KR20140009110A - 심혈관계와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 복합 제약학적 조성물과 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원에서는 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여를 위한 제약학적 조성물을 제시하고, 상기 조성물은 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다.
Description
기술분야
본 발명은 약물 분야에 관계하고, 그리고 심혈관계의 질환의 치료와 예방에 이용될 수 있다.
배경기술
산화질소 (NO)는 혈관과 비-혈관 조직의 이완을 비롯한 많은 생물학적 과정에서 일정한 역할을 하는 세포 신호전달 분자이다. 산화질소는 산화질소 신타아제 (NO 신타아제)에 의해 L-아르기닌으로부터 합성된다. NO 신타아제는 구조성 형태 (cNOS) 및 유도성 형태 (iNOS)를 비롯한 상이한 아형 (isoform)으로 발생한다. 구조성 형태는 정상 내피 세포, 뉴런 및 일부 다른 조직 내에 존재한다. 내피 세포에서 구조성 형태에 의한 산화질소의 형성은 정상적인 혈압 조절에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다.
안지오텐신은 혈관 수축을 유도하고, 그리고 혈압을 상승시키고 부신 피질 (adrenal cortex)로부터 알도스테론 (aldosterone)의 방출을 자극하는 단백질이다. 안지오텐신은 혈압을 낮추는 약물에 대한 주요 표적인 레닌-안지오텐신 시스템 (혈압 및 물 (액체) 평형을 조절하는 호르몬 시스템)의 일부이다. 안지오텐신 II 수용체 타입 1 (AT1)은 안지오텐신 II의 핵심 효과를 매개하는 것으로 생각된다.
동종요법 기술에 의해 강화된 항체의 극히 희석된 (또는 초저용량) 형태의 치료 효과가 본 특허 출원의 발명자, Dr. Oleg I. Epshtein에 의해 발견되었다. U.S. Patent No. 7,582,294에서는 전립선 특이적 항원 (PSA)에 대한 항체의 동종요법적으로 활성화된 형태의 투여에 의해 양성 전립선 비대증 또는 전립선염을 치료하기 위한 약제를 개시한다. U. S. Patent Publication No. 2010/0260742에서는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 동종요법적으로 강화된 형태를 개시한다. 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 동종요법적으로 강화된 형태는 상품명 Kardos® 하에 Russian Federation 및 다른 국가에서 시판되고 있다. U.S. Patent No. 7,700,096에서는 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 동종요법적으로 강화된 형태를 개시하고 청구한다. 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 동종요법적으로 강화된 형태는 상품명 Impaza® 하에 Russian Federation 및 기타 국가에서 시판된다.
심혈관계의 질환과 장애의 치료를 위한 원하는 치료 효능을 갖는 새로운 약물 산물이 지속적으로 요구된다.
요약
한 양상에서 본 발명에서는 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여를 위한 제약학적 조성물을 제시하고, 상기 조성물은 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다.
본 발명의 이러한 양상의 한 변형에서, 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여를 위한 제약학적 조성물은 a) 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다.
바람직하게는, 이러한 양상의 제약학적 조성물은 감소된 삶의 질과 연관된 심혈관 질환(들)을 앓는 환자에 투여되고, 여기서 상기 환자에 상기 제약학적 조성물의 투여는 상기 환자의 상기 삶의 질을 개선한다.
제약학적 조성물의 다양한 변형과 구체예가 고려되고 제시된다. 이들은 본 발명의 방법 양상과 구체예에 관련하여 이용될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상의 특정한 변형과 구체예는 첨부된 청구항에서 설명된다. 바람직하게는, 본 발명의 제약학적 조성물은 다중클론 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 이러한 양상의 제약학적 조성물을 제조하는 공정은 모든 희석액의 수직 진탕 (vertical shaking)과 결합된 연속 백진법 희석을 포함하는 것이 바람직하다.
다른 양상에서, 본 발명에서는 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상과 연관된 감소된 전반적인 삶의 질을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 상기 환자에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합을 투여하는 단계를 포함하고, 따라서 상기 투여는 상기 환자의 상기 전반적인 삶의 질을 개선한다. 바람직하게는, 본 발명에서는 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상과 연관된 감소된 전반적인 삶의 질을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 상기 환자에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합을 투여하는 단계를 포함하고, 따라서 상기 투여는 상기 환자의 상기 전반적인 삶의 질을 개선한다. 다양한 변형과 구체예가 고려된다. 특히, 본 발명의 이러한 양상의 복합은 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여하기 적절한 추가의 치료제의 투여와 동시에 투여되는 것으로 고려된다. 적절한 추가 치료제의 무제한적 목록에는 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제가 포함된다. 비소프롤, 에날라프릴 또는 아스피린이 구체적으로 고려된다.
환자에 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 상기 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 상기 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형 단위 제형의 형태에서 상기 조성물이 투여되는 본 발명의 이러한 양상의 방법이 특히 고려된다. 바람직하게는, 상기 환자는 1개 내지 2개의 상기 단위 제형이 투여되고, 각 투여는 하루 1회 내지 하루 4회 수행된다.
다른 양상에서, 본 발명에서는 만성 심부전을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 상기 환자에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 변형과 구체예가 고려된다. 특히, 본 발명의 이러한 양상의 복합은 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여하기 적절한 추가의 치료제의 투여와 동시에 투여되는 것으로 고려된다. 적절한 추가 치료제의 무제한적 목록에는 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제가 포함된다. 비소프롤, 에날라프릴 또는 아스피린이 구체적으로 고려된다.
환자에 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 상기 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 상기 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형 단위 제형의 형태에서 상기 조성물이 투여되는 본 발명의 이러한 양상의 방법이 특히 고려된다. 바람직하게는, 상기 환자는 1개 내지 2개의 상기 단위 제형이 투여되고, 각 투여는 하루 1회 내지 하루 4회 수행된다. 본 발명의 이러한 양상에 따라서, 상기 환자는 투여 시에 경동맥 요골 동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타낸다. 본 발명의 이러한 양상에 따라서, 상기 환자는 투여 시에 경동맥 고동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타낸다. 본 발명의 이러한 양상에 따라서, 상기 환자는 투여 시에 만성 심부전과 연관된 불안에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다. 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 미네소타 심부전 환자 설문지 (Minnesota Living with Heart Failure questionnaire, MLHFQ) 스코어에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것으로 특히 고려된다. 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 캔자스 대학 심근병증 설문지 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) 총 스코어에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것으로 특히 고려된다. 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 6-분 보행 검사 스코어에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것으로 특히 고려된다. 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 병원 불안과 우울증 등급 (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) 총 스코어에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것으로 특히 고려된다.
상기 복합의 투여는 투여 시에 상기 환자에서 만성 심부전과 연관된 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것으로 특히 고려된다.
다른 양상에서, 본 발명에서는 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 상기 환자에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 변형과 구체예가 고려된다. 특히, 본 발명의 이러한 양상의 복합은 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여하기 적절한 추가의 치료제의 투여와 동시에 투여되는 것으로 고려된다. 적절한 추가 치료제의 무제한적 목록에는 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제가 포함된다. 비소프롤, 에날라프릴 또는 아스피린이 구체적으로 고려된다.
본 발명의 이러한 양상에 따라서, 상기 환자는 투여 시에 경동맥 요골 동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것으로 특히 고려된다. 상기 환자는 투여 시에 경동맥 고동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것으로 특히 고려된다. 상기 환자는 투여 시에 정신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것으로 특히 고려된다. 바람직하게는, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 다중 피로 항목조사 (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) 등급에 의해 정신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도한다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 양상에 따른 복합 약물 또는 약물의 투여는 투여 시에 상기 환자에서 전신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도한다. 바람직하게는, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 MFI-20 등급에 의해 전신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도한다. 바람직하게는, 상기 환자는 투여 시에 무력증 및/또는 식물 혈관 실조증과 연관된 불안에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 양상에 따라서, 상기 복합 약물 또는 약제의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Spielberg 검사에 의해 측정될 때 특질 불안에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도한다. 바람직하게는, 상기 환자는 투여 시에 무력증 및/또는 식물 혈관 실조증과 연관된 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타낸다. 상기 복합 약물 또는 약제의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Beck 검사에 의해 측정될 때 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것으로 특히 고려된다. 바람직하게는, 상기 환자는 투여 시에 상완 동맥 팽창 수준에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타낸다.
다른 양상에서, 본 발명에서는 고혈압을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 병든 환자에 본 명세서에서 기술된 복합을 투여하는 단계를 포함한다. ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제로 구성된 군에서 선택되는 추가의 치료제의 동시 투여가 구체적으로 고려된다.
상세한 설명
본 발명은 첨부된 청구항에 관하여 정의된다. 청구항에 대하여, 하기의 상용구는 관련 정의를 제공한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체"는 다른 분자의 특정한 공간적 및 극성 구조에 특이적으로 결합하고, 따라서 상기 구조와 상보성인 것으로 정의되는 면역글로불린을 의미할 것이다. 청구항에서 언급된 항체는 완전한 면역글로불린 또는 이의 단편을 포함할 수 있고, 자연, 다중클론 또는 단일클론일 수 있고, 그리고 다양한 부류와 아이소타입 (isotype), 예를 들면, IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b와 IgG3, IgM 등을 포함할 수 있다. 이의 단편은 Fab, Fv와 F(ab')2, Fab' 등을 포함할 수 있다. 단수 "항체"는 복수 "항체들"을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 항체에 대하여, 용어 "활성화된-강화된 형태" 또는 "강화된 형태"는 각각, 항체의 임의의 최초 용액의 동종요법 강화의 산물을 표시하는데 이용된다. "동종요법 강화"는 관련 물질의 최초 용액에 동종요법 효능을 부여하는 동종요법 (homeopathy)의 방법의 이용을 표시한다. 비록 이렇게 한정되진 않지만, "동종요법 강화"는 예로써, 외부 처리, 특히 (기계적) 진탕과 합동된 반복된 연속 희석을 수반할 수 있다. 다시 말하면, 항체의 최초 용액은 동종요법 기술에 따라서 각 획득된 용액의 연속 반복 희석 및 복수 수직 진탕에 종속된다. 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 최초 용액의 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml 범위에서 변한다. 각 성분, 다시 말하면, 항체 용액을 제조하기 위한 바람직한 절차는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C200에 대등한, 각각 10012, 10030과 100200회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이다. 동종요법 강화의 실례는 본 발명에 참고문헌으로서 편입되는 U.S. Patent No. 7,572,441과 7,582,294에서 기술된다. 용어 "활성화된-강화된 형태"는 청구항에서 이용되는 반면, 용어 "초저용량"은 실시예에서 이용된다. 용어 "초저용량"은 물질의 동종요법적으로 희석되고 강화된 형태의 연구와 이용에 의해 산출된 당해 분야의 전문 용어 (a term of art)가 되었다. 용어 "초저용량" 또는 "초저용량들"은 청구항에서 이용된 용어 '활성화된-강화된" 형태를 충실하게 뒷받침하고 상기 용어와 근본적으로 동의어인 것으로 의도된다.
다시 말하면, 항체는 3가지 인자가 존재할 때 "활성화된-강화된" 형태에 있다. 먼저, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 동종요법 분야에서 충분히 인정되는 제조 공정의 산물이다. 둘째, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 최신 약리학에서 충분히 인정되는 방법에 의해 결정된 생물학적 활성을 가져야 한다. 셋째, 항체의 "활성화된-강화된" 형태가 나타내는 생물학적 활성은 동종요법 공정의 최종 산물에서 항체의 분자 형태의 존재에 의해 설명될 수 없다.
가령, 항체의 활성화되고 강화된 형태는 분자 형태에서 최초, 단리된 항체를 외부 충격, 예를 들면, 기계적 진탕과 결합된 연속 복수 희석에 종속시킴으로써 제조될 수 있다. 농도 감소의 과정에서 외부 처리 역시 예로써, 초음파, 전자기, 또는 기타 물리적 요인에 노출에 의해 달성될 수 있다. 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입되는 V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, U.S. Patent No. 7,229,648과 4,311,897에서는 동종요법 분야에서 동종요법 강화의 충분히 인정되는 방법과 같은 공정을 기술한다. 이러한 절차는 항체의 최초 분자 형태의 분자 농도에서 균일한 감소를 산출한다. 이러한 절차는 원하는 동종요법 효능이 획득될 때까지 반복된다. 개별 항체의 경우에, 필요한 동종요법 효능은 중간 희석액을 원하는 약리학적 모델에서 생물학적 검사에 종속시킴으로써 결정될 수 있다. 비록 이렇게 한정되진 않지만, "동종요법 강화"는 예로써, 외부 처리, 특히 (기계적) 진탕과 합동된 반복된 연속 희석을 수반할 수 있다. 다시 말하면, 항체의 최초 용액은 동종요법 기술에 따라서 각 획득된 용액의 연속 반복 희석 및 복수 수직 진탕에 종속된다. 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 최초 용액의 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml 범위에서 변한다. 각 성분, 다시 말하면, 항체 용액을 제조하기 위한 바람직한 절차는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C200에 대등한, 각각 10012, 10030과 100200회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물, 또는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C50에 대등한, 각각 10012, 10030과 10050회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액 (모 팅크 (mother tincture))의 3가지 수성 또는 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이다. 원하는 효능을 획득하는 방법의 실례 역시 예로써, U.S. Patent No. 7,229,648과 4,311,897에서 제공되는데, 이들은 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입된다. 본 명세서에서 기술된 항체의 "활성화되고 강화된" 형태에 적용될 수 있는 절차는 하기에 더욱 상세하게 기술된다.
인간 개체의 동종요법 치료와 관련하여 상당한 논란이 존재한다. 본 발명이 항체의 "활성화된-강화된" 형태를 획득하기 위해 인정된 동종요법 공정에 의존하긴 하지만, 본 발명은 활성의 증거를 위해 인간 개체에서 동종요법에만 의존하지 않는다. 놀랍게도, 항체의 출발 분자 형태의 연속 복수 희석으로부터 궁극적으로 획득된 용매는 표적 희석액 내에 상기 항체의 분자 형태의 미량 존재와 무관한 확정적인 활성을 갖는 것으로 본 출원의 발명자에 의해 발견되었고 인정된 약리학적 모델에서 충분히 증명되었다. 본 발명에서 제시된 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 적절한 시험관내 시험에서, 또는 적절한 동물 모델에서 생체내에서 활성의 충분히 인정된 약리학적 모델에서 생물학적 활성에 대해 조사된다. 하기에 더욱 제시된 이들 실험은 이런 모델에서 생물학적 활성의 증거를 제공한다. 하기에서 또한 제시된 인간 임상 연구는 그 중에서도, 동물 모델에서 관찰된 활성이 인간 요법에 충실히 재현된다는 증거를 제공한다. 인간 연구는 또한, 의학에서 병리학적 질환으로서 충분히 인정되는 특정한 인간 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 명세서에서 기술된 "활성화되고 강화된" 형태의 유효성의 증거를 제공한다. 또한, 항체의 청구된 "활성화된-강화된" 형태는 단지, 생물학적 활성이 최초, 출발 용액으로부터 남아있는 항체의 분자 형태의 존재만으로는 설명될 수 없는 용액 또는 고형 제조물만을 포함한다. 다시 말하면, 항체의 "활성화된-강화된" 형태가 상기 항체의 최초 분자 형태를 미량 내포할 수도 있는 것으로 고려되긴 하지만, 당업자는 연속 희석후 남아있는 항체의 분자 형태의 극히 낮은 농도로 인하여, 인정된 약리학적 모형에서 관찰된 생물학적 활성이 상기 항체의 남아있는 분자 형태에 기인하는 것으로 타당성 (plausibility) 있게 주장할 수 없다. 본 발명이 임의의 특정 이론에 한정되지 않지만, 본 발명의 항체의 "활성화된-강화된" 형태의 생물학적 활성은 상기 항체의 최초 분자 형태에 기인하지 않는다. 바람직하게는, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 상기 항체의 최초 분자 형태의 농도가 인정된 분석 기술, 예를 들면, 모세관 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피의 검출 한계 미만인 액상 또는 고형 형태이다. 특히 바람직하게는, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 상기 항체의 최초 분자 형태의 농도가 아보가르도 수 (Avogadro number) 미만인 액상 또는 고형 형태이다. 치료 물질의 분자 형태의 약리학에서, 약리학적 반응의 수준이 개체에 투여되거나 시험관내에서 조사된 활성 약물의 농도에 대해 플롯팅 (plotting)되는 용량 반응 곡선 (dose-response curve)을 작성하는 것이 일반적 관례이다. 임의의 검출가능 반응을 발생시키는 약물의 최소 수준은 역치 용랑 (threshold dose)으로 알려져 있다. 바람직하게는, 항체의 "활성화된-강화된" 형태는 만약에 있다면, 소정의 생물학적 모델에서 상기 항체의 분자 형태에 대한 역치 용량보다 낮은 농도에서 분자 항체를 내포하는 것으로 특히 고려된다. 첨부된 실시예에서 기술된 특정 조성물은 용어 초저용량 (ULD)으로 설명되는데, 상기 용어는 본 출원의 청구항을 해석하는데 이용되는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "심혈관 질환"은 의료업에서와 같이 정의된 인간에서 심혈관계의 질환 또는 장애를 표시한다. 심혈관 질환의 무제한적 실례에는 심부전, 동맥 고혈압, 그리고 무력증이 포함된다.
"심혈관 질환"에 대하여 용어 "증상"은 이런 환자의 삶의 질을 감소시키는 심혈관계의 질환 또는 장애를 앓는 환자의 징후 (manifestation)를 표시한다. 삶의 질을 감소시키는 심혈관 질환의 증상의 무제한적 실례에는 불안, 우울증, 그리고 보행의 어려움이 포함된다.
용어 "삶의 질"은 환자의 주관적 행복감을 표시한다. 환자의 삶의 질은 증상의 감소 또는 개선으로 증가한다. 용어 "삶의 질"은 환자 개체군에서 심혈관 질환 또는 장애와 연관된 증상의 집합을 정의하는 것으로 의도된다.
용어 "MFI-20 등급"은 "다중 피로 항목조사"를 지칭하고, 이것은 신체적, 심리적 및 정신적 피로의 수준을 측정하는데 이용되는 20-문항 설문지이다. 이것은 당업자에 의해 통상적으로 이용되는 MFI-20 설문지를 표시한다. 만성 심부전을 앓는 환자에서 피로를 평가하기 위한 MFI-20 등급의 이용의 실례는 본 발명에 참고문헌으로 편입되는 K. Falk et al., Fatigue and Anaemia in Patients with Chronic Heart Failure, European Journal of Heart Failure, 8, 744-749 (2006)에서 찾아볼 수 있다.
Minnesota 설문지로 지칭되는 용어 "Minnesota Living with Heart Failure questionnaire" (MLHFQ)는 심혈관 질환, 특히 심부전을 앓는 인간에서 삶의 질 및 불안의 수준을 평가하는데 통상적으로 이용되는 널리 확립된 설문지를 지칭한다. Minnesota 설문지의 내용은 심혈관 질환, 특히 심부전이 적절한 치료와 함께, 삶의 질의 신체적, 감정적, 사회적 및 정신적 차원에 영향을 주는 방식을 나타낸다. 상기 설문지는 빈번한 신체 증상 - 숨가쁨, 피로, 감각 장애 (peripheral edema), 그리고 수면의 어려움, 그리고 불안과 우울증의 심리적 증상의 영향을 평가하는 질문에 집중한다. 이에 더하여, 보행, 계단 오르기, 가사, 휴식의 필요, 생계를 위한 노동, 집 밖의 장소에 가기, 가족 또는 친구와 함께 하기, 여가 활동, 성적 활동, 식사, 집중의 정신적 및 감정적 기능, 기억, 자제력 상실, 그리고 다른 사람에게 부담이 되는 것을 비롯한 신체적/사회적 기능에 대한 심부전의 효과가 적도 (measure) 내로 통합되었다. 치료가 심부전에 의해 발생된 증상 및 기능적 한계를 개선하는 것에 더하여 부작용을 유발할 지도 모르기 때문에, 약물의 부작용, 재원 기간 및 관리 비용에 관한 질문이 삶의 질에 대한 치료의 전반적인 영향을 측정하는데 도움이 되도록 포함된다. 개개인의 삶의 질에 대한 증상, 기능적 한계, 심리적 고통 (psychological distress)의 효과를 측정하기 위해, 상기 설문지는 각 개인에게 6-포인트 (0 내지 5) Likert 등급을 이용하여, 21가지 측면 (facet) 각각이 그들이 원하는 삶을 살아가는데 얼마나 많이 방해가 되는 지를 표시하도록 요구한다. 이러한 응답 형식은 삶의 질의 개념과 일맥상통하고, 그리고 각 개인이 공통의 등급을 이용하여 각 항목을 가중할 수 있도록 한다. 이런 이유로, 어떤 항목이 가장 많은 영향을 주는 지를 살펴볼 수 있고, 그리고 응답의 합은 개개인의 삶의 질에 대한 심부전 및 치료의 전반적인 효과를 반영한다. 비록 Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire이 삶의 질의 핵심 차원의 관련 양상을 통합하긴 하지만, 상기 설문지는 임의의 특정 차원을 별도로 측정하도록 설계되지 않았다. 상기 설문지에 대한 개념적 기초를 고려하면, 상기 설문지에서 항목은 그들이 발생 시에 누군가의 삶의 질에 영향을 줄 수 있지만, 심부전의 다른 양상이 개체의 삶의 질에 영향을 줄 때 존재하지 않을 수도 있다는 의미에서, 삶의 질의 '인과적' 지표인 것으로 간주된다. 총 스코어는 심혈관 질환, 특히 심부전, 그리고 상응하는 치료가 삶의 질에 어떻게 영향을 주는 지의 최적 적도로서 간주된다.
용어 "Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire" (KCCQ) 또는 "Kansas 설문지"는 울혈성 심부전을 앓는 환자에 대한 건강-관련된 삶의 질 적도를 지칭한다. 이것은 환자가 이전의 심장 마비, 심장 판막 문제, 바이러스 감염, 또는 기타 원인으로 인하여 약화된 심장 근육을 가지고 있으면, 그들이 어떻게 행동하는 지를 추적하는 믿을만한 예측 도구이다. 환자가 KCCQ의 질문에 대해 제공한 답은 10가지 등급에서 스코어를 계산하는데 이용된다:
1. 신체적 한계: 환자의 질환이 그가 원하는 것을 하는 능력을 얼마나 많이 방해하는 지의 적도
2. 증상 안정성: 환자의 증상이 시간의 흐름에서 변하는 지의 적도
3. 증상 빈도: 환자가 얼마나 자주 증상을 나타내는 지의 적도
4. 증상 부담: 이들 증상이 환자의 행복감에 어떤 영향을 주는 지의 적도
5. 전체 증상: 증상 등급의 복합적 적도
6. 사회적 한계: 환자의 대인 관계가 질환에 의해 얼마나 많이 영향을 받는 지의 적도
7. 자기-효능: 환자가 얼마나 충실하게 자신을 관리하고, 답을 찾고, 도움을 줄 수 있는 지의 적도
8. 삶의 질: 환자의 대인 관계와 정신 상태에 대한 환자의 질환의 전반적인 충격의 적도
9. 임상적 요약: 증상 및 사회적 인자의 복합적 적도
10. 전반적인 요약: 상기 모두의 복합적 적도
용어 "Spielberg 검사"는 상이한 형태의 불안을 측정하기 위한 충분히 인정되는, Charles D. Spielberg에 의해 개발된 성인용 상태-특질 불안 항목조사를 지칭한다. Spielberg 검사를 수행하기 위한 견본용 매뉴얼은 Mind Gardens, Inc에 의해 공개된다.
용어 "Beck 설문지 스코어"는 Aaron Beck에 의해 개발된 우울증을 측정하기 위한 폭넓게 이용되는 방법인 Beck 우울증 항목조사로부터 획득된 스코어를 지칭한다. 최신 Beck 설문지에 관한 설명은 예로써, 본 발명에 참고문헌으로 편입되는 Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W (December 1996). "Comparison of Beck Depression Inventories - IA and - II in psychiatric outpatients ". Journal of personality assessment 67 (3): 588-97에서 찾아볼 수 있다.
환자 설문지로부터 획득된 스코어에 대하여 용어 "기준선에 관하여"는 동일한 환자 개체군의 치료전 스코어에 비교를 표시한다.
본 발명에서는 환자의 감소된 삶의 질과 연관된 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여를 위한 제약학적 조성물을 제시하고, 상기 조성물은 a) 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하고, 여기서 제약학적 조성물의 투여는 환자의 삶의 질을 개선한다. 앞서 기술된 바와 같이, 상기 복합의 각각의 개별 성분은 일반적으로, 그 자체의 개별 의학적 용도가 알려져 있다. 하지만 본 특허 출원의 발명자들은 놀랍게도, 상기 복합의 투여가 심혈관 질환, 예를 들면, 심부전, 무력증, 실조증, 그리고 고혈압을 앓는 환자의 삶의 질을 현저하게 개선한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 제약학적 조성물은 액상 형태 또는 고형 형태일 수 있다. 제약학적 조성물 내에 포함된 항체의 각각의 활성화되고 강화된 형태는 동종요법 분야에서 인정되는 공정을 통해 상기 항체의 최초 분자 형태로부터 제조된다. 출발 항체는 예로써, 본 발명에 참고문헌으로 편입되는 Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" by Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.33-55에서 기술된 바와 같은 공지된 공정에 따라 제조된 단일클론, 또는 다중클론 항체일 수 있다.
단일클론 항체는 예로써, 하이브리도마 기술에 의해 획득될 수 있다. 이러한 공정의 최초 단계는 다중클론 항혈청 제조의 과정에서 이미 개발된 원리에 기초된 면역화를 포함한다. 작업의 추가 단계는 동일한 특이성을 갖는 항체의 클론을 산출하는 하이브리드 세포의 생산을 수반한다. 이들의 개별 단리는 다중클론 항혈청 제조의 경우에서와 동일한 방법을 이용하여 수행된다.
다중클론 항체는 동물의 활성 면역화에 의해 획득될 수 있다. 이러한 목적으로, 예로써 적절한 동물 (가령, 토끼)은 내피 NO-신타아제 또는 안지오텐신 II AT1-수용체 중에서 어느 한쪽인 적절한 항원의 일련의 주사가 제공된다. 동물의 면역계는 상응하는 항체를 산출하고, 이들은 공지된 방식으로 동물로부터 회수된다. 이러한 절차는 단일특이적 항체-풍부한 혈청의 제조를 가능하게 한다. 원하는 경우에, 항체를 내포하는 혈청은 예로써, 친화성 크로마토그래피, 염 침전에 의한 분별, 또는 이온-교환 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다. 결과의 정제된, 항체-농축된 혈청은 항체의 활성화된-강화된 형태의 제조를 위한 출발 물질로서 이용될 수 있다. 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 결과의 최초 용액의 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml 범위에서 변한다.
본 발명에 따른 복합 약물의 각 성분을 제조하기 위한 바람직한 절차는 백진법 동종요법 희석액 C12, C30과 C200에 대등한, 각각 10012, 10030과 100200회 희석된 항체의 일차 매트릭스 용액의 3가지 수성-알코올 희석액의 혼합물의 이용이다. 고형 제형을 제조하기 위해, 고형 캐리어는 동종요법 공정에 의해 획득된 원하는 희석액으로 처리된다. 본 발명의 복합의 고형 단위 제형을 획득하기 위해, 캐리어 매스는 각 희석액이 주입 (impregnation)된다. 주입의 양쪽 순서는 원하는 복합 제형을 제조하는데 적절하다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 복합을 포함하는 활성화되고 강화된 형태의 제조를 위한 출발 물질은 상응하는 항원, 다시 말하면, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편 및 내피 NO-신타아제에 대한 다중클론, 동물-발생된 항체이다. 다중클론 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 획득하기 위해, 원하는 항원은 면역원으로서 실험실 동물, 바람직하게는, 토끼 내로 주사될 수 있다. 인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 하기 서열은 적절한 항원으로서 구체적으로 고려된다. 전체 인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 이용이 구체적으로 고려된다:
SEQ ID NO: 1
Ser Pro Pro Ala Gly Thr Arg His Met Ala Asn Thr Tyr Pro Glu
1 5 10 15
Ala Asn Gly Ile Thr Glu Asn Ser Ile Asn Ile Ile Arg Glu Cys
16 20 25 30
Glu Pro Thr Arg Ser His Met Ser Ala Pro Ile Glu Asn Ser Gly
31 35 40 45
Asn Ala Gly Thr Arg Pro Glu Ser Val Met Ile Leu Asn Ser Ser
46 50 55 60
Thr Glu Asp Gly Ile Lys Arg Ile Gln Asp Asp Cys Pro Lys Ala
61 65 70 75
Gly Arg His Asn Tyr Ile Phe Val Met Ile Pro Thr Leu Tyr Ser
76 80 85 90
Ile Ile Phe Val Val Gly Ile Phe Gly Asn Ser Leu Val Val Ile
91 95 100 105
Val Ile Tyr Phe Tyr Met Lys Leu Lys Thr Val Ala Ser Val Phe
106 110 115 120
Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Cys Phe Leu Leu Thr Leu
121 125 130 135
Pro Leu Trp Ala Val Tyr Thr Ala Met Glu Tyr Arg Trp Pro Phe
136 140 145 150
Gly Asn Tyr Leu Cys Lys Ile Ala Ser Ala Ser Val Ser Phe Asn
151 155 160 165
Leu Tyr Ala Ser Val Phe Leu Leu Thr Cys Leu Ser Ile Asp Arg
166 170 175 180
Tyr Leu Ala Ile Val His Pro Met Lys Ser Arg Leu Arg Arg Thr
181 185 190 195
Met Leu Val Ala Lys Val Thr Cys Ile Ile Ile Trp Leu Leu Ala
196 200 205 210
Gly Leu Ala Ser Leu Pro Ala Ile Ile His Arg Asn Val Phe Phe
211 215 220 225
Ile Glu Asn Thr Asn Ile Thr Val Cys Ala Phe His Tyr Glu Ser
226 230 235 240
Gln Asn Ser Thr Leu Pro Ile Gly Leu Gly Leu Thr Lys Asn Ile
241 245 250 255
Leu Gly Phe Leu Phe Pro Phe Leu Ile Ile Leu Thr Ser Tyr Thr
256 260 265 270
Leu Ile Trp Lys Ala Leu Lys Lys Ala Tyr Glu Ile Gln Lys Asn
271 275 280 285
Lys Pro Arg Asn Asp Asp Ile Phe Lys Ile Ile Met Ala Ile Val
286 290 295 300
Leu Phe Phe Phe Phe Ser Trp Ile Pro His Gln Ile Phe Thr Phe
301 305 310 315
Leu Asp Val Leu Ile Gln Leu Gly Ile Ile Arg Asp Cys Arg Ile
316 320 325 330
Ala Asp Ile Val Asp Thr Ala Met Pro Ile Thr Ile Cys Ile Ala
331 335 340 345
Tyr Phe Asn Asn Cys Leu Asn Pro Leu Phe Tyr Gly Phe Leu Gly
346 350 355 360
Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro
361 365 370 375
Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
376 380 385 390
Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys
391 395 400 405
Pro Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu
406 410 413
항원으로서, 인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편의 상이한 단편의 이용 역시 고려된다. 이런 항원에 대한 적절한 서열은 하기와 같다:
SEQ ID NO: 2
Gly
360
Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro
361 365 370 375
Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
376 380 385 390
Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys
391 395 400 405
Pro Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu
406 410 413
SEQ ID NO: 3
Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro
369 370 375
Pro Lys Ala
376 378
SEQ ID NO: 4
Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
382 385 390
Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys
391 395 400 405
Pro Ala Pro Cys Phe
406 410
항원으로서, N-말단 시스테인 (Cys)을 갖는 인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편의 단편의 이용 역시 고려된다. 이런 항원에 대한 적절한 서열은 하기와 같다:
SEQ ID NO: 5
Cys Gly
360
Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro
361 365 370 375
Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
376 380 385 390
Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys
391 395 400 405
Pro Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu
406 410 413
SEQ ID NO: 6
Cys Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro
369 370 375
Pro Lys Ala
376 378
SEQ ID NO: 7
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
382 385 390
Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys
391 395 400 405
Pro Ala Pro Cys Phe
406 410
인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 출발 다중클론 항체의 제조를 위한 예시적인 절차는 하기와 같이 기술될 수 있다. 혈액 샘플링전 7-9일에서, 토끼 혈류에서 다중클론 항체의 수준을 증가시키기 위해 원하는 항원의 1-3회 정맥내 주사가 토끼에 만들어진다. 면역화 시에, 혈액 샘플은 항체 수준을 검사하기 위해 채취된다. 전형적으로, 가용성 항원의 면역 반응의 최대 수준이 상기 항원의 첫 번째 주사후 40 내지 60일 내에 달성된다. 첫 번째 면역화 주기의 완결 시에, 토끼는 30-일 재활 기간을 가지고, 그 이후 다른 1-3회 정맥내 주사로 재-면역화가 수행된다.
원하는 항체를 내포하는 항혈청을 획득하기 위해, 면역화된 토끼의 혈액은 토끼로부터 수집되고 50ml 원심분리 튜브 내에 배치된다. 튜브 측면에 형성된 산물 덩어리는 나무 주걱으로 제거되고, 그리고 막대가 튜브 중심에서 덩어리 내로 배치된다. 혈액은 이후, 약 40℃의 온도에서 하룻밤 동안 냉장고 내에 배치된다. 그 다음날, 주걱 위에 덩어리가 제거되고, 그리고 남아있는 액체는 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리된다. 상층액 유체는 표적 항혈청이다. 획득된 항혈청은 전형적으로 황색이다. 20%의 NaN3 (무게 농도)가 0.02%의 최종 농도로 항혈청에 첨가되고, 그리고 이용에 앞서 -20℃의 온도에서 동결 상태에서 또는 -70℃의 온도에서 NaN3 없이 보관된다. 항혈청으로부터 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 표적 항체를 분리하기 위해, 하기 고형 상 흡수 서열이 적절하다:
10 ml의 토끼 항혈청은 0.15 M NaCl로 2배 희석되고, 그 이후 6.26g Na2SO4가 첨가되고, 혼합되고, 4℃에서 12-16시간 동안 배양된다. 침전물은 원심분리에 의해 제거되고, 10ml의 인산염 완충액에 희석되고, 그리고 주변 온도에서 하룻밤 동안 동일한 완충액에 대해 투석된다. 침전물이 제거된 이후, 용액이 인산염 완충액에 의해 균형화된 DEAE-셀룰로오스 칼럼에 적용된다. 항체 분획물은 280 nm에서 용리액의 광학 밀도(optical density)를 측정함으로써 결정된다.
단리된 가공되지 않은 항체는 크로마토그래피 매체의 불용성 매트릭스에 위치된 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 획득된 항체를 부착함에 의한 친화성 크로마토그래피 방법, 이후 농축된 수성 염 용액에 의한 용리를 이용하여 정제된다.
결과의 완충 용액은 항체의 활성화되고 강화된 형태를 제조하는데 이용되는 동종요법 희석 공정을 위한 최초 용액으로서 이용된다. 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항원-정제된 다중클론 토끼 항체의 최초 매트릭스 용액의 바람직한 농도는 0.5 - 5.0 mg/ml, 바람직하게는, 2.0 - 3.0 mg/ml이다.
내피 NO-신타아제에 대한 다중클론 항체는 어쥬번트를 이용한 유사한 방법에 의해 획득된다. 바람직하게는, 소 내피 NO-신타아제의 전체 분자가 토끼의 면역화를 위한 면역원 (항원)으로서 이용된다:
SEQ.ID. NO. 8
Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly
16 20 25 30
Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala
31 35 40 45
Thr Pro His Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr
46 50 55 60
Leu Thr Arg Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn
61 65 70 75
Trp Glu Leu GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser
76 80 85 90
Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu
91 95 100 105
Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro
106 110 115 120
Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln
121 125 130 135
Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu
136 140 145 150
Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ser Thr Gly Thr Tyr
151 155 160 165
His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp
166 170 175 180
Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu
181 185 190 195
Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu Met Phe
196 200 205 210
Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn
211 215 220 225
Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg
226 230 235 240
Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly
241 245 250 255
Tyr Arg Gln Gln Asp GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val
256 260 265 270
Glu Ile Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn
271 275 280 285
Gly Arg Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu
286 290 295 300
Ala Pro Glu Leu Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val
301 305 310 315
Pro Leu Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu
316 320 325 330
Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile
331 335 340 345
Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met
346 350 355 360
Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr
361 365 370 375
Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg
376 380 385 390
Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn
391 395 400 405
Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val
406 410 415 420
Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn
421 425 430 435
Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile
436 440 445 450
Val Pro Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu
451 455 460 465
Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp
466 470 475 480
Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys
481 485 490 495
Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser
496 500 505 510
Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu
511 515 510 525
Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu
526 530 535 540
Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met
541 545 550 555
Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu
556 560 565 570
Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly
571 575 580 585
Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn
586 590 595 600
Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe
601 605 610 615
Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg
616 620 625 630
Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly
631 635 640 645
Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLy Ser Arg Ala Tyr Pro
646 650 655 660
His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu
661 665 670 675
Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu
676 680 685 690
Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe
691 695 700 705
Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala
706 710 715 720
Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln
721 725 730 735
Arg Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro
736 740 745 750
Gly Leu Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val
751 755 760 765
Leu Ser Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr
766 770 775 780
Ile Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr
781 785 790 795
Gln Pro Gly Asp His Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly
796 800 805 810
Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro
811 815 820 825
Thr Glu Ser Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys GLys er Pro Gly
826 830 835 840
Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys
841 845 850 855
Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro
856 860 865 870
Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu
871 875 880 885
Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg
886 890 895 900
Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu
901 905 910 915
Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu
916 920 925 930
Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser
931 935 940 945
Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala
946 950 955 960
Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr
961 965 970 975
Gly Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro
976 980 985 990
Val Pro Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro
991 995 1000 1005
Asp Pro Tyr Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile
1006 1010 1015 1020
Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu
1021 1025 1030 1035
Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys
1036 1040 1045 1050
Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp
1051 1055 1060 1065
Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser
1066 1070 1075 1080
Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg
1081 1085 1090 1095
Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg
1096 1100 1105 1110
Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val
1111 1115 1120 1125
Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu
1126 1130 1135 1140
Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln
1141 1145 1150 1155
Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu
1156 1160 1165 1170
Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg
1171 1175 1180 1185
His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro
1186 1190 1195 1200
Asp Thr Pro Gly Pro
1201 1205
내피 NO 신타아제에 대한 다중클론 항체는 하기 서열의 인간 내피 NO 신타아제의 전체 분자를 이용하여 획득될 수 있다:
SEQ ID NO: 9
Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly
16 20 25 30
Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu
31 35 40 45
Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr
46 50 55 60
Gln Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu
61 65 70 75
Val GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln
76 80 85 90
Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cys Leu GLys er Leu Val Phe
91 95 100 105
Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro
106 110 115 120
Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr
121 125 130 135
Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Gln Arg Leu
136 140 145 150
Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Tyr Gln Leu
151 155 160 165
Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp Arg Asn
166 170 175 180
Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu Gln Val
181 185 190 195
Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr
196 200 205 210
Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu Arg
211 215 220 225
Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp
226 230 235 240
Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg
241 245 250 255
Gln Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile
256 260 265 270
Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg
271 275 280 285
Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro
286 290 295 300
Glu Leu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu
301 305 310 315
Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp
316 320 325 330
Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly
331 335 340 345
Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr
346 350 355 360
Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile
361 365 370 375
Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr
376 380 385 390
Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn Val Ala
391 395 400 405
Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val Asp His
406 410 415 420
His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu Gln
421 425 430 435
Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile Val Pro
436 440 445 450
Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val
451 455 460 465
Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp
466 470 475 480
Lys GLys er Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr
481 485 490 495
Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met
496 500 505 510
Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly
511 515 510 525
Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg
526 530 535 540
Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu
541 545 550 555
Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val
556 560 565 570
Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser
571 575 580 585
Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser
586 590 595 600
Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser
601 605 610 615
Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg
616 620 625 630
Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu
631 635 640 645
Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er Arg Ala Tyr Pro His Phe
646 650 655 660
Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly
661 665 670 675
Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu Cys Gly
676 680 685 690
Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln Ala
691 695 700 705
Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala
706 710 715 720
Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr
721 725 730 735
Arg Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu
736 740 745 750
Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser
751 755 760 765
Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu
766 770 775 780
Val Arg Leu Asp Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro
781 785 790 795
Gly Asp His Ile Gly Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val
796 800 805 810
Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu
811 815 820 825
Pro Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro
826 830 835 840
Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu
841 845 850 855
Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser
856 860 865 870
Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg
871 875 880 885
Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp Pro Arg Arg Tyr
886 890 895 900
Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Val Leu
901 905 910 915
Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu Leu Thr
916 920 925 930
Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser Ala
931 935 940 945
Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu
946 950 955 960
Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val
961 965 970 975
Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro
976 980 985 990
Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro
991 995 1000 1005
Ser Leu Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro
1006 1010 1015 1020
Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys
1021 1025 1030 1035
Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys
1036 1040 1045 1050
Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln
1051 1055 1060 1065
Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu
1066 1070 1075 1080
Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu
1081 1085 1090 1095
Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His
1096 1100 1105 1110
Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln
1111 1115 1120 1125
Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp
1126 1130 1135 1140
Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr
1141 1145 1150 1155
His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr
1156 1160 1165 1170
Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu
1171 1175 1180 1185
Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr
1186 1190 1195 1200
Asn Ser Pro
1201 1203
내피 NO 신타아제에 대한 다중클론 항체를 획득하기 위하여, 예로써 하기 서열로부터 선택되는 내피 NO 신타아제의 단편을 이용하는 것도 가능하다:
SEQ ID NO: 10
Pro Trp Ala Phe
1192 1195
SEQ ID NO: 11
Gly Ala Val Pro
1189 1192
SEQ ID NO: 12
Arg
1185
His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro
1186 1190 1195 1200
Asp Thr Pro Gly Pro
1201 1205
SEQ. ID. NO. 13
Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro
11941195 1200
Asp Thr Pro Gly Pro
1201 1205
SEQ. NO. 14
His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp
1186 1190 11951196
SEQ ID NO: 15
His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro
1186 1190 1195 1200
Asp Thr Pro Gly Pro
1201 1205
상기 복합의 각 성분의 활성화되고 강화된 형태는 가급적, 외부 충격 (external impact)과 결합된, 약 0.5 내지 약 5.0 mg/ml의 범위에서 용매, 바람직하게는, 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물에서 항체의 최초 용액의 농도로 시작하여, 중성 용매의 9 분율 (십진법 희석의 경우), 또는 99 분율 (백진법 희석의 경우), 또는 999 분율 (천진법 희석의 경우)에서 각 이전 용액 (최초 용액으로 시작)의 1 분율의 연속 희석에 의한 비례적 농도 감소의 방법을 이용한 동종요법 강화 (potentization)에 의해 최초 용액으로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 외부 충격은 각 희석액의 복수 수직 진탕 (dynamization)을 수반한다. 바람직하게는, 필요한 효능 수준, 또는 희석 인자까지 각 차후 희석을 위해 개별 용기가 이용된다. 이러한 방법은 동종요법 분야에서 충분히 인정된다. 예로써, 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입되는 V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29를 참조한다.
가령, 12-백진법 희석액 (C12로 표시됨)을 제조하기 위해, 예로써 3.0 mg/ml의 농도를 갖는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 최초 매트릭스 용액의 1 분율이 99 분율의 중성 수성 또는 수성-알코올 용매 (바람직하게는, 15%-에틸 알코올)에서 희석되고, 이후 수회 (10회 또는 그 이상) 수직으로 진탕되어 첫 번째 백진법 희석액 (C1로 표시됨)이 산출된다. 두 번째 백진법 희석액 (C2)은 첫 번째 백진법 희석액 C1로부터 제조된다. 이러한 절차는 열두 번째 백진법 희석액 C12을 제조하기 위해 11회 반복된다. 따라서 열두 번째 백진법 희석액 C12는 상이한 용기에서 중성 용매의 99 분율에서 3.0 mg/ml의 농도를 갖는 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 C-말단 단편의 최초 매트릭스 용액의 1 분율의 12 연속 희석에 의해 획득된 용액을 나타내고, 이것은 백진법 동종요법 희석액 C12에 대등하다. 희석액 C30과 C200을 획득하기 위해 관련 희석 인자로 유사한 절차가 수행된다. 이들 중간 희석액은 활성을 조사하기 위한 원하는 생물학적 모델에서 조사될 수 있다. 본 발명의 복합을 포함하는 양쪽 항체에 대한 바람직한 활성화되고 강화된 형태는 C12, C30, 그리고 C200 희석액의 혼합물이다. 활성 물질의 다양한 동종요법 희석액 (주로 백진법)의 혼합물을 생물학적으로 활성 액체 성분으로 이용할 때, 조성물의 각 성분 (가령, C12, C30, C200)은 끝에서 두 번째 희석액 (가령, 각각 C11, C29, 그리고 C199)이 획득될 때까지 앞서 기술된 절차에 따라 개별적으로 제조되고, 이후 각 성분의 1 분율이 혼합물 조성에 따라 한 용기에 첨가되고 필요한 양의 상기 용매 (가령, 백진법 희석의 경우 97 분율을 가짐)와 혼합된다.
활성 물질을 다양한 동종요법 희석액, 예를 들면, 십진법 및/또는 백진법 (D20, C30, C100 또는 C12, C30, C50 등)의 혼합물로서 이용하는 것이 가능한데, 이의 효율은 적절한 생물학적 모델, 예를 들면, 본 명세서의 실시예에서 기술된 모델에서 상기 희석액을 조사함으로써 실험적으로 결정된다.
강화 및 농도 감소의 과정에서, 수직 진탕은 동종요법 분야에서 허용된 초음파, 전자기장 또는 임의의 유사한 외부 충격 절차에 대한 외부 노출로 대체될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제약학적 조성물은 액상 또는 고형 단위 제형의 형태일 수 있다. 제약학적 조성물의 바람직한 액상 형태 (liquid form)는 가급적, 1:1 비율의 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태에서 혼합물이다. 바람직한 액상 캐리어는 물 또는 물-에틸 알코올 혼합물이다.
본 발명의 제약학적 조성물의 고형 단위 제형은 고형의 제약학적으로 허용되는 캐리어에, 주로 1:1 비율로 혼합되고 액상 제형에 이용되는 활성 성분의 활성화되고 강화된 형태 수성 또는 수성-알코올 용액의 혼합물을 주입함으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 캐리어는 각 필요 희석액으로 연속적으로 주입될 수 있다. 주입의 양쪽 순서가 허용된다.
바람직하게는, 고형 단위 제형에서 제약학적 조성물은 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태의 수성 또는 수성-알코올성 희석액으로 미리 포화된 제약학적으로 허용되는 캐리어의 과립으로부터 제조된다. 고형 제형은 정제, 캡슐, 마름모꼴정제 등을 비롯한 제약학적 분야에 공지된 임의의 형태일 수 있다. 비활성 제약학적 성분으로서, 윤활제, 붕해제, 결합제 및 착색제를 비롯하여, 글루코오스, 수크로오스, 말토오스, 전분, 이소말토오스, 이소말트 및 약제의 제조에 이용되는 기타 모노-, 올리고-와 폴리사카라이드뿐만 아니라 앞서 언급된 비활성 제약학적 성분과 기타 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 이소말트, 크로스포비돈, 나트륨 시클라메이트, 나트륨 사카린, 무수성 구연산 등)의 기술적 혼합물이 이용될 수 있다. 바람직한 캐리어는 락토오스와 이소말트이다. 제약학적 제형은 표준 제약학적 부형제, 예를 들면, 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 및 구연산을 더욱 포함할 수 있다.
고형 단위 제형의 제조의 실례는 하기에 설명된다. 고형 경구 제형을 제조하기 위해, 100-300 μm 과립의 락토오스가 1 kg의 항체 용액 대(對) 5 또는 10 kg의 락토오스 (1:5 - 1:10)의 비율로 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 C-말단 단편의 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 수성 또는 수성-알코올성 용액에 주입된다. 주입을 달성하기 위해, 락토오스 과립이 비등층 플랜트 (boiling bed plant) (가령, Huttlin GmbH에 의한 "Huttlin Pilotlab") 내에 유동화 비등층 (fluidized boiling bed)에서 포화 관개 (saturation irrigation)에 노출되고, 이후 40℃ 미만의 온도에서 가열된 기류에 의해 건조된다. 항체의 활성화되고 강화된 형태로 포화된 건조된 과립 (10 내지 34 무게 분율)의 추정된 양이 혼합기 내에 배치되고, 그리고 0.1 내지 1 무게 분율의 마그네슘 스테아레이트, 그리고 3 내지 10 무게 분율의 미정질 셀룰로오스와 함께, 25 내지 45 무게 분율의 "비-포화된" 순수한 락토오스 (치료 효율을 감소시키지 않으면서, 비용 감소 및 기술적 공정의 단순화와 가속화의 목적으로 이용됨)와 혼합된다. 획득된 정제 매스 (tablet mass)는 균일하게 혼합되고, 그리고 직접적인 건조 가압에 의해 정제화 (tableting) (가령, Korsch - XL 400 정제 프레스에서)되어 150 내지 500 mg, 바람직하게는, 300 mg 원형 알약이 형성된다. 정제화 이후, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 C-말단 단편의 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태의 복합의 수성-알코올 용액으로 포화되는 300 mg 알약 (3.0-6.0 mg/알약)이 획득된다. 캐리어에 주입되는 복합의 각 성분은 백진법 동종요법 희석액, 바람직하게는, C12, C30과 C200의 혼합물의 형태이다. 본 발명이 임의의 특정 이론에 한정되지 않지만, 본 명세서에서 기술된 항체의 활성화되고 강화된 형태는 분자 형태에 기인한 생물학적 활성을 가질 만큼 충분한 양으로 항체의 이런 분자 형태를 내포하지 않는 것으로 생각된다. 본 발명의 복합 약물 (복합 제약학적 조성물)의 생물학적 활성은 첨부된 실시예에서 충분하게 증명된다.
본 발명의 복합 제약학적 조성물은 임의의 심혈관 질환을 앓는 환자에게, 특히 이런 환자의 삶의 질을 개선하는 목적으로 투여되는데 이용될 수 있다. 이런 용도는 특히 유리한데, 그 이유는 본 발명의 복합의 부작용 프로필이 매우 긍정적이기 때문이다. 심혈관 질환을 앓는 환자는 그들의 증상에 기인한 감소된 삶의 질 및 일과적인 과제, 예를 들면, 보행, 주변에서 물건 옮기기에 참여하는 그들의 능력에서 감소, 우울증, 그리고 불안으로 고통받는다. 첨부된 실시예에서 확인되는 바와 같이, 이런 환자에 본 발명의 복합 약물의 투여는 전반적인 삶의 질, 보행 능력을 개선하고, 심혈관계의 일차적 질환과 명백하게 연관되는 불안과 우울증을 감소시킨다.
심혈관 질환, 예를 들면, 만성 심부전, 무력증, 실조증, 고혈압 등을 앓는 환자의 개체군은 그들의 질환을 치료하기 위한 다양한 약물이 일과적으로 처방된다. 삶의 질을 개선하고, 만성 심부전, 실조증, 무력증, 그리고 고혈압을 치료하기 위한 이런 추가의 치료제와 함께 본 발명의 복합 약물의 이용이 구체적으로 고려된다.
적절한 추가의 치료제의 무제한적 실례는 하기와 같다:
- 복합 저해제 (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N))를 비롯한 ACE 저해제;
- 이뇨제 (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide);
- β-아드레날린성 차단제 (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK);
- 질산염 (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm);
- 강심 글리코시드 (Digoxin);
- 칼슘 길항제 (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL);
- 지질강하제 (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip);
- 항응집제 (Acetylsalicylic acid, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS);
- 항저산소제 (Preductal MB, Preductal, Trimectal);
- 항응혈제 (Warfarin).
바람직하게는, 삶의 질을 개선하는 목적으로, 본 발명의 복합 약물은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되고, 각 투여는 1개 또는 2개의 복합 단위 제형을 포함한다.
다양한 심혈관 질환은 환자의 관련 개체군에서 불안 및/또는 우울증을 동반하는 것으로 알려져 있다. 이런 환자에 본 명세서에서 기술된 복합 약물의 투여는 본 명세서에서 기술되고 실시예에서 예증된 널리 인증된 검사에 의한 측정에서 불안 및/또는 우울증의 수준에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도한다.
본 발명의 복합 제약학적 조성물은 또한, 만성 심부전, 주로 일차와 이차 단계의 만성 심부전을 치료하는데 유용하다. 만성 심부전을 앓는 환자에 본 발명의 복합 제약학적 조성물의 투여는 경동맥 요골 동맥 분절 및 경동맥 고동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것으로 실험적으로 증명되었다. 본 발명의 복합은 환자의 삶의 질의 개선, 심장의 형태적 파라미터 및 육체적 운동에 대한 부하에서처럼, 만성 심부전의 치료의 과정과 진행에 유의미한 혈관 재형성과 내피 기능장애에 대한 예상치 못한 상승적 치료 효과 및 증강된 영향을 제공하고, 이것은 임상 시험에 의해 확증된다.
만성 심부전을 앓는 환자의 치료를 위한 복합 제약학적 조성물의 투여는 우울증, 불안, 보행 지속 기간, 육체적 운동에 대한 증가된 부하 등과 같은 범주에 의해 평가된 삶의 질 파라미터를 개선한다. 만성 심부전을 앓는 환자는 또한, 연관된 불안 및/또는 우울증을 종종 앓는다. 만성 심부전을 앓는 환자에 복합 제약학적 조성물의 투여는 그들의 일차적인 질환과 연관된 불안과 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도한다. 만성 심부전을 앓는 환자에 복합의 투여는 Minnesota Living with Heart Failure questionnaire Score, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 총 스코어, HADS 총 스코어, 그리고 6-분 보행 검사에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것으로 실험적으로 증명되었다.
만성 심부전을 앓는 환자의 개체군은 그들의 질환을 치료하기 위한 다양한 약물이 일과적으로 처방된다. 삶의 질을 개선하고, 만성 심부전, 실조증, 무력증, 그리고 고혈압을 치료하기 위한 이런 추가의 치료제와 함께 본 발명의 복합 약물의 이용이 구체적으로 고려된다. 적절한 추가의 치료제의 무제한적 실례는 하기와 같다:
- 복합 저해제 (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N))를 비롯한 ACE 저해제;
- 이뇨제 (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide);
- β-아드레날린성 차단제 (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK);
- 질산염 (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm);
- 강심 글리코시드 (Digoxin);
- 칼슘 길항제 (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL);
- 지질강하제 (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip);
- 항응집제 (Acetylsalicylic acid, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS);
- 항저산소제 (Preductal MB, Preductal, Trimectal);
- 항응혈제 (Warfarin).
만성 심부전을 치료하기 위해 의학 분야에 이용되는 이들 추가의 치료제가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 만성 심부전을 치료하는 목적으로, 본 발명의 복합 약물은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되고, 각 투여는 1개 또는 2개의 복합 단위 제형을 포함한다. 기술된 범위 내에 각각의 특정한 투여 섭생은 개별적으로 및 구체적으로 고려된다.
복합 약물의 항체의 활성화되고 강화된 형태 중에서 한 가지를 각각 내포하는 2개의 독립적으로 제조된 단위 제형의 개별 투여 역시 고려된다.
본 발명의 복합 제약학적 조성물은 또한, 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자를 치료하는데 유용하다. 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자에 본 발명의 복합 제약학적 조성물의 투여는 경동맥 요골 동맥 분절 및 경동맥 고동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것으로 실험적으로 증명되었다. 본 발명의 복합 제약학적 조성물은 환자의 삶의 질의 개선, 심장의 형태적 파라미터 및 육체적 운동에 대한 부하에서처럼, 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증의 치료의 과정과 진행에 유의미한 혈관 재형성과 내피 기능장애에 대한 예상치 못한 상승적 치료 효과 및 증강된 영향을 제공하고, 이것은 임상 시험에 의해 확증된다.
무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자의 치료를 위한 복합 제약학적 조성물의 투여는 우울증, 불안, 보행 지속 기간, 육체적 운동에 대한 증가된 부하 등과 같은 범주에 의해 평가된 삶의 질 파라미터를 개선한다. 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자는 또한, 연관된 불안 및/또는 우울증을 종종 앓는다. 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자에 복합 제약학적 조성물의 투여는 그들의 일차적인 질환과 연관된 불안과 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도한다.
무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자에 복합 제약학적 조성물의 투여는 정신성 무력증에 대한 MFI-20 등급 스코어에서 통계학적으로 유의한 감소 및 Spielberg 검사에 의한 측정에서 특질 불안에서 개선을 유도하는 것으로 실험적으로 증명되었다.
무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자의 개체군은 그들의 질환을 치료하기 위한 다양한 약물이 일과적으로 처방된다. 삶의 질을 개선하고, 실조증과 무력증을 치료하기 위한 이런 추가의 치료제와 함께 본 발명의 복합 제약학적 조성물의 이용이 구체적으로 고려된다. 적절한 추가의 치료제의 무제한적 실례는 하기와 같다:
- 복합 저해제 (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N))를 비롯한 ACE 저해제;
- 이뇨제 (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide);
- β-아드레날린성 차단제 (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK);
- 질산염 (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm);
- 강심 글리코시드 (Digoxin);
- 칼슘 길항제 (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL);
- 지질강하제 (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip);
- 항응집제 (Acetylsalicylic acid, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS);
- 항저산소제 (Preductal MB, Preductal, Trimectal);
- 항응혈제 (Warfarin).
무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 치료하기 위해 의학 분야에 이용되는 이들 추가의 치료제가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 치료하는 목적으로, 본 발명의 복합 제약학적 조성물은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되고, 각 투여는 1개 또는 2개의 복합 단위 제형을 포함한다. 기술된 범위 내에 각각의 특정한 투여 섭생은 개별적으로 및 구체적으로 고려된다. 복합 약물의 항체의 활성화되고 강화된 형태 중에서 한 가지를 각각 내포하는 2개의 독립적으로 제조된 단위 제형의 개별 투여 역시 고려된다.
본 발명의 복합 제약학적 조성물은 또한, 고혈압을 치료하는데 유용하다. 복합 제약학적 조성물의 투여는 수축 혈압에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것으로 실험적으로 증명되었다. 고혈압을 앓는 환자의 개체군은 그들의 질환을 치료하기 위한 다양한 약물이 일과적으로 처방된다. 고혈압을 치료하기 위한 이런 추가의 치료제와 함께 본 발명의 복합 제약학적 조성물의 이용이 구체적으로 고려된다. 적절한 추가의 치료제의 무제한적 실례는 하기와 같다:
- 복합 저해제 (Enap, Enalapril, Capoten, Renitec, Prestarium (Berlipril, Diroton, Capoten, Quadropril, Monopril, Renitec, Prestarium, Noliprel-Forte, Enap-N))를 비롯한 ACE 저해제;
- 이뇨제 (Furosemide, Veroshpiron, Hypothiazid, Arifon Retard, Indapamide, Hypothiazid, Diuver, Indap, Indapamide);
- β-아드레날린성 차단제 (Egilok, Atenolol, Concor, Betaloc ZOK);
- 질산염 (Dilasidom, Kardiket, Kardiket-Retord, Mitrolinate, MonoMak, Monocinque, Nitroglycerin, Nitrosorbid, Olicard, Pectrol, Sydnopharm);
- 강심 글리코시드 (Digoxin);
- 칼슘 길항제 (Normodipin, Cordaflex, Amlovas, Amlodipine, Amlovas, Amlotop, Cardilopin, Cordaflex, Cordipin XL);
- 지질강하제 (Vasilip, Liprimar, Liptonorm, Simvahexal, Simvastol, Simvacard, Simgal, Tulip);
- 항응집제 (Acetylsalicylic acid, CardiASK, Cardiomagnyl, Thrombo ASS);
- 항저산소제 (Preductal MB, Preductal, Trimectal);
- 항응혈제 (Warfarin).
고혈압을 치료하기 위해 의학 분야에 이용되는 이들 추가의 치료제가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 고혈압을 치료하는 목적으로, 본 발명의 복합 제약학적 조성물은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되고, 각 투여는 1개 또는 2개의 복합 단위 제형을 포함한다. 기술된 범위 내에 각각의 특정한 투여 섭생은 개별적으로 및 구체적으로 고려된다. 복합 제약학적 조성물의 항체의 활성화되고 강화된 형태 중에서 한 가지를 각각 내포하는 2개의 독립적으로 제조된 단위 제형의 개별 투여 역시 고려된다.
본 발명은 첨부된 무제한적 실시예와 관련하여 더욱 예시된다.
실시예
실시예 1. 만성 심부전 (CHF)에서 초저용량 (ULD)에 기초된 복합 약물, 다시 말하면, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체 및 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 앞서 기술된 바와 같은 활성화된-강화된 용액 (동종요법 희석액 C12, C30과 C200의 혼합물)의 효능에 관한 연구가 75마리 암컷 Wistar 쥐 (4-5월령, 220-250 g 체중)에서 수행되었다.
만성 심부전 모델링을 위해, 모든 쥐는 24-시간 간격에서 2회 이사드린 (isadrine) (isoproterenol hydrochloride, Sigma, Germany) 80 mg/kg이 제공되었다. 동물 (군당 15마리)은 위관 영양 (gastric gavage)에 의해 하기 약물이 제공되었다: 군 1 - 7.5 mL/kg의 ULD의 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체 (동종요법 희석액 C12, C30과 C200의 혼합물), 군 2 - 7.5 mL/kg의 ULD의 항-내피 NO 신타아제 항체 (동종요법 희석액 C12, C30과 C200의 혼합물), 군 3 - 15 mL/kg의 복합 약물 (동종요법 희석액 C12, C30과 C200의 혼합물), 군 4 - 비교물로서 7.5 mL/kg (10 mg/kg 분량)의 로사르탄, 군 5 (대조) - 7.5 mL/kg의 증류수.
약물 효능은 심전도와 유변물성그래프 (rheogram) 데이터, 그리고 운동 부하 검사 (24℃의 수온에서 체중의 15%의 하중 (weight load)에서 수영)의 결과에 기초하여, 반복된 이사드린 투여후 Day 7, 14, 28에서 평가되었다. 이차 이사드린 주사후 7일 시점에, 모든 실험 군으로부터 동물은 통계학적으로 유의하게 감소된 심근 수축 (심장수축기 용적과 심박출량에서 감소), 심전 활동 손상 (T-파 진폭 증가), 운동 부하 (수영 지속 기간)의 증명된 저하로 나타나는 심근 손상이 발생하였다.
14일의 연구 약물 투여 이후에, 평가된 파라미터에서 양성 변화가 관찰되었다. 28일 시점에, 평가된 파라미터의 유의미한 개선이 Day 7 (이차 이사드린 주사후)에서 획득된 결과와 비교하여 증명되었다 (p<0.05) (표 1 참조).
따라서 ULD 항체의 연구 제조물의 동시 투여 (복합 약물)는 CHF를 앓는 쥐에서 단일요법과 비교하여 더욱 효과적이고, 운동 부하를 증가시키고, 심전 활동과 심장 주기, 전신과 심장내 혈류역학을 정상화시키는데 도움을 주는 것으로 증명되었다. ULD 항체 복합은 로사르탄과 비교하여 효능의 관점에서 비-열등성을 증명하였다.
실시예 2.
CHF 병리의 핵심 파라미터를 평가하기 위한, 만성 심부전을 앓는 인간 환자에서, C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태의 복합의 이중 맹검, 위약-대조 임상 연구.
80명 환자 (II-IV 기능적 부류 (FC)의 CHF, 40% 이하의 좌심실 박출 계수 (LVEF))는 6개월 연구를 위해 4가지 동등한 치료 군과 대조 군으로 분할되었다. 배경 요법 (background therapy)은 중단되지 않았다 (β-차단제 비소프롤롤, ACE 저해제 에날라프릴, 아스피린 (금기되지 않으면); 이뇨제, 질산염, 디곡신의 투여 역시 허용되었다). 군 1은 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) (3개 정제/일, n=20)가 제공되었다. 군 2는 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) (3개 정제/일, n=20)가 제공되었다. 군 3은 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) 둘 모두를 포함하는 복합 제약학적 조성물 (3개 정제/일, n=20)이 제공되었다. 군 4는 위약 (3개 정제/일, n=20)이 제공되었다. 이들 군은 최초 연구 파라미터: 연령과 성별, 그리고 심각도 (CHF와 LVEF의 부류) 및 질환의 지속 기간에서 필적하였다.
치료 전후에, 이들 환자는 CHF 과정과 진행에 중요한 혈관 재형성과 내피 기능장애에 대한 투여된 약물의 효과에 대해 평가되었다. 혈관 재형성의 과정에 대한 이들 약물의 효과는 경동맥-고동맥 (CF) (탄성형)과 경동맥-요골 동맥 (CR) (근육형) 분절에서 맥파 속도 (pulse wave velocity, PWV) ("Colson" system)에 의해 평가되었다.
표 2에서는 경동맥-고동맥 (CF) (탄성형)과 경동맥-요골 동맥 (CR) (근육형) 분절에서 맥파 속도의 비율에서 역학을 도시한다.
(^) 최초 값을 표시한다
(&) 투여의 시작후 6개월 시점을 표시한다
(*) 최초 값으로부터 차이가 p 값 < 0.05로 검증될 수 있다는 것을 표시한다.
(#) < 0.05의 p 값에서 검증가능한 차이로, C-말단 단편 AT1 수용체 안지오텐신 II에 대한 항체의 ULD가 제공된 군으로부터 차이를 표시한다.
($) < 0.05의 p 값에서 유의미한 차이로, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 ULD가 제공된 군으로부터 차이를 표시한다.
(1) ULD는 초저용량을 표시한다.
(2) Ab는 항체를 표시한다.
6개월의 치료후, 단지 군 3만 근육형 동맥의 경직에 대한 청구된 제약학적 조성물의 증명된 효과를 보였다. 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 ULD가 제공된 군 1, 그리고 본 발명의 복합 제약학적 조성물이 제공된 군 3은 탄성형 동맥의 경직에서 입증된 증가를 보였다.
실시예 3.
삶의 질의 핵심 척도를 평가하기 위한, 만성 심부전을 앓는 인간 환자에서, C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태의 복합의 이중 맹검, 위약-대조 임상 연구.
80명 환자 (II-IV 기능적 부류 (FC)의 CHF, 40% 이하의 좌심실 박출 계수 (LVEF))는 6개월 연구를 위해 4가지 동등한 치료 군과 대조 군으로 분할되었다. 배경 요법 (background therapy)은 중단되지 않았다 (비소프롤롤 β-차단제, ACE 저해제 에날라프릴, 아스피린 (금기되지 않으면); 이뇨제, 질산염, 디곡신의 투여 역시 허용되었다). 군 1은 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) (3개 정제/일, n=20)가 제공되었다. 군 2는 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) (3개 정제/일, n=20)가 제공되었다. 군 3은 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물) 둘 모두를 포함하는 복합 제약학적 조성물 (3개 정제/일, n=20)이 제공되었다. 군 4는 위약 (3개 정제/일, n=20)이 제공되었다. 이들 군은 최초 연구 파라미터: 연령과 성별, 그리고 심각도 (CHF와 LVEF의 부류) 및 질환의 지속 기간에서 필적하였다. 치료 전후에, 이들 환자는 삶의 질 (Minnesota와 Kansas 설문지), 심장의 형태적 파라미터, 그리고 육체적 운동에 대한 부하에 대해 평가되었다.
표 3에서는 치료 효능의 기본 파라미터에서 역학의 형태에서 연구의 결과를 도시한다.
6개월의 치료후, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 ULD로 치료된 군 1에서 환자는 삶의 질의 유의미한 개선, 좌심실 수축 기능의 개선, 그리고 육체적 운동에 대한 증가된 부하를 보였다. 군 2는 Kansas 설문지를 이용하여 평가된 불안과 우울증 수준 및 삶의 질에서 입증된 감소를 보였다. 본 연구는 연구 중인 모든 파라미터에서 증명된 양성 역학을 보이는 군 3의 환자에 투여된 표준 CHF 요법과 공동으로 본 발명의 복합 제약학적 조성물로 최대 치료 효과가 달성된다는 것을 확증하였다.
본 발명의 제약학적 조성물 (복합 약물)에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체 및 내피 산화질소 신타아제 (NO-신타아제)에 대한 항체의 활성화된 (강화된) 형태의 복합은 환자의 삶의 질의 개선, 심장의 형태적 파라미터 및 육체적 운동에 대한 부하에서처럼, CHF 과정과 진행에 결정적인 혈관 재형성과 내피 기능장애에 대한 증강된 영향을 암시하는 예상치 못한 상승적 치료 효과를 제공한다. 이것은 임상 시험에 의해 확증된다. 이들 결과는 표 3에 제시된다.
*, **, *** - 각각, p 값 < 0.05, 0.01과 0.001
# - 안지오텐신 수용체 II의 C-말단 단편 AT1에 대한 항체의 ULD가 제공된 군으로부터 차이는 p 값 < 0.05로 검증가능하다
$, $$ - 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 ULD가 제공된 군으로부터 차이는 각각, 0.05와 0.01의 p 값에서 유의미하다.
(1)- ULD는 초저용량을 의미한다
(2) Ab는 항체를 의미한다
(3) "Minnesota"는 Minnesota 설문지를 표시한다
(4) "Kansas"는 Kansas 설문지를 표시한다
(5) HADS는 HADS 총 스코어를 표시한다
(6) FC CHF는 만성 심부전, 기능적 부류를 앓는 환자를 표시한다
(7) FF LV는 좌심실의 기능의 계수를 표시한다.
실시예 4. 식물-혈관 실조증을 앓는 인간 환자에서, C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태의 복합의 이중 맹검 위약-대조 무작위화 임상 연구.
안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 복합 제약학적 조성물 (동종요법 희석액 C12, C30, C200의 혼합물)의 임상적 효율과 안전성은 29-64세 (평균 연령 47.1 ± 1.77세)의 무력증 (주관적 무력증 등급 MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory)의 "전신성 무력증" 클레임에 따라 12 포인트 이상) 및 신경순환 무력증 (식물 변화 등급에서 15 포인트 이상)을 앓는 60명의 남성과 여성 환자 (환자의 총 인원수 중에서 남성 - 26.7% (n=16), 여성 - 73.3% (n=44))에서 조사되었다.
이들 환자는 2가지 군 (각각 n=30)으로 무작위화되었다. 환자의 첫 번째 군은 복합 제약학적 조성물이 하루 3회 제공되었다 (매번 1알). 두 번째 군 환자는 하루 3회 위약 정제를 복용하였다 (매번 1알). 투여 및 환자 모니터링의 전체 기간은 6개월 동안 지속되었다.
치료의 효율은 주관적 무력증 등급, 불안과 우울증 수준을 평가하기 위한 설문지 (Spielberger 등급 및 Beck 등급), 수면과 식물 변화를 평가하기 위한 설문지의 파라미터에서 역학에 의해 평가되었다.
치료 동안 환자의 삶의 질에서 식물 상태와 심리적 상태 변화에서 역학은 표 4에 제시된다.
차이는 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001에서 최초 값과 대비하여 유의미하다.
차이는 # p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001에서 위약 군과 대비하여 유의미하다.
6개월 동안 복합 제약학적 조성물의 투여는 모든 MFI-20 하위등급에서 무력증 수준에서 통계학적으로 유의한 감소를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 가장 유의미한 개선은 하기 분야에서 관찰되었다: 전신성 무력증 (12.9±0.21 포인트에서 10.9±0.27 포인트로, 위약 군의 p<0.01), 신체성 무력증 (12.3±0.56 포인트에서 10.2±0.39 포인트로, 위약 군의 p<0.05), 심리성 무력증 (10.2±0.47 포인트에서 8.9±0.41 포인트로, 위약 군의 p<0.05). 1개월의 치료후, 기본 군 1은 식물 변화의 강도에서 통계학적으로 입증된 감소 (특수 목적 설문지 데이터에 따름)를 보이고, 그리고 6개월의 치료후, 위약 군 (32.1±3.36에서 22.4±2.08로 전체 비율의 감소)과 비교하여 달성된 결과 (28.9±1.66에서 17.6±0.76으로 전체 비율의 감소)의 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 차이가 있었다.
이에 더하여, 복합 제약학적 조성물의 투여는 본 연구에서 환자의 심리적 상태를 개선하는데 기여하였다. 불안과 우울증 수준에서 통계학적으로 유의한 감소가 1개월의 투여후 관찰되었고, 그리고 치료가 지속될 때, 양성 효과가 증강되었다. 6개월후, 군 1은 위약 군의 개별 파라미터 (각각, 42.7±2.65에서 37.6±1.81로 감소 및 11.1±1.43에서 9.9±0.90으로 감소)와 비교하여, Spielberger 등급에서 반응성 불안 수준 (39.3±1.02에서 32.4±0.76으로 감소) 및 Beck 설문지에 따른 우울증 수준 (9.2±0.44에서 7.8±0.31로 감소)에서 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 개선을 보였다. 이들 결과는 수면 평가 설문지의 파라미터에서 양성 역학 (최초 비율의 p<0.001)에 의해 확증되고, 그리고 6개월의 치료후, 군 1은 위약 군 (16.6±0.67에서 18.2±0.47로 증가)과 비교하여 전체 비율 (16.9±0.44에서 19.4±0.29로 증가)에서 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 차이를 보였다. 전체 모니터링 기간에 걸쳐, 이들 환자는 높은 내약성 (tolerability) 및 부작용 없음을 보였다.
본 연구는 연구에 이용된 복합 제약학적 조성물이 항-무력증 효과를 보유하고, 신경순환 실조증과 무력증을 앓는 환자의 식물 상태를 정상화시키고, 그리고 관련 환자 개체군에서 항-불안과 항-우울증 영향을 갖는다는 것을 증명하였다.
실시예 5. 고혈압의 SHR 쥐 모델에서, C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합의 연구
C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 수용액의 복합은 SHR 쥐 고혈압 모델에서 조사되었다. 조사는 고혈압을 앓는 40마리 SHR 계통 수컷 쥐 (체중 350±50 g, 4.5 - 5개월령)에서 수행되고, 이들은 각각 10마리 동물의 4가지 군으로 분할되었다.
28일 동안, 이들 동물은 하기와 같이 치료되었다. 군 1 - 2.5 ml/kg의 증류수와 공동으로, 2.5 ml/kg의 인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 (수성 희석액 C12, C30, C200의 혼합물), 군 2 - 2.5 ml/kg의 증류수와 공동으로, 2.5 ml/kg의 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 (수성 희석액 C12, C30, C200의 혼합물), 군 3 - 5 ml/kg의 복합 제약학적 조성물 (각 성분에 대해 수성 희석액 C12, C30, C200의 혼합물), 그리고 군 4 - 5 ml/kg의 증류수.
각성 쥐의 수축 혈압 (SBP)은 주 1회 및 약물의 최종 투여후 9시간 시점에 꼬리 동맥에서 간접적인 방법의 도움 (가압대 이용)으로 측정되었다.
모든 조사된 조성물은 저혈압 효과 (p<0.05): 28일자까지, 최초 수준과 비교하여, 군 1에서 20.6%; 군 2에서 14.4%; 군 3에서 27.6% 감소된 수축 혈압 (SBD)을 보였다. 대조군 4에서, SBD 변화는 최초 값과 비교하여 1.6%이었다. 이들 결과는 복합 제약학적 조성물의 명백한 상승적 저혈압 효과를 증명한다.
실시예 6. 고혈압의 NISAG 쥐 모델에서, C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합의 연구
C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태 및 C12, C30, C200의 동종요법 희석액의 혼합물에서 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 활성화되고 강화된 형태의 복합 수용액은 NISAG 쥐 고혈압 모델에서 조사되었다. 조사는 유전성 규정된 스트레스-민감성 동맥 고혈압을 앓는 50마리 NISAG 계통 수컷 쥐 (체중 300 g, 4개월령)에서 수행되고, 이들은 각각 10마리 동물의 5가지 군으로 분할되었다.
이들 동물은 28일 동안 하루 1회, 하기 약물이 경구 제공되었다: 군 1 - 2.5 ml/kg의 증류수와 공동으로, 2.5 ml/kg의 인간 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 (희석액 C12, C30, C200의 혼합물); 군 2 - 2.5 ml/kg의 증류수와 공동으로, 2.5 ml/kg의 내피 NO 신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 (희석액 C12, C30, C200의 혼합물) ; 군 3 - 5 ml/kg의 복합 제약학적 조성물 (각 성분의 동종요법 수성 희석액 C12, C30, C200의 혼합물); 군 4 - 5 ml/kg (10 ml/kg 분량)의 비교 약물 (로사르탄); 그리고 군 5 - 5 ml/kg의 증류수.
주 2회, ULD 항체와 로사르탄의 투여후 2 내지 6시간 시점에, 수축 혈압 (SBP)은 꼬리 동맥에서 간접적인 방법 (가압대 이용)에 의해 측정되었다. 표 5에서는 간접적인 방법에 의해 측정된, NISAG 계통 쥐에서 수축 혈압에서 변화의 역할을 제시한다.
실시예 7. 내피 기능장애의 교정의 연구
250 - 300 g 체중의 Wistar 쥐는 4가지 군으로 분할되었다. 첫 번째 군은 증류수 9 ml/kg/일 (매일, 위장 도입)이 제공되었다. 두 번째 군은 12.5 mg/kg에서 L-NAME (L-NG-니트로아르기닌 메틸 에스테르, 이것은 내피 아형 (isoform)을 저해하는 것으로 알려져 있고, 따라서 내피 기능장애를 모의하는 것으로 생각된다)가 제공되었다. 세 번째 군은 9 ml/kg/일에서 인간 내피 NO 신타아제에 대한 다중클론 토끼 항체의 C12, C30, 그리고 C200 동종요법 희석액의 혼합물과 공동으로 L-NAME (12.5 mg/kg)가 제공되었다. 네 번째 군은 9 ml/kg/일에서 인간 내피 NO 신타아제에 대한 다중클론 토끼 항체의 C12, C30, 그리고 C200 동종요법 희석액의 혼합물 및 9 ml/kg/일에서 안지오텐신 II의 AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 다중클론 토끼 항체의 C12, C30, C200 동종요법 희석액의 혼합물과 공동으로 L-NAME (12.5 mg/ml)가 제공되었다.
내피 기능장애는 28일의 과정에서 12.5 mg/ml/일에서 L-NAME를 도입함으로써 모의되었다. 실험의 시작으로부터 29일자에, 마취 (50 mg/kg에서 나트륨 티오펜탈) 하에, 동맥 혈압 (AP)의 파라미터를 기록하기 위해 카테터가 좌 경동맥 내로 삽입되었다. 약리학적 작용제의 일시 도입이 우 대퇴정맥 내로 이루어졌다. 하기 파라미터가 측정되었다: 수축 동맥 혈압 (SAP), 확장 동맥 혈압 (DAP), 그리고 심장박동의 빈도, 이들은 Biopac System, Inc., USA에 의해 만들어진 센서 TSD104A 측정 기구 MP100에 의해 실시간으로 측정되었다. 하기 기능적 프로브가 이용되었다: 내피-의존성 혈관팽창 (EDV), 40 μg/kg의 분량에서 아세틸콜린 (AC)의 정맥내 도입, 30 μg/kg에서 니트로프루시드나트륨의 정맥내 도입에 의한 내피-독립성 혈관팽창 (EIV).
내피 기능장애의 정도는 니트로프루시드의 도입에 대한 반응으로서 동맥 혈압 (AP)의 안정화의 반응의 추세 하에 삼각형의 구역 대(對) 아세틸콜린의 도입에 대한 반응으로서 동맥 혈압의 안정화의 반응의 추세 하에 삼각형의 구역의 비율로서 내피 기능장애의 계수에 의해 평가되었다. 이들 실험의 결과는 표 6에 제시된다.
* - 대조군과 비교하여 p<0,05; ** - L-NAME 군과 비교하여 p<0,05. S - 약리학적 프로브마다 동맥 고혈압의 회복의 곡선 아래 면적, CED - 내피 기능장애의 계수.
SEQUENCE LISTING
<110> Epshtein, Oleg Iliich
<120> A combination pharmaceutical composition and methods of treating
diseases or conditions associated with the cardiovascular system
<130> 841-020-PCT
<140> PCT/IB2011/002391
<141> 2011-07-15
<150> RU2010129290
<151> 2010-07-15
<150> RU2010129291
<151> 2010-07-15
<150> RU2010129292
<151> 2010-07-15
<150> RU2011110106
<151> 2011-03-17
<160> 15
<170> BiSSAP 1.0
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/organism="Homo sapiens"
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Ser Pro Pro Ala Gly Thr Arg His Met Ala Asn Thr Tyr Pro Glu Ala
1 5 10 15
Asn Gly Ile Thr Glu Asn Ser Ile Asn Ile Ile Arg Glu Cys Glu Pro
20 25 30
Thr Arg Ser His Met Ser Ala Pro Ile Glu Asn Ser Gly Asn Ala Gly
35 40 45
Thr Arg Pro Glu Ser Val Met Ile Leu Asn Ser Ser Thr Glu Asp Gly
50 55 60
Ile Lys Arg Ile Gln Asp Asp Cys Pro Lys Ala Gly Arg His Asn Tyr
65 70 75 80
Ile Phe Val Met Ile Pro Thr Leu Tyr Ser Ile Ile Phe Val Val Gly
85 90 95
Ile Phe Gly Asn Ser Leu Val Val Ile Val Ile Tyr Phe Tyr Met Lys
100 105 110
Leu Lys Thr Val Ala Ser Val Phe Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp
115 120 125
Leu Cys Phe Leu Leu Thr Leu Pro Leu Trp Ala Val Tyr Thr Ala Met
130 135 140
Glu Tyr Arg Trp Pro Phe Gly Asn Tyr Leu Cys Lys Ile Ala Ser Ala
145 150 155 160
Ser Val Ser Phe Asn Leu Tyr Ala Ser Val Phe Leu Leu Thr Cys Leu
165 170 175
Ser Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Pro Met Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Arg Arg Thr Met Leu Val Ala Lys Val Thr Cys Ile Ile Ile Trp Leu
195 200 205
Leu Ala Gly Leu Ala Ser Leu Pro Ala Ile Ile His Arg Asn Val Phe
210 215 220
Phe Ile Glu Asn Thr Asn Ile Thr Val Cys Ala Phe His Tyr Glu Ser
225 230 235 240
Gln Asn Ser Thr Leu Pro Ile Gly Leu Gly Leu Thr Lys Asn Ile Leu
245 250 255
Gly Phe Leu Phe Pro Phe Leu Ile Ile Leu Thr Ser Tyr Thr Leu Ile
260 265 270
Trp Lys Ala Leu Lys Lys Ala Tyr Glu Ile Gln Lys Asn Lys Pro Arg
275 280 285
Asn Asp Asp Ile Phe Lys Ile Ile Met Ala Ile Val Leu Phe Phe Phe
290 295 300
Phe Ser Trp Ile Pro His Gln Ile Phe Thr Phe Leu Asp Val Leu Ile
305 310 315 320
Gln Leu Gly Ile Ile Arg Asp Cys Arg Ile Ala Asp Ile Val Asp Thr
325 330 335
Ala Met Pro Ile Thr Ile Cys Ile Ala Tyr Phe Asn Asn Cys Leu Asn
340 345 350
Pro Leu Phe Tyr Gly Phe Leu Gly Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu
355 360 365
Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu
370 375 380
Ser Thr Lys Met Ser Thr Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser
385 390 395 400
Ser Ser Thr Lys Lys Pro Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu
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<213> Homo sapiens
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Gln Leu Leu Lys Tyr Ile Pro Pro Lys Ala
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<212> PRT
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Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp
1 5 10 15
Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys Pro Ala Pro Cys Phe
20 25
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<211> 55
<212> PRT
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<220>
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"
/organism="artificial sequences"
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Pro Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
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Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys Pro
35 40 45
Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu
50 55
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<213> artificial sequences
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1 5 10 15
Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala
20 25 30
Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala Thr Pro His
35 40 45
Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr Leu Thr Arg Pro
50 55 60
Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Leu Gly Ser
65 70 75 80
Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser Gln Gln Asp Gly Pro Cys
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100 105 110
Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ser Thr Gly Thr Tyr His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala
165 170 175
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180 185 190
Gly Lys Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu
195 200 205
Met Phe Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly
210 215 220
Asn Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg
225 230 235 240
Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr
245 250 255
Arg Gln Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile
260 265 270
Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe
275 280 285
Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Ala Pro Glu Leu
290 295 300
Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro
305 310 315 320
Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala
340 345 350
Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn
355 360 365
Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys
370 375 380
Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala
385 390 395 400
Ala Val Glu Ile Asn Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys
405 410 415
Val Thr Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His
420 425 430
Leu Asp Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala
435 440 445
Trp Ile Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln
450 455 460
Glu Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp
465 470 475 480
Pro Trp Lys Gly Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys Lys
485 490 495
Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met
500 505 510
Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Ala Ser
515 520 525
Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe
530 535 540
Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val
545 550 555 560
Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe
565 570 575
Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu
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Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His
595 600 605
Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu
610 615 620
Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser
625 630 635 640
Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu Gly Ser
645 650 655
Arg Ala Tyr Pro His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg
660 665 670
Leu Glu Glu Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp
675 680 685
Glu Leu Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala
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Phe Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala
705 710 715 720
Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg
725 730 735
Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu
740 745 750
Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val Leu Ser Val
755 760 765
Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu Val Arg
770 775 780
Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His
785 790 795 800
Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val Glu Ala Leu Leu
805 810 815
Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro Thr Glu Ser Val Ala Val Glu
820 825 830
Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg
835 840 845
Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe
850 855 860
Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser
865 870 875 880
Thr Leu Ala Glu Glu Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser
885 890 895
Gln Asp Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr
900 905 910
Leu Leu Glu Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro
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Leu Leu Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val
930 935 940
Ser Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala
945 950 955 960
Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly
965 970 975
Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro Val Pro
980 985 990
Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro Tyr
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1010 1015 1020
Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys Gly Leu Gln
1025 1030 1035 1040
Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys Ser Gln Leu Asp
1045 1050 1055
His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe
1060 1065 1070
Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr
1075 1080 1085
Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg
1090 1095 1100
Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr
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Met Ala Thr Ser Val Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu
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Gly Asp Met Glu Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg
1140 1145 1150
Asp Gln Gln Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr
1155 1160 1165
Gln Glu Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu
1170 1175 1180
Arg His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro
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Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala
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Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu Leu Pro Pro
35 40 45
Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr Gln Pro Pro Glu
50 55 60
Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Val Gly Ser Ile Thr
65 70 75 80
Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro
85 90 95
Arg Arg Cys Leu Gly Ser Leu Val Phe Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg
100 105 110
Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg
115 120 125
Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly Ser Gln
130 135 140
Ala His Glu Gln Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr
145 150 155 160
Gly Thr Tyr Gln Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln
165 170 175
Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys
180 185 190
Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe
195 200 205
Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu
210 215 220
Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp
225 230 235 240
Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg Gln
245 250 255
Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile Thr Glu
260 265 270
Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe Asp Val
275 280 285
Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro Glu Leu Phe Leu
290 295 300
Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro Thr Leu
305 310 315 320
Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val
325 330 335
Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro
340 345 350
Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys
355 360 365
Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp
370 375 380
Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val
385 390 395 400
Glu Ile Asn Val Ala Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr
405 410 415
Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu
420 425 430
Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile
435 440 445
Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met
450 455 460
Val Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp
465 470 475 480
Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe
485 490 495
Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr
500 505 510
Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr
515 520 525
Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys
530 535 540
Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser
545 550 555 560
Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn
565 570 575
Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu
580 585 590
Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser
595 600 605
Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser
610 615 620
Ser Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly
625 630 635 640
Ala Leu Gly Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu Gly Ser Arg Ala
645 650 655
Tyr Pro His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu
660 665 670
Glu Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu
675 680 685
Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln
690 695 700
Ala Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala
705 710 715 720
Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr Arg
725 730 735
Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu Ile His
740 745 750
Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser Val Glu Asn
755 760 765
Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu Val Arg Leu Asp
770 775 780
Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His Ile Gly
785 790 795 800
Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg
805 810 815
Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu Pro Val Ala Val Glu Gln Leu
820 825 830
Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro
835 840 845
Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp
850 855 860
Ile Thr Ser Pro Pro Ser Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu
865 870 875 880
Ala Glu Glu Pro Arg Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp
885 890 895
Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu
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Glu Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu
915 920 925
Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser
930 935 940
Ala Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu
945 950 955 960
Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val Cys
965 970 975
Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro Cys Phe
980 985 990
Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro Ser Leu Pro
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Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg Gly Phe
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His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp
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<213> Bos taurus
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..20
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His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro Asp
1 5 10 15
Thr Pro Gly Pro
20
Claims (86)
- 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여를 위한 복합 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 심혈관 질환은 상기 환자의 감소된 삶의 질과 연관되고, 그리고 상기 환자에 상기 제약학적 조성물의 상기 투여는 상기 환자의 상기 삶의 질을 개선하는 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 또는 C200 동종요법 희석액 또는 이들의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 고형 캐리어에 주입된 C12, C30, 그리고 C200 동종요법 희석액의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 C12, C30, 또는 C200 동종요법 희석액 또는 이들의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 고형 캐리어에 주입된 C12, C30, 그리고 C200 동종요법 희석액의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 고형 캐리어를 i) C12, C30, 그리고 C200 동종요법 희석액의 혼합물의 형태에서 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 ii) C12, C30, 그리고 C200 동종요법 희석액의 혼합물의 형태에서 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 혼합물로 주입함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 모든 희석액의 진탕과 결합된 연속 백진법 희석에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 모든 희석액의 진탕과 결합된 연속 백진법 희석에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상과 연관된 감소된 전반적인 삶의 질을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에 실질적으로 동시에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 투여하는 단계를 포함하고, 따라서 상기 투여는 상기 환자의 상기 전반적인 삶의 질을 개선하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 복합 제약학적 조성물의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 앓는 환자에 투여하기 적절한 추가의 치료제를 상기 환자에 동시에 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 18에 있어서, 추가의 치료제는 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 19에 있어서, 추가의 치료제는 비소프롤, 에날라프릴 또는 아스피린인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 환자는 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형 단위 제형의 형태에서 상기 조성물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, 환자는 1개 내지 2개의 단위 제형이 투여되고, 각 투여는 하루 1회 내지 하루 4회 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형, 그리고 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형의 투여를 포함하고, 각각의 상기 제형은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 23에 있어서, 각각의 단위 제형은 하루 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 심혈관 질환은 만성 심부전인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 환자는 투여 시에 경동맥 요골 동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 심혈관 질환은 무력증 및/또는 식물 혈관 실조증인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 27에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 MFI-20 등급에 의해 정신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 27에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 MFI-20 등급에 의해 전신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 감소된 전반적인 삶의 질은 심혈관 질환에 관련된 불안과 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 30에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Minnesota Total Inventory Score에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 감소된 전반적인 삶의 질은 심혈관 질환에 관련된 우울증과 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 32에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Beck Questionnaire Score에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 15에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 만성 심부전을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 환자에 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제로 구성된 군에서 선택되는 추가의 치료제의 동시 투여를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 40에 있어서, 치료제는 비소프롤, 에날라프릴과 아스피린에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 환자는 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형 단위 제형의 형태에서 상기 조성물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 42에 있어서, 환자는 1개 내지 2개의 단위 제형이 투여되고, 각 투여는 하루 1회 내지 하루 4회 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형, 그리고 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형의 투여를 포함하고, 각각의 상기 제형은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 환자는 투여 시에 경동맥 요골 동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 45에 있어서, 환자는 투여 시에 경동맥 고동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 환자는 투여 시에 만성 심부전과 연관된 불안에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 47에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Minnesota Total Inventory Score에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 47에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 총 스코어에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 6-분 보행 검사 스코어에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 HADS 총 스코어에서 통계학적으로 유의한 개선을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 환자는 투여 시에 만성 심부전과 연관된 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 53에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 55에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 무력증 및/또는 식물-혈관 실조증을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 복합을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 상기 환자에 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제로 구성된 군에서 선택되는 추가의 치료제의 동시 투여를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 59에 있어서, 추가의 치료제는 비소프롤, 에날라프릴과 아스피린에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 59에 있어서, 환자는 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태 및 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태를 포함하는 고형 단위 제형의 형태에서 상기 조성물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 61에 있어서, 환자는 1개 내지 2개의 단위 제형이 투여되고, 각 투여는 하루 1회 내지 하루 4회 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 59에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형, 그리고 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형의 투여를 포함하고, 각각의 상기 제형은 하루 1회 내지 하루 4회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 63에 있어서, 항체의 각 활성화된-강화된 형태의 1개 내지 2개 단위 제형이 하루 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 59에 있어서, 환자는 투여 시에 경동맥 요골 동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 65에 있어서, 환자는 투여 시에 경동맥 고동맥 분절의 경직 파라미터에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 환자는 투여 시에 정신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 67에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 MFI-20 등급에 의해 정신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 환자는 투여 시에 전신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 MFI-20 등급에 의해 전신성 무력증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 환자는 투여 시에 무력증 및/또는 식물 혈관 실조증과 연관된 불안에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 71에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Spielberg 검사에 의해 측정될 때 특질 불안에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 환자는 투여 시에 무력증 및/또는 식물 혈관 실조증과 연관된 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 73에 있어서, 상기 복합의 투여는 환자의 적절한 개체군에서 기준선에 관하여 Beck 검사에 의해 측정될 때 우울증에서 통계학적으로 유의한 감소를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 환자는 투여 시에 상완 동맥 팽창 수준에서 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 76에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 77에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 모든 희석액의 수직 진탕과 결합된 연속 백진법 희석에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 57에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 단일클론, 다중클론 또는 자연 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 79에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 다중클론 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 고혈압을 치료하는 방법에 있어서, 병든 환자에 청구항 1의 복합을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 81에 있어서, 상기 환자에 ACE 저해제, 이뇨제; β-아드레날린성 차단제, 질산염, 강심 글리코시드, 칼슘 길항제, 지질강하제, 항응집제, 항저산소제, 그리고 항응혈제로 구성된 군에서 선택되는 추가의 치료제의 동시 투여를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 심혈관 질환의 최소한 하나의 증상을 치료하는데 이용하기 위한 복합 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 a) 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 강화된 용액, 그리고 b) 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 강화된 용액을 제공하고, 이들 각각은 동종요법 기술에 따라서, 각 획득된 용액의 연속 반복 희석과 복수 진탕에 의해 제조되고, 그리고 이후, 이들 강화된 용액을 혼합함으로써 복합시키거나, 또는 대안으로, 캐리어 매스 (carrier mass)를 상기 복합 용액으로 또는 이들 용액으로 개별적으로 주입함으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 83에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 강화된 용액은 C12, C30, 또는 C200 동종요법 희석액 또는 이들의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 83에 있어서, 내피 NO-신타아제에 대한 항체의 강화된 용액은 C12, C30, 또는 C200 동종요법 희석액 또는 이들의 혼합물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
- 청구항 83에 있어서, 안지오텐신 II AT1 수용체에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태는 안지오텐신 II AT1 수용체의 C-말단 단편에 대한 항체의 활성화된-강화된 형태인 것을 특징으로 하는 복합 제약학적 조성물.
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