DE112011102350T5

DE112011102350T5 - Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems

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Publication number: DE112011102350T5
Application number: DE112011102350T
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-04-18
Also published as: CA2805094A1; US20130064860A1; ITTO20110631A1; GB201302651D0; CN103282384A; JP2016199570A; SG187036A1; EA201300129A1; WO2012007849A3; MY165267A; NZ606775A; MX2013000547A; EA029860B1; EP2593483A2; MX354187B; GB2495885A; AU2011278042A1; AU2011278042B2; SG10201505564VA; ES2425314A2

Abstract

Die Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase. Es werden verschiedene Ausführungsformen und Varianten bereitgestellt. Die Erfindung liefert Verfahren zur Behandlung benigner Prostatahyperplasie und erektiler Dysfunktionen und verschiedene Verabreichungsverfahren, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase.

Description

GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems.
HINTERGRUND
Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin und kann zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems, einschließlich Störungen der Prostata, einschließlich benigner Prostata-Hyperplasie 1. und 2. Grades, akuter und chronischer Prostataentzündung und erektiler Dysfunktion verschiedenen Ursprungs, verwendet werden.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiges Molekül, dem die Mitwirkung bei der Signalgebung unterschiedlicher biologischer Prozesse nachgewiesen worden ist. Aus dem Endothel stammendes NO ist ein Schlüsselmolekül bei der Regulation des Gefäßtonus, und seine Verbindung mit Gefäßerkrankungen ist seit langem bekannt. NO inhibiert viele Prozesse, die bekanntermaßen in die Bildung atherosklerotischer Plaques involviert sind, einschließlich Monozytenadhäsion, Thrombozytenaggregation und Gefäßglattmuskelzellproliferation. Eine andere wichtige Rolle des Endothel-NO ist der Schutz der Gefäßwand vor der durch seine eigenen Stoffwechselprodukte und die Oxidationsprodukte von Lipiden und Lipoproteinen induzierten oxidativen Belastung. Eine Endothel-Fehlfunktion tritt in sehr frühen Stadien von Atherosklerose auf. Es könnte daher sein, dass der Mangel an einer lokalen NO-Verfügbarkeit ein entscheidender gängiger Weg ist, der die Atherogenese beim Menschen beschleunigt. Es ist gezeigt worden, dass die NO-Verfügbarkeit neben ihrer Rolle im Gefäßendothel den Stoffwechsel von Lipoproteinen moduliert. Es ist eine negative Korrelation zwischen Plasmakonzentrationen von NO-Stoffwechselprodukten und Gesamtplasma- und Low-Density-Lipoprotein-[LDL]-Cholesterinspiegeln berichtet worden, während High-Density-Lipoprotein [HDL] die Gefäßfunktion bei Patienten mit Hypercholesterinämie verbessert. Der Verlust von NO hat eine erhebliche Wirkung auf die Entwicklung der Krankheit. Diabetes mellitus steht mit erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsraten in Verbindung, die vorwiegend durch die beschleunigte Entwicklung atherosklerotischer Erkrankungen verursacht wurden. Überdies zeigen Berichte, dass Diabetiker beeinträchtigte Lungenfunktionen aufweisen. Es wurde vorgebracht, dass eine Insulinresistenz zu einer Entzündung der Atemwege führt. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, Is There A Link? Pak J Physiol 2007; 3(1).
Stickstoffmonoxid wird vom Endothelium aus L-Arginin durch Stickstoffmonoxidsynthase (NO-Synthase) synthetisiert. Die NO-Synthase tritt in unterschiedlichen Isoformen auf, einschließlich einer konstitutiven Form (cNOS) und einer induzierbaren Form (iNOS). Die konstitutive Form ist in normalen Endothelzellen, Neuronen und einigen anderen Geweben vorhanden.
Das Prostata-spezifische Antigen (PSA) ist ein Antigen, das in den 1970ern entdeckt und etwa vor 15 Jahren in die Urologie eingebracht wurde. Obgleich es verbreitet als der sensibelste Marker verwendet wird, der derzeit zum Screenen, zur Diagnose und Überwachung des Fortschreitens von humanem Prostatakrebs sowie Reaktion auf Therapie erhältlich ist, haben die Entdeckungen im Laufe des letzten Jahrzehnts eindeutig gezeigt, dass das ursprüngliche Antigen PSA nicht mehr Prostata-spezifisch ist, was Aufschluss über das multifunktionelle Verhalten dieser „neuen” Serinprotease gibt. Die Drüsen-Kallikrein-Genfamilie besteht aus drei Genen, die auf Chromosom 19q13.3-q13.4 lokalisiert sind; der KLK-3-Genort codiert das extrazelluläre Serinprotease-PSA, das auch als humanes Drüsen-Kallikrein 3 (hK3) bezeichnet wird. In der Prostata wird die PSA-Expression auf differenzierten, sekretorischen Zylinderzellen des Drüsenepithels lokalisiert. Biochemisch gesehen ist es ein 33-kDa-Einketten-Glykoprotein mit Chymotrypsin-ähnlicher Aktivität, das für seine volle proteolytische Aktivität posttranslationales Processing erfordert.
Obgleich das PSA von den Prostataepithelzellen in relativ großen Mengen produziert und seine Regulation von Androgenen und Progestinen gesteuert wird, verstehen wir bisher noch nicht, warum dieses Molekül derart reichlich exprimiert wird und welche Rolle es in der Prostata-Physiologie spielt.
Die derzeit am verbreitetsten akzeptierte physiologische Funktion des PSA bezieht sich auf seine Fähigkeit, die Seminogeline und Fibronectin, die in hohen Konzentrationen im Seminalplasma (produziert von den Samenbläschen) vorhanden sind, abzubauen, wodurch das Samenklümpchen kurz nach der Ejakulation verflüssigt wird. Die physiologischen Folgen der Aufspaltung von Seminogelinen sind nicht bekannt, obgleich dieser Prozess die Spermazellenmotilität erhöht. Andere Forscher haben berichtet, dass PSA eine Kinin-artige Substanz freisetzen kann, die die Glattmuskelkontraktion stimuliert, indem sie ein Glykoprotein abbaut, das in der Samenbläschenflüssigkeit vorhanden ist. Einige Forscher stellen das PSA als einen Zellwachstumsinhibitor, ein antikarzinogenes/antiangiogenes Molekül oder als einen Apoptose-Induktor dar. PSA sollte als ein „Krebs-Bekämpfer” auf Gewebeebene und als ein „wertvoller Bote” (Indikator) auf der Ebene des Körperkreislaufs betrachtet werden, der zur Detektion oder Überwachung von Krebs verwendet werden kann. Einige andere Berichte haben vorgebracht, dass PSA eine Insulin-like-growth-factor-binding-Protein-3-(IGFBP-3-)-Protease ist, die durch ihre proteolytische Wirkung freien, bioaktiven Insulin-like-growth-factor I (IGF-I) freisetzt, der vorher an IGFBP-3 gebunden war. IGE-I ist ein bekanntes Mitogen vieler Zelltypen und ein Risikofaktor für die Entwicklung von Prostata- und Brustkarzinomen. Es wurde vorgebracht, dass PSA den latenten transformierten Wachstumsfaktor-β aktivieren oder Parathormon-related Peptid abspalten kann. (Diamandis EP. Prostate-specific antigen: a cancer fighter and a valuable messenger? Clin Chem. 2000 Jul; 46(7): 896-900.)
Die Behandlung von Prostatastörungen basierend auf extrem niedrigen Dosen von Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen ist in der Technik bekannt ( US-Patent Nr. 7,582,294 ). Diese Medikation garantiert jedoch keine ausreichende therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems, die von Erektionsproblemen verschiedenen Ursprungs begleitet sind (erektile Dysfunktionen).
Die therapeutische Wirkung einer extrem verdünnten Form (oder extrem niedrigen Form) von Antikörpern, wirksam gemacht durch homöopathische Technologie (aktivierte potenzierte Form), ist von Dr. Oleg I. Epshtein entdeckt worden. Beispielsweise offenbart US-Patent Nr. 7,582,294 ein Medikament zur Behandlung benigner Prostatahyperplasie oder Prostatitis durch Verabreichung einer homöopathisch aktivierten Form von Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen (PSA). Extrem niedrige Dosen von Antikörpern gegen Gamma-Interferon haben sich als nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen mit viraler Ätiologie erwiesen. Siehe US-Patent Nr. 7,572,441 , das hierin durch Verweis in seiner Gesamtheit aufgenommen ist.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und auf Verfahren ihrer Verwendung zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems, einschließlich benigner Prostatahyperplasie 1. und 2. Grades, akuter und chronischer Prostatitis und erektiler Dysfunktion verschiedenen Ursprungs, gerichtet.
Die Lösung des bestehenden Problems zeigt sich in Form einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Urogenitalsystems, welche eine aktivierte-potenzierte Form von Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen (PSA) und eine aktivierte-potenzierte Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase umfasst.
ZUSAMMENFASSUNG
In einem Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase. In einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung ferner einen festen Träger, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase auf den festen Träger imprägniert sind. In einer Variante hat die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung die Form einer Tablette.
Bevorzugt umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen, welche in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt. Speziell ist beabsichtigt, dass das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert wird.
Bevorzugt umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, die in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt. Speziell ist beabsichtigt, dass das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert wird.
Die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen kann ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper sein. Speziell ist beabsichtigt, dass die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen ein polyklonaler Antikörper ist. Die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase kann ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper sein. Speziell ist beabsichtigt, dass die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist. Die Erfindung liefert aktivierte-potenzierte Formen von Antikörpern gegen Antigen(e) mit den in der Beschreibung beschriebenen und in den anhängenden Ansprüchen beanspruchten Sequenzen.
In einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen, hergestellt durch aufeinander folgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit dem Schütteln jeder Verdünnung. In einer Variante umfasst die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, hergestellt durch aufeinander folgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit dem Schütteln jeder Verdünnung. Speziell ist vertikales Schütteln beabsichtigt.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems, wobei das Verfahren die Verabreichung von a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten, der einer solchen bedarf, umfasst.
In einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in Form einer festen oralen Dosierungsform verabreicht, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen, imprägniert auf den Träger, und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase, imprägniert auf den Träger, umfasst. In einer Variante ist die feste orale Dosierungsform eine Tablette. Es werden Varianten und Ausführungsformen bereitgestellt.
Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung kann die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis vier Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, wobei jede der Dosierungsformen einmal täglich bis sechsmal täglich verabreicht wird. Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung kann die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung wie folgt verabreicht werden:

– 1 Pille 1 Mal/Tag;
– 1 Pille 2 Mal/Tag;
– 1 Pille 3 Mal/Tag;
– 1 Pille 4 Mal/Tag;
– 1 Pille 5 Mal/Tag;
– 1 Pille 6 Mal/Tag;
– 2 Pillen 1 Mal/Tag;
– 2 Pillen 2 Mal/Tag;
– 2 Pillen 3 Mal/Tag;
– 2 Pillen 4 Mal/Tag;
– 2 Pillen 5 Mal/Tag;
– 2 Pillen 6 Mal/Tag;
– 3 Pillen 1 Mal/Tag;
– 3 Pillen 2 Mal/Tag;
– 3 Pillen 3 Mal/Tag;
– 3 Pillen 4 Mal/Tag;
– 4 Pillen 1 Mal/Tag;
– 4 Pillen 2 Mal/Tag;
– 4 Pillen 3 Mal/Tag.

Alle Varianten und Ausführungsformen, die in Bezug auf den Zusammensetzungsaspekt der Erfindung beschrieben sind, können auch auf den Verfahrensaspekt der Erfindung angewendet werden.
Es ist speziell die gleichzeitige Verabreichung der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung mit einem zusätzlichen Wirkstoff beabsichtigt. In einer Variante ist der zusätzliche Wirkstoff zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems zugelassen. Varianten und Ausführungsformen sind beabsichtigt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die anhängenden Ansprüche definiert. Bezogen auf die Ansprüche liefert das Glossar die relevanten Definitionen.
Wie hierin verwendet, ist mit dem Ausdruck „Antikörper” ein Immunoglobulin gemeint, das spezifisch an eine spezielle räumliche und polare Organisation eines anderen Moleküls bindet und damit als komplementär dazu definiert ist. Die in den Ansprüchen zitierten Antikörper können ein vollständiges Immunoglobulin oder ein Fragment davon umfassen, können natürlich, polyklonal oder monoklonal sein und können verschiedene Klassen und Isotypen, wie IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b und IgG3, IgM usw. umfassen. Fragmente davon können Fab, Fv und F(ab')₂, Fab' und dergleichen umfassen. Die Einzahl „Antikörper” umfasst mehrere „Antikörper”.
Der Ausdruck „aktivierte-potenzierte Form” bzw. „potenzierte Form”, bezogen auf die hierin zitierten Antikörper, wird zur Kennzeichnung eines Produktes der homöopathischen Potenzierung einer Ausgangslösung von Antikörpern verwendet. „Homöopathische Potenzierung” kennzeichnet die Verwendung von Verfahren aus der Homöopathie, um einer Ausgangslösung von einer relevanten Substanz homöopathische Wirkkraft zu verleihen. Wenn auch nicht darauf beschränkt, kann „homöopathische Potenzierung” beispielsweise wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Kombination mit einer externen Behandlung, insbesondere vertikalem (mechanischem) Schütteln umfassen. Mit anderen Worten, eine Ausgangslösung von einem Antikörper wird aufeinanderfolgenden wiederholten Verdünnungen und mehrfachem vertikalem Schütteln jeder erhaltenen Lösung gemäß homöopathischer Technologie unterzogen. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen entspricht (C12, C30 und C200), oder die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung von Antikörpern, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen entspricht (C12, C30 und C50). Beispiele für die homöopathische Potenzierung sind in den US-Patenten Nr. 7,572,441 und 7,582,294 beschrieben, die hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit und zum angegebenen Zwecke aufgenommen sind. Während in den Ansprüchen der Ausdruck „aktivierte-potenzierte Form” verwendet wird, wird in den Beispielen der Ausdruck „extrem geringe Dosen” verwendet. Der Ausdruck „extrem geringe Dosen” wurde zu einem Kunstbegriff auf dem Gebiet der Technik, das durch die Untersuchung und Verwendung homöopathisch verdünnter und potenzierter Formen einer Substanz erzeugt wurde. Der Ausdruck „extrem geringe Dosis” oder „extrem geringe Dosen” ist als vollständig stützend und hauptsächlich synonym für den Ausdruck „aktivierte-potenzierte” Form, wie er in den Ansprüchen verwendet wird, zu verstehen.
Mit anderen Worten liegt ein Antikörper in der „aktivierten-potenzierten” oder „potenzierten” Form vor, wenn drei Faktoren vorliegen. Erstens, die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers ist ein Produkt eines in der Homöopathie allgemein anerkannten Herstellungsverfahrens. Zweitens, die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers muss eine biologische Aktivität aufweisen, wie sie durch in der modernen Pharmakologie allgemein anerkannte Verfahren bestimmt wurde. Und Drittens, die biologische Aktivität, die die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers zeigt, kann nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers in dem Endprodukt des homöopathischen Verfahrens erklärt werden.
Beispielsweise kann die aktivierte-potenzierte Form der Antikörper hergestellt werden, indem ein isolierter Ausgangsantikörper in einer molekularen Form mehrfachen aufeinanderfolgenden Verdünnungen, gekoppelt mit einem externen Einfluss, wie mechanischem Schütteln, unterzogen wird. Die externe Behandlung im Verlauf der Konzentrationsreduktion kann beispielsweise auch durch Aussetzen Ultraschall-, elektromagnetischen oder anderen physikalischen Faktoren bewirkt werden. V. Schwabe „Homeopathic medicines”, M., 1967, US-Patente Nr. 7,229,648 und 4,311,897 , die hierin in ihrer Gesamtheit und für den angegebenen Zweck aufgenommen sind, beschreiben derartige Prozesse, die allgemein anerkannte Verfahren zur homöopathischen Potenzierung in der Homöopathie sind. Diese Vorgehensweise führt zu einer einheitlichen Verringerung der molekularen Konzentration der anfänglichen molekularen Form des Antikörpers. Diese Vorgehensweise wird so lange wiederholt, bis die gewünschte homöopathische Wirkkraft erreicht ist. Für den einzelnen Antikörper kann die erforderliche homöopathische Wirkkraft bestimmt werden, indem die Zwischenverdünnungen in dem gewünschten pharmakologischen Modell biologisch getestet werden. Wenn auch nicht darauf beschränkt, kann die „homöopathische Potenzierung” beispielsweise wiederholte aufeinanderfolgende Verdünnungen in Verbindung mit einer externen Behandlung, insbesondere vertikalem (mechanischem) Schütteln umfassen. Mit anderen Worten wird eine Ausgangslösung von einem Antikörper wiederholt aufeinanderfolgend verdünnt, und jede erhaltene Lösung wird gemäß der homöopathischen Technologie mehrfach vertikal geschüttelt. Die bevorzugte Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml. Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente, d. h. Antikörperlösung, ist die Verwendung des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C200 entspricht, oder des Gemisches aus drei wässerigen oder Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung (Urtinktur) der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100⁵⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen Verdünnungen C12, C30 und C50 entspricht. Beispiele dafür, wie die gewünschte Wirkkraft erhalten werden kann, werden beispielsweise auch in den US-Patenten Nr. 7,229,648 und 4,311,897 bereitgestellt, die hierin durch Bezugnahme für den angegebenen Zweck aufgenommen sind. Die hierin beschriebene auf die „aktivierte-potenzierte” Form der Antikörper anwendbare Vorgehensweise wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
Bezüglich der homöopathischen Behandlung menschlicher Patienten hat es viele Meinungsverschiedenheiten gegeben. Auch wenn sich die vorliegende Erfindung auf anerkannte homöopathische Prozesse zum Erhalt der „aktivierten-potenzierten” Form von Antikörpern beruft, vertraut sie jedoch nicht ausschließlich auf Homöopathie am menschlichen Patienten zum Nachweis von Aktivität. Der Erfinder der vorliegenden Anmeldung hat überraschend entdeckt und in den anerkannten pharmakologischen Modellen zur Genüge demonstriert, dass das aus mehrfachen aufeinanderfolgenden Verdünnungen einer molekularen Ausgangsform eines Antikörpers letztlich erhaltene Lösungsmittel definitiv eine Aktivität ohne Beziehung zur Gegenwart der Spuren der molekularen Form des Antikörpers in der Zielverdünnung aufweist. Die darin vorliegende „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers wird allgemein anerkannten pharmakologischen Aktivitäts-Modellen, entweder in entsprechenden In-vitro-Experimenten oder in vivo in geeigneten Tiermodellen, auf biologische Aktivität getestet. Ferner liefern die nachstehend aufgeführten Experimente den Nachweis für biologische Aktivität in derartigen Modellen. Klinische Studien am Menschen liefern ebenso den Nachweis, dass die im Tiermodell zu beobachtende Aktivität gut auf die Humantherapie übertragbar ist. Studien am Menschen liefern ebenso den Nachweis für die Verfügbarkeit der hierin beschriebenen „aktivierten-potenzierten” Formen zur Behandlung spezieller menschlicher Erkrankungen oder Störungen, die als pathologische Zustände in der Medizin allgemein anerkannt sind.
Ebenso umfasst die beanspruchte „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers ausschließlich Lösungen oder feste Präparate, deren biologische Aktivität nicht durch die Gegenwart der molekularen Form des Antikörpers, die aus der anfänglichen Ausgangslösung zurückbleibt, erklärt werden kann. Mit anderen Worten könnte, während beabsichtigt ist, dass die „aktivierte-potenzierte” Form des Antikörpers Spuren der molekularen Ausgangsform des Antikörpers enthalten kann, der Fachmann die in den anerkannten pharmakologischen Modellen beobachtete biologische Aktivität aufgrund der extrem geringen Konzentrationen der molekularen Form des Antikörpers, die nach den aufeinanderfolgenden Verdünnungen zurückbleibt, der verbleibenden molekularen Form des Antikörpers mit einem gewissen Grad an Glaubwürdigkeit nicht zuschreiben. Auch wenn die Erfindung nicht durch eine spezielle Theorie beschränkt ist, kann die biologische Aktivität der „aktivierten-potenzierten” Form der Antikörper der vorliegenden Erfindung der molekularen Ausgangsform des Antikörpers nicht zugeschrieben werden. Bevorzugt liegt die „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der molekularen Form des Antikörpers unter der Nachweisgrenze der anerkannten Analysetechniken, wie Kapillarelektrophorese und Hochdruckflüssigkeitschromatographie, liegt. Besonders bevorzugt liegt die „aktivierte-potenzierte” Form eines Antikörpers in flüssiger oder fester Form vor, in der die Konzentration der molekularen Form des Antikörpers unter der Avogadro-Zahl liegt. In der Pharmakologie molekularer Formen therapeutischer Substanzen ist es übliche Praxis, eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu erstellen, in der der Grad der pharmakologischen Reaktion gegenüber der Konzentration des aktiven Arzneimittels, das dem Patienten verabreicht oder in vitro getestet wurde, graphisch dargestellt ist. Der Mindestspiegel an Arzneimittel, der eine gewisse nachweisbare Reaktion erzeugt, ist als die Schwellendosis bekannt. Speziell ist beabsichtigt und bevorzugt, dass die „aktivierte-potenzierte” Form der Antikörper molekularen Antikörper, wenn überhaupt, in einer Konzentration unter der Schwellendosis für die molekulare Form des Antikörpers in dem gegebenen biologischen Modell enthält.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase. Wie oben angegeben, ist jede der einzelnen Komponenten der Kombination allgemein für ihre eigenen jeweiligen medizinischen Verwendungen bekannt. Die Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung haben jedoch überraschend entdeckt, dass die Verabreichung der Kombination die Wirksamkeit der Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems erheblich steigert. Die beanspruchte pharmazeutische Kombinationszusammensetzung aus aktivierten-potenzierten Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen (PSA) und gegen Endothel-NO-Synthase in einem Gemisch stellt eine unerwartete synergetische therapeutische Wirkung sicher, wie sie durch adäquate experimentelle Modelle und klinische Studien bestätigt wird, bestehend aus einer verbesserten Vaskularisation, einer erhöhten Anti-Adenom-(antiproliferativen)-Wirkung und einer erhöhten entzündungshemmenden Wirkung. Das vorgeschlagene medizinische Produkt trägt zur Normalisierung der Funktionszustände der Prostata und der unteren Harnwege, zur Verbesserung der Harnausscheidungsfunktionen und einer Verringerung erektiler Dysfunktionen und zur Normalisierung des PSA-Spiegels bei. Das vorgeschlagene Produkt kann nicht nur während einer konservativen Therapie verwendet werden, sondern auch bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, die zur Verkleinerung der Prostata operiert wurden, zur Aktivierung regenerativer-reparativer Prozesse bei Patienten, die zur Behandlung benigner Prostatahyperplasie operiert wurden, und damit zur Verringerung möglicher post-operativer Komplikationen. Überdies verbessert die vorgeschlagene technische Lösung die Lebensqualität von Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH), Prostatitis und anderen Prostatastörungen, verringert das Auftreten von Störungen bei der Harnentleerung, erzeugt eine vegetative stabilisierende Wirkung und verbessert die Spermaproduktionseigenschaften. Dieses technische Ergebnis wird gerechtfertigt durch die Endothel-schützende Eigenschaft einer aktivierten – hoch wirksamen Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase, die die antiproliferativen und entzündungshemmenden Aktivitäten einer aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen PSA verstärkt, unter anderem aufgrund der Wirkung einer aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase auf intrazelluläre Transduktionssignale während ihrer gleichzeitigen und kombinierten Verwendung als eine umfassende Medikation.
Gleichzeitig zeichnet sich die vorgeschlagene Erfindung durch einen breiten Bereich therapeutischer Wirksamkeit aus und kann zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen des Urogenitalsystems verwendet werden, die von Prostataproblemen und erektilen Dysfunktionen begleitet sind, ebenso wie als Teil einer komplexen Therapie.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung erweitert das zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Urogenitalsystems zur Verfügung stehende Arsenal an Präparaten.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems, wobei das Verfahren die Verabreichung von a) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) einer aktivierten-potenzierten Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form einer kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten, der einer solchen bedarf, umfasst.
In einer Variante umfasst die Störung des Urogenitalsystems Störungen der Prostata, einschließlich benigner Prostatahyperplasie 1. und 2. Grades, akuter und chronischer Prostatitis und erektiler Dysfunktion verschiedenen Ursprungs.
In einer Variante ist die Störung des Urogenitalsystems eine Prostatastörung.
In einer Variante dieses Aspekts der Erfindung ist die Prostatastörung benigne Prostatahyperplasie.
In einer anderen Variante dieses Aspekts der Erfindung ist die Prostatastörung benigne Prostatahyperplasie 2. Grades.
In einer anderen Variante dieses Aspekts der Erfindung ist die Prostatastörung akute oder chronische Prostatitis.
In einer anderen Variante sind die Störungen des Urogenitalsystems erektile Dysfunktion verschiedenen Ursprungs.
Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung kann die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung in ein bis vier Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, wobei jede der Dosierungsformen einmal täglich bis sechsmal täglich verabreicht wird. Gemäß dem Verfahrensaspekt der Erfindung kann die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung wie folgt verabreicht werden:

Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Zwecke der Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems enthält aktive Komponenten bezogen auf das Volumen vorwiegend in einem Verhältnis von 1:1.
Das medizinische Produkt wird hauptsächlich wie folgt hergestellt.
Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in flüssiger oder in fester Form vorliegen. Jede der aktivierten potenzierten Formen der Antikörper, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind, wird aus einer molekularen Ausgangsform des Antikörpers mittels eines in der Homöopathie anerkannten Verfahrens hergestellt. Die Ausgangs-Antikörper können monoklonale oder polyklonale Antikörper sein, die gemäß bekannter Verfahren hergestellt wurden, wie beispielsweise in Immunotechniques, G. Frimel, M., „Meditsyna", 1987, S. 9–33; „Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant Antibodies, 30 years after" von Laffly E., Sodoyer R. – 2005 – Bd. 14. – N 1-2. S.33–55, beide hierin durch Verweis aufgenommen.
Monoklonale Antikörper können beispielsweise mittels Hybridomtechnologie erhalten werden. Das Anfangsstadium des Prozesses umfasst eine Immunisierung, die auf den Prinzipien basiert, die bereits im Verlauf der Herstellung polyklonaler Antiseren entwickelt wurden. Weitere Arbeitsstadien umfassen die Produktion von Hybridzellen, die Antikörperklone mit identischer Spezifität erzeugen. Ihre separate Isolierung wird unter Verwendung derselben Verfahren wie im Falle der Herstellung polyklonaler Antiseren durchgeführt.
Polyklonale Antikörper können mittels aktiver Immunisierung von Tieren erhalten werden. Zu diesem Zweck erhalten geeignete Tiere (z. B. Kaninchen) eine Reihe von Injektionen des entsprechenden Antigens: Prostata-spezifisches Antigen und Endothel-NO-Synthase. Das Immunsystem der Tiere erzeugt die entsprechenden Antikörper, die den Tieren in bekannter Weise entnommen werden. Diese Vorgehensweise ermöglicht die Herstellung eines monospezifischen Antikörper-reichen Serums.
Nach Bedarf kann das Antikörper enthaltende Serum gereinigt werden, z. B. unter Anwendung affiner Chromatographie, Fraktionierung durch Salzausfällung oder Ionenaustauschchromatographie. Das resultierende gereinigte Antikörper-angereicherte Serum kann als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung der aktivierten-potenzierten Form der Antikörper verwendet werden. Die bevorzugte Konzentration der resultierenden Ausgangslösung der Antikörper in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml.
Die bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung jeder Komponente ist die Verwendung des Gemisches aus drei Wasser-Alkohol-Verdünnungen der primären Matrixlösung der Antikörper, 100¹²-, 100³⁰- bzw. 100²⁰⁰-fach verdünnt, was centesimalen homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen entspricht. Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird ein fester Träger mit der mittels des homöopathischen Verfahrens erhaltenen gewünschten Verdünnung behandelt. Zum Erhalt einer festen Einheitsdosierungsform der Kombination der Erfindung wird die Trägermasse mit jeder der Verdünnungen imprägniert. Beide Reihenfolgen der Imprägnierung eignen sich zur Herstellung der gewünschten Kombinationsdosierungsform.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden als das Ausgangsmaterial für die Herstellung der aktivierten potenzierten Form, die die Kombination der Erfindung umfasst, polyklonale Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen und Endothel-NO-Synthase in einer Ausgangs-(Matrix-)-Lösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 5,0 mg/ml zur anschließenden Herstellung aktivierter-potenzierter Formen verwendet.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung werden bevorzugt polyklonale Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen und Endothel-NO-Synthase verwendet.
Polyklonale Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase werden unter Verwendung eines Adjuvans als Immunogen (Antigen) zur Immunisierung von Kaninchen und des Gesamtmoleküls boviner Endothel-NO-Synthase mit der folgenden Sequenz erhalten: SEQ ID NR. 1
Polyklonale Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase können unter Verwendung des Gesamtmoleküls humaner Endothel-NO-Synthase mit der folgenden Sequenz erhalten werden: SEQ ID NR. 2
Zum Erhalt polyklonaler Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase kann ein Fragment von Endothel-NO-Synthase verwendet werden, das beispielsweise ausgewählt ist aus den folgenden Sequenzen: SEQ ID NR. 3
SEQ ID NR. 4
SEQ ID NR. 5
SEQ ID NR. 6
SEQ ID NR. 7
SEQ ID NR. 8
Die exemplarische Vorgehensweise zur Herstellung polyklonaler Ausgangs-Antikörper gegen NO-Synthase kann wie folgt beschrieben werden: 7–9 Tage vor der Blutprobennahme werden 1–3 intravenöse Injektionen an den Kaninchen vorgenommen, um den Spiegel an polyklonalen Antikörpern im Blutstrom der Kaninchen zu erhöhen. Nach der Immunisierung werden Blutproben zum Testen des Antikörperspiegels entnommen. Üblicherweise wird der höchste Grad der Immunreaktion des löslichen Antigens 40–60 Tage nach der ersten Injektion erreicht. Nach Beendigung des ersten Immunisierungszyklus können die Kaninchen 30 Tage rehabilitieren, wonach mit weiteren 1 bis 3 intravenösen Injektionen eine erneute Immunisierung vorgenommen wird.
Zum Erhalt eines die gewünschten Antikörper enthaltenden Antiserums wird den immunisierten Kaninchen Blut entnommen und in einem 50-ml-Zentrifugenröhrchen platziert. Die an den Röhrchenseiten gebildeten Produktgerinnsel werden mit einem Holzspatel entfernt, und es wird ein Stab in der Röhrchenmitte in dem Gerinnsel platziert. Das Blut wird dann für eine Nacht bei einer Temperatur von etwa 4°C in einem Kühlschrank aufbewahrt. Am nächsten Tag wird das Gerinnsel auf dem Spatel entfernt, und die verbleibende Flüssigkeit wird 10 min bei 13.000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit ist das Ziel-Antiserum. Das erhaltene Antiserum ist üblicherweise gelb. Für eine Endkonzentration von 0,02% werden 20% NaN₃ (Gewichtskonzentration) in das Antiserum gegeben, und es wird vor der Verwendung bei einer Temperatur von –20°C (oder ohne Zugabe von NaN₃ – bei einer Temperatur von –70°C) gefriergelagert. Zur Abtrennung der Ziel-Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase aus dem Antiserum eignet sich die folgende Festphasenabsorptionssequenz:

(a) 10 ml Kaninchen-Antiserum werden zweifach mit 0,15 M NaCl verdünnt, wonach 6,26 g Na₂SO₄ zugegeben werden, es wird gemischt und etwa 12–16 Stunden bei 4°C inkubiert;
(b) Das Sediment wird durch Zentrifugation entfernt, in 10 ml Phosphatpuffer gelöst und innerhalb einer Nacht bei Raumtemperatur gegen denselben Puffer dialysiert;
(c) Nachdem das Sediment durch Zentrifugation entfernt worden ist, wird die Lösung auf die Säule mit DEAE-Cellulose, die mit Phosphatpuffer ausgeglichen ist, gegeben;
(d) Die Antikörpertraktion wird durch Messen der optischen Dichte des Eluats bei 280 Nanometern bestimmt.

Die isolierten rohen Antikörper werden unter Anwendung des affinen Chromatographieverfahrens gereinigt, indem die erhaltenen Antikörper an Endothel-NO-Synthase, die in der unlöslichen Matrix der Chromatographiemedien lokalisiert ist, angelagert werden und anschließend durch konzentrierte wässerige Salzlösungen eluiert wird.
Die resultierende Pufferlösung wird als die Ausgangslösung für den homöopathischen Verdünnungsprozess verwendet, der zur Herstellung der aktivierten potenzierten Form der Antikörper genutzt wird. Die bevorzugte Konzentration der anfänglichen Matrixlösung der Antigen-gereinigten polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen Endothel-NO-Synthase beträgt 0,5 bis 5,0 mg/ml, bevorzugt 2,0 bis 3,0 mg/ml.
Auch die polyklonalen Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen können durch eine ähnliche Methodik wie die für die Endothel-NO-Synthase-Antikörper unter Verwendung eines Adjuvans beschriebene Methodik erhalten werden. Das Gesamtmolekül des humanen Prostata-spezifischen Antigens mit der folgenden Sequenz kann als Immunogen (Antigen) zur Immunisierung der Kaninchen verwendet werden: SEQ ID NR. 9
Zum Erhalt polyklonaler Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen kann auch ein Fragment des Prostata-spezifischen Antigens verwendet werden, das beispielsweise ausgewählt ist aus den folgenden Sequenzen: SEQ ID NR. 10
SEQ ID NR. 11
SEQ ID NR. 12
SEQ ID NR. 13
SEQ ID NR. 14
SEQ ID NR. 15
SEQ ID NR. 16
SEQ ID NR. 17
SEQ ID NR. 18
SEQ ID NR. 19
Die aktivierte-potenzierte Form jeder Komponente der Kombination kann aus einer Ausgangslösung durch homöopathische Potenzierung, bevorzugt unter Anwendung des Verfahrens zur proportionalen Verringerung der Konzentration durch serielle Verdünnung von 1 Teil jeder vorhergehenden Lösung (beginnend mit der Ausgangslösung) in 9 Teilen (für Dezimal-Verdünnung) oder in 99 Teilen (für Centesimal-Verdünnung) oder in 999 Teilen (für Millesimal-Verdünnung) eines neutralen Lösungsmittels, ausgehend von einer Konzentration der Ausgangslösung des Antikörpers in dem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder ein Wasser-Ethylalkohol-Gemisch, im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5,0 mg/ml, gekoppelt mit einem externen Einfluss, hergestellt werden. Bevorzugt umfasst der externe Einfluss das mehrfache vertikale Schütteln (Dynamisierung) jeder Verdünnung. Bevorzugt werden für jede anschließende Verdünnung bis zum erforderlichen Wirkungsgrad oder Verdünnungsfaktor separate Behälter verwendet. Dieses Verfahren ist in der Homöopathie allgemein anerkannt. Siehe z. B. V. Schwabe „Homeopathic medicines", M., 1967, S. 14–29, hierin durch Verweis zum angegebenen Zweck aufgenommen.
Beispielsweise wird zur Herstellung einer 12-Centesimal-Verdünnung (C12) ein Teil der anfänglichen Matrixlösung der Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen in einer Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen wässerigen oder Wasser-Alkohol-Lösungsmittels (bevorzugt 15% Ethylalkohol) verdünnt und dann viele male (10 und mehr) vertikal geschüttelt, um so die 1. Centesimal-Verdünnung (gekennzeichnet als C1) zu erzeugen. Die 2. Centesimal-Verdünnung (C2) wird aus der 1. Centesimal-Verdünnung C1 hergestellt. Diese Vorgehensweise wird 11-mal wiederholt, um so die 12. Centesimal-Verdünnung C12 herzustellen. So stellt die 12. Centesimal-Verdünnung C12 eine Lösung dar, die durch 12 serielle Verdünnungen von einem Teil der anfänglichen Matrixlösung der Antikörper mit der Konzentration von 3,0 mg/ml in 99 Teilen eines neutralen Lösungsmittels in verschiedenen Behältern erhalten wurde, welche der homöopathischen Centesimal-Verdünnung C12 entspricht. Ähnliche Vorgehensweisen mit dem relevanten Verdünnungsfaktor werden zum Erhalt der gewünschten Verdünnungen durchgeführt. Die Zwischenverdünnungen werden in einem gewünschten biologischen Modell zur Überprüfung der Aktivität getestet. Die bevorzugte aktivierte potenzierte Form für Antikörper, welche die Kombination der Erfindung umfassen, sind C12-, C30- und C200-Verdünnungen für jede aktivierte-potenzierte Form. Bei der Verwendung des Gemisches aus verschiedenen homöopathischen Verdünnungen (vorwiegend centesimal) der aktiven Substanz als biologisch aktive flüssige Komponente wird jede Komponente der Zusammensetzung (z. B. C12, C30, C50, C200) separat gemäß der oben beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, bis die vorletzte Verdünnung erhalten worden ist (z. B. bis C11, C29 bzw. C199), und dann wird ein Teil jeder Komponente in einen Behälter gemäß der Gemischzusammensetzung gegeben und mit der erforderlichen Menge des Lösungsmittels gemischt (z. B. mit 97 Teilen für die Centesimal-Verdünnung).
Die aktive Substanz kann als ein Gemisch aus verschiedenen homöopathischen Verdünnungen verwendet werden, z. B. dezimal und/oder centesimal (D20, C30, C100 oder C12, C30, C50 oder C12, C30, C200 usw.), deren Wirksamkeit experimentell durch Testen der Verdünnung in einem geeigneten biologischen Modell, zum Beispiel in den hierin in den Beispielen genannten Modellen, bestimmt wird.
Im Verlauf der Potenzierung und der Verringerung der Konzentration kann das vertikale Schütteln beispielsweise durch externes Aussetzen Ultraschall, einem elektromagnetischen Feld oder irgendeiner ähnlichen externen Einflussnahme, die in der Homöopathie anerkannt ist, ersetzt werden.
Die feste Einheitsdosierform der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann durch Imprägnieren eines festen pharmazeutisch akzeptablen Trägers mit dem Gemisch aus der aktivierten potenzierten Form und wässerigen oder Wasser-Alkohol-Lösungen der aktiven Komponente, die, vorwiegend in einem 1:1:1-Verhältnis, gemischt und in einer flüssigen Dosierungsform verwendet werden, hergestellt werden. Alternativ kann der Träger nacheinander mit jeder erforderlichen Verdünnung imprägniert werden.
Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung in der festen Einheitsdosierform aus einem Granulat von dem pharmazeutisch akzeptablen Träger hergestellt, der zuvor mit den wässerigen oder wässerigen-alkoholischen Verdünnungen der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gesättigt worden ist. Die feste Dosierform kann in jeder in der Pharmazie bekannten Form vorliegen, einschließlich als Tablette, Kapsel, Pastille und andere. Als inaktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff können Glucose, Saccharose, Maltose, Stärke, Isomaltose, Isomalt und andere Mono-, Oligo- und Polysaccharide bei der Herstellung von Pharmazeutika sowie technologischer Gemische aus den oben genannten inaktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, zum Beispiel Isomalt, Crospovidon, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, wasserfreie Zitronensäure usw.) verwendet werden, einschließlich Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Bindemittel und Färbemittel. Die bevorzugten Träger sind Lactose und Isomalt. Die pharmazeutische Dosierform kann ferner die pharmazeutischen Standard-Hilfsstoffe wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat umfassen.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung der festen Einheitsdosierform angegeben. Zur Herstellung der festen oralen Form wird 100–300 μm großes Granulat von Lactose mit wässerigen oder wässerigen-alkoholischen Lösungen der aktivierten potenzierten Form von Antikörpern gegen das Prostata-spezifische Antigen und der aktivierten-potenzierten Form von Antikörpern gegen Endothel-NO-Synthase in einem Verhältnis von 1 kg Antikörper-Lösung zu 5 oder 10 kg Lactose (1:5 bis 1:10) imprägniert. Für die Imprägnierung wird das Lactosegranulat einer Sättigungsspülung im Wirbelschichffließbett einer Wirbelschichtanlage (z. B. „Hüttlin Pilotlab” der Hüttlin GmbH) unterzogen, wobei anschließend mit Warmluft bei einer Temperatur unter 40°C getrocknet wird. Die geschätzte Menge an getrocknetem Granulat (10 bis 34 Gewichtsteile), die mit der aktivierten potenzierten Form der Antikörper gesättigt ist, wird in einem Mixer platziert und mit 25 bis 45 Gewichtsteilen „nicht gesättigter” reiner Lactose (die zum Zwecke der Kostensenkung und Vereinfachung und Beschleunigung des technologischen Prozesses ohne Verringerung der Wirksamkeit der Behandlung verwendet wird) zusammen mit 0,1 bis 1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat und 3 bis 10 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die erhaltene Tablettenmasse wird gleichmäßig gemischt und durch direktes Trockenpressen (z. B. in einer Korsch – XL 400-Tablettenpresse) unter Bildung runder Pillen von 150 bis 500 mg, bevorzugt 300 mg, tablettiert. Nach der Tablettierung erhält man 300-mg-Pillen, die mit einer Wasser-Alkohol-Lösung (3,0–6,0 mg/Pille) der Kombination der aktivierten-potenzierten Form der Antikörper gesättigt ist. Jede Komponente der Kombination, die zur Imprägnierung des Trägers verwendet wird, liegt in Form eines Gemisches aus homöopathischen Centesimal-Verdünnungen vor, bevorzugt C12, C30 und C200.
Auch wenn die Erfindung nicht auf irgendeine spezielle Theorie beschränkt ist, wird angenommen, dass die aktivierte-potenzierte Form der hierin beschriebenen Antikörper die molekulare Form der Antikörper nicht in einer Menge enthalten, die ausreicht, dass sie die einer solchen molekularen Form zuzuschreibende biologische Aktivität aufweisen. Die biologische Aktivität des Kombinationsarzneimittels (pharmazeutische Kombinationszusammensetzung) der Erfindung wird in den anhängenden Beispielen eindeutig demonstriert.
Die Erfindung wird anhand der beigefügten nicht einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1.
Die experimentelle Studie betrachtete die Wirksamkeit aktivierter-potenzierter, polyklonaler, in Bezug auf Antigen affinitätsgereinigter Kaninchen-Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen (anti-PSA) und gegen Endothel-NO-Synthase (anti-eNOS) in extrem geringen Dosen (ULD), erhalten durch eine 100¹²-, 100³⁰-100²⁰⁰-fache Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung (mit einer Konzentration von 2,5 mg/ml), was einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Centesimal-Verdünnungen entspricht (ULD anti-PSA + anti-eNOS) in einem Modell von benigner Prostatahyperplasie (BPH) in Ratten.
BPH ist eine der weit verbreiteten urologischen Störungen bei Männern. Das Risiko für die Entwicklung dieser Störung nimmt mit dem Alter zu: ungefähr 10% der Männer über 40 haben BPH; nach dem 60. Lebensjahr steigt ihre Anzahl bis auf 30–40%. Benigne Prostatahyperplasie kann als Hyperplasie des Prostatagewebes, begleitet von Problemen beim Urinieren (einschließlich verstärkter Häufigkeit des Urinierens, falscher Harndrang, Nykturie, schwacher oder intermittierender Urinstrom und einer Empfindung der unvollständigen Blasenentleerung) definiert werden. Die BPH-Symptome beeinträchtigen signifikant die Lebensqualität der Patienten. Sie ist eine fortschreitende Erkrankung und kann ohne eine adäquate Behandlung zu ernsthaften Komplikationen wie akuter Harnverhaltung, Miktionsstörung, Nierenversagen führen.
Eines der BPH-Modelle bei Nagern ist die Hormon-induzierte Prostataentzündung, die deren Vergrößerung verursacht. Hierfür wird bei Nagern Hyperprolaktinämie induziert, indem ihnen intraperitoneal Sulpirid in einer Menge von 40 mg/kg über 60 Tage injiziert wird (Coppenolle V. F. et al. Effects of hyperprolactinemia on rat prostate growth: evidence of androgeno-dependence//Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. 280: E120–E129).
Während der Studie zur Wirksamkeit extrem geringer Dosen von anti-PSA + anti-eNOS in diesem Modell benigner Prostatahyperplasie (BPH) in Ratten wurden 30 männliche Wistar-Ratten verwendet (8 Monate, Gewicht 600–650 g). Zehn Ratten waren unversehrt. Beim Rest wurde Prostatahyperplasie induziert (Sulpirid wurde intraperitoneal in einer Menge von 40 mg/kg über 60 Tage injiziert), und gleichzeitig mit dem Sulpirid wurde destilliertes Wasser über den Magen (Kontrollgruppe, n = 10; 10 ml/kg) oder extrem geringe Dosen der anti-PSA + anti-eNOS (n = 10; 10 ml/kg) gegeben.
Nach 60 Tagen wurden der Prostatagewichtskoeffizient (Verhältnis zwischen dem Gewicht der Prostata und dem Gewicht des Nagers), das Prostatavolumen und die Dichte, das Stroms-Epithel-Verhältnis in der Prostata (ein Wert, der das Verhältnis zwischen Binde- und Sekretionsgeweben im Organ darstellt) sowie die Konzentration des Prolaktinrezeptors (indirekter Indikator für Hyperprolaktinämie) im Blut gemessen.
In Folge der Sulpiridinjektion entwickelten die Ratten Hyperprolaktinämie (der Spiegel an Prolaktinrezeptor, der Prolaktin und Wachstumshormon kontrolliert, stieg in der Kontrollgruppe um 83,3% im Vergleich zu der intakten Gruppe), was eine Steigerung des Gewichtskoeffizienten der Prostata um 51,9% (p < 0,05) und ihres Volumens um 33,3% (p < 0,05) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 1) verursachte. Gleichzeitig fand ein Austausch von Sekretionsgewebe durch Bindegewebe statt (Stroma-Epithel-Verhältnis würde um 29,6% sinken, p < 0,05), was eine Entzündung anzeigt.

Die Einführung extrem geringer Dosen von anti-PSA + anti-eNOS in Ratten mit Prostatahyperplasie führte zu einer Verringerung der Prolaktinrezeptorspiegel (um 40,6%, p < 0,05, verglichen mit der Kontrollgruppe), einer Senkung des Prostatagewichtskoeffizienten und -volumens (um 22,0% bzw. 41,7%, p < 0,05) und ebenso des Verschwindens der Entzündung (Stroma-Epithel-Verhältnis unterschied sich nicht von dem der unversehrten Ratten). Tabelle 1. Wirkung extrem geringer Dosen von anti-PSA + anti-eNOS auf die Prostata unter den Bedingungen einer Hormon-induzierten Prostatahyperplasie.

	Gewichtskoeffizient der Prostata, mg/g	Volumen der Prostata, cm³	Stroma-Epithel-Verhältnis	Gehalt an Rezeptor gegen Prolaktin, ng/ml
unversehrt	0,27 ± 0,01	0,09 ± 0,01	1,25 ± 0,09	0,090 ± 0,010
Kontrolle	0,41 ± 0,02 *	0,12 ± 0,01 *	0,88 ± 0,07 *	0,165 ± 0,033
ULD anti-PSA + anti-eNOS	0,32 ± 0,02 *^#	0,07 ± 0,01 ^#	1,19 ± 0,05 ^#	0,098 ± 0,005

Anmerkung:
* – Unterschied zu Intakt ist signifikant bei p < 0,05;
# – Unterschied zu Kontrolle ist signifikant bei p < 0,05

Demnach ist das vorgeschlagene pharmazeutische Produkt aus extrem geringen Dosen von anti-PSA + anti-eNOS unter den Bedingungen eines experimentellen Modells benigner Prostatahyperplasie (Hormon-induzierte Entzündung) wirksam.
Beispiel 2.
Zur Untersuchung der Eigenschaften der vorgeschlagenen pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung von Patienten mit benigner Prostatahyperplasie wurden 300-mg-Pillen verwendet, die mit der pharmazeutischen Zusammensetzung gesättigt waren, die Wasser-Alkohol-Lösungen (6 mg/Pille) der aktivierten-potenzierten, polyklonalen, affinitätsgereinigten Kaninchen-Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen (anti-PSA) und Endothel-NO-Synthase (anti-eNOS) in extrem geringen Dosen (ULD) enthielten, hergestellt durch 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-fache Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung, was dem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Centesimal-Verdünnungen (ULD anti-PSA + anti-eNOS) entspricht, und 300-mg-Pillen, gesättigt mit der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend Wasser-Alkohol-Lösungen (3 mg/Pille) der aktivierten-potenzierten, polyklonalen, affinitätsgereinigten Kaninchen-Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen in extrem geringen Dosen (ULD), erhalten durch 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-fache Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung, was dem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Centesimal-Verdünnungen entspricht (ULD anti-PSA).
Benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist eine der am häufigsten auftretenden Störungen bei Männern (Bruskewitz R. C., 2003; Rosen R., 2003): andererseits deuten epidemiologische Studien, die in Russland durchgeführt wurden, auf eine allmähliche Steigerung der Häufigkeit von BPH von 11,3% bei 40–49jährigen bis 81,4% bei 80jährigen (Gorilovskiy, L. M., 1999) hin; andererseits bestätigen demographische Studien, die von der WHO durchgeführt wurden, eine signifikante Zunahme der Population von über 60jährigen, was das Wachstum jeder anderen Altersgruppe übertrifft.
Die Hauptsymptome benigner Prostatahyperplasie sind Symptome in den unteren Harnwegen, die zu signifikanten Beschwerden und einer Verschlechterung der Lebensqualität führen können (Bruskewitz R. C., 2003; Lepor H., 2004; O'Leary M. P., 2005). In schweren Fällen kann die Krankheit von Komplikationen wie akuter Harnverhaltung, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Nierenversagen begleitet sein (Stepanov, V. N., 1999; Jacobsen S. J., 1997; Lepor H., 2004). BPH ist ebenso mit der Entwicklung von erektiler Dysfunktion bei Patienten verbunden (Bruskewitz R. C., 2003; Daly MP, 2005).
Eine offene parallele Gruppenvergleichsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit pharmazeutischer Zusammensetzungen, enthaltend ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS und ULD anti-PSA, bei der Abschwächung von Harnstörungen, verursacht durch benigne Prostatahyperplasie (BPH) umfasste 40 Patienten, die gemäß Einschluss-/Ausschlusskriterien ausgewählt wurden. Die Patienten wurden willkürlich in 2 Gruppen eingeteilt, eine Gruppe erhielt 3-mal pro Tag 1 Pille über 12 Wochen (n = 21) einer ULD anti-PSA + anti-eNOS und die andere 3-mal pro Tag 1 Pille über 12 Wochen (n = 19) einer ULD anti-PSA. Die Gruppen waren im Alter, der Schwere der BPH-Symptome, der Urinierparameter und im Prostatavolumen vergleichbar.
Die Studie umfasste über 45jährige Patienten mit einer Geschichte von BPH mit den entsprechenden Symptomen in den unteren Harnwegen von nicht weniger als 6 Monaten, IPSS ε 13, einem Prostatavolumen gemäß transrektaler Ultrasonographie ε 30 cm³, mit einer maximalen Urinfließgeschwindigkeit von ε 4 ml/s und δ 15 ml/s und einem Mindestresturinvolumen gleich 125 ml, mit einem PSA-Spiegel δ 4 ng/ml. Ein notwendiges Einschlusskriterium war das Fehlen der Einnahme der folgenden Medikationen in den medizinischen Aufzeichnungen: Finasterid, Dutasterid oder andere experimentelle Arzneimittel 6 Monate vor Einschluss in die Studie, α1-Adrenorezeptorblocker und Pflanzenmedikationen 4 Wochen vor Einschluss in die Studie, jegliche Inhibitoren von Phosphodiesterase Typ 5 und andere Behandlungen erektiler Dysfunktion 4 Wochen vor Einschluss in die Studie.
Die Studie umfasste keine Patienten, die invasiv gegen BPH behandelt wurden, was transurethrale Prostataresektion, Thermotherapie, transurethrale Nadelablation, Stent-Angioplastie und andere einschließt; mit maligner onkologischer Erkrankung, akuter Miktionsverzögerung, Blasensteinen, Harnröhrenverengung, dem Marion-Syndrom, Infektionen des Urogenitalsystems in der Phase einer aktiven Entzündung und andere.

Die klinische Wirksamkeit pharmazeutischer Zusammensetzungen wurde durch die Verbesserung der klinischen Symptome der unteren Harnwege beurteilt, die unter Anwendung des IPSS-Fragebogens (International Prostate Symptom Score), von Urinierparametern (maximale und durchschnittliche Harnflussgeschwindigkeit, Uriniervolumen, Volumen an restlichem Urin) und des Prostatavolumens basierend auf den Daten des transurethralen Ultraschalls (TU) bewertet wurde, und auch die erektile Funktion wurde basierend auf den aus dem IIEF-Fragebogen (International Index of Erectile Function) erhaltenen Daten bewertet. Die Ergebnisse der Studie sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt. Tabelle 2.

Tabelle 3. Dynamik von Teileinstufungen obstruktiver und irritativer Symptome und Frage 7 des IPSS-Fragebogens

	ULD anti-PSA		ULD anti-PSA + anti-eNOS
	M ± SD Besuch 1	M ± SD Besuch 2	M ± SD Besuch 1	M ± SD Besuch 2
Obstruktiv	10,0 ± 3,02 #	6,5 ± 2,81 ***	8,2 ± 2,96	6,0 ± 3,39 **
Irrit.	7,5 ± 2,21 &	5,3 ± 1,90 ***	7,8 ± 2,16 &	4,5 ± 2,34 ***
7. Frage	2,1 ± 0,78	1,9 ± 0,75	2,3 ± 0,90	1,4 ± 0,98 ***
Obstr., %²		–33,4 ± 26,85		–25,2 ± 34,50
Irrit., %		–28,2 ± 1730		–40,3 ± 30,35
7. Frage, %²		–2,0 ± 49,61 ##		–37,7 ± 39,23

* – p < 0,05 vs. Basislinie; ** – p < 0,01 vs. Basislinie; *** – p < 0,001 vs. Basislinie
## – p < 0,01 vs. ULD anti-PSA
² – zeigt eine Verringerung im Vergleich zur Basislinie in %, Gruppendurchschnittswert

Die angegebenen Daten bestätigen, dass sowohl ULD anti-PSA als auch ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS effektiv zur Behandlung von Symptomen der unteren Harnwege, Erhöhung der durchschnittlichen und maximalen Harnflussgeschwindigkeit, Verbesserung der Lebensqualität der Patienten (Tabelle 2) eingesetzt wurden. Die Dauer war nicht lang (12 Wochen), daher war in keiner Studiengruppe eine Verringerung des Prostatavolumens zu beobachten. ULD anti-PSA beeinflusste das Uriniervolumen nicht, das sich nur bei 52,6% der Patienten erhöhte, im Durchschnitt zeigte die Gruppe statistisch eher unsignifikante Verringerung des Uriniervolumens um 11,8 ml (5,4%) im Vergleich zu den Basislinienwerten. Gleichzeitig zeigten Patienten, die mit ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS behandelt wurden, eine Erhöhung des Uriniervolumens von 71,4%, und im Durchschnitt gab es eine Erhöhung des Volumens von 48,3 ml (23,7%) im Vergleich zur Basislinie.
Eine Analyse der Dynamik obstruktiver und irritativer Symptome gemäß den IPSS-Teileinstufungen sowie Nykturienachweis (Frage 7 des IPSS) zeigte, dass beide pharmazeutische Zusammensetzungen zu einer Verringerung der obstruktiven und irritativen Symptome und ebenso zu einer Verringerung der Nykturiesymptome beitragen. Gleichzeitig verringerte eine ULD anti-PSA + anti-eNOS irritative Symptome der unteren Harnwege (28,2% vs. 40,3%, p < 0,05) und nächtlichen Harndrang (2,0% vs. 37,7%) im Vergleich zu einer ULD anti-PSA effektiver.
Es ist anzumerken, dass ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS ebenso effektiver als ULD anti-PSA die erektile Funktion der Patienten verbessert. In der ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS-Gruppe erhöhte sich die IIEF-(International Index of Erectile Dysfunction)-Gesamtwertung um 19% bei Patienten (in der ULD anti-PSA-Gruppe um 10,5%), die durchschnittliche Erhöhung der IIEF-Wertung in der ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS-Gruppe betrug 8% vs. 4,5% in der ULD anti-PSA-Gruppe.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zeigten ein hervorragendes Sicherheitsprofil, im Verlauf der Studie waren keine durch die verabreichten Medikationen verursachten nachteiligen Wirkungen zu beobachten.
Demnach zeigte ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS eine bessere Wirksamkeit als ULD anti-PSA bei der Behandlung von Problemen beim Urinieren, verursacht durch benigne Prostatahyperplasie. Überdies wurde eine größere positive Wirkung von ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS auf die erektile Funktion der Patienten im Vergleich zu ULD anti-PSA offenbart.
Beispiel 3.
Die experimentelle Studie betrachtete die Wirksamkeit aktivierter-potenzierter, polyklonaler, in Bezug auf Antigen affinitätsgereinigter Kaninchen-Antikörper gegen das Prostata-spezifische Antigen (anti-PSA) und gegen Endothel-NO-Synthase (anti-eNOS) in extrem geringen Dosen (ULD), erhalten durch 100¹²-, 100³⁰-, 100²⁰⁰-fache Ultraverdünnung der anfänglichen Matrixlösung (mit einer Konzentration von 2,5 mg/ml), was einem Gemisch aus homöopathischen C12-, C30-, C200-Centesimal-Verdünnungen entspricht (ULD anti-PSA + anti-eNOS), in einem Modell chronischer Prostatitis bei Ratten.
Wirksamkeit in einem Prostatitismodell bei Ratten
Entzündungserkrankungen der Prostata gehören zu den bedeutendsten Harnwegserkrankungen [Mazo EB, Dmitriev DG, 2001; Scheplev PA et al., 2007]. Die häufigste von ihnen ist Prostatitis. Nicht-bakterielle Formen von Prostatitis treten 8-mal häufiger auf als bakterielle [VA Smirnov, 2006]. Das Vorkommen chronischer Prostatitis, einer nicht-urethralen Infektion und anderer urologischer Erkrankungen bei 40–50jährigen Männern beträgt 30–40%. Diese Erkrankung ist eher schwer zu behandeln, da selbst, wenn die subjektiven Symptome verschwunden sind und labortechnische Anzeichen für eine Entzündung verringert sind, die morphologischen Veränderungen des Drüsengewebes und des Prostatastroma noch immer vorhanden sind [VA Smirnov, 2006].
Als ein Tiermodell für nicht-bakterielle Prostatitis wurde eine teilweise Prostataobstruktion durch Anbringen eines Seidenligaturfadens verwendet.
Die Studie umfasste sechzig männliche Wistar-Ratten (2 Monate, 250 g). Zwölf Ratten waren unversehrt. Zur Induktion der Prostatitis wurde die Prostata der anderen Ratten unter Vollnarkose (Thiopental 60 mg/kg, intraperitoneal) mit einem Seidenfaden vernäht. Den Ratten wurde eine ULD anti-PSA + anti-eNOS (5 ml/kg, 7,5 ml/kg oder 10 ml/kg) oder destilliertes Wasser (Kontrolle, 10 ml/kg) für 1,5 Monate, beginnend einen Monat nach dem chirurgischen Eingriff, verabreicht. 2,5 Monate nach der Prostatitisinduktion wurde die Prostata gewogen, der Prostatakoeffizient wurde berechnet; und Prostatavolumen und -dichte wurden beurteilt. Es wurde eine histologische Untersuchung der Prostata von 6 Tieren aus jeder Gruppe durchgeführt: eine Fläche von Kollagenfasern im Bindegewebe (Sc, Index für sklerotische Prozesse in der Drüse), die Fläche von Prostataepithelacini (Se, Index für atrophische Prozesse in der Drüse), die Fläche des Lumens der Acini (Sl, Index für sekretorische Aktivität der Drüse).
Nach der Anbringung des Seidenligaturfadens an der Prostata der Ratten entwickelte sich eine Entzündung der Prostata, was zu einer signifikanten Erhöhung des Prostatagewichtskoeffizienten um 25% und der Prostatadichte um 14% sowie zu sklerotischen Veränderungen des Prostatagewebes (Sc erhöhte sich um das 3,1-fache) im Vergleich zu unversehrten Tieren führte (Tabelle 4.) Die Verabreichung einer ULD anti-PSA + anti-eNOS in allen Dosen führte nicht zu einer signifikanten Verringerung des Prostatagewichtskoeffizienten und der Prostatadichte, verringerte aber signifikant (fast unter die der unversehrten Tiere) die Fläche an Kollagenfasern, was eine Abschwächung des Entzündungsprozesses in der Drüse anzeigte (Tabelle 4). Überdies vergrößerte ULD anti-PSA + anti-eNOS in einer Dosis von 10 ml/kg die Fläche des Lumens der Acini, was eine verstärkte sekretorische Aktivität der Prostata anzeigt (um 19,5%, p = 0,055, Tabelle 1).

So zeigte eine ULD anti-PSA + anti-eNOS eine entzündungshemmende Aktivität in einem Modell nicht-bakterieller Prostatitis bei Ratten. Tabelle. 4

	Unversehrt	Kontrolle	ULD anti-PSA + anti-eNOS, 5 ml/kg	ULD anti-PSA + anti-eNOS 7,5 ml/kg	ULD anti-PSA + anti-eNOS 10 ml/kg
Gewichtskoeffizient Prostata, mg/g	0,80 ± 0,02	1,00 ± 0,07 *	1,03 ± 0,06 *	1,10 ± 0,04 *	0,99 ± 0,06 *
Prostatavolumen	0,38 ± 0,02	0,39 ± 0,03	0,43 ± 0,02	0,44 ± 0,03	0,40 ± 0,03
Prostatadichte	0,93 ± 0,04	1,06 ± 0,03 *	1,05 ± 0,03 *	1,05 ± 0,01 *	1,01 ± 0,03 *
Sc	1,45 ± 0,38	4,51 ± 0,38 *	2,12 ± 0,27 ^###	2,12 ± 0,30 ^###	2,50 ± 0,41 *^###
Se	18,45 ± 1,15	15,85 ± 1,52	14,49 ± 1,53 *	17,87 ± 2,23	12,20 ± 0,62 *
Sl	50,17 ± 3,61	51,73 ± 3,76	51,23 ± 2,63	59,30 ± 2,28 *	61,82 ± 2,62 *^#

Anmerkung:
* – Unterschied ist signitikant vs. unversehrt bei p < 0,05;
#, ### – Unterschied ist signifikant vs. Kontrolle bei p < 0,05 bzw. – p < 0,001

Referenzen:

1. Mazo EB, Dmitriev DG The clinical effect of the drug „Prostamol Uno” in patients with benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis//Urology. – 2001. –
5. – S. 38–41.
2. Smirnov VA Drug therapy is the chronic prostatitis//Farmindeks-Praktik. – 2006. – Issue 10. – S. 46–55.
3. Scheplev PA Strachinsky LS, Rafalsky V. Prostatitis//M.: Medpress-inform, 2007. – 224 pp.

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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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US 7572441 [0009, 0024]
US 7229648 [0026, 0026]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Scheplev PA et al., 2007 [0088]
VA Smirnov, 2006 [0088]
VA Smirnov, 2006 [0088]

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend a) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und b) eine aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner einen festen Träger umfasst, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen und die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase auf den Träger imprägniert sind.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 2, die in Form einer Tablette vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf einen festen Träger imprägniert ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase in Form eines Gemisches aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen vorliegt.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Gemisch aus homöopathischen C12-, C30- und C200-Verdünnungen auf den festen Träger imprägniert ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein monoklonaler, polyklonaler oder natürlicher Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase ein polyklonaler Antikörper ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase gegen das Gesamtmolekül von Endothel-NO-Synthase mit der Sequenz SEQ ID NR. 1 oder SEQ ID NR. 2 gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen Endothel-NO-Synthase gegen ein Fragment von NO-Synthase mit einer Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID Nr. 3, SEQ ID NR. 4, SEQ ID NR. 5, SEQ ID NR. 6, SEQ ID NR. 7 und SEQ ID NR. 8, gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen eine Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID NR. 10, SEQ ID NR. 11, SEQ ID Nr. 11, SEQ ID NR. 12, SEQ ID NR. 13, SEQ ID NR. 14, SEQ ID NR. 15, SEQ ID NR. 16, SEQ ID NR. 17, SEQ ID NR. 18 und SEQ ID NR. 19, aufweist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierte-potenzierte Form eines Antikörpers gegen das Prostata-spezifische Antigen gegen das Gesamtmolekül mit SEQ ID NR. 9 gerichtet ist.
Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die aktivierten-potenzierten Formen eines Antikörpers durch aufeinanderfolgende Centesimal-Verdünnungen, gekoppelt mit Schütteln jeder Verdünnung, hergestellt werden.
Verfahren zur Behandlung benigner Prostatahyperplasie, umfassend die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 an den Patienten, der einer solchen bedarf.
Verfahren zur Behandlung erektiler Dysfunktion, umfassend die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 an den Patienten, der einer solchen bedarf.
Verfahren zur Behandlung des kombinierten Auftretens benigner Prostatahyperplasie und erektiler Dysfunktion, umfassend die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 an den Patienten, der einer solchen bedarf.
Verfahren zur Behandlung chronischer Prostatitis, umfassend die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 an den Patienten, der einer solchen bedarf.