FR2962910A1 - Compositions pharmaceutiques d'association et leur utilisation dans un procede du traitement du vertige, de la kinetose et de la dystonie vasculaire vegetative - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale et une forme activée potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et leur utilisation pour le traitement de la dystonie vasculaire végétative (VVD) et de ses symptômes.

Description

Compositions pharmaceutiques d'association et leur utilisation dans un procédé du traitement du vertige, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative.
DOMAINE La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase et une forme activée potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 et leur utilisation pour le traitement du vertige de genèses diverses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative.
ARRIERE-PLAN La dystonie vasculaire végétative (VVD) (synonymes : dystonie neurocirculatoire, asthénie neurocirculatoire, syndrome psychovégétatif, névrose végétative, syndrome de syndrome de dysfonctionnement végétatif (VDS) ; et le syndrome polyétiologique caractérisé par un dysfonctionnement du système nerveux végétatif (autonome) (SNV) sont des troubles fonctionnels (c'est-à-dire non organiques) qui affectent la plupart des systèmes du corps dans un organisme (principalement le système cardiovasculaire). La principale particularité clinique des sujets ayant une VVD est la présence de nombreuses plaintes et de différents symptômes et syndromes causés par des particularités de la pathogénèse impliquée dans le processus de structures hypothalamiques. Les symptômes de VVD les plus fréquents sont : une cardialgie, une asthénie, des troubles névrotiques, des maux de tête, une perturbation du sommeil, un vertige, des troubles respiratoires, une tachycardie, une froideur des extrémités, des paroxysmes vasculaires végétatifs, un tremblement des bras, un tremblement interne, une cardiophobie, une myalgie, des douleurs articulaires, un gonflement des tissus, une intermittence cardiaque, une sensation de chaleur sur le visage, une pyrexie de bas degré et un évanouissement. Les symptômes végétatifs qui sont évidents dans un trouble de régulation des systèmes vasculaires végétatifs, respiratoires et d'autres systèmes de l'organisme peuvent aussi être des composantes d'un certain nombre d'états morbides, par exemple : maladie hypertensive, troubles endocriniens, maladies cardiaques ischémiques chroniques etc. Ainsi, la dystonie vasculaire végétative et la dystonie neurocirculatoire peuvent être mises en évidence chez des sujets sur la base d'un complexe de symptômes qui est typique du dysfonctionnement somatoforme du système nerveux végétatif.
Dans le cadre du complexe de symptômes de la dystonie vasculaire végétative, on peut distinguer un trouble cérébrovasculaire isolé séparément qui est caractérisé par des maux de tête, des vertiges, des bourdonnements dans la tête et les oreilles, une faiblesse de l'appareil vestibulaire, une tendance à l'évanouissement et à la kinétose. Au coeur de son développement se trouve une angiodystonie cérébrale, dont la base pathogénétique est un dérèglement du tonus vasculaire du cerveau, de caractère hypertonique, hypotonique ou mixte. La kinétose (synonymes : mal des transports, mal de mer, mal de l'air, mal des voitures etc.) est une maladie du mouvement (grec : kynésis - mouvement) qui apparaît sur l'action du corps qui sont de durée plus ou moins longue et d'accélérations variables. Les troubles de coordination des mouvements, le vertige, la nausée, le vomissement, la pâleur, les sueurs froides, la réduction de la pression sanguine, les battements cardiaques peu fréquents sont typiques de la kinétose. Dans les cas graves, une dépression, des asthénies, des troubles de la lucidité sont possibles. Cependant, après la cessation des accélérations, les symptômes de kinétose disparaissent. Du fait qu'au moment du mal des transports différents récepteurs de l'appareil vestibulaire sont enflammés tour à tour, le cervelet reçoit des impulsions provoquant des changements dans le tonus de différents groupes de muscles du cou, du dos et des extrémités, ce qui donne naissance à l'apparition d'une asymétrie du tonus musculaire et de la coordination des mouvements des muscles. Les manifestations de la kinétose sont davantage exprimées chez les personnes ayant une hyperexcitabilité des parties sympathiques ou parasympathiques du système nerveux ou de l'analyseur vestibulaire. Les attaques de vertige (étourdissements) sont causées largement par des changements dans l'interaction fonctionnelle entre les systèmes nerveux sympathique et parasympathique dans la direction d'une prédominance de la fonction du système parasympathique. Ces changements s'accompagnent de perturbations vasomotrices dans l'oreille interne avec une perméabilité accrue des parois vasculaires et une augmentation subséquente de la quantité d'endolymphe dans l'appareil vestibulaire. Le vertige est un signe typique de perte de l'appareil vestibulaire de différentes origines, incluant un dysfonctionnement du nerf vestibulaire et du système cochléaire vestibulaire, des perturbations de la circulation sanguine dans le système vertébral-basilaire, une pathologie du système nerveux central (SNC), etc. Le vertige en tant que manifestation de la kinétose s'accompagne d'autres troubles vestibulo-végétatifs incluant trois types de réactions : vestibulaire motrice (nystagmus et réactions de déviation), vestibulaire-sensorielle (à l'exception du vertige ce peut-être un nystagmus (ou réaction de postrotation), mouvements protecteurs) et végétatif (nausée, vomissement, hyperhidrose, tachycardie, sensation de chaleur, vibration du pouls et de la pression sanguine). Le médicament homéopathique "AVIAMORE" (RU 2113230 Cl, A61 K 35/78, 1998) qui est basé sur une matière première végétale qui est conçu pour le traitement et la prophylaxie du mal des transports (kinétose) sous forme de mal des transports, de mal de mer et de mal de l'air est connu dans la technique. L'efficacité de ce médicament n'est pas très élevée dans la plupart des cas. Est connu également un médicament neurotrope sur la base d'antisérum dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 (RU 2156621 Cl, A61K39/395, 10 27.09.2000). II existe un besoin continu de nouveaux produits médicamenteux ayant une efficacité thérapeutique souhaitée pour le traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative. 15 L'effet thérapeutique d'une forme extrêmement diluée (ou forme ultra-basse) d'anticorps potentialisés par la technologie homéopathique (forme activée potentialisée) a été découvert par l'inventeur de la présente demande de brevet, le Dr. Oleg I. Epshtein. Le brevet US n°. 7 582 294 décrit un médicament pour traiter l'hyperplasie prostatique bénigne ou la prostatite par administration d'une forme activée par voie 20 homéopathique d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (PSA). Le brevet US n°. 7 700 096 décrit une forme potentialisée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. La protéine S-100 est une protéine liant le calcium acide cytoplasmique trouvée principalement dans la matière grise du cerveau, principalement dans la glie et les 25 cellules de Schwann. La protéine existe sous plusieurs isoformes homo- ou hétérodimériques consistant en deux sous-unités, alpha et bêta, distinctes du point de vue immunologique. L'utilisation de la protéine S-100 a été suggérée comme aide dans le diagnostic et l'évaluation des lésions cérébrales et des détériorations neurologiques dues à une lésion cérébrale, comme dans un accident vasculaire cérébral. Yardan et 30 al., Usefulness of S100B Protein in Neurological Disorders, J Pak Med Assoc Vol. 61, No. 3, Mars 2011. On a montré que des doses ultra-basses d'anticorps dirigés contre la protéine S-100 ont une activité anxiolytique, anti-asthénique, anti-agressive, de protection contre le stress, anti-hypoxique, anti-ischémique, neuroprotectrice et nootrope. Voir Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J Pharm Pharmacol. 2008, 60(3):309-16; Epstein O. I., Antibodies to calciumbinding S 100B protein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol Biochem Behav., 2009, 94(1):37-42; Voronina T.A. et al., Chapter 8. Anticorps to S-100 protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinicat conditions. ln `Animal models in biological psychiatry'; Ed. Kalueff A.V. N-Y, "Nova Science Publishers, Inc.", 2006, pp. 137-152. L'oxyde nitrique (NO) est une molécule gazeuse dont il a été montré qu'elle agit dans la signalisation de différents processus biologiques. NO dérivé de l'endothélium est une molécule clé dans la régulation du tonus vasculaire et son association avec la maladie vasculaire a été reconnue depuis longtemps. NO inhibe de nombreux processus dont on sait qu'ils sont impliqués dans la formation de la plaque athéroscléreuse, incluant l'adhésion des monocytes, l'agrégation plaquettaire et la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires. Un autre rôle important de NO endothélial est la protection de la paroi vasculaire contre le stress oxydatif induit par ses propres produits métaboliques et par les produits d'oxydation des lipides et des lipoprotéines. Un dysfonctionnement endothélial survient à des stades très précoces de l'athérosclérose. II est donc possible qu'une déficience dans la disponibilité de NO local puisse être une voie commune finale qui accélère l'athérogenèse chez les humains. Outre son rôle dans l'endothélium vasculaire, on a montré que la disponibilité de NO module le métabolisme des lipoprotéines. Une corrélation négative a été décrite entre les concentrations plasmatiques de produits métaboliques de NO et les niveaux de cholestérol plasmatique total et dans les lipoprotéines basse densité [LDL], tandis que les lipoprotéines haute densité [HDL] améliorent la fonction vasculaire chez les sujets hypercholestérolémiques. La perte de NO a un effet considérable sur le développement de la maladie. Le diabète sucré est associé avec des taux accrus de morbidité et de mortalité causés principalement par le développement accéléré de la maladie athéroscléreuse. De plus, des articles montrent que les diabétiques ont des fonctions pulmonaires dégradées. II a été proposé que la résistance à l'insuline conduit à une inflammation des voies respiratoires. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, ls There A Link? Pak J Physiol 2007; 3(1). L'oxyde nitrique est synthétisé par l'endothélium à partir de la L-arginine par l'oxyde nitrique synthase (NO synthase). La NO synthase existe sous différentes isoformes, incluant une forme constitutive (cNOS) et une forme inductible (iNOS). La forme constitutive est présente dans les cellules endothéliales normales, les neurones et certains autres tissus.
RESUME Dans un aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. Dans une variante, la présente invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, où l'anticorps est dirigé contre la protéine S-100 entière ou des fragments de celle-ci. Dans une variante, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale, où l'anticorps est dirigé contre la NO-synthase endothéliale entière ou des fragments de celle-ci. Dans une variante, la composition pharmaceutique d'association de cet aspect de l'invention inclut une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 qui est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques (C12, C30, et C50) ou (C12, C30 et C200) imprégnant un support solide. La forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale est sous forme de mélange de dilutions homéopathiques (C12, C30, et C50) ou (C12, C30 et C200) peut ensuite imprégner le support solide.
Dans une variante, la composition pharmaceutique d'association de cet aspect de l'invention inclut la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO-synthase endothéliale qui est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques (C12, C30, et C50) ou (C12, C30 et C200) imprégnant un support solide. La forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 est sous forme de mélange de dilutions homéopathiques (C12, C30, et C50) ou (C12, C30 et C200) peut ensuite imprégner le support solide. De préférence, la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, de préférence encore, un anticorps polyclonal. Dans une variante de cet aspect de l'invention, la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 est préparée par des dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. De préférence, la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, de préférence encore, un anticorps polyclonal. Dans une variante de cet aspect de l'invention, la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase est préparée par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. Une agitation verticale est envisagée spécifiquement. Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale destinée à être utilisée dans un procédé pour traiter le vertige de différentes genèses, la kinétose et la dystonie vasculaire végétative. Ledit procédé, dans lequel la composition pharmaceutique d'association est utilisée, comprend l'administration à un sujet qui en a besoin d'une composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale. Le procédé, dans lequel la composition pharmaceutique d'association comprenant 30 une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale est utilisée, peut conduire à une amélioration significative du mal des transports mesurée par la tolérance du test CCEAC. Le procédé, dans lequel la composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale est utilisée, peut conduire à une amélioration significative dans l'effet stabilisant sur l'équilibre du système nerveux autonome mesurée par la tolérance du test CCEAC. Ladite composition pharmaceutique d'association comprenant une forme activée- potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale peut être fournie pour l'administration sous forme d'une à deux formes galéniques unitaires de la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 et d'une à deux formes galéniques unitaires de la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase, chacune des formes galéniques étant administrée d'une fois par jour à quatre fois par jour. De préférence, les une à deux formes galéniques unitaires de chacune des formes activées-potentialisées d'anticorps est administrée deux fois par jour. Dans un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé pour produire une composition pharmaceutique comme décrit dans les revendications annexées comprenant les étapes de fourniture de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et b) une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale, préparées chacune par dilutions répétées consécutives et de multiples agitations de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis en combinant les solutions potentialisées en les mélangeant, ou, à titre d'alternative, en emprégnant une masse de support avec ladite solution combinée ou avec les solutions séparément.
DESCRIPTION DETAILLEE L'invention est définie en référence aux revendications annexées. Concernant les revendications, le glossaire qui suit fournit les définitions pertinentes.
Le terme "anticorps" tel qu'il est utilisé ici est destiné à désigner une immunoglobuline qui se lie spécifiquement à, et est donc définie comme étant complémentaire de, une organisation spatiale et polaire particulière d'une autre molécule. Les anticorps tels que cités dans les revendications peuvent inclure une immunoglobuline complète ou un fragment de celle-ci, peuvent être naturels, polyclonaux ou monoclonaux, et peuvent inclure différentes classes et isotypes, comme IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b et IgG3, IgM, etc. Leurs fragments peuvent inclure Fab, Fv et F(ab')2, Fab', et analogues. "Anticorps" au singulier inclut « anticorps » au pluriel.
Le terme "forme activée-potentialisée" ou "forme potentialisée" respectivement, concernant les anticorps cités ici est utilisé pour désigner un produit de potentialisation homéopathique d'une quelconque solution initiale d'anticorps. "Potentialisation homéopathique" désigne l'utilisation de procédés d'homéopathie pour conférer une activité homéopathique à une solution initiale de substance pertinente. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut impliquer, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution initiale d'anticorps est soumise à des dilutions répétées consécutives et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue conformément à la technologie homéopathique.
La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30, et C200) ou l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 10012, 10030 et 10050 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30 et C50). Des exemples de potentialisation homéopathique sont décrits dans les brevets U.S. n°. 7 572 441 et 7 582 294. Tandis que le terme "forme activée-potentialisée" est utilisé dans les revendications, le terme "doses ultra-basses" est utilisé dans les exemples. Le terme "doses ultra-basses" est devenu un terme technique dans le domaine technique créé par l'étude et l'utilisation d'une forme de substance diluée et potentialisée par voie homéopathique. Le terme « dose ultra-basse » ou « doses ultra-basses » est considéré comme soutenant totalement et principalement synonyme du terme forme « activée-potentialisée » utilisé dans les revendications. En d'autres termes, un anticorps est dans la forme « activée-potentialisée » ou « potentialisée » quand trois facteurs sont présents. Tout d'abord, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps est un produit d'un procédé de préparation bien accepté dans la technique homéopathique. Deuxièmement, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps doit avoir une activité biologique déterminée par des procédés bien acceptés en pharmacologie moderne. Et troisièmement, l'activité biologique présentée par la forme « activée potentialiséee » de l'anticorps ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps dans le produit final du processus homéopathique. Par exemple, la forme activée potentialisée d'anticorps peut être préparée en soumettant un anticorps isolé initial sous une forme moléculaire à de multiples dilutions consécutives couplées avec un impact externe, comme une agitation mécanique. Le traitement externe au cours de la réduction de la concentration peut aussi être accompli, par exemple, par exposition à des facteurs ultrasoniques, électromagnétiques, ou d'autres facteurs physiques. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, brevets U.S. No. 7 229 648 et 4 311 897, décrit de tels processus qui sont des procédés de potentialisation homéopathique bien acceptés dans la technique homéopathique. Ce processus donne naissance à une diminution uniforme de la concentration moléculaire de la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Ce processus est répété jusqu'à ce que l'activité homéopathique souhaitée soit obtenue. Pour l'anticorps individuel, l'activité homéopathique requise peut être déterminée en soumettant les dilutions intermédiaires à des tests biologiques dans le modèle pharmacologique souhaité. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut comprendre, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution d'anticorps initiale est soumise à des dilutions consécutives répétées et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence, l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200 ou le mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) diluée 10012, 1003° et 10050 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C50. Des exemples de la façon d'obtenir l'activité souhaitée sont donnés aussi, par exemple, dans les brevets U.S. n°. 7 229 648 et 4 311 897. Le processus applicable à la forme « activée-potentialisée » des anticorps décrite ici est décrit de manière plus détaillée ci-dessous.
II y a eu des controverses considérables concernant le traitement homéopathique de sujets humains. Tandis que la présente invention est basée sur des processus homéopathiques acceptés pour obtenir la forme « activée-potentialisée » d'anticorps, elle n'est pas basée seulement sur l'homéopathie chez des sujets humains pour mettre en évidence une activité. II a été découvert de manière surprenante par l'inventeur de la présente demande et amplement démontré dans les modèles pharmacologiques acceptés que le solvant obtenu finalement à partir de dilutions multiples consécutives d'une forme moléculaire initiale d'un anticorps a une activité définitive non liée à la présence des traces de la forme moléculaire de l'anticorps dans la dilution cible. La forme « activée-potentialisée » de l'anticorps fournie ici est testée pour l'activité biologique dans des modèles pharmacologiques d'activité bien acceptés, dans des expériences in vitro appropriées, ou in vivo dans des modèles animaux appropriés. Les expériences présentées ci-dessous fournissent des indices d'activité biologique dans de tels modèles. Des études cliniques sur des humains fournissent aussi des indices que l'activité observée dans le modèle animal est bien traduite en thérapie humaine. Des études sur des humains ont fourni aussi des indices de disponibilité des formes « activées potentialisées » décrites ici pour traiter des maladies humaines ou troubles humains spécifiques bien acceptées comme états pathologiques dans la science médicale. Egalement, la forme « activée-potentialisée » d'anticorps revendiquée englobe seulement des solutions ou des préparations solides dont l'activité biologique ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps restant de la solution de départ initiale. En d'autres termes, tandis qu'il est envisagé que la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps peut contenir des traces de la forme moléculaire initiale de l'anticorps, l'homme du métier ne pourrait pas attribuer l'activité biologique observée dans les modèles pharmacologiques acceptés à la forme moléculaire de l'anticorps restante avec un quelconque degré de plausibilité du fait des concentrations extrêmement faibles de la forme moléculaire de l'anticorps restant après les dilutions consécutives. Tandis que l'invention n'est pas limitée par une quelconque théorie spécifique, l'activité biologique de la forme « activée-potentialisée » des anticorps de la présente invention n'est pas attribuable à la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Est préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure à la limite de détection des techniques analytiques acceptées, comme l'électrophorèse capillaire et la chromatographie liquide à hautes performances. Est particulièrement préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure au nombre d'Avogadro. Dans la pharmacologie des formes moléculaires de substances thérapeutiques, il est de pratique courante de créer une courbe dose-réponse dans laquelle le niveau de réponse pharmacologique est représenté graphiquement en fonction de la concentration du médicament actif administré au sujet ou testé in vitro. Le niveau minimal du médicament qui produit une quelconque réponse détectable est connu comme étant une dose seuil. Il est particulièrement envisagé et préféré que la forme « activée-potentialisée » des anticorps contienne un anticorps moléculaire, s'il y en a, à une concentration inférieure à la dose seuil pour la forme moléculaire de l'anticorps dans le modèle biologique donné. Les tests utilisés dans la présente demande sont décrits ci-dessous. (1) Le test avec effet cumulatif continu d'accélérations par Coriolis (CCEAC) désigne un test qui peut détecter la stabilité d'un sujet à l'effet de Coriolis d'accélérations et qui peut donc indiquer le degré de sensibilité d'un sujet au mal des transports (Markaryan et al., Vestibular selection by the method of continuous cumulative effect of accelerations by Coriolis, Military medical magazine, 1996, No. 9. Pages 59-62; Voyenizdat, Research Methodologies in Medical And Flight Inspection, 1972). L'ordre de mise en oeuvre du test est le suivant : le sujet est placé dans un siège rotatif de Barany ou dans un siège à électrorotation dans une position telle que l'axe de rotation est le long du corps. Les yeux sont fermés. Avec la rotation constante du siège à la vitesse de 180 degrés/seconde (un tour toutes les deux secondes) les sujets à la fin du cinquième tour sont instruits d'incliner leur tête de l'épaule droite à l'épaule gauche ou de l'épaule gauche à l'épaule droite et en sens inverse un angle au moins égal à 30 degrés dans chaque sens depuis la verticale. Les flexions sont réalisées de manière continue sans tension excessive des muscles du cou et les tours d'une tête pendant toute la période de rotation. Ainsi, chaque mouvement de la tête d'une épaule à l'autre se déroule uniformément pendant 2 secondes sans arrêt dans la position intermédiaire ou les positions extrêmes. La vitesse d'inclinaison est contrôlée par un métronome ou un chronomètre prononçant les nombres 21 et 22 qui devraient correspondre à 2 secondes. Le temps nécessaire pour réaliser le test à partir du premier jactatio capitis.
Avant le test, le sujet est instruit de décrire toute apparition de l'illusion d'oscillation, de sensation de chaleur, de fièvre, de salivation, de nausée qui peut survenir pendant le test. Avant le test, le sujet est instruit de réaliser quelques mouvements de la tête test pour que le sujet soit confortable avec le contrôle de la vitesse de mouvements d'oscillation et soit capable d'adopter la position correcte de la tête au moment du mouvement. L'apparition de troubles végétatifs vestibulaires marqués (pâleur, hyperhidrose, nausée, haut le coeur) pendant la mise en oeuvre continue du test CCEAC est le critère d'une tolérance limite aux effets des accélérations de Coriolis. Le temps de survenue des réponses vestibulaires autonomes est enregistré depuis le début du test CCEAC et le temps de sa fin après l'accomplissement de la mise en oeuvre du test CCEAC. Les tests sur la tolérance aux accélérations de Coriolis ont été réalisés dans la première moitié d'un jour pas plus tôt que 2 heures après les repas et seulement une fois par jour. Le jour du test, le sujet n'était plus exposé à d'autres influences (dans la chambre d'altitude, centrifugeuse, etc.). (2) La méthodologie de l'évaluation quantitative de troubles de la sensibilité végétative vestibulaire (échelle de Halle) est basée sur une évaluation de l'apparition (en points), des symptômes végétatifs vestibulaires (étourdissement, nausée, transpiration, pâleur de la peau, somnolence etc.) survenant pendant la mise en oeuvre du test CCEAC. Cette technique permet l'identification du degré de tolérance humaine aux accélérations de Coriolis (médiocre, satisfaisante, bonne et excellente). (Quantitative eveluation of disorders of vestibular-vegetative sensibility, Cosmic biology and aeroastromedicine. 1981, No. 3, pages 72-75). (3) L'étude de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) est utilisée pour recueillir des données sur la HRV du système Biocom Wellness Scan. Il a été développé par AWS, LLC., et créé selon le International Starndard of European Cardiologists Association and North American Electrophysiology Association (International Task Force consisting of the European Society of Cardiology and the North American Society for Pacing and Electrophysiology, 1996). (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability standards of measurement, physiological interpretation, and clinicat use. Cir. 1996; 93:1043 1065). Les équipements suivants sont utilisés : 1. Ordinateur personnel (PC) avec système d'exploitation Windows. 2. Photoplethysmographe HRM-02 (PPG). 3. Capteur auriculaire (clip auriculaire PPG). 4. Logiciel Biocom Wellness Scan Software sur CD. 5. Instruction d'utilisation dans le format électronique (PDF). Le sujet subit trois tests d'évaluation de l'équilibre autonome : enregistrement de 5 minutes de HRV au repos ; test de respiration ; test orthostatique. Processus de l'étude HRV 1. Avant le début du test, le chercheur donne au sujet une courte description de chaque test. 2. Le sujet s'assied dans une position confortable et relaxée. 3. Le capteur auriculaire est essuyé avec une solution alcoolique et placé sur le lobe auriculaire. Les boucles d'oreilles, s'il en a, doivent être retirées avant le test. 4. Le chercheur enregistre 5 minutes de HRV au repos (test de HRV au repos à court terme) pour la mise en oeuvre. 5. Le chercheur administre le test selon les directives. 6. Juste après la fin du test et après que les données sont enregistrées dans une base de données, le chercheur choisit le test suivant qui est un test de respiration 35 (test de respiration au métronome) ou un test orthostatique. 7. Le chercheur suit les directives pour administrer les tests de respiration ou orthostatiques. 8. Immédiatement après la fin du test et après que les données sont enregistrées dans la base de données le chercheur passe en revue les résultats de tous les tests réalisés pour déterminer si le test a été administré de manière appropriée. 9. A la fin de l'examen des données, le test est terminé et le capteur auriculaire est retiré de l'oreille du sujet.
Processus pour l'enregistrement de 5 minutes de la HRV au repos Le test de HRV à court terme est utilisé pour évaluer l'équilibre entre les branches sympathique et parasympathique du système nerveux autonome. C'est un enregistrement de 5 minutes de photopléthysmographie réalisé dans une position assise sans manoeuvres provocatrices. Pendant le test le participant à l'étude est instruit de respirer au hasard avec un rythme respiratoire d'au moins 9 respirations par minute pour obtenir des paramètres de HRV valides. Les paramètres de HRV suivants sont calculés : 1. Les paramètres dans la zone temporelle sont les suivants : (a) HR qui est la valeur moyenne de la fréquence cardiaque, mesurée en battements/par/minute (BPM). (b) NN moyen qui est la valeur moyenne de l'intervalle entre battements, mesuré en millisecondes. (c) SDNN qui est l'écart-type des intervalles NN. Comme la quantité sous la racine carrée est mathématiquement équivalente à la puissance totale dans l'analyse spectrale, le SDNN reflète tous les composants cycliques responsables de variabilité.
La valeur réelle de SDNN dépend de la longueur de l'enregistrement - plus l'enregistrement est long, plus grande est la valeur SDNN. Ainsi, en pratique, il est impossible de comparer les valeurs de SDNN calculées à différents intervalles de temps. SDNN est mesuré en millisecondes. (d) RMS-SD qui est la racine carrée des différences entre des intervalles NN successifs. Cet indicateur évalue la composante haute fréquence de la variabilité de la fréquence cardiaque qui est associée avec la régulation parasympathique d'un coeur. RMS-SD est mesuré en millisecondes. Tous les paramètres de HRV dans l'aire temporelle sont calculés sur les intervalles inter-battements normaux (NN) du fait du battement cardiaque sinusal normal enregistré pendant le test. 2. Les paramètres dans l'aire de fréquence sont les suivants : (a) la puissance totale (TP) est l'évaluation de la densité spectrale de puissance dans la plage de 0 à 0,4 Hz. Cet indicateur reflète l'activité globale du système nerveux autonome, à cette activité sympathique contribuent les plus grands investissements. La puissance totale est calculée en millisecondes carrées (ms). (b) La très basse fréquence (VLF) est une densité spectrale de puissance dans la plage entre 0,0033 et 0,04 Hz. La nature physiologique de cet indice est que c'est un indicateur de l'activité totale de différents mécanismes lents de régulation. VLF est calculée en millisecondes carrées (ms). (c) La basse fréquence (LF) est une densité spectrale de puissance dans la plage entre 0,04 et 0,15 Hz. Ce chiffre reflète l'activité sympathique et l'activité parasympathique. C'est un bon indicateur de l'activité sympathique dans les enregistrements de HRV à long terme. L'influence parasympathique est représentée dans LF quand le rythme respiratoire est inférieur à 9 respirations par minute. LF est calculée en millisecondes carrées (ms). (d) La haute fréquence (HF) est une densité spectrale de puissance dans la plage entre 0,15 et 0,4 Hz. Cet indicateur reflète l'activité parasympathique. HF est aussi connue comme étant une composante "respiratoire" car elle correspond à des variations des intervalles de NN causés par la respiration (un phénomène connu comme étant l'arythmie sinusale respiratoire (RSA)). La fréquence cardiaque augmente pendant la respiration et diminue pendant l'expiration. HF est calculée en millisecondes carrées (ms). (e) Le rapport LF/HF est le rapport entre la densité du spectre de puissance dans la plage de LF et HF. Cet indicateur reflète l'équilibre global entre l'activité sympathique et l'activité parasympathique. Les valeurs élevées de cet indice sont des indicateurs de la dominance de l'activité sympathique tandis que la plus faible indique la parasympathique. Le rapport LF/HF est calculé en unités normalisées. (f) La basse fréquence normalisée (LF norm) est le rapport entre la valeur absolue de LF et TP sans VLF. Cet indice minimise l'effet de l'influence de VLF dans le spectre de puissance global et met en lumière les changements dans la régulation sympathique. HLF norm est calculée en pourcents. (g) La haute fréquence normalisée (HF norm) est le rapport entre la valeur absolue de HF et TP sans VLF. Cet indice minimise l'effet de l'influence de VLF dans le spectre de puissance global et met en lumière les changements dans la régulation parasympathique. HF norm est calculée en pourcents.
Les paramètres HRV de fréquence sont calculés à partir de la densité du spectre de puissance (PSD) calculée par la transformation de Fourier rapide (FFT). (5) Description du test de respiration Ce test est conçu pour évaluer la branche parasympathique du système nerveux autonome. Le test donne une stimulation positive de la régulation parasympathique du rythme cardiaque. Pendant ce test, le sujet est instruit de respirer profondément et uniformément avec un rythme respiratoire de 6 respirations par minute. Pendant le test, il est important d'exclure tout événement qui peut affecter la respiration aléatoire comme la parole, la toux, les soupirs, etc. Cette interférence peut provoquer des fluctuations indésirables dans la fréquence cardiaque et peut fausser les résultats. Le sujet était instruit de respirer pendant 1 minute en suivant le mouvement d'un objet montré sur l'écran. Les paramètres de test suivants sont calculés : 1. HR minimale (bpm) ; 2. HR maximale (bpm) ; 3. écart-type de HR (bpm) ; 4. rapport moyen de HR max/HR min (rapport E/I) ; et 5. variance maximale de HR pendant le test (bpm). (6) Description du test orthostatique. Ce test est utilisé pour évaluer l'effet de la régulation parasympathique du rythme du coeur. Le test est basé sur les changements dans la position du corps du sujet. Le sujet doit être relaxé dans une position assise. Après l'enregistrement du rythme cardiaque pendant une minute, le sujet est instruit de se lever en évitant tout mouvement brusque. Le sujet reste debout pendant une minute encore. Le suivi du rythme cardiaque continue pendant tout le test. L'objectif de l'enregistrement de la ligne de base et de la manoeuvre de passage à la position debout est d'évaluer le processus de transition instable dans le rythme du coeur causé par un changement de la position du corps. La fréquence cardiaque est suivie jusqu'à ce que la fréquence cardiaque se stabilise. Les paramètres de test suivants sont calculés : 1. Rapport 30 : 15 (qui est le rapport entre la valeur de fréquence cardiaque maximale pendant les 15 premières secondes après le passage à la position debout jusqu'à la valeur minimum de la fréquence cardiaque pendant les 30 premières secondes après le passage à la position debout ou la réaction à l'exercice, c.u.). 2. Le temps de gain de la valeur HR maximale après la récupération (ou temps de réaction, s.). 3. Le temps de gain HR 75 % du niveau de la ligne de base (ou temps de stabilisation, s.). 4. Valeur HR minimale (b/p/s). 5. Valeur HR maximale (b/p/s). (7) L'auto-estimation de l'état fonctionnel (WBAM). Ce test permet la caractérisation numérique de trois types d'états subjectifs : bien-être, activité et humeur (WBAM) qui sont déterminés en utilisant un formulaire spécial. Dans le formulaire y a 30 paires de mots de signification opposée et entre ceux-ci il y a une échelle de notation. Selon l'évaluation subjective de l'auto-condition, le sujet note le degré d'évidence d'une caractéristique ou d'une autre sur une échelle à sept points. Les signes des nombres décrivent : 1-2, 7-8, 13-14, 19-20, 25-26 - bien-être, 3-4, 9-10, 15- 16, 21-22, 27-28 - activité, 5-6, 11-12, 17-18, 23-24, 29-30 - humeur. Lors du traitement, les résultats des évaluations du bien-être et de l'humeur sont recodés de 7 à 9 de la gauche à la droite et l'activité de la droite à la gauche (Doskin, et al., The Test of differentiate Self-esteem Of Functional State, Psychological questions, 1973, No. 6, pages 141-145).
Pour chaque caractéristique (bien-être, activité, humeur), la valeur arithmétique moyenne est calculée, son erreur et son écart-type. Elle donne la possibilité d'évaluer intégralement l'état subjectif. La valeur arithmétique moyenne est une caractéristique subjective directe de l'état fonctionnel et de la capacité de performance et par le volume de dispersion des évaluations dans un groupe de caractéristiques (écart-type) on peut juger de la validité des résultats trouvés. (8) Tests psychométriques. Ce test est réalisé en utilisant un programme informatique "OKO" (operational control of the operator) développé "Livability and health care of personnel of Navy," pour le Central Research Institute of Shipbuilding for Russian Defense Ministry, dirigé par le Professeur V. Yu. Rybnikov.
Les paramètres psycho-physiologiques suivants sont déterminés : - réaction à un sujet mobile (RMO) ; - temps de réaction motrice simple (SMRT) ; - plage d'attention (RA) ; et - étendue d'attention (AS).
Du fait de la grande variabilité des indicateurs psychophysiologiques, les mesures sont faites plusieurs fois, après quoi la valeur arithmétique moyenne de toute la série est calculée. En particulier, l'évaluation SMRT a été répétée 50 fois, RMO - 20 fois, RA et AS - 5 fois. Ils ont calculé aussi dans le test RMO de 20 valeurs le nombre de chocs sur la cible puis le pourcentage de chocs précis. Dans le test AS, ils étudiaient le temps moyen de réalisation du test, le nombre de réponses correctes en pourcents par rapport à son nombre total exécuté par les sujets.
Pour intégrer les indicateurs, ils mesuraient le facteur de stabilité de l'attention (ASF) qui a été calculé en divisant le pourcentage de réponses correctes par le temps moyen de mise en oeuvre du test. (9) Réaction à un objet mobile (RMO). La réaction à un objet mobile permet la détermination de la précision de la réponse d'un sujet à un stimulus et l'évaluation concernant l'équilibre des processus d'excitation et d'inhibition dans le cortex cérébral. L'essence de la réaction est nécessaire pour arrêter le mouvement rapide d'un objet en un point préfixé. Pour ceci, un chronomètre électronique peut être appliqué, mis en marche avec une commande à distance par le chercheur, dont la seconde aiguille doit être arrêtée exactement sur la marque "0" par le sujet en pressant le bouton sur la commande à distance. Ce test peut aussi être réalisé en utilisant un programme informatique spécial sur un PC. La réponse du sujet peut être immature - l'aiguille du chronomètre électronique n'atteignait pas la marque "0", retardée - l'aiguille sautait sur la marque "0", précise, - l'aiguille s'arrêtait sur la marque "0". Chaque réaction immature ou retardée a des caractéristiques quantitatives en unités absolues. Pour évaluer les résultats de tests réalisés, la précision relative des réponses est calculée (en % des réponses totales) ainsi que les valeurs arithmétiques moyennes et les valeurs algébriques moyennes des écarts de toutes les réactions montrées. (Zheglov, et al., The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of navy. Guidance For Doctors, 1990, page 192). (10) Temps de réaction sensomotrice simple à un signal lumineux ou de réaction motrice simple (SMRT). Le temps de réaction motrice simple est une technique pour caractériser l'ampleur des processus nerveux. Dans une réaction sensomotrice simple, deux actes mentaux peuvent être distingués : la percipience (moment sensoriel de réaction) et le mouvement de réponse (composante motrice). L'évaluation de la SMRT peut être faite de la manière traditionnelle (en utilisant des chronoréflexomètres) ainsi que l'utilisation de programmes informatiques spéciaux. Avant le test, le chercheur explique les règles du test au sujet. Puis, le sujet est instruit de s'asseoir sur un siège, de placer ses mains sur la table devant le chronoréflexomètre et de placer le doigt de la main directrice dans son bouton correspondant. Quand le sujet est prêt, le médecin chercheur donne la commande et au bout de 3-10 secondes met en marche le dispositif. La tâche du sujet est de répondre aussi vite que possible après le déclenchement du signal en pressant un bouton et en éteignant la lampe. Le temps de réaction motrice simple est mesuré (en millisecondes) depuis le moment de survenue de l'objet spécial sur l'écran avant de presser le bouton par le sujet sur le manipulateur (clavier ou souris). Le SMRT est mesuré typiquement pendant 50 fois, après quoi la valeur moyenne arithmétique de l'indicateur est déterminée (Zheglov, et al., The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, pages 192). (11) Test de pas de Harvard. Ceci est un test fonctionnel qui permet l'identification de la réaction du système cardiovasculaire à des effets indésirables et en particulier l'impact de l'accélération de Coriolis, le test de pas de Harvard de 2 minutes a été utilisé (V. L. Karpman, et al., 1988 ; Novicov, et al, Study methods in physiology of military labour, Guidance, 1993, page 240). La technique est basée sur une évaluation des décalages autonomes dans la réalisation d'accomplissements et les possibilités de récupération d'un corps pour normaliser la fréquence cardiaque. La valeur du test de pas caractérise la vitesse des processus de récupération après un travail musculaire suffisamment intense. Plus vite se rétablit le pouls, plus basse est la valeur de (P2 + P3 + P4) et donc plus l'indice du test de pas est élevé.
Chez les athlètes, cet indice est habituellement plus élevé que chez les non athlètes. On s'attend à ce que l'indice soit réduit chez les sujets ayant une toxicité par des médicaments. En même temps, les augmentations de l'indice indiquent que le médicament augmente les réserves fonctionnelles d'un corps et l'aptitude à tolérer des impacts environnementaux indésirables, incluant des actions cinétiques.
Le test est réalisé tandis que le sujet s'accroupit pendant 2 minutes à un rythme de 30 fois par minute. Les 2ème, 3ème et 4ème minutes après l'accroupissement, le pouls est mesuré pendant les 30 premières secondes de chaque minute. L'indice de test de pas a été calculé en utilisant la formule : Indice de test de pas de Harvard = T* 100 / (P2+P3+P4)*2, où T est la durée de l'accroupissement en s. ; P2, P3, P4 est la fréquence du pouls les 2eme, Sème et 4ème minutes de la période de récupération * - signe multiplié. Du fait que des médicaments sont attribués à des personnes susceptibles du mal des transports incluant les conducteurs, leur sécurité a été évaluée en réalisant des fonctions d'opérateur responsable par les personnes. Pour déterminer les prédicateurs clés pour la qualité d'activité de types opérationnels, une étude détaillée de l'état fonctionnel du système nerveux central (comme l'état des systèmes de coordination et de réponse, des systèmes qui fournissent une grande efficacité des composantes motrices fines de l'activité ainsi que les systèmes d'attention) a été réalisée. (12) Test de Stange. L'essence du test de Stange est de retenir la respiration après trois respirations pendant les 3/4 de la profondeur totale d'inhalation. Avant le test, le nez du sujet a été pincé ou bien le sujet pressait son nez avec ses doigts. La durée pendant laquelle le sujet retenait sa respiration a été enregistrée par un chronomètre (Zheglov, et al, The Retention Of Performance Capability of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, page 192). Le test peut être mis en oeuvre deux fois à des intervalles de 3-5 minutes entre les déterminations. Le test est évalué par la durée de la respiration comme suit : - moins de 39 s - non satisfaisant ; - 40-9 s - satisfaisant ; - plus de 50 s - bon. (13) Test de Gench. L'essence de la mise en oeuvre du test est de retenir la respiration à l'expiration après trois respirations. (Zheglov, et al., The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, page 192). Lors de la mise en oeuvre du test de Gench en position de décubitus ventral, la durée de la retenue de la respiration chez les sujets seins est 25-30 secondes. Quand il est répété après le stade de marche (44 m en 30 s) la durée de la retenue de la respiration est réduite à 17-22 secondes et avec une déficience fonctionnelle d'un corps, elle est réduite jusqu'à 5-15 secondes. L'évaluation du test a été réalisée comme suit : - moins de 34 s - non satisfaisant ; .35-39 s - satisfaisant ; - plus de 40 s - bon. Dans un aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée- potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100. Ainsi que cela est présenté ci-dessus, chacun des composants individuels de l'association est généralement connu pour ses utilisations médicales individuelles acquises. Cependant, les inventeurs de la présente demande ont découvert avec surprise que l'administration de l'association est remarquablement utile pour le traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative.
Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 destinée à être utilisée dans un procédé de traitement de la dystonie vasculaire végétative et de ses symptômes où le procédé comprend l'insertion dans un organisme de la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 simultanément avec la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale à des doses ultra-basses d'anticorps purifiés par affinité. De préférence, dans le but du traitement, la composition pharmaceutique d'association est administrée de une fois par jour à quatre fois par jour, chaque administration incluant une ou deux formes galéniques unitaires d'association. La composition pharmaceutique de la présente demande dans le but du traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative contient des composants actifs en volume principalement dans le rapport 1 : 1.
Dans le but de traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative, les composants de la composition pharmaceutique peuvent être administrés séparément. Cependant, l'administration simultanée des composants associés sous forme de solutions et/ou d'une forme galénique solide (comprimés) qui contient une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigée contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et, ainsi, une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale est préférée. De plus, pendant le traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative, les applications séparées et simultanées (prise à l'organisme) de la composition pharmaceutique déclarée sous forme de deux médicaments préparés séparément l'un et l'autre sous forme de solutions et de formes galéniques solides (comprimés) contenant chacun une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale ou contre la protéine S-100 est possible. Le produit médical est préparé principalement comme suit.
La composition pharmaceutique d'association selon cet aspect de l'invention peut être sous forme liquide ou sous forme solide. Chacune des formes activées potentialisées des anticorps incluses dans la composition pharmaceutique est préparée à partir d'une forme moléculaire initiale de l'anticorps via un processus accepté dans la technique homéopathique. Les anticorps de départ peuvent être des anticorps monoclonaux ou polyclonaux préparés selon des processus connus, par exemple comme décrit dans Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" de Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.33-55.
Des anticorps monoclonaux peuvent être obtenus, par exemple, par la technologie des hybridomes. Le stade initial du processus comprend une immunisation basée sur les principes déjà développés au cours de la préparation d'antisérums polyclonaux. Les stades supplémentaires de l'opération comprennent la production de cellules hybrides générant des clones d'anticorps de spécificité identique. Leur isolement séparé est accompli au moyen des mêmes procédés que dans le cas de la préparation d'antisérums polyclonaux. Des anticorps polyclonaux peuvent être obtenus via l'immunisation active d'animaux. Dans ce but, par exemple, des animaux appropriés (par exemple des lapins) reçoivent une série d'injections de l'antigène approprié : protéine spécifique du cerveau S-100 et NO synthase endothéliale. Le système immunitaire des animaux génère des anticorps correspondants, qui sont recueillis auprès des animaux d'une manière connue. Ce processus permet la préparation d'un sérum riche en anticorps monospécifiques.
Si on le souhaite, le sérum contenant des anticorps peut être purifié, par exemple par chromatographie d'affinité, fractionnement par précipitation de sels, ou chromatographie d'échange d'ions. Le sérum enrichi en anticorps purifié résultant peut être utilisé comme produit de départ pour la préparation de la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps résultante dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 10012, 1003° et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, et C200. Pour préparer une forme galénique solide, un support solide est traité avec la dilution souhaitée obtenue via le processus homéopathique. Pour obtenir une forme galénique unitaire solide de l'association de l'invention, la masse du support est imprégnée de chacune des dilutions. Les deux ordres d'imprégnation sont appropriés pour préparer la forme galénique d'association souhaitée.
Dans un mode de réalisation préféré, le produit de départ pour la préparation de la forme activée potentialisée qui comprend l'association de l'invention est des anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et contre la NO synthase endothéliale une solution (matrice) initiale d'une concentration de 0,5 à 5,0 mg/ml est utilisée pour la préparation subséquente de formes activées-potentialisées. Pour préparer la composition pharmaceutique, de préférence des anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et la NO synthase endothéliale sont utilisés. Des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale sont 10 obtenus en utilisant un adjuvant comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins et la molécule entière de NO synthase endothéliale bovine de séquence suivante : SEQ.ID. NO. 1 15 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala 20 31 35 40 45 Thr Pro His Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr 46 50 55 60 Leu Thr Arg Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn 61 65 70 75 25 Trp Glu Leu GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser 76 80 85 90 Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu 91 95 100 105 Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro 30 106 110 115 120 Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln 121 125 130 135 Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu 136 140 145 150 35 Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ser Thr Gly Thr Tyr 151 155 160 165 His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp 166 170 175 180 Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu 40 181 185 190 195 Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu Met Phe 196 200 205 210 Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn 211 215 220 225 Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg 226 230 235 240 Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly 241 245 250 255 Tyr Arg Gln Gln Asp GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val 256 260 265 270 Glu Ile Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn 271 275 280 285 Gly Arg Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu 286 290 295 300 Ala Pro Glu Leu Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val 301 305 310 315 Pro Leu Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu 316 320 325 330 Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile 331 335 340 345 Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met 346 350 355 360 Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr 361 365 370 375 Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg 376 380 385 390 Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn 391 395 400 405 Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val 406 410 415 420 Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn 421 425 430 435 Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 436 440 445 450 Val Pro Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu 451 455 460 465 Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp 466 470 475 480 Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys 481 485 490 495 Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser 496 500 505 510 Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu 511 515 510 525 Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gin Gln Leu 526 530 535 540 Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met 541 545 550 555 Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu 556 560 565 570 Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly 571 575 580 585 Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn 586 590 595 600 Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe 601 605 610 615 Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg 616 620 625 630 Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly 631 635 640 645 Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLy Ser Arg Ala Tyr Pro 646 650 655 660 His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu 661 665 670 675 Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 676 680 685 690 Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe 691 695 700 705 Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala 706 710 715 720 Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln 721 725 730 735 Arg Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro 736 740 745 750 Gly Leu Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val 751 755 760 765 Leu Ser Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr 766 770 775 780 Ile Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr 781 785 790 795 Gln Pro Gly Asp His Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly 796 800 805 810 Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro 811 815 820 825 Thr Glu Ser Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys GLys er Pro Gly 826 830 835 840 Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys 841 845 850 855 Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro 856 860 865 870 Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu 871 875 880 885 Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg 886 890 895 900 Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu 901 905 910 915 Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 916 920 925 930 Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser 931 935 940 945 Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala 946 950 955 960 Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr 961 965 970 975 Gly Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro 976 980 985 990 Val Pro Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro 991 995 1000 1005 Asp Pro Tyr Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile 1006 1010 1015 1020 Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu 1021 1025 1030 1035 Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys 1036 1140 1145 1050 Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp 1051 1155 1160 1065 Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser 1066 1170 1175 1080 Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg 1081 1185 1190 1095 Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg 1096 1100 1105 1110 Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val 1111 1115 1120 1125 Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu 1126 1130 1135 1140 Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln 1141 1145 1150 1155 Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu 1156 1160 1165 1170 Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg 1171 1175 1180 1185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205
Des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase peuvent être obtenus en utilisant la molécule entière de NO synthase endothéliale humaine de séquence suivante : SEQ. ID. NO. 2 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15 Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu 31 35 40 45 Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr 46 50 55 60 Gln Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu 61 65 70 75 Val GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln 76 80 85 90 Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cys Leu GLys er Leu Val Phe 91 95 100 105 Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro 106 110 115 120 Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr 121 125 130 135 Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Gln Arg Leu 136 140 145 150 Gin Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Tyr Gin Leu 151 155 160 165 Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp Arg Asn 166 170 175 180 Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu Gln Val 181 185 190 195 Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr 196 200 205 210 Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu Arg 211 215 220 225 Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 226 230 235 240 Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg 241 245 250 255 Gin Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile 256 260 265 270
Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg 271 275 280 285 Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro 286 290 295 300 Glu Leu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu 301 305 310 315 Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp 316 320 325 330 Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly 331 335 340 345 Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr 346 350 355 360 Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile 361 365 370 375 Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr 376 380 385 390 Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn Val Ala 391 395 400 405 Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val Asp His 406 410 415 420 His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu Gln 421 425 430 435 Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile Val Pro 436 440 445 450 Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val 451 455 460 465 Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 466 470 475 480 Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr 481 485 490 495 Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met 496 500 505 510 Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly 511 515 510 525 Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg 526 530 535 540 Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu 541 545 550 555 Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val 556 560 565 570 Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser 571 575 580 585 Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser 586 590 595 600 Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser 601 605 610 615 Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg 616 620 625 630 Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu 631 635 640 645 Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er Arg Ala Tyr Pro His Phe 646 650 655 660 Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly 661 665 670 675 Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu Cys Gly 676 680 685 690 Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln Ala 691 695 700 705 Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 706 710 715 720 Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr 721 725 730 735 Arg Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu 736 740 745 750 Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser 751 755 760 765 Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu 766 770 775 780 Val Arg Leu Asp Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro 781 785 790 795 Gly Asp His Ile Gly Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val 796 800 805 810 Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu 811 815 820 825 Pro Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro 826 830 835 840 Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu 841 845 850 855 Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser 856 860 865 870 Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg 871 875 880 885 Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp Pro Arg Arg Tyr 886 890 895 900 Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Val Leu 901 905 910 915 Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu Leu Thr 916 920 925 930 Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser Ala 931 935 940 945 Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 946 950 955 960 Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val 961 965 970 975 Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro 976 980 985 990 Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro 991 995 1000 1005 Ser Leu Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro 1006 1010 1015 1020 Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys 1021 1025 1030 1035 Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys 1036 1140 1145 1050 Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln 1051 1155 1160 1065 Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu 1066 1170 1175 1080 Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu 1081 1185 1190 1095 Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His 1096 1100 1105 1110 Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln 1111 1115 1120 1125 Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp 1126 1130 1135 1140 Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr 1141 1145 1150 1155 His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr 1156 1160 1165 1170 Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu 1171 1175 1180 1185 Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr 1186 1190 1195 1200 Asn Ser Pro 1201 1203
Pour obtenir des anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase, il est possible aussi d'utiliser un fragment de NO synthase endothéliale, choisi, par exemple, parmi les sequences suivantes:
SEQ. ID. NO. 3 Pro Trp Ala Phe 1192 1195 SEQ. ID. NO. 4 Gly Ala Val Pro 1189 1192 SEQ. ID. NO. 5 Arg 1185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205
SEQ. ID. NO. 6 Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 11941195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205 SEQ. NO. 7 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1186 1190 11951196
10 SEQ. ID. NO. 8 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 15 1201 1205 Le processus cité à titre d'exemple pour la préparation des anticorps polyclonaux de départ dirigés contre la NO synthase peut être décrit comme suit. 7-9 jours avant le 20 prélèvement d'échantillons sanguins, 1-3 injections intraveineuses de l'antigène souhaité sont faites aux lapins pour augmenter le niveau d'anticorps polyclonaux dans la circulation sanguine des lapins. Lors de l'immunisation, des échantillons sanguins sont prélevés pour tester le niveau d'anticorps. Typiquement, le niveau maximum de réaction immunitaire de l'antigène soluble est obtenu dans un intervalle de 40 à 60 jours 25 après la première injection de l'antigène. A l'achèvement du premier cycle d'immunisation, les lapins ont une période de réhabilitation de 30 jours, après quoi une ré-immunisation est accomplie avec 1-3 injections intraveineuses supplémentaires. Pour obtenir un antisérum contenant les anticorps souhaités, le sang des lapins immunisés est recueilli sur les lapins et placé dans un tube de centrifugeuse de 30 50 ml. Les caillots de produit formés sur les côtés du tube sont retirés avec une spatule en bois, et une baguette est placée dans le caillot au centre du tube. Le sang est ensuite placé dans un réfrigérateur pendant une nuit à une température d'environ 4°C. Le jour suivant, le caillot sur la spatule est retiré, et le liquide restant est centrifugé pendant 10 min à 13000 tours par minute. Le fluide surnageant est l'antisérum cible. 35 L'antisérum obtenu est typiquement jaune. 20 % de NaN3 (concentration en poids) est ajouté à l'antisérum à une concentration finale de 0,02 % et conservé avant l'utilisation 315 à l'état congelé à la température de -20°C ou sans NaN3 à la température de -70°C. Pour séparer les anticorps cibles dirigés contre l'interféron gamma de l'antisérum, la séquence d'absorption sur une phase solide suivante est appropriée : (a) 10 ml d'antisérum de lapins sont dilués deux fois avec NaCl 0,15 M, après quoi 6,26 g de Na2SO4 sont ajoutés, mélangés et incubés pendant 12-16 heures à 4°C ; (b) le sédiment est retiré par centrifugation, dilué dans 10 ml de tampon phosphate et dialysé contre le même tampon pendant une nuit à la température ambiante ; (c) après le retrait du sédiment, la solution est appliquée à une colonne de 10 DEAE-cellulose équilibrée par du tampon phosphate ; (d) la fraction d'anticorps est déterminée en mesurant la densité optique de l'éluat à 280 nm. Les anticorps bruts isolés sont purifiés par le procédé de chromatographie d'affinité en fixant les anticorps obtenus dirigés contre la NO synthase situés sur la 15 matrice insoluble du milieu de chromatographie, avec élution subséquente par des solutions salées aqueuses concentrées. La solution tampon résultante est utilisée comme solution initiale pour le processus de dilution homéopathique utilisé pour préparer la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution de matrice initiale 20 des anticorps polyclonaux de lapin purifiés sur antigène dirigés contre la NO synthase est 0,5 à 5,0 mg/ml, de préférence 2,0 à 3,0 mg/ml.
La protéine spécifique du cerveau S100, exprimée par les neurones et les cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes), directement ou par le biais 25 d'interactions avec d'autres protéines, remplit dans le SNC un certain nombre de fonctions visant à maintenir un fonctionnement normal du cerveau, incluant une action sur les processus d'apprentissage et de mémoire, la croissance et la viabilité des neurones, la régulation de processus métaboliques dans les tissus neuronaux et d'autres. Pour préparer la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la 30 protéine spécifique du cerveau S100, on utilise une protéine spécifique du cerveau S100, dont les propriétés physiques et chimiques sont décrites dans l'article de M. V.
Starostin, S. M. Sviridov, Neurospecific Protein S-100, Progress of Modern Biology, 1977, Vol. 5, p. 170-178, se trouvant dans le livre de M. B. Shtark, Brain-Specific Protein Antigenes and Functions of Neuron, « Medicine », 1985, p.12-14. La protéine spécifique du cerveau S-100 peut être retirée du tissu cérébral d'un taureau comme suit : - le tissu cérébral de taureau congelé dans l'azote liquide est converti en une poudre au moyen d'un broyeur spécialisé ; - les protéines sont extraites dans le rapport de 1 : 3 (poids/volume) au moyen d'un tampon d'extraction avec homogénéisation : - l'homogénat est chauffé pendant 10 min à 60°C puis refroidi à 4°C dans un bain de glace ; - les protéines thermolabiles sont retirées par centrifugation ; - un fractionnement au sulfate d'ammonium est réalisé par stades, avec retrait subséquent des protéines précipitées ; - la fraction contenant la protéine S-100 est précipitée par précipitation avec du sulfate d'ammonium saturé à 100 °/O accomplie en abaissant le pH à 4,0 ; la fraction souhaitée est recueillie par centrifugation ; - le précipité est dissous dans un volume minimum de tampon contenant de l'EDTA et du mercaptoéthanol, le précipité est dialysé avec de l'eau désionisée et 20 lyophilisé ; - le fractionnement des protéines acides est suivi par une chromatographie dans un milieu échangeur d'ions, DEAE-cellulose DE-52 puis DEAE-sephadex A-50; - les fractions recueillies et dialysées, qui contiennent la protéine S-100, sont divisées selon la masse moléculaire par gel filtration sur sephadex G-100; 25 - la protéine S-100 purifiée est dialysée et lyophilisée. La masse moléculaire de la protéine spécifique du cerveau S-100 purifiée est 21000 D. Du fait de la grande concentration d'acides asparaginique et glutaminique, la protéine spécifique du cerveau S-100 est très acide et occupe une position anodique 30 extrême pendant l'électroendosmose dans un système tampon discontinu de gel de polyacrylamide, ce qui facilite son identification.
Les anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 peuvent aussi être obtenus par une méthodologie similaire à la méthodologie décrite pour les anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale au moyen d'un adjuvant. La molécule entière de protéine S-100 peut être utilisée comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins.
S100B bovine (SEQ. ID. NO. 9) Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Val Val Ala Leu Ile Asp Val Phe 1 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 16 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu 31 35 40 45 Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 Leu Asp Ser Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gin Glu Phe Met 61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Ile Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu 76 80 85 90 His Glu 91 92 S100B humaine (SEQ. ID. 10) Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Met Val Ala Leu Ile Asp Val Phe 1 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 16 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu 31 35 40 45 Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 Leu Asp Asn Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met 61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu 76 80 85 90 His Glu 91 92 S100A1 humaine (SEQ. ID. No. 11) Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val 1 5 10 15 Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 16 20 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe 31 35 40 45 Leu Asp Ala Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys 46 50 55 60 Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr 61 65 70 75 Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe 76 80 85 90 Trp Glu Asn Ser 91 94 S100A1 bovine (SEQ. ID. NO. 12) Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val 1 5 10 15 Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 16 20 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe 31 35 40 45 Leu Asp Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys 46 50 55 60 Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr 61 65 70 75 Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe 76 80 85 90 Trp Glu Asn Ser 91 94 Pour obtenir un antisérum, la protéine spécifique du cerveau S-100 ou le mélange de protéines S-100 (antigènes) dans un complexe avec la sérumalbumine de taureau méthylée comme agent vecteur avec de l'adjuvant complet de Freund est préparée et ajoutée à de la protéine spécifique du cerveau S-100 attribuée qui est injectée par voie hypodermique à un animal de laboratoire -un lapin dans le domaine du dos en une quantité de 1-2 ml. Les 8ème, 15ème jours une immunisation répétée est pratiquée. Un prélèvement d'échantillons sanguins est réalisé (par exemple sur une veine dans l'oreille) le 26ème jour et le 28ème jour. Le titre de l'antisérum obtenu est 1 : 500 - 1 : 1000, forme une seule bande de précipitine avec un extrait de tissu nerveux mais ne réagit pas avec des extraits de corps hétérologues et forme un seul pic de précipitine avec la protéine S-100 pure et avec l'extrait de tissu nerveux, ce qui indique que l'antisérum obtenu est monospécifique. La forme activée potentialisée de chaque composant de l'association peut être préparée à partir d'une solution initiale par potentialisation homéopathique, de préférence en utilisant le procédé de diminution de concentration proportionnelle par dilution successive de 1 partie de chaque solution précédente (en commençant avec la solution initiale) dans 9 parties (pour une dilution décimale), ou dans 99 parties (pour une dilution centésimale), ou dans 999 parties (pour une dilution millésimale) d'un solvant neutre, en commençant avec une concentration de la solution initiale d'anticorps dans la solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, dans la plage d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml, couplée avec un impact externe. De préférence, l'impact externe comprend de multiples agitations verticales (dynamisation) de chaque dilution. De préférence, des récipients séparés sont utilisés pour chaque dilution subséquente jusqu'au niveau d'activité requis, ou le facteur de dilution requis. Ce procédé est bien accepté dans la technique homéopathique. Voir par exemple V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29. Par exemple, pour préparer une dilution 12-centésimale (appelée C12), une partie de la solution de matrice initiale d'anticorps dirigés contre la NO synthase d'une concentration de 3,0 mg/ml est diluée dans 99 parties de solvant neutre aqueux ou aqueux-alcoolique (de préférence d'alcool éthylique à 15 %) puis agitée verticalement de nombreuses fois (10 et plus) pour créer la lère dilution centésimale (appelée Cl). La 2ème dilution centésimale (C2) est préparée à partir de la lère dilution centésimale Cl. Ce processus est répété 11 fois pour préparer la 12ème dilution centésimale C12. Ainsi, la 12ème dilution centésimale C12 représente une solution obtenue par 12 dilutions successives d'une partie de la solution de matrice d'anticorps initiale d'une concentration de 3,0 mg/ml dans 99 parties d'un solvant neutre dans des récipients différents, ce qui équivaut à la dilution homéopathique centésimale C12. Des processus similaires avec le facteur de dilution pertinent sont accomplis pour obtenir les dilutions souhaitées. Les dilutions intermédiaires peuvent être testées dans un modèle biologique souhaité pour vérifier l'activité. Les formes activées potentialisées préférées pour des anticorps comprenant l'association de l'invention sont des dilutions C12, C30 et C200 pour chaque forme activée-potentialisée. Quand le mélange de différentes dilutions homéopathiques (principalement centésimales) de la substance active est utilisé comme composant liquide biologiquement actif, chaque composant de la composition (par exemple C12, C30, C50, C200) est préparé séparément selon le processus décrit ci-dessus jusqu'à ce que l'avant-dernière dilution soit obtenue (par exemple jusqu'à Cl1, C29, C49 et C199 respectivement), puis une partie de chaque composant est ajoutée dans un récipient selon la composition du mélange et mélangée avec la quantité requise de solvant (par exemple avec 97 parties pour une dilution centésimale).
Ainsi, la forme active-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 à dose ultra-basse est obtenue par extra atténuation de solution de matrice, ainsi 10012, 0030 and 100200 fois, ce qui équivaut à des solutions C12, C30 and C200 centésimales ou 10012, 0030 and 10050 fois, ce qui équivaut à des solutions C12, C30 and C50 centésimales préparées par la technologie homéopathique. Il est possible d'utiliser la substance active sous forme d'un mélange de différentes solutions par la technologie homéopathique, par exemple décimales et/ou centésimales (C12, C30, C100 ; C12, C30, C50 ; D20, C30, C100 ou D10, C30, M100 etc.). L'efficacité est définie expérimentalement. Le traitement externe au cours de la potentialisation et de la réduction de la concentration peut aussi être réalisé au moyen d'ultrasons, d'une influence électromagnétique ou de toute autre influence physique acceptée dans la technique homéopathique. De préférence, la composition pharmaceutique d'association de l'invention peut être sous forme d'un liquide ou d'une forme galénique unitaire solide. La forme liquide préférée de la composition pharmaceutique est un mélange, de préférence à un rapport 1 : 1 de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine S-100. Le support liquide préféré est l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique.
La forme galénique unitaire solide de la composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée en utilisant l'imprégnation d'un support solide pharmaceutiquement acceptable avec le mélange de la forme activée potentialisée de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de composants actifs qui sont mélangés, principalement dans un rapport 1 :1 et utilisés dans une forme galénique liquide. A titre d'alternative, le support peut être imprégné de manière consécutive avec chaque dilution requise. Les deux ordres d'imprégnation sont acceptables. De préférence, la composition pharmaceutique dans la forme galénique unitaire solide est préparée à partir de granules du support pharmaceutiquement acceptable qui a été préalablement saturé avec les dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps. La forme galénique solide peut être sous toute forme connue dans la technique pharmaceutique, incluant un comprimé, une capsule, une pastille, et d'autres. Comme ingrédients pharmaceutiques inactifs on peut utiliser le glucose, le saccharose, le maltose, l'amidon, l'isomaltose, l'isomalt et d'autres mono-, oligo- et polysaccharides utilisés dans la fabrication de produits pharmaceutiques ainsi que des mélanges technologiques des ingrédients pharmaceutiques inactifs mentionnés ci-dessus avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'isomalt, la crospovidone, le cyclamate de sodium, la saccharine sodique, l'acide citrique anhydre, etc.), incluant les lubrifiants, les désintégrants, les liants et les agents colorants. Les supports préférés sont le lactose et l'isomalt. La forme galénique pharmceutique peut inclure en outre des excipients pharmaceutiques standard, par exemple la cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium et l'acide citrique. L'exemple de préparation de la forme galénique unitaire solide est présenté ci-dessous. Pour préparer la forme orale solide, des granules de 100-300 pm de lactose sont imprégnés de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre l'histamine, la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase et la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine S-100 dans le rapport de 1 kg de solution d'anticorps pour 5 ou 10 kg de lactose (1 : 5 à 1 : 10). Pour réaliser l'imprégnation, les granules de lactose sont exposés à une irrigation à saturation dans le lit bouillonnant fluidisé dans une installation à lit bouillonnant (par exemple "Hüttlin Pilotlab" de Hüttiin GmbH) avec séchage subséquent via un courant d'air chauffé à une température inférieure à 40°C. La quantité estimée des granules séchés (10 à 34 parties en poids) saturés de la forme activée potentialisée d'anticorps est placée dans le mélangeur, et mélangée avec 25 à 45 parties en poids de lactose pur « non saturé » (utilisé dans le but de réduction des coûts et de simplification et d'accélération du processus technologique sans diminuer l'efficacité du traitement), avec 0,1 à 1 partie en poids de stéarate de magnésium, et 3 à 10 parties en poids de cellulose microcristalline. La masse pour comprimés obtenue est mélangée uniformément, et mise sous forme de comprimés par pressage à sec direct (par exemple dans une presse à comprimés Korsch - XL 400) pour former des pilules rondes de 150 à 500 mg, de préférence de 300 mg. Après la formation des comprimés, des pilules de 300 mg sont obtenues, qui sont saturées de solution aqueuse-alcoolique (3,0-6,0 mg/pilule) de l'association de la forme activée-potentialisée d'anticorps. Chaque composant de l'association utilisée pour imprégner le support est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques centésimales, de préférence C12, C30 et C200. De préférence, 1-2 comprimés de la composition pharmaceutique revendiquée sont administrés 2-4 fois par jour. L'association de forme active-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et la forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO-synthase endothéliale dans une composition pharmaceutique sont préparées selon la technologie homéopathique d'exponentiation par dilutions subséquentes répétées en combinaison avec un effet mécanique externe - agitation verticale de chaque dilution (voir, par exemple, V. Shwabe "Homeopathic drugs", M., 1967, p. 14-29) qui possèdent une activité causée par la technologie d'exponentiation dans des modèles pharmacologiques et/ou des procédés cliniques de traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative) permet l'obtention d'un effet thérapeutique synergique soudain confirmé sur des modèles expérimentaux (valides) adéquats et des investigations cliniques qui consiste dans une augmentation de l'efficacité du traitement du vertige de genèses diverses, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative. Le résultat technique mentionné est procuré par une augmentation de l'activité neuroprotectrice d'anticorps dirigés contre la protéine S-100 causée par une influence sur l'efficacité d'interaction de ligands avec le récepteur sigma-1, un effet stabilisant végétatif, une normalisation de l'état végétatif via une manifestation de traits non exposés antérieurs de forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et une influence synergique des deux composants sur la plasticité neutre et, à titre de résultat de ceci, par le biais d'une augmentation de la résistance du cerveau aux effets toxiques qui améliore l'activité intégrative et rétablit les relations inter-hémisphériques du cerveau, facilite l'élimination des troubles cognitifs, stimule les processus de réparation et accélère le rétablissement de la fonction de stabilise les manifestations somatovégétatives, augmente la circulation sanguine cérébrale et, respectivement, procure un élargissement de la gamme thérapeutique de médication et augmente l'efficacité du traitement du vertige, de la kinétose et de la dystonie vasculaire végétative de différente genèse incluant la dystonie vasculaire végétative qui s'accompagne d'une augmentation et d'une diminution de la pression sanguine. De plus, le médicament déclaré et ses composants ne possèdent pas d'effet sédatif et myorelaxant, n'entraînent pas d'addiction et d'adaptation. Le médicament déclaré peut aussi être utilisé comme composant d'une thérapie complexe. En outre, le médicament déclaré élargit l'assortiment de médications conçues pour le traitement du vertige de différentes genèses, de la kinétose et de la dystonie 20 vasculaire végétative. De plus, la composition pharmaceutique d'association de la présente invention peut être utilisée pour le traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, du syndrome psycho-organique, des encéphalites de différentes origines, des maladies organiques du système nerveux, y compris les accidents vasculaires cérébraux, de la 25 maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson. Pour le traitement desdits troubles, la composition pharmaceutique d'association peut contenir des composants actifs dans le rapport en volume 1 : 1, ainsi, chaque composant est utilisé comme mélange de trois solutions de matrice (teinture mère) d'anticorps diluées 10012, 10030 and 100200 fois, respectivement, ce qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, 30 C30 et C200) ou un mélange de trois solutions de matrice d'anticorps diluées 10012, 0030 and 0050 fois, ce qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30 et C50). Il est recommandé que la composition pharmaceutique revendiquée soit prise de preference à raison de 1-2 comprimés 2-6 fois (de preference 2-4 fois) par jour. La composition pharmaceutique revendiquée ainsi que ses composants ne 5 possède pas d'effet sedative et myorelaxant, ne provoque pas d'addiction et d'accoutumance.
EXEMPLES
10 Exemple 1. Etude de l'effet d'une préparation complexe contenant des doses ultra-basses (ULD) de formes activées-potentialisées d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 (anti-S100) et la NO synthase endothéliale (anti-eNOS), obtenues par super-dilution d'une solution de 15 matrice initiale (concentration : 2,5 mg/ml) (10012, 10030, 100200 fois), ce qui équivaut à un mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (rapport : 1:1) (ULD anti-S100+anti-eNOS), ainsi que ses composants - forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité contre des doses ultra-basses (ULD) de protéine spécifique du cerveau S-100 (anti-S100), purifiés sur antigène, 20 obtenues par super-dilution de solution de matrice initiale (10012, 10030, 100200 fois, ce qui équivaut à un mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 et de forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux de lapin contre une dose ultra-basse de NO-synthase endothéliale (ULD anti-eNOS), obtenues par super-dilution de solution de matrice initiale (10012, 10030, 100200 fois), équivalant à un mélange de 25 dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 in vitro sur la liaison du ligand standard [3H]pentazocine au récepteur recombinant humain al a été évalué au moyen d'un procédé à radioligand. De l'eau distillée potentialisée (mélange de dilutions homéopathiques C12+C30+C200) a été utilisée comme témoin de préparations test. Le récepteur sigma-1 (a1) - un récepteur intracellulaire qui est localisé dans les 30 cellules du sytème nerveux central, les cellules de la plupart des tissus périphériques et les cellules de composants immunitaires. Les récepteurs présentent une aptitude unique à subir une translocation qui est causée par de nombreux médicaments psychotropes. La dynamique des récepteurs sigma-1 est liée directement à différentes influences qui sont réalisées par des préparations agissant sur les récepteurs sigma-1. Ces effets incluent la régulation de l'activité de canaux, l'écocytose, le transfert de signaux, le remodelage de la membrane plasmique (formation de nacelles) et le transport/métabolisme des lipides. Tout ceci peut contribuer à la plasticité des neurones dans un cerveau. II existe des indices que les récepteurs sigma-1 ont un effet modulateur sur tous les systèmes neuromodulateurs majeurs : les systèmes noradrénergiques, sérotonergiques, dopaminergiques, cholinergiques et des effets de glutamate ajustables par NMDA. Le récepteur sigma-1 joue un rôle important dans la pathophysiologie des maladies neurodégénératives (par exemple maladie d'Alzheimer, Parkinson), les troubles psychiatriques et affectifs et l'accident vasculaire cérébral ; et il participe aussi aux processus d'apprentissage et de mémoire. A ce sujet, l'aptitude de médicaments à influencer l'efficacité d'interaction de ligands avec le récepteur sigma-1 indique la présence de composants neuroprotecteurs, anti-ischémiques, anxiolytiques, antidépresseurs et anti-asténiques dans le spectre de son activité pharmacologique qui permet de considérer ces médicaments comme des préparations efficaces, en particulier pour le traitement des maladies cérébrovasculaires. Pendant le test (pour mesurer la liaison totale), 20 pl de préparation complexe de ULD anti-S100 + anti-eNOS ou 10 pl de ULD de AB dirigés contre S100 ou 10 pl de ULD de AB dirigés contre NOS ont été transférés dans le milieu d'incubation. Ainsi, la quantité d'ULD anti-S100 + anti-eNOS, transférée dans le bassin de test lors du test de la préparation complexe était identique à celle d'ULD de AB dirigés contre S100 et d'ULD de AB dirigés contre NOS testés sous forme de monopréparations, ce qui permet de comparer l'efficacité de la préparation à ses composants séparés. 20 pl et 10 pl d'eau potentialisée ont été transférés dans le milieu d'incubation. De plus, 160 pl (environ 200 pg de protéine) d'homogénat de membranes de lignée cellulaire Jurkat (lignée de lymphocytes T leucémique humaine), et finalement 20 pl de radioligand marqué au tritium [3H]pentazocine (15 nm) ont été transférés.
Pour mesurer la liaison non spécifique, 20 pl de ligand non marqué halopéridol (10 pM) ont été transférés dans le milieu d'incubation à la place des préparations ou de l'eau potentialisée. La radioactivité a été mesurée au moyen d'un scintillomètre (Topcount, Packard) et d'un mélange de scintillation (Microscint 0, Packard) après l'incubation dans un intervalle de 120 minutes à 22°C dans du tampon Tris-HCI 50 mM (pH 7,4) et filtration avec des filtres en fibres de verre (GF/B, Packard). La liaison spécifique (pendant le test ou témoin) a été calculée comme différence entre la liaison totale (pendant le test ou témoin) et la liaison non spécifique.
Les résultats sont représentés en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique dans le témoin (de l'eau distillée a été utilisée comme témoin) (tableau 1).
Tableau 1. Groupe test Quantité % de liaison spécifique de radioligand % par bassin dans le témoin d'inhibition de test de liaison de radioligand dans le témoin 1 st test 2nd test Moyenne ULD anti- 20 pl 48,4 35,5 42,0 58,0 S100+anti- eNOS ULD anti- 10 pl 67,3 63,1 65,2 34,8 S100 ULD anti- 10 pl 147,5 161,1 154,3 -54,3 eNOS Eau 20 pl 98,1 75,8 86,9 13,1 potentialisée Eau 10 pl 140,1 106,2 123,2 -23,2 potentialisée Effet des préparations et de l'eau potentialisée sur la liaison du ligand 15 standard [3H]pentazocine au récepteur a 1 recombinant humain Note: % de liaison spécifique dans le témoin = (liaison spécifique pendant le test/ liaison spécifique dans le témoin)* 100%; d'inhibition de liaison spécifique dans le témoin = 100% - (liaison spécifique pendant le test/ liaison spécifique dans le témoin) * 100%). 20 Les résultats reflétant une inhibition au-delà de 50 % représentent des effets significatifs des composés testés ; une inhibition de 25 % à 50 % confirme des effets doux à modérés ; une inhibition inférieure à 25 % est considérée comme étant un effet insignifiant du composé testé et est dans les limites du niveau de fond.
De ce fait, les conditions de ce modèle de test montraient que la préparation complexe d'ULD anti-S100 + anti-eNOS est plus efficace que ses composants séparés (ULD anti-S100 et ULD anti-eNOS) pour inhiber la liaison du radioligand standard [3H]pentazocine au récepteur al recombinant humain ; une ULD anti-5100, transférée dans le bassin de test, à savoir 10 pI, inhibe la liaison du radioligand standard [3H]pentazocine au récepteur al recombinant humain, mais l'intensité de l'effet est inférieure à celle de la préparation complexe d'ULD anti-S100 + anti-eNOS ; une ULD anti-eNOS, transférée dans le bassin de test, à savoir 10 pl, n'avait pas d'effet sur la liaison du radioligand standard [3H]pentazocine au récepteur al recombinant humain; l'eau potentialisée, transférée dans le bassin de test, à savoir 10 pl ou 20 pl, n'avait pas d'effet sur la liaison du radioligand standard [3H]pentazocine au récepteur al recombinant humain.
Exemple 2. La préparation suivante a été utilisée: des comprimés de 300 mg imprégnés de solution aqueuse alcoolique (3 mg / comp.) de forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux de lapin contre la protéine spécifique du cerveau S-100, purifiés sur un antigène, à dose ultra basse (ULD anti-S100) reçue par super dilution de solution initiale (d'une concentration de 2,5 mg / ml) de 10012, 10030, 100200 fois, de mélange équivalent de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200; des comprimés de 300 mg imprégnés de composition pharmaceutique contenaient des aqueuses- alcooliques de (6 mg/comp) formes activées-potentialisées d'anticorps polyclonaux de lapin purifiés par affinité contre la protéine spécifique du cerveau S-100 (anti S-100) et contre eNOS (anti-eNOS) à dose ultra basse (ULD), reçue par super dilution de solution initiale (de concentration de 2,5 mg/ml) 10012, 10030, 100200 fois, de mélange équivalent de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200; (ULD anti-S100+anti- eNOS); des comprimés de 300 mg imprégnés de solution aqueuse-alcoolique (3 mg/comp.) de forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux de lapin anti-eNOS purifiés sur un antigène à dose ultra basse (ULD anti-eNOS), reçue par super dilution de solution initiale (de concentration de 2,5 mg/ml) 100i2,10030, 100200 fois, de mélange équivalent de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200; et comme placebo des comprimés de 300 mg contenant des excipients: lactose (lactose monohydraté) - 267 mg, cellulose microcristalline - 30 mg, stéarate de magnésium - 3 mg. L'efficacité des médicaments étudiés dans le traitement de l'étourdissement (vertige) et d'autres symtpômes du mal des transports a été évaluée sur le modèle de kinétose ou de maladies des transports/cinépathies qui survient par différents troubles végétatifs vestibulaires. L'étourdissement est le signe typique de lésion de l'analyseur vestibulaire de différentes genèses incluant un dysfonctionnement du nerf vestibulaire et du système cochléaire, une gêne circulatoire dans le système basilaire vertébral, une pathologie du système nerveux central (SNC), etc. L'étourdissement comme manifestation de la kinétose associée à d'autres troubles végétatifs vestibulaires qui incluent trois types de réactions : vestibulaire-motrice (nystagmus et la réaction de déviation), vestibulaire-sensorielle (en plus de l'étourdissement, le nystagmus est (ou réaction de post-rotation), mouvements défensifs) et végétative (nausée, vomissement, transpiration, palpitation, sensation de chaleur, fluctuations du pouls et de la pression sanguine). Une étude comparative contre placebo en double insu a été réalisée dans des groupes parallèles consistant en 15 sujets somatiquement sains - masculins et féminins âgés de 15 à 60 ans (âge moyen 33,3 ± 0,75 ans) avec un degré bas (n = 5 ; 33 %) ou moyen (n = 10 ; 67 %) de résistance au mal des transports pour tester les propriétés anti-mal des transports de différentes compositions. Le groupe I a reçu ULD anti-S100 + anti-eNOS, le groupe 2 a reçu ULD anti-S100 et le groupe 3 a reçu antieNOS. Pour simuler l'état de mal des transports et évaluer l'efficacité des médicaments étudiés les modèles de kinétose les plus appropriés et reconnus - test avec un effet cumulatif continu d'accélérations de Coriolis (CCEAC) a été utilisé. La tolérance initiale au test CCEAC chez tous les sujets étudiés n'était pas supérieure à 5 minutes. Les troubles végétatifs vestibulaires provoqués par l'effet cinétique (CCEAC) ont été notés en utilisant un complexe de procédés diagnostiques incluant l'examen du sujet, l'évaluation quantitative de troubles de la sensibilité végétative vestibulaire (échelle de Halle), l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV), et l'auto- estimation de l'état fonctionnel (WBAM - bien-être, activité, et humeur). Comme critères d'efficacité de la thérapie conduite, la dynamique de la tolérance et l'ampleur de la période de récupération à l'influence cinétique ont été évalués ainsi que l'altération des signes des indices de réactions sensorielles motrices (nystagmus), les indices HRV (à l'aide du système Biocom Wellness Scan, développé par AWS, LLC conformément au International Standard of European Cardiologists Association et North American Electrophysiology Association) et les données WBAM. Les critères d'innocuité étaient le caractère, les indices et les termes d'émergence d'événements indésirables probables (AE) dans la période de traitement liée à la prise de médicaments ; l'influence des médicaments étudiés pour les indices qui caractérisent la fonction du système nerveux central (SNC) (réaction sur un objet en mouvement (RMO)), la durée de réaction motrice simple (TSMR) ; la dynamique de facteurs physiques et fonctionnels (fréquence cardiaque (HR), pression sanguine systolique et diastolique (SBP, DBP), le test de Stange ; la tolérance aux exercices (indice de test d'étape de Harvard). L'innocuité a été évaluée après administration d'une seule dose et après l'administration d'une cure de 7 jours de l'association ULD anti-S100 et ULD anti-eNOS. Tous les sujets pendant 1 mois avant d'être engagés dans l'étude n'avaient pris aucun médicament. Après sélection les sujets ont été randomisés en 4 groupes (groupe 1 - ULD anti-S100 + anti-eNOS, groupe 2 - ULD anti-S100, groupe 3 - ULD antieNOS, et groupe 4 - placebo).
Le premier jour de l'étude (visite 1) l'état fonctionnel et phsycho-physiologique initial des sujets a été noté, les sujets ont reçu ensuite 5 comprimés des ULD d'anticorps respectives, puis l'administration du test CCEAC. La durée du test a été notée ; les troubles vegétatifs vestibulaires et les AE liés à la maladie des transports ont été détectés à l'aide d'un examen diagnostique complexe. Dans les 2-6 jours suivants, les sujets ont reçu 1 comprimé trois fois par jour du médicament prescrit. Le 7ème jour (visite 2) les sujets ont reçu le même dosage que le premier jour (visite 1). Le complexe d'études diagnostiques a été conduit avant et après le test CCEAC. L'étude était organisée de manière que l'équipe de l'étude ne travaille qu'avec un sujet. L'étude était parallèle et conduite dans la première moitié d'un jour, en règle générale avec la participation de 4 personnes par jour, une personne pour le médicament ou le placebo.
Les trois semaines suivantes étaient une période sans médicament, à la fin de laquelle le nouveau médicament ou le placebo était prescrit aux sujets de chaque groupe ; le cycle d'étude était répété (visite 1, la prise de cure d'un médicament ; visite 2). Ainsi, pendant l'étude chaque sujet participait à quatre cycles d'étude. C'est-à-dire que chaque sujet participait dans chaque groupe avec une période sans médicament de trois semaines entre chaque cycle. Ceci permettait au chercheur d'ajuster l'influence de particularités individuelles d'une personns test à l'effet du traitement. L'analyse de l'efficacité des médicaments a été réalisée sur les données de tous les sujets du test qui avaient achevé le cours complet de prise des médicaments étudiés selon le protocole de l'étude (n = 15).
Les facteurs d'indices de symptômes de maladie des transports (vertige, nausée, inactivité, pâleur de la peau, transpiration, etc.) après l'influence cinétique (CCEAC) par rapport au fond de prise de médicaments étudiés pendant un seul jour montraient que tous les sujets de l'étude avaient acquis sensiblement le même état de mal des transports dans la mesure où l'indice de symptômes évalués de dysfonctionnement végétatif sur l'échelle de Halle par le médecin-chercheur ne différait pas sensiblement dans tous les groupes (tableau 7, visite 1). Cependant, tandis que l'effet cinétique qui cause des symptômes similaires de mal des transports était différent dans quatre groupes et était dépendant du médicament qui était pris par les sujets de l'étude (tableau 8, visite 1). La prise pendant un jour d'ULD de préparation anti-S100 + anti- eNOS conduisait à l'effet anti-mal des transports le plus clair qui se manifestait non seulement par une durée de tolérance du test CCEAC sensiblement plus grande (104,10 ± 13,14 s contre 68,50 ± 6,57 s - dans le groupe de ULD anti-S100; 75,00 ± 6,79 s. - dans le groupe de ULD anti-eNOS et 61,30 ± 3,15 s - dans le groupe du placebo) mais aussi par la plus petite durée de nystagmus (9,90 ± 1,20 s contre 13,50 -1- 1,51; 16,10 ± 1,68 et 13,30 ± 1,12 s, respectivement) et par une récupération rapide maximale (96,90 ± 13,54 s contre 194,20 ± 18,45; 202,50 ± 21,72 et 241,70 ± 38,41 s, respectivement). Des indices sensiblement similaires ont été notés à la visite 2 après réception d'une cure de médicaments. Pour obtenir les symptômes de mal des transports similaires (tableau 7, visite 2), la plus longue durée d'impact cinétique a été appliquée aux sujets qui avaient reçu la composition de ULD anti-S100 + anti-eNOS (Tableau 8, visite 2) pendant 7 jours. L'effet anti-mal des transports le plus prononcé de la composition de ULD anti-S100 + anti-eNOS était exprimé en une durée de nystagmus sensiblement moindre (9,50 ± 1,38 s, p <0,01) et une durée de période de récupération sensiblement moindre (117,90 ± 15,65 s; p <0,01). La préparation monocomposant ULD anti-S100 avait une action anti-mal des transports car de meilleurs indices de tolérance du test CCEAC, de durée de récupération de nystagmus et de récupération que dans le groupe du placébo ont été mis en évidence (tableau 8, visites 1 et 2), mais l'efficacité de ULD anti-S100 était inférieure à la composition de ULD anti-S100 + anti- eNOS. La préparation monocomposant ULD anti-eNOS ne présentait pas d'effet antimal des transports car les résultats de tests CCEAC et la période de récupération subséquente ne présentaient pas de différence significative avec le groupe du placebo (tableau 8, visites 1 et 2). Une analyse comparative des indices de test CCEAC dans les groupes de ULD anti-S100 + anti-eNOS et ULD anti-S100 dans une prise d'un jour des médicaments a montré que l'addition d'ULD anti-eNOS augmentait la tolérance de l'effet cinétique à 52 %, réduisait la durée de nystagmus à 27 % et contribuait à la réduction de la période de récupération après la fin de l'effet cinétique à 50 % incluant la durée d'étourdissement - à 49 %. Cependant, la plus grande contribution du composant d'ULD anti-eNOS introduisait l'efficacité de la préparation combinée (compositions de ULD anti-S100 + anti-eNOS) dans la prise de cure d'un médicament qui était exprimée en excès de 30 % du résultat obtenu dans le groupe de ULD anti-S100 par les facteurs de tolérance de l'effet cinétique et de durée de nystagmus (dans chacun des paramètres). De plus, la croissance de l'effet à la visite 2 par des indices de tolérance de test CCEAC et durée du nystagmus par rapport aux données de la visite 1 quand on compare la composition ULD anti-S100 + anti-eNOS à la préparation monocomposant ULD anti-S100 était exprimée dans un plus grande degré comme le confirme l'altération de ces indices à 30 % et 4 % (par rapport à 21 % et 0 % dans le groupe ULD anti-S100). Dans l'évaluation de l'efficacité des propriétés anti-mal des transports de médicaments, une attention spéciale a été portée au possible impact de médicaments sur la stabilité du système nerveux autonome (SNA), en particulier un déplacement de l'équilibre entre ses divisions sympathique et parasympathique. Dans ce but, à chaque visite les paramètres HRV ont été analysés à l'état de repos et lors de l'accomplissement des tests fonctionnels (tests de respiration et orthostatique).
Tableau 2 Indices de l'échelle de Halle selon la préparation appliquée après accomplissement du test CCEAC Echelle de Halle (points) Préparation Visite 1 Visite 2 (prise d'un jour) (prise de cure) (n=15; Mi-SE) (n=15; Mi-SE) ULD anti-S100 + 12,00±0,63 12,30±0,59 anti-eNOS ULD anti-S100 13,30±0,65 12,30±0,46 ULD anti-eNOS 13,10±0,78 12,00±0,55 Placebo 13,40±0,77 13,30±0,45 Tableau 3 Dynamique des indices de test CCEAC test selon la préparation appliquée Visite 1 (prise d'un jour) Préparation Tolerance Durée de Durée de du test CCEAC, s nystagmus, s récupération (n=15; (n=15; M±SD) (n=15, M±SD) M±SD) ULD anti-S100 + 104,10±13,1 9,90±1,20 96,90±13,54 anti-eNOS 4 ** * *** ULD anti-S100 68,50±6,57 13,50±1,5 194,20±18,45 x 1 xxx ULD anti-eNOS 75,00±6,79 16,10±1,6 xxx 202,50±21,72 8 Placebo 61,30±3,15 2 13,30±1,1 241,70±38,41 Valeur P sur test de 0,0182 0,0658 0,0001 Kruskal-Wallis Visite 2 (prise de cure) ULD anti-S100 + 4 ** 134,70±20,2 9,50±1,38 117,90±15,65 anti-eNOS ** ** ULD anti-S100 82,70±10,33 13,50±1 ,6 167,50±14,72 9 x ULD anti-eNOS 74,30±9,49 0 xxx 17,30±2,4 xx 209,20±21,62 Placebo 63,70±3,91 7 15,00±1,4 199,60±31,19 Valeur P sur test de 0,0341 0,0244 0,0061 Kruskal-Wallis Notes: 1 pour la détermination d'une différence significative entre les groupes le test de Kruskal-Wallis a été utilisé. Si le test montrait une différence significative de p < 0,05 pour la comparaison entre les groupes, le test de Mann-Whitney a été utilisé.
* la différence significative dans la comparison avec le placebo, p<0,05; ** la différence significative dans la comparison avec le placebo, p<0,01; *** la différence significative dans la comparison avec le placebo, p<0,001. x la différence significative dans la comparison avec ULD anti-S100 + anti- 10 eNOS, p<0,05; xx la différence significative dans la comparison avec ULD anti-S100 + anti- eNOS, p<0,01; xxx la différence significative dans la comparison avec ULD anti-S100 + antieNOS, p<0,001. 15 L'analyse de HRV à l'état de repos (dans la position assise) avant et après le test CCEAC (tableau 9) détectait que chez les sujets recevant les médicaments de l'étude avaient une tendance à un taux de SDNN accru indiquant une augmentation de la variabilité de la fréquence cardiaque due à une influence parasympathique sur le 20 rythme cardiaque. En réponse à un effet cinétique dans tous les groupes de traitement, la valeur de RMS-SD augmentait, ce qui caractérise l'activité du composant parasympathique de régulation autonome. Dans les groupes recevant la composition ULD anti-S100 + anti-eNOS et ULD anti-S100 montraient une augmentation de HF qui indiquait aussi un décalage de l'équilibre autonome en direction de la liaison 25 parasympathique. Ainsi, après la réalisation de tests CCEAC dans tous les groupes, il y avait une augmentation des effets parasympathiques sur la fréquence cardiaque.
Tableau 4 Les paramètres HRV des participants de l'étude au repos avant et après 30 l'action cinétique Visite 1 (prise d'un Visite 2 (prise de cure) Paramètre jour) Après Après le Après la Après le la prise de test CCEAC prise de test CCEAC médicament médicament Groupe ULD anti-S100 + anti-eNOS (M±SD) SDNN, ms. 57,7±5,51 68,2±7,42 59,4±5,03 65,6±4,66 RMSSD, ms. 43,1±6,77 51,4±9,22 47,0±6,21 47,6±5,33 TP, ms. 2 979,0±186,06 1678,3±397,1 1067,2±167,24 1381,0±166,30 1# LF, ms. 2 437,5±709,6 709,6±178,72 391,9±75,61 588,5±87,48 HF, ms '2 171,5±51,08 228,4±76,79 206,5±58,32 218,5±43,96 LF/HF, c.u. 4,2±0,82 4,9±0,83 3,3±0,83 4,2±0,91 Groupe ULD anti-S100 (M±SD) SDNN, ms. 60,9±4,62 70,9±5,90 59,1±4,80 68,8±4,87 RMSSD, ms. 44,3±5,39 50,6±6,56 42,4±4,63 47,8±5,57 TP, ms.2 832,2±124,93* 1342,8±217,0 841,4±149,93 1288,0±163,52 9 # LF, ms.2 315,2±52,38* 550,9±72,44# 313,6±66,71 540,7±87,57# HF, ms. 2 151,4±41,19 247,0±69,53# 138,3±38,42 187,1±39,80 LF/HF, c.u. 3,0±0,54 4,0±0,72 2,8±0,53 4,0±0,52 Groupe ULD anti-eNOS (M±SD) SDNN, ms. 67,4±7,73 78,6±6,14 65,8±8,68 69,0±5,23 RMSSD, ms. 53,0±8,86 58,4±7,68 59,6±1 2,45 52,2±5,30 TP, ms. 2 1307,8±324,24 1841,1 ±359,7 1232,3±292,51 1275,4±172,47 9# LF, ms.2 576,5±167,07 849,9±194,2# 527,2±167,07 562,1±89,38 HF, ms.2 313,3±139,90 285,3±65,92 218,9±74,78 216,3±63,72 LF/HF, c.u. 3,6±0,87 3,9±0,82 3,7±1,14 3,8±0,58 Groupe du placebo (M±SD) SDNN, ms. 64,6±6,10 75,7±6,42 61,1±6,72 70,8±6,79 RMSSD, ms. 50,9±7,74 53,1±6,62 44,6±6,63 44,3±5,31 TP, ms. 2 1062,2±150,02 1917,8±318,9 898,8±169,62 1418,5±227,59 6# # LF, ms. 2 440,6±77,30 832,4±181,15 334,8±75,94 611,4±113,64# HF, ms. 2 253,9±59, 95 266,7±61, 94 166,0±-48,14 174,1 ±44, 96 LF/HF, c.u. 3,4±0,72 5,0±1,33 3,4±0,93 4,8±0,83 Note: * la différence significative par comparaison avec le placebo, p<_0,05); # la différence significative par comparaison avec les paramètres de la ligne de base, p<_0,05.
L'analyse de HRV dans les états de transition montrait que la prise d'un jour de composition ULD anti-S100 + anti-eNOS augmentait la durée de réaction (13,9 ± 1,14; p <_ 0,05) et la durée de stabilisation (24,2 ± 1,28; p <_ 0,05) par comparison avec I'ULD anti-S100 et le placebo. Les mêmes facteurs dépassaient la valeur du groupe du placebo et après l'effet cinétique ce qui démontrait l'effet positif du médicament combiné sur la réactivité du SNA (augmentation de la tolérance aux changements de position du corps). La plus petite différence entre les fréquences cardiaques maximale et minimale dans le test de respiration confirmait un meilleur équilibre des deux divisions de SNA après réception d'une composition d'un jour ULD anti-S100 + antieNOS (25,1 ± 2,66 battements / min, p <_ 0,05). A la fin de la cure d'une semaine de thérapie l'effet stabilisant sur l'équilibre du SNA après le test CCEAC (avec test orthostatique et de respiration) est noté aussi dans le groupe recevant la composition ULD anti-S100 + anti-eNOS (Tableaux 5 et 6). Tableau 5 Les paramètres HRV de participants de l'étude au test orthostatique avant et après action cinétique Paramètre Visite 1 prise d'un jour) Visite 2 (prise de cure) Après la Après le test Après la Après le test prise de CCEAC prise de CCEAC médicament médicament Groupe ULD anti-S100 + anti-eNOS (M±SD) Réaction d'exercice, 1,30±0,06 1,40±0,04 1,30±0,06 1,40±0,06 5 c.u. Durée de réaction, s. 13,9±1,14*x 12,7±1,24* 11,8±0,57 11,7±1,09 Durée de 24,2±1 28*x 21,9±1,44* 20,6±0,74 22,4±1,44*x stabilisation, s. Groupe ULD anti-S100 (M±SD) Réaction d'exercice, 1,40±0,04 1,30±0,04 1,30±0,04 1,30±0,05 c.u. Durée de réaction, s. 7,60±1,05 10,6±1,55 9,7±1,21 10,0±1,73 Durée de 15,1±1,16* 18,3±1,43 18,0±1,18 18,0±1,80 stabilisation, s. Groupe ULD anti-eNOS (M±SD) Réaction d'exercice, 1,30±0,04 1,30±0,04 1,50 ± 0,12 1,30±0,04 c.u. Durée de réaction, s. 8,20±0,94 9,10±1,12 9,2 ± 0,77 8,3±0,70 Durée de 16,5±1,02 17,1±1,33 19,0 ± 2,04 16,7±0,98 stabilisation, s. Groupe du placebo (M±SD) Réaction d'exercice, 1,30±0,04 1,30±0,04 1,40 ± 0,06 1,30±0,06 c.u. Durée de réaction, s. 9,5±1,28 8,1±0,90 10,4 ± 1,58 8,8±1,09 Durée de i8,3±0,94 16,8±1,09 18,0 ± 1,37 16,5±1,11 stabilisation, s. Note: * la différence significative par comparison avec le placebo, p<_0,05); x la différence significative par comparison avec ULD anti-S100, p<_0,05. Tableau 6 Les paramètres HRV de participants de l'étude au test de respiration avant et après action cinétique Visite 1 (prise d'un jour) Visite 2 (prise de cure) Paramètre Après la Après le test Après la Après le test prise de CCEAC prise de CCEAC médicament médicament Groupe ULD anti-S100 + anti-eNOS (M±SD) Corrélation 1,5 ± 0,05* 1,5 ± 0,06 1,5 ± 0,05 1,5 ± 0,05 HR max/HR min, c.u. Différence 25,1 ± 2,66* 26,5 ± 2,77 26,5 ± 2,37 24,9 ± 2,24* HR max - HR min, battements/min. Groupe ULD anti-S100 (M±SD) Corrélation 1,5±0,06 1,6±0,05 1,5±0,04 1,6±0,06 HR max / HR min, c.u. Différence 27,7±2,68 27,2±2,40 25,7±2,24 26,9±2,67 HR max - HR min, battements/min. Groupe ULD anti-eNOS (M±SD) Corrélation 1,5±0,05 1,5±0,04 1,5±0,06 1,6±0,05 HR max / HR min, c.u. Différence 26,7±2,44 26,2±2,04 27,7±2,47 27,3±2,12 HR max - HR min, battements/min. Groupe du placebo (M±SD) Corrélation 1,6±0,07 1,6±0,06 1,5±0,05 1,6±0,05 HR max / HR min, c.u. Différence 31,2±3,06 28,2±2,50 27,7±2,37 29,2±2,44 HR max - HR min, battements/min. Note: * la différence significative par comparison avec le placebo, p<_0,05 Les résultats de l'auto-estimation de l'état fonctionnel (bien-être, activité, humeur) des sujets qui a été conduite par les participants de l'étude après la simulation du mal des transports (tests CCEAC) au début et à la fin de la thérapie montraient que les sujets de tous les groupes ont donné des points « moyens » pour chacun des paramètres (tableau 12). Ainsi, sur l'arrière-plan de la prise de médicaments la tolérance à CCEAC était satisfaisante. Les plus hauts taux de croissance comparés aux données du groupe du placebo à la fin du 7ème jour de prise (plus de 10 %) ont été observés dans le groupe de composition d'ULD anti-S100 + anti-eNOS.
Tableau 7 La dynamique des paramètres d'auto-estimation de l'état fonctionnel (bienêtre-activité-humeur) des participants de l'étude Paramètre Visite 1 (prise d'un Visite 2 (prise de cure) jour) Groupe ULD anti-S100 + anti-eNOS (M±SE) Bien-être 4,3±0,26 4,6±0,27 Activité 4,2±0,20 4,2±0,22 Humeur 5,0±0,16 5,2±0,13 Groupe ULD anti-S100 (M±SE) Bien-être 3,7±0,21 4,3±0,22 Activité 3,6±0,17 4,0±0,19 Humeur 4,5±0,16 4,9±0,19 Groupe ULD anti-eNOS (M±SE) Bien-être 3,9±0,25 4,1±0,26 Activité 3,8±0,25 3,9±0,23 Humeur 4,4±0,19 4,6±0,19 Groupe du placebo (Mi-SE) Bien-être 4,0±0,24 4,0±0,24 Activité 3,8±0,20 3,7±0,26 Humeur 4,3±0,20 4,7±0,24 L'analyse de l'innocuité incluait des données provenant de tous les sujets qui participaient à l'étude. Pendant la période d'observation, une bonne tolérance des préparations étudiées a été notée. Aucun événement indésirable associé à l'administration des médicaments n'a été identifié. Tous les sujets des groupes étudiés ont accompli le traitement dans les termes établis par le protocole d'étude ; personne n'a abandonné précocement. Selon les résultats de l'examen physique incluant des indicateurs de fréquence cardiaque, de pression sanguine systolique et diastolique et selon les données du step test de Harvard, les sujets n'étaient pas notés comme ayant de quelconques anomalies pendant l'étude (tableau 13). Tous les changements identifiés n'étaient pas au-delà de la plage normale. Dans ce cas, subjectivement tous les sujets décrivaient un bien-être satisfaisant.
Tableau 8 La dynamique de paramètres physiques et de tolérance à l'exercice des participants de l'étude avant et après action cinétique Visite 1 (prise d'un jour) Visite 2 (prise de cure) Paramètre Après la prise Après le test Après la prise Après le test médicament CCEAC médicament CCEAC Groupe ULD anti-S100 + anti-eNOS (M±SE) HR 74 ,6±3,36 68,4±3,67 74,1±3,10 67,7±2,62 (battements/min) Pression 123,4±2,83 125,9±4,08 121,8±2,65 128,3±4,25 sanguine systolique (mm hg.) Pression 74,0±3,09 79,3±2,62 76,2±2,43 80,3±3,30 sanguine diastolique (mm hg.) Indice du step _ 53,6±2,60 - 52,3±2,09 test t Groupe ULD anti-S100 (M±SE) HR 73,5±2,57 69,7±2,78 72,1±2,84 67,7±2,39 (battements/min) Pression 127,5±2,55 133,5±4,77 127,1±2,55 129,9±5,06 sanguine systolique (mm hg.) Pression 75,5±2,65 82,6±3,31 74,9±2,41 82,3±3,19 sanguine diastolique (mm hg.) Indice du step _ 50,6±1,71 - 53,0±1,63 t test Groupe ULD anti-eNOS (M±SE) HR 76,5±2,59 67,3±1,98 77,3±2,02 70,1±3,23 (battements/min) Pression 127,3±3,14 131,5±5,16 123,5±3,06 129,3±4,13 sanguine systolique (mm hg.) Pression 75,2±2,24 80,3±2,66 73,9±2,83 81,0±3,22 sanguine diastolique (mm hg.) Indice du step 51,8±2,12 - 51,2±2,21 t test Groupe du placebo (M±-SE) (battements/min) ) 74,5±2,78 68,9±3,46 73,9±3,23 72,3±3,58 Pression 125,3±3,30 133,3±4,73 124,3±2,83 126,9±3,95 sanguine systolique (mm hg.) Pression 76,2±2,15 81,7±2,83 75,4±1,86 79,7±3,03 sanguine diastolique (mm hg.) Indice du step test 50,0±2,03 50,1±1,99 En plus des paramètres hémodynamiques, pour l'évaluation de l'innocuité des médicaments étudiés et de leur possible impact négatif sur les fonctions nerveuses centrales, les paramètres physiologiques suivants ont été examinés chez les sujets : (RMO (réaction à un objet mobile), SMRT (durée de réaction motrice simple), RA (plage d'attention), étendue d'attention (AS), et facteur de stabilité de l'attention (ASF)). De plus, le test de Stange a été réalisé pour évaluer la tolérance à l'hypoxie. Selon les résultats reçus (tableau 9), ni la prise de médicament d'un jour ni la prise de médicament de cure n'avait un effet significatif sur les paramètres estimés. Les indices de coordination motrice sensorielle (SMRT, RMO) ne différaient pas des résultats du groupe du placebo avant et après le test CCEAC aux deux visites. Les données d'étude de fonctions compliquées comme le volume et la stabilité d'attention montraient que les médicaments étudiés avant et après le test CCEAC ne changeaient pas le degré de concentration et le décalage d'attention n'était pas différent du groupe du placebo. L'analyse de tests d'exercice standard avec retenue de la respiration montrait une tendance à une augmentation de la tolérance à l'hypoxie de la part des sujets (tableau 9). Quand la respiration était retenue la durée du test de Stange augmentait après la prise de tous les médicaments de l'étude. Cependant, seule la prise de la composition d'association ULD anti-S100 + anti-eNOS présentait une durée significativement plus longue dans la retenue de la respiration après l'effet cinétique (68,1 ± 18,8 s. à la ligne de base et 91,7 ± 27,4 s après le test CCEAC; p <0,05). L'augmentation de la tolérance à l'hypoxie était notée aussi quand le test de Gench (test de Stange) (retenue de la respiration à l'expiration, P > 0,05) était utilisé.
Tableau 9 La dynamique de paramètres de l'état psycho-physiologique des participants de l'étude avant et après action cinétique Visite 1 (prise d'un jour) Visite 2 (prise de cure) Paramètre Après la Après le test Après la prise Après le prise de CCEAC de test médicament médicament CCEAC Groupe ULD anti-S100 + anti-eNOS (M±SE) SMRT 257,5±8,67 268,9±1 0,18 269,6±9,75 279,9±12,24 RMO, c.u. 50,1±3,92 49,5±4,50 47,3±4,86 47,0±3,54 RMO, % de choc cible 3,0±0,95 4,5±1,15 5,3±1,58 4,0±1,11 AS, s. 5,2±0,34 5,2±0,35 5,2±0,41 5,1-±0,40 Plage d'attention, s. 41,7±2,36 39,92,38 38,1±2,17 37,5±2,04 ASF 17,4±1,66 17,2±1,51 18,0±1,71 18,8±1,72 Test de Stange 68,1±4,85 91,7±7,07* 71,8±6,02 85,5±9,36 Test de Gench 47,1±4,03 50,1-±3,94 46,7±3,28 48,1±4,52 Groupe ULD anti-S100 (M±SE) SMRT 258,9±9,95 282,4±13,56 268,4±11,37 279,1-1-9,20 RMO, c.u. 58,1±6,40 57,5±6,34 55,1-±5,06 53,8±5,02 RMO, % de choc cible 3,7±1,50 2,0±0,82 2,3±0,83 5,0±1,69 AS, s. 6,0±0,40 6,4±0,52 6,2±0,42 6,0±0,41 Plage d'attention, s. 42,6±2,68 42,1±2,27 42,7±.2,30 41,9±2,52 ASF 14,5±1,16 14,9±1,26 15,3±1 ,13 15,4±1,18 Test de Stange 59,0±4,09 72,6±6,19 64,5±4,93 75,9±5,67 Test de Gench 47,1±4,48 49,4±4,69 48,3±4,30 48,8±4,14 Groupe ULD anti-eNOS (M±SE) SMRT 257,7±8,49 279,4±14,23 266,7±13,19 275,5±11,44 RMO, c.u. 48,3±3,67 51,9±4,39 52,5±4,79 49,6±4,22 RMO, % de choc cible 2,3±0,83 2,0±0,82 3,3±1,26 5,7±1,68 AS, s. 5,9±0,25 6,0±0,34 5,5±0,24 5,9±0,33 Plage d'attention, s. 41,9±2,10 43,8±2,39 41,3±2,00 42,5±2,22 ASF 13,7±1,34 14,8±1,31 15,6±1,24 14,1±1,40 Test de Stange 62,5±5,49 69,5±-5,09 56,7±3,34 73,1±7,98 Test de Gench 43,1 ±3,51 45,7±3,15 43,4±3,77 45,8±4,03 Groupe du placebo (M±SE) SMRT 267,6±7,64 290,1 ±11,33 281,1±9,78 263,3±6,85 RMO, c.u. 60,7±8,31 54,1-±5,57 51,1±3,69 52,6±5,38 RMO, % de choc cible 3,7±1,03 3,7±1,24 3,3±0,93 4,3±1,61 AS, s. 6,1-1-0,71 5,7±0,36 5,5±0,32 5,9±0,71 Plage d'attention, s. 41,9±2,09 42,4±2,81 41,32,18 39,6±2,26 ASF 14,5±1,64 14,5±1,79 15,3±1,55 15,9±1,58 Test de Stange 63,7.±-4,71 67,9±6,90 64,8±5,94 83,0±12,24 Test de Gench 44,7±2,52 47,1-±3,30 43,7±2,71 47,8±3,78 Ainsi, l'étude utilisant un mal des transports expérimental démontrait l'efficacité de la composition d'association ULD anti-S100 + anti-eNOS et de la préparation monocomposant ULD-S100. Les médicaments étudiés augmentent la stabilité des sujets à l'effet cinétique après simulation des effets cliniques et physiologiques du mal des transports contribuant à un processus clinique de mal des transports plus atténué et à une récupération plus précoce des sujets après l'arrêt du traitement. De plus, il a été montré que l'effet anti-mal des transports de la composition d'association (compositions d'ULD anti-S100 + anti-eNOS) augmente l'efficacité des composants individuels. L'efficacité de la composition d'association ULD anti-S100 + anti-eNOS dans la maîtrise des réactions vestibulaires autonomes et sensorielles d'un corps dans le mal des transports expérimental augmente lors de la prise de cure. Il conviendrait de noter que l'ULD anti-eNOS sous forme de monopréparation n'a pas d'effet protecteur contre le mal des transports mais, quand elle est combinée à une ULD anti-S100, elle augmente sensiblement l'effet anti-mal des transports de la dernière qui se manifeste lors d'une prise du médicament d'un jour et de cure courte. La meilleure aptitude à ajuster les processus transitoires c'est-à-dire à influencer la réactivité des parties parasympathique et sympathique du SNA ainsi que les capacités adaptatives du SNA dans un état de mal des transports (pour augmenter la tolérance à des changements brusques d'une position du corps) était observée dans la composition ULD anti-S100 + anti-eNOS qui est un composant important des propriétés anti-mal des transports du médicament. La composition ULD anti-S100 + anti-eNOS et la préparation monocomposant ULD anti-S100 quand elles sont utilisées comme préparation anti-mal des transports y compris lors de la réalisation de fonctions d'opérateur, sont inoffensives et n'ont pas d'impact indésirable sur les paramètres physiques et psycho- physiologiques. La composition d'association ULD anti-S100 + anti-eNOS et ULD anti-S100 peuvent être recommandées pour la prophylaxie et l'atténuation de la kinésie dans le mal des transports (y compris le mal de mer, de l'air et de la route) aux personnes avec un degré de stabilité bas et modéré. La composition d'association a une grande innocuité et pas d'effets indésirables sur la qualité de l'activité professionnelle.
Exemple 3 Des comprimés pesant 300 mg ont été utilisés pour évaluer l'efficacité du traitement de sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif (VDS) ayant pour origine un déséquilibre psychophysiologique et hormonal avec la composition pharmaceutique d'association ULD anti-S100 + anti-eNOS et ULD anti-S100. Les comprimés étaient saturés de composition pharmaceutique contenant des solutions aqueuses-alcooliques (6 mg/comprimé) de formes activées-potentialisées d'anticorps polyclonaux de lapin purifié par affinité dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 (anti-S100) et contre la NO-synthase endothéliale (anti-eNOS) à des doses ultra basses (ULD) obtenues par ultradilution de la solution de réserve initiale (d'une concentration de 2,5 mg/mL) 1012, 1030, 10200 fois équivalant au mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (ULD d'anti-S100+anti-eNOS). Le groupe de référence incluait les sujets recevant des comprimés pesant 300 mg saturés de solution aqueuse-alcoolique (3 mg/comprimé) de forme activée- potentialisée d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S100, purifiés sur un antigène, à une dose ultra basse (ULD d'anti-S100) obtenue par ultradilution de la solution initiale de départ (concentration 2,5 mg/mL) 1012, 1030, 10200 fois, équivalant au mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200.
L'agencement de l'étude était une étude clinique comparative randomisée à marqueur ouvert monocentre de l'efficacité et de l'innocuité de médicaments contenant ULD d'anti-S100+anti-eNOS et ULD d'anti-S100 sous forme de monothérapie, lors du traitement de sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif (VDS) ayant pour origine un déséquilibre psychophysiologique et hormonal.
L'étude engageait 12 sujets ayant un VDS d'origine psychophysiologique et un VDS ayant pour origine un déséquilibre hormonal, âgés de 23-61 ans. L'âge moyen des sujets était 49,25 + 12,63 ans. Après confirmation de l'adhésion du sujet avec les critères d'inclusion et d'exclusion, les sujets ont été randomisés dans l'un des groupes de l'étude : Groupe 1 - ULD d'anti-S100+anti-eNOS, incluait 6 sujets (3 sujets ayant un VSD d'origine psychophysiologique et 3 sujets ayant un VSD ayant pour origine un déséquilibre hormonal). L'âge moyen du groupe I était 41,33 ± 12,5 ans (17,7 % d'hommes et 82,3 % de femmes) ; Groupe 2 - groupe d'ULD d'anti-S100, incluait 6 sujets (3 sujets ayant un VSD d'origine psychophysiologique et 3 sujets ayant un VSD ayant pour origine un déséquilibre hormonal). L'âge moyen des sujets du groupe 2 était 57,16 ± 4,35 ans (17,7 % d'hommes et 82,3 % de femmes).
Quatre visites au site de l'étude ont été faites pendant cette étude. Le stade de traitement durait de la visite 1 à la visite 3. La visite 3 (jour 56±5) était le premier point final de l'étude, après quoi le stade de suivi était commencé. Le stade de suivi durait jusqu'à la visite 4 (jour 84±5).
L'analyse d'innocuité incluait les données de tous les sujets engagés dans l'étude (n=12). Pendant toute la période d'observation, les sujets présentaient une bonne tolérabilité des médicaments. Aucun effet indésirable n'a été décrit. Un sujet n'a pas passé la visite 2 et n'a pas été inclus dans l'analyse. Tous les autres sujets de l'étude ont achevé le traitement conformément aux termes établis par le protocole de l'étude. Aucun sujet se retirant de l'étude avant le terme n'a été noté. L'évaluation de l'effet d'ULD d'anti-S100+anti-eNOS sur les principaux symptômes de VDS ainsi que les troubles d'anxiété et dépressifs (questionnaire de dépression de Beck) révélait une qualité de vie améliorée des sujets démontrée sous forme d'une augmentation statistiquement significative dans la note totale du questionnaire SF-36 (sous-échelle "santé physique" de 38,04±2,44 à 47,84±1,27, p=0,005, sous-échelle "santé mentale" - de 57,88±3,94 à 72,75±1,64, p<0,01) ainsi qu'une réduction statistiquement significative de la note totale du questionnaire de dépression de Beck (de 11,0±1,4 à 5,5±1,37, p<0,02). L'évaluation de l'effet d'ULD d'anti-S100 sur les principaux symptômes de VDS ainsi que les troubles d'anxiété et dépressifs (questionnaire de dépression de Beck) révélait une qualité de vie améliorée démontrée sous forme d'une augmentation statistiquement significative dans la note totale du questionnaire SF-36 (sous échelle « santé physique » de 56,107+1,36 à 70,7+1,39, p<0,001). Aucune tendance à une note totale accrue de la sous-échelle de "santé physique" dans ce groupe n'a été décrite. L'analyse de changements dans les troubles d'anxiété et dépressifs dans les groupes d'ULD d'anti-S100 révélait une réduction statistiquement significative de la note totale du questionnaire de dépression de Beck (de 10,5±1,04 à 5,33±1,5, p<0,02) (Tableau 10). Tableau 10 SF-36 (santé SF-36 (santé Questionnaire physique) mentale) de depression de Beck30 ULD d'anti- 38,04±2,44 57,88±3,94 11,0±1,4 S 100+anti-eNOS avant le traitement ULD d'anti- 47,84±1,27* 72,75±1,64** 5,5±1,37*** S100+anti-eNOS après le traitement ULD d'anti-S100 46,99±-8,09 56,107±1, 36 10,5±1 ,04 avant le traitement ULD d'anti-S100 49,17±2,68 70,7±1,39**** 5,33±1,5*** après le traitement * - p par rapport à la ligne de base = 0,005 **- p par rapport à la ligne de base <0,01 ***- p par rapport à la ligne de base <0,02 ****- p par rapport à la ligne de base <0,001 Des différences intergroupes significatives dans ces paramètres après le traitement n'ont pas été déterminées. Pendant la planification de l'étude et l'engagement des sujets, les groupes ont été divisés en les sous-groupes suivants : 1. sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif d'origine psychophysiologique (stress chronique) qui étaient destinés à recevoir ULD d'anti- S100+anti-eNOS sous forme de monothérapie ; 2. sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif d'origine psychophysiologique (stress chronique), qui étaient destinés à recevoir ULD d'anti-S100 sous forme de monothérapie ; 3. sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif ayant pour origine un déséquilibre hormonal (ménopausique) qui étaient destinés à recevoir ULD d'anti-S100+anti-eNOS sous forme de monothérapie ; 4. sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif ayant pour origine un déséquilibre hormonal (ménopausique) qui étaient destinés à recevoir ULD 20 d'anti-S100 sous forme de monothérapie. Les tendances des sous-groupes dans l'analyse des données correspondaient à celles dans l'analyse générale des groupes, bien qu'elles soient moins significatives, ce qui était probablement associé au petit nombre d'observations (tableaux 11, 12). Tableau 11. VDS provenant d'un déséquilibre hormonal (ménopausique) Questionnaire de SF-36 SF-36 depression de (santé physique) (santé mentale) Beck ULD d'anti- 38,5±2,99 57,9±4,42 11,0±2,0 S100+anti-eNOS avant le traitement ULD d'anti- 47,99±1,48* 72,75±1,85* 5,33 ±0,57*** 5100+anti-eNOS après le traitement ULD d'anti-S100 47,39±8,35 56,79±1,23 10,0±1,0 avant le traitement ULD d'anti-S100 48,96±3,16 70,71±1,68** 4,66±0,057**** après le traitement * - p par rapport à la ligne de base <0,05 **- p par rapport à la ligne de base <0,005 ***- p par rapport à la ligne de base =0,053 ****- p par rapport à la ligne de base =0,01 Tableau 12. VDS provenant d'un déséquilibre hormonal (stress chronique) Questionnaire de SF-36 (santé SF-36 (santé depression de physique) mentale) Beck ULD d'anti- 37,57±2,31 57,85±4,39 11,0±1,0 S100+anti-eNOS avant le traitement ULD d'anti- 47,69±1,32* 72,73±1,82** 5,66 ±2,08**** S100+anti-eNOS après le traitement ULD d'anti-S100 47,39±8,35 55,42±1,31 11,0±1,0 avant le traitement ULD d'anti-S100 48,96±3,16 70,69±1,65*** 6,0±2,0**** après le traitement * - p par rapport à la ligne de base <0,02 **- p par rapport à la ligne de base <0,05 ***- p par rapport à la ligne de base =0,002 ****- p par rapport à la ligne de base =0,082 L'analyse intergroupe et intragroupe de changements dans la pression artérielle, les paramètres végétatifs intégratifs, et les valeurs de pulsométrie de variation n'indiquaient aucune tendance statistiquement significative, sauf en ce qui concerne l'indice d'équilibre végétatif (VBI) réduit. De la manière la plus probable, ceci est associé avec un nombre d'observations inadéquat. VBI est un paramètre intégratif calculé sous forme d'amplitude Mo (nombre de cardiointervalles correspondant à la plage de mode) et la plage de variation (différence entre les valeurs R-R maximales et minimales). Une réduction de ce paramètre met en évidence un déplacement de l'équilibre végétatif de la sympathicotonie à la normo- et vagotonie, c'est-à-dire un effet accru des segments parasympathiques du système nerveux végétatif (SNV). Dans le groupe VDS de déséquilibre hormonal, une tendance statistiquement significative à un VBI réduit était notée dans le sous-groupe d'ULD d'anti-S100+antieNOS. Une différence statistiquement significative (p<0,05) entre les sous-groupes d'ULD d'anti-S100+anti-eNOS et d'anti-S-100 a été notée (tableau 13). Tableau 13. VDS de déséquilibre hormonal VBI avant le traitement VBI après le traitement ULD d'anti-S100+anti- 721,1±38,52 416,86±73,72*# eNOS ULD d'anti-S100 après le traitement * - p par rapport à la ligne de base <0,05 # - p par rapport à ULD d'anti-S100. <0,05 De ce fait, l'étude clinique de la composition pharmaceutique d'association d'ULD d'anti-S100+anti-eNOS démontrait un effet positif sur la qualité de vie de sujets ayant un syndrome de dysfonctionnement végétatif (VDS) d'origine psychophysiologique et ayant pour origine un déséquilibre hormonal, un effet positif sur les troubles d'anxiété et dépressifs des sujets. Un effet positif de la composition pharmaceutique d'association de la présente invention sur le système nerveux végétatif a été noté. De plus, une grande tolérabilité de la composition pharmaceutique d'association de la présente invention a été notée. Aucun effet défavorable n'a été décrit.
Exemple 4.
La maladie d'Alzheimer (AD) est une maladie neurodégénérative qui est caractérisée par une baisse des fonctions cognitives, une détérioration de la mémoire, une conscience confuse, et des changements émotionnels. Bien que la principale cause de cette pathologie soit considérée actuellement comme étant l'accumulation de bêta amyloïde qui conduit à la formation de plaques de bêta-amyloïde et d'enchevêtrements neurofibrillaires dans les tissus cérébraux ; l'AD s'accompagne aussi d'une déficience du système cholinergique. C'est la base de la voie la plus commune de modélisation de l'AD chez les animaux à l'aide d'un antagoniste du système cholinergique de la scopolamine. L'injection de scopolamine à des animaux d'expérience (habituellement des rats ou des souris) interrompt l'aptitude à apprendre et conduit à une détérioration de la mémoire. Différents procédés ont été utilisés pour évaluer les fonctions cognitives de rats et de souris, incluant le labyrinthe aquatique de Morris. L'essence de ce test est que les animaux sont libérés dans un récipient avec de l'eau trouble depuis différents points et sont forcés de rechercher une plateforme fixée cachée. L'avantage de ce procédé est 48,96±3,1 6 696,26±61,85 qu'il permet au chercheur de suivre le processus d'entraînement des animaux (la formation d'idées concernant l'alignement spatial de la plateforme, quel que soit l'endroit où l'animal a été placé dans l'eau) de manière à évaluer l'acuité de la mémoire (pour ce faire, le test est réalisé quand la plateforme est retirée).
L'efficacité chez des rats ayant une amnésie causée par la scopolamine de la composition pharmaceutique d'association de la présente invention contenant des formes activées-potentialisées de polyclonaux purifiés par affinité sur un antigène de protéines spécifiques du cerveau S-100 (anti-S100) et dirigés contre des NO-synthases endothéliales (anti-eNOS) à des doses ultra-basses (ULD) obtenues par super-dilution d'une solution stock de réserve (d'une concentration de 2,5 mg/ml) 10012, 0030, 100200 fois, ce qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200 (ULD anti-S100 + anti-eNOS) est étudiée. Dans une étude de l'efficacité du médicament ULD anti-S100 + anti-eNOS chez des rats ayant une amnésie induite par la scopolamine (un modèle de la maladie d'Alzheimer), 48 rats mâles de la lignée Rj : Wistar (Han) (poids 180-280 g) ont été utilisés. Pendant 4 jours les rats ont subi une injection subdermique de solution saline normale (n = 12, intact) ou de scopolamine à une dose de 0,5 mg/kg (n = 36) (amnésie induite par la scopolamine). Les rats ayant une amnésie induite par la scopolamine ont été divisés en trois groupes et se sont vus administrer de l'eau distillée (7,5 ml / kg, n = 12, groupe témoin 1), ou ULD anti-S100 (7,5 ml / kg, n = 12, groupe 2) ou ULD anti-S100 + anti-eNOS (7,5 ml / kg, n = 12, groupe 3) par voie intragastrique pendant 9 jours (4 jours avant l'injection de scopolamine, 4 jours contre le fond de scopolamine et 1 jour après la dernière injection de scopolamine). La session d'entraînement dans le labyrinthe aquatique de Morris a été réalisée dans un intervalle de 4 jours de l'injection de scopolamine 60 minutes après l'administration de médicaments testés et 30 minutes après l'administration de scopolamine (4 tests séquentiels à un intervalle de 60 secondes). Le labyrinthe de Morris est un réservoir rond (diamètre - 150 cm, hauteur - 45 cm) rempli d'eau à 30 cm (26-28°C). A 18 cm du bord du récipient, il y a une plateforme cachée (diamètre - 15 cm) immergée à 1,5 cm en dessous du niveau de l'eau. De l'eau trouble produite par addition d'un colorant non toxique (par exemple poudre de lait) rend la plateforme invisible. Pour chaque test, l'animal était placé dans un labyrinthe dans l'un des points initiaux qui sont équidistants de la plateforme cachée et l'animal était amené à trouver la plateforme. Si l'animal ne pouvait pas trouver la plateforme en 120 secondes, l'animal était placé sur la plateforme et laissé pendant 60 secondes et le test était recommencé.
Pendant les quatre tests dans un ordre aléatoire les animaux commençaient à marcher dans le labyrinthe deux fois depuis chaque point de départ. Les tests ont été enregistrés sur une bande vidéo puis analysés concernant la distance surmontée dans la recherche de la plateforme dans chaque essai et la période de latence de recherche de la plateforme. Le jour 5 le test a été réalisé : la plateforme a été retirée du labyrinthe et les rats ont pu flotter librement pendant 60 secondes. Le temps passé à l'endroit où la plateforme se trouvait habituellement a été noté. L'administration de scopolamine dégradait sensiblement l'aptitude des animaux à apprendre. Dans le groupe témoin, le temps passé par les animaux à chercher la plateforme et la distance sur laquelle les animaux nageaient en cherchant la plateforme, augmentaient sensiblement (tableau 14, 15). Le test montre que la mémoire des animaux dans le groupe témoin se dégradait : les animaux dans ce groupe passaient moins de temps à l'endroit où la plateforme se trouvait habituellement que les animaux inacts (tableau 16). L'administration d'ULD anti-S100 ne conduisait pas à une amélioration des paramètres étudiés (tableaux 14, 15, 16). L'administration d'ULD anti- S100 + anti-eNOS conduisait à une certaine amélioration de l'apprentissage qui conduisait à un raccourcissement du temps de latence du temps de recherche de la plateforme (tableau 14) et de la distance couverte (tableau 15) en 4 jours d'entraînement et une amélioration de la mémoire comme le reflète l'augmentation du temps passé dans un endroit où la plateforme était habituellement (tableau 16).
Tableau 14. Période de latence de recherche de la plateforme, s Groupe Entraînement 1 er jour 2"e jour 3"e jour 4eme jour Intact, n=12 54,7±6,2 30,8±2,8 26, 9±5,1 20,5±3,6 Témoin, n=12 100,1±6,8*** 92,4±9,3*** 81,4±10,7*** 77,7±9,4*** ULD anti-S100, n=12 106,8±7,0 99,3±7,8 95,6±9,0 80,4±11,1 ULD anti-S100 + anti- 94,4±7,2 90,7±8,2 78,3±8,6 60,1±10,2 eNOS, n=12 *** - la différence avec intact est significative, p<0,05 Tableau 15. Distance surmontée pour chercher la plateforme, cm Groupe Entraînement 1 er jour 2eme jour 3"e jour 4"e jour Intact, n=12 1055,7±94,6 659,5±62,2 564,8±119,3 406,1±61,2 Témoin, n=12 2587,1±217,2*** 2559,6±250,5*** 2397,9±312,6 2366,1±293,8*** ULD anti- 2797,2±208,9 2865,2±255,1 2857,0±300,8 2457,4±344,4 S100, n=12 ULD anti-S100 2434,3±222,8 2529,9±282,7 2344,2±283,0 1905,1±343,7 + anti-eNOS, n=12 *** - la différence avec intact est significative, p<0,05
Tableau 16. Temps passé dans un endroit où la plateforme était située habituellement, s. Groupe Test 0-30 s. 30-60 s. 0-60 s. Intact, n=12 40,8±4,1 36,8±3,6 38,52,6 Témoin, n=12 18,4±2,8*** 18,8±1,9*** 18,8±1,7*** ULD anti-S100, n=12 13,3±2,1 21,5±2,6 17,6±1,3 ULD anti-S100 + anti-eNOS, 19,1±4,8 23,8±2,2 21,2±2,5 n=12 *** - la différence avec intact est significative, p<0,05 Ainsi, dans un modèle de la maladie d'Alzheimer, l'administration du complexe ULD anti-S100 + anti-eNOS était plus efficace que l'administration d'ULD anti-S100 et de véhicule.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique d'association comprenant a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et 5 b) une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale.
  2. 2. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 est dirigée contre la protéine spécifique du cerveau S-100 bovine entière. 10
  3. 3. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 ou 2 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 est dirigée contre la protéine spécifique du cerveau S-100 ayant SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 12 . 15
  4. 4. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale est dirigée contre la NO synthase bovine entière. 20
  5. 5. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale est dirigée contre la NO synthase humaine entière.
  6. 6. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 5 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C50 imprégnant un support solide et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C50 imprégnant ensuite le support 30 solide.
  7. 7. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant un support solide et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant ensuite le support solide.
  8. 8. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C50 imprégnant un support solide et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C50 imprégnant ensuite le support solide.
  9. 9. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant un support solide et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant ensuite le support solide.
  10. 10. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 1 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale sont chacune indépendamment un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel.
  11. 11. Composition pharmaceutique d'association selon la revendication 10 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S- 100 et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale sont chacune indépendamment un anticorps polyclonal.
  12. 12. Composition pharmaceutique d'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 où la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la NO synthase endothéliale sont chacune préparées indépendamment par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution.
  13. 13. Composition pharmaceutique d'association selon les revendications 1 à 12 destinée à être utilisée dans un procédé pour traiter un trouble choisi dans le groupe consistant en le vertige de différentes genèses, la kinétose, la kinétose réductrice mesurée par le test CCEAC, la dystonie vasculaire végétative, et stabiliser l'effet sur le déséquilibre du système nerveux autonome mesuré par le test CCEAC.
  14. 14. Composition pharmaceutique d'association destinée à être utilisée selon la revendication 13 où la composition pharmaceutique d'association est administrée dans une à deux formes galéniques unitaires, chacune des formes galéniques étant administrée d'une fois par jour à quatre fois par jour, de préférence deux fois par jour.
  15. 15. Procédé pour produire une composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 12 comprenant les étapes de fourniture de a) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine spécifique du cerveau S-100 et b) une forme activée-potentialisée d'anticorps dirigés contre la NO synthase endothéliale, préparées chacune par dilutions répétées consécutives et agitations multiples de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis combinaison des solutions potentialisées par mélange de celles-ci, ou, à titre d'alternative, imprégnation d'une masse de support avec ladite solution combinée ou avec les solutions séparément.30
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