FR2962654A1

FR2962654A1 - Composition pharmaceutique d'association et ses utilisations pour traiter les maladies ou affections associees au systeme cardiovasculaire

Info

Publication number: FR2962654A1
Application number: FR1156474A
Authority: FR
Inventors: Svetlana Alexandrovna Sergeeva; Liudmila Fyodorovna Dolgovyh; Vladmir Ivanovich Petrov; Oleg Iliich Epshtein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2012-01-20
Also published as: KR20140009110A; US20120251584A1; EA201300128A1; GB201302656D0; SG187034A1; AU2011278039B2; WO2012007846A3; EE201300004A; UA114699C2; US8703124B2; AU2011278039A1; ITTO20110640A1; MX2013000544A; BR112013000779A2; GB2496795A; CA2804969A1; AR084707A1; JP2013532183A; NO20130217A1; SE1350177A1

Abstract

La présente demande fournit une composition pharmaceutique pour l'administration à un patient souffrant d'au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire, la composition comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine II AT1 et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE D'ASSOCIATION ET SES UTILISATIONS POUR TRAITER LES MALADIES OU AFFECTIONS ASSOCIEES AU SYSTEME CARDIOVASCULAIRE

DOMAINE La présente invention concerne le domaine de la médecine et peut être utilisée pour le traitement et la prévention des maladies du système cardiovasculaire.

ARRIERE-PLAN L'oxyde nitrique (NO) est une molécule de signalisation cellulaire qui joue un rôle dans de nombreux processus biologiques incluant la relaxation du tissu vasculaire et non vasculaire. L'oxyde nitrique est synthétisé à partir de la L-arginine par l'oxyde nitrique synthase (NO synthase). La NO synthase existe sous différentes isoformes, incluant une forme constitutive (cNOS) et une forme inductible (iNOS). La forme constitutive est présente dans les cellules endothéliales normales, les neurones et certains autres tissus. La formation d'oxyde nitrique par la forme constitutive dans les cellules endothéliales est considérée comme jouant un rôle important dans la régulation de la pression sanguine normale. L'angiotensine est une protéine qui amène les vaisseaux sanguins à se contracter, et qui fait monter la pression sanguine et stimule la libération d'aldostérone par le cortex surrénal. L'angiotensine fait partie du système rénine-angiotensine (un système hormonal qui régule la pression sanguine et l'équilibre aqueux (fluide)) qui est une cible majeure pour les médicaments qui abaissent la pression sanguine. Le récepteur d'angiotensine II de type 1 (AT1) est considéré comme assurant la médiation des effets clés de l'angiotensine Il.

L'effet thérapeutique d'une forme extrêmement diluée (ou ultra basse) d'anticorps potentialisés par la technologie homéopathique a été découvert par l'inventeur de la présente demande de brevet, le Docteur Oleg 1. Epshtein. Le brevet US n° 7 582 294 décrit un médicament pour traiter l'hyperplasie prostatique bénigne ou la prostatite par administration d'une forme activée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (PSA). La publication de brevet US n° 2010/0260742 décrit une forme potentialisée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1. La forme potentialisée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 est commercialisée dans la Fédération de Russie et d'autres pays sous la dénomination Kardos®. Le brevet US n° 7 700 096 décrit et revendique une forme potentialisée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. La forme potentialisée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale est commercialisée dans la Fédération de Russie et d'autres pays sous la dénomination Impaza®. Il existe un besoin continu de nouveaux produits médicamenteux ayant une efficacité thérapeutique souhaitée pour le traitement des maladies 20 et troubles du système cardiovasculaire. RESUME Selon un aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique pour l'administration à un patient souffrant d'au moins un 25 symptôme d'une affection cardiovasculaire, ladite composition comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale. Selon une variante de cet aspect de l'invention, une composition 30 pharmaceutique pour l'administration à un patient souffrant d'au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire comprend a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale.

De préférence, la composition pharmaceutique de cet aspect est administrée à des patients ayant une ou des affections cardiovasculaires associées avec une qualité de vie réduite, où l'administration de ladite composition pharmaceutique audit patient améliore ladite qualité de vie dudit patient.

Différentes variantes et différents modes de réalisation de la composition pharmaceutique sont envisagés et fournis. Ceux-ci peuvent être utilisés en référence aux aspects utilisation et aux modes de réalisation de l'invention. Les variantes spécifiques et les modes de réalisation spécifiques de cet aspect de l'invention sont présentés dans les revendications annexées. De préférence, la composition pharmaceutique de l'invention comprend des formes activées-potentialisées d'anticorps polyclonaux. Il est préféré également que le procédé de préparation de la composition pharmaceutique de cet aspect de l'invention inclue des dilutions centésimales successives couplées avec une agitation verticale de chaque dilution.

Selon un autre aspect, l'invention fournit une association de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale, destinée à être utilisée dans un procédé de traitement d'un patient souffrant d'une qualité de vie globale réduite associée avec au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire, où ladite administration améliore ladite qualité de vie globale dudit patient. De préférence, l'invention fournit une association de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1, et b) une forme activée- potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale destinée à être utilisée dans un procédé de traitement d'un patient souffrant d'une qualité de vie globale réduite associée avec au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire, où ladite administration améliore ladite qualité de vie globale dudit patient. Différentes variantes et différents modes de réalisation sont envisagés. En particulier, il est envisagé que l'association de cet aspect de l'invention soit administrée en même temps que l'administration d'un agent thérapeutique supplémentaire approprié pour l'administration à des patients souffrant dudit au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire. La liste non limitative d'agents supplémentaires appropriés inclut les inhibiteurs d'ACE, les diurétiques ; les bloquants [3-adrénergiques, les nitrates, les glycosides cardiaques, les antagonistes du calcium, les agents hypolipidémiques, les antiagrégants, les antihypoxants et les anticoagulants. Le bisoprolol, l'énalapril ou l'aspirine sont envisagés spécifiquement. Est envisagée en particulier une utilisation de cet aspect de l'invention où ledit patient se voit administrer ladite composition sous forme d'une forme galénique unitaire solide comprenant ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale. De préférence, ledit patient se voit administrer une à deux desdits formes galéniques unitaires, chaque administration réalisée de une fois par jour à quatre fois par jour. Dans un autre aspect, l'invention fournit une association de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un fragment C- terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, et b) une forme activée- potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale destinée à être utilisée dans un procédé de traitement d'un patient souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. Différentes variantes et différents modes de réalisation sont envisagés. En particulier, il est envisagé que la combinaison de cet aspect de l'invention soit administrée en même temps que l'administration d'un agent thérapeutique supplémentaire approprié pour l'administration aux patients souffrant dudit au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire. La liste non limitative d'agents supplémentaires appropriés inclut les inhibiteurs d'ACE, les diurétiques ; les bloquants (3- adrénergiques, les nitrates, les glycosides cardiaques, les antagonistes du calcium, les agents hypolipidémiques, les antiagrégants, les antihypoxants et les anticoagulants. Le bisoprolol, l'énalapril ou l'aspirine sont envisagés spécifiquement.

Est particulièrement envisagée une utilisation de cet aspect de l'invention où ledit patient se voit administrer ladite composition sous forme d'une forme galénique unitaire solide comprenant ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale. De préférence, ledit patient se voit administrer une à deux desdites formes galéniques unitaires, chaque administration réalisée de une fois par jour à quatre fois par jour. Selon cet aspect de l'invention, ledit patient présente une amélioration statistiquement significative dans les paramètres de rigidité des segments d'artère radiale carotide lors de ladite administration. Selon cet aspect de l'invention, ledit patient présente une amélioration statistiquement significative dans les paramètres de rigidité de segments d'artère fémorale carotide lors de ladite administration. Selon cet aspect de l'invention, ledit patient présente une réduction statistiquement significative de l'anxiété associée avec ladite insuffisance cardiaque chronique lors de ladite administration. II est particulièrement envisagé que ladite administration de ladite association conduise à une amélioration statistiquement significative dans la note du questionnaire de vie avec une insuffisance cardiaque du Minnesota (MLHFQ) dans une population appropriée desdits patients par rapport à la ligne de base. Il est particulièrement envisagé que ladite administration de ladite association conduise à une réduction statistiquement significative dans la note totale du questionnaire de cardiomyopathie de la citée du Kansas dans une population appropriée desdits patients par rapport à la ligne de base. Il est particulièrement envisagé que ladite administration de ladite combinaison conduise à une amélioration statistiquement significative dans une note de test de marche de 6 minutes dans une population appropriée desdits patients. li est particulièrement envisagé que ladite administration de ladite association conduise à une amélioration statistiquement significative dans la r note totale de l'échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital (HADS) dans une population appropriée desdits patients. Il est particulièrement envisagé que ladite administration de ladite association conduise au fait que ledit patient présente une réduction statistiquement significative dans la dépression associée avec ladite insuffisance cardiaque chronique lors de ladite administration. Dans un autre aspect, l'invention fournit une association de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale destinée à être utilisée dans un procédé de traitement d'un patient souffrant d'asthénie et/ou de dystonie végétative-vasculaire. Différentes variantes et différents modes de réalisation sont envisagés. En particulier, il est envisagé que l'association de cet aspect de l'invention soit administrée en même temps 15 que l'administration d'un agent thérapeutique supplémentaire approprié pour l'administration aux patients souffrant dudit au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire. La liste non limitative d'agents supplémentaires appropriés inclut les inhibiteurs d'ACE, les diurétiques ; les bloquants 13-adrénergiques, les nitrates, les glycosides cardiaques, les antagonistes du 20 calcium, les agents hypolipidémiques, les antiagrégants, les antihypoxants et les anticoagulants. Le bisoprolol, l'énalapril ou l'aspirine sont envisagés spécifiquement. II est particulièrement envisagé selon cet aspect de l'invention que ledit patient présente une amélioration statistiquement significative dans les 25 paramètres de rigidité de segments d'artère radiale carotide lors de ladite administration. Il est particulièrement envisagé que ledit patient présente une amélioration statistiquement significative dans les paramètres de rigidité de segments d'artère fémorale carotide lors de ladite administration. II est particulièrement envisagé que ledit patient présent une réduction 30 statistiquement significative dans l'asthénie mentale lors de ladite administration. De préférence, ladite administration de ladite association conduit à une réduction statistiquement significative dans l'asthénie mentale par l'échelle d'inventaire de fatigue multidimensionnel (MFI-20) dans une population appropriée desdits patients par rapport à la ligne de base. De préférence, l'administration du médicament ou de la médication d'association selon cet aspect de l'invention conduit au fait que ledit patient présente une s réduction statistiquement significative dans l'asthénie générale lors de ladite administration. De préférence, ladite administration de ladite association conduit à une réduction statistiquement significative dans l'asthénie générale par l'échelle MFI-20 dans une population appropriée desdits patients par rapport à la ligne de base. De préférence, ledit patient présente une réduction 10 statistiquement significative dans l'anxiété associée avec ladite asthénie et/ou la dystonie vasculaire végétative lors de ladite administration. II est préféré que, selon cet aspect de l'invention, ladite administration dudit médicament ou médication d'association conduise à une réduction statistiquement significative dans le trait anxiété tel qu'il est mesuré par le test de Spielberg 15 dans une population appropriée desdits patients par rapport à la ligne de base. De préférence, ledit patient présente une réduction statistiquement significative dans la dépression associée avec ladite asthénie et/ou ladite dystonie vasculaire végétative lors de ladite administration. Il est particulièrement envisagé que ladite administration dudit médicament ou 20 médication d'association conduise à une réduction statistiquement significative dans la dépression telle qu'elle est mesurée par le test de Beck dans une population appropriée desdits patients par rapport à la ligne de base. De préférence, ledit patient présente une amélioration statistiquement significative dans le niveau de dilatation de l'artère brachiale lors de ladite 25 administration. Dans un autre aspect, l'invention fournit un procédé de traitement de l'hypertension comprenant l'administration de l'association décrite ici à un patient qui en a besoin. L'administration concomitante d'un agent thérapeutique supplémentaire choisi dans le groupe consistant en les 30 inhibiteurs d'ACE, les diurétiques ; les bloquants I3-adrénergiques, les nitrates, les glycosides cardiaques, les antagonistes du calcium, les agents hypolipidémiques, les antiagrégants, les antihypoxants et les anticoagulants est envisagée spécifiquement.

DESCRIPTION DETAILLEE L'invention est définie en référence aux revendications annexées. Concernant les revendications, le glossaire qui suit fournit les définitions pertinentes. Le terme "anticorps" tel qu'il est utilisé ici est destiné à désigner une immunoglobuline qui se lie spécifiquement à, et est donc définie comme étant complémentaire de, une organisation spatiale et polaire particulière d'une autre molécule. Les anticorps tels que cités dans les revendications peuvent inclure une immunoglobuline complète ou un fragment de celle-ci, peuvent être naturels, polyclonaux ou monoclonaux, et peuvent inclure différentes classes et isotypes, comme IgA, IgD, IgE, IgGi, IgG2a, IgG2b et IgG3, IgM, etc. Leurs fragments peuvent inclure Fab, Fv et F(ab')2, Fab', et analogues. "Anticorps" au singulier inclut « anticorps » au pluriel.

Le terme "forme activée-potentialisée" ou "forme potentialisée" respectivement, concernant les anticorps cités ici est utilisé pour désigner un produit de potentialisation homéopathique d'une quelconque solution initiale d'anticorps. "Potentialisation homéopathique" désigne l'utilisation de procédés d'homéopathie pour conférer une activité homéopathique à une solution initiale de substance pertinente. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut impliquer, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution initiale d'anticorps est soumise à des dilutions répétées consécutives et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue conformément à la technologie homéopathique. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30, et C200) ou l'utilisation s du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 10012, 10030 et 1005° fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30 et C50). Des exemples de potentialisation homéopathique sont décrits dans les brevets U.S. n°. 7 572 441 et 7 582 294. Tandis que le terme 10 "forme activée-potentialisée" est utilisé dans les revendications, le terme "doses ultra-basses" est utilisé dans les exemples. Le terme "doses ultra-basses" est devenu un terme technique dans le domaine technique créé par l'étude et l'utilisation d'une forme de substance diluée et potentialisée par voie homéopathique. Le terme « dose ultra-basse » ou « doses ultra- 15 basses » est considéré comme soutenant totalement et principalement synonyme du terme forme « activée-potentialisée » utilisé dans les revendications. En d'autres termes, un anticorps est dans la forme « activée-potentialisée » ou « potentialisée » quand trois facteurs sont présents. Tout 20 d'abord, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps est un produit d'un procédé de préparation bien accepté dans la technique homéopathique. Deuxièmement, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps doit avoir une activité biologique déterminée par des procédés bien acceptés en pharmacologie moderne. Et troisièmement, l'activité biologique présentée par 25 la forme « activée potentialisée » de l'anticorps ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps dans le produit final du processus homéopathique. Par exemple, la forme activée potentialisée d'anticorps peut être préparée en soumettant un anticorps isolé initial sous une forme moléculaire à de multiples dilutions consécutives couplées avec un impact externe, comme une agitation mécanique. Le traitement externe au cours de la réduction de la concentration peut aussi être accompli, par exemple, par exposition à des facteurs ultrasoniques, électromagnétiques, ou d'autres facteurs physiques. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, brevets U.S. No. 7 229 648 et 4 311 897, décrit de tels processus qui sont des procédés de potentialisation homéopathique bien acceptés dans la technique homéopathique. Ce processus donne naissance à une diminution uniforme de la concentration moléculaire de la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Ce processus est répété jusqu'à ce que l'activité homéopathique souhaitée soit obtenue. Pour l'anticorps individuel, l'activité homéopathique requise peut être déterminée en soumettant les dilutions intermédiaires à des tests biologiques dans le modèle pharmacologique souhaité. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut comprendre, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution d'anticorps initiale est soumise à des dilutions consécutives répétées et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence, l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/mi. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200 ou le mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) diluée 10012, 10030 et 005° fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C50. Des exemples de la façon d'obtenir l'activité souhaitée sont donnés aussi, par exemple, dans les brevets US. n°. 7 229 648 et 4 311 897. Le processus applicable à la forme « activée-potentialisée » des anticorps décrite ici est décrit de manière plus détaillée ci-dessous. Il y a eu des controverses considérables concernant le traitement homéopathique de sujets humains. Tandis que la présente invention est basée sur des processus homéopathiques acceptés pour obtenir la forme « activée-potentialisée » d'anticorps, elle n'est pas basée seulement sur l'homéopathie chez des sujets humains pour mettre en évidence une activité. Il a été découvert de manière surprenante par l'inventeur de la présente demande et amplement démontré dans les modèles pharmacologiques acceptés que le solvant obtenu finalement à partir de dilutions multiples consécutives d'une forme moléculaire initiale d'un anticorps a une activité définitive non liée à la présence des traces de la forme moléculaire de l'anticorps dans la dilution cible. La forme « activée-potentialisée » de l'anticorps fournie ici est testée pour l'activité biologique dans des modèles pharmacologiques d'activité bien acceptés, dans des expériences in vitro appropriées, ou in vivo dans des modèles animaux appropriés. Les expériences présentées ci-dessous fournissent des indices d'activité biologique dans de tels modèles. Des études cliniques sur des humains fournissent aussi des indices que l'activité observée dans le modèle animal est bien traduite en thérapie humaine. Des études sur des humains ont fourni aussi des indices de disponibilité des formes « activées potentialisées » décrites ici pour traiter des maladies humaines ou troubles humains spécifiques bien acceptées comme états pathologiques dans la science médicale. Egalement, la forme « activée-potentialisée » d'anticorps revendiquée englobe seulement des solutions ou des préparations solides dont l'activité biologique ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps restant de la solution de départ initiale. En d'autres termes, tandis qu'il est envisagé que la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps peut contenir des traces de la forme moléculaire initiale de l'anticorps, l'homme du métier ne pourrait pas attribuer l'activité biologique observée dans les modèles pharmacologiques acceptés à la forme moléculaire de l'anticorps restante avec un quelconque degré de plausibilité du fait des concentrations extrêmement faibles de la forme moléculaire de l'anticorps restant après les dilutions consécutives.

Tandis que l'invention n'est pas limitée par une quelconque théorie spécifique, l'activité biologique de la forme « activée-potentialisée » des anticorps de la présente invention n'est pas attribuable à la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Est préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure à la limite de détection des techniques analytiques acceptées, comme l'électrophorèse capillaire et la chromatographie liquide à hautes performances. Est particulièrement préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure au nombre d'Avogadro. Dans la pharmacologie des formes moléculaires de substances thérapeutiques, il est de pratique courante de créer une courbe dose-réponse dans laquelle le niveau de réponse pharmacologique est représenté graphiquement en fonction de la concentration du médicament actif administré au sujet ou testé in vitro. Le niveau minimal du médicament qui produit une quelconque réponse détectable est connu comme étant une dose seuil. Il est particulièrement envisagé et préféré que la forme « activée-potentialisée » des anticorps contienne un anticorps moléculaire, s'il y en a, à une concentration inférieure à la dose seuil pour la forme moléculaire de l'anticorps dans le modèle biologique donné. Les compositions spécifiques décrites dans les exemples annexés sont décrites avec le terme doses ultra-basses (ULD), lequel terme n'est pas destiné à être utilisé dans l'interprétation des revendications de la présente demande. Le terme "affection cardiovasculaire" désigne une maladie ou un trouble du système cardiovasculaire chez un humain défini comme tel dans la profession médicale. Les exemples non limitatifs d'affections cardiovasculaires incluent l'insuffisance cardiaque, l'hypertension artérielle et l'asthénie. Le terme "symptôme" au sujet des "affections cardiovasculaires" désigne les manifestations de patients souffrant de maladies ou affections du système cardiovasculaire qui réduisent la qualité de vie de tels patients. Les exemples non limitatifs de symptômes d'affections cardiovasculaires qui réduisent la qualité de vie incluent l'anxiété, la dépression et les difficultés de marche.

Le terme "qualité de vie" désigne la sensation subjective de bien-être d'un patient. La qualité de vie d'un patient augmente avec une réduction ou une amélioration des symptômes. Le terme "qualité de vie" est destiné à définir la collection de symptômes associés avec des maladies ou affections cardiovasculaires dans une population de patients.

Le terme "échelle MFI-20" désigne "l'inventaire de fatigue multidimensionnel", qui est un questionnaire d'inventaire à 20 questions utilisé pour mesurer les niveaux de fatigue physique, psychologique et mentale. Il désigne le questionnaire MFI-20 communément utilisé par l'homme du métier. Un exemple d'utilisation de l'échelle MFI-20 pour évaluer la fatigue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique peut être trouvé dans K. Falk et al., Fatigue and Anaemia in Patients with Chronic Heart Failure, European Journal of Heart Failure, 8, 744-749 (2006). Le terme "le questionnaire de vie avec une insuffisance cardiaque du Minnesota" (MLHFQ), appelé aussi questionnaire du Minnesota, désigne un questionnaire bien établi communément utilisé pour évaluer la qualité de vie et les niveaux d'anxiété chez les personnes ayant des affections cardiovasculaires, et une insuffisance cardiaque en particulier. Le contenu du questionnaire du Minnesota est représentatif des façons dont les affections cardiovasculaires, et en particulier l'insuffisance cardiaque, ainsi que les traitements appropriés, affectent les dimensions physiques, émotionnelles, sociales et mentales de la qualité de vie. Le questionnaire se concentre sur des questions qui évaluent l'impact de symptômes physiques fréquents-respiration courte, fatigue, oedème périphérique, et difficulté du sommeil, et de symptômes psychologiques, d'anxiété et de dépression. De plus, les effets de l'insuffisance cardiaque sur les fonctions physiques/sociales incluant la marche, la montée des escaliers, le travail ménager, le besoin de repos, le travail pour gagner sa vie, l'accès à des endroits distants du domicile, les choses faites avec la famille ou les amis, les activités récréatives, les activités sexuelles, les fonctions de prise de nourriture et mentales et émotionnelles de concentration, de mémoire, de perte de maîtrise de soi et le fait d'être une charge pour les autres ont été incorporés dans la mesure. Comme les traitements pourraient avoir des effets secondaires en plus du fait qu'ils améliorent les symptômes et les limitations fonctionnelles produites par l'insuffisance cardiaque, des questions concernant les effets secondaires de médications, de séjours à l'hôpital et de coûts des soins sont incluses pour contribuer à mesurer l'impact global d'un traitement sur la qualité de vie. Pour mesurer les effets de symptômes, des limitations fonctionnelles, de la détresse psychologique sur la qualité de vie d'un individu, le questionnaire demande à chaque personne d'indiquer en utilisant une échelle de Likert à 6 points, de zéro à cinq, dans quelle mesure chacune des 21 facettes les empêchait de vivre comme ils le souhaitaient. Ce format de réponse est en accord avec le concept de qualité de vie et permet à chaque individu de peser chaque sujet en utilisant une échelle commune. De ce fait, on peut voir quels sujets avaient le plus grand effet et la somme des réponses reflète les effets globaux de l'insuffisance cardiaque et des traitements sur la qualité de vie de l'individu. Bien que le questionnaire de vie avec une insuffisance cardiaque du Minnesota incorpore des aspects pertinents des dimensions clés de la qualité de vie, le questionnaire n'a pas été conçu pour mesurer une quelconque dimension particulière séparément.

Compte tenu de la base conceptuelle du questionnaire, les sujets dans le questionnaire sont considérés comme étant des indicateurs "causaux" de la qualité de vie en ce sens qu'ils peuvent affecter la qualité de vie d'une personne quand ils surviennent, mais peuvent ne pas être présents quand d'autres aspects de l'insuffisance cardiaque affectent la qualité de vie d'une personne. La note totale est choisie comme étant la meilleure mesure de la manière dont une affection cardiovasculaire, en particulier une insuffisance cardiaque, et les traitements correspondants ont un impact sur la qualité de vie. Le terme "questionnaire de cardiomyopathie de la cité du Kansas" (KCCG) ou "questionnaire du Kansas" désigne une mesure de la qualité de vie liée à la santé pour les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive. C'est un outil prédictif fiable qui recherche comment les patients se comportent s'ils ont un muscle cardiaque affaibli du fait d'attaques cardiaques antérieures, de problèmes de valves cardiaques, d'infections virales ou d'autres causes. Les réponses données par les patients aux questions du KCCQ sont utilisées pour calculer des notes sur dix échelles : 1. Limitation physique : une mesure de la manière dont l'affection du patient entrave son aptitude à faire ce qu'il souhaite faire. 2. Stabilité des symptômes : une mesure du degré auquel les symptômes d'un patient changent au cours du temps. 3. Fréquence des symptômes : une mesure de la fréquence à 20 laquelle un patient a des symptômes. 4. Charge des symptômes : une mesure de l'impact de ces symptômes sur le bien-être du patient. 5. Symptôme total : une mesure combinée des échelles de symptômes. 25 6. Limitation sociale : une mesure de l'ampleur à laquelle les relations interpersonnelles du patient sont touchées par son affection. 7. Auto-efficacité : une mesure de la manière dont un patient peut gérer ses soins, trouver des réponses et contribuer. 8. Qualité de vie : une mesure de l'impact global d'une affection du patient sur les relations interpersonnelles du patient et l'état mental. 9. Résumé clinique : une mesure combinée des symptômes et des facteurs sociaux. 10. Résumé global : une mesure combinée de tout ce qui précède. Le terme "test de Spielberg" désigne l'inventaire du trait d'état d'anxiété pour les adultes développé par Charles D. Spielberg qui est bien accepté pour mesurer différentes formes d'anxiété. Les manuels types pour réaliser le test de Spielberg sont publiés par Mind Gardens, Inc.

Le terme "note du questionnaire de Beck" désigne une note obtenue d'après l'inventaire de dépression de Beck, un procédé largement utilisé pour mesurer la dépression développé par Aaron Beck. La description d'un questionnaire de Beck moderne peut être trouvée par exemple dans Beck AT, Steer RA, Bail R, Ranieri W (décembre 1996). "Comparison of Beck Depression inventories -IA and -II in psychiatric outpatients", Journal of personality assessment 67 (3) : 588-97. Le terme "par rapport à la ligne de base" concernant la note obtenue d'après les questionnaires des patients désigne une comparaison avec la note de prétraitement de même population de patient.

La présente invention fournit une composition pharmaceutique pour l'administration à un patient souffrant d'au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire associée avec une qualité de vie réduite du patient, la composition comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine I I AT1, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale, où l'administration de la composition pharmaceutique améliore la qualité de vie du patient. Ainsi que cela est présenté ici ci-dessus, chacun des composants individuels de l'association est connu généralement pour ses propres utilisations médicales. Cependant, les inventeurs de la présente demande de brevet ont découvert avec surprise que l'administration de l'association améliore nettement la qualité de vie des patients ayant des affections cardiovasculaires, comme l'insuffisance cardiaque, l'asthénie, la dystonie et l'hypertension. La composition pharmaceutique selon cet aspect de l'invention peut être sous forme liquide ou sous forme solide. Chacune des formes activées-potentialisées des anticorps incluses dans la composition pharmaceutique est préparée à partir d'une forme moléculaire initiale de l'anticorps via un processus accepté dans la technique homéopathique. Les anticorps initiaux peuvent être des anticorps monoclonaux ou polyclonaux préparés selon des processus connus, par exemple comme décrit dans Immunotechniques, G. Frime!, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-93 ; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" par Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.35-55. Des anticorps monoclonaux peuvent être obtenus, par exemple, par la technologie des hybridomes. Le stade initial du processus inclut une immunisation basée sur les principes déjà développés au cours de la préparation d'antisérums polyclonaux. Des stades supplémentaires de l'opération impliquent la production de cellules hybrides générant des cônes d'anticorps ayant une spécificité identique. Leur isolement séparé est réalisé en utilisant les mêmes procédés que dans le cas de la préparation d'antisérums polyclonaux. Des anticorps polyclonaux peuvent être obtenus via l'immunisation active d'animaux. Dans ce but, par exemple, des animaux appropriés (par exemple des lapins) reçoivent une série d'injections de l'antigène approprié, la NO-synthase endothéliale ou le récepteur d'angiotensine Il AT1. Le système immunitaire des animaux génère des anticorps correspondants qui sont recueillis auprès des animaux d'une manière connue. Ce processus permet la préparation d'un sérum riche en anticorps monospécifiques. Si on le souhaite, le sérum contenant les anticorps peut être purifié, par exemple par chromatographie d'affinité, fractionnement par précipitation de sel ou chromatographie d'échange d'ions. Le sérum enrichi en anticorps purifié résultant peut être utilisé comme produit de départ pour la préparation de la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution initiale résultante d'anticorps dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant du médicament d'association selon la présente invention est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 10012, 0030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200. Pour préparer une forme galénique solide, un support solide est traité avec la dilution souhaitée obtenue via le processus homéopathique. Pour obtenir une forme galénique unitaire solide de l'association de l'invention, la masse de support est imprégnée de chacune des dilutions. Les deux ordres d'imprégnation sont appropriés pour préparer la forme posologique d'association souhaitée.

Dans un mode de réalisation préféré, le produit de départ pour la préparation de la forme activée potentialisée qui comprend l'association de l'invention est un anticorps polyclonal, produit dans des animaux, dirigé contre l'antigène correspondant, à savoir le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 et la NO-synthase endothéliale. Pour obtenir la forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux dirigés contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine 11 AT1, l'antigène souhaité peut être injecté comme immunogène à un animal de laboratoire, de préférence des lapins. Les séquences suivantes du récepteur d'angiotensine II humain AT1 sont envisagées spécifiquement comme des antigènes appropriés.

L'utilisation d'un récepteur d'angiotensine humaine Il AT1 entier est envisagée spécifiquement : SEQ ID NO: 1 Ser Pro Pro Ala 30 1 Ala Asn Gly Ile 16 Glu Pro Thr Arg 31 Gly Thr Arg His Met Ala Asn Thr Tyr Pro Glu 5 10 15 Thr Glu Asn Ser Ile Asn Ile Ile Arg Glu Cys 20 25 30 Ser His Met Ser Ala Pro Ile Glu Asn Ser Gly 35 40 45 Asn Ala Gly Thr Arg Pro Glu Ser Val Met Ile Leu Asn Ser Ser 46 50 55 60 Thr Glu Asp Gly Ile Lys Arg Ile Gln Asp Asp Cys Pro Lys Ala 61 65 70 75 Gly Arg His Asn Tyr Ile Phe Val Met Ile Pro Thr Leu Tyr Ser 76 80 85 90 Ile Ile Phe Val Val Gly Ile Phe Gly Asn Ser Leu Val Val Ile 91 95 100 105 Val Ile Tyr Phe Tyr Met Lys Leu Lys Thr Val Ala Ser Val Phe 106 110 115 120 Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Cys Phe Leu Leu Thr Leu 121 125 130 135 Pro Leu Trp Ala Val Tyr Thr Ala Met Glu Tyr Arg Trp Pro Phe 136 140 145 150 Gly Asn Tyr Leu Cys Lys Ile Ala Ser Ala Ser Val Ser Phe Asn 151 155 160 165 Leu Tyr Ala Ser Val Phe Leu Leu Thr Cys Leu Ser Ile Asp Arg 166 170 175 180 Tyr Leu Ala Ile Val His Pro Met Lys Ser Arg Leu Arg Arg Thr 181 185 190 195 Met Leu Val Ala Lys Val Thr Cys Ile Ile Ile Trp Leu Leu Ala 196 200 205 210 Gly Leu Ala Ser Leu Pro Ala Ile Ile His Arg Asn Val Phe Phe 211 215 220 225 Ile Glu Asn Thr Asn Ile Thr Val Cys Ala Phe His Tyr Glu Ser 226 230 235 240 Gln Asn Ser Thr Leu Pro Ile Gly Leu Gly Leu Thr Lys Asn Ile 241 245 250 255 Leu Gly Phe Leu Phe Pro Phe Leu Ile Ile Leu Thr Ser Tyr Thr 256 260 265 270 Leu Ile Trp Lys Ala Leu Lys Lys Ala Tyr Glu Ile Gln Lys Asn 271 275 280 285 Lys Pro Arg Asn Asp Asp Ile Phe Lys Ile Ile Met Ala Ile Val 286 290 295 300 Leu Phe Phe Phe Phe Ser Trp Ile Pro His Gln Ile Phe Thr Phe 301 305 310 315 Leu Asp Val Leu Ile Gln Leu Gly Ile Ile Arg Asp Cys Arg Ile 316 320 325 330 Ala Asp Ile Val Asp Thr Ala Met Pro Ile Thr Ile Cys Ile Ala 331 335 340 345 Tyr Phe Asn Asn Cys Leu Asn Pro Leu Phe Tyr Gly Phe Leu Gly 346 350 355 360 Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu Gin Leu Leu Lys Tyr Ile Pro 361 365 370 375 Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 376 380 385 390 Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys 391 395 400 405 Pro Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu 406 410 413 L'utilisation de différents fragments du fragment C-terminal du s récepteur d'angiotensine humaine II AT1 avec comme antigène est envisagée aussi. Les séquences appropriées pour un tel antigène sont les suivantes : SEQ ID NO: 2 10 Gly 360 Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro 361 365 370 375 Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 15 376 380 385 390 Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys 391 395 400 405 Pro Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu 406 410 413 20 SEQ ID NO: 3 Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro 369 370 375 Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 25 376 378 SEQ ID NO: 4 Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 382 385 390 30 Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys 391 395 400 405 Pro Ala Pro Cys Phe 406 410

35 L'utilisation des fragments du fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine humaine II AT1 avec une cystéine (Cys) N-terminale comme antigène est envisagée aussi. La séquence appropriée pour un tel antigène est la suivante : 40 21 SEQ ID NO: 5

Lys Lys Phe Lys Arg Tyr 361 365 Pro Lys Ala Lys Ser His 376 380 Leu Ser Tyr Arg Pro Ser 391 395 Pro Ala Pro Cys Phe Glu 406 410 Cys Gly 360 Phe Leu Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro 370 375 Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 385 390 Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys 400 405 Val Glu 413 SEQ ID NO: 6 Cys Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro 369 370 375 Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 376 380 385 390 SEQ ID NO: 7 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr 382 385 390 Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys 25 391 395 400 405 Pro Ala Pro Cys Phe 406 410 Le processus cité à titre d'exemple pour la préparation des anticorps 30 polyclonaux de départ dirigés contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine humaine Il AT1 peut être décrit comme suit. 7-9 jours avant le prélèvement d'échantillons sanguins, 1-3 injections intraveineuses de l'antigène souhaité sont faites aux lapins pour augmenter le niveau d'anticorps polyclonaux dans la circulation sanguine des lapins. Lors de 35 l'immunisation, des échantillons sanguins sont prélevés pour tester le niveau d'anticorps. Typiquement, le niveau maximum de réaction immunitaire de l'antigène soluble est obtenu dans un intervalle de 40 à 60 jours après la première injection de l'antigène. A l'achèvement du premier cycle d'immunisation, les lapins ont une période de réhabilitation de 30 jours, après 20 quoi une ré-immunisation est accomplie avec 1-3 injections intraveineuses supplémentaires. Pour obtenir un antisérum contenant les anticorps souhaités, le sang des lapins immunisés est recueilli sur les lapins et placé dans un tube de centrifugeuse de 50 ml. Les caillots de produit formés sur les côtés du tube sont retirés avec une spatule en bois, et une baguette est placée dans le caillot au centre du tube. Le sang est ensuite placé dans un réfrigérateur pendant une nuit à une température d'environ 4°C. Le jour suivant, le caillot sur la spatule est retiré, et le liquide restant est centrifugé pendant 10 min à 13000 tours par minute. Le fluide surnageant est l'antisérum cible. L'antisérum obtenu est typiquement jaune. 20 % de NaN3 (concentration en poids) est ajouté à l'antisérum à une concentration finale de 0,02 % et conservé avant l'utilisation à l'état congelé à la température de -20°C ou sans NaN3 à la température de -70°C. Pour séparer les anticorps cibles dirigés contre l'interféron gamma de l'antisérum, la séquence d'absorption sur une phase solide suivante est appropriée : 10 ml d'antisérum de lapins sont dilués deux fois avec NaCI 0,15 M, après quoi 6,26 g de Na2SO4 sont ajoutés, mélangés et incubés pendant 12-16 heures à 4°C. Le sédiment est retiré par centrifugation, dilué dans 10 ml de tampon phosphate et dialysé contre le même tampon pendant une nuit à la température ambiante. Après le retrait du sédiment, la solution est appliquée à une colonne de DEAE-cellulose équilibrée par du tampon phosphate. La fraction d'anticorps est déterminée en mesurant la densité optique de l'éluat à 280 nm.

Les anticorps bruts isolés sont purifiés par le procédé de chromatographie d'affinité en fixant les anticorps obtenus dirigés contre un fragment C-terminal de récepteur d'angiotensine Il AT1 situés sur la matrice insoluble du milieu de chromatographie, avec élution subséquente par des solutions salines aqueuses concentrées.

La solution tampon résultante est utilisée comme solution initiale pour le processus de dilution homéopathique utilisé pour préparer la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution de matrice initiale des anticorps polyclonaux de lapin purifiés sur antigène dirigés contre un fragment C-terminal de récepteur d'angiotensine Il AT1 est 0,5 à 5,0 mg/ml, de préférence 2,0 à 3,0 mg/ml. Les anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale sont obtenus par une méthodologie similaire au moyen d'un adjuvant. De préférence, la molécule entière de NO-synthase endothéliale bovine est lo utilisée comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins : SEQ.ID. NO. 8

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala 31 35 40 45 Thr Pro His Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr 20 46 50 55 60 Leu Thr Arg Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn 61 65 70 75 Trp Glu Leu GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser 76 80 85 90 25 Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu 91 95 100 105 Val Leu Pro Arg Lys Leu Gin Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro 106 110 115 120 Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln 30 121 125 130 135 Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu 136 140 145 150 Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ser Thr Gly Thr Tyr 151 155 160 165 35 His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp 166 170 175 180 Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu 181 185 190 195 Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu Met Phe 40 196 200 205 210 Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn 211 215 220 225 Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg 226 230 235 240 Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly 241 245 250 255 Tyr Arg Gln Gln Asp GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val 256 260 265 270 Glu Ile Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn 271 275 280 285 Gly Arg Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu 286 290 295 300 Ala Pro Glu 7u Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val 301 305 310 315 Pro Leu Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu 316 320 325 330 Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile 331 335 340 345 Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met 346 350 355 360 Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr 361 365 370 375 Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg 376 380 385 390 Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn 391 395 400 405 Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val 406 410 415 420 Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn 421 425 430 435 Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 436 440 445 450 Val Pro Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu 451 455 460 465 Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp 466 470 475 480 Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys 481 485 490 495 Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser 496 500 505 510 Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu 511 515 510 525 Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gin Ser Tyr Ala Gln Gln Leu 526 530 535 540 Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met 541 545 550 555 Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu 556 560 565 570 Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly 571 575 580 585 Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn 586 590 595 600 Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe 601 605 610 615 Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg 616 620 625 630 Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly 631 635 640 645 Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLy Ser Arg Ala Tyr Pro 646 650 655 660 His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu 661 665 670 675 Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 676 680 685 690 Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe 691 695 700 705 Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala 706 710 715 720 Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln 721 725 730 735 Arg Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro 736 740 745 750 Gly Leu Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val 751 755 760 765 Leu Ser Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr 766 770 775 780 Ile Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr 781 785 790 795 Gln Pro Gly Asp His Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly 796 800 805 810 Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro 811 815 820 825 Thr Glu Ser Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys GLys er Pro Gly 826 830 835 840 Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys 841 845 850 855 Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro 856 860 865 870 Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu 871 875 880 885 Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg 886 890 895 900 Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu 901 905 910 915 Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 916 920 925 930 Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser 931 935 940 945 Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala 946 950 955 960 Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr 961 965 970 975 Gly Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro 976 980 985 990 Val Pro Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro 991 995 1000 1005 Asp Pro Tyr Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile 1006 1010 1015 1020 Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu 1021 1025 1030 1035 Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys 1036 1040 1045 1050 Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp 1051 1055 1060 1065 Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser 1066 1070 1075 1080 Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg 1081 1085 1090 1095 Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg 1096 1100 1105 1110 Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val 1111 1115 1120 1125 Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu 1126 1130 1135 1140 Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln 1141 1145 1150 1155 Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu 1156 1160 1165 1170 Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg 1171 1175 1180 1185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205 Des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale peuvent être obtenus en utilisant la molécule entière de NO-synthase endothéliale humaine de séquence suivante : SEQ ID NO: 9 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu 31 35 40 45 Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr 46 50 55 60 Gln Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu 61 65 70 75 Val GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln 76 80 85 90 Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cys Leu GLys er Leu Val Phe 91 95 100 105 Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro 106 110 115 120 Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr 121 125 130 135 Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Gln Arg Leu 136 140 145 150 Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Tyr Gin Leu

151 155 160 165 Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp Arg Asn 166 170 175 180 Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu Gln Val 181 185 190 195 Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr 211 215 220 225 Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu Arg 226 230 235 240 Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 241 245 250 255 Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg 256 260 265 270 Gln Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile 271 275 280 285 Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg 286 290 295 300 Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro 301 305 310 315 Glu Leu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu 316 320 325 330 Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp 331 335 340 345 Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly 346 350 355 360 Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr 361 365 370 375 Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile 376 380 385 390 Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr 391 395 400 405 Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn Val Ala 406 410 415 420 Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val Asp His 421 425 430 435 His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu Gln 436 440 445 450 Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile Val Pro 451 455 460 465 Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val 466 470 475 480 Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 481 485 490 495 Lys GLys er Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr 1 5 10 15 Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met 496 500 505 510 Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly 511 515 510 525 Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg 526 530 535 540 Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu 541 545 550 555 Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val 556 560 565 570 Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser 571 575 580 585 Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser 586 590 595 600 Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser 601 605 610 615 Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg 616 620 625 630 Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu 631 635 640 645 Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er Arg Ala Tyr Pro His Phe 646 650 655 660 Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly 661 665 670 675 Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu Cys Gly 676 680 685 690 Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln Ala 691 695 700 705 Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 706 710 715 720 Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr 721 725 730 735 Arg Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu 736 740 745 750 Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser 751 755 760 765 Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu 766 770 775 780 Val Arg Leu Asp Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro 781 785 790 795 Gly Asp His Ile Gly Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val 796 800 805 810 Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu 811 815 820 825 Pro Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro 826 830 835 840 Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu 841 845 850 855 Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser 856 860 865 870 Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg 871 875 880 885 Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp Pro Arg Arg Tyr 886 890 895 900 Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Val Leu 901 905 910 915 Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu Leu Thr 916 920 925 930 Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser Ala 931 935 940 945 Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 946 950 955 960 Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val 961 965 970 975 Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro 976 980 985 990 Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro 991 995 1000 1005 Ser Leu Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro 1006 1010 1015 1020 Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys 1021 1025 1030 1035 Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys 1036 1040 1045 1050 Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln 1051 1055 1060 1065 Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu 1066 1070 1075 1080 Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu 1081 1085 1090 1095 Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His 1096 1100 1105 1110 Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln 1111 1115 1120 1125 Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp 1126 1130 1135 1140 Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr 1141 1145 1150 1155 His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr 1156 1160 1165 1170 Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu 1171 1175 1180 1185 Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr 1186 1190 1195 1200 Asn Ser Pro 1201 1203 Pour obtenir des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale, il est possible aussi d'utiliser un fragment de NO-synthase endothéliale choisi, par exemple, parmi les séquences suivantes : SEQ ID NO: 10

Pro Trp Ala Phe

1192 1195 SEQ ID NO: 11 Gly Ala Val Pro

1189 1192 SEQ ID NO: 12

Arg 185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205

SEQ. ID. NO. 13

Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 11941195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205 SEQ. NO. 14

His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1186 1190 11951196 15 SEQ IDNO:15

His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205 20 La forme activée potentialisée de chaque composant de l'association peut être préparée à partir d'une solution initiale par potentialisation homéopathique, de préférence en utilisant le procédé de diminution de concentration proportionnelle par dilution successive de 1 partie de chaque 25 solution précédente (en commençant avec la solution initiale) dans 9 parties (pour une dilution décimale), ou dans 99 parties (pour une dilution centésimale), ou dans 999 parties (pour une dilution millésimale) d'un solvant neutre, en commençant avec une concentration de la solution initiale d'anticorps dans la solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool 30 éthylique, dans la plage d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/mi, couplée avec un impact externe. De préférence, l'impact externe comprend de multiples agitations verticales (dynamisation) de chaque dilution. De préférence, des récipients séparés sont utilisés pour chaque dilution subséquente jusqu'au10 niveau d'activité requis, ou le facteur de dilution requis. Ce procédé est bien accepté dans la technique homéopathique. Voir par exemple V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29. Par exemple, pour préparer une dilution 12-centésimale (appelée C12), une partie de la solution de matrice initiale d'anticorps dirigés contre la NO synthase d'une concentration de 3,0 mg/ml est diluée dans 99 parties de solvant neutre aqueux ou aqueux-alcoolique (de préférence d'alcool éthylique à 15 %) puis agitée verticalement de nombreuses fois (10 et plus) pour créer la l dilution centésimale (appelée Cl). La 2ème dilution centésimale (C2) est préparée à partir de la 1 ère dilution centésimale Cl. Ce processus est répété 11 fois pour préparer la 12ème dilution centésimale C12. Ainsi, la 12ème dilution centésimale C12 représente une solution obtenue par 12 dilutions successives d'une partie de la solution de matrice d'anticorps initiale d'une concentration de 3,0 mg/ml dans 99 parties d'un solvant neutre dans des récipients différents, ce qui équivaut à la dilution homéopathique centésimale C12. Des processus similaires avec le facteur de dilution pertinent sont accomplis pour obtenir les dilutions souhaitées. Les dilutions intermédiaires peuvent être testées dans un modèle biologique souhaité pour vérifier l'activité. Les formes activées potentialisées préférées pour des anticorps comprenant l'association de l'invention sont des dilutions C12, C30 et C200 pour chaque forme activée-potentialisée. Quand le mélange de différentes dilutions homéopathiques (principalement centésimales) de la substance active est utilisé comme composant liquide biologiquement actif, chaque composant de la composition (par exemple C12, C30, C50, C200) est préparé séparément selon le processus décrit ci-dessus jusqu'à ce que l'avant-dernière dilution soit obtenue (par exemple jusqu'à Cl1, C29, C49 et C199 respectivement), puis une partie de chaque composant est ajoutée dans un récipient selon la composition du mélange et mélangée avec la quantité requise de solvant (par exemple avec 97 parties pour une dilution centésimale). II est possible d'utiliser la substance active sous forme d'un mélange de différentes dilutions homéopathiques, par exemple décimales et/ou centésimales (D20, C30, C100 ou C12, C30, C50, etc.), dont l'efficacité est déterminée expérimentalement en testant la dilution dans un modèle biologique approprié, par exemple dans des modèles décrits dans les présents exemples. Au cours de la potentialisation et de la diminution de la concentration, l'agitation verticale peut être remplacée par une exposition externe à des ultrasons, un champ électromagnétique ou tout processus d'impact externe similaire accepté dans la technique homéopathique. De préférence, la composition pharmaceutique de l'invention peut être sous forme d'un liquide ou sous forme d'une forme galénique unitaire solide.

La forme liquide préférée de la composition pharmaceutique est un mélange, de préférence à un rapport 1 : 1 de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. Le support liquide préféré est l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique. La forme galénique unitaire solide de la composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée en utilisant l'imprégnation d'un support solide pharmaceutiquement acceptable avec le mélange de la forme activée potentialisée de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de composants actifs qui sont mélangés, principalement dans un rapport 1 :1 et utilisés dans une forme galénique liquide. A titre d'alternative, le support peut être imprégné de manière consécutive avec chaque dilution requise. Les deux modes d'imprégnation sont acceptable.

De préférence, la composition pharmaceutique dans la forme galénique unitaire solide est préparée à partir de granules du support pharmaceutiquement acceptable qui a été préalablement saturé avec les dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. La forme galénique solide peut être sous toute forme connue dans la technique pharmaceutique, incluant un comprimé, une capsule, une pastille, et d'autres. Comme ingrédients pharmaceutiques inactifs on peut utiliser le glucose, le saccharose, le maltose, l'amidon, l'isomaltose, l'isomalt et d'autres mono-, oligo- et polysaccharides utilisés dans la fabrication de produits pharmaceutiques ainsi que des mélanges technologiques des ingrédients pharmaceutiques inactifs mentionnés ci-dessus avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'isomalt, la crospovidone, le cyclamate de sodium, la saccharine sodique, l'acide citrique anhydre, etc.), incluant les lubrifiants, les désintégrants, les liants et les agents colorants. Les supports préférés sont le lactose et l'isomalt. La forme galénique pharmceutique peut inclure en outre des excipients pharmaceutiques standard, par exemple la cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium et l'acide citrique. L'exemple de préparation de la forme galénique unitaire solide est présenté ci-dessous. Pour préparer la forme orale solide, des granules de 100-300 gm de lactose sont imprégnés de solutions aqueuses ou aqueuses- alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale dans le rapport de 1 kg de solution d'anticorps pour 5 ou 10 kg de lactose (1 : 5 à 1 : 10). Pour réaliser l'imprégnation, les granules de lactose sont exposés à une irrigation à saturation dans le lit bouillonnant fluidisé dans une installation à lit bouillonnant (par exemple "Hüttlin Pilotlab" de Hüttlin GmbH) avec séchage subséquent via un courant d'air chauffé à une température inférieure à 40°C. La quantité estimée des granules séchés (10 à 34 parties en poids) saturés de la forme activée potentialisée d'anticorps est placée dans le mélangeur, et mélangée avec 25 à 45 parties en poids de lactose pur « non saturé » (utilisé dans le but de réduction des coûts et de simplification et d'accélération du processus technologique sans diminuer l'efficacité du traitement), avec 0,1 à 1 partie en poids de stéarate de magnésium, et 3 à 10 parties en poids de cellulose microcristalline. La masse pour comprimés obtenue est mélangée uniformément, et mise sous forme de comprimés par pressage à sec direct (par exemple dans une presse à comprimés Korsch - XL 400) pour former des pilules rondes de 150 à 500 mg, de préférence de 300 mg. Après la formation des comprimés, des pilules de 300 mg sont obtenues, qui sont saturées de solution aqueuse-alcoolique (3,0-6,0 mg/pilule) de l'association de la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. Chaque composant de l'association utilisée pour imprégner le support est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques centésimales, de préférence C12, C30 et C200. Tandis que l'invention n'est pas limitée par une quelconque théorie spécifique, on considère que la forme activée-potentialisée des anticorps décrits ici ne contient pas la forme moléculaire de l'anticorps en une quantité suffisante pour avoir l'activité biologique attribuée à une telle forme moléculaire. L'activité biologique du médicament d'association (composition pharmaceutique d'association) de l'invention est amplement démontrée dans les exemples annexés. La composition pharmaceutique d'association de l'invention peut être utilisée pour l'administration à des patients ayant une affection cardiovasculaire quelconque, spécifiquement dans le but d'améliorer la qualité de vie de tels patients. Une telle utilisation est particulièrement avantageuse car le profil d'effets secondaires de l'association de l'invention est très favorable. Les patients ayant des affections cardiovasculaires souffrent d'une qualité de vie diminuée du fait de leurs symptômes et voient leur aptitude à s'engager dans des tâches routinières réduite, comme la marche, les déplacements dans leur environnement ou le déplacement d'objets dans leur environnement, la dépression et l'anxiété. Comme le montrent les exemples annexés, l'administration du médicament d'association de l'invention à de tels patients améliore leur qualité de vie globale, leur io aptitude à la marche, diminue l'anxiété et la dépression associées spécifiquement avec leur affection primaire du système cardiovasculaire. La population de patients souffrant d'affections cardiovasculaires, comme, par exemple, l'insuffisance cardiaque chronique, l'asthénie, la dystonie, l'hypertension et d'autres, se voit prescrire en routine différentes 15 médications pour traiter leurs affections. L'utilisation du médicament d'association de l'invention avec de tels agents thérapeutiques supplémentaires pour améliorer la qualité de vie, pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique, la dystonie, l'asthénie et l'hypertension est spécifiquement envisagée. Les exemples non limitatifs d'agents 20 thérapeutiques supplémentaires appropriés incluent : - les inhibiteurs d'ACE, incluant ceux qui sont associés (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestariuim, Noliprel-Forte, enap-N)) ; - les diurétiques (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon 25 Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide) ; - les bloquants R-adrénergiques (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK) ; - les nitrates (Dilasidom, Kardiket, kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycérine, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, 30 Sydnopharm) ; - les glycosides cardiaques (Digoxine) ; - les antagonistes du calcium (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL) ; - les agents hypolipidémiques (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip) ; - les antiagrégants (acide acétylsalicylique, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS) ; - les antihypoxants (Preductal MB, Preductal, Trimectal) ; - les anticoagulants (Warfarine).

De préférence, dans le but d'améliorer la qualité de vie, le médicament d'association de l'invention est administré d'une fois par jour à quatre fois par jour, chaque administration incluant une ou deux formes galéniques unitaires d'association. Il est connu que différentes affections cardiovasculaires s'accompagnent d'anxiété et/ou de dépression dans la population de patients pertinente. L'administration du médicament d'association décrit ici à de tels patients conduit à une amélioration statistiquement significative dans les niveaux d'anxiété et/ou de dépression, comme mesuré par les tests bien acceptés décrits ici et illustrés dans les exemples.

La composition pharmaceutique d'association de l'invention est utile aussi pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique, principalement au premier et au second stade de la maladie. Il a été démontré expérimentalement que l'administration de la composition pharmaceutique d'association de l'invention à des patients qui souffrent d'insuffisance cardiaque chronique conduit à une amélioration statistiquement significative dans les paramètres de rigidité de segments d'artère radiale carotide et des segments d'artère fémorale carotide. L'association de l'invention fournit un effet thérapeutique synergique inattendu et une influence accrue sur le remodelage vasculaire et le dysfonctionnement endothélial qui est significatif pour le processus et la progression du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique, et aussi sur l'amélioration de la qualité de vie des patients, sur les paramètres morphologiques du coeur et la tolérance à l'exercice physique, ce qui est confirmé par des essais cliniques.

L'administration de la composition pharmaceutique d'association pour le traitement des patients ayant une insuffisance cardiaque chronique améliore les paramètres de qualité de vie évalués par des critères comme la dépression, l'anxiété, la durée de marche, la tolérance accrue à l'exercice physique, etc. Les patients qui souffrent d'insuffisance cardiaque chronique souffrent aussi d'une anxiété et/ou dépression associée. L'administration de la composition pharmaceutique d'association à des patients qui souffrent d'insuffisance cardiaque chronique conduit à une réduction statistiquement significative de l'anxiété et de la dépression associées avec leur affection primaire. Il a été démontré expérimentalement que l'administration de l'association à des patients ayant une insuffisance cardiaque chronique conduit à une amélioration statistiquement significative dans la note du questionnaire de vie avec une insuffisance cardiaque du Minnesota, de la note totale du questionnaire de cardiomyopathie de la citée du Kansas, de la note totale HADS et du test de marche de 6 minutes.

La population de patients souffrant d'une insuffisance cardiaque chronique se voit prescrire en routine différentes médications pour traiter leur affection. L'utilisation du médicament d'association de l'invention avec de tels agents thérapeutiques supplémentaires pour améliorer la qualité de vie, pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique, la dystonie, l'asthénie et l'hypertension est spécifiquement envisagée. Les exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques supplémentaires appropriés incluent les inhibiteurs d'ACE incluant ceux qui sont combinés (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N)) ; - les diurétiques (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hpothiazid, Diuver, Indap, Indapamide) ; - les bloquants R-adrénergiques (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK) ; - les nitrates (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycérine, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, 5 Sydnopharm); - les glycosides cardiaques (Digoxine) ; - les antagonistes du calcium (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL) ; - les agents hypolipidémiques (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, 10 Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip) ; - les antiagrégants (acide acétylsalicylique, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS) ; - les antihypoxants (Preductal MB, Preductal, Trimectal) ; - les anticoagulants (Warfarine). 15 Sont particulièrement préférés les agents thérapeutiques supplémentaires qui sont utilisés dans la technique médicale pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique. De préférence, dans le but de traiter l'insuffisance cardiaque chronique, le médicament d'association de la présente invention est 20 administré d'une fois par jour à quatre fois par jour, chaque administration incluant une ou deux formes galéniques unitaires associées. Chacun des schémas d'administration spécifiques dans la plage décrite est envisagé séparément et spécifiquement. L'administration séparée de deux formes galéniques unitaires 25 préparées indépendamment, contenant chacune les formes activées potentialisées d'anticorps de l'association est envisagée aussi.

La composition pharmaceutique d'association de l'invention est utile aussi pour traiter des patients qui souffrent d'asthénie et/ou de dystonie vasculaire végétative. Il a été démontré expérimentalement que l'administration de la composition pharmaceutique d'association de l'invention à des patients qui souffrent d'asthénie et/ou de dystonie vasculaire végétative conduit à une amélioration statistiquement significative dans les paramètres de rigidité de segments d'artère radiale carotide et de segments d'artère fémorale carotide. La composition pharmaceutique d'association de l'invention fournit un effet thérapeutique synergique inattendu et augmente l'influence sur le remodelage vasculaire et le dysfonctionnement de l'endothélium qui est sensible pour le processus et la progression du traitement de l'asthénie et/ou de la dystonie vasculaire végétative, et aussi sur l'amélioration de la qualité de vie des patients, sur les paramètres morphologiques du coeur et la tolérance à l'exercice physique, ce qui est confirmé par des essais cliniques. L'administration de la composition pharmaceutique d'association pour le traitement de patients ayant une asthénie et/ou une dystonie vasculaire végétative améliore les paramètres de qualité de vie évalués par des critères comme la dépression, l'anxiété, la durée de marche, la tolérance accrue à l'exercice physique, etc. Les patients qui souffrent d'asthénie et/ou de dystonie vasculaire végétative souffrent aussi souvent d'une anxiété et/ou dépression associée. L'administration de la composition pharmaceutique d'association à des patients qui souffrent d'asthénie et/ou de dystonie vasculaire végétative conduit à une réduction statistiquement significative de l'anxiété et de la dépression associées avec leur affection primaire. II a été démontré expérimentalement que l'administration de la composition pharmaceutique d'association à des patients ayant une asthénie et/ou une dystonie vasculaire végétative conduit à une réduction statistiquement significative de la note d'échelle MFI-20 pour l'asthénie mentale et à des améliorations dans le trait d'anxiété comme mesuré par le test de Spielberg. La population de patients souffrant d'asthénie et/ou de dystonie vasculaire végétative se voit prescrire en routine différentes médications pour traiter leur affection. L'utilisation de la composition pharmaceutique d'association de l'invention avec de tels agents thérapeutiques supplémentaires pour améliorer la qualité de vie, pour traiter la dystonie et l'asthénie, est spécifiquement envisagée. Les exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques supplémentaires appropriés incluent : - les inhibiteurs d'ACE, incluant ceux qui sont associés (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestariuim, Noliprel-Forte, enap-N)) ; - les diurétiques (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon 10 Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide) ; - les bloquants Q-adrénergiques (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK) ; - les nitrates (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycérine, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, 15 Sydnopharm) ; - les glycosides cardiaques (Digoxine) ; - les antagonistes du calcium (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL) ; - les agents hypolipidémiques (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, 20 Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip) ; - les antiagrégants (acide acétylsalicylique, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS) ; - les antihypoxants (Preductal MB, Preductal, Trimectal) ; - les anticoagulants (Warfarine). 25 Sont particulièrement préférés les agents thérapeutiques supplémentaires qui sont utilisés dans la technique médicale pour traiter l'asthénie et/ou la dystonie vasculaire végétative.

De préférence, dans le but de traiter l'asthénie et/ou la dystonie vasculaire végétative, la composition pharmaceutique d'association de l'invention est administrée d'une fois par jour à quatre fois par jour, chaque administration incluant une ou deux formes galéniques unitaires s d'association. Chacun des schémas d'administration spécifiques dans la plage décrite est envisagé séparément et spécifiquement. L'administration séparée de deux formes galéniques unitaires préparées indépendamment, contenant chacune l'une des formes activées potentialisées d'anticorps du médicament d'association est envisagée aussi. 10 La composition pharmaceutique d'association de l'invention est utile aussi pour traiter l'hypertension. II a été démontré expérimentalement que l'administration de la composition pharmaceutique d'association conduit à une réduction statistiquement significative de la pression sanguine systolique. La population de patients souffrant d'hypertension se voit prescrire en routine 15 différentes médications pour traiter leur affection. L'utilisation de la composition pharmaceutique d'association de l'invention avec de tels agents thérapeutiques supplémentaires pour traiter l'hypertension est spécifiquement envisagée. Les exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques supplémentaires appropriés incluent : 20 - les inhibiteurs d'ACE, incluant ceux qui sont associés (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, enap-N)) ; - les diurétiques (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide) ; 25 - les bloquants 13-adrénergiques (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK) ; - les nitrates (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycérine, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm); 30 - les glycosides cardiaques (Digoxine) ; - les antagonistes du calcium (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL) ; - les agents hypolipidémiques (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip) ; - les antiagrégants (acide acétylsalicylique, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS) ; - les antihypoxants (Preductal MB, Preductal, Trimectal) ; - les anticoagulants (Warfarine). Sont particulièrement préférés les agents thérapeutiques 10 supplémentaires qui sont utilisés dans la technique médicale pour traiter l'hypertension. De préférence, dans le but de traiter l'hypertension, la composition pharmaceutique d'association de l'invention est administrée d'une fois par jour à quatre fois par jour, chaque administration incluant une ou deux formes 15 galéniques unitaires d'association. Chacun des schémas d'administration spécifiques dans la plage décrite est envisagé séparément et spécifiquement. L'administration séparée de deux formes galéniques unitaires préparées indépendamment, contenant chacune des formes activées potentialisées d'anticorps de la composition pharmaceutique d'association est envisagée 20 aussi. L'invention est illustrée plus précisément en se référant aux exemples non limitatifs annexés. EXEMPLES 25 Exemple 1 : l'étude de l'efficacité du médicament d'association basé sur des doses ultra basses (ULD), c'est-à-dire les solutions activées-potentialisées comme décrit ci-dessus, d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 et d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200) dont l'insuffisance cardiaque chronique (CHF) a été réalisée sur 75 rats Wistar femelles (âgés de 4-5 mois, pesant 220-250 g). Pour le modèle d'insuffisance cardiaque chronique, tous les rats ont reçu de l'isadrine (chlorhydrate d'isoprotérénol, Sigma, Allemagne), 80 mg/kg deux fois à intervalle de 24 heures. Les animaux (15 par groupe) ont reçu les médicaments suivants par gavage gastrique : groupe 1 - 7,5 mL/kg d'ULD d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200), groupe 2 - 7,5 mUkg d'ULD d'anticorps anti-NO synthase endothéliale (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200), groupe 3 - 15 mL/kg de médicament combiné (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C300), groupe 4 - 7,5 mL/kg (dose de 10 mg/kg) de losartan comme comparateur, groupe 5 (témoin) - 7,5 mL/kg d'eau distillée. L'efficacité des médicaments a été évaluée les jours 7, 14, 28 après administration répétée d'isadrine sur la base des données de l'électrocardiogramme et du rhéogramme, ainsi que les résultats du test de tolérance à l'exercice (nage avec une charge en poids de 15 % du poids corporel à une température de l'eau de 24°C). Au cours des 7 jours suivant la seconde injection d'isadrine, les animaux de tous les groupes expérimentaux ont développé une lésion myocardique se manifestant par une contractilité myocardique statistiquement significativement diminuée (diminution du volume systolique et du débit cardiaque), une dégradation de l'activité électrique cardiaque (augmentation de l'amplitude des ondes T), une réduction prouvée de la tolérance à l'exercice (durée de nage). Après 14 jours d'administration des médicaments de l'étude, des changements positifs dans les paramètres évalués ont été notés. En 28 jours, une amélioration significative des paramètres évalués a été démontrée, par comparaison avec les résultats obtenus le jour 7 (après la seconde injection d'isadrine) (p<0,05) (voir le tableau 1). Tableau 1 Changements dans les points finaux d'efficacité du traitement de 5 CHF (en % le jour 28 par rapport au jour 7) Paramètre ULD ULD Médicament Losartan Eau évalué d'anticorps d'anticorps associé basé sur distillée contre le contre la NO ULD d'anticorps fragment C- synthase contre le fragment terminal du endothéliale C-terminal du récepteur récepteur d'angiotensin d'angiotensine Il e II AT1 AT1 humain et humain d'anticorps contre la NO synthase endothéliale Amplitude _22'37% -15,81% -30,03% -31,64% -7,7% d'onde T Fréquence -10,75% -8,57% -22,43% -21,28% -6,74% cardiaque Volume 46,98% 22,62% 69,74% 64,01% 15,0% systolique (par Kubrick) Débit 35,11% 12,43% 49,40% 55,31% 7,13% cardiaque Ainsi, l'administration concomitante des préparations de l'étude d'anticorps ULD (médicament associé) s'est révélée être plus efficace que les monothérapies, augmentait la tolérance à l'exercice, contribuait à normaliser 10 l'activité électrique cardiaque et le cycle cardiaque, l'hémodynamique systémique et intracardiaque chez les rats ayant CHF. L'association d'ULD d'anticorps présentait une non-infériorité en termes d'efficacité par rapport au losartan. 15 Exemple 2: étude clinique contre placebo, en double insu, d'une association de formes activées potentialisées d'anticorps dirigés contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, avec une forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, chez des patients humains ayant une insuffisance cardiaque chonique pour évaluer les paramètres clés de la pathologie de CHF. 80 patients (CHF de classe fonctionnelle II-IV (FC), fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) inférieure à 40 %) ont été divisés en 4 groupes de traitement et témoin égaux pendant une étude de 6 mois. La thérapie de fond n'était pas interrompue ((i-bloquant bisoprolol, inhibiteur d'ACE enalapril, aspirine (sauf contre-indication) ; l'administration de diurétiques, nitrates, digoxine était admise aussi). Le groupe 1 a reçu la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) (3 comprimés/jour, n=20). Le groupe 2 a reçu la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) (3 comprimés/jour, n=20). Le groupe 3 a reçu la composition pharmaceutique d'association comprenant la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal de récepteur d'angiotensine II AT1 (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) et la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) (3 comprimés/jour, n=20). Le groupe 4 a reçu le placebo (3 comprimés/jour, n=20). Les groupes étaient comparables concernant les paramètres initiaux de l'étude : concernant l'âge et le sexe, et la gravité (classe de CHF et LVEF) et la durée de la maladie. Avant et après le traitement, les patients ont été évalués concernant l'effet des médicaments administrés sur le remodelage vasculaire et le dysfonctionnement de l'endothélium qui est important pour le processus et 7 #$ ' 3 47 l'évolution de CHF. Les effets des médicaments sur les processus de remodelage vasculaire ont été évalués par la vitesse de l'onde pulsatile (PWV) (système de "Colson") dans les segments carotide-femoral (CF) (type élastique) et carotide-radial (CR) (type musculaire) des artères.

Le tableau 2 montre la dynamique dans les taux de vitesse d'onde pulsatile dans les segments carotide-femoral (CF) (type élastique) et carotide-radial (CR) (type musculaire) des artères. Tableau 2 ULD' de Abs2 contre le fragment ULD de Abs C-terminal du Association Groupes/ contre la NO- récepteur AT1 Paramètres C-terminal du synthase d'angiotensine II Placebo d'ULD de Abs récepteur AT1 d'angiotensine Il endothéliale et d'ULD de Abs contre fragment contre la NO- synthase endothéliale ^ & A% '' & A% ^ & A% ^ & A% 9, 10 10, 8,6 8, 0, 0,6 ±0 0,4 7~ 0 3 6 20,3 0, 5 CF, m/c 7t 8t -14 8" 1 9,8t 2 9 8t ±0, 2t 8,2t0, 0,1 8, 8, CR, m/c 0, t0 2,9 0, 0,3 5,7 ~, t0, 15,6' 0 9'7±0' 6,4 6t 89 8t 8,3t - 8,9 7,6 - it , 9, 2 3 1 3 (A) désigne la valeur initiale (&) désigne 6 mois après le début de l'administration (*) désigne la différence avec la valeur initiale est vérifiable avec une valeur p < 0,05. (#) désigne la différence avec le groupe recevant des ULD de Abs 15 contre le fragment C-terminal du récepteur AT1 d'angiotensine II avec une différence vérifiable dans la valeur p de < 0,05. ($) désigne la différence avec le groupe recevant des ULD de Abs contre la NO-synthase endothéliale avec une différence vérifiable dans la valeur p de < 0,05. (1) ULD désigne doses ultra-basses. (2) Abs désigne anticorps.

Après 6 mois de traitement, seul le groupe 3 présentait un effet prouvé de la composition pharmaceutique revendiquée sur la rigidité des artères de type musculaire. Le groupe 1 qui a reçu ULD d'anticorps contre un fragment C-terminal de récepteur d'angiotensine II AT1, et le groupe 3 qui a reçu la composition pharmaceutique d'association de l'invention présentaient une augmentation prouvée de la rigidité des artères de type élastique. i0 Exemple 3: étude clinique contre placebo, en double insu, d'une association de formes activées potentialisées d'anticorps dirigés contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, avec une forme activée 15 potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, chez des patients humains ayant une insuffisance cardiaque chonique pour évaluer la mesure clé de la qualité de vie. 80 patients (CHF de classe fonctionnelle II-IV (FC), fraction d'éjection 20 ventriculaire gauche (LVEF) inférieure à 40 %) ont été divisés en 4 groupes de traitement et témoin égaux pendant une étude de 6 mois. La thérapie de fond n'était pas interrompue (a-bloquant bisoprolol, inhibiteur d'ACE enalapril, aspirine (sauf contre-indication) ; l'administration de diurétiques, nitrates, digoxine était admise aussi). Le groupe 1 a reçu la forme activée 25 potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) (3 comprimés/jour, n=20). Le groupe 2 a reçu la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) (3 comprimés/jour, n=20). Le groupe 3 a reçu la composition pharmaceutique d'association comprenant la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal de récepteur d'angiotensine Il AT1 (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) et la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la s NO-synthase endothéliale (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) (3 comprimés/jour, n=20). Le groupe 4 a reçu le placebo (3 comprimés/jour, n=20). Les groupes étaient comparables concernant les paramètres initiaux de l'étude : concernant l'âge et le sexe, et la gravité (classe de CHF et LVEF) et la durée de la maladie. Avant et après le so traitement, les patients ont été évalués concernant la qualité de vie (questionnaires du Minnesota et du Kansas), les paramètres morphologiques du coeur, et la tolérance à l'exercice physique. Le tableau 3 montre les résultats de l'étude sous forme de dynamique dans les paramètres de base de l'efficacité du traitement. 15 Après 6 mois de traitement, les patients dans le groupe 1 traités avec ULD d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 présentaient une amélioration significative de la qualité de vie, une amélioration de la fonction systolique ventriculaire gauche, et une tolérance accrue à l'exercice physique. Le groupe 2 présentait une diminution 20 prouvée des niveaux d'anxiété et de dépression et de la qualité de vie, qui ont été évalués au moyen de questionnaire du Kansas. L'étude confirmait que l'effet thérapeutique maximum était atteint avec la composition pharmaceutique d'association de l'invention en association avec la thérapie de CHF standard, qui était administrée aux patients du groupe 3 qui 25 présentaient une dynamique positive prouvée dans tous les paramètres étudiés. L'association de formes activées (potentialisées) d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1 et contre l'oxyde nitrique synthase endothéliale (NO-synthase) dans la composition pharmaceutique de l'invention (médicament d'association) fournit un effet thérapeutique synergique inattendu impliquant une influence accrue sur le remodelage vasculaire et le dysfonctionnement de l'endothélium qui est critique pour le processus et l'évolution de CHF, et aussi sur l'amélioration de la qualité de vie des patients, sur les paramètres morphologiques du coeur et la tolérance à l'exercice physique, qui est confirmé par des tests cliniques. Les résultats sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 Groupes ULD' de Abs2 contre ULD de Abs contre la Association d'ULD Placebo ! fragment C-terminal NO-synthase de Abs contre fragment C-terminal du récepteur AT1 Paramèt du récepteur AT1 endothéliale d'angiotensine II et res d'angiotensine Il d'ULD de Abs contre la NO-synthase endothéliale & A% & A% n & A% n & A% 47,5 39,1 40,8 32,0 48, 42,4 Minneso - 48,1 43,9 t _ ta3 t t3,6 17,6 t 3,7 -15,2 27,1 3t ±2,9 2,8 ** 3,8 t 2,8 4,9 3,7 ** 12,2 82,1 70,1 72,0 65,7 63, 81,5 87,7 60,3 Kansas4 t ±5,5 t8 8,2 t7,3 6t - 7,2 14,6 ±2,5 11,7 t 2,3 25,1 t6,8 ± 2, 2,3 *** ***$ 3,5 15,3 12,5 11,3 8,4t 17, HADS5 t t0,9* 6,7 4t2, -30,3 16,2 0,9 3t ±1,1 - 8,1 t1,2 18,5 1 ± 13 # 48,1 1,0 *** $$ 1,1 1,9t FC t 2,21 - 2,9t 2,7t 3,0± 0,1 - 2,7 2,5± 2 - 7 3 _ 6 2 ,1 CHF5 17,3 0,1 0,2 0,2 *** # 36,6 0,1 0,1 ' $ 7 27,1 33,6 28,2 25,3 25,3 t1,9 26, 28,0 FF Lv t ti,5 24,0 10,3 *** 36,7 4t 6,3 0,9 ** ±1,5 ±1,7 t 1,1 # 1,1 ±1,4 $ test de 378, 419, 383, 416, 378, 450, 390 409, marche 7112 6113 10,8 1t 8t17 8,8 7112 1117 18,9 'St 1111 4,8 menutes ,4 ,7*** 15,3 ,2 ,4 $ # 91' ,5 *, **, *** - valeurs p < 0,05, 0,01 et 0,001, respectivement #- différence avec le groupe recevant des ULD de Abs contre fragment C-terminal de récepteur AT1 d'angiotensine avec vérifiable avec valeur p < 0,05 $, $$ - différence avec le groupe recevant des ULD de Abs contre la NO-synthase endothéliale est vérifiable aux valeurs p de 0,05 et 0,01, respectivement. (1)-ULD signifie doses ultra basses (2) Abs signifie anticorps (3) "Minnesota" désigne le questionnaire du Minnesota (4) "Kansas" désigne le questionnaire du Kansas (5) HADS désigne la note totale HADS (6) FC CHF désigne les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique, classe fonctionnelle (7) FF LV désigne la fraction de fonctionnement de vertical gauche.

Exemple 4 : étude clinique randomisée contre placébo en double insu de l'association des formes activées-potentialisées d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, avec une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, chez des patients humains ayant une dystonie végéto-vasculaire. L'efficacité clinique et l'innocuité de la composition pharmaceutique d'association comprenant des formes activées-potentialisées d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 et dirigés contre la NO-synthase endothéliale (les mélanges de dilutions homéopathiques C12, C30, C200) ont été testées sur 60 patients masculins et féminins (masculins - 26,7 % (n=16), féminins - 73,3 % (n=44) de la quantité totale de patients) ayant une asthénie (plus de 12 points selon la revendication "d'asthénie générale" de l'échelle d'asthénie subjective MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory)) et une asthénie neurocirculatoire (plus de 15 points sur l'échelle de changements végétatifs) âgés de 29-64 ans (âge moyen 47,1 ± 1,77 ans). Les patients ont été randomisés en deux groupes (n=30 chacun).

Le premier groupe de patients a reçu la composition pharmaceutique d'association trois fois par jour (1 pilule à chaque fois). Le second groupe de patients a pris les comprimés de placebo trois fois par jour (1 pilule à chaque fois). La durée totale d'administration et de suivi des patients a duré 6 mois. L'efficacité du traitement a été évaluée par la dynamique dans les paramètres de l'échelle d'asthénie subjective, les questionnaires pour estimer les niveaux d'anxiété et de dépression (échelle de Spielberger et Beck), le questionnaire pour évaluer les changements du sommeil et les changements végétatifs. La dynamique dans les changements d'état végétatif et 15 psychologique, dans la qualité de vie des patients pendant le traitement est montrée dans le tableau 4. Tableau 4 Paramètre Médication associée, n=30 Placebo, n=30 Visite Visite 3 Visite 4 Visite 2 Visite 3 Visite 4 2 Visite (12 (24 Visite 1 (4 (12 (24 1 (4 semaines semaines semaine semaine semain semai ) ) s) s) es) nes) Asthénie 12 ,9 12,3 ± 11,5 ± 10,91 13,1 ± 12 ,9 ± 12,5 ± 11,9 ± générale ± 0,29 0,35 0,27 0,23 0,17 0,19 (échelle MFI- 0,26 20) (M±m) 0 21 *** # *** ## --- *-* Asthénie ± 12 ,3 11,7 ± 11,2 ± 10,2± 12,3 ± ,1 ± 11,7 ± 11,4± physique 0,49 0,45 0,39 10,229 0,29 0,21 (échelle MFI- ** ** 0,38 20) (Mtm) 0 56 -** # ** ** Hypoactivité 10,3 10,1 ± 9 5 ± 0,42 ± 10,1 ± 9,7 ± 9,5 ± (échelle MFI- ± 0,47 *' 9,1 0,28 10,6 0,53 0,50 0,38 * ± 20) (Men) 0,50 0,63 5 Baisse de 9,60 9,5 ± 9,7 ± motivation 8,6 ± 0,32 8,3 ± 0,27 9,9 ± 9,4 ± 9,3 ± 0,47 0,57 0,51 (échelle MFI- 0 55 * 0,75 0,48 20) (Men) Asthénie 10,2 9,7 ± 10,5 ± psychique 9,5 ± 0,42 8,9 ± 0,41 10,8 ± 10,6 ± 10,3 ± (échelle MFI- 0 47 0,44 * ** # 0,51 0,43 0,40 0,38 20) (Mien) Questionnaire de 28,9 25,3 ± 22,1 ± 17,6 ± 29,5 ± 25,9 ± 22,4 ± changements 32,1 ± t 1,26 1,26 0,76 2,57 2,42 2,08 végétatifs *** ,,, 3,36 * *** ,,, (note totale) 1,66 # (Men) Questionnaire 16,9 18 4 ± 18,9 ± 19,4 ± 17,5 ± 18,1 ± 18,2 ± d'évaluation 16,6 ± t 0,42 0,34 0,29 0,56 0,47 0,47 du sommeil 0,67 (note totale) 0 44 ' '* *' # ** ,,, *** Anxiété individuelle 37,6 35,6 ± 35,1 ± 32,9 ± 38,7 ± 36,9 ± 36,9 ± (échelle de ± 1,42 1,64 1,23 39 1 ± 2,78 2,45 2,46 Spielberger) 2,03 * ** *" 3,05 (Men) Anxiété réactive 39,3 35,7 ± 34,5 ± 32,4 ± 42,7 ± 40,3 ± 38,3 ± 37,6 ± (échelle de ± 0,72 1,02 0,76 Spielberger) 1,02 *** # *** *** # 2,65 1,99** 1,87 ** 1,81** (Men) Questionnair e de 9,2 ± 8'4 ± 8,3 ± 0,27 7,8 ± 0,31 11,1 ± 10,51 10,0 ± 9,9 t ' * ** 1,19 0,90 dépression 0,44 * # 1,43 * 0,93 de Beck (note totale) (Men) Les différences sont significatives par rapport aux valeurs initiales à : * p<0,05, ** p<0,01, *'* p<0,001. Les différences sont significatives par rapport au groupe du placebo : # p<0,05, ## p<0,01, ### p<0,001.

Il est montré que l'administration de la composition pharmaceutique d'association pendant 6 mois conduisait à une diminution statistiquement significative dans le niveau d'asthénie sur toutes les sous-échelles MFI-20. Les améliorations les plus significatives ont été observées dans les domaines suivants : asthénie générale (de 12,9 ± 0,21 à 10,9 -4- 0,27 points, p<0,01 du groupe du placébo), asthénie physique (de 12,3 ± 0,56 à 10,2 ± 0,39 points, p<0,05 du groupe du placébo), l'asthénie psychique (de 10,2 ± 0,47 à 8,9 ± 0,41 points, p<0,05 du groupe du placebo). Après un mois de traitement, le groupe de base 1 présentait une diminution statistiquement prouvée de l'intensité des changements végétatifs (selon les données du questionnaire à objet spécial), et après six mois de traitement, il y avait une différence statistiquement significative (p<0,05) des résultats obtenus (diminution du taux total de 28,9 ± 1,66 à 17,6 ± 0,76) par comparaison avec le groupe du placébo (diminution du taux total de 32,1 ± 3,36 à 22,4 ± 2,08). De plus, l'administration de la composition pharmaceutique d'association contribuait à améliorer l'état psychologique des patients dans l'étude. Une diminution statistiquement significative dans les niveaux d'anxiété et de dépression a été observée après un mois d'administration, et quand le traitement a été continué, l'effet positif était accru. Après six mois, le groupe 1 présentait une amélioration statistiquement significative (p<0,05) dans le niveau d'anxiété réactive sur l'échelle de Spielberger (diminution de 39,3 ± 1,02 à 32,4 ± 0,76) et le niveau de dépression selon le questionnaire de Beck (diminution de 9,2 ± 0,44 à 7,8 ± 0,31) par rapport aux paramètres respectifs du groupe du placebo (diminution de 42,7 ± 2,65 à 37,6 ± 1,81 et de 11,1 ± 1,43 à 9,9 + 0,90 respectivement). Les résultats étaient confirmés par la dynamique positive (p<0,001 des taux initiaux) dans les paramètres du questionnaire d'évaluation du sommeil, et après six mois de traitement, le groupe 1 présentait une différence statistiquement significative (p<0,05) dans le taux total (augmentation de 16,9 ± 0,44 à 19,4 ± 0,29) par rapport au groupe du placebo (augmentation de 16,6 ± 0,67 à 18,2 ± 0,47). Sur toute la période de suivi, les patients présentaient une grande tolérabilité et aucun effet indésirable. L'étude montrait que la composition pharmaceutique d'association utilisée dans l'étude possède un effet antiasthénique, normalise l'état végétatif des patients ayant une dystonie neurocirculatoire et une asthénie, et a une influence anti-anxiété et antidépression dans la population de patients pertinente.

Exemple 5 : étude de l'association de formes activées-potentialisées d'anticorps dirigés contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, avec la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, chez des rats SHR dans un modèle d'hypertension.

L'association de solution aqueuse de la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, et la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, a été étudiée, sous forme de solution, dans le modèle d'hypertension chez des rats SHR. Les recherches ont été réalisées sur 40 rats mâles de la lignée SHR (poids 350 ± 50 g, âge 4,5-5 mois) ayant une hypertension, qui étaient divisés en 4 groupes de 10 animaux chacun. Pendant 28 jours, les animaux ont été traités comme suit. Groupe 1 - 2,5 ml/kg de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal AT1 du récepteur d'angiotensine humaine Il (un mélange de dilutions aqueuses C12, C30, C200) en combinaison avec 2,5 ml/kg d'eau distillée, groupe 2 - 2,5 ml/kg de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale (un mélange de dilutions aqueuses C12, C30, C200) en combinaison avec 2,5 ml/kg d'eau distillée, groupe 3 - 5 ml/kg de la composition pharmaceutique d'association (un mélange de dilutions aqueuses C12, C30, C200 pour chaque composant), et groupe 4 - 5 ml/kg d'eau distillée.

La pression sanguine systolique (SBP) de rats éveillés a été mesurée à l'aide d'un procédé indirect dans une artère caudale (au moyen d'un brassard) une fois par semaine et 9 heures après la dernière administration de médicaments.

Toutes les compositions testées montraient en effet hypotenseur (p<0,05) : le 28ème jour, la pression sanguine systolique (SBD) diminuait par rapport au niveau initial dans le groupe 1 de - 20,6 % ; dans le groupe 2 de 14,4 % ; dans le groupe 3 de 27,6 %. Dans le groupe témoin 4, les changements de SBD étaient 1,6 % par rapport aux valeurs initiales. Les résultats montrent un net effet hypotenseur synergique de la composition pharmaceutique d'association.

Exemple 6 : étude de l'association des formes activées potentialisées d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, avec la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, chez des rats NISAG dans un modèle d'hypertension. L'association de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine II AT1, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, et la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, dans un mélange de dilutions homéopathiques de C12, C30, C200, a été étudiée, sous forme de solution, dans le modèle d'hypertension chez des rats NISAG.

Les recherches ont été réalisées sur 50 rats mâles de la lignée NISAG (poids 300 g, âge 4 mois) ayant une hypertension artérielle sensible au stress stipulée héréditaire, qui étaient divisés en 5 groupes de 10 animaux chacun. Les animaux ont reçu oralement, une fois par jour et pendant 28 jours, les médicaments suivants. Groupe 1 - 2,5 ml/kg de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre un fragment C-terminal AT1 du récepteur d'angiotensine humaine II (un mélange de dilutions C12, C30, C200) en association avec 2,5 ml/kg d'eau distillée, groupe 2 - 2,5 ml/kg de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale (un mélange de dilutions C12, C30, C200) en association avec 2,5 ml/kg d'eau distillée, groupe 3 - 5 ml/kg de la composition pharmaceutique d'association (un mélange de dilutions aqueuses homéopathiques C12, C30, C200 de chaque composant) ; groupe 4 - 5 ml/kg (dose 10 ml/kg) du médicament comparatif (losartan) ; et groupe 5 - 5 ml/kg d'eau distillée. Deux fois par semaine, 2 à 6 heures après l'administration d'anticorps VSD et de losartan, la pression sanguine systolique (SBP) a été mesurée à l'aide d'un procédé indirect dans une artère caudale (au moyen d'un brassard). Le tableau 5 montre la dynamique des changements dans la pression sanguine systolique chez des rats de la lignée NISAG, mesurés par un procédé indirect.

Tableau 5. SBP initiale SBP après 28 A par % du B mm Hg jours comparaison niveau d administration avec le niveau initial de médicament initial, en mm en mm Hg Hg ULD d'anticorps 176 150 -26 -14,7% contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine humaine II AT1 ULD d'anticorps 175 164,5 -10,5 -6% contre la NO- synthase endothéliale 20 ULD d'anticorps 179,5 140 -39,5 -22% contre le fragement G-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1 et contre la NO-synthase endothéliale Losartan 173,5 140,5 -33 -19% Témoin (eau 181 178 -3 -1,6% distillée) Exemple 7: étude de la correction d'un dysfonctionnement endothélial Des rats Wistar (poids 250 - 300 g) ont été divisés en 4 groupes. Le premier groupe a reçu de l'eau distillée 9 ml/kg/jour (chaque jour, introduction gastro-intestinale). Le second groupe a reçu L-NAME (méthylester de L-NG-nitroarginine, dont on sait qu'il inhibe l'isoforme endothéliale, et dont on considère donc qu'il simule un dysfonctionnement endothélial) à raison de 12,5 mg/kg. Le troisième groupe a reçu L-NAME (12,5 mg/kg) en association avec un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre la NO synthase endothéliale humaine à raison de 9 ml/kg/jour. Le quatrième groupe a reçu L-NAME (12,5 mg/kg) en association avec un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre la NO synthase endothéliale humaine à raison de 9 ml/kg/jour et un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre un fragment C-terminal du récepteur AT1 de l'angiotensine II à raison de 9 ml/kg/jour. Un dysfonctionnement endothélial a été simulé par introduction de L- NAME à raison de 12,5 mg/mi/jour en 28 jours. Le jour 29 après le début de l'expérience, sous anesthésie (thiopental sodique à raison de 50 mg/kg), un cathéter a été inséré dans l'artère carotide gauche pour enregistrer le paramètre de pression artérielle (AP). L'introduction de bol de l'agent pharmacologique a été réalisée dans la veine fémorale droite. Les paramètres suivants ont été mesurés : pression artérielle systolique (SAP), pression artérielle diastolique (DAP), et fréquence des battements

59 cardiaques, qui ont été mesurés en temps réel par l'appareil de mesure à capteur TSD104A MP100 produit par Biopac System, Inc., USA. Les sondes fonctionnelles suivantes ont été utilisées : vasodilatation dépendante de l'endothélium (EDV), introduction intraveineuse d'acétylcholine (AC) à la dose de 40 gg/kg, vasodilatation indépendante de l'endothélium (EIV) via introduction intraveineuse de nitroprussiate de sodium à raison de 30 plkg. Le degré de dysfonctionnement endothélial a été évalué via le coefficient de dysfonctionnement endothélial comme le rapport de l'aire du triangle sous l'évolution de la réaction de stabilisation de la pression artérielle (AP) comme réponse à l'introduction de nitroprussiate à l'aire du triangle sous l'évolution de la réaction de stabilisation de la pression artérielle comme réponse à l'introduction d'acétylcholine. Les résultats des expériences sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 Groupes Sonde SAP, DAP Réaction CED vasculaire (unités observée avec EDV avec fonctionnelle l 'acétylcholine mm, HG mm HG EIV avec le relatives) nitroprussiate de sodium Témoin (introduction Initiale 159,2 ±5,4 124,2 ± 4,7 quotidienne dans Acétyl 96,9 ± 6,7 52,0 ±3,0 3071,2± 501,1 l'estomac d'eau choline 1,2±0 1 distillée à raison de 9 Nitroprussiat 113,8 ± 6,1 55 ± 2,4 3617,2± 560,1 mg/kg/jour e de sodium Initiale 204,8±10* 164,2±5,9* L-NAME Acétyl 1 1 1 ,3±7,4 64, 7±4,3* 3700,2± 536,9 3,510,5* choline Nitroprussiat 11922,8± e de sodium 118,2±9,9 61,4±4,4 1838,9* L-NAME en Initiale 230,1±8,8* 175,1±6,4* association avec un mélange de dilutions 1,8±0,2** homéopathiques C12, Acétyl 5826,0± C30, and C200 choline 116,4±4,0* 73,5±3,5* 801,2** d'anticorps Nitroprussiat 108,1±4,6 60±3,6 9628,51970,1 * polyclonaux de lapin contre la NO synthase e de sodium endothéliale humaine L-NAME en Initiale 213,6±4,6* 166,8±2,7* association avec un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 and C200 d'anticorps polyclonaux de lapin contre la NO synthase Acétyl 116,9±5,5* 73,3±3,4* 3295,3± 201,4 endothéliale humaine choline 1,4±0,1** et un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30, and C200 d'anticorps Nitroprussiat 4546,2± polyclonaux de lapin de 122,3±4,6 70,5±4,5* 299,4** e sodium contre un fragment C- terminal du récepteur AT1 d'angiotensine Il * - p<0,05 par rapport au groupe témoin ; ** - p<0,05 par rapport au groupe de L-NAME. S - aire sous la courbe de rétablissement de l'hypertension artérielle par sondes pharmacologiques, CED-coefficient de dysfonctionnement endothélial.5

Claims

REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1, et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale.
2. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine II AT1 est une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le fragment C-terminal du récepteur d'angiotensine Il AT1.
3. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 ou la revendication 2, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1 est sous forme d'une dilution homéopathique C12, C30 ou C200 ou d'un mélange de celles-ci, de préférence sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant un support solide.
4. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est sous forme d'une dilution homéopathique C12, C30 ou C200 ou d'un mélange de celles-ci, de préférence sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant un support solide.
5. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, qui est préparée par imprégnation d'un support solide avec un mélange de i) ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200, et ii) ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine IIAT1 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200.
6. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1 est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, de préférence un anticorps polyclonal.
7. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 3, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1 est préparée par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution.
8. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, de préférence un anticorps polyclonal.
9. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 4, où ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est préparée par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution.
10. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 destinée à être utilisée dans le traitement d'au moins un symptôme d'une affection cardiovasculaire.
11. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 10 destinée à être utilisée dans le traitement d'une qualité de vie globale réduite associée avec ledit au moins un symptôme, où lesdites a) forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine II AT1 et b) forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale sont administrées sensiblement en même temps.
12. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 10 où lesdites a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine II-AT1 et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale sont administrées sous forme d'une composition pharmaceutique associée.
13. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, où ladite affection cardiovasculaire est l'insuffisance cardiaque chronique, l'asthénie ou la dystonie vasculaire végétative.
14. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 11, où ladite qualité de vie globale réduite est associée avec une anxiété liée à ladite affection cardiovasculaire.
15. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 11, où ladite qualité de vie globale réduite est associée avec une 15 dépression liée à ladite affection cardiovasculaire.
16. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 destinée à être utilisée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.
17. Composition pharmaceutique d'association selon l'une 20 quelconque des revendications 1 à 9 destinée à être utilisée dans le traitement de l'asthénie ou de la dystonie végétative-vasculaire.
18. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 destinée à être utilisée dans le traitement de l'hypertension. 25
19. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ladite composition ayant été obtenue en fournissant a) une solution potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine I I AT1, et b) une solution potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale, préparées chacune par dilutionsrépétées consécutives et multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis en combinant les solutions potentialisées en les mélangeant, ou, à titre d'alternative, en imprégnant une masse de support avec ladite solution combinée ou avec les solutions séparément.
20. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 qui est administrée en même temps qu'un agent thérapeutique supplémentaire.
21. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 20, où ledit agent thérapeutique supplémentaire est choisi dans le groupe consistant en les inhibiteurs d'ACE, les diurétiques ; les agents bloquants [3-adrénergiques, les nitrates, les glycosides cardiaques, les antagonistes du calcium, les agents hypolipidémiques, les antiagrégants, les antihypoxants et les anticoagulants.
22. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 21, où ledit agent thérapeutique supplémentaire est le bisoprolol, l'énalapril ou l'aspirine.
23. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 qui est administrée sous forme d'une forme galénique unitaire solide comprenant ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur d'angiotensine Il AT1 et ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale.
24. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 23, où une à deux desdites formes galéniques unitaires sont administrées, chaque administration réalisée d'une fois par jour à quatre fois par jour.
25. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 10 à 18, 15, où de une à deux formes 30 galéniques unitaires de ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigécontre le récepteur d'angiotensine Il AT1 sont administrées, et de une à deux formes galéniques unitaires de ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale sont administrées, chacune desdites formes galéniques étant administrée d'une fois par jour à quatre fois par jour.
26. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 25, où chacune desdites formes galéniques unitaires est administrée deux fois par jour.