MX2013000806A - Composicion farmaceutica y combinacion y metodos para tratar las enfermedades o las condiciones asociadas con la enfermedad o condicion respiratoria. - Google Patents

Abstract

La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica y combinación que consta de a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina y un método para tratar y prevenir las enfermedades y trastornos de las vías respiratorias altas y los síntomas asociados con los mismos a través de la administración de la composición.

Description

COMPOSICION FARMACÉUTICA Y COMBINACIÓN Y METODOS PARA TRATAR LAS ENFERMEDADES O LAS CONDICIONES ASOCIADAS CON LA ENFERMEDAD O CONDICIÓN RESPIRATORIA CAMPO Unal composición farmacéutica y combinación que comprende (a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradicardia, (b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y (c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina y los métodos para el tratamiento de los trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias o las condiciones y síntomas de la tos.

ANTECEDENTES Las ijnfecciones de las vías respiratorias humanas (IVR) y la tos han causado gran sufrimiento durante siglos. Generalmente se cree que estas infecciones son causadas por microorganismos como una bacteria y los virus que pueden transmitirse a través del aire o por contacto directo. Las primeras etapas de la infección se caracterizan generalmente por la congestión de los senos, a menudo acompañada por la producción de moco abjundante. Posteriormente, la infección puede extenderse hacia abajo a la garganta, los bronquios y los pulmones. El resfriado común, uno de los padecimientos más frecuentes de la humanidad (también llamado rinitis no alérgica, infección viral del tracto respiratorio superior, URI viral) es una enfermedad infecto-contagiosá que siempre ha sido una fuente de sufrimiento que implica gastos de tiempo y dinero, así como la principal causa de visitas al médico.

Aunq üe se han propuesto y utilizado muchos tratamientos para prevenir y/o tratar las infecciones de las vías respiratorias y sus síntomas, su eficacia y efectos secundarios, han dejado mucho que desear. Los antibióticos que prescriben los médicos, cor frecuencia preocupante, no son efectivos ni en la teoría ni en la práctica, ya que el resfriado común es causado por un virus, no por una bacteria (Gonzales R., et al " La prescripción de antibióticos para adultos con resfriados, infecciones del tracto respiratorio superior y bronquitis por parte de los médicos de atención ambulatoria ", JAMA 17 de septiembre 1997; 278 (11) 901-4; Mainous A.G., et al," Antibiotics and upper respiratory infection: do some folks think there is a cure for the common cold "? i (Antibióticos y la infección del tracto respiratorio superior: J Fam Pract 1996 de abril; 42 (4), 357- 61). Los medicamentos para el resfriado que se pueden comprar sin receta actúan siempre para eliminar los síntomas localmente a través de acciones contra dichos agentes cono la histamina (el grupo de medicamentos antihistamínicos, por ejemplo, Benadryl) o por medio de diversas acciones en el sistema nervioso autónomo (por ejemplo, la efedrina).

El acto de toser es un reflejo de protección. Sin embargo, la tos persistente no es normal y con frecuencia se debe a la IVRA. La tos puede afectar dramáticamente nuestra calidad de vida cuando se torna excesiva y / o profunda. Se ha demostrado que los antitusivos y expectorantes de venta libre han resultado ser ineficaces. Además, se ha demostrado que muchos de estos medicamentos causan efectos secundarios adversos, especialmente en los niños. El único medicamento prescrito para la tos que demuestra iser beneficioso, según el American College of Chest Physicians, es la codeína. Sin embargo, se ha documentado que prescriben los productos derivados de codeína suprime la tos sólo a dosis que causan efectos secundarios, como estreñimiento gastrointestinal, sedación y depresión respiratoria. Existen muy pocos productos farmacéuticos, si existe alguno, que se haya descubierto que pueda combatir la tos.

Por lo tanto, se requiere de un agente eficaz en la prevención y/o tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias altas, incluso el resfriado común y los síntomas del mismo, La presente invención se refiere a un agente y a un método como tal para prevenir y/o ratar las enfermedades de las vías respiratorias altas o los trastornos y los síntomas de as mismas.

El efecto terapéutico de una forma muy diluida (o forma ultra reducida) de los anticuerpos p otenciados por la tecnología homeopática (forma potenciada y activada) fue descubierto por el inventor de la presente solicitud, el Dr. Oleg I. Epstein. La patente estadounidense No. 7.582.294 revela un medicamento para tratar la Hiperplasia Prostética Benigna o la prostatitis mediante la administración de una forma de anticuerpos contra el antígeno prostético específico activada homeopáticamente (PSA).

Las cininas son péptidos de bajo peso molecular que participan en los procesos inflamatorios en virtud de su capacidad de activar las células endoteliales y, en consecuencia' i dan lugar a la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular, la producción de óxido nítrico y la movilización del ácido araquidónico. La bradiquinina es la mejor cajracterizada de este grupo de sustancias vasoactivas. Kaplan AP, Joseph K, Silverberg M. Pathways for bradykinin formation and inflammatory disease . J Allergy Clin Immunol. 2002 febrero 109 (2) : 195-209.

La bradiquinina se libera cuando existe alguna inflamación, trauma, quemadura, shock, alergia y enfermedades cardiovasculares específicas. Una vez liberada, la bradiquinina inicia o aumenta la secreción de un mediador que estimula las terminaciones nerviosas sensoriales aferentes, a partir de los leucocitos.

Los receptores de la bradiquinina juegan un papel importante en la inducción de la tos. La bradiquinina posee propiedades vasoactivas e induce la tos al afectar la capa de la mucosa de las vías respiratorias altas. Epstein et al. Ultralow doses of antibodies to inflammatory mediators: Antitussive properties of antibodies to bradykinin, histamine and serotonin , Boletín de Biología y Medicina Experimental, Suplemento 1 , 2003, pp. 146-149. Se conocen dosis ultra bajas de anticuerpos contra la bradiquinina. Epstein et al., 2003.

Las ihistaminas están involucradas en una serie de condiciones médicas, que incluyen la inflamación, el asma, las alergias, la dermatitis atópica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La histamina actúa al afectar los receptores específicos ¡de la misma, que son de cuatro tipos principales, H1 , H2, H3 y H4. Los subtipos específicos de los receptores de la histamina están involucrados en las condiciones médicas específicas. Los antagonistas del receptor H1 (antihistamínicos) tienen un amplio uso en el tratamiento de las reacciones alérgicas como la rinitis alérgica (la fiebre del heno), urticaria, picaduras de insectos y la hipersensibilidad a medicamentos. Los antagonistas del receptor H2 se utilizan con frecuencia como inhibidores de la secreción de los ácidos gástricos. Se utilizan como fármacos de elección en el tratamiento de la úlcera péptica, como medicamentos de segunda línea en el tratamientD del síndrome de Zollinger-Ellison y para el tratamiento de la esofagitis por reflujo. El H3 al parecer reguló las entradas vestibulares (Chávez 2005). Los receptores H4 parecen estar involucrados en acciones inflamatorias.

Se ha demostrado que las dosis ultra bajas de los anticuerpos contra la histamina tienen actividad antiulcerosa, Krylova et al. Antiulcer activity of ultralow doses of antibodies to, histamine under experimental conditions, Toro Exp Biol Med 2003 Ene.; 135 Suple. 7 80-2.

La morfina es un potente analgésico narcótico que se utiliza principalmente para aliviar el dolor. La morfina se utiliza también en el tratamiento de la disnea por insuficiencia cardiaca, en el edema pulmonar y la tos, como un sedante y en el control de la diarrea. _as acciones de la morfina más importantes son la analgesia, la hipnosis, la depresión respiratoria, los efectos inhibidores del sistema nervioso central y como anestésico local. La morfina se administra de manera efectiva mediante una inyección, pero al parecer dentro de las especialidades médicas y farmacéuticas hacen falta medios materiales farmacéuticamente aceptables para administrar la morfina por vía oral como analgésico, como complemento de la anestesia, como un antitusivo y una terapia antidiarreica no específica.

Se conocen dosis ultra bajas de anticuerpos contra la morfina. Beregovoi, et al. Effect of anribodies to morphine in ultralow doses on induction oflong-term potentiation in hippocampal slices from rats with chronic morphine dependence, Bull Exp Biol Med. 2003 Ene.; 135 Supl. 7:26-8.

Existe una continua necesidad de nuevos tratamientos para los trastornos de las vías respiralorias y la tos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura. 1 - Muestra los cambios en la intensidad de la tos nocturna evaluados con base en la escala de intensidad de la tos, los cambios en la puntuación media de los grupos I (%) Figura. 2 - Muestra los cambios en la intensidad de la tos durante el día evaluados con base en la escala de intensidad de la tos, los cambios en la puntuación media de los grupos I (%) SUMARIO La presente invención está relacionada con una composición y el método para tratar y prevenir las enfermedades de las vías respiratorias altas o los trastornos y los síntomas asociados a los mismos.

En un aspecto, la invención ofrece una composición farmacéutica y combinación que consta | de a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina.

En una variante, la presente invención proporciona una composición farmacéutica y combinación que consta de a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina, donde el anticuerpo se enfrenta a toda la bradiquinina o a fragmentos de la misma.

En una variante, la presente invención proporciona una composición farmacéutica y combinación que consiste en a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la b adiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina, donde el anticuerpo se enfrenta a toda la histamina o a fragmentos de la misma.

En una variante, la composición farmacéutica y combinación de este aspecto de la invenciórji que incluye la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50 ) o (C12, C30 y C200) impregnadas en un excipiente sólido. La forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina se encuentra en forma de mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) que pueden impregnarse posteriormente en el excipiente sólido. La forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina se encuentra en forma de mezcla de diluciones Homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) que pueden impregnarse posteriormente en el excipiente sólido.

En una vanante, la composición farmacéutica y combinación de este aspecto de la invención incluye la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina que se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) impregnadas en un excipiente sólido. La forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina que se encuentra en forma de mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y€50) o (C12, C30 y C200) pueden impregnarse posteriormente en el excipiente sólido. La forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina que se encuentra en forma de mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) pueden impregnarse posteriormente en el excipiente solido.

En una variante, la composición farmacéutica y combinación de este aspecto de la invención incluye la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina que se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) impregnada en un excipiente sólido. La forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina se encuentra en forma de mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) que posteriormente pueden impregnarse en el excipiente sólido. La forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina se encuentra en forma de mezcla de diluciones homeopáticas de (C12, C30, y C50) o (C12, C30 y C200) que pueden impregnarse posteriormente en el excipiente sólido.

De preferencia, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina es un anticuerpo natural, monoclonal o policlonal, con mayor preferencia, un anticuerpo policlonal. En una variante de este aspecto de la invención, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina se prepara mediante diluciones centesimales sucesivas, junto con la agitación de cada dilución.

Preferentemente, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina es un anticuerpo natural, monoclonal o policlonal o, con mayor preferencia, un anticuerpo policlonal. En una variante de este aspecto de la invención, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina se prepara mediante diluciones centesimales sucesivas, junto con la agitación de cada dilución.

De preferencia, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina es un anticuerpo natural, monoclonal o policlonal, con mayor preferencia, un anticuerpo policlonal. En una variante de este aspecto de la invención, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina se prepara a través de diluciones centesimales! sucesivas, junto con agitación de cada dilución.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o una condic ón respiratoria, dicho método consiste en administrar a un paciente que lo necesite a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina. De preferencia, la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, la forma potenciada y activada de ijn anticuerpo contra la histamina y la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina se administra en forma de composición farmacéutica combinada En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre enfermedades o trastornos de vías las respiratorias, mediante la administración de una composición farmacéutica y combinación en donde la composición comprende: a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina.

En una variante, la enfermedad o trastorno de las vías respiratorias es una infección viral de las vías respiratorias.

En ojtra variante, la enfermedad o trastorno de las vías respiratorias es un trastorno grave de las vías respiratorias altas.

En o ra variante, la enfermedad o trastorno respiratorio es una enfermedad o trastorno crónico de las vías respiratorias altas.

En o ro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre los sin ornas de la enfermedad o trastorno de las vías respiratorias altas, mediante la administración de una composición farmacéutica y combinación en. donde la composición comprende: a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina.

En una variante, el síntoma de la enfermedad o trastorno de las vías respiratorias es la tos.

En una variante de la invención, se administra de una a dos formas de dosis unitaria de la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, una o dos formas de dosis unitaria de la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y de una a dos formas de dosis unitaria de la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina, administrando cada una de la formas de dosis entre una y cuatro vecéis al día. De preferencia, las formas de una a dos dosis unitarias de cada una de las formas potenciadas y activadas de los anticuerpos se administran dos veces al día.

En unía variante preferida de este aspecto de la invención, se administra entre una y dos formas) de dosis unitaria, de la composición combinada que comprende a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada d un anticuerpo contra la morfina, administrando cada una de la formas farmacéuticas entre y cuatro veces al día. De preferencia, se administran de una a dos formas de dosis unitarias dos veces al día.

En otra variante de este aspecto de la invención, que es la preferida, la combinaci ióóhn se administra en forma de una de una dosis unitaria que comprende a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina, de preferencia dos veces al día.

DESCRIPCION DETALLADA La invención se define con referencia a las reivindicaciones adjuntas. Con respecto a las reivindicaciones, el siguiente glosario proporciona las definiciones pertinentes.

El té rmino "anticuerpo" como se usa en el presente documento, se entenderá como una inmunoglobulína que se une específicamente a una determinada organización espacial y polar de otra molécula, y de ese modo se define como un complemento. Los anticuerpos como reza en las reivindicaciones podrán incluir una inmunoglobulína completa o fragmentos de la misma, y podrán ser naturales, policlonales o monoclonales, y además podrán incluir varias clases e isótopos, como IgA, IgD, IgE, lgG1 , lgG2a, lgG2b e lgG3, IgM etc. . Los fragmentos de dichos anticuerpos podrán incluir F(ab')2, Fab', y similares. El singular "anticuerpo" incluye el plural "anticuerpos".

El término "forma potenciada y activada" o "forma potenciada", respectivamente, con respecto a los anticuerpos aquí mencionados se utiliza para designar un producto de la potenciación homeopática de una solución inicial de anticuerpos. "Potenciación homeopática "' se refiere a la utilización de métodos de homeopatía para impartir potencia homeopática a una solución inicial de la sustancia en cuestión. Aunque no es tan limitada, la "potenciación homeopática" puede implicar, por ejemplo, diluciones consecutivas repetidas en combinación con un tratamiento externo, especialmente agitación (m cánica). En otras palabras, una solución inicial de anticuerpos se somete a la dilución consecutiva repetida y a la agitación vertical múltiple de cada solución obtenida conforme a las técnicas homeopáticas. La concentración preferida de la solución in cíal de anticuerpos en el solvente, preferentemente agua o una mezcla de agua y alcohol etílico, oscila entre 0,5 y 5,0 mg / mi. El procedimiento preferido para la preparación de cada componente, es decir, una solución de anticuerpos, es el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas o acuoso-alcohólicas de la solución madre primaria (tintura madre) de anticuerpos diluidos 12 100 30 y 100 200 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C200) o el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas o acuoso-alcohólicas de la solución madre primaria de los anticuerpos diluidos 100 12 , 100 30 y 100 50 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C50). Los ejemplos de la potenciación homeopática se describen en la patente de estadounidense identificada con los números 7.572.441 y 7.582.294, que se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad y para los fines indicados. Mientras que el término "forma potenciada y activada" se utiliza en las reivindicaciones, el término "dosis ultra baja" se usa en los ejemplos. El término "dosis ultra baja" se convirtió en un término técnico en el campo de la técnica que se creó por el estudio y uso de la forma de la sustancie diluida y potenciada homeopáticamente. El término "dosis ultra baja" o "dosis ultra bajas" se entiende principalmente como un sinónimo totalmente de soporte para el térm no forma "potenciada y activada" utilizado en las reivindicaciones.

En o ras palabras, un anticuerpo se encuentra en la forma "potenciada y activada" o "potenciada" cuando se encuentran presentes tres factores. En primer lugar, la forma "potenciada y activada" del anticuerpo es un producto de un proceso de preparación completamente aceptado en la técnica homeopática. En segundo lugar, la forma "potenciada y activada" del anticuerpo debe tener una actividad biológica determinada por métodos bien aceptados en la farmacología moderna. Y en tercer lugar, la actividad biológica mostrada por la forma "potenciada y activada" del anticuerpo no se puede explicar por la presencia de la forma molecular del anticuerpo en el producto final del proceso horr eopático.

Por ejemplo, la forma potenciada y activada de los anticuerpos se puede preparar al someter m anticuerpo inicial, aislado en una forma molecular, a varias diluciones consecutivas, junto con un impacto externo, como la agitación mecánica. El tratamiento externo en el curso de la reducción de la concentración también se puede lograr, por ejemplo, por la exposición a factores físicos, electromagnéticos, de ultrasonido o de otro tipo. V. Sc wabe "Homeopathic medicines", M., 1967 , las Patentes estadounidenses Nos. 7.229,648 y 4.311.897, que se incorporan por referencia en su totalidad y para el propósito indicado, describen los procesos de tal manera que los métodos de potenciación homeopática son bien aceptados en la técnica homeopática. Este procedimiento da lugar a una disminución uniforme en la concentración molecular de la forma molecular inicial del anticuerpo. Este procedimiento se repite hasta que se obtenga la potencia homeopática deseada. Para el anticuerpo individual, la potencia homeopática requerida se puede determinar al someter las diluciones intermedias a las pruebas biológicas en el modelo farmacológico deseado. Aunque no es tan limitada, "la potenciación homeopática" puede implicar, por ejemplo, diluciones consecutivas repetidas en combinación con un tratamiento externo, en especial la agitación vertical (mecánica). En otras palabras, una solución inicial de anticuerpos se somete a la dilución consecutiva y repetida y a la agitación vertical múltiple de cada solución obtenida, conforme a las técnicas homeopáticas. La concentración preferida de la solución inicial de anticuerpos en el solvente, preferiblemente, agua o una mezcla de agua y alcohol etílico, oscila entre 0,5 y 5,0 mg / mi. El procedimiento preferido para la preparación de cada componente, es decir, una solución de anticuerpos, es el uso de la mezcla de tres diluciones acuosas o acuoso-alcohólicas de la solución madre primaria (tintura madre) de anticuerpos diluidos 100 12 , 100 30 y 100 200 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales de C12, C30 y C200 o la mezcla de tres diluciones acuosas o acuoso-alcohólicas de la solución madre primaria (tintura madre) de los anticuerpos diluidos 100 12 , 100 30 y 100 50 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales de C12, C30 y C50. Las ilustraciones sobre cómo obtener la potencia .deseada también se proporcionan, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. N 0 7.229.648 y 4.311.897, que se incorporan como referencia para el propósito indicado. A continuación se describe con más detalles el procedimiento aplicable a la forma "potenciada y activada" de los anticuerpos descritos en este documento.

Ha existido gran controversia sobre el tratamiento homeopático de los seres humanos. Aunque la presente invención se basa en procesos homeopáticos aceptados para obtener la forma "potenciada y activada" de anticuerpos, no sé basa únicamente en la homeopatía en los seres humanos como prueba de la actividad. Sorprendentemente, el inventor de la presente solicitud ha descubierto, y ha quedado en evidencia en los modelos farmacológicos aceptados, que el solvente obtenido en última instancia a partir de la dilución consecutiva múltiple de una forma molecular inicial de un anticuerpo, tiene actividad definitiva no relacionada con la presencia de las trazas de la forma molecular del anticuerpo en la dilución de destino. La forma "potenciada y activada" de los anticuerpos proporcionados en este documento se analizan para determinar la actividad biológica en los modelos de la' actividad farmacológica comúnmente aceptados, ya sea en determirjados experimentos in vitro, o in vivo en modelos animales adecuados. Los experimentos que se presentan a continuación proporcionan evidencias adicionales de la actividad b ológica en dichos modelos. Los estudios clínicos en humanos también demuestran que la actividad observada en el modelo animal se encuentra bien traducida a la terapia humana. Los estudios en humanos también han proporcionado pruebas de la disponibilidad de las formas "potenciadas y activadas" descritas en este documento para tratar enfermedades o trastornos humanos específicos, generalmente aceptados como estados patológicos en la ciencia médica.

Además, la forma "potenciada y activada" del anticuerpo sólo abarca soluciones o preparados sólidos de la actividad biológica de la que no se puede explicar por la presencia de la forma molecular del anticuerpo que queda de la solución inicial. En otras palabras, mientras se contempla que la forma "potenciada y activada" de los anticuerpos puede contener trazas de la forma molecular inicial de los anticuerpos, un experto. en la materia no podría atribuirle la actividad biológica observada en los modelos farmacológicos aceptados, al el resto de la forma molecular de los anticuerpos con algún grado de credibilidad debido a las concentraciones extremadamente bajas de la forma molecular de los anticuerpos que queda después de las diluciones consecutivas. Mientras que la invención no está limitada por ninguna teoría específica, la actividad biológica de la forma "potenciada y activada" de los anticuerpos de la presente invención no es atribuible a la forma molecular inicial de los anticuerpos. Se prefiere la forma "potenciada y activada" de los anticuerpos en forma líquida o sólida en la que la concentración de la forma molecular inicial de los anticuerpos se encuentra por debajo del límite de detección de las técnicas analíticas aceptadas, tales como electroforesis capilar y cromatografía líquida de alta resolución. Se prefiere especialmente la forma "potenciada y activada" de anticuerpos en forma líquida o sólida en la que la concentración de la forma molecular inicial de los anticuerpos está por debajo del número de Avogad la farmacología de las formas moleculares de las sustancias terapéuticas, es una práctica común crear una curva dosis-respuesta en la que se traza el nivel de la respuesta farmacológica contra la concentración del principio activo administrado al sujeto o probado in vitro. El nivel mínimo del fármaco que produce una respuesta detectable se conoce como una dosis umbral. Se contempla específicamente y se prefiere que la forma "potenciada y activada" de los anticuerpos contenga anticuerpos moleculares, en su caso, a una concentración por debajo de la dosis umbral para la forma molecular de los anticuerpos en el modelo biológico determinado.

El término "escala de intensidad de la tos" se refiere al cuestionario para la evaluación subjetiva de la gravedad de la tos durante el día y la noche por los pacientes y que consta de las siguientes preguntas con una clasificación de 0 a 5 puntos: Durante el día 0 puntos - No hay tos 1 pun :o - tos por corto período de tiempo 2 pun os - Tos por más de dos períodos cortos de tiempo 3 punios - Tos frecuente sin interferir con las actividades habituales 4 puntos - Tos frecuente que interfiere con las actividades habituales 5 puntos - tos perturbadora la mayor parte del día Durante la noche 0 puntos - No hay tos 1 punto-tos solo al despertar / tos solo al acostarse 2 puntos - Se despierta una vez o se despierta antes de tiempo debido a la tos 3 puntos - Despierta frecuentemente debido a la tos 4 puntos - Tos frecuente la mayor parte de la noche 5 puntos - Tos perturbadora La pjresente invención ofrece una composición farmacéutica y combinación que consta de a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina. Como se indicó anteriormente, cada uno de los componentes individuales de la combinación es generalmente conocido por su propio uso médico individual. Sin embargo, los inventores de la presente solicitud de patente descubrieron sorprendentemente que la administración de la combinación reduce notablemente los síntomas de la tos y ayuda en el tratamiento de las enfermedades y los trastornos de las vías respiratorias altas.

La composición farmacéutica y combinación de conformidad con este aspecto de la invención puede ser en forma líquida o en forma sólida. Cada una de las formas potenciadas y activadas de los anticuerpos en la composición farmacéutica se prepara a partir de una primera forma molecular de los anticuerpos mediante un proceso aceptado dentro de las técnicas homeopáticas. Los anticuerpos iniciales pueden ser anticuerpos monoclonales o policlonales preparados de acuerdo con los procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-33, y " Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years aftei" por Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 01/02. P.33-55, ambos incluidos en el presente documento como referencia.

Los anticuerpos monoclonales se pueden obtener, por ejemplo, mediante la tecnología de hibridoma. La etapa inicial del proceso incluye la inmunización basada en los principios ya desarrollados en el curso de la preparación del antisuero policlonal. Las etapas posteriores del trabajo implican la producción de células híbridas que generan anticuerpos con idéntica especificidad. Su aislamiento se realiza por separado utilizando los mismos métodos que en el caso de la preparación de antisuero policlonal.

Los anticuerpos policlonales se pueden obtener a través de la inmunización activa de los anima Para este propósito, por ejemplo, los animales adecuados (conejos), reciben una serie de inyecciones del antígeno correspondiente, ya sea la bradiquinina, la histamina o a morfina. El sistema inmune de los animales genera los anticuerpos correspondientes, que se obtienen de los animales de una manera conocida. Este procedimiento permite la preparación de un suero rico en anticuerpos monoespecíficos.

Si se desea, el suero que contiene los anticuerpos puede ser purificado, por ejemplo mediante el uso de cromatografía afín, el fraccionamiento por precipitación de sales, o la cromatografía de intercambio iónico. El suero rico en anticuerpos purificados que resultei puede utilizarse como material inicial para la preparación de la forma potenciada y activada de los anticuerpos. La concentración preferida de la solución inicial de anticuerpos resultante en el solvente, preferentemente agua o una mezcla de agua y alcoiol etílico, oscila entre 0,5 y 5,0 mg / mi.

El p rocedimiento preferido para la preparación de cada componente de la combinación de fármacos de acuerdo con la presente invención es el uso de la mezcla de tres di luciones acuoso-alcohólicas de la solución madre primaria de anticuerpos diluida 100 12 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticás centesimales de C12, C30, C50 y 100 o se diluye 12 , 100 3Ü y 100 200 veces, respectivamente, lo que equivale a diluciones homeopáticas centesimales de C12, C30 y C200. Para preparar una forma farmacéutica sólida, se trata un excipiente sólido con léi dilución deseada obtenida a través del proceso homeopático. Para obtener una forma de dosis unitaria sólida de la combinación de la invención, la masa del excipiente se impregna con cada una de las diluciones. Ambos órdenes de impregnación son adecuados para preparar la forma de dosis de combinación deseada.

En una modalidad preferida, el material de partida para la preparación de la forma potenciada y activada que comprende la combinación de la invención es policlonal, el anticuerpo que se obtiene de los animales contra el antígeno correspondiente, es decir, la bradiquinina, Iá histamina o la morfina. Para obtener la forma potenciada y activada de los anticuerpos policlonales contra la bradiquinina, el antígeno deseado se puede inyectar como inmunógeno en un animal de laboratorio, de preferencia, los conejos. La siguiente secuencia de la bradiquinina se contempla específicamente como antígeno adecuado: SEC. ID. NO. 1 Arg Pro Pro Gly Ser Phe Phe Pro Arg 1 El procedimiento de ejemplo para la preparación de los anticuerpos policlonales a partir de la bradiquinina puede ser descrito de la siguiente manera. Entre y 9 días antes de la toma de muestras de sangre, se aplican 1-3 inyecciones intravenosas del antígeno deseado a ¡los conejos para aumentar el nivel de anticuerpos policlonales en el flujo de sangre de los mismos. Tras la vacunación, se toman muestras de sangre para poner a prueba el nivel de anticuerpos. Por lo general, el nivel máximo de la reacción inmunológica del antígeno soluble se alcanza entre 40 y 60 días después de la primera inyección d l antígeno. Una vez finalizado el ciclo de la primera inmunización, los conejos tieren un período de rehabilitación de 30 días, tras lo cual se vuelven a vacunar con entre 1 y 3 inyecciones intravenosas.

Para obtener un antisuero que contenga los anticuerpos deseados, se toma la sangre de los conejos inmunizados y se coloca en un tubo de centrifugado de 50 mi. Los coágulos del producto formado a los lados del tubo se retiran con una espátula de madera, y se coloca una barra en el coágulo, en el centro del tubo. La sangre se coloca en el refrigerador por una noche a una temperatura de 40 0 C. Al día siguiente, se retira el coágulo de la espátula y el resto del líquido se centrifuga durante 10 minutos a 13.000 revoluciones por minuto. El líquido sobrenadante es el antisuero objetivo. El antisuero que se obtiene generalmente de color amarillo. Se agrega 20% de NaN 3 (Concentración en peso) en el antisuero a una concentración final de 0,02% y se almacenan antes de su uso en estado de congelación a una temperatura de -20 0 C o sin NaN 3 a una temperatura de -70 0 C. Para separar los anticuerpos de destino contra la bradiquinina del antisueroj, la siguiente secuencia de fase sólida de absorción es adecuada: Se diluye 10 mi de antisuero de conejo con doble NaCI 0,15 M, luego se agrega 6,26g Na 2 SO 4 , se mezclan y se incuban durante 12-16 horas a 4 0 C. El sedimento se separa por centrifugación, se diluye en 10 mi de un buffer de fosfato y se dializa contra el mismo buffer durante una noche a temperatura ambiente. Después de que el sedimento se elimina, la solución se aplica a una columna de celulosa DEAE equilibrada con el buffer de fosfato. La fracción del anticuerpo se determina midiendo la densidad óptica del efluente a 280 nm.

Los anticuerpos aislados crudos se purifican mediante el método de cromatografía afín al unir los anticuerpos contra la bradiquinina obtenidos que se encuentra en la matriz insoluole de los medios de cromatografía, con posterior elución con soluciones salinas acuosas concentradas.

La solución tampón resultante se utiliza como solución inicial para el proceso de dilución homeopática utilizada para preparar la forma potenciada y activada de los anticuerpos. La concentración preferida de la solución madre inicial de los anticuerpos de conejo policlonales del antígeno purificado contra la bradiquinina es de 0,5 a 5,0 mg / mi, preferiblemente, 2,0 a 3,0 mg / mi.

Los anticuerpos policlonales contra la morfina se pueden obtener utilizando la metodología antes descrita similar a la metodología utilizada para la bradiquinina, mediante el uso de hemisuccinato de morfina conjugado con KLH como inmunógeno.

Los anticuerpos policlonales contra la histamina, que es una de aminas biógenas (4 - (2-aminoetil)-imidazol o beta-imidazolilo etilamina de fórmula química C5H9N3) se puede obtener utilizando la metodología descrita anteriormente con el uso del diclorhidratc de histamina que se fabrica comercialmente como adyuvante.

La forma activa potenciada de cada componente de la combinación puede prepararse a partir de una solución inicial mediante la potenciación homeopática, utilizando preferentemente el método de disminución de la concentración proporcional por dilución en serie de una parte de cada solución anterior (a partir de la solución inicial) en 9 partes (para la dilución decimal), o en 99 partes (para la dilución centesimal), o en 999 partes (para la dilución milésima) de un solvente neutro, comenzando con una concentración de la solución inicial de anticuerpos en el solvente, preferiblemente, agua o una mezcla de agua y alcohol etílico, en el rango de 0,5 a 5,0 mg / mi, junto con el impacto externo. De preferencia, el impacto externo consiste en agitar cada dilución varias veces y de forma vertical(dinamización). Se prefiere utilizar contenedores separados para cada dilución posterior hasta obtener el nivel de potencia o el factor de dilución requeridos. Este método es comúnmente aceptado en la técnica homeopática. Véase, p.ej., V. Schwabe " Homeopathic medicines ", M., 1967, p. 14-29, que se incluye en el presen te trabajo como referencia para los fines indicados.

Por ejemplo, para preparar una dilución de 12 centésimas (denominada C12), una parte de la solución madre inicial de anticuerpos contra la bradiquinina con la concentración de 3,0 mg / mi se diluye en 99 partes de solvente neutro acuoso o acuoso-alcohólico ( (d< e e preferencia, 15%, alcohol etílico) y luego se agita verticalmente muchas veces (10 y más) para crear la primera dilución centesimal (denotada como C1). La segunda dilü ción centesimal (C2) se prepara a partir de la primera dilución centesimal C1 . Este procedimiento se repite 11 veces para preparar la 12 a dilución centesimal C12. De este modo, la doceava dilución centesimal C12 representa una solución obtenida por 12 diluciones seriadas de una parte de la solución de la matriz inicial de anticuerpos contra ía bradiquinina con la concentración de 3,0 mg / mi en 99 partes de un solvente neutro en diferentes contenedores, lo que equivale a la dilución homeopática centesimal C12. Se realizan procedimientos similares con el factor de dilución correspondiente para obtener diluciones C30, C50 y C 200. Las diluciones intermedias pueden probarse en un modelo biológico deseado para comprobar la actividad. Las formas potenciadas y activadas para los dos anticuerpos que comprenden la combinación de la invención son una mezcla de diluciones C12, C30, y C50 o diluciones C12, C30 y C200. Cuando se utiliza la mezcla de varias diluciones homeopáticas (principalmente centesimales) de la sustancia activa como componente líquido biológicamente activo, cada componente de la composición (por ejemplo, C12, C30, C50, C200) se pijepara por separado de acuerdo con el procedimiento antes descrito hasta que se obtenga la última dilución de la siguiente (por ejemplo, hasta C1 1 , C29 y C199, respectivamente), y luego una parte de cada componente se agrega en un contenedor de acuerdo con la composición de la mezcla y se une con la cantidad necesaria de solvente (por ejemplo con 97 piezas para la dilución centesimal).

Es posible el uso de la sustancia activa como mezcla de varias diluciones homeopáticas, por ejemplo, decimal y / o centesimal (D20, C30, C100 o C12, C30, C50 o C12, C30, C200, etc.), cuya eficacia se determina experimentalmente mediante pruebas de la dilución] en un modelo biológico adecuado, por ejemplo, en los modelos descritos en ilustraciones del presente documento.

En el curso de la disminución de la potenciación y la concentración, la agitación vertical puede sustituirse por la exposición externa a ultrasonido, campos electromagnéticos o cualquier otro procedimiento de impacto externo similar con aceptación en la técnica homeopática.

Se prefiere que la composición farmacéutica de la invención pueda estar en forma de un líquido o en forma de dosis unitaria sólida. La forma líquida preferida de la composición farmacéutica es una mezcla, de preferencia, en una proporción de 1 :1 de la forma potenci ada y activada de los anticuerpos contra la bradiquinina, forma potenciada y activada de los anticuerpos contra la histamina y la forma potenciada y activada de los anticuerpos contra la morfina. El vehículo líquido preferido es el agua o la mezcla de a través de la administración de una composición farmacéutica y combinación, donde la composición comprende a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquininci, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina.

En una de sus formas preferidas, el síntoma de desorden o condición en el tracto respiratorio es la tos.

Preferiblemente, para propósitos del tratamiento, la combinación de la invención se administra de una a cuatro veces por dia, preferiblemente dos veces al día, incluyendo cada administración una o dos formas posológicas en dosis unitaria en combinación.

La invención se ilustra más ampliamente con referencia a los ejemplos anexos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Para los experimentos se utilizaron treinta conejillos de indias que pesan 350-400 g. Se indujo la tos por inhalación de capsaicina a 30 µ? usando un nebulizador por 5 minutos. Sej contó el número de episodios de tos durante 15 minutos. Se indujo la tos en dos oportunidades- una antes de la administración de la droga (referencia inicial) y una segunda po.;teriormiente a la administración del medicamento. Al grupo de control (120 pL/conejillo ele indias) se le administró agua destilada. Al segundo grupo (40 µ?/???ß???? de indias) so le administró una dosis extremadamente baja de anticuerpos contra la morfina. Al tercer grupo (120 pL/conejillos de indias) se le administró la combinación de una base extremadamente baja de anticuerpos contra la bradiquinina (ULDB), una dosis extremadamente baja de anticuerpos contra la histamina (ULDH) y una dosis extremadamernte baja de anticuerpos contra la morfina (ULDM). La administración fue per os (gotas orales) 3 veces con 120-min de intervalo, la última vez 15 min antes de la tos inducida con capsaicina.

El estudio reveló que el fármaco de composición compleja ULDB + ULDH + ULDM ejerce un efecto antitusivo más significativo que el ULDM por separado. Los fármacos cansaron la inhibición de la tos en 55.2% y 21.5%, respectivamente (p<0.05) (Ver Tabla 1 ).

Tabla 1. Efecto de los fármacos en estudio sobre el número de episodios de tos, M±m infección viral de las vías respiratorias superiores. 43% de los sujetos eran hombres (n=46), 57% - mujeres (n=61). Casi la mitad de los pacientes (n=46; 43%) tenían una condición inicial moderada, 3 (2.8%) - severa y en 58 (54%) no había cambiado. La frecuencia cardiaca promedio fue de 78.40±0.27 Ipm, frecuencia respiratoria -20.40±0.14 por minuto. Todos los sujetos habían aumentado su temperatura dentro de 37.0-38.5°C (en 91%) y 38.6-39.0°C (en 9%). Todos los pacientes al inicio del estudio se quejaron de síntomas asténicos (malestar, pérdida del apetito, mialgia), algunos de ellos-de dolor de cabeza (5.6%), mareos (2.8%), adinamia (5.6%). Como referencia inicial, un paciente tenía 5.50±0.06 episodios de tos en promedio; cada uno de ellos consistía de 4.30+0.13 tosidas. En la mayoría de los sujetos la tos iba acompañada por cambios en el color de la piel (n=107; 100%), distensión venosa yugular (n=107; 100%), cambio en la pose postural (n=104; 97%). Entre otros síntomas catarrales se observaron respiración nasal forzada (n=107; 100%), flujo nasal seroso (n=19; 18%). Un examen objetivo mostró inspiración (n=3; 3%) o expiración forzada (n=23; '22%), estertores difusos en los pulmones (n=33; 31 %), síntomas cerebrales generales (n=2; 2%). Métodos adicionales realizados do la forma indicada confirmaron un proceso inflamatorio infeccioso del tracto respiratorio como la causa de la tos en pacientes participantes en el estudio. Particularmente, un examen otorrinológico en la mayoría de los pacientes permite la localización de daños respiratorios en las vías respiratorias superiores, el estudio radiológico (en bronquitis) reveló cambios en el perfil del pulmón en ausencia de lesiones pulmonares infiltrativas y focales. Los análisis de sangre de todos los sujetos del estudio mostraron un aumento normal o insignificante en el conteo de leucocitos, algunas vece» -leucopenia insignificante(n=9; 8%), linfocitosis - n=12; 11%), monocitosis (n=7; 6%); VSG no tuvo variaciones en la mayoría (n=103; 96%) de los pacientes. Todos los sujetos recibieron una terapia compleja de ULDB, ULDH y ULDM, incluyendo, aparte de los rotavirus, antipiréticos, destoxificacion y fármacos locales (descongestionantes), 91 tabletas) 4 veces al día. No se permitieron otros antitusivos, expectorantes y mucolíticos. Los pacientes fueron examinados diariamente por 7 días y los parámetros del laboratorio se registraron en la referencia inicial y al final del estudio. Los criterios de evaluación para la eficacia antitusiva de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM incluyó una duración total de la tos incluyendo la duración de la tos seca, el número de episodios de tos dentro de la hora y el número promedio de tosidas durante un al final de día 4 (4.3±0.12) del tratamiento, rinitis - día (2.2±0.1). La completa eliminación de los síntomas de catarro en la mucosa bucal se observó a los 6.9±0.08 días. El tieijnpo para eliminar los signos de intoxicación fue de 4 días: la astenia persistió por 3.60±0.09 días en promedio; la pérdida de apetito - 3.00±0.07 días; los síntomas cerebrales generales - 3.00±0.01 días. El sueño tendió a normalizarse en 3.80±0.09 días.

Los resultados obtenidos fueron comparables con la data sobre eficacia del tratamiento de la infección viral de las vías respiratorias superiores usando otros fármacos antitusivos. El Stoptussin® redujo la severidad de los síntomas de intoxicación y catarro al día 5 del tratamiento (Sirotina E. V., 2009); el erespal® redujo significativamente los signos clínicos de la infección viral de las vías respiratorias superiores por 7 días, sin embargo, algunos síntomas, como la congestión nasal persistieron luego del fin del tratamiento en más del 20% de los sujetos {Piusa T., Navatska D., 2000).

El ari álisís de seguridad incluyó información de todos los 107 sujetos que participaron en el estudio y completaron el tratamiento dentro de los términos establecidos en el protocolo. Ninguno de los sujetos se retiró del estudio antes de su culminación Durante todo el periodo de observación se observó buena tolerancia al fármaco. No se registraron eventos adversos asociados con el uso de la combinación compleja de ULDB + ULDH + ULDM. No se reportaron casos de que alguien se haya rehusado a tomar el fármaco. Los análisis de sangre al final del tratamiento no revelaron desviaciones patológicas (Tabla 4). Los análisis de orina al primer y último día del estudio no revelaron patología alguna en los pacientes.

Así las cosas, los resultados del estudio confirmaron la eficacia de la combinación compleja de jJLDB + ULDH + ULDM en el tratamiento para la tos en adultos con infecciones virales en la vías respiratorias superiores. La eficacia antitusiva se vio demostrada en la disminución de la intensidad de la tos (número de episodios dentro de una hora y número de impulsos de tos en un episodio), a partir de los primeros días de tratamiento. La duración promedio de la tos seca (sin flema) y la húmeda (con flema) fue más corta en comparación con otros medicamentes antitusivos. La combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM inhibió el reflejo de la tos y redujo la gravedad de la inflamación infecciosa del tracto respiratorio (la causa de la tos en infecciones virales de las vías respiratorias superiores) lo cual a su vez resultó en mayores cambios positivos en los síntomas de intoxicación y catarro. Las evidencias clínicas de la enfermedad regresaron principalmente dentro de los 3-4 días. La ausencia de eventos adversos y desviaciones patológicas de los parámetros de laboratorio asociados con el uso de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM evidencia la seguridad del fármaco.

Tabla 2 - Eficacia comparativa de los antitusivos Tabla 3 - Duración de los síntomas clínicos de las infecciones virales de las vías respiratorias superiores Tabla 4 - Parámetros de análisis completo de sangre durante la observación Ejemplo 3 Se utilizaron tabletas con un peso de 300 mg. Las tabletas fueron impregnadas con soluciones (6 mg/ tableta) de dosis extremadamente bajas de anticuerpos policlonales purificados de conejos contra bradiquinina (ULDB), histamina (ULDH) y morfina (ULDM), cada una obtenida como resultado de la hiperdilución de soluciones madre en 10012, 100 30, 10050 veces, las cuales son equivalentes a la mezcla de disoluciones homeopáticas C12, C30, C50.

La evaluación de la eficacia y seguridad de la composición compleja ULDB + ULDH + ULtjM se basó en un estudio clínico comparativo abierto multicentrico que está siendo aún realizado. En la actualidad, se encuentra disponible la información sobre 20 pacientes que han completado la terapia. Catorce pacientes han recibido la composición compleja ULDB + ULDH + ULDM a una dosis de 2 tabletas 3 veces al día por los primeros 3 días, 1 tableta 3 veces al día por los 4 días posteriores. Seis pacientes recibieron Kodelak ® (codeína + hidrocarbonato sódico+ raíz de regaliz+ hierba de Thermopsis líanceolata), tabletas (JSC Pharmstantard- -Leksredstva, Rusia), a una dosis de 1 tableta 3 veces al día. En ambos grupos la duración de la terapia fue de 7 días.

En el e studio participaron hombres y mujeres mayores de 18 años a los que se les diagnosticó una infección viral de las vías respiratorias superiores con tos sin flema, tos con el histor al de desarrollar faringitis, laringitis, laringotraqueítis y bronquitis aguda acompañados de 12 horas - 7 días de tos. Antes de cualquier procedimiento, los sujetos firmaron una autorización para participar en el estudio. Los pacientes fueron examinados; se colectaron muestras de sangre para controlar la seguridad de la terapia.

El análisis de la eficacia terapéutica del fármaco se basó en la disponibilidad de la tos y su tipo manifestada en las visitas (en la referencia inicial (inicio de la terapia), en los días 2, 4 y 7 del tratamiento) así como sobre la base de la información contenida en los diarios de los pacientes.

La proporción de pacientes que registraron en las visitas un alivio de la tos y la transformación de tos seca a tos con flema así como la intensidad de la tos en el día u en la noche evaluada con base en la escala de intensidad de la tos contenida en el diario del paciente fueron comparados en cada visita. En ambos grupos los pacientes con mejoría en la tos se registraron únicamente en la última visita (día 7±1 del tratamiento). En el grupo de Kodelak® dichos pacientes comprendían el 83.3% mientras que en el grupo de la composición compleja ULDB + ULDH + ULDM fue de 73.8%; no se observó una diferencia significativa entre los grupos.

La proporción de pacientes con transformación de tos seca a tos con flema en el grupo de la composición compleja ULDB + ULDH + ULDM fue de 28.6% y en el grupo de Kodelak® - 20.0%. En el día 4 y día 7 estas proporciones fueron de 35.7 y 16.7% en el grupo de la composición compleja ULDB + ULDH + ULDM y en el grupo de Kodelak®, respectivamente; no se observó una diferencia significativa entre los grupos.

La información sobre los cambios en la intensidad de la tos se presenta en las Figuras 1 y 2. Es de hacer notar que se obtuvo una reducción duplicada en la tos en el día y en la nDche en ambos grupos para el día 4 del tratamiento para la tos nocturna y para el día 5 de la terapia para la tos diurna.

Los resultados obtenidos muestran que el efecto antitusiva de la composición compleja ULDB + ULDH + ULDM es comparable con el efecto antitusiva del Kodelak®.

La falta de eventos adversos relacionados con la administración de la composición compleja ULDB + ULDH + ULDM y la ausencia de desviaciones patológicas en los parámetros del laboratorio confirmaron la seguridad del fármaco.

Ejemplo 4 Se utilizaron tabletas con un peso de 300 mg. Las tabletas fueron impregnadas con soluciones (6 mg/ tableta) de dosis extremadamente bajas de anticuerpos policlonales purificados de conejos contra bradiquinina (ULDB), histamina (ULDH) y morfina (ULDM), cada una obtenida como resultado de la hiperdilución de soluciones madre en 10012, 100 30, 10050 veces, las cuales son equivalentes a la mezcla de disoluciones homeopáticas C12, C30, C50.

Para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM en el tratamiento de la tos en niños se realizó un estudio clínico abierto, en el cual participaron 100 pacientes ingresados y pacientes ambulatorios con edades comprendidás entre 1-3 años de edad diagnosticados con laringitis/ laringotraqueítis con antecedentes de infecciones virales de las vías respiratorias superiores. La edad promedio de los pacientes fue de 1.4±0.1 años de edad; 57% de los sujetos eran del ino. Todos los pacientes entraron en el estudio durante el primer (57%) o en pocos caos en el segundo (43%) día posteriores al inicio del desarrollo de las infecciones virales de las vías respiratorias superiores. La temperatura axilar en 90% de los casos no excedió ele 38.5° C. La tos seca (sin flema) frecuente fue el principal signo al inicio de la enfermedad; en la mayoría de los niños se presentó tos seca y persistente que algunas veces causó vómitos y perturbaciones del sueño en los niños. La frecuencia promedio de la tos fue de 2.90 ±0.27 episodios por hora; el número promedio de impulsos de ¡tos en 1 episodio fue 4.80 ±0.28. En la gran mayoría de los niños (97%) se presentó respiración nasal forzada con poco flujo nasal seroso (90%). En 60% de los niños se observaron desordenes del sueño causados por tos frecuente. Además de la terapia combinada antiviral, antipiréticos, desintoxicantes y local (descongestionantes) se incluyó la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM (1 tableta previamente disuelta en 1 cucharita de agua hervida a temperatura ambiente 4 veces al día). Durante el estudio no se administraron otros antitusivos, expectorantes y mucolíticos. El médico examinó a los sujetos por 7 días; se registraron los parámetros al inicio y al final del estudio. La duración total de la tos incluyendo la duración de la tos seca y el periodo de su transferencia a tos con flema, el número de episodios/hora de tos y el promedio de impulsos de tos por 1 episodio fueron utilizados como criterios de eficacia. Además de los cambios en oirás evidencias de infecciones virales de las vías respiratorias superiores se registraron sí jtorhas de catarro manifestados por síntomas en el tracto respiratorio y de intoxicación general así como desordenes de sueño causados por la tos.

Los análisis de los resultados obtenidos mostraron que la administración de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULD causó cambios positivos en los parámetros caracterizando la duración, naturaleza e intensidad de la tos. La duración total de la tos fue de 4.40 ± 0. 28 días incluyendo la duración de la tos seca 4.1 ± 0. 27 días; los primeros episodios de la tos con flema se observaron al día 2.40± 0.05. Los parámetros de intensidad de la tos - el número de los episodios de tos por hora y el número de tosidas por 1 episodio- han cambiado de manera distinta durante el tratamiento. El número de episodios de tos cambiaron de la siguiente forma: en el día 1 de la terapia- 2.90 ±0.27; en el día 2 de la terapia 2.30 ±0.12 ; en el día 3 - 1.70±0,12; en el día 4 - ().80±0.01 ; en el día 5- 0.40±0.01; en el día 6 - 0.20±0,01 ; en el día 7-0.10±0,01. El número de tosidas por 1 episodio- en el día 1 de la terapia fue 5.00±0.22; en el día 2 - 4.50±0.20; en el día 3 - 3.60±0.30; en el día 4 - 2.60±0.13; en el día 5 -1.80±0.12; en el día 6 - 0.90+0.07; en el día 7 - 0.20+0.01.

La comparación de los resultados obtenidos del tratamiento con la bibliografía (Tabla 5) evidenció que el efecto de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM sobre la duración y tiempo de la tos para la formación de tos con flema era comparable a la de los fármacos contra la tos usados para aplicación pediátrica incluyendo el fármaco contra la tos combinado Kodelak fito® (Pharmstandard, Rusia) y Prospan® (KARL ENGELHARD GmbH & Co., Alemania- Rusia).

La eficacia terapéutica de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM fue también confirmada por la eliminación de los trastornos de sueño en niños. En total, los trastornos de sueño se mantuvieron por 1.80±0.18 días (variación de 1-2 días). Para propósitos de comparación es de hacer notar que la administración del fármaco complejo Doctor Mom® en el tratamiento de la tos en niños generó la normalización del sueño para el día 4 en 63% de los pacientes.

La evaluación de los otros signos clínicos mostraron un rápido reverso de los síntomas de nfecciones virales de las vías respiratorias superiores. La normalización de la temperatura se observó en el día 2.7±0.19; el malestar general se mantuvo 1.70±0.08 días; pérdida de apetito - 2.10±0.16 días; irritabilidad/molestia - 2.00±0.13días. Los síntomas de catarro del tracto respiratorio superior se eliminaron completamente en todos los sujetos dentro de los primeros 7 días posteriores al inicio de las ¡nfecciones virales de las vías respiratorias superiores; la voz ronca y la respiración nasal forzada (ambos síntomas se mantuvieron 1.0±0.00 días en promedio) fueron los primeros en ser eliminados, la inflamación de la nasofaringe se mantuvo por más tiempo (6.40±0.19 días). Sin mbargo, la comparación de los resultados del tratamiento con la bibliografía mostraron un efecto considerable de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM sobre los principales síntomas clínicos de las infecciones virales de las vías respiratorias superiores. Particularmente, de acuerdo al estudio realizado por O. Zaitseva (2008) la recuperación en niños con infecciones virales de las vías respiratorias superiores siempre y cuando se incluyera kodelak fito en la terapia combinada se observó en el día 7.7±0.3, otros mucolíticos - en el día 8.9+0.3. El uso de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM en el complejo terapéutico causó la reducción en infecciones virales de las vías respiratorias superiores hasta en 6.40±0.19 días.

Los c nálisis de seguridad se basaron en la información de todos los pacientes que participaron en el estudio (n=100). No se registraron eventos adversos relacionados con la administración del fármaco. El estudio de los parámetros de laboratorio incluyendo conteo de hematíes, conteo de hematíes bioquímico y análisis de orina no revelaron cualquier desviación significativa con respecto a los valores normales.

Por lo tanto el estudio mostró la eficacia de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM en el tratamiento de la tos en niños con infecciones virales de las vías respiratorias superiores, las cuales se manifestaron en la disminución en la duración e intensidad de la tos seca (sin flema) y la tos húmeda (con flema) en comparación con los valores similares de otros medicamentos contra la tos para niños.

Se confirmó la eficacia de la combinación compleja ULDB + ULDH + ULDM causada por su capacidad para inhibir el reflejo de la tos y reducir la intensidad de las infecciones en el tracto respiratorio que conducen a la tos por sus rápidos cambios positivos en los principales síntomas clínicos - malestar general y catarro, los cuales fueron completamente eliminados en pacientes dentro de los 7 días siguientes al inicio de la infección viral de las vías respiratorias superiores. El monitoreo de los posibles eventos adversos en el curso del tratamiento y repetidos estudios de laboratorios probaron que el fármaco era seguro.

Claims (1)

1. Reivindicac nes 1 Una omposición farmacéutica y combinación compuesta por) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un histamima y c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina. 2. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 1, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina tiene SEQ ID NO:1. 3. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 1, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina se encuentra bajo la forma de una mezcla de soluciones homeopáticas C12, C30, y C50 impregnadas en un excipiente sólido y la forma potenciada y activada contra la histamina y morfina se encuentran en la forma de una mezcla de soluciones homeopáticas C12, C30, and C50 impregnadas en dicho excipiente s jlido. 4. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 3, donde dicho excipiente es impregnado con una mezcla de dichas soluciones. 5. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 1, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. 6. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 5, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina es un anticuerpo policlonal. 7. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 1 , donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. 8. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 7, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina es un ánticuerpo policlonal. 9. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 1, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural. 10. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 9, donde la forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina es un anticuerpo policlonal. 11. La composición farmacéutica y combinación de la reivindicación 1 , donde dichas formas activadas potenciadas de anticuerpos preparadas por soluciones centesimales sucesivas son acopladas con la mezcla de cada solución. 23. El método de la reivindicación 21 , donde la composición farmacéutica y combinaciór es administrada en una o dos formas posológicas de dosis unitaria, siendo cada dosis administrada desde una a cuatro veces al día. 24. El método de la reivindicación 21 donde dicha composición farmacéutica y combinación es administrada en una o dos formas posológicas de dosis unitaria, siendo cada dosis administrada dos veces al día. 25. Una composición farmacéutica para ser usada en pacientes que sufren de una enfermedad o condición respiratoria, siendo dicha combinación obtenida de a) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la bradiquinina, b) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la histamina and c) una forma potenciada y activada de un anticuerpo contra la morfina , cada una preparada a través de una solución consecutiva repetitiva y la agitación varias veces de cada solución obtenida de acuerdo a la tecnología homeopática y la posterior combinación de ambas, mezclándolas o impregnando alternativamente un excipiente con dicha solución combinada o con soluciones por separado.