DE112011102412T5

DE112011102412T5 - Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von mit Atemwegserkrankungen bzw. Atemwegsleiden assoziierten Erkrankungen bzw. Leiden

Info

Publication number: DE112011102412T5
Application number: DE112011102412T
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-21
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-07-04
Also published as: GB201302926D0; ES2425315R1; EA029228B1; AU2011281247A1; US8795657B2; NZ606977A; FR2962909A1; CL2013000202A1; AR082313A1; MX2013000806A; BR112013001297A2; SG187579A1; GB2496800A; MX356678B; AU2011281247B2; US20120225074A1; ITTO20110638A1; CA2805978A1; WO2012010973A3; ES2425315A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung enthaltend a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin und Verfahren zur Behandlung und Prävention von Leiden bzw. Erkrankungen der oberen Atemwege und der damit assoziierten Symptome durch Verabreichung der Kombinationszusammensetzung.

Description

GEBIET
Eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung enthaltend (a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, (b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und (c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin, sowie Verfahren zur Behandlung von akuten und chronischen Atemwegserkrankungen bzw. Atemwegsleiden und Hustensymptomen.
HINTERGRUND
Infektionen der Atemwege und Husten haben beim Menschen seit Jahrhunderten zu weit verbreitetem Leiden geführt. Man nimmt allgemein an, dass diese Infektionen von Mikroorganismen wie Bakterien und Viren verursacht werden, die entweder luftbürtig sind oder über direkten Kontakt übertragen werden. Die frühen Stadien einer Infektion sind gewöhnlich durch eine Verstopfen der Nasennebenhöhlen gekennzeichnet, die häufig von einer starken Schleimproduktion begleitet wird. Anschließend kann sich die Infektion hinunter in den Rachen, die Bronchien und die Lungen ausbreiten. Die gewöhnliche Erkältung, eine der die Menschkeit am häufigsten befallenden Krankheitsleiden (die auch als nicht allergische Rhinitis, virale Infektion der oberen Atemwege, engl. Viral Upper Respiratory Tract Infection, Viral URI, bezeichnet wird), ist eine ansteckende Infektionskrankheit, die seit langem eine Zeit und Geld beanspruchende Leidensquelle sowie einer der häufigsten Gründe für ein Aufsuchen des Arztes ist.
Zur Behandlung und/oder Prävention von Infektionen der oberen Atemwege und ihrer Symptome sind viele Therapien vorgeschlagen und angewendet worden; ihrer Wirksamkeit und Nebenwirkungen lassen jedoch noch viel zu wünschen. Antibiotika, die von praktischen Ärzten mit beunruhigender Regelmäßigkeit verschrieben werden, sind sowohl in der Theorie als auch in der Praxis unwirksam, da die gewöhnliche Erkältung durch ein Virus und nicht durch ein Bakterium verursacht wird (Gonzales R, et al. "Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory infections, and bronchitis by ambulatory care physicians", JAMA Sep. 17, 1997; 278(11) 901–4; Mainous A. G., et al, "Antibiotics and upper respiratory infection: do some folks think there is a cure for the common cold?" J Fam Pract 1996 April; 42 (4); 357–61). Rezeptfrei zu erhaltende Mittel gegen Erkältungen wirken ausnahmslos, indem sie durch Einwirkung auf Mittel wie Histamin (die Antihistamin-Arzneimittelgruppe, zum Beispiel Benadryl) oder über verschiedene Einwirkungen auf das autonome Nervensystem (wie Ephedrin) die Symptome lokal unterdrücken.
Der Vorgang des Hustens ist ein Schutzreflex. Anhaltender Husten ist jedoch anormal und häufig auf URTI zurückzuführen. Husten kann die Lebensqualität in dramatischer Weise beeinträchtigen, wenn er überhand nimmt und/oder sehr stark ausgeprägt ist. Es wurde gezeigt, dass die rezeptfreien hustenunterdrückenden Mittel und Expektorantien unwirksam sind. Weiterhin wurde gezeigt, dass viele dieser Medikamente abträgliche Nebenwirkungen haben, insbesondere bei Kindern. Die einzige verschreibungspflichtige Hustenmedizin, die sich nach dem American College of Chest Physicians als von Nutzen erwiesen hat, ist Codein. Es wurde jedoch dokumentiert, dass verschiebene Codeinderivatprodukte Husten nur bei Dosierungen unterdrücken, die zu Nebenwirkungen wie Verstopfungen des Magen-Darm-Trakts, Sedierung und einer Atemdepression führen. Wenn überhaupt, so gibt es nur wenige pharmazeutische Produkte, mit denen sich Husten behandeln lässt.
Es besteht daher ein Bedarf an einem Mittel, mit dem sich Infektionen der oberen Atemwege einschließlich der gewöhnlichen Erkältung und Symptomen davon wirksam verhindern und/oder behandeln lassen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein solches Mittel und ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen oder Leiden der oberen Atemwege und Symptomen davon.
Die therapeutische Wirkung einer extrem verdünnten Form (oder ultraniedrigen Form) von Antikörpern, potenziert durch homöopathische Verfahren (aktivierte/potenzierte Form), wurde von dem Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung, Dr. Oleg I. Epshtein, entdeckt. In der US-Patentschrift Nr. 7,582,294 wird ein Medikament zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie bzw. Prostatitis durch Verabreichung einer homöopathisch aktivierten Form von Antikörpern gegen das prostataspezifische Antigen (Prostate Specific Antigen, PSA) offenbart.
Kinine sind niedermolekulare Peptide, die aufgrund ihrer Fähigkeit zur Aktivierung von Endothelzellen an entzündlichen Prozessen teilhaben und in der Folge eine Gefäßerweiterung, eine erhöhte Gefäßsuchlässigkeit, die Produktion von Stickstoffmonoxid und die Mobilisierung von Arachidonsäure bewirken. Bradykinin ist der am besten charakterisierte Vertreter dieser Gruppe von gefäßaktiven Substanzen. Kaplan AP, Joseph K, Silverberg M. Pathways for bradykinin formation and inflammatory disease. J Allergy Clin Immunol. 2002 Feb 109(2): 195–209.
Bradykinin wird bei einem Eintreten von Entzündungen, Trauma, Verbrennungsverletzungen, Schock, Allergien und spezifischen Herzkreislaufkrankheiten freigesetzt. Nach der Freisetzung initiiert oder verstärkt Bradykinin die Sezernierung eines die sensorischen afferenten Nervenendigungen stimulierenden Mediators aus Leukozyten.
Rezeptoren für Bradykinin spielen eine wichtige Rolle bei der Induktion von Husten. Bradykinin hat gefäßaktive Eigenschaften und induziert Husten durch eine Einwirkung auf die Schleimhautschicht der oberen Atemwege. Epstein et al., Ultralow doses of antibodies to inflammatory mediators: Antitussive properties of antibodies to bradykinin, histamine and serotonin, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Ergänzungsband 1, 2003, S. 146–149. Ultraniedrige Dosen von Antikörpern gegen Bradykinin sind bekannt. Epstein et al., 2003.
Es wird angenommen, dass Histamine bei einer Reihe von medizinischen Leiden einschließlich Entzündungen, Asthma, Allergien, atopischer Dermatitis und chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) eine Rolle spielen. Histamin führt seine Wirkungen über eine Einwirkung auf spezifische Histaminrezeptoren, von denen es vier Haupttypen, H1, H2, H3 und H4 gibt, herbei. Spezifische Histaminrezeptor-Untertypen sind an spezifischen medizinischen Leiden involviert. H1-Rezeptor-Antagonisten (Antihistamine) finden weitverbreiteten Einsatz bei der Behandlung von allergischen Reaktionen einschließlich allergischer Rhinitis (Heuschnupfen), Nesselsucht, Insektenstichen und Arzneimittelüberempfindlichkeiten. H2-Rezeptor-Antagonisten werden häufig als Inhibitoren der Absonderung von Magensäure eingesetzt. Sie kommen zur Anwendung als Arzneimittel der Wahl bei der Behandlung von Magengeschwüren, als Arzneimittel für die Zweitlinientherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und zur Behandlung von Rückflussösophagitis. H3 scheint die Gleichgewichtseindrücke zu steuern (Chavez 2005). H4-Rezeptoren scheinen an entzündlichen Prozessen beteiligt zu sein.
Es wurde gezeigt, dass ultraniedrige Dosen von Antikörpern gegen Histamin gegen Geschwüre wirken, Krylova et al., Antiulcer activity of ultralow doses of antibodies to histamine under experimental conditions, Bull Exp Biol Med 2003 Jan; 135 Ergänzungsband 7: 80–2.
Bei Morphin handelt es sich um ein wirksames narkotische Analgetikum, das in erster Linie bei der Linderung von Schmerzen Anwendung findet. Morphin wird auch zur Behandlung von mit Herzinsuffizienz in Zusammenhang stehender Dyspnoe, bei Lundenödem und Husten, als Sedativum und bei der Behandlung von Durchfall eingesetzt. Die bedeutendsten Wirkungen von Morphin sind analgetisch, Hypnose, Atemdepression, deprimierende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und als Lokalanesthetikum. Morphin wird wirksam durch Injektion verabreicht, ein pharmazeutisch unbedenkliches Material zur oralen Verabreichung von Morphin als Analgetikum, als Hilfsmittel für die Anästhesie, als Antitussivum und als nicht spezifisches Therapeutikum gegen Durchfall scheint es jedoch im Stand der pharmazeutischen und medizinischen Technik nicht zu geben.
Ultraniedrige Dosen von Antikörpern gegen Morphin sind bekannt. Beregovoi, et al., Effect of antibodies to morphine in ultralow doses on induction of long-term potentiation in hippocampal slices from rats with chronic morphine dependence, Bull Exp Biol Med. 2003 Jan; 135 Ergänzungsband 7: 26–8.
Es besteht immer noch ein Bedarf für eine neue Behandlung von Atemwegserkrankungen und Husten.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 – Zeigt die Veränderungen der Intensität des Hustens während der Nacht, bewertet auf Grundlage der Hustenintensitätsskala, Veränderungen beim Mittelwert der I-Gruppen (%)
2 – Zeigt die Veränderungen der Intensität des Hustens während des Tages, bewertet auf Grundlage der Hustenintensitätsskala, Veränderungen beim Mittelwert der I-Gruppen (%).
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung und Verfahren zur Behandlung und Prävention von Leiden bzw. Erkrankungen der oberen Atemwege und damit assoziierten Symptomen.
Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, die a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält.
Gemäß einer Variante stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, die a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält, wobei der Antikörper gegen das gesamte Bradykinin oder Fragmente davon gerichtet ist.
Gemäß einer Variante stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, die a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält, wobei der Antikörper gegen das gesamte Histamin oder Fragmente davon gerichtet ist.
Gemäß einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung dieses Aspekts der Erfindung einen festen Träger imprägniert mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Bradykinin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen. Der feste Träger kann anschließend mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen imprägniert werden. Der feste Träger kann anschließend mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Morphin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen imprägniert werden.
Gemäß einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung dieses Aspekts der Erfindung einen festen Träger imprägniert mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen. Der feste Träger kann anschließend mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Bradykinin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen imprägniert werden. Der feste Träger kann anschließend mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Morphin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen imprägniert werden.
Gemäß einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung dieses Aspekts der Erfindung einen festen Träger imprägniert mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Morphin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen. Der feste Träger kann anschließend mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Bradykinin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen imprägniert werden. Der feste Träger kann anschließend mit der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin in Form einer Mischung von (C12, C30 und C50) oder (C12, C30 und C200) homöopathischen Verdünnungen imprägniert werden.
Vorzugsweise handelt es sich bei der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Bradykinin um einen monoklonalen, polyklonalen oder natürlichen Antikörper, besonders bevorzugt einen polyklonalen Antikörper. Gemäß einer Variante dieses Aspekts der Erfingung stellt man die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin durch aufeinanderfolgende centesimale Verdünnungen gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung her.
Vorzugsweise handelt es sich bei der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin um einen monoklonalen, polyklonalen oder natürlichen Antikörper, besonders bevorzugt einen polyklonalen Antikörper. Gemäß einer Variante dieses Aspekts der Erfingung stellt man die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin durch aufeinanderfolgende centesimale Verdünnungen gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung her.
Vorzugsweise handelt es sich bei der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Morphin um einen monoklonalen, polyklonalen oder natürlichen Antikörper, besonders bevorzugt einen polyklonalen Antikörper. Gemäß einer Variante dieses Aspekts der Erfingung stellt man die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin durch aufeinanderfolgende centesimale Verdünnungen gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung her.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bzw. Atemwegsleidens bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung a) einer aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) einer aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) einer aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Morphin an einen dessen bedürftigen Patienten umfasst. Vorzugsweise werden die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin in Form einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung verabreicht.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines an einer Atemwegserkrankung bzw. einem Atemwegsleiden leidenden Patienten durch Verabreichung einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält.
Gemäß einer Variante handelt es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. dem Atemwegsleiden um eine Virusinfektion der Atemwege.
Gemäß einer anderen Variante handelt es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. dem Atemwegsleiden um eine akute Erkrankung der oberen Atemwege.
Gemäß einer anderen Variante handelt es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. dem Atemwegsleiden um eine chronische Erkrankung der oberen Atemwege.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines an Symptomen einer Erkrankung bzw. eines Leidens der oberen Atemwege leidenden Patienten durch Verabreichung einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält.
Gemäß einer Variante handelt es sich bei dem Symptom der Atemwegserkrankung bzw. des Atemwegsleidens um Husten.
Gemäß einer Variante der Erfindung wird die Verabreichung einer bis zwei Einheitsdosisformen der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, einer bis zwei Einheitsdosisformen der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Histamin und einer bis zwei Einheitsdosisformen der aktivierten/potenzierten Form eines Antikörpers gegen Morphin bereitgestellt, wobei die Dosierungsformen jeweils einmal täglich bis viermal täglich verabreicht werden. Vorzugsweise werden eine bis zwei Einheitsdosisformen jeder der aktivierten/potenzierten Formen von Antikörpern zweimal täglich verabreicht.
Gemäß einer bevorzugten Variante dieses Aspekts der Erfindung wird die Verabreichung von einer bis zwei Einheitsdosisformen der Kombinationszusammensetzung enthaltend a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin bereitgestellt, wobei die Dosierungsformen jeweils einmal täglich bis viermal täglich verabreicht werden. Vorzugsweise werden eine bis zwei Einheitsdosisformen zweimal täglich verabreicht.
Gemäß einer anderen Variante dieses Aspekts der Erfindung, welche bevorzugt ist, wird die Kombination in Form einer Einheitsdosisform enthaltend a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin verabreicht, vorzugsweise zweimal täglich.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die Erfindung ist in Bezug auf die angefügten Ansprüche definiert. Das folgende Glossar stellt die relevanten Definitionen in Bezug auf die Ansprüche bereit.
Der Ausdruck ”Antikörper” soll, so wie er hier verwendet wird, ein Immunglobulin bezeichnen, dass sich spezifisch an eine bestimmte räumliche und polare Organisation eines anderen Moleküls bondet und somit als komplementär dazu definiert ist. Antikörper, wie sie in den Ansprüchen erwähnt werden, können ein vollständiges Immunglobulin oder ein Fragment davon umfassen, natürlich, polyklonal oder monoklonal sein und verschiedene Klassen und Isotypen wie IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b und IgG3, IgM, usw. umfassen. Fragmente davon können Fab, Fv und F(ab')₂, Fab' und dergleichen einschliessen. Die Einzahl ”Antikörper” schließt die Mehrzahl ”Antikörper” ein.
Der Ausdruck ”aktivierte/potenzierte Form” beziehungsweise ”potenzierte Form” in Bezug auf die hier erwähnten Antikörper soll ein Produkt einer homöopathischen Potenzierung einer ursprünglichen Lösung von Antikörpern bezeichnen. ”Homöopathische Potenzierung” bezeichnet die Anwendung homöopathischer Verfahren, mit denen einer ursprünglichen Lösung der betreffenden Substanz homöopathische Wirksamkeit verliehen wird. Ohne darauf beschränkt zu sein, kann eine ”homöopathische Potenzierung” zum Beispiel wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Kombination mit einer äußerlichen Behandlung, insbesondere (mechanischem) Schütteln, umfassen. In anderen Worten: eine ursprüngliche Lösung von Antikörpern wird aufeinanderfolgenden Verdünnungen und mehrfachem vertikalem Schütteln der jeweils erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Verfahren unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der ursprünglichen Lösung von Antikörpern im Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder einer Wasser-Ethylalkohol-Mischung, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorschrift zur Herstellung der einzelnen Komponenten, d. h. Antikörperlösungen, ist die Verwendung der Mischung der drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung (Muttertinktur) von Antikörpern in 100¹²-, 100³⁰- beziehungsweise 100²⁰⁰-facher Verdünnung, was den centesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C200) entspricht, oder die Verwendung der Mischung der drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung von Antikörpern in 100¹²-, 100³⁰- beziehungsweise 100⁵⁰-facher Verdünnung, was den centesimalen homöopathischen Verdünnungen (C12, C30 und C50) entspricht. Beispiele für eine homöopathische Potenzierung sind in den US-Patentschriften Nr. 7,572,441 und 7,582,294 beschrieben, die hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden. Während in den Ansprüchen der Ausdruck ”aktivierte/potenzierte Form” verwendet wird, wird in den Beispielen der Ausdruck ”ultraniedrige Dosierungen” verwendet. Der Ausdruck ”ultraniedrige Dosierungen” ist zu einem technischen Begriff im Stand der Technik geworden, geschaffen durch die Untersuchung und Anwendung von homöopathisch verdünnten und potenzierten Substanzformen. Der Ausdruck” ultraniedrige Dosierung” oder ”ultraniedrige Dosierungen” soll den in den Ansprüchen verwendeten Ausdruck ”aktivierte/potenzierte Form” voll unterstützen und in erster Linie synonym damit sein.
In anderen Worten: ein Antikörper ist in der ”aktivierten/potenzierten” oder ”potenzierten” Form, wenn drei Faktoren vorhanden sind. Zunächst ist die ”aktivierte/potenzierte” Form des Antikörpers ein Produkt eines im Stand der homöopathischen Technik allgemein anerkannten Herstellungsverfahrens. Zweitens muss die ”aktivierte/potenzierte” Form des Antikörpers biologische Aktivität, gemessen durch in der modernen Pharmakologie allgemein anerkannte Methoden, aufweisen. Und drittens lässt sich die von der ”aktivierten/potenzierten” Form des Antikörpers gezeigte biologische Aktivität nicht durch das Vorhandensein der molekularen Form des Antikörpers im Endprodukt des homöopathischen Verfahrens erklären.
So kann man zum Beispiel die aktivierte/potenzierte Form von Antikörpern herstellen, in den man einen ursprünglichen, isolierten Antikörper in einer molekularen Form mehreren aufeinanderfolgenden Verdünnungen gekoppelt mit einer von aussen kommenden Beeinflussung wie mechanischen Schütteln unterzieht. Die äußere Behandlung bei der Herabsetzung der Konzentration kann auch zum Beispiel durch Einwirkung von Ultraschall, einem elektromagnetischen Feld oder anderen physikalischen Faktoren erfolgen. In V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, US-Patentschriften Nr. 7,229,648 und 4,311,897 , die hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden, werden solche Verfahren, bei denen es sich um allgemein anerkannte Verfahren zur homöopathischen Potenzierung im Stand der homöopathischen Technik handelt, beschrieben. Diese Vorgehensweise führt zu einer einheitlichen Verminderung der molekularen Konzentration der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers. Diese Vorgehensweise wird wiederholt, bis die gewünschte homöopathische Potenzierung erreicht ist. Für den einzelnen Antikörper lässt sich die erforderliche homöopathische Potenzierung bestimmen, indem man die zwischenzeitlich erhaltenen Verdünnungen einem biologischen Test in dem gewünschten pharmakologischen Modell unterzieht. Ohne darauf beschränkt zu sein, kann eine ”homöopathische Potenzierung” zum Beispiel wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Kombination mit einer äußerlichen Behandlung, insbesondere vertikalem (mechanischem) Schütteln, umfassen. In anderen Worten: eine ursprüngliche Lösung von Antikörpern wird aufeinanderfolgenden Verdünnungen und mehrfachem vertikalem Schütteln der jeweils erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Verfahren unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der ursprünglichen Lösung von Antikörpern im Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder einer Wasser-Ethylalkohol-Mischung, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorschrift zur Herstellung der einzelnen Komponenten, d. h. Antikörperlösungen, ist die Verwendung der Mischung der drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung (Muttertinktur) von Antikörpern in 100¹²-, 100³⁰- beziehungsweise 100²⁰⁰-facher Verdünnung, was den centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 entspricht, oder der Mischung der drei wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung (Muttertinktur) von Antikörpern in 100¹²-, 100³⁰- beziehungsweise 100⁵⁰-facher Verdünnung, was den centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 entspricht. Beispiele dafür, wie man die gewünschten Potenzierung erzielt, finden sich beispielsweise auch in den US-Patenschriften Nr. 7,229,648 und 4,311,897 , die hiermit durch Verweis für den angegebenen Zweck Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden. Die auf die hier beschriebene ”aktivierte/potenzierte” Form der Antikörper anwendbare Vorschrift ist unten ausführlicher beschrieben.
Hinsichtlich der homöopathischen Behandlung von menschlichen Patienten hat es eine Menge an Kontroversen gegeben. Die vorliegende Erfindung beruht auf anerkannten homöopathischen Verfahren zur Gewinnung der ”aktivierten/potenzierten” Form von Antikörpern, ihre Belege für eine Wirkung beruhen jedoch nicht allein auf der Homöopathie in menschlichen Patienten. Der Erfinder der vorliegenden Anmeldung hat überraschenderweise entdeckt, und dies umfassend in anerkannten pharmakologischen Modellen nachgewiesen, dass das Lösungsmittel, welches man letztlich durch die aufeinanderfolgende mehrfache Verdünnung einer molekularen Ausgangsform eines Antikörpers erhält, eine definitive Aktivität aufweist, die nicht mit dem Vorhandensein der Spuren der molekularen Form des Antikörpers in der Zielverdünnung in Zusammenhang steht. Die hier bereitgestellte ”aktivierte/potenzierte” Form der Antikörper wird in allgemein anerkannten pharmakologischen Aktivitätsmodellen auf biologische Aktivität getestet, entweder in entsprechenden In-vitro-Experimenten oder in vivo in geeigneten Tiermodellen. Die weiter unten angeführten Experimente belegen die biologische Aktivität in solchen Modellen. Klinische Studien an Menschen belegen darüber hinaus, dass die in dem Tiermodell beobachtete Aktivität gut auf die Therapie des Menschen übertragbar ist. Studien an Menschen belegen außerdem die Eignung der hier beschriebenen ”aktivierten/potenzierten” Formen für die Behandlung spezifischer Krankheiten bzw. Erkrankungen des Menschen, die in der Medizin allgemein als pathologische Leiden anerkannt sind.
Die beanspruchte ”aktivierte/potenzierte” Form der Antikörper umfasst außerdem nur Lösungen oder feste Zubereitungen, deren biologische Aktivität sich nicht durch das Vorhandensein der molekularen Form des von der ursprünglichen Ausgangslösung verbliebenen Antikörpers erklären lässt. In anderen Worten: während in Betracht gezogen wird, dass die ”aktivierte/potenzierte” Form der Antikörper noch Spuren der ursprünglichen molekularen Form des Antikörpers enthalten kann, könnte der Fachmann aufgrund der nach den aufeinanderfolgenden Verdünnungen noch verbliebenen extrem niedrigen Konzentrationen der molekularen Form des Antikörpers die beobachtete biologische Aktivität in den anerkannten pharmakologischen Modellen nicht plausibel auf die verbliebene molekulare Form des Antikörpers zurückführen. Die Erfindung wird nicht durch eine spezielle Theorie eingeschränkt, die biologische Aktivität der ”aktivierten/potenzierten” Form der Antikörper der vorliegenden Erfindung kann jedoch nicht der ursprünglichen molekularen Form der Antikörper zugeschrieben werden. Bevorzugt liegt die ”aktivierte/potenzierte” Form von Antikörpern in einer flüssigen oder festen Form vor, bei welcher die Konzentration der ursprünglichen molekularen Form der Antikörper unter der Nachweisgrenze von anerkannten analytischen Verfahren wie Kapillarelektrophorese und Hochleistungsflüssigchromatographie liegt. Besonders bevorzugt liegt die ”aktivierte/potenzierte” Form von Antikörpern in einer flüssigen oder festen Form vor, bei welcher die Konzentration der ursprünglichen molekularen Form der Antikörper unter der Avogadro-Zahl liegt. In der Pharmakologie von molekularen Formen therapeutischer Substanzen ist es allgemein üblich, eine Dosi-Reaktions-Kurve zu erstellen, bei der man das Ausmaß der pharmakologischen Reaktion gegen die Konzentration des dem Patienten verabreichten oder in vivo getesteten Wirkstofgfs aufträgt. Die eine nachweisebare Reaktion bewirkende Mindestkonzentration des Arzneimittels wird als Schwellendosis bezeichnet. Es wird speziell in Betracht gezogen und bevorzugt, dass die ”aktivierte/potenzierte” Form der Antikörper, wenn überhaupt,
molekulare Antikörper in einer Konzentration enthält, die unter der Schwellendosis für die molekularen Form des Antikörpers in den jeweiligen biologischen Modell liegt.
Der Ausdruck ”Hustenintensitätsskala” bezeichnet den Fragebogen für die subjektive Einschätzung des Schweregrad des Hustens während des Tages und der Nacht durch Patienten und besteht aus den folgenden Fragen, die mit 0 bis 5 Punkten bewertet werden:
Tagsüber
0 Punkte – kein Husten
1 Punkt – ein kurzfristiger Hustenanfall
2 Punkte – mehr als zwei kurzfristige Hustenanfälle
3 Punkte – häufige Hustenanfälle, die die normalen Aktivitäten nicht stören
4 Punkte – häufige Hustenanfälle, die die normalen Aktivitäten stören
5 Punkte – quälender Husten fast den ganzen Tag
Nachts
0 Punkte – kein Husten
1 Punkt – Husten nur beim Aufwachen/Husten nur beim Schlafengehen
2 Punkte – einmaliges oder frühzeitiges Aufwachen aufgrund von Hustenanfällen
3 Punkte – häufiges Aufwachen aufgrund von Hustenanfällen
4 Punkte – häufige Hustenanfälle fast die ganze Nacht
5 Punkte – quälender Husten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereit, enthaltend a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin. Wie oben ausgeführt sind die einzelnen Komponenten jeweils allgemein für ihre individuellen medizinischen Anwendungen bekannt. Die Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung haben jedoch überraschenderweise entdeckt, dass durch die Verabreichung der Kombination die Hustensymptome in bemerkenswerter Weise reduziert werden und die Behandlung von Erkrankungen bzw. Leiden der oberen Atemwege unterstützt wird.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung gemäß dieses Aspekts der Erfindung kann in flüssiger Form oder in fester Form vorliegen. Each of the aktivierten/potenzierten Forms of the antibodies included in the pharmaceutical composition is prepared from an initial molecular form of the Antikörper via a process accepted in homöopathic art. Bei den Ausgangs-Antikörpern kann es sich um monoklonale oder polyklonale Antikörper handeln, die nach bekannten Verfahren hergestellt wurden, zum Beispiel wie in Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, S. 9–33; und "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" von Laffly E., Sodoyer R. – 2005 – Band 14. – N 1–2. S. 33–55, die beide hiermit durch Verweise Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden, beschrieben.
Monoklonale Antikörper lassen sich z. B. mittels Hybridomverfahren gewinnen. Die erste Stufe des Verfahrens schließt eine Immunisierung ein, die auf den Grundsätzen beruht, die bereits bei der Herstellung von polyklonalen Antiseren ausgeführt wurden. Weitere Arbeitsschritte umfassen die Produktion von Hybridzellen, die Klone von Antikörpern mit identischer Spezifität erzeugen. Ihre getrennte Isolierung erfolgt unter Anwendung der gleichen Methoden wie bei der Herstellung von polyklonalen Antiseren.
Polyklonale Antikörper lassen sich durch aktive Immunisierung von Tieren erhalten. Zu diesem Zweck erhalten geeignete Tiere (z. B. Kaninchen) eine Reihe von Injektionen des entsprechenden Antigens, entweder Bradykinin, Histamin oder Morphin. Das Immunsystem der Tiere bildet die entsprechenden Antikörper, die den Tieren aus bekannte Weise abgenommen werden. Mit dieser Vorgehensweise ist es möglich, ein monospezifisches antikörperreiches Serum herzustellen.
Falls gewünscht kann das antikörperhaltige Serum aufgereinigt werden, zum Beispiel unter Anwendung von Affinitätschromatographie, Fraktionierung durch Ausfällung mit Salz oder Ionenaustauschchromatographie. Das erhaltene aufgereinigte antikörperangereicherte Serum kann als Ausgangsmaterial für die Zubereitung der aktivierten/potenzierten Form der Antikörper Verwendung finden. Die bevorzugte Konzentration der resultierenden ursprünglichen Lösung von Antikörpern im Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder einer Wasser-Ethylalkohol-Mischung, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml.
Die bevorzugte Vorgehensweise bei der Herstellung der einzelnen Komponenten des Kombinationsarzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Mischung der drei wässrig-alkoholischen Verdünnungen der primären Matrixlösung von Antikörpern in 100¹²-, 100³⁰- beziehungsweise 100⁵⁰-facher Verdünnung, was den centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 entspricht, oder in 100¹²-, 100³⁰- beziehungsweise 100²⁰⁰-facher Verdünnung, was den centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 entspricht. Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird ein fester Träger mit der gewünschten, durch das homöopathische Verfahren erhaltenen Verdünnung behandelt. Zum Erhalt einer festen Einheitsdosisform der erfindungsgemäßen Kombination wird das Trägermaterial mit den einzelnen Verdünnungen imprägniert. Beide Imprägnierungsreihenfolgen eignen sich für die Herstellung der gewünschten Kombinations-Dosierungsform.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Ausgangsmaterial für die Herstellung der die erfindungsgemäße Kombination enthaltenden aktivierten/potenzierten Form um einen polyklonalen, in Tieren herangezogenen Antikörper gegen das entsprechende Antigen, das heißt gegen Bradykinin, Histamin bzw. Morphin. Zum Erhalt der aktivierten/potenzierten Form polyklonaler Antikörper gegen Bradykinin kann man das gewünschte Antigen als Immunogen einem Labortier, vorzugsweise Kaninchen, injizieren. Speziell wird die folgende Sequenz von Bradykinin als geeignetes Antigen in Betracht gezogen:
Die beispielhafte Vorschrift zur Herstellung der polyklonalen Ausgangs-Antikörper gegen Bradykinin lässt sich wie folgt beschreiben. 7–9 Tage vor der Blutentnahme erhalten die Kaninchen 1–3 intravenöse Injektionen des gewünschten Antigens, um die Konzentrationen an polyklonalen Antikörpern im Blutstrom des Kaninchens zu erhöhen. Bei der Immunisierung werden zur Bestimmung der Antikörperkonzentration Blutproben entnommen. Typischerweise erreicht man das maximale Niveau der Immunreaktion des löslichen Antigens innerhalb von 40 bis 60 Tagen nach der ersten Injektion des Antigens. Nach Anschluus des ersten Immunisierungszyklus haben die Kaninchen eine 30-tägige Rehabilitationsphase, worauf eine Reimmunisierung mit 1–3 weiteren intravenösen Injektionen durchgeführt wird.
Zur Gewinnung des die gewünschten Antikörper enthaltenden Antiserums wird das Blut der immunisierten Kaninchen den Kaninchen abgenommen und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Produktgerinnsel, die sich an den Seiten des Röhrchens bilden, werden mit einem Holzspate) entfernt, und in das Koagulat im Zentrum des Röhrchens wird ein Stäbchen gegeben. Das Blut wird dann über Nacht in einen Kühlschrank bei einer Temperatur von etwa 40°C gegeben. Am nächsten Tag wird das Koagulat am Spatel entfernt, und die verbliebene Flässigkeit wird 10 min bei 13000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Bei der überstehenden Flüssigkeit handelt es sich um das Ziel-Antiserum. Das erhaltene Antiserum ist typischerweise gelb. Dem Antiserum wird 20% NaN₃ (Gewichtskonzentration) zu einer Endkonzentration von 0.02% zugesetzt, und es wird vor der Verwendung in gefrorenem Zustand bei einer Temperatur von –20°C oder ohne NaN₃ bei einer Temperatur von –70°C aufbewahrt. Zur Abtrennung der Ziel-Antikörper gegen Bradykinin aus dem Antiserum eignet sich die folgende Festphasenabsorptionssequenz:
10 ml des Kaninchen-Antiserums wird um einen Faktor von zwei mit 0.15 M NaCl verdünnt, worauf 6,26 g Na₂SO₄ zugesetzt werden und gemischt und 12–16 Stunden lang bei 4°C inkubiert wird. Das Sediment wird abzentrifugiert, mit 10 ml Phosphatpuffer verdünnt und bei Raumtemeratur eine Nacht lang gegen den gleichen Puffer dialysiert. Nach Entfernen des Sediments wird die Lösung auf eine mit Phosphatpuffer äquilibrierte DEAE-Cellulose-Säule aufgebracht. Die Antikörperfraktion wird durch Messen der optischen Dichte des Eluats bei 280 nm bestimmt.
Die isolierten rohen Antikörper werden unter Anwendung von Affinitätschromatographieverfahren aufgereinigt, wobei die erhaltenen Antikörper an auf der unlöslichen Matrix der Chromatographiemedien befindlichem Bradykinin anhaften und anschließend durch konzentrierte wässrige Salzlösungen eluiert werden.
Die erhaltene Pufferlösung wird als Ursprungslösung für den homöopathischen Verdünnungsprozess zur Herstellung der aktivierten/potenzierten Form der Antikörper verwendet. Die bevorzugte Konzentration der ursprünglichen Matrixlösung der antigenaufgereinigten polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen Bradykinin beträgt 0,5 bis 5,0 mg/ml, vorzugsweise 2,0 bis 3,0 mg/ml.
Polyklonale Antikörper gegen Morphin lassen sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodologie ähnlich der für Bradykinin angewandten Methodologie unter Einsatz von Morphinhemisuccinat konjugiert mit KLH als Immunogen erhalten.
Polyklonale Antikörper gegen Histamin, bei dem es sich um ein biogenes Amin (4-(2-Aminoethyl)imidazol oder beta-Imidazolylethylamin der chemischen Formel C5H9N3) handelt, lassen sich unter Anwendung der oben beschriebenen Methodologie unter Einsatz von Adjuvans und kommerziell hergestelltem Histamindihydrochlorid, gewinnen.
Die aktivierte/potenzierte Form der einzelnen Komponenten der Kombination lässt sich aus einer Ursprungslösung durch homöopathische Potenzierung herstellen, wobei man vorzugsweise das Verfahren der proportionalen Konzentrationsverminderung durch Reihenverdünnung von 1 Teil der jeweils vorhergehenden Lösung (beginnend mit der ursprünglichen Lösung) mit 9 Teilen (für eine dezimale Verdünnung) oder 99 Teilen (für eine centesimale Verdünnung) oder 999 Teilen (für eine millesimale Verdünnung) eines neutralen Lösungsmittels, ausgehend mit einer Konzentration der ursprünglichen Lösung von Antikörpern im Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder einer Wasser-Ethylalkohol-Mischung, im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml, gekoppelt mit einer äußerlichen Behandlung, anwendet. Vorzugsweise umfasst die äußerliche Behandlung mehrfaches vertikales Schütteln (Dynamisieren) der jeweiligen Verdünnung. Vorzugsweise verwendet man für die einzelnen aufeinanderfolgenden Verdünnungen bis zum benötigten Wirksamkeitsniveau bzw. Verdünnungsfaktor getrennte Behältnisse. Dieses Verfahren ist im Stand der homöopathischen Technik allgemein anerkannten. Siehe z. B. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, S. 14–29, die hiermit durch Verweis in für den angegebenen Zweck Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
Zur Herstellung beispielsweise einer 12-centesimalen Verdünnung (die als C12 bezeichnet wird) verdünnt man einen Teil der ursprünglichen Matrixlösung von Antikörpern gegen Bradykinin mit einer Konzentration von 3,0 mg/ml mit 99 Teilen eines neutralen wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittels (vorzugsweise 15%igem Ethylalkohol) und schüttelt dann viele Male (10 und mehr), wodurch man die 1. centesimale Verdünnung (die als C1 bezeichnet wird) erhält. Die 2. centesimale Verdünnung (C2) wird aus der 1. centesimalen Verdünnung C1 hergestellt. Dieser Vorgang wird 11 mal wiederholt, wodurch man die 12. centesimale Verdünnung C12 erhält. Die 12. centesimale Verdünnung C12 stellt somit eine Lösung dar, die durch 12 Reihenverdünnungen eines Teils der ursprünglichen Matrixlösung von Antikörpern gegen Bradykinin mit einer Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen Lösungsmittel in verschiedenen Behältnissen erhalten wurde und der centesimalen homöopathischen Verdünnung C12 entspricht. Unter Durchführung ähnlicher Vorschriften mit dem entsprechenden Verdünnungsfaktor erhält man die Verdünnungen C30, C50 und C200.
Die Zwischenverdünnungen können zum Überprüfen ihrer Aktivität in einem gewünschten biologischen Modell getestet werden. Die bevorzugten aktivierten/potenzierten Formen für beide Antikörper, die die erfindungsgemäße Kombination enthalten, sind eine Mischung von C12-, C30- und C50-Verdünnungen oder C12-, C30- und C200-Verdünnungen. Verwendet man die Mischung verschiedener homöopathischer Verdünnungen (hauptsächlich centesimal) des Wirkstoffs als biologisch wirksame flüssige Komponente, so werden die einzelnen Komponenten der Zusammensetzung (z. B. C12, C30, C50, C200) getrennt gemäß der oben beschriebenen Vorschrift hergestellt, bis man die vorletzte Verdünnung erhält (z. B. bis C11, C29 beziehungsweise C199), und dann wird entsprechend der Zusammensetzung der Mischung jeweils ein Teil der einzelnen Komponenten in ein Behältnis gegeben und mit der erforderlichen Menge an Lösungsmittel (z. B. mit 97 Teilen bei einer centesimalen Verdünnung) gemischt.
Es ist möglich, den Wirkstoff als eine Mischung verschiedener homöopathischer Verdünnungen, z. B. dezimal und/oder centesimal (D20, C30, C100 oder C12, C30, C50 oder C12, C30, C200 usw.), deren Wirksamkeit experimentell durch Testen der Verdünnung in einem geeigneten biologischen Modell, zum Beispiel hier in den Beispielen beschriebenen Modellen, bestimmt wurde, einzusetzen.
Bei der Potenzierung und Konzentrationsverminderung kann man das vertikale Schütteln durch eine Einwirkung von Ultraschall, einem elektromagnetischen Feld oder eine beliebige ähnliche im Stand der homöopathischen Technik anerkannte Vorgehensweise zur äußerlichen Behandlung ersetzen.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer flüssigen oder festen Einheitsdosisform vor. Die bevorzugte flüssige Form der pharmazeutischen Zusammensetzung ist eine Mischung, vorzugsweise in einem 1:1-Verhältnis, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Bradykinin, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin und der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Morphin. Der bevorzugte flüssige Träger ist Wasser oder eine Wasser-Ethylalkohol-Mischung.
Die pharmzeutische Zusammensetzung in der festen Einheitsdosisform wird vorzugsweise aus Granulat des pharmazeutisch unbedenklichen Trägers hergestellt, welches zuvor mit den wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gesättigt wurde. Die feste Dosierungsform kann in einer beliebigen im Stand der pharmazeutische Tehcnik bekannten Form einschließlich einer Tablette, einer Kapsel, einer Lutschtablette und anderen vorliegen. Als inaktive pharmazeutische Inhaltsstoffe kann man Glucose, Saccharose, Maltose, Stärke, Isomaltose, Isomalt und andere bei der Herstellung von Pharmazeutika verwendete Mono-, Oligo- und Polysaccharide sowie technische Mischungen der oben erwähnten inaktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffe mit anderen pharmazeutisch unbedenklichen Exzipienten, zum Beispiel Isomalt, Crospovidon, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, wasserfreie Citronensäure usw.) einschließlich Schmiermittel, Sprengmitteln, bindemittel und Farbstoffen verwenden. Die bevorzugten Träger sind Lactose und Isomalt. Die pharmazeutische Dosierungsform kann weiterhin pharmazeutische Standardexzipienten, zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und Citronensäure einschließen.
Die pharmzeutische Zusammensetzung in der festen Einheitsdosisform wird vorzugsweise aus Granulat des pharmazeutisch unbedenklichen Trägers hergestellt, welches zuvor mit den wässrigen oder wässrig-alkoholischen Verdünnungen der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Bradykinin, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin und der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Morphin gesättigt wurde. Der bevorzugte Träger ist Isomalt. Die pharmazeutische Dosierungsform kann weiterhin pharmazeutische Standardexzipienten, zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und Crospovidon, einschließen.
Das Beispiel der Herstellung der festen Einheitsdosisform ist unten angeführt.
Zur Herstellung der festen oralen Form wird Isomaltgranulat mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Bradykinin, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin und der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Morphin im Verhältnis von 1 kg Antikörperlösung zu 5 oder 10 kg Lactose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Zur Durchführung der Imprägnierung wird das Isomaltgranulat einer sättigenden Irrigation in einer ”kochenden” Wirbelschicht in einer Wirbelschichtanlage (z. B. ”Hüttlin Pilotlab” von Hüttlin GmbH) mit anschließendem Trocknen in einem Strom erwärmter Luft bei einer Temperatur von unter 40°C ausgesetzt. Die geschätzte Menge des mit der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gesättigten, getrockneten Granulats (9,5 bis 98 Gewichtsteile) wird in den Mischer gegeben und mit 2 bis 88 Gewichtsteilen ”nicht gesättigtem” reinem Isomalt (welches zur Kostensenkung und Vereinfachung und Beschleunigung des technologischen Verfahrens ohne Verminderung der Behandlungseffizienz verwendet wird), 0,5 bis 0,7 Gewichtsteilen Natriumcyclamat, 0,1 bis 1,5 Gewichtsteilen Magnesiumstearat, 0,05 bis 0,07 Gewichtsteilen Natriumsaccharin und 1 bis 1,5 Gewichtsteilen Citronensäure gemischt. Die erhaltene Tablettenmasse wird bis zur Homogenität gemischt und durch direktes trockenes Verpressen (z. B. in einer Korsch – XL 400-Tablettenpresse) unter Bildung runder Pillen mit einem Gewicht von 150 bis 500 mg, vorzugsweise 250 mg, tablettiert. Durch das Tablettieren erhält man 250-mg-Pillen, die mit einer wäßrigen Alkohollösung (3,0–6,0 mg/Pille) der Kombination der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Bradykinin, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin und der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Morphin gesättigt sind. Die Komponenten der zum Imprägnieren des Trägers verwendeten Kombination liegen jeweils in Form einer Mischung centesimaler homöopathischer Verdünnungen C12, C30, und C50 oder einer Mischung centesimaler homöopathischer Verdünnungen C12, C30 und C200 vor.
Gemäß einer anderen Variante wird zur Herstellung der festen oralen Form eine 100-300-μm-Lactosegranulat mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Bradykinin, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin und der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Morphin im Verhältnis von 1 kg Antikörperlösung zu 5 oder 10 kg Lactose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Zur Durchführung der Imprägnierung wird das Lactosegranulat einer sättigenden Irrigation in einer ”kochenden” Wirbelschicht in einer Wirbelschichtanlage (z. B. ”Hüttlin Pilotlab” von Hüttlin GmbH) mit anschließendem Trocknen in einem Strom erwärmter Luft bei einer Temperatur von unter 40°C ausgesetzt. Die geschätzte Menge des mit der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gesättigten, getrockneten Granulats (10 bis 34 Gewichtsteile) wird in den Mischer gegeben und mit 25 bis 45 Gewichtsteilen ”nicht gesättigter” reiner Lactose (welches zur Kostensenkung und Vereinfachung und Beschleunigung des technologischen Verfahrens ohne Verminderung der Behandlungseffizienz verwendet wird) zusammen mit 0,1 bis 1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat und 3 bis 10 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die erhaltene Tablettenmasse wird bis zur Homogenität gemischt und durch direktes trockenes Verpressen (z. B. in einer Korsch – XL 400-Tablettenpresse) unter Bildung runder Pillen mit einem Gewicht von 150 bis 500 mg, vorzugsweise 300 mg, tablettiert. Durch das Tablettieren erhält man 300-mg-Pillen, die mit einer wäßrigen Alkohollösung (3,0–6,0 mg/Pille) der Kombination der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Bradykinin, der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Histamin und der aktivierten/potenzierten Form von Antikörpern gegen Morphin gesättigt sind. Die Komponenten der zum Imprägnieren des Trägers verwendeten Kombination liegen jeweils in Form einer Mischung centesimaler homöopathischer Verdünnungen C12, C30, und C50 oder einer Mischung centesimaler homöopathischer Verdünnungen C12, C30 und C200 vor.
Die Erfindung wird nicht durch eine spezielle Theorie eingeschränkt, es wird jedoch angenommen, dass die hier beschriebene aktivierte/potenzierte Form der Antikörper die molekulare Form der Antikörper in einer Menge enthält, die nicht ausreicht, um die einer solchen molekularen Form zgeschriebene biologische Aktivität aufzuweisen. Die biologische Aktivität des erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittels (pharmazeutische Kombinationszusammensetzung) wird in den angefügten Beispielen umfassend gezeigt.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines an Atemwegserkrankungen oder Atemwegsleiden leidenden Patienten durch Verabreichung einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. bei dem Atemwegsleidens um eine virale Atemwegsinfektion.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. bei dem Atemwegsleidens um eine akute Erkrankung der oberen Atemwege.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. bei dem Atemwegsleidens um eine chronische Erkrankung der oberen Atemwege.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eine an Symptomen einer Erkrankung bzw. eines Leidens der oberen Atemwege leidenden Patienten durch Verabreichung einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Symptom der Atemwegserkrankung bzw. des Atemwegsleidens um Husten.
Zum Zweck einer Behandlung wird die erfindungsgemäße Kombination vorzugsweise einmal täglich bis viermal täglich verabreicht, wobei die Verabreichungen jeweils eine oder zwei Einheitsdosisformen der Kombination umfassen.
Die Erfindung wird in Bezug auf die angefügten, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
BEISPIELE
Beispiel 1
In den Experimenten wurden dreißig männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350–400 g verwendet. Husten wurde durch eine 5minütige Inhalation von Capsaicin in einer Konzentration von 30 μM mittels Vernebler induziert. Die Anzahl an Hustenepisoden wurde über eine Zeitspanne von 15 Minuten gezählt. Es wurde zweimal Husten induziert – einmal vor der Verabreichung des Arzneimittels (Baseline) und ein zweites mal nach der Verabreichung. Der Kontrollgruppe (120 μl/Meerschweinchen) wurde destilliertes Wasser verabreicht. Der zweiten Gruppe (40 μl/Meerschweinchen) wurde ultraniedrig dosierter Antikörper gegen Morphin verabreicht. Der dritten Gruppe (120 μl/Meerschweinchen) wurde die Kombination von ultraniedrig dosierter Antikörper gegen Bradykinin (ULDB), ultraniedrig dosierter Antikörper gegen Histamin (ULDH) und ultraniedrig dosierter Antikörper gegen Morphin (ULDM) verabreicht. Die Verabreichung erfolgte dreimal per os (oralr Tropfen) in einem Abstand von 120 min, das letzte Mal 15 min vor dem capsaicininduzierten Husten.

Die Studie zeigte, dass das Komplex-Kombinationsarzneimittel ULDB + ULDH + ULDM eine signifikant höhere antitussive Wirkung ausübt als ULDM allein. Die Arzneimittel hemmten Husten um 55,2% beziehungsweise 21,5% (p < 0,05) (siehe Tabelle 1). Tabelle 1. Wirkung der Studien-Arzneimittel auf die Anzahl an Hustenepisoden, M ± m

Tiergruppen N = 10	mittlere Anzahl an Hustenepisoden		Husteninhibierung (% von der Baseline)
Tiergruppen N = 10	Baseline	nach der Behandlung	Husteninhibierung (% von der Baseline)
Kontrolle (destilliertes Wasser)	9,6 ± 1,2	8,4 ± 0,9	11,2 ± 3,1%
ULDM	11,7 ± 0,6	9,2 ± 0,5***	21,5 ± 1,2% #
ULDB + ULDH + ULDM	11,6 ± 0,5	5,2 ± 0,3***	55,5 ± 1,8% ##

Die Unterschiede sind im Vergleich zur Baseline statistisch signifikant: *** – p < 0,001
Die Unterschiede sind im Vergleich zur Kontrolle statistisch signifikant: # – p < 0,05; ## – p < 0,01)

Beispiel 2
Verwendet wurden Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg, die mit der Wasser-Alkohol-Lösungen (6 mg/Tablette) aktivierter/potenzierter Formen von affinitätsaufgereinigten ultraniedrig dosierten polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen Bradykinin (ULDB), ultraniedrig dosierten polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen Histamin (ULDH) und ultraniedrig dosierten polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen Morphin (ULDM), die als Ergebnis der ultrahohen Verdünnung der zugrundeliegenden Stammlösung um einen Faktor von 100¹², 100³⁰ bzw. 100⁵⁰ erhalten wurden und der Mischung der homöopathischen Verdünnungen C12, C30 bzw. C50 entsprechen, enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung gesättigt worden waren.
Die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM wurden auf Grundlage der Ergebnisse einer offenen beobachtenden klinischen Studie mit 107 Probanden im Alter von 19–82 Jahren (mittleres Alter 47,60 ± 1,56 Jahre), die sich einer ambulanten Behandlung aufgrund einer viralen Infektion der oberen Atemwege (Upper Respiratory Infektion, URI) (akute Pharyngitis/Rhinopharyngitis, akute Laryngitis/Laryngotracheitis) und/oder einer Infektion der unteren Atemwege (akute Bronchitis) unterzogen, beurteilt. Das Hauptsymptom von viralen URIs dieser Lokalisierung ist – neben Fieber, Intoxikation und Katarrhsymptomen – Hustenis, der beim Einsetzen der Krankheit trocken (nicht produktiv) und bei 100% der Probanden festgestellt wurde. Die große Mehrheit der Patienten (n = 101; 94%) wurde während des ersten Tags des Einsetzens der viralen URI in die Studie aufgenommen. 43% der Probanden waren männlich (n = 46), 57% weiblich (n = 61). Nahezu die Halft der Patienten (n = 46; 43%) hatte ein moderates Baseline-Leiden, 3 (2,8%) – schwer und bei 58 (54%) war es unverändert. Der mittlere Puls belief sich auf 78,40 ± 0,27 Schläge pro Minute, die Atemfrequenz betrug 20,40 ± 0,14 pro Minute. Alle Probanden hatten eine erhöhte Temperatur, die zwischen 37,0–38,5°C (bei 91%) und 38,6–39,0°C (bei 9%) schwankte. Alle Patienten beklagten sich zu Beginn der Studie über asthenische Symptome (Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Myalgie), einige von ihnen über Kopfschmerzen (5,6%), Schwindelgefühl (2,8%) und Kraftlosigkeit (5,6%). Bei der Baseline hatte ein Patient durchschnittlich 5,50 ± 0,06 Hustenepisoden, die jeweils aus 4,30 ± 0,13 Husten bestanden. Bei den meisten Probanden war der Husten von einer Veränderung der Hautfärbung (n = 107; 100%), einer Erweiterung der Halsvenen (n = 107; 100%) und einer Veränderung der Körperhaltung (n = 104; 97%) begleitet. Neben anderen Katarrhsymptomen wurden eine Störung der Nasenatmung (n = 107; 100%) und starke nasale Absonderungen (n = 19; 18%) beobachtet. Eine objektive Untersuchung zeigte eine Störung des Einatmens (n = 3; 3%) oder Ausatmens (n = 23; 22%), diffuse trockene Rasselgeräusche in den Lungen (n = 33; 31%) und allgemeine zerebrale Symptome (n = 2; 2%). Zusätzliche Methoden, die je nach Indikation durchgeführt wurden, bestätigten einen infektiösen entzündlichen Prozess in den Atemwegen als Ursache des Hustens bei den an der Studie teilnehmenden Patienten. Insbesondere was es durch eine HNO-Untersuchung bei der Mehrzahl der Patienten möglich, eine Schädigung der oberen Atemwege zu lokalisieren, eine radiologische Untersuchung (bei Bronchitis) zeigte Veränderungen beim Lungenmuster in Abwesenheit von infiltrativen und fokalen Lungenläsionen. Eine Blutanalyse aller Studienprobanden zeigt eine normale Leukozytenzahl oder eine nicht signifikante Zunahme, manchmal eine nicht signifikante Leukopenie (n = 9; 8%), Lymphozytose (n = 12; 11%) oder Monozytose (n = 7; 6%); die ESR war bei den meisten (n = 103; 96%) Patienten unverändert. Alle Probanden erhielten die Komplextherapy ULDB, ULDH und ULDM umfassend, neben Rotavirus-, fiebersenkenden, detoxifizierenden und lokalen (schleimhautabschwellenden) Arzneimitteln, 91 Tabletten) 4 mal am Tag. Andere Antitussiva, Expektorantien und Mukolytika waren nicht erlaubt. Die Patienten wurden 7 Tage lang täglich untersucht, und die Laborparameter wurden bei der Baseline und am Ende der Studie aufgenommen. Die Bewertungskriterien für die antitussive Wirksamkeit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM schlossen die Gesamtdauer des Hustens einschließlich der Dauer von trockenem Husten, die Anzahl von Hustenepisoden in einer Stunde und die mittlere Anzahl von Husten während einer Hustenepisode ein. Zusätzliche Kriterien waren die Dauer anderer Katarrhsymptome, Fieber und Intoxikation sowie Schlafstörungen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten den Husten kennzeichnende positive Veränderungen beginnend am Tag 1 der Verabreichung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM. Die Hustenintensität einschließlich der Anzahl an Hustenepisoden und der Anzahl an Husten in einer Episode wiesen während der Behandlung eine klare positive Dynamik auf. Die Anzahl an Hustenepisoden reduzierte sich innerhalb einer Stunde von 5,50 ± 0,06 an Tag 1 auf 3,7 ± 0,15 an Tag 2; 2,4 ± 0,12 an Tag 3; 1,5 ± 0,08 an Tag 4; 0,9 ± 0,07 an Tag 5 und 0,4 ± 0,02 an Tag 6 der Beobachtung. Die mittlere Anzahl an Hustenimpulsen bei einer Episode an den jeweiligen Tagen betrug 4,30 ± 0,13; 4,10 ± 0,30; 3,20 ± 0,15; 2,60 ± 0,12; 1,40 ± 0,06 und 0,30 ± 0,01. Trockener Husten wurde innerhalb von 4,20 ± 0,19 Tagen eliminiert, wobei er am Ende in einen produktiven Husten überging, der nicht länger als Tag 7 andauerte (die mittlere Hustendauer betrug 6,60 ± 0,05 Tage).
Ein Vergleich der Behandlungergebnisse mit in zuvor durchgeführten und veröffentlichten Studien erhaltenen (siehe Tabelle 2) zeigte eine offensichtlichere antitussive Wirksamkeit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM im Vergleich zu Stoptussin^® und Erespal^® bei der Behandlung von viralen URIs bei Erwachsenen. Bei einer Behandlung mit Stoptussin^® ging der trockene Husten durchschnittlich innerhalb von 6,2 Tagen (verglichen mit 4,20 ± 0,19 Tagen bei der Anwendung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM) in einen produktiven Husten über. Die Gesamtdauer des Hustens bei der Anwendung von Stoptussin^® betrug 8,8 Tage und mehr als 7 Tage bei Erespal^® (verglichen mit 6,60 ± 0,05 Tagen bei Anwendung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM).
Andere den Husten begleitende Symptome gingen an den Tagen 3–4 der Therapie mit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM zurück. Die Veränderung der Hautfärbung während des Hustens hielt bis zum Tag 2,8 ± 0,1 an, die Anschwellung der Halsvenen bis Tag 3,7 ± 0,09, Änderung der Körperhaltung bis Tag 2,7 ± 0,11.
Die entzündungshemmende Wirkung der in der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM enthaltenden Komponenten zeigte sich als positive Veränderungen bei den Intoxikations- und Katarrhsymptomen viraler URIs (Tabelle 3). Anhaltendes Fieber in Abhängigkeit vom Schweregrad der Krankheit wurde über 2,90 ± 0,08 Tage beobachtet, mit periodischer Zunahme der Körpertemperatur in gewissen Fällen bis zum Tag 4 der Krankheit (4,00 ± 0,08). Eine Linderung bei der Nasenatmung wurde bereits am Ende von Tag 4 (4,3 ± 0,12) der Behandlung festgestellt, bei Rhinitis an Tag (2,2 ± 0,1). Zu einem vollständigen Abklingen von Katarrhsymptomen in der Mundschleimhaut kam es innerhalb von 6,9 ± 0,08 Tagen. Die Zeit bis zur Eliminierung von Intoxikationssymptomen betrug etwa 4 Tage: Asthenie hielt durchschnittlich 3,60 ± 0,09 Tage an; Appetitlosigkeit 3,00 ± 0,07 Tage; allgemeine zerebrale Symptome 3,00 ± 0,01 Tage. Der Schlaf neigte dazu, sich innerhalb von 3,80 ± 0,09 Tagen zu normalisieren.
Die erhaltenen Ergebnisse waren vergleichbar mit Daten zur Wirksamkeit der Behandlung viraler URI mit anderen Antitussiva. Stoptussin^® hatte am 5. Tag der Behandlung den Schweregrad von Intoxikations- und Katarrhsymptomen reduziert (Sirotina E. V., 2009); Erespal^® reduzierte die klinischen Symptome viraler URIs 7 Tage lang; einige Symptome, z. B. eine verstopfte Nase, hielten jedoch bei mehr als 20% der Probanden bis nach dem Ende der Behandlung an (Plusa T., Navatska D., 2000).
Die Analyse der Anwendungssicherheit schloss die Daten aller 107 Probanden ein, die an der Studie teilnahmen und die Behandlung unter den vom Protokoll vorgegebenen Bedingungen zu Ende führten. Keiner der Probanden trat vor dem Anschluss von der Studie zurück. Während der gesamten Beobachtungsperiode wurde eine gute Verträglichkeit des Arzneimittels festgestellt. Es wurden keine mit der Anwendung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM assoziierten Nebenwirkungen gemeldet. Fälle einer Weigerung der Einnahme des Komplexkombinationsarzneimittels wurden nicht berichtet. Die Blutanalyse am Ende der Behandlung zeigte keinerlei pathologische Abweichungen (Tabelle 4). Die Urinanalyse am ersten und letzten Tag der Studie enthüllten keine pathologischen Vorkommnisse bei den Patienten.

Die Ergebnisse der Studie bestätigen somit die Wirksamkeit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM bei der Behandlung von Husten bei Erwachsenen, die an viralen URIs leiden. Eine antitussive Wirksamkeit wurde anhand von einer reduzierten Hustenintensität (Anzahl an Episoden in einer Stunde und Anzahl an Hustenzuckungen in einer Episode) beginnend in den ersten Tagen der Behandlung gezeigt. Die mittlere Dauer trockenen (nicht produktiven) und feuchten (Produktiven) Hustens war im Vergleich zu anderen Antitussiva kürzer. Die Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM hemmte den Hustenreflex und senkte den Schweregrad der infektiösen Entzündung der Atemwege (die Ursache des Hustens bei viralen URI), was wiederum schnellere positive Veränderungen bei den Symptomen von Intoxikation und Katarrh zur Folge hatte. Die klinischen Symptome der Krnakheit ginfen hauptsächliche während der ersten 3–4 Tage zurück. Die Abwesenheit von mit der Anwendung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM assoziierten Nebenwirkungen und pathologischen Abweichungen bei den Laborparametern belegt die Anwendungssicherheit des Arzneimittels. Tabelle 2 – Vergleichende Daten zur Wirksamkeit von Antitussiva

Arzneimittel	Zeit bis zur Linderung des Hustens (Tage)	Zeit bis zum Auftreten der ersten Episoden mit produktivem Husten (Tage)
Kombination von ULDB + ULDH + ULDM	6,60 ± 0,05	4,20 ± 0,19
Stoptussin^® (Sirotina E. V., 2009)	8,8	6,2
Erespal^® (Plusa T., Navatska D., 2000)	> 7	-

Tabelle 3 – Andauer der klinischen Symptome einer viralen URI

Klinische Zeichen		Tage
Fieber		4,00 ± 0,08
Katarrhsymptome	heisere Stimme	3,10 ± 0,12
	Störung der Nasenatmung	4,30 ± 0,12
	starke nasale Absonderungen	2,20 ± 0,10
	Katarrhsymptome in der Mundschleimhaut	6,90 ± 0,08
Intoxikationssymptome	allgemeines Unwohlsein	3,60 ± 0,09
	Schlafstörung	3,80 ± 0,09
	Appetitlosigkeit	3,00 ± 0,07
	allgemeine zerebrale Symptome	3,00 ± 0,01

Tabelle 4 – Parameter einer vollständigen Blutanalyse während der Observation

Parameter	Visite 1	Visite 7
Erythrozyten, × 10¹²/l	3,30 ± 0,05	3,10 ± 0,05
Hämoglobin, g/l	120,10 ± 1,59	116,80 ± 1,54
Hämatokrit, %	39,90 ± 0,33	37,80 ± 0,42
Thrombozyten, × 10⁹/l	268,50 ± 3,67	262,60 ± 3,37
ESR, mm/Stunde	15,90 ± 0,56	7,30 ± 0,37
Leukozyten, × 10⁹/π	14,10 ± 0,52	6,70 ± 0,48
stabkernige Leukozyten, %	9,9 ± 0,3	6,80 ± 0,21
segmentierte Leukozyten, %	52,8 ± 0,7	58,40 ± 0,54
Basophile, %	0,1 ± 0,03	0,10 ± 0,02
Eosinophile, %	3,10 ± 0,29	2,80 ± 0,25
Lymphozyten, %	30,50 ± 0,68	28,09 ± 0,57
Monozyten, %	2,90 ± 0,21	3,10 ± 0,21

Beispiel 3
Verwendet wurden Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg. Die Tabletten wurden mit Lösungen (6 mg/Tablette) von affinitätsaufgereinigten ultraniedrig dosierten polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen Bradykinin (ULDB), Histamin (ULDH) und Morphin (ULDM) imprägniert, die jeweils als Ergebnis der Hyperverdünnung der Matrixlösungen um einen Faktor von 100¹², 100³⁰ bzw. 100⁵⁰ erhalten wurden und der Mischung der homöopathischen Verdünnungen C12, C30 bzw. C50 entsprechen.
Die Bewertung der Wirksamkeit und Anwendungssicherheit der Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM beruht auf einer offenen vergleichenden klinischen Multicenter-Studie, die sich noch in der Durchführung befindet. Gegenwärtig stehen Daten von 20 Patienten, die die Therapie abgeschlossen haben, zur Verfügung. Vierzehn Patienten erhielten die Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM die ersten 3 Tage in einer Dosierung von 3 mal täglich 2 Tabletten und an den 4 folgenden Tagen 3 mal täglich 1 Tablette. Sechs Patienten erhielten Kodelak^®-Tabletten (Codein + Natriumhydrogencarbonat + Süßholzwurzel + Thermopsis-lanceolata-Kraut), (JSC Pharmstantard-Leksredstva, Russland) in einer Dosierung von 3 mal täglich 1 Tablette 3. Bei beiden Gruppen belief sich die Dauer der Therapie auf 7 Tage.
In die Studie aufgenommen wurden ambulant behandelte Männer und Frauen mit einem Alter von über 18, bei denen virale URIs mit nicht produktivem Husten vor dem Hintergrund der Entwicklung einer akuten Pharyngitis, Laryngitis, Laryngotracheitis, Tracheitis, Tracheobronchitis und Bronchitis begleitet mit Husten einer Dauer von 12 Stunden – 7 Tagen diagnostiziert worden waren. Vor der Durchführung jeglicher Prozeduren unterzeichneten die Probanden eine Einverständniserklärung, um an der Studie teilnehmen zu können. Die Patienten wurden untersucht; zur Kontrolle der Sicherheit der Therapie wurden Blut- und Urinproben entnommen.
Die Analyse der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittel beruhte auf der Verfügbarkeit von Husten und der Manifestierung dessen Typs bei den Visiten (zur Baseline (Therapiebeginn), an den Tagen 2, 4 und 7 der Behandlung) sowie auf den in den Patiententagebüchern enthaltenen Daten.
Der Anteil an Patienten, die bei den Visiten angaben, dass der Husten gelindert worden war und nicht produktiver Husten in produktiven Husten übergegangen war, sowie die Intensität des Hustens während des Tages und während der Nacht, ausgewertet auf Grundlage der in dem Patiententagebuch enthaltenen Hustenintensitätsskala, wurde bei jeder Visite verglichen. Bei beiden Gruppen wurden Patienten, bei denen der Husten gelindert worden war, nur bei der letzten Visite (Tag 7 ± 1 der Behandlung) registriert. Bei der Kodelak^®-Gruppe machten diese Patienten 83,3% aus, während es in der Gruppe mit der Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM 73,8% waren; es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen erzielt.
Der Anteil der Patienten, bei denen nicht produktiver Husten in produktiven Husten überging, betrug bei der Gruppe mit der Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM 28,6% und bei der Kodelak^®-Gruppe 20,0%. An Tag 4 und Tag 7 beliefen sich diese Anteile bei der Gruppe mit der Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM und bei der Kodelak^®-Gruppe auf 35,7 beziehungsweise 16,7%. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen erzielt.
Daten zur Veränderung der Hustenintensität sind in den 1 und 2 dargestellt. Es sollte angemerkt werden, dass bei beiden Gruppen eine Verminderung des Hustens während des Tages und während der Nacht um einen Faktor von 2 am Tag 4 der Behandlung beim Husten während der Nacht und am Tag 5 der Therapie beim Husten während des Tages erzielt wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, die die hustenstillende Wirkung der Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM mit der hustenstillenden Wirkung von Kodelak^® vergleichbar ist.
Die Abwesenheit von mit der Verabreichung von der Komplexzusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen und die Abwesenheit von pathologischen Abweichungen bei den Laborparametern bestätigen die Anwendungssicherheit des Arzneimittels.
Beispiel 4
Verwendet wurden Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg. Die Tabletten wurden mit Lösungen (6 mg/Tablette) von affinitätsaufgereinigten ultraniedrig dosierten polyklonalen Kaninchen-Antikörpern gegen Bradykinin (ULDB), Histamin (ULDH) und Morphin (ULDM) imprägniert, die jeweils als Ergebnis der Hyperverdünnung der Matrixlösungen um einen Faktor von 100¹², 100³⁰ bzw. 100⁵⁰ erhalten wurden und der Mischung der homöopathischen Verdünnungen C12, C30 bzw. C50 entsprechen.
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Anwendungssicherheit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM bei der Behandlung von Husten bei Kindern wurde eine offene beobachtende klinische Studie durchgeführt, an der 100 stationäre Patienten und ambulante Patienten im Alter von 1–3 Jahren, bei denen eine akute Laryngitis/Laryngotracheitis on the background of viral URI's diagnostiziert worden war, teilnahmen. Das mittlere Alter der Patienten betrug 1,4 ± 0,1 Jahre; 57% der Probanden waren Jungen. Alle Patienten wurden am ersten (57%) oder in seltenen Fällen am zweiten (43%) Tag nach dem Einsetzen der Entwicklung der viralen URI in die Studie aufgenommen. Bei 90% der Probanden lag die Achselhöhlentemperatur nicht über 38,5°C. Häufiger trockener (nicht produktiver) Husten war beim Einsetzen der Krankheit das Hauptsymptom; bei der Mehrzahl der Kinder wurde ein trockener, rauher Husten, der manchmal zu Erbrechen führte und den Schlaf der Kinder störte, festgestellt. Die mittlere zugrundeliegende Hustenhäufigkeit betrug 2,90 ± 0,27 Episoden pro Stunde; die mittlere Anzahl an Hustenzuckungen in 1 Episode lag bei 4,80 ± 0,28. Bei der großen Mehrzahl der Kinder (97%) lag eine gestörte Nasenatmung mit einer schlechten Drainage von serösen Flüssigkeiten aus den Nasenwegen (90%) vor. Bei 60% der Kinder wurden durch häufiges Husten bewirkte Schlafstörungen beobachtet. Neben antiviralen, fiebersenkenden, detoxifizierenden und lokalen (schleimhautabschwellenden) Arzneimitteln umfasste die Kombinationstherapie die Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM (4 mal täglich 1 Tablette, die zuvor in 1 Teelöffel von auf Raumtemperatur heruntergekühltem kochendem Wasser gelöst wurde). Während der Studie wurden keine anderen hustenstillenden Mittel, Experktorantien und Mukolytika verabreicht. 7 Tage lang untersuchte der Arzt die Probanden täglich; bei der Baseline und am Ende der Studie wurden die Laborparameter festgehalten. Als Wirksamkeitkriterien wurden die Gesamthustendauer einschließlich trockenem Husten und die Zeitspanne bis zu dessen Übergang in feuchten (produktiven) Husten, die Anzahl an Hustenepisoden/Stunde und die Anzhal an Hustenzuckungen pro 1 Episode verwendet. Daneben wurden Änderungen bei anderen Symptomen von viralen URIs – sich in den Atemwegen manifestierende Katarrhsymptome, allgemeine toxische Symptome sowie durch Husten herbeigeführte Schlafstörungen – festgehalten.
Die Analyse der erhaltenen Ergebnisse zeigte, das die Verabreichung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM zu positiven Veränderungen bei den die Dauer, die Art und die Intensität des Hustens kennzeichnenden Parametern führten. Die Gesamtdauer des Hustens betrug 4,40 ± 0, 28 Tage einschließlich der Dauer des trockenen Hustens 4,1 ± 0,27 Tage; die ersten Episoden produktiven Hustens wurden an Tag 2,40 ± 0,05 beobachtet. Die Hustenintensitätsparameter – die Anzahl an Hustenepisoden pro Stunde und die Anzahl an Husten pro 1 Episode – veränderten sich während der Behandlung merklich. Die Anzahl an Hustenepisoden veränderte sich wie folgt: an Tag 1 der Therapie – 2,90 ± 0,27; an Tag 2 der Therapie 2,30 ± 0,12; an Tag 3 – 1,70 ± 0,12; an Tag 4 – 0,80 ± 0,01; an Tag 5 – 0,40 ± 0,01; an Tag 6 – 0,20 ± 0,01; an Tag 7 – 0,10 ± 0,01. Die Anzahl an Husten pro 1 Episode betrug an Tag 1 der Therapie 5,00 ± 0,22; an Tag 2 – 4,50 ± 0,20; an Tag 3 – 3,60 ± 0,30; an Tag 4 – 2,60 ± 0,13; an Tags – 1,80 ± 0,12; an Tag 6 – 0,90 ± 0,07; an Tag 7 – 0,20 ± 0,01.
Der Vergleich der erhaltenen Ergebnisse der Behandlung mit Literaturdaten (Tabelle 5) zeigte, dass der Effekt der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM auf die Gesamthustendauer und die Zeit bis zur Ausbildung eines produktiven Hustens vergleichbar war mit der von hustenstillenden Mitteln, die für pädriatische Anwendungen eingesetzt werden, einschließlich der Kombinationshustenmittel Kodelak fito^® (Pharmstandard, Russland) und Prospan^® (KARL ENGELHARD GmbH & Co., Deutschland-Russland).
Die therapeutische Wirksamkeit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM wurde auch anhand der Eliminierung von Schlafstörungen bei Kindern bestätigt. Insgesamt hielten Schlafstörungen 1,80 ± 0,18 Tage lang an (mit Schwankungen von 1–2 Tagen). Um dies in eine Perspektive zu setzen sei angemerkt, dass die Verabreichung des Komplexarzneimittels Doctor Mom^® bei der Behandlung von Husten bei Kindern an Tag 4 bei 63% der Patienten zu einer Normalisierung des Schlafs geführt hatte.
Die Bewertung anderer klinischer Zeichen zeigte eine schnelle Umkehr bei den Hauptsymptomen von viralen URIs. Eine Normalisierung der Körpertemperatur wurde an Tag 2,7 ± 0,19 beobachtet; allgemeines Unwohlsein hielt 1,70 ± 0,08 Tage lang an; Appetitlosigkeit – 2,10 ± 0,16 Tage; Reizbarkeit/Launenhaftigkeit – 2,00 ± 0,13 Tage. Katarrhsymptome der oberen Atemwege waren bei allen Probanden innerhalb der ersten 7 Tage nach dem Beginn der Entwicklung der viral URIs eliminiert; dabei wurden eine heisere Stimme und eine gestörte Nasenatmung (beide Symptome hielt durchschnittlich 1,0 ± 0,00 Tage an) zuerst eliminiert, eine Entzündung des Nasopharynx hielt länger an (6,40 ± 0,19 Tage). Der Vergleich der Behandlungsergebnisse mit Literaturdaten zeigte jedoch eine beträchtliche Wirkung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM auf die klinischen Hauptsymptome von viralen URIs. Insbesondere gemäß der von O. Zaitseva (2008) durchgeführten Studie wurde eine Erholung bei Kindern mit viralen URIs, vorausgesetzt Kodelak fito war Teil der Kombinationstherapie, an Tag 7,7 ± 0,3 beobachtet, bei anderen Mukoolytika an Tag 8,9 ± 0,3. Die Verwendung der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM im therapeutischen Komplex führte zu einer Reduktion des Verlauf der viralen URIs bis zu 6,40 ± 0,19 Tagen.
Die Ananlyse der Anwendungssicherheit beruhte auf Daten aller an der Studie beteiligten Patienten (n = 100). Es wurden keine mit der Verabreichung des Arzneimittels in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen festgestellt. Die Untersuchung von Laborparametern einschließlich vollständigem Blutbild, biochemischem Blutbild und Urinanalyse zeigte keine signifikanten Abweichungen von den Normalwerten.
Die Studie zeigte somit die Wirksamkeit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM bei der Behandlung von Husten bei Kindern mit viralen URIs, was sich in der Verminderung der Dauer und Intensität von trockenem (nicht produktivem) und feuchtem (produktivem) Husten im Vergleich zu den ähnlichen Werten für andere hustenstillende Mittel bei Kindern manifestierte.

Die Wirksamkeit der Komplexkombination ULDB + ULDH + ULDM, die auf deren Fähigkeit zur Hemmung des Hustenreflexes und zur Verminderung der Intensität von zur Entstehung von Husten führenden Atemwegsinfektionen beruht, wurde durch schnelle positive Veränderungen bei den klinischen Hauptsymptomen – allgemeines Unwohlsein und Katarrh, die bei allen Patienten innerhalb von 7 Tagen nach dem Einsetzen der viralen URIs vollständig eliminiert worden waren, bestätigt. Die Anwendungssicherheit des Arzneimittel wurde durch Überwachung möglicher Nebenwirkungen während des Behandlungsverlaufs und wiederholte Untersuchung von Laborparametern bewiesen. Tabelle 5 – Vergleichende Daten zur Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen Husten

Arzneimittel	Zeit bis zur Linderung des Hustens (Tage)	Zeit bis zum Auftreten der ersten Episoden mit produktivem Husten (Tage)
Zusammensetzung ULDB + ULDH + ULDM	4.4 ± 0.28	2.40 ± 0.05
Kodelak fito^® (Elkina T. N., 2006)	Tag 5	Tag 3
Prospan^® (Zaitseva O. V. et al 2006; Ovsyannikova E. M. et al, 2007)	Tag 5	Tag 5

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 7582294 [0006, 0039]
US 7572441 [0039]
US 7229648 [0041, 0041]
US 4311897 [0041, 0041]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Gonzales R, et al. ”Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory infections, and bronchitis by ambulatory care physicians”, JAMA Sep. 17, 1997; 278(11) 901–4 [0003]
Mainous A. G., et al, ”Antibiotics and upper respiratory infection: do some folks think there is a cure for the common cold?” J Fam Pract 1996 April; 42 (4); 357–61 [0003]
Kaplan AP, Joseph K, Silverberg M. Pathways for bradykinin formation and inflammatory disease. J Allergy Clin Immunol. 2002 Feb 109(2): 195–209 [0007]
Epstein et al., Ultralow doses of antibodies to inflammatory mediators: Antitussive properties of antibodies to bradykinin, histamine and serotonin, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Ergänzungsband 1, 2003, S. 146–149 [0009]
Epstein et al., 2003 [0009]
Chavez 2005 [0010]
Krylova et al., Antiulcer activity of ultralow doses of antibodies to histamine under experimental conditions, Bull Exp Biol Med 2003 Jan; 135 Ergänzungsband 7: 80–2 [0011]
Beregovoi, et al., Effect of antibodies to morphine in ultralow doses on induction of long-term potentiation in hippocampal slices from rats with chronic morphine dependence, Bull Exp Biol Med. 2003 Jan; 135 Ergänzungsband 7: 26–8 [0013]
V. Schwabe ”Homeopathic medicines”, M., 1967 [0041]
G. Frimel, M., ”Meditsyna”, 1987, S. 9–33 [0046]
”Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after” von Laffly E., Sodoyer R. – 2005 – Band 14. – N 1–2. S. 33–55 [0046]
V. Schwabe ”Homeopathic medicines”, M., 1967, S. 14–29 [0058]
Sirotina E. V., 2009 [0086]
Plusa T., Navatska D., 2000 [0086]
Sirotina E. V., 2009 [0088]
Plusa T., Navatska D., 2000 [0088]
O. Zaitseva (2008) [0103]
Elkina T. N., 2006 [0106]
Zaitseva O. V. et al 2006 [0106]
Ovsyannikova E. M. et al, 2007 [0106]

Claims

Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung enthaltend a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin die SEQ ID NR: 1 aufweist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin in Form einer Mischung von homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen, mit denen ein fester Träger imprägniert ist, vorliegt, und die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin in Form einer Mischung von homöopathischen C12-, C30- und C50-Verdünnungen, mit denen der feste Träger imprägniert ist, vorliegen.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der Träger mit einer Mischung dieser Verdünnungen imprägniert ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierten/potenzierten Formen durch aufeinanderfolgende centesimale Verdünnung gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung hergestellt werden.
Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bzw. eines Atemwegsleidens, wobei man bei dem Verfahren einem dessen bedürftigen Patienten im Wesentlichen gleichzeitig a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin verabreicht.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die aktivierten/potenzierten Formen von Antikörpern in Form einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Atemwegserkrankung bzw. das Atemwegsleiden akut ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Atemwegserkrankung bzw. das Atemwegsleiden chronisch ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Atemwegserkrankung bzw. dem Atemwegsleiden um eine Atemwegsinfektion handelt.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei es sich bei der Atemwegsinfektion um eine virale Atemwegsinfektion handelt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in einer bis zwei Einheitsdosisformen verabreicht wird, wobei die Dosisformen jeweils einmal täglich bis viermal täglich verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in einer bis zwei Einheitsdosisformen verabreicht wird, wobei die Dosisformen jeweils zweimal täglich verabreicht werden.
Verfahren zur Behandlung eines an Symptomen einer Erkrankung bzw. eines Leidens der oberen Atemwege leidenden Patienten, wobei man bei dem Verfahren einem dessen bedürftigen Patienten eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung verabreicht, welche a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin enthält.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Symptom der Atemwegserkrankung bzw. des Atemwegsleidens Husten ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Husten, gemessen nach der Hustenintensitätsskala (Cough Intensity Scale), reduziert wird.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in einer bis zwei Einheitsdosisformen verabreicht wird, wobei die Dosisformen jeweils einmal täglich bis viermal täglich verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in einer bis zwei Einheitsdosisformen verabreicht wird, wobei die Dosisformen jeweils zweimal täglich verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines an einer Atemwegserkrankung bzw. einem Atemwegsleiden leidenden Patienten, wobei die Zusammensetzung erhalten wurde, indem man a) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Bradykinin, b) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Histamin und c) eine aktivierte/potenzierte Form eines Antikörpers gegen Morphin bereitstellt, die jeweils durch aufeinanderfolgendes wiederholtes Verdünnen und mehrfaches Schütteln der jeweils erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Verfahren und dann entweder Kombinieren der potenzierten Lösungen durch deren Mischen oder alternativ dazu Imprägnieren eines Trägermaterials mit der kombinierten Lösung oder mit den getrennten Lösungen hergestellt wurden.