CN109789165A

CN109789165A - 用于治疗泌尿系统病症的组合物

Info

Publication number: CN109789165A
Application number: CN201780060500.6A
Authority: CN
Inventors: A·法拉利; L·热那亚
Original assignee: Alphakin Co
Current assignee: Alphakin Co
Priority date: 2016-08-10
Filing date: 2017-07-27
Publication date: 2019-05-21
Also published as: IT201600084488A1; EP3496731A1; WO2018029558A1; EP3496731B1; CA3033026A1

Abstract

本发明涉及一种包含混合物的组合物，所述混合物包含有效量的初乳和至少一种药品级添加剂或者由它们组成，所述组合物用于治疗泌尿系统的病症。特别地，本发明涉及用于治疗慢性盆腔疼痛、特别是膀胱炎、更优选间质性膀胱炎的所述组合物。本发明涉及一种包含混合物的组合物，所述混合物包含以下组分或者由以下组分组成：a)初乳；b)硫酸软骨素或其盐；和可选的c)水杨苷，所述组合物还包含至少一种药品或食品级添加剂。本发明涉及包含所述组合物的医疗设备。

Description

用于治疗泌尿系统病症的组合物

本发明涉及一种包含混合物的组合物，所述混合物包含有效量的初乳和至少一种药品级添加剂，或者由它们组成，所述组合物用于治疗泌尿系统的病症。特别地，本发明涉及用于治疗慢性盆腔疼痛、特别是膀胱炎、更优选间质性膀胱炎的所述组合物。

本发明涉及一种包含混合物的组合物，所述混合物包含以下组分或者由以下组分组成：

a)初乳；

b)硫酸软骨素或其盐；和可选的

c)水杨苷；

所述组合物还包含至少一种药品或食品级添加剂。

本发明涉及一种包含所述组合物的医疗设备。

众所周知，下腹部、骨盆底和/或性区水平上的盆腔疼痛(即位于肚脐下区域中的腹痛)是一种常见的症状，其可能源于盆腔或盆外器官，或可能继发于全身性疾病。常常无法确定任何原因。

“症状”是指器官性或功能性改变的表现形式，其通常表现为疾病的特征性征兆。

急性盆腔疼痛可以由外科急症(例如卵巢囊肿的扭转、异位妊娠、输卵管卵巢脓肿的破裂、阑尾炎或肠穿孔)造成。

“慢性盆腔疼痛”是指持续超过六个月的持续性或周期性疼痛，其位于解剖学骨盆处，并且严重到足以引起需要内科或外科治疗的功能残疾。

急性盆腔疼痛几乎总是病理学病况的症状，而慢性盆腔疼痛本身可以是一种病症。对于患有慢性盆腔疼痛的受试者，难以将器官因素与心理因素分开。这些受试者通常感到焦虑和抑郁，而他们的工作、社交和婚姻生活常常受到损害。

泌尿系统由肾脏和泌尿道组成，泌尿道由输尿管、膀胱和尿道组成。

膀胱炎是膀胱的炎症，通常由细菌性泌尿道感染引起。

间质性膀胱炎(IC)或膀胱痛综合征(BPS)是一种慢性虚弱性综合征，其特征在于在没有泌尿道感染的情况下出现复发性的腹部和骨盆不适或疼痛。其症状包括不适、膀胱压力增加、膀胱和骨盆区域的敏感性和剧烈疼痛、更高程度的尿频和尿急，并且常常为这些症状的组合。这种疼痛在月经期间经常恶化，并且在性交过程中可能加剧。膀胱充盈后这些症状也恶化，膀胱排空后有所改善。

由于这些原因，间质性膀胱炎是一种对生活质量有非常负面的影响的病症。这种病况在女性和男性中的患病率分别为2.71％和1.22％，即使这些比率取决于所使用的定义。据信，意大利至少有1万人患有IC，但由于诊断困难，这一数字可能被大大低估。IC的病因学尚未得到很好的理解，正在研究各种假说。

间质性膀胱炎(IC)与普通膀胱炎非常不同，普通膀胱炎是由特定细菌引起的泌尿道感染。相反，IC是由膀胱壁的细胞改变激发的，其原因尚不清楚。据信，泌尿系统上皮的病变或恶化在IC的形成中具有基础作用。特别地，在IC的初期，在内部上皮上形成多重性质的损伤，这尤其影响形成膀胱粘膜的糖胺聚糖(GAG)的状态。因此，尿液中存在的酸和可能的毒素可以与膀胱组织的神经末梢接触，并且引起局部神经敏感性的增加，这调节受影响区域的痛感并增加排尿冲动。

在一些情况下，可以在间质性膀胱炎的发作与骨盆区域中的局部药理学治疗和/或放射治疗(例如用于膀胱和邻接区域的癌症疗法)之间建立连接。

然而，在大多数情况下，病因仍然不确定，并且已经提出了各种假说，包括自身免疫过程、过敏反应、慢性细菌感染、暴露于有毒物质或饮食成分、身心相关因素和免疫缺陷，即使是轻微的。

目前可用于IC的产品通常都是基于钙离子存在下的糖胺聚糖(GAG)(例如硫酸软骨素或其盐、透明质酸及其组合)。然而，已发现(Cervigni,M.Transl Androl Urol2015,4(6)，638和Gülpinar，等，Can Urol Assoc J 2014,8，E610-4)在约30％至70％的受治疗者中，这些疗法在改善症状方面有一定的响应；因此，相当多的患有间质性膀胱炎的受试者对目前市场上的产品的治疗具有抗性。

在本发明的上下文中，“治疗”是指包括施用物质或物质的混合物并且目的在于消除、减少或预防病症及其症状的干预措施。

一种含有果胶、糖精、皂苷、甾醇、三萜和维生素C的基于植物的制剂(猴面包属(Adansonia)的猴面包树的油)最近作为膀胱内佐剂已可用于具有由卡介苗(BCG)癌症免疫疗法引起的膀胱炎症状的患者，这些患者对抗胆碱能药、抗生素、α-受体阻滞剂和抗炎药等药物无响应；但所述制剂在对GAG类疗法有抗性的受试者中的有效性尚不清楚。

因此，仍然需要获得一种组合物，其可用于治愈性治疗或预防性治疗泌尿系统的症状或病症，特别是盆腔疼痛或急性盆腔疼痛的症状、或慢性盆腔疼痛的病症，例如由膀胱炎或间质性膀胱炎引起的那些，尤其是在对目前可获得的基于糖胺聚糖(GAG)(例如硫酸软骨素和透明质酸)的疗法有抗性的受试者中。

经过长期大量的研发活动，本发明人设计出一种包含混合物的组合物而为现有技术中存在的上述局限和缺点提供了解决方案，所述混合物包含有效量的天然的、纯化的或至少部分纯化形式的初乳或由其组成，所述组合物用于治愈性治疗或预防性治疗泌尿系统的、优选膀胱的症状或病症。

本发明还涉及一种适于膀胱内施用的设备，其包含至少一个容器，该容器含有包含初乳的组合物，所述组合物具有所附权利要求中任一项所限定的特征。

下面将详细描述本发明的优选实施方式，但不意图以任何方式限制本发明的范围和重要性。

除非另有说明，组合物中的成分的含量是指该成分相对于组合物总重量的重量百分比。

除非另有说明，组合物“包含”一种或多种组分的表述意味着除了该一种或多种具体指出的组分之外还可以存在其他组分；组合物“由给定组分组成”的表述意味着排除了其他组分的存在。

在本发明的范围内，“天然形式的初乳”(初产乳)是指具有完整组成的浆液，其在怀孕和出生后最初几天期间由乳腺分泌，即，自然产生的流体组分不经过纯化或任何分离。初乳主要由水、白细胞、蛋白质(包括免疫剂)、脂肪和碳水化合物组成。初乳的定义应理解为包括固体形式的所述组合物，例如通过脱水或将含水部分与其它组分分离而得到的固体形式。

在本发明的上下文中，“初乳”应理解为包括天然形式的初乳、至少部分纯化形式的初乳和/或纯化形式的初乳。

在本发明的范围内，“至少部分纯化形式的初乳”是指在分离出初乳的至少一部分组分(例如酪蛋白、脂肪和/或乳糖)后获得的来自初乳的液体、半固体或固体组合物。

在本发明所述用途的组合物中，初乳优选为非人来源的，更优选为牛、绵羊或马来源的，甚至更优选为牛来源的。本发明的混合物，以及由此的本发明的组合物，包含纯化或至少部分纯化形式的初乳，优选牛来源的初乳。

本发明所述用途的组合物优选包含纯化形式的初乳，其含有少于初乳总重量的2重量％的脂肪、免疫原性酪蛋白或还原糖(例如乳糖)中的至少一种组分；更优选地，所述初乳含有少于1重量％或0.1重量％的每种上述组分。

本发明所述用途的组合物中的初乳的蛋白含量相对于其总重量优选为至少80％、优选为85重量％至98重量％。本发明所述用途的组合物中的初乳优选含有免疫球蛋白G、A和M、α乳白蛋白、β乳球蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白、IGF-1、TGF、IFN-γ、TNF、IL-2及其混合物中的至少一种成分。免疫球蛋白G优选占本发明所述用途的组合物中的初乳总重量的至少75％。

在本发明的一个优选实施方式中，包含初乳的所述组合物用于治愈性治疗或预防性治疗盆腔疼痛或急性盆腔疼痛的症状，或慢性盆腔疼痛的病症，特别是膀胱炎，更优选间质性膀胱炎。

优选地，所述组合物为液体形式，并且用于局部(膀胱内)施用。

所述组合物可用于治疗男性或女性受试者。

在本发明的一个优选实施方式中，包含初乳的所述组合物用于治疗已经历或仍然在经历放疗或化疗的受试者的盆腔疼痛或急性盆腔疼痛或慢性盆腔疼痛，更优选用于治疗具有可能由上述疗法诱发的间质性膀胱炎的所述受试者。

在本发明的一个优选实施方式中，包含初乳的所述组合物用于治疗对针对慢性盆腔疼痛的其他疗法、特别是包括施用糖胺聚糖的疗法有抗性的患者的膀胱炎，更优选间质性膀胱炎。

在本发明的范围内，“抗性患者”是指在对其施用特定时间的先前疗法之后该先前疗法未提供预期效果的受试者，这由医师基于病症的类型和严重程度来确定。

已经发现，在先前已经经历基于GAG(例如透明质酸、硫酸软骨素或其组合)的疗法但未取得预期效果的受试者中，本发明的组合物有利地减轻了膀胱炎(膀胱的炎症)、特别是间质性膀胱炎(盆腔疼痛综合征)的症状。

在一个优选实施方式中，本发明所述用途的组合物包含天然或纯化或至少部分纯化形式的初乳，其相对于组合物总重量的重量含量为0.5％至5％，更优选1％至3％、1.5％至2.5％、或1.8至2％。

在本发明的一个优选实施方式中，除了如上定义的初乳外，上述用途的组合物还包含至少一种选自硫酸软骨素或其盐(例如钠盐)、水杨苷及其混合物的其它活性成分。

由默克索引(Merck Index)(第14版)已知，硫酸软骨素是通用术语，表示平均分子量为约50,000Da(原子单位)的聚合物。硫酸软骨素可以是动物来源的，或是使用生物技术方法产生的，例如，作为非限制性实例，通过发酵产生的，如WO2012/004063A1所述。

存在多种形式的硫酸软骨素，例如4-硫酸软骨素A[CAS号24967-93-9]、其钠盐[CAS号9082-07-9]或其二钠盐[CAS号39455-18-0]。

还存在6-硫酸软骨素(硫酸软骨素C)形式，CAS号25322-46-7。

在本发明的背景中，考虑使用上述形式之一。

本发明所述用途的组合物中的硫酸软骨素(可选地为钠盐形式)的平均分子量优选取决于二糖单元数量，即取决于所使用的所述软骨素的具体形式，并且可以例如按照Igarashi,N等Journal of Carbohydrate Chemistry，vol.2013(文章ID 856142,9页)或按照WO2012/159655A1所述的来确定。优选地，作为非限制性实例，硫酸软骨素的平均分子量可以为1000Da至100000Da，更优选2000Da至70000Da，甚至更优选5000Da至50000Da或10000Da至20000Da。

“水杨苷”或“D-水杨苷”是一种主要存在于柳树皮中的具有抗炎作用的β-葡萄糖苷(IUPAC名称为(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[2-(羟甲基)苯氧基]环氧戊烷-3,4,5-三醇)。在一个优选实施方式中，本发明所述用途的组合物包含植物提取物(例如柳树皮)，相对于提取物的总重量，所述提取物包含不低于80重量％、更优选不低于90重量％且/或不超过95重量％、优选不超过99重量％的水杨苷。

已经发现，通过施用初乳、硫酸软骨素和水杨苷的混合物，可以有利地获得泌尿道上皮覆层的恢复、炎症过程的减少和疼痛的减轻，具有完全的治疗完整性。

应当理解，在本发明的范围内，活性成分可以全部同时施用(即经由混合物施用)，或者它们可以以按需确定的时间间隔顺序施用(即彼此分开施用)。

a)初乳；

b)硫酸软骨素或其盐；和可选的

c)水杨苷；

所述组合物还包含至少一种药品级添加剂以及可选的至少一种食品级添加剂。

在一个优选实施方式中，除了初乳之外，本发明所述用途的组合物包含硫酸软骨素或其盐和水杨苷，它们的重量含量各自独立地为组合物总重量的0.5％至5％、更优选1％至3％、1.6％至2.5％或1.8％至2％。

在一个特别优选的实施方式中，所述组合物包含天然或纯化的初乳(优选如上文定义进行纯化)、硫酸软骨素或其钠盐、和水杨苷，它们的重量含量各自为组合物总重量的1.5％至3％、更优选1.6％至2.5％或1.8％至2％。

在一个优选实施方式中，所述组合物，例如总体积为50ml的组合物，包含纯化的牛初乳(900mg)，更优选还包含硫酸软骨素钠(800mg)。

在一个优选实施方式中，所述组合物，例如总体积为50ml的组合物，包含：

-纯化的牛初乳(900mg)；

-硫酸软骨素钠800mg；和

-水杨苷800mg。

除无菌水外，本发明所述用途的组合物还可以包含常用于膀胱内施用制剂中的其它组分，例如pH缓冲剂、防腐剂、稀释剂和药理学上可接受的赋形剂。优选使用非热原性氯化钠和/或无水磷酸氢二钠Na₂HPO₄，和/或二水合磷酸二氢钠NaH₂PO₄·2H₂O，和/或注射制剂用水。

本发明所述用途的组合物的pH优选为6.5至8.5，更优选为7.0至8.0或7.2至7.5。

在优选实施方式中，本发明所述用途的组合物是液体形式。或者，本发明所述用途的组合物可以是固体形式，例如粉末或冻干物，其可在临施用前溶解在生理学上可接受的液体中。

有利地，液体形式的本发明的组合物是清澈的并且显示出优异的稳定性。在室温和加速稳定性条件下，至少两个月(例如6-12个月)没有观察到沉淀或浑浊的形成。此外，分析表明，在本发明的组合物的制备和储存期间，没有活性成分发生显着降解的任何痕迹。

本发明人发现，设计用于膀胱内施用的组合物是有用且极其有利的，该组合物包含有效量的如上定义的初乳和可选的硫酸软骨素和/或水杨苷。

通过膀胱滴注，所述组合物可以容易地施用给受到盆腔疼痛、急性盆腔疼痛或慢性盆腔疼痛影响(优选受膀胱炎或间质性膀胱炎影响)的受试者，或由该受试者自己施用。

该组合物的施用可以持续有限的时间，或者其施用可以持续一段时间，例如持续数天或1-2个月，直至病理状态的所有表现消失为止。

本发明涉及一种适于膀胱内施用的设备，其包括至少一个容器，该容器含有组合物，该组合物包含具有上文所定义的特征的初乳。

在本发明的上下文中，所用的术语“医疗设备”的含义如意大利法令第46号(1997年2月24日)和指令第93/42/EEC号(1993年6月14日)所述，即，它表示制造商意图以诊断、预防、监测、治疗或减轻疾病的目的用于人类的物质或其他产品(无论是单独使用还是组合使用)，而且其不通过药理学、免疫学或代谢手段来实现其在其目标人体内或人体上的主要预期作用，但可通过这些方式辅助其功能。

在本发明所述的设备中，包含初乳的所述组合物优选包含在预填充的注射器中。

所述设备含有液体形式的所述组合物，其体积优选为10ml至100ml、更优选20ml至75ml或30ml至50ml。

提供以下实验部分以说明本发明的实施方式，但不意图限制其主题。

实验部分

设计了临床研究方案，以在间质性膀胱炎的治疗中评价包含本发明的组合物的医疗设备，所述组合物包含初乳以及硫酸软骨素、水杨苷、水和磷酸盐缓冲剂。

首先，证明了该组合物适合于供人使用的局部(膀胱内)施用，因为它通过了细胞毒性和生物相容性测试，包括对动物的粘膜刺激和致敏试验。

组合物1

将以下固体形式的组分溶解在无菌水(50ml)中，从而获得作为研究对象的液体组合物：

-纯化的牛初乳(900mg)，其含有85重量％至95重量％的蛋白质、少于2重量％的酪蛋白、少于2重量％的脂肪、少于1.5重量％的乳糖、少于5重量％的水；

-磷酸盐缓冲剂(磷酸一钠和二钠)，直至获得pH＝7.00。

组合物2

-硫酸软骨素(800mg)；

另外添加磷酸盐缓冲剂(磷酸一钠和二钠)，直至获得pH＝7.00。

组合物3

-硫酸软骨素(800mg)；

-柳树提取物，含有90重量％浓度的水杨苷(对应于800mg水杨苷)；

招募了10名被诊断为患有间质性膀胱炎的受试者；他们之前已经用基于硫酸软骨素和透明质酸的制剂治疗过，且没有获得所需的症状减轻(通过VAS进行主观评估，即基于标准程序的对疼痛的直观模拟评分)。向这10名受试者施用组合物1。

施用为每周两次膀胱内施用，在可行时，在训练和自我导管插入术后进行自我施用，使组合物保持在膀胱中约80分钟，并在卧位于多个适当的位置转动身体。

患者完成了基于主观评分的评估问卷(VAS)，该问卷包括与盆腔疼痛相关的不同参数；对于每个参数，受试者具有1至10的值，认为1是最低的疼痛评分(或没有疼痛)，10是最大评分(测试开始时的情况)。

鉴于前两个月后的VAS的阳性结果(值5-6)，再持续施用两个月，每周一次，并且使分数进一步降低了1-2分，直至达到最小值(取决于受试者)。

已发现，有利的是，在对基于膀胱内施用GAG的现有技术疗法已显示出抗性的受试者中，本发明的组合物也显著减少了间质性膀胱炎的症状。

Claims

1.一种组合物，所述组合物包含混合物，所述混合物包含有效量的初乳和至少一种药品级添加剂，或者由它们组成，所述组合物的用途是治愈性治疗或预防性治疗泌尿系统的症状或病症。

2.如权利要求1所述的用途的组合物，其中，所述组合物用于治疗盆腔疼痛、急性盆腔疼痛或慢性盆腔疼痛，优选膀胱炎或间质性膀胱炎。

3.如权利要求1或2所述的用途的组合物，其中，所述病症是已经受到放疗或化疗治疗的受试者的病症。

4.如前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物用于对慢性盆腔疼痛的其他疗法、特别是包括施用糖胺聚糖的疗法具有抗性的患者。

5.如前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其中，所述组合物通过膀胱内施用来局部使用。

6.如前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其中，所述混合物还包含选自硫酸软骨素或其盐、水杨苷及其混合物的至少一种化合物。

7.如前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其包含混合物，所述混合物包含以下组分或者由以下组分组成：

a)初乳；

b)硫酸软骨素或其盐；和可选的

c)水杨苷；

所述组合物还包含至少一种药品级添加剂。

8.如前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其中，所述初乳的存在量为所述组合物的总重量的0.5重量％至5重量％；并且，如果存在，所述硫酸软骨素或其盐和/或水杨苷的量各自独立地为所述组合物的总重量的0.5重量％至5重量％。

9.如权利要求8所述的用途的组合物，其中，所述混合物包含以下组分或者由以下组分组成：

纯化牛初乳900mg；

硫酸软骨素钠800mg；

水杨苷800mg；和

至少一种药品级添加剂。

10.一种适于膀胱内施用的设备，其包括至少一个容器，所述容器含有前述权利要求1至9中任一项所述的用途的组合物。