품류, 식품 보충제, 기능성 식품, 의약품, 사료, 사료 첨가제 및 동물용 식이 보충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 준비된 제제의 성분인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 영양 및 풍미의 정도가 특정 성분의 기본적인 것에 순수하게 더해진 것 이상의 식품류 및 이에 상응하는 새롭게 개발된 제품은 "기능성 식품"으로 요약된다. 본 명세서의 제조예에서 나타내는 바와 같이, 동일한 의미지만 부분적으로는 차이가 있는 것으로, 용어 영양제(nutriceuticals), 식품(foodsceuticals) 및 설계 식품(designer foods are used)이 사용된다.

우리의 연구에서, 놀랍게도, 약물이 투여를 위해 준비된 제제의 성분일 때, 준비된 제제에 함유된 약물을 적어도 부분적으로 닭, 바람직하게는 닭의 난황으로부터 얻은 경우, 본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 구체예에 따른 약물을 사용할 때 특히 좋은 결과가 얻어짐이 확인되었다.

난황의 항체-함유 단백질의 내용물을 살균하여, 결과물 내의 항체 활성의 실질적인 손실 없이 병원성 미생물의 농도를 적절하게 낮출 수 있다. 항체 스펙트럼의 분석, 예를 들어 ELISA 또는 중성도 시험(neutrality test)에 의해, 투여를 위해 준비된 제제(본 발명에 따라 사용되는 약제(preparation))를 제조하기 위한 이 시작 물질을 난황 식품으로부터 구별할 수 있다.

시작 물질 (난제품 유래 항체)은 예를 들어, 헥산, 에탄올, 아세톤 또는 이산화탄소와 같은 다양한 용매에 의한 일반적인 탈지 공정과 같은 종래의 농축 공정 또는 다음에 의한 추가 공정을 거칠 수 있다:

ㆍ 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (Yokoyama H. et al., A 2-step procedure for purification of chicken egg-yolk immunoglobulin-G-utilization of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and synthetic affinity ligand gel, 1993, Poultry Science, 72, pp. 275-281.)

ㆍ폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란 설페이트 , 잔탄 (Akita E.M., Nakai S., 비교 of four purification methods for production of immunoglobulin from egg laid by chickens immunized with an enterotoxogenic E. coli strain, 1993, Journal of Immunological Methods, 160 (2), pp. 207-214.)

ㆍ에탄올 (Toshio Horikoshi, et al., IgG 항체 from Hen 난황s: Purification by Ethanol, 1993, Fractionation Journal of Food Science 58 (4), 739-742.)

ㆍ 한외여과 (Hernandez-Campos FJ et al., Purification of Egg Yolk Immunoglobulin Y(IgY) by Ultrafiltration: Effect of pH, Ionic Strength, and Membrane Properties, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009 Dec 8. [Epub ahead of print])

ㆍ리튬 설페이트 (Bizhanov G. et al., A novel method, based on lithium sulfate precipitation for purification of chicken Egg Yolk Immunoglobulin Y, applied to immunospecific antibodies against Sendai virus, 2004, Scandinavian Journal of Laboratory Animal Science, 31 (3), pp. 121-130.).

혼합물은 결과적으로 본 발명에 따라 사용되는 약물에 더하여, 본 발명에 따라 사용되는 약제의 기초인 추가의 보조 인자(co-factors)를 포함한다. 이러한 보조 인자들은 본 발명에 따라 사용되는 약제의 작용 메커니즘 및/또는 내약성에 긍정적인 효과를 가질 수 있다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 용도는, 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량을 0.1 - 10.0 g, 바람직하게는 1.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.0 - 7.0 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것에 특징이 있다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 용도는, 제제의 총 중량 대비, 항체 및/또는 항체 단편이 투여를 위해 준비된 제제의 적어도 1.5 wt.%, 바람직하게는 적어도 2.0 wt.%, 보다 바람직하게는 적어도 5.0 wt.%이고, 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량을 0.1 - 10.0 g, 바람직하게는 1.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.0 - 7.0 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것에 특징이 있다.

항체가 고농도로 함유된 제제를 사용하는 경우, 통상의 기술자가 투여를 위해 준비된 제제의 용량을 알맞게 조정할 수 있음은 당연한 일이다. 이 경우, 바람직한 일일 용량은 0.1 g - 5 g, 보다 바람직하게는 0.1 g - 2 g이다. 장용 코팅 및/또는 인캡슐레이션에 의해 제제의 활성을 더 높일 수 있다. 보다 고농도의 제제를 장용 코팅 및/또는 인캡슐레이션과 함께 사용하는 조합이 가능하다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 용도는, 장용 코팅 및/또는 장용 인캡슐레이션을 갖는 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량을 0.1 - 5 g, 바람직하게는 0.1 - 2 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것에 특징이 있다.

장용 코팅 또는 장용 인캡슐레이션은 투여를 위해 준비된 제제에 함유된 항체가 위를 통과하는 동안 변성되지 않도록 하는 이점을 제공한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 용도는, 투여를 위해 준비된 제제의 항체 함량 대비 IgY 항체 및/또는 IgY 항체 단편의 함량이 적어도 30 %, 바람직하게는 60 %, 보다 바람직하게는 90 % 및 특히 바람직하게는 100 %이고, 제제의 총 중량 대비 항체 및/또는 항체 단편이 투여를 위해 준비된 제제의 적어도 1.5 wt.%, 바람직하게는 적어도 2.0 wt.%, 보다 바람직하게는 적어도 5.0 wt.%이며, 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량을 0.1 - 10.0 g, 바람직하게는 1.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.0 - 7.0 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것에 특징이 있다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 용도는, 일일 투여량을 4 - 14 주, 바람직하게는 8 - 12 주 동안 투여하여 치료 또는 예방을 수행하는 것에 특징이 있다. 12-주 치료가 특히 바람직하다. 많은 환자에서 상기의 일일 용량 및 치료기간에 대하여, 놀라울 정도로 우수한 내약성과 동시에 특히 우수한 치료 효과가 확인되었다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 용도는, 장-기간 요법에 의해 치료 또는 예방을 수행하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 다른 구체예는

X 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한,

a) 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물, 또는

b) 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 포함하는 약제(preparation)에 관한 것으로,

상기에서 천식의 경우, 상기 약물은 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않고,

1. 상기 치료 또는 예방은 경구로 수행되고/되거나

2. 상기 항체 및/또는 항체 단편은 상기 약물의 총 항체 함량 대비 적어도 5 wt.%, 바람직하게는 10 wt.% 의 그람 음성 박테리아를 타겟으로 한다.

본 발명에 따른 다른 구체예는

- 다발신경병증, 단일신경병증, 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))

- 골관절염외의 관절증, 특히 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증

- 콜라게노세스에서 부착부병증

- 외측 상과염

- 아킬레스건 통증

- 종골 통증 및 힐 스퍼

- 상완 견갑 관절 주위염

- 티체 증후군 (복장빗장 관절의 관절병증)

- 천장골 관절의 관절병증

- 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애

- 감속 외상 후의 경추 증후군

- 대장 게실증에서의 게실염

- 신경피부염

- 천식

- 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)

- 음식 알레르기

- 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병

- 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염

- 베체트 증후군에서의 점막 궤양

- 보통천포창에서의 점막 미란

- 공피증에서의 점막 병변

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변

- 조짐 없는 편두통

- 심장혈관계 질병

- 과민성 대장 증후군

- 반응성 관절염

- 궤양성 대장염

- 크론병

- 이식편대숙주병으로 이루어진 X 및 Y 군으로부터 선택되는 질병과 해부학적으로 병리학적 상관관계가 있는 질병의 치료 또는 예방에서, 리포폴리사카라이드를 삼키는 단핵 세포의 세포사멸을 촉진하기 위한 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물이다.

본 발명에 따른 용도를 위한, 투여를 위해 준비된 바람직한 제제는

a) n 특이적 항체는 항체 제품의 총 항체 함량 대비, 각각 적어도 6/n wt.%의 항체 함량을 갖고,

b) n 특이적 항체의 2, 3 또는 그 이상은 리포폴리사카라이드-발현 미생물을 타겟으로 하며

c) 항체 제품의 총 항체 함량 대비, n 특이적 항체의 총 함량은 7 wt.%인 것을 특징으로 하는 n 특이적 항체를 포함하는 항체 제품(antibody product)이다.

리포폴리사카라이드는 지방-유사(리포-) 성분 및 당 성분(폴리사카라이드)의 화합물이다. 리포폴리사카라이드는 예를 들어, 그람 음성 박테리아의 외막(outer membrane)에 함유되어 있고 항원으로 작용한다. 박테리아가 분해되는 동안, 리포폴리사카라이드의 일부가 유리되어 독작용을 한다. 이를 내독소라 한다.

투여를 위해 준비된 특히 바람직한 제제의 정확한 정보는 보다 바람직한 예를 기술하고 있는 독일 특허 출원 DE 10 2011 006 781.7에서 확인할 수 있다.

지금까지의 약물에 비하여, 내독소에 대한 항체 (예를 들어, 젖소 초유)를 포함하는, 투여를 위해 준비된 특히 바람직한 제제는 더 나은 내약성을 가진다.

본 발명은

- 다발신경병증, 단일신경병증 (가능하게는 중추 삼차 신경통이 없는), 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히, 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))

- 골관절염외의 관절증; 특히, 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증

- 콜라게노세스에서 부착부병증

- 아킬레스건 통증

- 종골 통증 및 힐 스퍼

- 상완 견갑 관절 주위염

- 티체 증후군 (복장빗장 관절 관절병증)

- 천장골 관절의 관절병증

- 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애

- 감속 외상 후의 경추 증후군

- 대장 게실증에서의 게실염

- 신경피부염

- 천식

- 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)

- 음식 알레르기

- 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병

- 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염

- 베체트 증후군에서의 점막 궤양

- 보통천포창에서의 점막 미란

- 공피증에서의 점막 병변

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변

- 조짐 없는 편두통

- 심장혈관계 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병과 해부학적으로 병리학적 상관관계가 있는 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용되는, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 A로서,

상기에서 천식의 경우, 상기 약물 A는 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않고,

1. 상기 치료 또는 예방은 경구로 수행되고/되거나

2. 상기 항체 및/또는 항체 단편은 상기 약물의 총 항체 함량 대비 적어도 5 wt.%, 바람직하게는 10 wt.% 의 그람 음성 박테리아를 타겟으로 하는 것인 약물을 개시한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 특히 바람직한 약물 A는, 치료 또는 예방이 경구로 수행되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 더욱 바람직한 약물 A는, 항체 및/또는 항체 단편이 적어도 부분적으로는 그람 음성 박테리아를 타겟으로 하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 약물 A에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 영장류화된 모노클로날 항체(primatized monoclonal antibody), 항체 융합 단백질, 항체 단편, 컨쥬게이트 항체(conjugated antibody), 방사성 라벨된 항체, 이중특이적 항체 및/또는 모노클로날 인트라보디(intrabody) 항체의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 약물 A에서, 모노클로날 항체는 뮤린, 키메릭, 인간화된 및 인간 모노클로날 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 더욱 바람직한 약물 A에서, 약물은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 M, 면역글로불린 G 및/또는 면역글로불린 Y를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 더욱 바람직한 약물 A에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 조류로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 더욱 바람직한 약물 A에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 닭으로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 약물 A에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로는 액체 및/또는 건조 난황으로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 약물 A에서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로는 고체 난황 파우더, 바람직하게는 건조 탈지 난황 파우더로부터 얻은 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 약물 A에서, 약물은 의약 또는 투여를 위해 준비된 제제의 성분 및/또는 의약의 성분임을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 약물 A에서, 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량을 0.1 - 10.0 g, 바람직하게는 1.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.0 - 7.0 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것에 특징이 있다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 매우 특히 바람직한 약물 A에서, 제제의 총 중량 대비, 항체 및/또는 항체 단편은 투여를 위해 준비된 제제의 적어도 1.5 wt.%, 바람직하게는 적어도 2.0 wt.%, 보다 바람직하게는 적어도 5.0 wt.%이고, 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량은 0.1 - 10.0 g, 바람직하게는 1.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.0 - 7.0 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 극히 바람직한 약물 A에서, 투여를 위해 준비된 제제의 항체 함량 대비 IgY 항체 및/또는 IgY 항체 단편의 함량은 적어도 7 %이고, 제제의 총 중량 대비 항체 및/또는 항체 단편은 투여를 위해 준비된 제제의 적어도 1.5 wt.%, 바람직하게는 적어도 2.0 wt.%, 보다 바람직하게는 적어도 5.0 wt.%이며, 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량은 0.1 - 10.0 g, 바람직하게는 1.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.0 - 7.0 g로 하여 치료 또는 예방을 수행하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 약물 A에서, 일일 투여량을 4 주, 바람직하게는 8 주, 특히 바람직하게는 12주 동안 투여하여 치료 또는 예방을 수행하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른, 바람직하게는 위에서 기술한 바람직한 구체예에 따른 바람직한 약물 A에서, 장-기간 요법에 의해 치료 또는 예방을 수행하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은

X 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한,

a) 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 A , 또는

b) 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 A를 포함하는 약제(약제)로서,

상기에서 천식의 경우, 상기 약물은 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않고,

1. 상기 치료 또는 예방은 경구로 수행되고/되거나

2. 상기 항체 및/또는 항체 단편은 상기 약물의 총 항체 함량 대비 적어도 5 wt.%, 바람직하게는 10 wt.% 의 그람 음성 박테리아를 타겟으로 하는 것을 개시한다.

본 발명에 따른 용도와 관련하여 개시된 모든 이점 및 구체예는 본 발명에 따른 약물 A 또는 X 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제제에 준용될 수 있다.

본 발명은

- 다발신경병증, 단일신경병증, 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증

- 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))

- 골관절염외의 관절증, 특히 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증

- 콜라게노세스에서 부착부병증

- 외측 상과염

- 아킬레스건 통증

- 종골 통증 및 힐 스퍼

- 상완 견갑 관절 주위염

- 티체 증후군 (복장빗장 관절의 관절병증)

- 천장골 관절의 관절병증

- 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애

- 감속 외상 후의 경추 증후군

- 대장 게실증에서의 게실염

- 신경피부염

- 천식

- 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)

- 음식 알레르기

- 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병

- 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염

- 베체트 증후군에서의 점막 궤양

- 보통천포창에서의 점막 미란

- 공피증에서의 점막 병변

- 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변

- 조짐 없는 편두통

- 심장혈관계 질병

- 과민성 대장 증후군

- 반응성 관절염

- 궤양성 대장염

- 크론병

- 이식편대숙주병으로 이루어진 X 및 Y 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방에서, 리포폴리사카라이드를 삼키는 단핵 세포의 세포사멸을 촉진하기 위한, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 A를 개시한다.

본 발명에 따른 용도와 관련하여 개시된 모든 이점 및 구체예는 Y 군으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약물 A에 준용될 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예를 통해서 더욱 상세하게 설명되나, 본 발명이 다음의 실시예에 따라 제한되는 것은 아니다.

다른 기재가 없는 한, 모든 (정량적) 데이터는 중량에 대한 것이다.

실시예 :

제조예 1:

제조예의 제조방법에 대한 자세한 정보는 독일 특허 출원 DE 10 2011 006 781.7 또는 PCT/EP2012/055456 (상기 두 문헌은 본 발명의 참조로서 포함된다). 상기 정보에 따라 얻어진 물질(건조, 탈지 난황 파우더)은 다음의 실시예에 사용된다. 약제는 다음의 항원에 대한 특이적 항체를 포함한다:

- MT8148 세포로부터의 스트렙토코커스 뮤탄스 혈청형 c의 CA-GTase

- 포르피로모나스 진지발리스 ( Poryphyromonas gingivalis)의 멤브레인으로부터의 진지페인(gingipain) (ATCC 33277)

- 칸디다 알비칸스 세포 (JCM 1542)

- 대장균(Escherichia coli) F18 세포, 혈청형 F107 (107/86)

- 클로스트리듐 퍼프린겐스 타입 C로부터의 알파- 및 베타-독소(NCTC3227)

- H. Yokoyama et al.에 따른 살모넬라 티피뮤리움 세포의 항원(ATCC-13311).

약제는 상기 약제 총 중량 대비 약 2 wt.%의 총 항체 함량을 포함하였다. 총 항체 함량은 약제의 총 항체 함량 대비 약 10 wt.% 의 항원 타입(상기에서 나열된)에 대한 특이적 항체를 포함하였다. 약제 내에 각 특이적 항체 타입 (상기의 항원 타입 중 하나를 타겟으로 함)은 약제의 총 항체 함량 대비 약 10/6 wt.%로 존재하였다.

제조예 2:

제조예 2는 면역화를 위하여 다음의 항원이 쓰인 점을 제외하고, 제조예 1과 유사하게 제조되었다:

- 대장균 F18 세포, 혈청형 F107 (107/86),

- 클로스트리듐 퍼프린겐스 타입 C로부터의 알파- 및 베타-독소 (NCTC3227),

- H. Yokoyama et al.에 따른 살모넬라 티피뮤리움 세포의 항원(ATCC-13311).

제조예 2는 또한 발포성 파우더 및 정제 (특히, 장용정)와 같은 제제에 사용되었다. 사용된 제조예 2의 양은 정제 당 0.375 g 또는 발포성 파우더 단위 팩(pack) 당 5 g 이었다.

이 시점에서 본 발명에 따른 결과물의 사용 및 활성을 위한 결정 요인은 특이적 항체 (폴리클로날 또는 모노클로날)의 함량임이 다시 한번 강조되어야 한다. 다음의 예에 쓰이는 상기 약제는 천연 원천(닭의 달걀)으로부터 얻어지는 산물이기 때문에, 성분에 있어서 변화가 있을 수 있고, 이는 불가피함이 당연하다.

작용예 :

IgY의 중화력(제조예 2)

건강한 지원자로부터 혈액을 추출하고 추출한 혈액이 응고되지 않도록 헤파린을 처치했다. 헤파린 혈액이 얻어졌다. 혈장을 얻기 위하여 헤파린 혈액을 그 성분으로 분리하였다. 이렇게 하여 얻은 혈장 2 ml를, 37　℃ 및 5 % CO₂ 에서, E. coli CSE(control standard endotoxin; 50 EU/ml) 2 ml로 24시간 동안 인큐베이트하였다. 정해진 양의 표준 내독소를 포함하는 기본 혈장 용액이 형성되었다. 사용된 표준 내독소의 추가 참고사항은 Limulus Amoebocyte Lysate, Endosafe Endochrome-K Test System (US Licence no. 1197)에서 확인할 수 있다.

테스트 용액의 제공:

테스트 용액 B: E. coli , 살모넬라 및 C. 퍼프린겐스 (제조예 2)에 대한 본 발명에 따른 테스트 용액

a) 단계로 제조된 기본 혈장 용액 100 ㎕를 제거하고, b) 단계로 용해된 테스트 물질 (물에 용해된 제조예 2로부터, IgY; 0.25　g/ml) 100 ㎕와 균일하게 혼합하였다. 용해된 테스트 물질은 E. coli , 살모넬라 및 C. 퍼프린겐스 (제조예 2)에 대한 본 발명에 따른 항체의 혼합물을 포함하였다. 다음 c) 단계로, 37 ℃ 및 5 % CO₂에서, 용액을 추가로 3 시간 동안 인큐베이트하였다. 다음 d) 단계로, 후에 LAL 시약을 부가할 것을 고려하여, 상기 용액에 물을 부가하여 내독소 농도 2 EU/ml로 희석하고, e) 단계로 75 ℃에서, 5분 동안, 수조(water bath)에서 인큐베이트하였다(불활성).

그리고 나서, 불활성 테스트 용액을 LAL 테스트 (Endosafe Endochrome-K Test System)로 시험하였다. 제조업자에 의해 제공된 방법을 고려하여, 상기 불활성 테스트 용액을 LAL 시약과 혼합하고, 혼합물을 96-웰 플레이트에 피펫팅하였다. ELISA 리더에 의해 시험을 수행하고 평가하였다.

테스트 용액 A: 항체를 포함하지 않는 비교 용액 (대조 용액)

a) 단계에서 기본 혈장 용액 200 ㎕를 제거하고 b) 단계를 수행하지 않는 차이점을 제외하고, 테스트 용액 B와 유사하게 테스트 용액 A를 제조하였다.

테스트 용액 C: 본 발명에 따른 항체를 포함하지 않는 비교 용액 (IgG, Lactobin N; Dr. Wolz Zell GmbH)

b) 단계에서 락토빈9Lactobin) N 용액 (제조업자: Dr. Wolz Zell GmbH) 100 ㎕를 사용한 것을 제외하고, 테스트 용액 B와 유사하게 테스트 용액 C를 제조하였다. 항체 농도는 테스트 용액 B에서와 일치하였다.

도 9는 테스트 용액 A, B 및 C의 ELISA 테스트 결과를 보여준다. 테스트는 특정 테스트 용액의 자유 내독소의 양을 정량하였다.

내독소의 중화를 위한 어떠한 항체도 포함하지 않는 테스트 용액 A (대조 용액)는 자유 내독소 양이 가장 많았다.

이와는 반대로, 본 발명에 따른 테스트 용액 B는 자유 내독소 양이 가장 적었다.

테스트 용액 C (락토빈 N의 비교 용액)와 비교하여, 본 발명에 따른 테스트 용액 B는 락토빈 N보다 상당히 우수한 중화 효과를 나타내었다.

사용예 :

사례 1:

환자 정보: 32세, 여성

통증 증후군 지속 기간: 9 년

진단:

근위부 및 끝마디뼈 골절 및 신경 손상과 함께 오른쪽 엄지손가락의 복합적 손상 후의 복합 부위 통증 증후군 (CRPS 타입 II)

3 번의 외과수술(골절합술, 금속 제거, 변형된 신전건(extensor tendons)의 교정술) 후, 휴식시 통증의 지속과 운동 중 및 운동 후 통증의 증가 (통증성 외상후 단일신경병증).

국소 소견( Local Findings):

엄지 부위 전체에서 화끈거리고 찌르는 느낌, 흉터 부위에는 더 심한 통증, 자발적 전격 통증 및 부드러운 접촉에 의한 통증 유발(이질통증; allodynia), 및 압력이 가해졌을 때의 연관 통증 (손상된 피부 신경에의 Hoffmann-Tinel 징후)이 있었다. 또한, 엄지손가락의 두 근위부 관절에 끊임없는 박동성 및 찔림 통증(심부통)이 있었다. 두 관절에서 관절증 (활성화된 관절증의 통증 지속)의 방사선 증거가 관찰되었다. 왼쪽 엄지손가락과 비교하여, 오른쪽 엄지손가락은 상당히 좁았다. 즉, 엄지손가락의 피부 및 연조직(soft tissue)은 얇았다(위축).

통증의 치료 반응:

중추 및 말초 작용 진통제, 항우울제, 항경련제, 경피 전기 신경 자극에 의한 통증의 완화가 없었다.

교감신경계 (GLOA)의 경추 교감신경 줄기에의 아편제 투여로 평균 48시간 동안 모든 통증이 완전히 사라졌다.

면역화된 닭의 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 경구용 고면역글로불린(항 -LPS 고(hyper)-IgY)의 상당한 질병 증상 개선의 증거:

항-LPS 고(hyper)-IgY의 치료 연구에 환자를 모집하였다. 4주의 연구 기간을 14일씩 두 개의 동등한 기간으로 나누고 다른 용량을 투여하여, 임상 효과 (통증 및 삶의 질에 대한 파라미터의 저널 다큐멘테이션) 및 투약 전과 투약 말미에의 면역학적 실험 파라미터의 넓은 범위에 미치는 영향을 테스트하였다.

치료 효과:

연구의 첫 두 주에서, 오른쪽 엄지손가락 (arthritic pain) 관절 구조 근처에서의 박동성, 두드림성(pounding) 통증의 지속된 제거를 포함하는, 약제 2 x 1.25 g을 일일 섭취(일일 용량 2.5 g); 이 용량에서는 흉터 부위의 신경병성 표면 통증은 변하지 않았다.

연구의 두 번째 기간에서, 두 주의 기간 동안, 약제 2 x 2.5 g을 일일 섭취(일일 용량 5 g)(도 1)한 결과 신경병성 통증 성분(component)이 상당히 개선되었다. 통증으로부터 자유가 시작되고 손 기능의 대부분의 상당한 회복과 함께, 집중력, 활동 범위 (활동성), 증상이 있는 낮 시간의 피로(만성 피로(chronic fatigue) 증후군, 육체 탈진(탈진)), 수면의 질 및 분위기가 향상되었다 (도 2).

연구의 실험 부분에서, 말초 혈액 (세포사멸을 통한 감소)에서 내독소-활성 단핵 세포의 상당한 감소, 정상 수치에 대한 총 단핵 세포 수의 감소가 있었고 22 면역-전달자 (케모카인, 사이토카인, 성장 인자)의 정량 분석은 가변적이나 대체적으로 염증 단백질의 혈장 농도를 감소 및 대부분의 항-염증 단백질 인자의 상당히 증가를 보여주었다.

중단 시도(Withdrawal attempts):

연구가 끝난 후, 대안의 부족으로 인해 시험 투약을 계속하였다. 4-5일 후 통증 및 일반적인 증상이 돌아와 IgY 투약을 두 번 중단하였다.

요약:

손상된 말초 신경 부위의 신경병성 통증은 알려진 병인 및 발병기전의 독립된 진단으로서 이미 존재하였고 이들 특성은 특발성 통증 증후군으로부터의 이와 같은 통증과 구별되었다. 일부 의약은 단발(mono)- 및 다발신경병증 통증의 치료를 위해 승인되고 비-약물성 성분을 포함하는 증거-중심(evidence-based)의 치료 권장이 있다. 그러나, 치료 효과의 질과 부작용 및 합병증의 정도 사이의 중대한 불일치는 환자 케어 및 과학적 근거 모두에 영향을 미치는 상당한 격차를 가리킨다.

놀랍게도 여성 환자에서 특정 IgY 약제의 긍정적인 효과는, 각 환자의 경우에 있어서, 심지어 손상-유도 단일신경병증에서도, 혈액 세포-매개 내독소가 통증의 만성화에 있어서 원인의 역할을 할 수 있음을 가리킨다.

도 1은 두 연구 기간 동안의 수치의 일일 변화량의 평균값으로서 통증 수준의 그래픽 표현이다.

세로축은 점수식 평정 척도(numerical rating scale; NRS)를 보여준다. 세로축은 0 내지 10 범위의 값을 갖고, 여기서 "0"은 통증이 없음을 의미하고 "10"은 상상할 수 있는 최고의 통증을 의미한다. 가로축은 일 단위의 시간을 보여준다.

시각 아날로그 척도(visual analogue scale; VAS)에 따라, NRS는 통증일지에 기초하여 급성 및 만성 통증을 측정하여 치료 효과에 대한 의미 있는 결과를 만들 수 있는 가장 일반적인 방법이다. 만성 통증이 있는 환자는 그들의 통증의 강도를 측정하는 이 방법에 친숙하다.

환자는 15일에 시험 치료를 시작에 따라 일지 기록을 시작하였다.

일일 수치 대신에, 양 기간 동안의 평균값이 보여진다.

도 2는 라이프 파라미터(육체 탈진, 집중력, 기분, 활동성, 수면 질, 배변(bowel movement))의 질의 그래픽 표현이다.

라이프 파라미터의 질에 대한 긍정적인 효과는 낮 시간의 피로 감소 및 활동 범위의 증가 (활동성; activity)에 의해 특히 명확하게 보여진다. 점수식 평정 척도, 여기에서 0 = 질병 증상이 없음 및 10 = 질병 증상의 최고치, 는 통증의 측정과 유사하게 사용된다. 만성 통증이 있는 환자는 통증일지를 기록함에 의해 그들의 통증의 강도를 측정하는 이 형식에 친숙하다.

사례 2:

환자 정보: 39세, 여성

복합 부위 통증 증후군 지속 기간: 연조직 류머티즘 30년, 관절증 20년, 신경 손상에 따른 신경병증 5 년

진단:

1. 연-생체 류머티즘

2. 휴식 및 운동시 오른쪽 무릎 관절에 통증이 있는 중증 관절증. 양쪽 엉덩이 관절 치환술 후 상태(관절증).

3. 비가역적 신경 손상 후의 경직을 동반한 통증성 단일신경병증.

국소 소견( Local Findings ):

아이스 팩으로 냉각 및 항-염증제 섭취에도 불구하고, 참을 수 없는 야간 휴식시 통증을 동반한 오른쪽 무릎 관절의 심각한 종창 및 고열.

풀같은(pasty) 종창, 여기서 가벼운 작열감(superficial burning sensation) 및 찌르는 듯한 신경통(shooting neuralgia)을 동반한 오른쪽 경직 첨족(Right spastic equinus). 쉽게 피로하는 연한 근육조직(Tender musculature), 힘줄 부착(tendon attachments) 및 대부분 관절의 연조직에서의 압통(tenderness).

통증의 치료 반응:

항우울제, 항경련제 및 항류마티스제의 장-기간 치료 및 보행 보조기의 사용에도 불구하고, 가장 중요한 일상의 기능은 주로 통증에 의해, 심각하게 제한되었다.

면역화된 닭의 난황 유래 내독소( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고( hyper )- IgY ) 경구 요법의 질병 증상에서의 상당한 개선의 증거:

사례 1의 환자가 동일한 연구에 참가.

초기 용량 2 x 1.25 g의 IgY로 치료 6일 후, 연-조직 류머티즘은 이미 완화되었고 몇몇 라이프 파라미터의 전반적인 질의 개선이 있었다(도 4 참조). 연구의 마지막 5일, 두 배의 일일 용량 (총 5.0 g)은 다시 모든 통증 증상에서 상당한 개선을 가져왔고, 이는 예상외로 왼쪽 발의 신경통 및 오른쪽 무릎 관절의 휴식시 통증에서 매우 분명하였다. 종창 및 고열의 감소가 있었고, 심지어 항-염증제를 복용하지 않은 경우에도 그러하였다(도 3).

말초 혈액 (세포사멸을 통한 감소)에서 내독소-활성 단핵 세포의 상당한 감소, 정상 수치에 대한 총 단핵 세포 수의 감소가 있었고 22 면역-전달자 (케모카인, 사이토카인, 성장 인자)의 정량 분석은 염증 단백질의 혈장 농도의 꾸준한 감소 및 항-염증 중심 단백질 인자의 상당히 증가를 보여주었다.

중단 시도(Withdrawal attempts):

다른 알려진 대체 수단에 의해서 긍정적인 결과를 얻을 수 없었기 때문에 연구 약제로의 치료가 계속되었다. 일년에 걸쳐 수행된 2 중단 시도(Withdrawal attempts)에 의해 효능이 조절되고 확인되었다.

요약:

놀랍게도 경구용 IgY 치료는 말초 신경 손상에 따른 단일신경병증과 관련된 신경병성 통증에 효과적이었다.

게다가, 통증의 경우, 무릎 관절에서 활성화된 관절증의 종창 및 임상 염증 신호가 주관적 및 객관적으로 향상되었다.

활성화된 관절증은 매우 명확한 병인 및 발병기전뿐 아니라 객관적인 방사선 및 임상 진단 기준을 갖는 독립적 진단이다.

본 사례는 경구적으로 투여된 항체에 의하여 말초 혈액을 순환하는 면역 세포의 내독소 로드가 상당히 감소하고 혈액 세포의 내독소 로드 및 무릎 관절에서의 관절증의 염증 활성화 사이에 인과 관계가 있다는 각각의 증거를 제공한다.

적어도 내독소에 대한, 이러한 인과 관계는 결코 조사된 적이 없고 따라서 입증된 적이 없으며, 따라서 이를 예상할 수 없다.

도 3은 3-일간 평균 변화(sliding three-day average)을 수단으로 하는 3 통증 표현형의 통증 수준의 그래픽 표현이다. 통증 수준은 NRS법을 이용한 환자일지에 의해 결정된다. 각 측정 포인트는 전 3일 동안의 평균("3-일간 평균 변화"(sliding three-day average))이다.

도 3은 항-LPS 고-IgY의 처리가

ㆍ연-조직 류마티스 통증 (근육, 팔다리 및 힘줄 통증)의

ㆍ활성화된 상세불명의 왼쪽 무릎 관절증 통증(관절 통증; 왼쪽 무릎의 주요 관절증(mainly arthrosis left knee))의

ㆍ말초 신경 손상 (오른쪽 총비골 신경; 신경통 (비골 병변;peroneal lesion)) 후의 신경병성 통증의 동조반응(synchronous reaction)을 유발(triggers)함을 보여준다.

도 4는 3-일간 평균 변화를 이용한,

시험 치료를 받는 동안 환자에 대한 라이프 파라미터 (육체 탈진, 집중력, 기분, 활동성, 수면의 질, 배변)의 질 경과의 그래픽 표현이다.

도 4는 항-LPS 고-IgY의 처치로

ㆍ낮 시간의 피로 (육체 탈진)

ㆍ집중력

ㆍ활동 범위 (활동성)

ㆍ정신 건강 (기분)에서의 동조 개선 결과를 보여준다.

질병 증상의 심각성은 세로축의 NRS에 의해 표현된다. 세로축의 측정 포인트는 전 3일 동안의 환자 일지로부터의 NRS 등급의 평균값이다.

사례 3:

환자 정보: 56 세, 여성

복합 부위 통증 증후군의 지속 기간: 13 년

진단:

1. 양측 상완(both upper extremities)에서의 복합 부위 통증 증후군

2. 양측 이상 지각성 대퇴신경통 = 서혜인대(inguinal ligament) 아래의 신경 통로인 바깥 넓적다리(outer thigh) 피부 신경의 압박 증후군.

3. 양쪽 발에서 몰톤 중족골 통증(Morton's metatarsalgia) (첫번째 및 두번째 발가락 사이의 발바닥 신경의 압박 증후군)

4. 하복부에 대부분이 집중된 복부 통증의 극심한 버스트(급통증; colic)를 동반한 과민성 대장 증후군

5. 통증성 방광 증후군/사이질 방광염 (PBS/IC), 알려지지 않은 병인의 방광 질환. 기관이 매우 적은 양의 소변을 포함하고 있을 때도 배뇨의 강한 충동을 동반하는, 방광의 끊임없는 통증이 있다. 또한 배뇨하는데 매우 심한 통증이 있을 수 있다. 요로 감염 또는 다른 국소 병리의 어떠한 증거도 없다. 방광 점막의 내시경 검사는 염증의 신호를 나타냈다. 생검은 보통 알러지성 염증을 시사하는 호산성 과립구 및 비만 염증 세포의 증가를 보여준다.

6. 신경피부염

병력 및 국소 소견(Local Findings) :

경미한 사고 후에, 환자는 왼쪽 상지 전체로 퍼지는(어깨-팔-손 증후군) 왼쪽 손 복합 부위 통증 증후군 (CPRS)이 생겼다. 이는 3 개 진단의 조합이다: 어깨 관절의 관절병증 주위염, 상완 요골 상과염(epicondylitis humeri radialis), 및 손의 CRPS. 환자는 또한 감염된 손에서의 감각 및 운동 신경 기능 손실을 동반한 팔꿈치 자신경의 뼈 고랑(bony groove)에서의 신경 압박 증후군을 가졌다.

질병의 진행에 따라, 환자는 또한 오른쪽 중수골 신경에 압박 증후군(손목 터널 증후군; carpal tunnel syndrome)이 생겼다. 이를 위한 외과적 치료 후에, 통증에 더하여 오른쪽 손에 복합 부위 통증 증후군이 또한 생겼고, 환자는 양쪽 손의 기능을 완전히 상실을 겪었다.

통증의 치료 반응:

6월 과정의 성공하지 못한 나날의 여러 분야에 걸친 통증 치료를 받는 동안, 환자는 양쪽 넓적 다리 및 발의 말초 신경의 다른 압박 증후군이 생겼다 (이상 지각성 대퇴신경통 및 몰톤 신경종).

신경피부염을 포함하는 전체 임상 양상(full clinical picture)은 저-분자량 헤파린과 조합한 인간 C1 에스터라아제 억제제 (C1-INH) Berinert®의 정맥 주사로 결국 성공적으로 치료되었다. 환자는 C1-INH 결핍이 없었기 때문에, 이는 오프-라벨(off-label) 치료(승인되지 않은 적응증에의 처치)였다. 치료는 평균 8 주 간격으로 계속되어야 했다.

면역화된 닭의 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY) 경구 요법의 질병 증상의 동등한 제거의 증거:

가장 최근의 Berinert ® 주사의 효과가 가라앉고 신경피부염 및 중증 두통뿐만 아니라 상기의 모든 질병 증상이 돌아왔을 때, 환자는 오직 실시예 1 및 2에 개시된 IgY 치료 연구만 수용하였다.

치료 효과:

연구의 첫 주에, 초기 용량 2 x 1.25 g의 IgY는 두통 및 복부의 급통증을 완전히 제거하였다. 두 번째 연구 단계에서(IgY 처치의 세 번째 주 시작), 신경 압박 증상에 의한 아래 및 위쪽 팔의 신경병성 통증 및 감각 장애와 어깨 통증 및 제한된 운동은 이미 사라졌다(도 5). 연구 기간의 끝에 낮 시간의 피로는 낮은 정도로 계속 되었지만, 복합적 건강 문제의 일반적인 질병 증상 및 신경피부염은 통증과 함께 사라졌다. 낮은 초기 용량으로 치료를 계속하자, 그 다음달에 피로 증상 또한 완전히 사라졌다.

연구의 실험 부분에서, 말초 혈액 (세포사멸을 통한 감소)에서 내독소-활성화된 단핵 세포의 상당한 감소, 정상 수치에 대한 총 단핵 세포 수의 감소가 있었고 22 면역-전달자 (케모카인, 사이토카인, 성장 인자)의 정량 분석은, 모든 연구 참가자에 대하여 치료에 의한 상당하고도 성공적인 변화를 보여주었다. 환자 중에, 그러나, 가장 큰 변화는 케모카인의 다른 스펙트럼에 있었다.

중단 시도(Withdrawal attempts):

연구 다음으로, 낮은 용량에서의 연구 치료가 4개월 동안 계속되었다. 3개월 초과의 기간 동안 연구 치료를 중단하였을 때만 증상이 돌아왔다.

요약:

신경병성 통증에 놀라운 효과가 있었고, 신경병증성 기능 장애는 말초 신경의 손상이 아니라 대부분 말초 신경의 일반화된 압박 증후군에 의해 유발되고 있다. 이 효과는 최저 용량에서 일주일 이내에 일어났고 Berinert®를 처치한 경우와 질적인 측면에서 동등했다.

15-16일 후, 비정상적 급성 관절주위염 및 상과염에 의해 유발되는 어깨 및 팔꿉 관절의 통증 및 기능 장애는 완전히 제거되었다. 이 염증성 관절 주위 질병의 매우 흔한 형태는 사실 환자의 불가사의한 전신 질병과 관련되어 있으나, 놀랍게도 IgY 처치에 대한 극히 성공적인 반응은 이 질병의 일반적인 특성은 운동 시스템의 내독소-매개 질병의 형태임을 시사한다. 따라서, 특히 IgY 특이적 약제가 쓰이는, 항체 약제 요법은 이러한 질병이 있는 환자의 아직 알려지지 않은 비율에서 사용될 때 유망할 가능성이 있다.

이 유추에 의해, 과민성 대장 증상 및 사이질 방광염의 증상에도 동일하게 추정될 수 있다.

IgY 요법을 받는 동안 환자의 뚜렷한 신경피부염도 돌아오지 않았다. 과민성 대장 증후군, 사이질 방광염 및 신경피부염은 공통적인 면역학적 특징을 가진다: 병리학적으로 활성화된 비만 세포는 검증된 염증 기관의 변화와 관련된다. 면역 시스템의 이 세포 타입은 또한 내독소에 대한 결합 부위를 가져, 특정 환경에서 이 세포들은 또한 이 독소들에 의해 다양한 기관계에서 동시에 활성화될 수 있다. IgY로의 특정 경구 항체 요법에서, 내독소는 장에서 이미 부분적으로 제거된다.

도 5는 특정 IgY 약제로 치료를 시작한 후의 NRS 수치를 이용한 자체-평가를 통한, 이 환자의 3 다른 분류의 통증 증상 (3 가지 가장 심한 통증 표현형)의 강도의 변화를 보여준다. 세로축의 측정 포인트는 전 3일 동안의 환자 일지로부터의 NRS 등급의 평균값이다. 가로축은 일 단위의 시간을 보여준다. 환자는 15일에 IgY를 섭취하기 시작했고 용량은 29일의 두 배였다.

사례 4:

환자 정보: 55 세, 여성

복합 부위 통증 증후군의 지속 기간: 12 년

진단:

1. 대상포진후 1 및 3 번째 오른쪽 삼차 절의 신경통 (대상 포진 후의 삼차 단일신경병증)

2. 조짐 없는 편두통

3. 자가면역 질환(미분화 아교질증)의 신호를 동반한 양쪽 아킬레스건 통증 (아킬레스건의 염증성 부착부병증)

4. 일시적인 설사를 동반한 과민성 대장 증후군

5. 이차 항체 결핍 증후군 (IgG 및 IgA)

6. 미분화 아교질증과 관련된 자가면역 질환 (자가항체)의 화학 실험 증거

병력 및 국소 소견(Local Findings) :

오래 전(>10 년) 환자는 오른쪽 삼차 신경의 이마 및 상악 지점에 대상 포진 (띠헤르페스; shingles)이 있었고, 바이러스 감염이 한번 제거된 적 있고, 특히 오른쪽 눈 뒤에, 코 및 혀의 오른쪽 끝 주변에 (대상포진후 신경통) 만성 통증, 무감각(numbness) 및 급성 통증의 에피소드가 지속된 적 있었다.

빠른 묽은 배변 (과민성 대장 증후군)에 의해 특징되어지는 설사 에피소드 전 또는 후로 얼굴 통증 공격이 매일 계속되었다.

얼굴 통증 공격은 또한 항상 증가된 발한 및/또는 떨림의 증가를 수반하였다.

IgY 요법을 시작할 때까지, 매달 평균 7일 동안 얼굴 신경통 이전에 조짐 없는 편두통이 있었다.

질병의 후기 단계에서, 환자는 점차 심각한 이동 문제를 일으키는 양쪽 아킬레스건 통증에 고통받기 시작했다. 아킬레스건 통증은 예를 들어, 힘줄의 긴장 후의, 독립된 염증성 질병으로서, 또는 류마티스 질병의 이차 증상으로서의 아킬레스건의 통증성 질병이다.

통증의 치료 반응:

6 가지 다른 약의 조합으로 이루어진 통증을 조절하기 위한 장-기간 치료: 항간질제 (프레가발린; pregabalin), 2 가지 항우울제 (아미트립틸린; amitriptyline 및 둘록세틴; duloxetine), 진통제 플루피르틴(flupirtine) 및 아편제 틸리딘(tilidine) 및 펜타닐(fentanyl; 필요에 따라 200 ㎍ 스틱). 환자는 이미 9 통증 관리실(pain practices), 신경과 클리닉 및 정형외과 (아킬레스건 통증을 위한)에서 상담을 했다. 그녀는 많은 치료의 부작용에 더하여 과민성 대장 증후군뿐만 아니라 모든 3 통증 증후군에 의해 경감 없이 고통받았다.

면역화된 닭의 난황 유래 내독소(LPS)에 대한 고면역글로불린(항-LPS 고( hyper )- IgY ) 경구 요법의 질병 증상에서의 상당한 완화의 증거:

가장 적은 시험 용량(2 x 1.25 g)에서 특정 IgY 처치가 시작되었다. 다른 편두통이 발생 되어 일단 처치는 단일로 시작하지 않았다. 아킬레스건 통증 및 과민성 대장 증상 또한 한 달 내에 사라졌다.

대상포진 후 신경통은 의약 사용으로서의 이 용량에서 변하지 않았다. 적은 시험 용량에서 처치를 한 3월 후, 용량을 두 배(2 x 2.5 g)로 함에 의해, 얼굴 통증 공격의 회수가 훨씬 적어졌고 공격의 지속 시간이 한 시간에서 단지 몇 분으로 짧아졌다. 통증의 강도는 변하지 않고 유지되었다. 다른 의약은 용량을 줄인반면, 몇몇 의약은 완전히 생략하였다. 환자의 일반 복지가 근본적으로 개선되었다.

얼굴 피부 및 혀의 무감각(numbness)은 지속 되었지만, 인간 면역글로불린의 정맥투여를 항체 결핍(상대적으로 적은)을 대체함에 의해 모든 남아있는 통증 및 질병 증상이 완전히 사라졌다.

요약:

대상포진-후 신경통

대상포진-후 신경통은 알려진 병인의 독립된 임상 진단이다. 이는 바이러스 감염 후의 영구적인 신경 손상으로 이루어진 단일신경병증이다. 과학은 띠헤르페스가 있는 오직 몇몇 환자에서, 감염이 치유된 후 때로 환자의 남은 생에서 치료 불가한 대상포진-후 신경통이 생기는 이유에 대하여 만족할만한 해석을 내놓지 못한다. 내독소가 감염에 의해 손상된 신경근에 결합하는 것은 끊임없는 통증의 부분적인 원인인 여러 메커니즘 중의 하나일 수 있다. 본 사례 연구는 이 가설을 강하게 뒷받침한다: 특정 IgY 약제를 처치하는 동안, 환자의 편두통, 과민성 대장 증후군 및 아킬레스건 염증성 변화는 사라졌다. 이와 같은 상당한 영향은 생체에서 내독소의 이동에 대한 IgY의 중화 효과의 측면에서 오직 이해될 수 있다. 얼굴 통증 에피소드의 지속 기간의 상당한 감소 및 횟수의 감소는 그 같은 유도 메커니즘이 적어도 이 통증 증후군과 관련이 있음을 시사한다.

아킬레스건 통증

자가면역 질환의 맥락에서 아킬레스건에서 통증 및 염증의 완전한 제거는, 특히 이전의 환자는 어떤 경감이나 치료 효과가 없었기 때문에 놀랍다. 염증성 부착부병증 (힘줄 및 힘줄 부착의 모든 염증성 질병에 대한 포괄적 용어)은 자주 치료에 내성이 있다고 알려졌다.

편두통

환자의 편두통은, 편두통이 있을 때 환자가 일상의 일을 계속할 수 있을 정도로 공격이 효과가 없는 동안 환자에 의해 섭취된 특정 편두통 약물 및 약물성 발작 예방제(β-차단제)로 적절하게 치료될 수 없었다. 이는 전적으로 편두통 때문에 매월 평균 7일을 결근하는 결과가 되었다. 이 사례는 이 질환에서 역할을 하는데 내독소의 이동이 유일하고 완전하게 놀라운 부분임을 명확하게 보여준다.

사례 5:

환자 정보: 65 세, 남성, 연구 번호 17

통증 증후군의 지속 기간: 두통 35년, 오른쪽 궁둥 신경의 신경병증 일년, 오른쪽 상과염 3년.

진단:

1. "진드기-매개 뇌염(TBE)" 1974 (진드기 물림에 의한 바이러스 전달에 의해 유발된 뇌 및 뇌막 염증)의 중증 에피소드 이후의 끊임없는 대칭성 긴장성-타입 두통

2. 오른 팔 전체의 상당한 기능 장애 및 중증 휴식시 통증을 동반한 상완 요골 및 오른쪽 척골 상과염.

3. 오른쪽 궁둥 신경 전체를 통해 방사되는 요통(Lumbar back pain), 일 년 전 추간판 탈출증의 외과 수술의 잔류 효과(압박 손상 후 궁둥 신경의 단일신경병증).

국소 소견( Local Findings):

팔꿈치 부위에서 상완의 오른쪽 아래팔 근육의 근육 부착 주변의 매우 연한 골막. 근육 부착에 긴장을 동반한 일반적인 운동시의 방사 통증(나사 회전하기, 쓰기, 예를 들어, 도어 훅에 코트 걸기와 같은 뻗은 팔로 물건 들어올리기).

요추에 박동성 통증, 누워 있는 동안 뻗은 자세에서 수동적으로 오른쪽 다리를 들어올릴 때의 궁둥 신경 통증 (Laseque의 양성 신호), 아킬레스건 및 오른쪽 슬개건 반사 부재, 오른쪽 다리의 운동력 약화(motor weakness)는 없음.

통증의 치료 반응:

심각한 부작용(간 손상)을 겪으면서 여러 해 동안 뇌수막염 치료를 받아, 환자는 더이상 그의 통증에 대한 어떤 치료도 받지 않았다. 환자 재활 프로그램의 일환으로서 물리치료(뇌수막염 및 디스크 수술 후)는 지속적인 성공을 거두지 못했다.

면역화된 닭 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY)의 경구 요법으로 질병 증상의, 일부의 경우 완전히 제거된, 상당한 개선의 증거:

연구를 하는 동안 모든 3 통증 표현형, 연구를 지속하기 전에 기록된 통증 수준의 중요한 변화, 저-용량 상태(일일 2 x 1.25 g) 동안 평균값이 감소하기 시작하는 개선이 있었고, 이 효과는 고 용량 (일일 2 x 2.5 g)에서 더욱 분명했다. 추적 관찰을 하는 동안, 환자가 고 용량을 유지하는 동안 등 및 궁둥 통증은 완전히 사라졌다. 상과염에 의해 유발된 통증 및 기능 장애가 매우 감소해서 물리적 스트레스 하에서도 통증이 적었기 때문에 환자는 더이상 어떠한 기능 장애도 경험하지 않았다. 추적 관찰을 하는 동안, 두통은 이른 아침에만 나타났고 더이상 환자에 영향을 주지 않았다(도 6). 통증 일지에서 통증 수준을 평가하기 위해 기록한 수치 도면의 그래픽 표현에서, 환자는 일일 평균값이 아니라, 매일의 최고치를 기록하였기 때문에, 대부분의 통증에서 자유로웠던 환자의 평가-구두로 전달된-는 반영되지 않았다.

연구의 실험 부분에서, 말초 혈액 (세포사멸을 통한 감소)에서 내독소-활성화된 단핵 세포의 비교적 적은 감소, 정상 수치에 대한 총 단핵 세포 수의 약간의 감소가 있었고 22 면역-전달자 (케모카인, 사이토카인, 성장 인자)의 정량 분석은, 다른 연구 참가자와 비교하여, 항-염증성 단백질 인자 (예를 들어, 인터루킨 4 및 5) 증가에 대한 최고치와 함께 염증성 단백질 (예를 들어, TNF-α IL-6, IL-8)의 혈장 농도의 불균형 감소를 보여주었다.

중단 시도(Withdrawal attempts):

환자는 141일 후 상과염의 두통 및 통증이 삶의 질에 다시 영향을 미치기 시작할 때까지 6개월 동안 IgY의 복용을 끝냈다. 그 후, 그는 4-5일 기간 동안 필요에 의해서만 치료를 받았고, 목적한 대로 통증 수준을 조절할 수 있게 되었다.

요약:

수막염 후 만성 두통, 신경근 압박 후 궁둥 신경의 단일신경병증, 상과염

환자의 혈액에서 단핵 세포-결합된 "내독소 로드"는 의학에서 보통 독립적으로 진단되는 3 만성 통증 표현형의 병인과 관계될 것으로 보인다. 바이러스 감염에 따른 뇌와 수막 (TBE) 및 근 압박에 따른 궁둥 신경의 잔여 손상은 내독소-가득한 면역 세포가 부착하여 국소 면역 반응을 유지할 수 있는(통증의 원인) 생물학적 약점이다. 이 상과염에 대한 원인의 설명은 오른쪽 팔 (및 통증성 팔꿈치가 아닌)의 신경 공급에서의 면역 활성화이다.

도 6은 141일까지 낮은 유지 용량으로 IgY 섭취를 계속 한 경우, 연구 기간 및 그 후의 추적기간 동안의 NRS 점수의 자체-평가에 기반한, 이 환자의 3 다른 분류의 통증 증상(상과염, 두통 및 후방(back)-궁둥 통증/단일신경병증)의 강도 변화를 설명한다.

세로축의 측정 포인트는 매일 측정한 NRS 수치에 상응한다(통증 수준의 상대적으로 낮은 변동 때문에 3-일 평균이 없다). 가로축은 일 단위의 시간을 보여준다. IgY 처치는 15일에 시작해서 29일 부터 42일 까지 용량을 두 배로 하여 계속했다. 그 후 141일 까지 낮은 유지 용량으로 처치를 계속하였다.

사례 6:

환자 정보: 65 세, 남성

통증 증후군의 지속 기간: 수술 후 증상이 중단된 3.5년을 포함하여 11 년 (Jannetta procedure).

진단:

1. 중추 삼차 신경통, II. 및 III. 오른쪽 가지 (당뇨병성 단일신경병증)

2. 인슐린 펌프가 안정된 제1형 당뇨, 당뇨병성 말초 다리 다발신경병증, 당뇨병성 신장병증 (단백뇨, 여전히 정상적인 기능을 함)

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

신경통은 당뇨의 발병 후 10년 이상 되었고, 처음에는 카바마제핀에, 그 후에는 다른 항경련제의 부가에, 마지막으로는 삼차신경근의 미세혈관 감압술(MVD 또는 동의어: Jannetta 절차)에 반응하였다. 3.5 년은 통증이 없었다. 공격이 다시 시작되었을 때, 카바마제핀의 용량은 급속히 증가했고, 장애의 위험(전문적인 운전자, 운전면허의 상실)과 함께 중추 신경계에 영향을 미치는 뚜렷한 부작용이 나타났다.

소견(Finding):

윗입술 및 아래 턱 뺨의 구강 점막의 작은 부분에서 얼얼한 병감(Tingling malaise). 이 부분에서의 통증 공격을 유발할지도 모르는 공기 흐름 또는 접촉 발생의 강한 회피. 식사에 의해 연속적으로 반복되는 통증의 일일 버스트, 그러나 항간질제의 독성 혈중 수준의 여전한 허용(연구의 시작시 분명히 낮은 정도의 통증, 도 7). 공격의 가능성을 증가시키는 개인적인 문제 및 일-연관 스트레스.

말초 다리 다발신경병증은 순전히 감각적이고 코튼 울(cotton wool)에서의 걷는 감각, 및 발과 아래 다리의 부종으로 이루어진다.

면역화된 닭 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY)의 처치로 중추 삼차 신경통의 완전한 완화 (제거) 및 당뇨병성 다발신경병증의 증상의 개선의 증거:

연구의 처음 14일 이내에, 하루에 2 x 1.25 g의 IgY-용량에서, 환자는 이미 통증이 없었고 환자는 카바마제핀 용량을 1,200 mg 에서, 더이상 부작용으로 고통받지 않는 반면, 공격이 재발하기 시작하는 효과를 갖는 900　mg으로 줄였다. 2 x 1.25 g의 IgY 용량의 두배의 일일 용량에서, 환자는 다시 통증이 없었고 남아있는 연구 기간 동안 카바마제핀을 일일 용량 450 mg으로 줄였다(도 7). IgY 요법을 하는 동안, 통증 공격의 주요 부위인 피부 및 점막 부위에서 감각 증상은 완전히 사라졌다. 특발성 중추 삼차 신경통에 대해, 신경 손상을 일으키는 치료적 개입의 예외를 제외하고는 감각 장애가 없었다. 이 경우는 따라서 신경통의 특발성 형태가 아닌 삼차 신경 부위의 당뇨병성 단일신경병증이다.

IgY 요법을 하는 동안, 환자는 또한 양 발의 감각을 회복하였고, 발 및 아래 다리의 부종 경향이 상당히 줄었다. 당뇨병성 다발신경병증 부위에서, 환자는 통증이 없었다. 다발신경병증의 증상에 대한 효과를 놀라웠다.

그 후, 환자는, 5 g의 IgY의 일일 용량을 복용하는 동안, 1개월 후 항간질제 카바마제핀의 복용을 완전히 중단할 수 있었고, 하루에 2.5 g의 IgY 유지용량으로 증상이 없음을 유지할 수 있었다. 일일 용량을 줄이기 위한 반복된 시도로, 감각 장애는 환자가 일반적으로 통증 공격의 예고로 알고 있는 같은 장소에 되돌아왔다.

연구의 실험 부분에서 환자는 말초 혈액 (세포사멸을 통한 감소)에서 내독소-활성화된 단핵 세포의 상당한 감소, 정상 수치에 대한 총 단핵 세포 수의 감소를 보였다. 22 면역-전달자 (케모카인, 사이토카인, 성장 인자의 혈장 농도)의 정량 분석은 환자에서 성장 인자 IGF-1 및 GMCSF 및 전염증성(proinflammatory) 사이토카인 IL-8 및 IL-7의 상당한 감소 및 항-염증성 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13 증가를 보여주었다.

중단 시도(Withdrawal attempts):

환자는 연구 치료의 용량(5 g의 IgY 일일 용량)을 줄일 수만 있었고, 처치 없는 기간은 불가능했다. 내독소에 대한 항체의 지배적인 세트의 효과의 특이성은 치주병 병원균의 항원에 대한 고면역 IgY 약제와 관련된 요법과 비교하였다.

요약:

삼차 신경의 당뇨병성 단일신경병증

젖소 초유 유래 경구 면역글로불린의 장-기간 처치를 통한 특발성 중추 삼차 신경통 증상의 지속적인 제거는 이미 알려져 있으나, 이 사례로서, 당뇨병성 단일신경병증에 근거한 중추 삼차 신경통에 대해서는 알려져 있지 않다.

당뇨병성 다발신경병증

이 사례에서, 다발신경병증의 자율 성분 및 감각(감각의 상실 및 아래 다리 부종)에서의 동시 치료 영향은 당뇨병성 다발신경병증에서 상기 약제의 효과에 대한 첫 번째 놀라운 암시를 주었다.

도 7은 연구 기간 동안 NRS 점수를 이용한 환자 자체-평가에 의하여, 중추 삼차 신경통으로 인한 통증 공격의 강도의 변화를 설명한다.

세로축은 매일의 NRS에 의한 통증 수준의 자체-평가를 보여준다. 연구날은 가로축에 보여진다. 15일에 처치를 시작해서 더블 용량으로 29일 까지 계속했다. IgY 요법 전에는, 혈중에서 독성 수준인 일일 용량 1,200 mg의 카바마제핀으로 통증은 통제되지 않았다. IgY 요법을 시작함에 따라(15일 부터), 카바마제핀 용량은 연구가 끝날 때까지 간격을 두고, 일일 용량 450 mg 아래로 (42 일) 줄었다. 연구가 끝날 때, 환자는 증상이 없었다. 카바마제핀은 그 후 완전히 중단했다.

사례 7:

환자 정보: 43 세, 여성

병의 지속 기간: 9 년

진단:

1. 오른쪽 하지의 복합 부위 통증 증후군

2. 특발성 등 통증(back pain)

3. 위경련 동안 매일의 통제되지 않는 배변 배출에 의해 복잡해진, 예외적인 중증 과민성 대장 증후군

4. 또한 방광 경련 및 통제되지 않는 배뇨를 동반한, 통증성 방광 증후군 / 사이질 방광염 (PB/IC)

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

오른쪽 발의 무지 외반증 수술 후, 의약에 반응하지 않는 복합 부위 통증 증후군으로 나타나는 수술후 좀처럼 낫지 않는 매우 중증의 신경병성 통증의 결과로서 수술에 의한 치료의 다른 5 가지 시도가 수행되었다.

제한된 강도의 복합 통증 요법으로 발에서의 통증은 개선되었다.

의약으로 염증 및 극심한 통증을 치료하기 위한 성공하지 못한 시도(의심되는 만성 감염으로 인한 장-기간 항생요법, 항-염증성 장-기간 치료)에 따라, 존재하는 과민성 대장 증상이 완전히 통제할 수 없게 되었다. 창자급통증은 통제되지 않는 방식으로 밤에 침대에서 일어나는 물 변과 관련되었다. 통증성 방광 연축(spasms)은 괄약근 조절의 상실로 이어졌다.

면역화된 닭 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY) 처치의 장( bowel ) 및 방광 질병 증상의 상당한 완화 (제거)의 증거:

오른쪽 발의 신경병성 통증 증상은 이전의 복합 요법 (심리학적, 물리- 및 약물 요법 관련, 부분 결합-환자 처치) 하에서 이미 개선되었고 연구 약제를 처치하는 동안에는 약간만 개선되었다. 발은 여전히 더이상의 하중을 견딜 수 없었다. 특히 목 및 어깨 부위 및 허리-천골 부위(lumbar-sacral region)에서 중증인, 등 통증은 점수식 평정 척도에서 2 포인트에 의해 영속적으로 개선되었다. 장 및 방광 연축은 특정 IgY 약제의 일일 용량 5 g으로 IgY 연구가 끝나감에 따라 완전히 사라졌다. 매일의 배변 배출 횟수는 평균 9 (2-17)에서 2로 떨어졌고(도 8), 대변은 더이상 어떠한 소화되지 않은 음식 성분을 포함하지 않고 형성되었다. 통제되지 않는 배변 및 배뇨는 완전히 그쳤다.

그 후, 치료의 결과는 일일 용량 4 g의 IgY로 1년 동안 유지되었다.

연구의 실험 부분에서 환자는 전형적인 치료 반응, 특히, 말초 혈액 (세포사멸을 통한 감소)에서 내독소-활성화된 단핵 세포의 상당한 감소 및 정상 수치에 대한 총 단핵 세포 수의 감소를 보였다. 22 면역-전달자 (케모카인, 사이토카인, 성장 인자의 혈장 농도)의 정량 분석에서, 성장 인자 IGF-1 및 GMCSF 및 전염증성(proinflammatory) 사이토카인 IFN-γ, TNFαR-1, IL-8 및 IL-6의 상당한 감소 및 항-염증성 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13 증가가 산출되었다.

중단 시도( Withdrawal attempts ):

IgY-요법을 끝내지 위한 여러 번의 시도가 이루어졌으나, 매 시도에서 며칠 후에 장 및 방광 증상이 돌아왔다.

요약:

과민성 대장 증후군, 통증성 방광 증후군 / 사이질 방광염 ( PBS / IC ), 또한 자율 신경병증의 증상

비교 가능한 방광 증상의 조합이기 때문에, 이 정도의 과민성 대장 증후군은 확실히 드물다. 의약 요법으로 발 및 극심한 통증을 치료하기 위한 시도의 9 년의 실패는 장 점막의 장벽 작용을 상당히 손상시켰고 질병 비정상적 정도를 확실히 촉진시켰고 이에 기여했다. IgY 처치 전, 90%가 넘는 내독소-활성화된 혈액 단핵 세포 (CD14+ 및 CD45+)가 궁극적으로 이 장벽 손상의 결과를 드러냈는데, 장에서 항원-수신(receiving) 단핵 세포의 불충분한 세포사멸을 동반하는 이 장벽 손상은 생체 전체에서 비정상적으로 높은 내독소 로드를 일으켰다. 연구 끝의 실험실 테스트에서, 내독소 결합 단핵 세포(CD14+)는 65 %로 떨어졌고 "활성화된" 단핵 세포 (CD45+)는 10 %로 떨어졌다. 양 기관의 괄약근의 상당한 기능장애가 있는 장 및 방광 증상의 동시성은 내독소가 자율 신경병증의 주요 원인임을 시사한다. 장 및 방광의 통증과 기능장애는 따라서 대체로 내독소의 영향 하에서 양 기관계의 자율 신경 공급의 손상으로서 해석될 수 있다.

도 8은 설사를 동반한 과민성 대장 증후군의 극심한 징후를 갖는 이 환자의 라이프 파라미터의 3가지 질(수면의 질, 활동성 및 배변)에 대한 IgY 약제의 작용/효과를 보여준다.

세로축은 일일 NRS 수치를 이용한 "수면의 질" 및 "활동성"에 대한 자체-평가 점수 및 일일 배변 횟수를 보여준다.

가로축은 일 단위의 시간을 보여준다. 연구 치료는 15일에 시작해서 29일 부터 42일 까지 두 배 용량으로 계속되었다.

사례 8:

환자 정보: 55 세, 남성

병의 지속 기간: 19 년

진단:

1. 만성 뇌염 신호를 갖는 라임 보렐리아증-후 증후군(Post-Lyme borreliosis syndrome), 라임 심장염 후의 상태

2. 다발신경병증

3. 설사를 동반한 과민성 대장 증후군

4. 만성 탈진(탈진)/피로(fatigue) 증후군 (CFS)

5. 다형성 광피부병

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

만성 이동 홍반, 그 후 보렐리안 신경근염(Borrelian radiculitis) (Garin-Bujadoux-Bannwarth syndrome), 뇌염, 및 다발신경병증. 경구 및 정맥 장-기간 항생요법의 결과, 박테리아 과도 증식이 원인이 된 중증 장 증상. 통증 및 과도한 CFS의 형성으로 인한 전체 장애.

그 후: 다형성 광피부병의 발병

다가의 인간 면역글로불린 (IVIg)로 신경 통증 (다발신경병증)의 간헐적 처치. 이 요법으로 통증 및 CFS가 상당히 조절되었고 그 결과 광피부병이 상당히 개선되었다. 위의 만성 헬리코박터 파이로리 감염의 근절 후 광피부병이 더욱 개선되었다(개선의 지속 기간: 6 개월).

그 후 IVIg은 더이상 치료효과가 없었다. 환자는 UV-B-가 없는 인공 조명만으로, 완전히 어두운 곳에서 생활했다. 주로 누워서, 홈 케어를 했다.

면역화된 닭 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY) 처치로 다발신경병증, 광피부병 , CFS 및 과민성 대장 증후군의 상당한 개선의 증거:

뷔르츠부르크 대학병원 피부과(Dermatological University Clinic Wurzburg)에서 입원-환자 치료를 승인받았다.

완전히 일광이-방지된 싱글 룸에 입원했다. 일일 용량 2 x 1.25　g의 특정 IgY 약제로 처치를 시작하여, 가바펜틴으로 통증 요법을 계속했다 (다발신경병증). 그 결과 신경병성 통증의 상당히 개선되고 배변이 완전히 정상화되었다. 일주일 후, IgY 약제의 용량을 일일 3 x 1.5 g로 증가시켰다. 이 처치에서, 4　주 후 홈 케어를 위해 퇴원할 때까지, 일광 노출을 하루 300 에서 9,000 lux로 증가시켰다.

요약:

신경보렐리아증 후의 다발신경병증, 만성 탈진/피로 증후군( CFS ), 과민성 대장 증후군, 다형성 광피부병

6-년 기간 동안 IVIg에 의해서 모든 질병 증상이 통제되었고, 그 정도는 환자가 일을 할 수 없는 상태였지만, 그는 대부분 자급자족할 수 있었다. 최적의 조건, 즉, IVIg 30 g의 간헐적 처치 후의 첫 4 주에서도, 환자는 하루에 3 번, 500 m 초과해서 걸을 수 없었다. 운동 한계는 통증의 증가, 탈진 증상, 및 낮은 광 허용 문턱값이 초과 되었을 때의 몹시 가려운 염증성 피부 변화에 의해서 결정되었다. 피부 변화는, 한번 일어나면, 치유까지 몇 주가 걸렸다. 항간질제 가바펜틴은 적어도 가려움에 대한 좁은 한계 내에서 최소한의 완화를 제공하였다. 항히스타민제 및 코르티손은 증상을 완화시키지 않았다.

다발신경병증

다발신경병증은 감도가 감소된 신체의 부분으로 투영되는, 주로 신체의 왼쪽 반구에서의 움직일 때 찌르는 듯한 통증을 특징으로 한다. 이에 더하여, 피부를 깨물거나 만져서 일어나는, 2차 및 3 삼차 가지에서의 대칭성 통증이 있다(삼차 신경병증). IgY로 처치하는 동안, 삼차 신경병증의 증상은 완전히 사라졌고 다른 통증은 매우 감소해서, 환자의 매우 약한 상태에도 불구하고, 침대에서 일어나거나, 옷을 입거나, 샤워하거나, 글을 쓰고 짧은 거리를 걷는 것과 같은 활동이 어떠한 통증도 없이 가능했다.

CFS

환자가 IVIg 처치를 받을 때만 주기적으로만 중단된, 질병을 통한 심각한 낮 시간의 피로는 IgY 요법 하에서, 환자가 휴식을 필요로 하지 않고 대부분의 일상 활동에 참석이 가능할 정도로 완화되었다.

과민성 대장 증후군

과민성 대장 증후군은 복부 연축 및 다 형성되지 않은 대변의 잦은 배설로 이루어졌다. 특히, 환자는 결코 직장을 완전히 비울 수 없었다고 보고했고, 배변 후 반 시간 또는 그 이상 동안, 적은 양의 반-액체 상태의 양이 주의 없이 계속 나와서, 그는 패드를 착용해야 했다. 이 장 배설의 통제 상실은 자율 신경병증의 임상 신호였다. 이 증상들은 IgY 처치 첫 일주일에 이미 사라졌다.

다형성 광피부병

다형성 광피부병은 매우 급성이었다. 정해진 용량의 UV-B로의 피부의 작은 부위의 시험은 전형적인 피부과 질병의 결과인 강한 국소 반응을 일으켰다.

특히 중증인 임상 상태의 IVIg에 대한 반응은 혈장분리반출술 (혈장 교환술)에 의한 성공적인 치료로서, 사례 보고서에 기술하였다.

항-내독소 고면역 IgY 처치의 상당한 부분적 성공은 한편으로는 매우 놀라웠고 다른 한편으로는 이 개인 사례의 병인으로, 내독소가 연관되어 있다는 증거를 제공한다.

사례 9:

환자 정보: 59 세, 남성

병의 지속 기간: 6 개월

진단:

1. 입바닥 (오른쪽)의 암종, 수술 및 방사선 치료

2. 제1형 당뇨

3. 호중성백혈구감소증, 빈혈 (방사선 요법의 결과)

4. 신경병증성 얼굴 통증

5. 방사선 조사된 구강 점막의 점막염

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

오른쪽 아래 턱/입바닥 지역에서, 수술 부위의 방사선 요법으로 인해, 환자는 연하(swallowing)에 의해 유발되는 아래 턱에서 오른쪽 귀로 방사되는 급성 얼굴 통증을 경험했다. 방사선 조사 부위 구강 점막에서 중증 작열.

트라마돌(tramadol) + 메타미졸(metamizole)로, 휴식시 통증은 대부분 통제되었다. 통증으로 인해, 먹는 것이 거의 불가능함.

면역글로불린 6.4 g을 피하로 최초 처치. 몇 시간이 지난 후, 신경병증성 얼굴 통증은 완화되었으나, 구강 점막염의 국소 접촉 통증(local contact pain)은 완화되지 않았다.

면역화된 닭 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY) 처치하는 동안의 점막염의 상당한 개선, 방해받지 않는 음식 섭취의 증거:

먹고 마시는, 염증이 생긴 구강 점막에서 접촉 통증의 즉각적인 반응. 정상적인 음식 섭취가 대부분 회복되었다.

요약:

구강 점막의 박테리아 집락형성은 내독소-형성 세균 집단을 포함할 수도 있다. 삼차 신경 끝의 감각 신경은 내독소에 대한 결합 부위(톨-유사 수용체 4)를 가지므로, 염증이 생긴 점막 병변에서 내독소는 극심한 통증 과민반응을 유발할 수 있다. 국소 투여된 항체에 의한 내독소의 결합은 통증뿐만 아니라 내독소가 유발한 염증을 제거한다. 국소 마취 조치와는 달리, 항체는 또한 치유를 촉진한다.

이상에서 기술한 사례는 모두 제조예 1의 항체 약제로 수행되었다. 본 발명에 따른 용도의 치료적인 성공은 반드시 제조예 1에 제한되는 것은 아니다. 제조예 2는 다음의 사례에서 쓰였다. 게다가 제조예 1 및 2를 쓴 것보다 대체 약제를 쓴 경우 더 나은 결과가 얻는 것이 가능하다. 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 사용되는 약물의 맥락에서 약제 조성물을 또는 개별 처방을 위하여 또는 개별 환자에 적절하도록 약제를 최적화하는 것이 당연히 가능하다. 따라서 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 본 발명에 따른 사용은 사례에서 쓰인 제조예 1 및 2에만 국한되는 것이 아님이 명확하고, 본 발명에 따라 사용될 다른 약물 또는 약제의 놀라운 효과 또한 예상됨은 자명하다.

사례 10:

환자 정보: 13 세, 남성

질병의 지속 기간: 6 개월

진단:

1. 급성 오른쪽 상완 견갑 관절 주위염 (회전 근개 건염)

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

약 1 주 동안, 환자는 오른쪽 어깨 관절에서 증가된 운동 통증으로 고통받았다. 5 일 후, 추가의 야간 휴식 통증이 발생했고, 6 일 후에는 오른쪽 팔을 완전히 사용할 수 없었다. 팔꿉 관절을 구부리는 것은 너무 통증이 심해서 혼자 옷을 입거나 및 주먹을 쥐는 것이 불가능했다(어깨 통증이 유발됨).

환자는 외상 또는 과도한 스트레인(strain)을 유발한 것을 기억할 수 없었다. 병력으로 현재는 없지만 통증 증상의 시작에는 존재했던 알러지성 천식만이 있다.

오른쪽 어깨 관절은 전체 회전 근개 지역에서 압력에 대해 극심한 통증이 있었다. 반대쪽과 비교하여, 이 부분의 온도 증가가 또한 확인되었다. 어깨 관절 주위의 연한 조직의 종창의 상위 어깨뼈 지역으로의 약간의 확산 또한 관찰되었다. 환자는 팔 및 손의 어떤 활동적인 운동도 피했다. 모든 운동 축에 의해 유발된 통증 때문에 어깨 관절의 수동적인 이동이 최대한 제한받았다.

이는 지금까지 치료되지 않은 특발성 급성 관절주위염의 전형적인 증상이었다.

면역화된 닭 난황 유래 내독소 ( LPS )에 대한 고면역글로불린(항- LPS 고-IgY) 처치 하에서 관절주위염의 완전환 치료의 증거:

IgY 발포성 파우더 2 x 1/2 봉지(일일 용량; 항체 혼합물 2 x 2.5 g에 상응)투여에 의해 요법이 수행되었다. 진통제는 처방 또는 섭취하지 않았다.

요법을 시작한 후, 아침에 한 첫 번째 후속 상담:

환자는 다시 밤에 잠을 잤고, 아침에 스스로 옷을 입었고 신발끈을 묶었다. 어깨에 유발되는 상당한 통증 없이, 팔꿉 관절의 자발적 구부림뿐 아니라 조심스럽게 악수하며 인사하는 것이 가능했다.

5 일 내에 증상이 사라지는 계속된 개선이 있었다. 총 7 봉지의 IgY 약제를 복용했다. 환자와의 마지막 상담은 6 주 후에 있었다. 증상의 재발은 일어나지 않았다.

요약:

사전 치료 없는 어깨 관절의 급성 특발성 관절주위염이었다. IgY 요법은 흔적도 없는 급속한 치료를 이끌어, 첫 번째 용량에서 이미 치료되기 시작하여, 5일 후 완전히 치료되었다.

사례 11:

환자 정보: 51 세, 남성

병의 지속 기간: 7 년

진단:

1. 보통천포창

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

질병은 7 년 동안 존재하였다. 그것은 피부 및 점막의 드문 자가면역 질환이다. 구강 점막 부위에서의 징후는, 질병의 화학요법 하에서만 치유되는 극심한 통증성 궤양(점막염감)을 뒤에 남기는, 넓은 범위의 점막 손실을 야기한다.

이 기간 동안에는, 음식 및 음료의 경구 섭취가 간신히 가능하다.

화학요법에 의해 더 오랜 단계의 질병을 차단하는 것이 아직까지 가능했다. 그러나, 점진적으로 화학요법을 감소하려는 모든 시도는 대개 구강 점막 부위에서 시작되는 재발로 이어졌다.

복용을 시작한 몇 시간 후에 통증이 크게 가라앉았기 때문에, 구강 점막을 IgY로 처치한 이래로, 지난 두 번의 질병을 앓았던 동안 경구 영양공급을 유지하는 것이 가능했다.

지난 며칠, 환자는 입에서 다시, 질병의 재발이 다시 시작되는 확실한 신호인, 통증성 점막 결함의 작은 부분을 발견하였다.

IgY 로 개인 치유 시도 :

하루에 2 x 1.25 g의 IgY 발포성 파우더(제조예 2의 IgY 약제) 용량으로의 국소 증상 요법이 처음 음식 섭취가 방해받거나 통증 없이 가능할 때까지 (최대 일주일) 수행되었다.

그 후, 소장 부위에서의 전신 질환의 가능한 유발(trigger)로서 LPS의 제거를 목적으로, 장용정 형태의 IgY 약제의 처치를 시작했다.

용량: 한 달의 지속 기간 동안, 매일 3 x 3 장용정(제조예 2의 IgY 약제의 일일 3.4 g에 거의 상응하는).

이 기간 동안, 구강 및 인두 점막을 온전한 상태로 유지하기 위한 최소한의 용량으로, IgY 발포성 파우더의 경구 요법은 계속되었다.

첫 번째 달에서 필요한 물질: 매일 3 x 3 장용정 (제조예 2의 IgY 약제의 일일 용량 약 3.4 g). 270 장용정 및 발포성 파우더의 37 일일 용량 단위가 사용 가능하다.

매달 말에 동일거나 또는 변화된 용량으로 치료를 계속 하는 결정을 했다. 질병 증상의 항목 일지, 면역억제 화학요법의 용량 및 과정에 의해 치료 효과를 체크했다.

이는 보통천포창으로 고통받는 환자의 IgY 요법의 첫 번째 시도이다. 이 환자의 점막염 (구강 점막)의 치료는 과거의 모든 적용에서 성공적이었다.

IgY 처치 하에서 질병의 다른 과정 (현황: 10.03.2012):

IgY 발포성 파우더 투여 하에서, 구강/인두강의 통증성 점막 병변이 완화된 후, 장용정 (매일 3 x 3 정) 복용을 시작한 후 4 일에 일반적인 웰-빙의 상당한 개선이 일어났다.

만성 탈진 증상의 완전한 제거

신체 능력의 재건

견갑대 부위의 비-특이적 관절 통증의 제거

대학병원 피부과에서 특이적 항체 역가 (자가항체)의 다음 분석에서, 질병의 시작 이래로 가장 적은 역가가 측정되었다(1:300) . 처치를 시작하기 전에 이 역가는 > 1:10,000 이었다.

혈액을 취하여 최적의 임상 상태 하에서 면역학적 활성 파라미터를 결정한 후, IgY 요법은 6 개월 후에 끝났다.

대략 4 개월 동안 요법을 중단한 후, 보통천포창의 증상은 2012년 2월 말에 처음으로 다시 일어났다(구강 점막 병변 및 신체의 윗부분에서 피부의 수포). 비-특이적 관절 통증 및 가벼운 탈진 증상이 자가면역 질환의 재발에 선행했다.

자가항체 및 면역학적 활성 파라미터의 분석을 위해 혈액을 다시 취했다. 특이적 자가항체의 역가는 약간만 상승했다 (1:400).

IgY 처치를 다시 시작했다. 하루에 발포성 파우더 1 봉지 및 3 x 3 장용정을 투여했다 (제조예 2의 IgY 약제 약 8.4 g의 일일 용량에 상응).

비-특이적 통증 증상은 며칠 이내에 사라졌고 구강 점막의 짓무름(약간 뚜렷한)은 신속히 치유되었다. 피부에 새로운 수포는 생기지 않았고 오래된 것은 14 일 이내에 치유되었다.

이 과정에서, IgY 약제의 자가면역 질환의 전체적인 증상에의 치유 효과는 이제 의심 없이 인정되었다.

요법의 4개월 중단 후, 질병의 재발은 덱사메타손 및 마이코페놀레이트 모페틸을 사용하지 않고도 처음으로 억제될 수 있었다.

사례 12:

환자 정보: 41 세, 여성

질병의 지속 기간: 9 개월 (백혈병으로 인한 골수 이식 (BMT) 후)

진단:

1. 만성 이식편대숙주병 (GvHD).

병력 및 국소 소견( Local Findings ):

BMT 9 개월 후, 경구 및 생식기 점막에서 만성 GvH 및 GvH 각막결막염이 발병하였다. 짧은 시간 경과 후: 환기가 필요한 폐의 전반적인 부전을 동반한 GvH의 폐의 급성 침범. 폐 GvH에서 살아남은 후, 백혈병의 화학요법에 더하여 20 및 30 mg 사이의 일일 용량으로 프레드니솔론을 처치하여 장-기간 요법을 수행하였다. 투여된 코르티손은 뚜렷한 쿠싱(Cushing)의 질병 증후군을 일으켰다.

20 mg 아래의 코르티손 용량에서, 입과 눈 및 질 점막의 만성 GvH는 감소되지 않았다. 폐는 현재 영향이 없으나, 여전히 기능에 상당한 제한을 받았다.

2011년 3월/4월로부터, 바닐라 요거트 중에 파우더 2 티스푼의 일일 용량(제조예 2의 IgY 약제의 약 2.5 g에 상응)으로 경구 IgY 요법을 시작하였다. 입 및 눈 침습의 개선이 관찰되었으나, 생식기 GvH 증상은 개선되지 않았다. 프레드니솔론의 투여 양을 15 mg의 일일 용량 (DD)으로 감소할 수 있었다.

1 개월 지속 기간 다음의 "워시 아웃(wash out)" 단계.

장용 IgY 정제 및 (선택적으로) IgY 발포성 파우더의 치료적 시도의 개인별 처치 계획.

처치 계획은, 첫 번째 달에, 4 주의 지속 기간 동안 하루에 3 x 3 장용정(약 3.4 g의 일일 용랸)의 최초의 투여를 제공하였다. 첫 번째 달에 IgY의 270 장용정이 제공되었다.

GvH의 모든 증상이 기록되었다. 종양학자의 처치 및 임상 소견에 따른 상담 하에서, 면역 억제를 동반한 코르티코이드 투여 용량을 줄일 수 있었다. GvH 증상의 임상적 완화의 경우에, 코르티손 요법이 점차적으로 완전히 중단될 때까지 동일한 용량으로 요법이 계속되었다. 증상의 완화가 완전하지 않거나 코르티손 치료를 유지해야할 필요가 있는 경우, 다음 단계로, 4주의 지속 기간 동안 발포성 파우더의 추가 복용이 예상되었다. 두 번째 달에 IgY의 270 장용정이 제공되었다.

처치 계획은 또한, 두 번째 달에 4주의 지속 기간 동안 투여될 장용정 (3 x 3　정제; 하루에, 제조예 2의 약 3.4 g)의 동일한 용량 및 발포성 파우더 (제조예 2의 IgY 약제의 5 g)의 2 x 1/2 봉지의 추가 용량을 제공한다 (각 경우 일일 용량 기준). 경구 작용이 구강 및 아마도 또한 결막 징후에 대한 추가의 이점을 가져올지에 대한 의문은 조사될 수 있다. 두 번째 달(및 3 번째 달에도 적절)에, 270 장용정 및 선택적인 IgY "발포성 파우더"의 30 봉지가 제공된다.

전반적으로 최적의 작용이 일어나지 않는 경우, 장용 IgY 정제의 용량을 4 주의 지속 기간 동안 3 x 4 정제 (제조예 2의 IgY 약제의 일일 용량 4.5 g)로 증가할 수 있고, 추가의 발포성 파우더를 앞서는 이점(prior benefit)이 있는 경우에만 투여할 수 있다. 4 번째 한 달 동안 360 장용정 및 추가의 IgY "발포성 파우더" 30 봉지가 제공된다.

적어도 어느 1 개월의 기간 동안 코르티손 처치 없이 GvH가 완전히 완화되는 경우, 매주 단계에서 용량을 3 x 1 정제 (일일 용량)의 유지 용량으로 줄일 수 있다. 유지 용량은 그 후 다시 결정될 수 있다.

혈액 샘플 (필요한 경우, 또한 대변 샘플)의 코너 타임(corner times)은 다음과 같다:

- 1. 장용 IgY 정제가 투여되는 동안, "워시 아웃(wash out)" 단계 끝 및 첫 번째 4-주 기간의 시작 전

- 2. 첫 번째 4-주 기간 후

- 3. 코르티손의 중단 후

- 완화가 일어나는 경우

- 용량을 줄였을 때 임상 증상이 돌아오는 경우.

긍정적인 작용의 경우, 환자는 필요에 따른 용량의 약제를 계속 받을 수 있다. 2 개월의 기간 동안 증상의 완전히 완화된 경우, 중단을 시도 하였다.

GvH 증상은, 시각 아날로그 척도 (통증) 및 전문가에 의해 기록된 가시적인 증상에 의해, 2011년 3월에 시작한 이래로, 환자에 의해 일지로 기록되었다.

이는 만성 GvH의 IgY 요법의 첫 번째 시도였다.

이 개인 치유 시도의 결과:

2011년 4월, 종양 마커의 예기치 않은 증가 및 코르티손 치료의 빠른 종료에 대한 연결의 필요성 때문에, 발포성 파우더로 시험 단계가 끝난 4주 후 첫 번째 혈액 샘플을 이미 취하였다. 이 시점에서 코르티손 치료는 이미 중단되었었고 IgY 요법이 시작되었으며, 원래의 처치 전략과 달리, 즉시 발포성 파우더 한 봉지와 조합하여 장용 제제의 3　x 4 정제를 처치했다.

종양 마커의 급속한 증가는 GvHD를 억제하기 위해 필요한 고-용량 코르티손 치료의 전형적인 결과였다. 코르티손은 이식편-대-숙주 반응(GvHR)이 아니라, 같은 용량에 대한 기증 골수의 항종양 활성 (이식편-대-종양 활성의 억제)을 억제한다.

이 요법 하에서, GvHD의 모든 질병 증상의 지속적인 개선이 있었다(코르티손의 중단에도 불구하고). 종양 마커는 더 이상 혈액에서 검출될 수 없었다. 화학요법은 따라서 최소 용량에서 단계적으로 감소되었다. 1 1/2 년 후, 2011년 8월, 환자는 일을 다시 시작했고, 2012년 1월, 능력이 거의 완전히 재-구축된 상태에서, 혈액을 두 번 취해서 면역학적 활성 파라미터를 분석하였다.

용량을 천천히 감소시키면서, 발포성 파우더를 장용정과 조합한 IgY 요법은 계속되고 있다. 양호한 상태가 안정하게 계속되는 경우, 종양 약물 요법의 완전한 종료가 예정되어 있다.

사례 13:

환자 정보: 55 세, 남성

병의 지속 기간: 18 개월

진단:

1. 양쪽 만성 상과염 (오른쪽이 더욱 심함)

병력 및 국소 소견(Local Findings) :

환자는 체육 교사, 수영 팀 트레이너 및 물리치료 업무에서 스포츠 치료사이다. 상과염은 18 개월 동안, 처음엔 오른쪽에만, 다음 질병의 과정에서는 오른쪽이 더 심하면서 양쪽에, 항상 방사상 상과에 제한되어 나타났다.

지금까지의 치료는 정형외과에서 이루어져다. 항염증성 경구 약은 어떠한 경감도 제공하지 않았다. 국소 마취제 및 코르티손의 국소 주사는 때로는 최대 하루 동안 지속되는 완화를 일으켰다. 물리치료, 테이프 및 다른 보조 기구는 증상의 진행에 영향을 줄 수 없었다.

IgY 로 개인 치유 시도 :

야간 휴식시 통증이 더 이상 응집성(cohesive) 밤 수면을 허용하지 않을 때 및 1시간의 지속 기간 동안 아침에 주먹을 쥐는(양쪽) 것이 힘들어서 더 이상 환자가 업무에 적합하다고 보장하지 않을 때 IgY로의 개인별 치유 시도가 시작되었다.

다른 질병 증상이 없었고 이는 환자의 첫 번째 통증 증후군이었다.

일일 용량 1 봉지 (제조예 2의 IgY 약제 5 g)의 발포성 파우더 약제로 IgY 요법을 시작했다.

첫 번째 치료 주간에서 증상의 완화가 일어나지 않았다.

두 번째 주에서만, 처음의 절반 정도로 통증의 상당한 감소가 있었고, 휴식시 통증으로 인해 밤에 깨는 경우가 드물었다.

이 개선은 상부 호흡기도 감염(기관지염, 상악동염) 후 통증이 다시 증가할 때까지 약 3 주간 지속되었다. 그 후, 장용정 (2 x 4 정제의 용량; 제조예 2의 IgY 약제 3 g에 상응)으로 추가의 IgY 요법을 시작하였다.

이 조합 하에서, 사실상 증상의 완전한 제거가 처음으로 일어났다. 환자는 손가락의 뻣뻣한 증상 없이 아침에 일어났고, 방사상 아래 팔 근육의 완전한 능력이 돌아왔으며 야간 통증이 없었음을 보고했다.

남아있는 증상은 더 이상 매일 나타나지 않았고, 남아있는 증상은 근본적으로 충격에 대한 팔꿈치의 민감성이다. 요법을 계속한다면, 스포츠의 수행(크로스-컨트리 스키)이 제한 없이 가능하다.

두 개의 혈액 샘플을 취해서, 하나는 치료 시작 전에, 하나는 증상이 상당히 없어진 상태에서 면역학적 활성 파라미터를 분석했다.

Claims (10)

1. - 다발신경병증, 단일신경병증, 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히, 각각의 경우에 있어서, 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증
   - 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))
   - 골관절염외의 관절증, 특히 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증
   - 콜라게노세스에서 부착부병증
   - 아킬레스건 통증
   - 종골 통증 및 힐 스퍼
   - 상완 견갑 관절 주위염
   - 티체 증후군 (복장빗장 관절의 관절병증)
   - 천장골 관절의 관절병증
   - 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애
   - 감속 외상 후의 경추 증후군
   - 대장 게실증에서의 게실염
   - 신경피부염
   - 천식
   - 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)
   - 음식 알레르기
   - 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병
   - 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염
   - 베체트 증후군에서의 점막 궤양
   - 보통천포창에서의 점막 미란
   - 공피증에서의 점막 병변
   - 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변
   - 조짐 없는 편두통
   - 심장혈관계 질병
   으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병과 해부학적으로 병리학적 상관관계가 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물:
   상기에서 천식의 경우, 상기 약물은 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및 톨 유사 수용체 길항제를 포함하지 않고,
   (i.) 상기 치료 또는 예방은 경구로 수행되고/되거나
   (ii.) 상기 항체 및/또는 항체 단편은 상기 약물의 총 항체 함량 대비 적어도 5 wt.%, 바람직하게는 10 wt.% 의 그람 음성 박테리아를 타겟으로 한다.
   
2. 제1항에 있어서, 치료 또는 예방은 경구로 수행되는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
3. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 및/또는 항체 단편은 그람 음성 박테리아를 타겟으로 하는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
4. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로 조류로부터 유래한 것인 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
5. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 투여를 위해 준비된 의약의 성분 및/또는 제제의 성분인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
6. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제 및/또는 톨 유사 수용체 길항제는 적어도 부분적으로 닭으로부터 유래한 것인 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
7. 제5항에 있어서, 초유를 포함하는 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
8. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방은 1.0 - 10.0 g, 바람직하게는 2.0 - 8.0 g, 보다 바람직하게는 2.5 - 7.5 g의 투여를 위해 준비된 제제의 일일 용량에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
9. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방은 4 - 14 주, 바람직하게는 8 - 12 주 동안 매일 투여함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방을 위한 약물.
   
10. - 다발신경병증, 단일신경병증, 자율 신경병증, 세섬유 신경병증, 특히, 각각의 경우에 있어서, 자가면역 질환, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨 타입 A, B, C, D, E, F, G, H, 다세포군 감마글로불린병증 및/또는 신장 기능장애에서의 상기 병증
    - 말초 신경 압박 증후군 (예를 들어, 손목 터널 증후군), 자신경 포착 증후군 (팔꿉 터널 증후군, 몰톤 신경종, 베르나르 로스 증후군 (이상 지각성 대퇴신경통), 흉곽출구 증후군 (TOS))
    - 골관절염외의 관절증, 특히 활성화된 관절증, 원발성 관절증, 속발성 관절증
    - 콜라게노세스에서 부착부병증
    - 외측 상과염
    - 아킬레스건 통증
    - 종골 통증 및 힐 스퍼
    - 상완 견갑 관절 주위염
    - 티체 증후군 (복장빗장 관절의 관절병증)
    - 천장골 관절의 관절병증
    - 저작 기관의 근관절병증, 머리턱뼈 기능장애
    - 감속 외상 후의 경추 증후군
    - 대장 게실증에서의 게실염
    - 신경피부염
    - 천식
    - 사이질 방광염 (통증성 방광 증후군)
    - 음식 알레르기
    - 빛에 대한 알레르기, 특히, 다형성 광피부병
    - 점막염, 특히, 구강 점막염 및/또는 방사선 요법 후의 점막염 (방사능성 점막염) 및/또는 화학요법 후 및/또는 화학요법 하에서의 점막염
    - 베체트 증후군에서의 점막 궤양
    - 보통천포창에서의 점막 미란
    - 공피증에서의 점막 병변
    - 쇼그렌 증후군에서의 점막 병변
    - 조짐 없는 편두통
    - 심장혈관계 질병
    - 과민성 대장 증후군
    - 반응성 관절염
    - 궤양성 대장염
    - 크론병
    - 이식편대숙주병으로
    이루어진 X 및 Y 군으로부터 선택되는 질병과 해부학적으로 병리학적 상관관계가 있는 질병의 치료 또는 예방에서, 리포폴리사카라이드를 삼키는 단핵 세포의 세포사멸을 촉진함으로써 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 항체, 항체 단편, 인슐린 유사 성장 인자 길항제, 톨 유사 수용체 길항제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물.
    
    

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