FR2962655A1

FR2962655A1 - Composition pharmaceutique d'association et ses utilisations dans les procedes de traitement des troubles du systeme genito-urinaire

Info

Publication number: FR2962655A1
Application number: FR1156476A
Authority: FR
Inventors: Oleg Iliich Epshtein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2012-01-20
Also published as: CA2805094A1; US20130064860A1; ITTO20110631A1; GB201302651D0; CN103282384A; JP2016199570A; SG187036A1; EA201300129A1; WO2012007849A3; MY165267A; NZ606775A; MX2013000547A; EA029860B1; EP2593483A2; DE112011102350T5; MX354187B; GB2495885A; AU2011278042A1; AU2011278042B2; SG10201505564VA

Abstract

L'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale. Différents modes de réalisation et différentes variantes sont fournis. L'invention fournit une composition pharmaceutique pour traiter l'hyperplasie prostatique bénigne et les dysfonctionnements érectiles où ledit procédé où la composition pharmaceutique est utilisée comprend l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE D'ASSOCIATION ET SES UTILISATIONS DANS LES PROCEDES DE TRAITEMENT DES TROUBLES DU SYSTEME GENITO-URINAIRE DOMAINE La présente invention concerne une composition pharmaceutique d'association et son utilisation pour traiter les troubles du système génito-urinaire.

ARRIERE-PLAN L'invention concerne le domaine de la médecine et peut être utilisée pour traiter les troubles du système génito-urinaire, incluant les troubles de la glande prostate, incluant l'hyperplasie prostatique bénigne du degré I et Il, la prostatite aiguë et chronique, et les dysfonctionnements 15 érectiles de différentes origines.

L'oxyde nitrique (NO) est une molécule gazeuse dont il a été montré qu'elle agit dans la signalisation de différents processus biologiques. NO dérivé de l'endothélium est une molécule clé dans la 20 régulation du tonus vasculaire et son association avec la maladie vasculaire a été reconnue depuis longtemps. NO inhibe de nombreux processus dont on sait qu'ils sont impliqués dans la formation de la plaque athéroscléreuse, incluant l'adhésion des monocytes, l'agrégation plaquettaire et la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires. 25 Un autre rôle important de NO endothélial est la protection de la paroi vasculaire contre le stress oxydatif induit par ses propres produits métaboliques et par les produits d'oxydation des lipides et des lipoprotéines. Un dysfonctionnement endothélial survient à des stades très précoces de l'athérosclérose. II est donc possible qu'une déficience dans 30 la disponibilité de NO local puisse être une voie commune finale qui accélère l'athérogenèse chez les humains. Outre son rôle dans l'endothélium vasculaire, on a montré que la disponibilité de NO module le métabolisme des lipoprotéines. Une corrélation négative a été décrite entre les concentrations plasmatiques de produits métaboliques de NO et 35 les niveaux de cholestérol plasmatique total et dans les lipoprotéines basses densités [LDL], tandis que les lipoprotéines haute densité [HDL] améliorent la fonction vasculaire chez les sujets hypercholestérolémiques. La perte de NO a un effet considérable sur le développement de la maladie. Le diabète sucré est associé avec des taux accrus de morbidité et de mortalité causés principalement par le développement accéléré de la maladie athéroscléreuse. De plus, des articles montrent que les diabétiques ont des fonctions pulmonaires dégradées. Il a été proposé que la résistance à l'insuline conduit à une inflammation des voies respiratoires. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, ls There A Link? Pak J Physiol 2007; 3(1).

L'oxyde nitrique est synthétisé par l'endothélium à partir de la L-arginine par l'oxyde nitrique synthase (NO synthase). La NO synthase existe sous différentes isoformes, incluant une forme constitutive (cNOS) et une forme inductible (iNOS). La forme constitutive est présente dans les cellules endothéliales normales, les neurones et certains autres tissus.

L'antigène prostatique spécifique (PSA), un antigène découvert dans les années 1970 et introduit dans la pratique urologique il y a environ 15 ans. Bien qu'il soit largement utilisé comme le marqueur le plus sensible disponible actuellement pour le criblage, le diagnostic et le suivi de l'évolution du cancer de la prostate humain ainsi que la réponse à une thérapie, les découvertes au cours de la dernière décennie ont indiqué de manière non équivoque que l'antigène PSA original n'est plus spécifique de la prostate, en jetant un éclairage sur le comportement multifonctionnel de cette "nouvelle" sérine protéase. La famille des gènes de kallikréine glandulaire est composée de trois gènes, localisés sur le chromosome 19g13.3-g13.4 ; le locus du gène KLK-3 code la sérine protéase extracellulaire PSA, qui a aussi été appelée kallikréine glandulaire humaine 3 (hK3). Dans la prostate, l'expression de PSA est localisée dans les cellules colonnaires sécrétoires différenciées de l'épithélium glandulaire. Du point de vue biochimique, c'est une glycoprotéine à une seule chaîne de 33 kDa ayant une activité analogue à la chymotrypsine qui nécessite une maturation post-traductionnelle pour son activité protéolytique complète. Bien que PSA soit produit par les cellules épithéliales prostatiques en quantités relativement importantes et que sa régulation soit sous le contrôle d'androgènes et de progestines, nous n'avons pas une bonne compréhension de la question de savoir pourquoi cette molécule est exprimée si abondamment et quel rôle elle joue dans la physiologique prostatique. La fonction physiologique de PSA la plus largement acceptée actuellement concerne son aptitude à digérer les séminogélines et la fibronectine présentes à haute concentration dans le plasma séminal (produit par les vésicules séminales), en liquéfiant ainsi le caillot séminal peu après l'éjaculation. Les conséquences physiologiques du clivage des séminogélines ne sont pas connues, bien que ce processus augmente la motilité des cellules du sperme. D'autres chercheurs ont indiqué que PSA peut libérer une substance analogue à la kinine qui stimule la contraction des muscles lisses en digérant une glycoprotéine présente dans le fluide des vésicules séminales. Certains chercheurs indiquent que PSA est un inhibiteur de la croissance cellulaire, une molécule anticarcinogène/ antiangiogène, ou un inducteur de l'apoptose. PSA devrait être considéré comme un "combattant du cancer" au niveau tissulaire et comme un "messager intéressant" (indicateur) au niveau de la circulation systémique, qui peut être utilisé pour détecter ou suivre le cancer. Quelques autres articles ont suggéré que PSA est une protéine-3 liant le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP-3) protéase qui, par son action protéolytique, libère le facteur de croissance analogue à l'insuline I (IGF-1) bioactif libre préalablement lié à IGFBP-3. IGF-1 est un mitogène de nombreux types de cellules connu et un facteur de risque pour le développement du cancer de la prostate et du cancer du sein. Il a été suggéré que PSA peut activer le facteur de croissance transformant latent 3 ou peut cliver un peptide lié à l'hormone parathyroïdienne. (Diamandis EP. Prostate-specific antigen : a cancer fighter and a valuable messenger ? Clin Chem. 2000 Jul ; 46(7) : 896-900). Le traitement des troubles de la prostate basé sur des doses ultra-basses d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique est connu dans la technique (brevet US n° 7 582 294). Cependant, cette médication ne garantit pas une efficacité thérapeutique suffisante dans le traitement des troubles du système génito-urinaire, s'accompagnant de problèmes érectiles de différentes origines (dysfonctionnements érectiles). L'effet thérapeutique d'une forme extrêmement diluée (ou forme ultra-basse) d'anticorps potentialisés par la technologie homéopathique (forme activée potentialisée) a été découvert par le docteur Oleg L Epshtein. Par exemple, le brevet US n° 7 582 294 décrit un médicament pour traiter l'hyperplasie prostatique bénigne ou la prostatite par administration d'une forme activée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (PSA). Des doses ultra- basses d'anticorps dirigés contre l'interféron gamma se sont révélées utiles dans le traitement et la prophylaxie de traitement des maladies d'étiologie virale comme dans le brevet US n° 7 572 441. La présente invention concerne une composition pharmaceutique d'association et son utilisation dans le traitement des 10 troubles du système génito-urinaire, incluant l'hyperplasie prostatique bénigne de degré I et Il, la prostatite aiguë et chronique, et les dysfonctionnements érectiles de différentes origines. La solution au problème existant est présentée sous forme d'une composition pharmaceutique d'association pour le traitement et la 15 prophylaxie des troubles du système génito-urinaire qui comprend une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (PSA) et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigée contre la NO synthase endothéliale.

20 RESUME Selon un aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO 25 synthase endothéliale. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique d'association comprend en outre un support solide, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale imprègnent ledit support solide. 30 Dans une variante, la composition pharmaceutique d'association est sous forme d'un comprimé. De préférence, la composition pharmaceutique d'association inclut ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique qui est sous forme d'un mélange de 35 dilutions homéopathiques C12, C30 et C200. II est - spécifiquement envisagé que ledit mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprègne un support solide. De préférence, la composition pharmaceutique d'association inclut ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale qui est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200. II est spécifiquement envisagé que ledit mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprègne un support solide. La forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique peut être un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel. Il est spécifiquement envisagé que la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique soit un anticorps polyclonal. La forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale peut être un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel. II est spécifiquement envisagé que la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale soit un anticorps polyclonal. L'invention fournit des formes activées-potentialisées d'anticorps dirigés contre un ou des antigènes ayant des séquences décrites dans la description et revendiquées dans les revendications annexées. Dans une variante, la composition pharmaceutique d'association inclut une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique préparée par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. Dans une variante, la composition pharmaceutique d'association inclut une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale préparée par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. Une agitation verticale est spécifiquement envisagée.

Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association destinée à être utilisée dans un procédé pour traiter les troubles du système génito-urinaire. Ledit procédé, dans lequel la composition pharmaceutique d'association de l'invention est utilisée, comprend l'administration à un patient qui en a besoin de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps 5 10 15 20 25 30 35 dirigé contre la NO synthase endothéliale sous forme d'une composition pharmaceutique combinée. La composition pharmaceutique d'association peut être administrée sous forme d'une forme galénique orale solide qui comprend un support pharmaceutiquement acceptable et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique, imprégnant ledit support, et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale, imprégnant ledit support. Dans une variante, ladite forme galénique orale solide est un comprimé. Des variantes et des modes de réalisation sont fournis. La composition pharmaceutique d'association peut être administrée dans une à quatre formes galéniques unitaires, chacune des formes galéniques étant administrée d'une fois par jour à six fois par jour. La composition pharmaceutique d'association peut être administrée comme suit : -1 -1 -1 -1 -1 -1 -2 -2 -2 -2 -2 -2 -3 -3 -3 -3 -4 -4 -4 La d'association pilule 1 fois/jour ; pilule 2 fois/jour ; pilule 3 fois/jour ; pilule 4 fois/jour ; pilule 5 fois/jour ; pilule 6 fois/jour ; pilules 1 fois/jour ; pilules 2 fois/jour ; pilules 3 fois/jour ; pilules 4 fois/jour ; pilules 5 fois/jour ; pilules 6 fois/jour ; pilules 1 fois/jour ; pilules 2 fois/jour ; pilules 3 fois/jour ; pilules 4 fois/jour ; pilules 1 fois/jour ; pilules 2 fois/jour ; pilules 3 fois/jour. co-administration avec un ingrédient de la composition pharmaceutique actif supplémentaire est spécifiquement envisagée. Dans une variante, l'ingrédient actif supplémentaire est autorisé pour le traitement des troubles du système génito-urinaire. Des variantes et des modes de réalisation sont envisagés.

DESCRIPTION DETAILLEE L'invention est définie en référence aux revendications annexées. Concernant les revendications, le glossaire qui suit fournit les définitions pertinentes. Le terme "anticorps" tel qu'il est utilisé ici est destiné à désigner une immunoglobuline qui se lie spécifiquement à, et est donc définie comme étant complémentaire de, une organisation spatiale et polaire particulière d'une autre molécule. Les anticorps tels que cités dans les revendications peuvent inclure une immunoglobuline complète ou un fragment de celle-ci, peuvent être naturels, polyclonaux ou monoclonaux, et peuvent inclure différentes classes et isotypes, comme IgA, IgD, IgE, IgG 1, IgG2a, IgG2b et IgG3, IgM, etc. Leurs fragments peuvent inclure Fab, Fv et F(ab')2, Fab', et analogues. "Anticorps" au singulier inclut « anticorps » au pluriel. Le terme "forme activée-potentialisée" ou "forme potentialisée" respectivement, concernant les anticorps cités ici est utilisé pour désigner un produit de potentialisation homéopathique d'une quelconque solution initiale d'anticorps. "Potentialisation homéopathique" désigne l'utilisation de procédés d'homéopathie pour conférer une activité homéopathique à une solution initiale de substance pertinente. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut impliquer, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution initiale d'anticorps est soumise à des dilutions répétées consécutives et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue conformément à la technologie homéopathique. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/mi. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30, et C200) ou l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 100i2, 0030 et 1005° fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30 et C50).

Des exemples de potentialisation homéopathique sont décrits dans les brevets U.S. n°. 7 572 441 et 7 582 294. Tandis que le terme "forme activée-potentialisée" est utilisé dans les revendications, le terme "doses ultra-basses" est utilisé dans les exemples. Le terme "doses ultra-basses" est devenu un terme technique dans le domaine technique créé par l'étude et l'utilisation d'une forme de substance diluée et potentialisée par voie homéopathique. Le terme « dose ultra-basse » ou « doses ultra-basses » est considéré comme soutenant totalement et principalement synonyme du terme forme « activée-potentialisée » utilisé dans les revendications.

En d'autres termes, un anticorps est dans la forme « activée-potentialisée » ou « potentialisée » quand trois facteurs sont présents. Tout d'abord, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps est un produit d'un procédé de préparation bien accepté dans la technique homéopathique. Deuxièmement, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps doit avoir une activité biologique déterminée par des procédés bien acceptés en pharmacologie moderne. Et troisièmement, l'activité biologique présentée par la forme « activée potentialisée » de l'anticorps ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps dans le produit final du processus homéopathique.

Par exemple, la forme activée potentialisée d'anticorps peut être préparée en soumettant un anticorps isolé initial sous une forme moléculaire à de multiples dilutions consécutives couplées avec un impact externe, comme une agitation mécanique. Le traitement externe au cours de la réduction de la concentration peut aussi être accompli, par exemple, par exposition à des facteurs ultrasoniques, électromagnétiques, ou d'autres facteurs physiques. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, brevets U.S. No. 7 229 648 et 4 311 897, décrit de tels processus qui sont des procédés de potentialisation homéopathique bien acceptés dans la technique homéopathique. Ce processus donne naissance à une diminution + uniforme de la concentration moléculaire de la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Ce processus est répété jusqu'à ce que l'activité homéopathique souhaitée soit obtenue. Pour l'anticorps individuel, l'activité homéopathique requise peut être déterminée en soumettant les dilutions intermédiaires à des tests biologiques dans le modèle pharmacologique souhaité. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut comprendre, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution d'anticorps initiale est soumise à des dilutions consécutives répétées et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence, l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200 ou le mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) diluée 10012, 10030 et 10050 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C50. Des exemples de la façon d'obtenir l'activité souhaitée sont donnés aussi, par exemple, dans les brevets U.S. n°. 7 229 648 et 4 311 897. Le processus applicable à la forme « activée-potentialisée » des anticorps décrite ici est décrit de manière plus détaillée ci-dessous. Il y a eu des controverses considérables concernant le traitement homéopathique de sujets humains. Tandis que la présente invention est basée sur des processus homéopathiques acceptés pour obtenir la forme « activée-potentialisée » d'anticorps, elle n'est pas basée seulement sur l'homéopathie chez des sujets humains pour mettre en évidence une activité. II a été découvert de manière surprenante par l'inventeur de la présente demande et amplement démontré dans les modèles pharmacologiques acceptés que le solvant obtenu finalement à partir de dilutions multiples consécutives d'une forme moléculaire initiale d'un anticorps a une activité définitive non liée à la présence des traces de la forme moléculaire de l'anticorps dans la dilution cible. La forme « activée-potentialisée » de l'anticorps fournie ici est testée pour l'activité biologique dans des modèles pharmacologiques d'activité bien acceptés, dans des expériences in vitro appropriées, ou in vivo dans des modèles animaux appropriés. Les expériences présentées ci-dessous fournissent des indices d'activité biologique dans de tels modèles. Des études cliniques sur des humains fournissent aussi des indices que l'activité observée dans le modèle animal est bien traduite en thérapie humaine. Des études sur des humains ont fourni aussi des indices de disponibilité des formes « activées potentialisées » décrites ici pour traiter des maladies humaines ou troubles humains spécifiques bien acceptées comme états pathologiques dans la science médicale.

Egalement, la forme « activée-potentialisée » d'anticorps revendiquée englobe seulement des solutions ou des préparations solides dont l'activité biologique ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps restant de la solution de départ initiale. En d'autres termes, tandis qu'il est envisagé que la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps peut contenir des traces de la forme moléculaire initiale de l'anticorps, l'homme du métier ne pourrait pas attribuer l'activité biologique observée dans les modèles pharmacologiques acceptés à la forme moléculaire de l'anticorps restante avec un quelconque degré de plausibilité du fait des concentrations extrêmement faibles de la forme moléculaire de l'anticorps restant après les dilutions consécutives. Tandis que l'invention n'est pas limitée par une quelconque théorie spécifique, l'activité biologique de la forme « activée-potentialisée » des anticorps de la présente invention n'est pas attribuable à la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Est préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure à la limite de détection des techniques analytiques acceptées, comme l'électrophorèse capillaire et la chromatographie liquide à hautes performances. Est particulièrement préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure au nombre d'Avogadro. Dans la pharmacologie des formes moléculaires de substances thérapeutiques, il est de pratique courante de créer une courbe dose-réponse dans laquelle le niveau de réponse pharmacologique est représenté graphiquement en fonction de la concentration du médicament actif administré au sujet ou testé in vitro. Le niveau minimal du médicament qui produit une quelconque réponse détectable est connu comme étant une dose seuil. Il est particulièrement envisagé et préféré que la forme « activée-potentialisée » des anticorps contienne un anticorps moléculaire, s'il y en a, à une concentration inférieure à la dose seuil pour la forme moléculaire de l'anticorps dans le modèle biologique donné. Selon un aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale. Comme indiqué précédemment ici, chacun des composants individuels de l'association est généralement connu pour ses propres utilisations médicales individuelles. Cependant, les inventeurs de la présente demande de brevet ont découvert avec surprise que l'administration de l'association augmente remarquablement l'efficacité du traitement des troubles du système génito-urinaire. La composition pharmaceutique d'association revendiquée d'anticorps activés- potentialisés dirigés l'antigène prostatique spécifique (PSA) et contre la NO synthase endothéliale dans un mélange garantit un effet thérapeutique synergique inattendu, confirmé par des modèles expérimentaux adéquats et des études cliniques adéquates, consistant en une vascularisation améliorée, un effet antiadénome (antiprolifératif) accru et un effet anti- inflammatoire accru. Le produit médical proposé contribuait à la normalisation des affections fonctionnelles de la prostate et des sections inférieures des voies urinaires, une amélioration des fonctions uridynamiques et une diminution des dysfonctionnements érectiles, et contribue à une normalisation du niveau de PSA. Le produit proposé peut être utilisé non seulement pendant une thérapie conservatrice, mais chez les patients ayant une hyperplasie prostatique bénigne, qui ont subi une opération chirurgicale pour réduire la taille de la glande prostate, activer les processus régénératifs-réparatifs chez les patients qui ont subi une opération chirurgicale pour traiter l'hyperplasie prostatique bénigne, réduit une possibilité de complications post-chirurgicales. De plus, la solution technique proposée améliore la qualité de vie des patients ayant une hyperplasie prostatique bénigne (BPH), une prostatite et d'autres troubles de la prostate, réduit les occurrences de troubles dysuriques, en produisant un effet végétatif stabilisant et améliore les propriétés de production de sperme. Ce résultat technique est justifié par les propriétés protectrices endothéliales d'une forme activée-hautement active d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale, qui amplifie les activités antiprolifératives et anti-inflammatoires d'une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre PSA, du fait de l'effet d'une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale sur les signaux intracellulaires de transduction au cours de leur utilisation simultanée et combinée sous forme d'une médication complète, parmi d'autres. En même temps, l'invention proposée est caractérisée par une large gamme d'efficacités thérapeutiques et peut être utilisée pour traiter différents troubles du système génito-urinaire, s'accompagnant de problèmes de la glande prostate et de dysfonctionnements érectiles, ainsi que dans le cadre d'une thérapie complexe. La composition pharmaceutique de l'invention élargit l'arsenal de préparations disponibles pour le traitement et la prophylaxie des troubles du système génito-urinaire. Selon un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association destinée à être utilisée dans un procédé pour traiter un trouble du système génito-urinaire. De tels procédés comprennent les étapes d'administration à un patient qui en a besoin de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène prostatique spécifique et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale sous forme d'une composition pharmaceutique combinée. Selon une variante, le trouble du système génito-urinaire inclut les troubles de la glande prostate, incluant l'hyperplasie prostatique bénigne de degré I et II, la prostatite aiguë et chronique, et les dysfonctionnements érectiles de différentes origines. Selon une variante, les troubles du système génito-urinaire sont un trouble de la glande prostate.

Selon une variante de cet aspect de l'invention, le trouble de la glande prostate est l'hyperplasie prostatique bénigne. Selon une autre variante de cet aspect de l'invention, le trouble de la glande prostate est l'hyperplasie prostatique bénigne de degré Il. Selon une autre variante de cet aspect de l'invention, le trouble de la glande prostate est la prostatite aiguë ou chronique.

Selon une autre variante, les troubles du système génito- urinaire sont un dysfonctionnement érectile de différentes origines. La composition pharmaceutique d'association peut être administrée dans une à quatre forme galéniques unitaires, chacune des formes galéniques étant administrée de une fois par jour à six fois par jour. Là composition pharmaceutique d'association peut être administrée comme suit : - 1 pilule 1 fois/jour ; - 1 pilule 2 fois/jour ; - 1 pilule 3 fois/jour ; - 1 pilule 4 fois/jour ; - 1 pilule 5 fois/jour ; - 1 pilule 6 fois/jour ; - 2 pilules 1 fois/jour ; - 2 pilules 2 fois/jour ; - 2 pilules 3 fois/jour ; - 2 pilules 4 fois/jour ; - 2 pilules 5 fois/jour ; - 2 pilules 6 fois/jour ; - 3 pilules 1 fois/jour ; - 3 pilules 2 fois/jour ; - 3 pilules 3 fois/jour ; - 3 pilules 4 fois/jour ; - 4 pilules 1 fois/jour ; - 4 pilules 2 fois/jour ; - 4 pilules 3 fois/jour. La composition pharmaceutique de la présente invention dans le but du traitement des troubles du système génito-urinaire contient des composants actifs en volume principalement dans le rapport 1 : 1.

Le produit médical est préparé principalement comme suit. La composition pharmaceutique d'association selon l'invention peut être sous forme liquide ou sous forme solide. Chacune des formes activées potentialisées des anticorps incluses dans la composition pharmaceutique est préparée à partir d'une forme moléculaire initiale de l'anticorps via un processus accepté dans la technique homéopathique. Les anticorps de départ peuvent être des anticorps monoclonaux ou polyclonaux préparés selon des processus connus, par exemple comme décrit dans Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years alter" de Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.33-55.

Des anticorps monoclonaux peuvent être obtenus, par exemple, par la technologie des hybridomes. Le stade initial du processus comprend une immunisation basée sur les principes déjà développés au cours de la préparation d'antisérums polyclonaux. Les stades supplémentaires de l'opération comprennent la production de cellules hybrides générant des clones d'anticorps de spécificité identique. Leur isolement séparé est accompli au moyen des mêmes procédés que dans le cas de la préparation d'antisérums polyclonaux. Des anticorps polyclonaux peuvent être obtenus via l'immunisation active d'animaux. Dans ce but, par exemple, des animaux appropriés (par exemple des lapins) reçoivent une série d'injections de l'antigène approprié : antigène prostatique spécifique et NO synthase endothéliale. Le système immunitaire des animaux génère des anticorps correspondants, qui sont recueillis auprès des animaux d'une manière connue. Ce processus permet la préparation d'un sérum riche en anticorps monospécifiques. Si on le souhaite, le sérum contenant des anticorps peut être purifié, par exemple par chromatographie d'affinité, fractionnement par précipitation de sels, ou chromatographie d'échange d'ions. Le sérum enrichi en anticorps purifié résultant peut être utilisé comme produit de départ pour la préparation de la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps résultante dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant du médicament d'association selon la présente invention est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 10012, 0030 et 10020° fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200. Pour préparer une forme galénique solide, un support solide est traité avec la dilution souhaitée obtenue via le processus homéopathique. Pour obtenir une forme galénique unitaire solide de l'association de l'invention, la masse du support est imprégnée de chacune des dilutions. Les deux ordres d'imprégnation sont appropriés pour préparer la forme galénique d'association souhaitée. Dans un mode de réalisation préféré, le produit de départ pour la préparation de la forme activée potentialisée qui comprend l'association de l'invention est constitué d'anticorps polyclonaux dirigés contre l'antigène prostatique spécifique et la NO synthase endothéliale une solution (matrice) initiale d'une concentration de 0,5 à 5,0 mglml est utilisée pour la préparation subséquente de formes activées- potentialisées. Pour préparer la composition pharmaceutique, de préférence des anticorps polyclonaux dirigés contre l'antigène prostatique spécifique et la NO synthase endothéliale sont utilisés. Des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale sont obtenus en utilisant un adjuvant comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins et la molécule entière de NO synthase endothéliale bovine de séquence suivante :

SEQ.ID. NO. 12 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala 31 35 40 45 Thr Pro Fils Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr 46 50 55 60 Leu Thr Arg Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn 61 65 70 75 Trp Glu Leu GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gin Ser 76 80 85 90 Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu 91 95 100 105 Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro 106 110 115 120 Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu 155 His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val 166 170 Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly 181 185 10 Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys 196 200 Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys 211 215 Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe 15 226 230 235 Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly 241 245 250 Tyr Arg Gln Gln Asp 256 260 20 Glu Ile Thr Glu Leu 275 280 285 Arg Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu 290 295 300 Pro Glu Leu Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val 305 310 315 Pro Leu Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu 316 320 325 330 Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile 331 335 340 345 30 Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met 346 350 355 360 Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr 361 365 370 375 Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg 35 376 380 385 390 Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn 121 125 Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys 136 140 Arg 151 Arg Ser 135 Glu Glu 150 Thr Tyr 165 Ala Trp 180 Lys Leu 195 Met Phe 205 210 Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn 220 225 Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg 240 130 GLys er Gin Ala His 145 Val Ala Ser Thr Gly 160 Phe Gly Ala Lys Gln 175 Arg Ile Gln Trp Gly 190 Ser Ser Ala Gln Glu 2 55 GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val 265 270 Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn 271 Gly 286 Ala 25 301 391 395 400 405 Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val 406 410 415 420 Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn 421 425 430 435 Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 436 440 445 450 Val Pro Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu 451 455 460 465 Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp 466 470 475 480 Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys 481 485 490 495 Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser 496 500 505 510 Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu 511 515 510 525 Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gin Leu 526 530 535 540 Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met 541 545 550 555 Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu 556 560 565 570 Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly 571 575 580 585 Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn 586 590 595 600 Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe 601 605 610 615 Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg 616 620 625 630 Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly 631 635 640 645 Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLy Ser Arg Ala Tyr Pro 646 650 655 660 His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu 661 665 670 675 Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 676 680 685 690 Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe 691 695 700 705 Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala 706 710 715 720 Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gin 721 725 730 735 Arg Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro 736 740 745 750 Gly Leu Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val 751 755 760 765 Leu Ser Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr 766 770 775 780 Ile Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr 781 785 790 795 Gln Pro Gly Asp His Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly 796 800 805 810 Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro 811 815 820 825 Thr Glu Ser Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys GLys er Pro Gly 826 830 835 840 Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys 841 845 850 855 Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro 856 860 865 870 Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu 871 875 880 885 Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg 886 890 895 900 Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu 901 905 910 915 Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 916 920 925 930 Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser 931 935 940 945 Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala 946 950 955 960 Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr 961 965 970 975 Gly Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro 976 980 985 990 Val Pro Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro 991 995 1000 1005 Asp Pro Tyr Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile 1006 1010 1015 1020 Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu 1021 1025 1030 1035 Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys 1036 1140 1145 1050 Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp 1051 1155 1160 1065 Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser 1066 1170 1175 1080 Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg 1081 1185 1190 1095 Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg 1096 1100 1105 1110 Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val 1111 1115 1120 1125 Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu 1126 1130 1135 1140 Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln 1141 1145 1150 1155 Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu 1156 1160 1165 1170 Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg 1171 1175 1180 1185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 01 1205

Des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale peuvent être obtenus en utilisant la molécule entière de NO 5 synthase endothéliale humaine de séquence suivante : SEQ ID NO: 13 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 10 16 20 25 30 Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu 31 35 40 45 Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr 46 50 55 60 15 Gln Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu 61 65 70 75 Val GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln 76 80 85 90 Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cys Leu GLys er Leu Val Phe 20 91 95 100 105 Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro 106 110 115 120 Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr 121 125 130 135 25 Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Gln Arg Leu 136 140 145 150 Gin Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Tyr Gln Leu 151 155 160 165 Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp Arg Asn 30 166 170 175 180 Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu Gln Val 181 185 190 195 Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr 196 200 205 210 35 Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu Arg 211 215 220 225 20 Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 226 230 235 240 Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg 241 245 250 255 Gln Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile 256 260 265 270 Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg 271 275 280 285 Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro 286 290 295 300 Glu Leu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu 301 305 310 315 Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp 316 320 325 330 Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly 331 335 340 345 Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr 346 350 355 360 Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile 361 365 370 375 Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr 376 380 385 390 Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn Val Ala 391 395 400 405 Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val Asp His 406 410 415 420 His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu Gln 421 425 430 435 Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile Val Pro 436 440 445 450 Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val 451 455 460 465 Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 466 470 475 480 Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr 481 485 490 495 Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met 496 500 505 510 Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly 511 515 510 525 Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg 526 530 535 540 Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu 541 545 550 555 Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val 556 560 565 570 Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser 571 575 580 585 Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser 586 590 595 600 Pro Arg Pro Glu Gin His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser 601 605 610 615 Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg 616 620 625 630 Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu 631 635 640 645 Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er Arg Ala Tyr Pro His Phe 646 650 655 660 Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly 661 665 670 675 Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu Cys Gly 676 680 685 690 Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gin Ala 691 695 700 705 Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 706 710 715 720 Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr 721 725 730 735 Arg Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu 736 740 745 750 Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser 751 755 760 765 Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu 766 770 775 780 Val Arg Leu Asp Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro 781 785 790 795 Gly Asp His Ile Gly Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val 796 800 805 810 Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu 811 815 820 825 Pro Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro 826 830 835 840 Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu 841 845 850 855 Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser 856 860 865 870 Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg 871 875 880 885 Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp Pro Arg Arg Tyr 886 890 895 900 Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Val Leu 901 905 910 915 Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu Leu Thr 916 920 925 930 Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser Ala 931 935 940 945 Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 946 950 955 960 Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val 961 965 970 975 Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro 976 980 985 990 Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro 991 995 1000 1005 Ser Leu Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro 1006 1010 1015 1020 Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys 1021 1025 1030 1035 Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys 1036 1140 1145 1050 Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln 1051 1155 1160 1065 Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu 1066 1170 1175 1080 Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu 1081 1185 1190 1095 Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His 1096 1100 1105 1110 Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln 1111 1115 1120 1125 Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp 1126 1130 1135 1140 Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr 1141 1145 1150 1155 His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr 1156 1160 1165 1170 Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu 1171 1175 1180 1185 Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr 1186 1190 1195 1200 Asn Ser Pro 1201 1203 Pour obtenir des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale, il est aussi possible d'utiliser un fragment de NO synthase endothéliale, choisi par exemple parmi les séquences suivantes : SEQ ID NO: 14 Pro Trp Ala Phe 1192 1195

35 SEQ ID NO: 15 Gly Ala Val Pro 25 89 1192 SEQ ID NO: 16

His Leu Arg Gly Ala Val 1186 1190 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205 Arg 1185 Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1195 1200 10 SEQ ID NO: 17 Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 11941195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 15 1201 1205

SEQ ID NO: 18 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1186 1190 11951196 20

SEQ ID NO: 19 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 25 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205

Le processus cité à titre d'exemple pour la préparation des anticorps polyclonaux de départ dirigés contre la NO synthase peut être 30 décrit comme suit. 7-9 jours avant le prélèvement d'échantillons sanguins, 1-3 injections intraveineuses de l'antigène souhaité sont faites aux lapins pour augmenter le niveau d'anticorps polyclonaux dans la circulation sanguine des lapins. Lors de l'immunisation, des échantillons sanguins sont prélevés pour tester le niveau d'anticorps. Typiquement, le niveau 35 maximum de réaction immunitaire de l'antigène soluble est obtenu dans un intervalle de 40 à 60 jours après la première injection de l'antigène. A l'achèvement du premier cycle d'immunisation, les lapins ont une période de réhabilitation de 30 jours, après quoi une ré-immunisation est accomplie avec 1-3 injections intraveineuses supplémentaires. Pour obtenir un antisérum contenant les anticorps souhaités, le sang des lapins immunisés est recueilli sur les lapins et placé dans un tube de centrifugeuse de 50 ml. Les caillots de produit formés sur les côtés du tube sont retirés avec une spatule en bois, et une baguette est placée dans le caillot au centre du tube. Le sang est ensuite placé dans un réfrigérateur pendant une nuit à une température d'environ 4°C. Le jour suivant, le caillot sur la spatule est retiré, et le liquide restant est centrifugé pendant 10 min à 13000 tours par minute. Le fluide surnageant est l'antisérum cible. L'antisérum obtenu est typiquement jaune. 20 % de NaN3 (concentration en poids) est ajouté à l'antisérum à une concentration finale de 0,02 % et conservé avant l'utilisation à l'état congelé à la température de -20°C (ou sans NaN3 à la température de -70°C). Pour séparer les anticorps cibles dirigés contre l'interféron gamma de l'antisérum, la séquence d'absorption sur une phase solide suivante est appropriée : (a) 10 ml d'antisérum de lapins sont dilués deux fois avec NaCl 20 0,15 M, après quoi 6,26 g de Na2SO4 sont ajoutés, mélangés et incubés pendant 12-16 heures à 4°C. (b) Le sédiment est retiré par centrifugation, dilué dans 10 ml de tampon phosphate et dialysé contre le même tampon pendant une nuit à la température ambiante. 25 (c) Après le retrait du sédiment par centrifugation, la solution est appliquée à une colonne de DEAE-cellulose équilibrée par du tampon phosphate. (d) La fraction d'anticorps est déterminée en mesurant la densité optique de l'éluat à 280 nm. 30 Les anticorps bruts isolés sont purifiés par le procédé de chromatographie d'affinité en fixant les anticorps obtenus dirigés contre la NO synthase situés sur la matrice insoluble du milieu de chromatographie, avec élution subséquente par des solutions salées aqueuses concentrées. La solution tampon résultante est utilisée comme solution initiale 35 pour le processus de dilution homéopathique utilisé pour préparer la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution de matrice initiale des anticorps polyclonaux de lapin purifiés sur antigène dirigés contre la NO synthase est 0,5 à 5,0 mg/ml, de préférence 2,0 à 3,0 mg/ml. Les anticorps polyclonaux dirigés contre l'antigène prostatique spécifique peuvent aussi être obtenus par une méthodologie similaire à la méthodologie décrite pour les anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale avec un adjuvant. La molécule entière d'antigène prostatique spécifique humain de séquence suivante peut être utilisée comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins : SEQ ID NO: 1 Met Trp Val Pro Val Val Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile 1 5 10 15 Gly Ala Ala Pro Leu Ile Leu Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu 16 20 25 30 Cys Glu Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg 31 35 40 45 Gly Arg Ala Val Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val 46 50 55 60 Leu Thr Ala Ala His Cys Ile Arg Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu 61 65 70 75 Gly Arg His Ser Leu Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe 76 80 85 90 Gln Val Ser His Ser Phe Pro His Pro Leu Tyr Asp Met Ser Leu 91 95 100 105 Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp 106 110 115 120 Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala 121 125 130 135 Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr 136 140 145 150 Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe 151 155 160 165 Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val Ile Ser ,4 35 166 170 175 180 Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val Thr Lys Phe 181 185 190 195 Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Thr Cys Ser 196 200 205 210 Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Asn Gly Val Leu Gln Gly 211 215 220 225 Ile Thr Ser Trp Gly Ser Glu Pro Cys Ala Leu Pro Glu Arg Pro 226 230 235 240 Ser Leu Tyr Thr Lys Val Val His Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp 241 245 250 255 Thr Ile Val Ala Asn Pro 256 260 261

Pour obtenir des anticorps polyclonaux dirigés contre l'antigène prostatique spécifique, il est aussi possible d'utiliser un fragment d'antigène prostatique spécifique, choisi par exemple parmi les séquences suivantes :

SEQ ID NO: 2 Thr Lys Phe 193 195 Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Thr 196 200 205 208

SEQ ID NO: 3 Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Asn Gly Val Leu Gln Gly 211 215 220 225 Ile Thr Ser Trp Gly Ser Glu Pro Cys Ala Leu Pro Glu Arg Pro 226 Ser 241 230 235 240 SEQ IDNO:4 Pro Gln Lys Val Thr Lys Phe 189 190 195 Met Leu Cys Ala Gly 196 200 SEQ ID NO: 5 Ile Arg Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu 67 70 75 Gly Arg His Ser Leu Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe 76 80 85 90 Gln Val Ser His Ser Phe Pro His Pro Leu Tyr Asp Met Ser Leu 91 95 100 105 Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp 106 110 115 120 Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala 121 125 130 135 Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr 136 140 145 150 Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe 151 155 160 165 Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val Ile Ser 166 170 175 180 Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln 181 185 190 SEQ ID NO: 6 Arg His Ser Leu Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe 77 80 85 90 Gln Val Ser His Ser Phe Pro His Pro 25 91 95 99

SEQ ID NO: 7 Tyr Asp Met Ser Leu 101 105 30 Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp 106 110 115 120 Leu Met Leu Leu Arg 121 125 SEQ ID NO: 8 35 Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala 122 125 130 135 2920 SEQ ID NO: 9 Val Val Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile 10 15 5 Gly Ala Ala Pro Leu Ile Leu Ser Arg Ile 16 20 25

SEQ ID NO: 10 Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp 107 110 115 120 Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala 121 125 130 135 Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr 136 140 145 150 Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe 151 155 160 165 Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val Ile Ser 166 170 175 180 Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val Thr Lys Phe 181 185 190 195 Met Leu Cys Ala Gly 196 200

SEQ ID NO: 11 Ile Val Gly Gly Trp Glu 25 30 Cys Glu Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg 31 35 40 45 Gly Arg Ala Val Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gin Trp Val 46 50 55 60 Leu Thr Ala Ala His Cys Ile Arg Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu 61 65 70 75 Gly Arg His Ser Leu Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe 76 80 85 90 Gin Val Ser His Ser Phe Pro His Pro Leu Tyr Asp Met Ser Leu 91 95 100 105 30 Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp 106 110 115 120 Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala 121 125 130 135 Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr 136 140 145 150 Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe 151 155 160 165 Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val Ile Ser 166 170 175 180 Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val Thr Lys Phe 181 185 190 195 Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Thr Cys Ser 196 200 205 210 Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Asn Gly Val Leu Gln Gly 211 215 220 225 Ile Thr Ser Trp Gly Ser Glu Pro Cys Ala Leu Pro Glu Arg Pro 226 230 235 240 Ser Leu Tyr Thr Lys Val Val His Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp 241 245 250 255 Thr Ile Val Ala Asn Pro 256 260 261

La forme activée potentialisée de chaque composant de l'association peut être préparée à partir d'une solution initiale par potentialisation homéopathique, de préférence en utilisant le procédé de diminution de concentration proportionnelle par dilution successive de 1 partie de chaque solution précédente (en commençant avec la solution initiale) dans 9 parties (pour une dilution décimale), ou dans 99 parties (pour une dilution centésimale), ou dans 999 parties (pour une dilution millésimale) d'un solvant neutre, en commençant avec une concentration de la solution initiale d'anticorps dans la solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, dans la plage d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml, couplée avec un impact externe. De préférence, l'impact externe comprend de multiples agitations verticales (dynamisation) de chaque dilution. De préférence, des récipients séparés sont utilisés pour chaque dilution subséquente jusqu'au niveau d'activité requis, ou le facteur de dilution requis. Ce procédé est bien accepté dans la technique homéopathique. Voir par exemple V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29. Par exemple, pour préparer une dilution 12- centésimale (appelée C12), une partie de la solution de matrice initiale d'anticorps dirigés contre la NO synthase d'une concentration de 3,0 mg/mi est diluée dans 99 parties de solvant neutre aqueux ou aqueux-alcoolique (de préférence d'alcool éthylique à 15 %) puis agitée verticalement de nombreuses fois (10 et plus) pour créer la 1 èfe dilution centésimale (appelée Cl). La 2èr"e dilution centésimale (C2) est préparée à partir de la 1 ère dilution centésimale Cl. Ce processus est répété 11 fois pour préparer la 12èr"e dilution centésimale C12. Ainsi, la 12è"'e dilution centésimale C12 représente une solution obtenue par 12 dilutions successives d'une partie de la solution de matrice d'anticorps initiale d'une concentration de 3,0 mg/ml dans 99 parties d'un solvant neutre dans des récipients différents, ce qui équivaut à la dilution homéopathique centésimale C12. Des processus similaires avec le facteur de dilution pertinent sont accomplis pour obtenir les dilutions souhaitées. Les dilutions intermédiaires peuvent être testées dans un modèle biologique souhaité pour vérifier l'activité. Les formes activées potentialisées préférées pour des anticorps comprenant l'association de l'invention sont des dilutions C12, C30 et C200 pour chaque forme activée-potentialisée. Quand le mélange de différentes dilutions homéopathiques (principalement centésimales) de la substance active est utilisé comme composant liquide biologiquement actif, chaque composant de la composition (par exemple C12, C30, C50, C200) est préparé séparément selon le processus décrit ci-dessus jusqu'à ce que l'avant-dernière dilution soit obtenue (par exemple jusqu'à C11, C29, C49 et C199 respectivement), puis une partie de chaque composant est ajoutée dans un récipient selon la composition du mélange et mélangée avec la quantité requise de solvant (par exemple avec 97 parties pour une dilution centésimale). Il est possible d'utiliser la substance active sous forme d'un mélange de différentes dilutions homéopathiques, par exemple décimales et/ou centésimales (D20, C30, C100 ou C12, C30, C50 ou C12, C30, C200, etc.), dont l'efficacité est déterminée expérimentalement en testant la dilution dans un modèle biologique approprié, par exemple dans des modèles décrits dans les présents exemples. Au cours de la potentialisation et de la diminution de la concentration, l'agitation verticale peut être remplacée par une exposition externe à des ultrasons, un champ élecromagnétique ou tout processus d'impact externe similaire accepté dans la technique homéopathique. La forme galénique unitaire solide de la composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée en utilisant l'imprégnation d'un support solide pharmaceutiquement acceptable avec le mélange de la forme activée potentialisée de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de composants actifs qui sont mélangés, principalement dans un rapport 1 :1 :1 et utilisés dans une forme galénique liquide. A titre d'alternative, le support peut être imprégné de manière consécutive avec chaque dilution requise.

De préférence, la composition pharmaceutique dans la forme galénique unitaire solide est préparée à partir de granules du support pharmaceutiquement acceptable qui a été préalablement saturé avec les dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps. La forme galénique solide peut être sous toute forme connue dans la technique pharmaceutique, incluant un comprimé, une capsule, une pastille, et d'autres. Comme ingrédients pharmaceutiques inactifs on peut utiliser le glucose, le saccharose, le maltose, l'amidon, l'isomaltose, l'isomalt et d'autres mono-, oligo- et polysaccharides utilisés dans la fabrication de produits pharmaceutiques ainsi que des mélanges technologiques des ingrédients pharmaceutiques inactifs mentionnés ci-dessus avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'isomalt, la crospovidone, le cyclamate de sodium, la saccharine sodique, l'acide citrique anhydre, etc.), incluant les lubrifiants, les désintégrants, les liants et les agents colorants. Les supports préférés sont le lactose et l'isomalt. La forme galénique pharmceutique peut inclure en outre des excipients pharmaceutiques standard, par exemple la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium. L'exemple de préparation de la forme galénique unitaire solide est présenté ci-dessous. Pour préparer la forme orale solide, des granules de 100-300 pm de lactose sont imprégnés de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique et de la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase dans le rapport de 1 kg de solution d'anticorps pour 5 ou 10 kg de lactose (1 : 5 à 1:10).

Pour réaliser l'imprégnation, les granules de lactose sont exposés à une irrigation à saturation dans le lit bouillonnant fluidisé dans une installation à lit bouillonnant (par exemple "Hüttlin Pilotlab" de Hüttlin GmbH) avec séchage subséquent via un courant d'air chauffé à une température inférieure à 40°C. La quantité estimée des granules séchés (10 à 34 parties en poids) saturés de la forme activée potentialisée d'anticorps est placée dans le mélangeur, et mélangée avec 25 à 45 parties en poids de lactose pur « non saturé » (utilisé dans le but de réduction des coûts et de simplification et d'accélération du processus technologique sans diminuer l'efficacité du traitement), avec 0,1 à 1 partie en poids de stéarate de magnésium, et 3 à 10 parties en poids de cellulose microcristalline. La masse pour comprimés obtenue est mélangée uniformément, et mise sous forme de comprimés par pressage à sec direct (par exemple dans une presse à comprimés Korsch - XL 400) pour former des pilules rondes de 150 à 500 mg, de préférence de 300 mg. Après la formation des comprimés, des pilules de 300 mg sont obtenues, qui sont saturées de solution aqueuse-alcoolique (3,0-6,0 mg/pilule) de l'association de la forme activée-potentialisée d'anticorps. Chaque composant de l'association utilisée pour imprégner le support est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques centésimales, de préférence C12, C30 et C200. Tandis que l'invention n'est pas limitée par une quelconque théorie spécifique, on considère que la forme activée-potentialisée des anticorps décrits ici ne contient pas la forme moléculaire de l'anticorps en une quantité suffisante pour avoir l'activité biologique attribuée à une telle forme moléculaire. L'activité biologique du médicament d'association (composition pharmaceutique d'association) de l'invention est amplement démontrée dans les exemples annexés. L'invention est illustrée encore en se référant aux exemples non limitatifs annexés.

EXEMPLES Exemple 1 L'étude expérimentale recherchait l'efficacité d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité sur antigène activés-potentialisés dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (anti-PSA) et contre la NO synthase endothéliale (anti-eNOS) à des doses ultra-basses (ULD) obtenues par ultra dilution de la solution de matrice initiale (d'une concentration de 2,5 mg/ml) 10012, 10030, 100200 fois, équivalant à un mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (ULD anti-PSA+anti-eNOS) dans un modèle d'hyperplasie prostatique bénigne (BPH) chez les rats. La BPH est l'un des troubles urologiques largement répandus chez les hommes. Le risque de développement de ce trouble augmente avec l'âge : approximativement 10 % des hommes de plus de 40 ans ont une BPH ; après 60 ans, leur nombre augmente jusqu'à 30-40 %.

L'hyperplasie prostatique bénigne peut être définie comme une hyperplasie des tissus de la prostate, qui s'accompagne de problèmes de miction (incluant une fréquence de miction accrue, de faux besoins, une nocturie, un courant d'urine faible ou intermittent et une sensation de vidange incomplète de la vessie). Les symptômes de la BPH affectent sensiblement la qualité de vie des patients. C'est une maladie évolutive, et, sans traitement adéquat, qui peut conduire à des complications graves comme la rétention urinaire aiguë, l'interruption du cycle de vidange, une insuffisance rénale. L'un des modèles de BPH chez les rongeurs est l'inflammation de la prostate induite par une hormone, qui provoque son élargissement. pour l'obtenir, une hyperprolactinémie est induite chez des rongeurs, par injection à ces rongeurs de sulpiride en la quantité de 40 mg/kg pendant 60 jours par voie intrapéritonéale (Coppenolle V.F. et al. Effects of hyperprolactinemia on rat prostate growth : evidence of androgeno- dependence // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. 280 : E 120-E129). Pendant l'étude sur l'efficacité de doses ultra-basses d'anti- PSA +anti-eNOS dans ce modèle d'hyperplasie prostatique bénigne (BPH) chez les rats, 30 rats wistar mâles ont été utilisés (8 mois, pesant 600- 650 g). Dix rats étaient intacts. Chez le reste une hyperplasie prostatique a été induite (du sulpiride a été injecté par voie intrapéritonéale en la quantité de 40 mg/kg pendant 60 jours) et, en même temps que le sulpiride, de l'eau distillée a été ajoutée par voie endogastrique (groupe témoin, n=10 ; 10 mlkg) ou des doses ultra-basses d'anti-PSA + antieNOS (n=10 ; 10 ml/kg).

En 60 jours, le coefficient de poids prostatique a été mesuré (rapport entre le poids de la prostate et le poids du rongeur), le volume prostatique et la densité prostatique, le rapport stromal-épithélial dans la prostate (valeur représentant le rapport entre les tissus conjonctif et sécrétoire dans l'organe), ainsi que la concentration dans le sang du récepteur de prolactine (indicateur indirect d'hyperprolactinémie). A la suite de l'injection de sulpiride, les rats ont développé une hyperprolactinémie (le niveau de récepteur de prolactine, régulant la prolactine et l'hormone de croissance, augmentait dans le groupe témoin de 83,3 % par rapport au groupe intact), provoquant une augmentation du coefficient de poids de la prostate de 51,9 % (p<0,05) et de son volume de 33,3 % (p<0,05), comparé au groupe témoin (tableau 1). En même temps, le remplacement du tissu sécrétoire par du tissu conjonctif a lieu (le rapport stromal-épithélial diminuerait de 29,6 %, p<0,05), ce qui indique une inflammation.

L'introduction de doses ultra-basses d'anti-PSA + anti-eNOS chez des rats ayant une hyperplasie prostatique conduisait à une réduction des niveau de récepteur de prolactine (de 40,6 %, p<0,05, comparé au groupe témoin), une diminution du coefficient de poids de la prostate et du volume de la prostate (de 22,0 % et 41,7 %, de manière correspondante, p<0,05), et aussi à une disparition de l'inflammation (le rapport stromal-épithélial ne différait pas de celui des rats intacts).

Table 1. Effet de doses ultra-basses d'anti-PSA+anti-eNOS sur la prostate dans les conditions d'une hyperplasie prostatique induite par une 30 hormone. Coefficient Volume de Rapport Teneur du de poids de la prostate, stromal- récepteur de la prostate, cm s épithélial prolactine, mg/g ng/ml Intact 0,27±0,01 0,091-0,01 1,25±0,09 0,090±0,010 Témoin 0,41±0,02 * 0,12±0,01 * 0,88±0,07 * 0,165±0,033 ULD 0,32±0,02 *# 0,071-0,01 # 1,19±0,05 # 0,098±0,005 anti-PSA + anti-eNOS Note: * - la différence avec intact est significative à p<0,05; # - la différence avec le témoin est significative à p<0,05p<0,05

De ce fait, le produit pharmaceutique de doses ultra-basses d'anti-PSA + anti-eNOS proposé est efficace dans les conditions d'un modèle expérimental d'hyperplasie prostatique bénigne (inflammation induite par une hormone).

Exemple 2 Pour étudier les propriétés de la composition pharmaceutique proposée dans le traitement de patients ayant une hyperplasie prostatique bénigne, des pilules de 300 mg ont été utilisées, saturées de solutions eau-alcool contenant la composition pharmaceutique (6 mg/pilule) d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité activés-potentialisés dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (anti-PSA) et contre la NO synthase endothéliale (anti-eNOS) à doses ultra-basses (ULD), produites par ultra dilution de la solution de matrice initiale 10012, 0030, 100200 fois, équivalant au mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (ULD anti-PSA + anti-eNOS), et des pilules de 300 mg, saturées des solutions eau-alcool contenant la composition pharmaceutique (3 mg/ pilule) d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité activés potentialisés dirigés contre l'antigène prostatique spécifique à des doses ultra-basses (ULD), obtenues par ultra dilution de la solution de matrice initiale 10012, 0030, 100200 fois, équivalant au mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (ULD anti-PSA). L'hyperplasie prostatique bénigne (BPH) est l'un des troubles apparaissant le plus fréquemment chez les hommes (Bruskewitz R.C., 2003 ; Rosen R., 2003) : d'une part, des études épidémiologiques, conduites en Russie, indiquent une augmentation progressive de la fréquence de la BPH de 11,3 % chez les personnes âgées de 40-49 ans à 81,4 % chez les personnes âgées de 80 ans (Gorilovskiy, L.M., 1999) d'autre part, des études démographiques conduites par l'OMS confirment une augmentation significative dans la population âgée de plus de 60 ans, dépassant la croissance de tout autre groupe d'âge. Les principaux symptômes de l'hyperplasie prostatique bénigne sont des symptômes des voies urinaires inférieures, qui peuvent provoquer un inconfort significatif et diminuer la qualité de vie (Bruskewitz R.C., 2003 ; Lepor H., 2004 : O'Leary M.P., 2005). Dans les cas graves, la maladie peut s'accompagner de complications, comme une rétention urinaire aiguë, une infection des voies urinaires et une érythrurie, une insuffisance rénale (Stepanov, V.N., 1999 ; Jacobsen S.J., 1997 ; Lepor H., 2004). La BPH est associée aussi au développement d'un dysfonctionnement érectile chez les patients (Bruskewitz R.C., 2003 ; Daly MP, 2005). Une étude sur des groupes parallèles comparative à marqueur ouvert de l'efficacité et de l'innocuité des compositions pharmaceutiques contenant ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS et ULD anti-PSA dans l'amélioration des perturbations urinaires provoquées par l'hyperplasie prostatique bénigne (BPH) incluait 40 patients choisis selon des critères d'inclusion/exclusion. Les patients ont été randomisés dans 2 groupes, un groupe a reçu 1 pilule 3 fois par jour pendant 12 semaines (n=21) d'une ULD anti-PSA + anti-eNOS, et un autre a reçu une pilule 3 fois par jour pendant 12 semaines (n=19) d'une ULD anti-PSA. Les groupes étaient comparables en ce qui concerne l'âge, la gravité des symptômes de BPH, les paramètres de miction et le volume de la prostate. L'étude incluait des patients de plus de 45 ans ayant une histoire de BPH avec des symptômes des voies urinaires inférieures correspondants pendant pas moins de 6 mois, IPSS>13, volume de la prostate selon l'ultrasonographie transrectale >30 cm3, avec une vitesse d'écoulement urinaire maximale >4 mVs et <15 mVs et un volume d'urine résiduelle minimum égal à 125 ml, avec un niveau de PSA <4 ng/ml. Un critère d'inclusion nécessaire était l'absence de prise des médications suivantes dans les rapports médicaux : finastéride, dutastéride, ou autre médicament expérimental 6 mois avant l'inclusion dans l'étude, agents bloquant l'ai -adrénorécepteur et médications herbacées 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude, tout inhibiteur de phosphodiéstérase de type 5 et autre traitement de dysfonctionnement érectile 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude.

L'étude n'incluait pas de patients ayant subi des procédés de traitement invasifs de la BPH, incluant une résection prostatique transurétrale, une thermothérapie, une ablation à l'aiguille transurétrale, une angioplastie à stent et d'autres ; ayant une maladie oncologique maligne, un retard de miction aigu, des calculs vésiculaires, une striction urétrale, la maladie de Marion, des infections du système génito-urinaire dans la phase d'inflammation active et d'autres. L'efficacité clinique de compositions pharmaceutiques a été évaluée par l'amélioration des symptômes cliniques des voies urinaires inférieures, évalués au moyen du questionnaire IPSS (International Prostate, Symptom Score), des paramètres de miction (vitesse maximale et moyenne de l'écoulement urinaire, volume de miction, volume d'urine résiduelle) et le volume de la prostate basé sur les données des ultrasons transuréthraux (TU), et aussi la fonction érectile a été évaluée sur la base des données obtenues d'après le questionnaire FIEF (International Index of Erectile Function). Les résultats de l'étude sont montrés dans les tableaux 2 et 3.

Tableau 2. ULD anti-PSA ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS n/N(%) In., 12 A, n/N In., 12 A, ' moy. semaines. moy. (%)' moy. semaines, moye , moy. moy. IPSS, note 19/19 20/21 17,8 11,9 -5,9 16,0 10,5 -5,6 (100,0) (95,2) OoL/, note 19/19 20/21 (qualité de 3,4 2,4 -1,0 3,4 2,3 -1,1 vie) (100,0) (95,2) HEP, note 2/19 4/21 17,8 18,6 0,8 17,5 18,9 1,4 (10,5) (19,0) Omax, ml/s 16/19 15/21 (débit d'urine 10,8 13,1 2,2 11,7 13,7 2,0 maximum) (84,2) (71,4) 20 Qave, ml/s 15/19 18/21 (débit 5,8 7,1 1,3 5,8 7,1 1,3 d'urine (78,9) (85,7) moyen) V, ml 10/19 15/21 203, (volume de 218,6 206,8 -11,8 252,0 48,3 miction) (52,6) (71,4) 7 RV, ml 15-19 14/21 (volume 23,6 19,4 -4,3 19,1 14,1 -5,0 d'urine (78,9) (66,6) résiduel) PV, cm3 18/19 15/21 (volume de 55,9 48,9 -7,0 57,0 52,4 -4,6 la prostate) (94,7) (71,4) ' - le numérateur est un nombre de patients (n) présentant une améliration, le dénominateur est le nombre total de patients dans l'étude (N).

Tableau 3. Dynamique de sous-échelles de symptômes obstructifs et irritants, et question 7 du questionnaire IPSS ULD anti-PSA ULD anti-PSA +anti-eNOS M±SD Visite M±SD Visite M±SD Visite M±SD Visite 1 2 1 2 Obstructifs 10.0±3.02# 6.5±2.81 *** 8.2±2.96 6.0±3.39** Irrit. 7,5±2,21& 5,3±1,90*** 7,8±2,16& 4,5±2,34*** 7ème question 2,1±0,78 1,9±0,75 2,3±0,90 1,4±0,98*** Obstr., %2 -33,4±26,85 -25,2±34,50 Irrit., %2 -28,2±1730 -40,3±30,35 7 e question, - -37,7±39,23 %2 2,0±49,61 ## * - p<0,05 par rapport à la ligne de base; ** - p<0,01 par rapport à la ligne de base; *** - p<0,001 par rapport à la ligne de base 10 ## - p<0,01 par rapport à ULD anti-PSA 2 - montre une diminution par rapport à la ligne de base en %, valeur moyenne du groupe Les données fournies confirment que ULD anti-PSA et ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS étaient utilisées pour traiter efficacement les symptômes des voies urinaires inférieures, augmentent la vitesse moyenne et maximale de l'écoulement urinaire, améliorent la qualité de vie des patients (tableau 2). La cure n'était pas longue (12 semaines), de sorte qu'une diminution du volume de la prostate n'a été observée dans aucun des groupes de l'étude. ULD anti-PSA n'affectait pas le volume de miction, qui augmentait seulement chez 52,6 % des patients, en moyenne le groupe présentait une certaine diminution statistiquement non significative du volume de miction de 11,8 ml (5,4 %) comparé aux valeurs de la ligne de base. En même temps, les patients traités avec ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS présentaient une augmentation du volume de miction chez 71,4 %, et en moyenne, une augmentation du volume était 48,3 ml (23,7 %) comparée à la ligne de base. Une analyse de la dynamique des symptômes obstructifs et irritants selon les sous-échelles IPSS ainsi que les signes de nycturie (question 7 d'IPSS) montrait que les deux compositions pharmaceutiques contribuaient à une diminution des symptômes d'obstruction et irritants, et aussi à une diminution des symptômes de nycturie. En même temps, une ULD anti-PSA + anti-eNOS était plus efficace qu'une ULD anti-PSA pour diminuer les symptômes irritants des voies urinaires inférieures (28,2 'Yo contre 40,3 %, p<0,05) et les besoins de miction nocturnes (2,0 % contre 37,7 %).

II conviendrait de noter que ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS est aussi plus efficace que ULD anti-PSA pour améliorer la fonction érectile chez les patients. Dans le groupe d'ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS, la note d'IIEF (International Index of Erectile Dysfunction) totale augmentait de 19 % chez les patients (dans le groupe ULD anti-PSA de 10,5 %), une augmentation moyenne de la note IIEF dans le groupe d'ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS était 8 % contre 4,5 % dans un groupe d'ULD anti-PSA. Les compositions pharmaceutiques présentaient un excellent profil d'innocuité, aucun effet indésirable lié aux médications administrées n'a été observé au cours de l'étude.

De ce fait, ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS présentait une meilleure efficacité que ULD anti-PSA dans le traitement des problèmes de miction provoqués par l'hyperplasie prostatique bénigne. De plus, un plus grand effet positif d'ULD anti-PSA + ULD anti-eNOS sur la fonction érectile des patients comparé à ULD anti-PSA a été révélé.

Exemple 3 L'étude expérimentale examinait l'efficacité d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité sur un antigène activés-potentialisés dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (anti-PSA) et contre la NO synthase endothéliale (anti-eNOS) à des doses ultra-basses (ULD), obtenues par une ultra dilution de la solution de matrice initiale (d'une concentration de 2,5 mg/ml) 10012, 10030, 100200 fois, ce qui équivaut à un mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (ULD anti-PSA+anti-eNOS) dans un modèle de prostatite chronique chez les rats.

Efficacité dans un modèle de prostatite chez les rats Les maladies inflammatoires de la prostate sont parmi les maladies des voies urinaires les plus importantes [Mazo EB, Dmitriev DG, 2001 ; Scheplev PA et al., 2007]. La plus commune d'entre elles est la prostatite. Les formes non bactériennes de prostatite surviennent 8 fois plus fréquemment que les formes bactériennes [VA Smimov, 2006]. L'incidence de la prostatite chronique, de l'infection non-urétrale et d'autres maladies urologiques chez les hommes âgés de 40-50 ans est 30-40 %. Cette maladie est relativement difficile à traiter car même quand les symptômes subjectifs disparaissent et quand les signes d'inflammation au laboratoire sont réduits, les changements morphologiques dans le tissu glandulaire et le stroma prostatique sont encore présents [VA Smirnov, 2006]. Un modèle animal de prostatite non bactérienne est l'obstruction partielle de la prostate par application d'une ligature de soie a été utilisé.

Soixante rats Wistar mâles (d'un âge de 2 mois, d'un poids de 250 g) étaient inclus dans l'étude. Douze rats étaient intacts. Pour induire une prostatite, la prostate d'autres rats a été cousue avec un fil de soie sous anesthésie générale (thiopental 60 mg/kg par voie intrapéritonéale). Les rats se sont vus administrer ULD anti-PSA + anti-eNOS (5 mVkg, 7,5 ml/kg ou 10 ml/kg) ou de l'eau distillée (témoin, 10 ml/kg) pendant 1,5 mois en commençant 1 mois après la chirurgie. 2,5 mois après l'induction de prostatite, la prostate a été pesée, le coefficient prostatique a été calculé ; et le volume et la densité de la prostate ont été évalués. Une étude histologique de la prostate provenant de 6 animaux de chaque groupe a été réalisée. L'aire des fibres de collagène dans le tissu conjonctif (Sc, indice de processus sclérotiques dans la glande), l'aire des acinus épithéliaux prostatiques (Se, indice de processus atrophiques dans la glande), l'aire de la lumière des acinus (SI, indice d'activité sécrétoire de la glande). Après application d'une ligature de soie à la prostate du rat, une inflammation dans la prostate a été développée, qui a conduit à une augmentation significative du coefficient de poids de prostate dans 25 %, et de densité de la prostate dans 14 % ainsi qu'à des changements sclérotiques dans le tissu prostatique (Sc augmentait de 3,1 fois) par rapport aux animaux intacts (tableau 4). L'administration d'ULD anti-PSA + anti-eNOS à toutes les doses ne conduisait pas à une réduction significative du coefficient de poids de la prostate et de densité de la prostate, mais réduisait significativement (sensiblement jusqu'à celle des animaux intacts) l'aire des fibres de collagène, ce qui indiquait une diminution du processus inflammatoire dans la glande (tableau 1). En outre, ULD anti-PSA + anti-eNOS à une dose de 10 ml/kg augmentait l'aire de la lumière des acinus, ce qui indique une activité sécrétoire accrue de la prostate (dans 19,5 %, p = 0,055, tableau 1). Ainsi, ULD anti-PSA + anti-eNOS exerçaient une activité anti-inflammatoire dans un modèle de prostatite non bactérienne chez les rats. 25

Tableau 4 Intact Témoin ULD anti- ULD anti- ULD anti- PSA +anti- PSA +anti- PSA +anti- eNOS, 5 eNOS eNOS mVkg 7,5 mVkg 10 mVkg Coefficient 0,80±0,02 1,00t 0,07 1,03±0,06 * 1,10±0,04 * 0,99±0,06 * de poids de la prostate. mg/g Volume 0,38±0,02 0,39±0,03 0,43±0,02 0,44±0,03 0,40±0,03 de la prostate Densité 0,93±0,04 1,06±0,03* 1,05±0,03* 1,05±0,01 * 1,01±0,03* de la prostate Sc 1,45±0,38 4,51±0,38 2,12±0,27### 2,12±0,30### 2,50±0,41*### Se 18,45±1,15 15,85±1,52 14,49±1,53 * 17,87±2,23 12,20±0,62 * SI 50,17±3,61 51,73±3,76 51,23±2,63 59,30±2,28 * 61,82±2,62 *# Note: * - la différence avec intact est significative à p<0,05; : #, ### - la différence avec le témoin est significative à p<0,05; - p<0,001 respectivement Références: 1. Mazo EB, Dmitriev DG The clinical effect of the drug "Prostamol Uno" in patients with benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis Urology. - 2001. - NQ 5. - P.38-41. 2. Smirnov VA Drug therapy is the chronic prostatitis Farmindeks- Praktik. - 2006. - Issue 10. - P.46-55. 3. Scheplev PA Strachinsky LS, Rafalsky V. Prostatitis // M.: Medpressinform, 2007. - 224 pp.

Claims

REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale.
2. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 qui comprend en outre un support solide, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale imprègnent ledit support.
3. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 ou 2 qui est sous forme d'un comprimé.
4. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale sont chacune indépendamment sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200.
5. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 4, où ledit mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprègne un support solide.
6. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NOS-synthase endothéliale sont chacune indépendamment un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel.
7. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale sont chacune indépendamment un anticorps polyclonal.
8. Composition pharmaceutique d'association selon l'une 35 quelconque des revendications 1 à 7, où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est dirigée contre 45la molécule entière de NO-synthase endothéliale ayant la séquence SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2.
9. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est dirigée contre un fragment de NO-synthase ayant une séquence choisie dans le groupe consistant en SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 et SEQ ID NO:8.
10. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA ayant une séquence choisie dans le groupe consistant en SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18 et SEQ ID NO:19.
11. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre l'antigène PSA est dirigée contre la molécule entière ayant SEQ ID NO:9.
12. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, où lesdites formes activées-potentialisées d'un anticorps sont préparées par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution.
13. Composition pharmaceutique d'association selon les revendications 1 à 12 destinée à être utilisée dans un procédé pour le traitement d'un trouble choisi dans le groupe consistant en l'hyperplasie prostatique bénigne, le dysfonctionnement érectile, la survenue combinée d'une hyperplasie prostatique bénigne et d'un dysfonctionnement érectile, la prostatite chronique et la prostatite chronique.