CN103124741A

CN103124741A - 复合药物组合物以及治疗眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍的方法

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Publication number: CN103124741A
Application number: CN2011800454598A
Authority: CN
Inventors: 奥列格·伊里奇·爱泼斯坦
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-07-21
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-05-29
Also published as: SG187160A1; US20130058981A1; PE20131065A1; EP2596018A2; IL224336A; NZ606988A; CL2013000201A1; KR20130102542A; AR082314A1; JP2016199571A; WO2012010974A8; FR2962910A1; GB2496342B; GB201302925D0; CA2805985A1; BR112013001296A2; ES2446643A2; AU2011281248A1; JP2013536174A; ES2446643R1

Abstract

本发明涉及复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体和活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体；还涉及所述复合药物组合物在对植物神经-血管张力障碍（VVD）及其症状进行治疗中的用途。

Description

复合药物组合物以及治疗眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍的方法

技术领域

本发明涉及复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式（activated potentiated form）的抗NO合酶抗体和活性强化形式的抗S-100蛋白抗体；以及所述复合药物组合物在对多种成因的眩晕、晕动病（kinetosis）和植物神经-血管张力障碍（Vegetative-vascular dystonia）进行治疗中的用途。

背景技术

植物神经-血管肌张力障碍（VVD）（同义词：神经循环性张力障碍、神经循环性无力、精神性植物神经综合征（psychovegetative syndrome）、植物性神经症、植物性功能障碍综合征（VDS）以及多病因综合征）的特征在于植物（自主）神经系统（VNS）功能障碍，是对生物体体内大多数系统（主要为心血管系统）产生影响的功能性（非器质性）紊乱。患有VVD的受试者的主要临床特性为存在许多疾患以及由下丘脑结构病变所涉及的致病机制特性引起的多种症状和综合征。VVD最频繁的症状是：心痛（cardialgia）、衰弱症、神经紊乱、头痛、睡眠障碍、眩晕、呼吸紊乱、心动过速、肢端寒冷、植物性-血管性发作、手臂颤抖、内部震颤、心脏病恐怖症（cardiophobia）、肌痛、关节痛、组织肿胀、间隙性心跳、感觉脸部发热、低度发热、以及昏厥。

表现为生物体的植物性-血管系统、呼吸系统及其它系统调控紊乱的植物性症状可为许多疾病状态的组成部分，所述疾病状态例如：高血压病、内分泌紊乱和慢性缺血性心脏病等。因此，在受试者中，可基于典型的植物神经系统躯体功能障碍症状的集合，确定植物神经-血管张力障碍和神经循环性张力障碍。

作为植物神经-血管张力障碍症状集合的一部分，可辨别出独立的脑血管紊乱，其特征为头痛、眩晕、头部和耳部中的鸣响、前庭器官虚弱、昏厥倾向和晕动病。脑血管紊乱发病的核心为脑血管张力障碍，其发病机理基于脑部血管紧张度的失调、高张力特征、低张力特征或混合特征。

晕动病（同义词：运动病（motion sickness）、晕船病、晕机病、晕车病等）是一种运动疾病（希腊语：kynesis-motion），在或多或少长期持续的躯体行为或可变加速时出现。对晕动病而言，典型的有运动协调紊乱、眩晕、恶心、呕吐、脸色苍白、冷汗、血压降低和心率降低。在严重情况下，可能有抑郁、衰弱症、清醒度紊乱。然而，在加速停止后，运动病症状消失。在运动病发作时，前庭器官的不同受体依次产生响应（inflamed），小脑接收脉冲，引起颈部、背部以及四肢的不同群肌肉的张力产生变化，由于这一事实使得出现不对称的肌肉张力并与肌肉运动相协调。晕动病的表现更多地表示在患有神经系统的交感神经部分或副交感神经部分或者前庭分析体（vestibular analyzer）兴奋过度的人群中。

眩晕（头晕）的发作很大程度上由交感神经系统和副交感神经系统间的功能性相互作用的变化引起，所述变化朝向副交感神经系统功能占优势的方向。这些变化伴随有血管壁渗透性增高的内耳中的血管舒缩障碍以及后续的前庭器官中的内淋巴量的增高。眩晕是多种起因的前庭器官功能丧失的典型征象，包括前庭神经和前庭耳蜗系统的功能障碍、脊椎基底系统中的血液循环失调、中枢神经系统（CNS）病理学等。眩晕作为晕动病的表现，伴随有其它前庭植物性紊乱，所述紊乱包括三类反应：前庭-运动反应（眼球震颤和偏离反应）；前庭-感觉反应（除眩晕以外，可为眼球震颤（或旋转后反应）、防御性运动）；以及植物性反应（恶心、呕吐、多汗、心动过速、热感以及脉搏和血压波动）。

本领域中已知的顺势疗法药物“AVIAMORE”（RU2113230C1，A61K35/78，1998），基于植物原料，被设计用于治疗和预防处于晕车、晕船和晕机形式的运动病（晕动病）。在大多数情况下，这一药物的效力并不很高。

还已知基于抗脑特异性S-100蛋白抗血清的亲神经性药物（RU2156621C1，A61K39/395，27.09.2000）。

对在治疗多种起因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍中具有期望治疗效力的新药产品存在持续需求。

本专利申请的发明人Dr.Oleg I.Epshtein已发现了经顺势疗法技术强化的极度稀释形式（或极低形式）抗体（活性强化形式）的治疗效果。美国专利号7,582,294公开了通过给予抗前列腺特异性抗原（PSA）的、顺势疗法活性形式的抗体来治疗良性前列腺增生症（Benign ProstaticHyperplasia）或前列腺炎（prostatitis）的药剂。美国专利号7,700,096公开了顺势疗法强化形式的抗内皮NO合酶抗体。

S-100蛋白是主要在脑灰质中（主要在神经胶质细胞和施旺细胞中）发现的细胞质酸性钙结合蛋白。所述蛋白质以由两种免疫学上不同的亚基（α和β）组成的多种均二聚体或异二聚体异构体存在。已经提出将S-100蛋白用作诊断的辅助，并用于对脑病变和由于脑损伤（如中风）而造成的神经伤害进行评价。Yardan等，Usefulness of S100B Protein inNeurological Disorders，J Pak Med Assoc Vol.61，No.3，2011年3月，以引用的方式将其内容并入本文。

已证明极低剂量的抗S-100蛋白抗体具有抗焦虑（anxiolytic）、抗衰弱（anti-asthenic）、抗攻击（anti-aggressive）、应激保护（stress-protective）、抗缺氧（anti-hypoxic）、抗局部缺血（anti-ischemic）、神经保护（neuroprotective）和促智（nootropic）活性。参见Castagne V.等，Antibodiesto S100proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adultrat，J Pharm Pharmacol.，2008，60(3):309-16；Epstein O.I.，Antibodies tocalcium-binding S100B protein block the conditioning of long-termsensitization in the terrestrial snail，Pharmacol Biochem Behav.，2009，94(1):37-42；Voronina T.A.等，第8章，Antibodies to S-100protein inanxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions，In“Animal models in biological psychiatry”，Kalueff A.V.N-Y著，“NovaScience Publishers，Inc.”，2006，第137-152页，以引用的方式将上述文献内容全部并入本文。

一氧化氮（NO）是已显示出在不同生物学过程的信号转导中发挥作用的气态分子。内皮衍生的NO是调节血管张力（vascular tone）的关键分子，其与血管病的联系早已被认视到。NO对许多已知参与动脉粥样硬化斑块（atherosclerotic plaque）形成的过程起抑制作用，所述过程包括单核细胞粘着、血小板凝聚以及血管平滑肌细胞增殖。内皮NO的另一重要作用是保护血管壁免受由其自身代谢产物及脂类和脂蛋白的氧化产物诱导的氧化应激（oxidative stress）。内皮功能障碍在动脉粥样硬化的很早阶段发生。因此，局部NO利用度不足可能是促进人类动脉粥样化形成的最终共路（final common pathway）。除了在血管内皮中的作用以外，NO利用度还显示出了对脂蛋白代谢的调节作用。NO代谢产物的血浆浓度与血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的负相关性已有报道，而高密度脂蛋白（HDL）在高胆固醇血症患者中改善血管功能。NO缺失对疾病发展具有相当重要的影响。糖尿病与主要由动脉粥样硬化疾病发展加快导致的发病率和死亡率上升有关。并且，报告显示糖尿病患者的肺功能削弱。有人提出胰岛素抵抗可导致气道炎症。Habib等，Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs，Is There A Link?Pak JPhysiol2007；3（1）。

一氧化氮由内皮通过一氧化氮合酶（NO合酶）从L-精氨酸合成的。NO合酶以不同亚型出现，包括组成型（cNOS）和诱导型（iNOS）。组成型NO合酶存在于正常内皮细胞、神经元和其它某些组织中。

发明内容

在一个方面，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体、以及活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体。

在一个变型中，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体、以及活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体，其中，所述抗体针对的是整个S-100蛋白或其片段。

在一个变型中，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体、以及活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体，其中所述抗体针对的是整个NO合酶或其片段。

在一个变型中，本发明这一方面的复合药物组合物包含活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于浸渍至固态载体上的（C12、C30及C50）或（C12、C30及C200）顺势疗法稀释液的混合物形式。活性强化形式的抗NO合酶抗体处于可随后浸渍至固态载体上的（C12、C30及C50）或（C12、C30及C200）顺势疗法稀释液的混合物形式。

在一个变型中，本发明这一方面的复合药物组合物包含活性强化形式的抗NO合酶抗体，其中，所述活性强化形式的抗NO合酶抗体处于浸渍至固态载体上的（C12、C30及C50）或（C12、C30及C200）顺势疗法稀释液的混合物形式。活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于可随后浸渍至固态载体上的（C12、C30及C50）或（C12、C30及C200）顺势疗法稀释液的混合物形式。

优选地，活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体，更优选为多克隆抗体。在本发明这一方面的一个变型中，活性强化形式的抗S-100蛋白抗体通过连续的百倍稀释（successivecentesimal dilutions）、且每次稀释时均伴以振荡而制备。特别在考虑之列的是竖直振荡（vertical shaking）。

优选地，活性强化形式的抗NO合酶抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体，更优选为多克隆抗体。在本发明这一方面的一个变型中，活性强化形式的抗NO合酶抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。特别在考虑之列的是竖直振荡。

在另一方面，本发明提供了对多种成因的眩晕、晕动病以及植物神经-血管张力障碍进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予复合药物组合物，所述复合药组合物包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体和活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体。

在一个变型中，所述治疗方法包括向有需要的受试者给予复合药物组合物，所述组合物包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体和活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体，其中，通过对耐受力的CCEAC测试进行测量，所述复合物的所述给予引起运动病的显著改善。

在一个变型中，所述治疗方法包括向有需要的受试者给予复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体和活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体，其中，通过CCEAC测试进行测量，所述复合物的所述给予引起了在对自主神经系统进行平衡的稳定效应方面的显著改善。

在本发明的一个变型中，提供了如下方案：给予1-2单位剂型的活性强化形式的抗S-100蛋白抗体以及1-2单位剂型的活性强化形式的抗NO合酶抗体；各剂型以每日1-4次进行给予。优选所述1-2单位剂型的各活性强化形式抗体以每日2次进行给予。

具体实施方式

参考所附的权利要求书对本发明进行限定。考虑到权利要求书，下述术语汇编提供了有关定义。

本文所使用的术语“抗体”意味着特异性地结合至另一分子的特定空间和极性结构、并因此被定义为与另一分子的特定空间和极性结构互补的免疫球蛋白。权利要求书中所列举的抗体可包括完整的免疫球蛋白或其片段，可为天然抗体、多克隆抗体或单克隆抗体，并可包括多个类及同种型，例如IgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。免疫球蛋白的片段可包括Fab、Fv和F(ab')₂以及Fab'等。单数“抗体（antibody）”包括复数“抗体（antibodies）”。

相对于本文所列举的抗体，术语“活性强化形式”或“强化形式”分别用于表示任意的抗体初始溶液的顺势疗法强化产物。“顺势疗法强化”表示利用顺势疗法的方法对有关物质的初始溶液赋予顺势疗法效力（potency）。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如结合外部处理、尤其是竖直（机械）振荡的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂（优选水或水-乙醇混合物）中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备各组分（即抗体溶液）的优选过程为：使用抗体初级基质溶液（primary matrix solution）（原始酊剂，mother tincture）分别被稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液（C12、C30和C200）；或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释100¹²、100³⁰和100⁵⁰倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液（C12、C30和C50）。在美国专利号7,572,441和7,582,294中描述了顺势疗法强化的实例，以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的。同时，术语“活性强化形式”用在权利要求书中，术语“极低剂量”用在实施例中。术语“极低剂量”在通过研究和使用顺势疗法稀释和强化形式的物质而产生的领域中成为行业术语。术语“极低剂量”意味着完全支持并与权利要求书中所使用的术语“活性强化”形式基本上同义。

换句话说，当存在三个因素时，抗体处于“活性强化”或“强化”形式。首先，“活性强化”形式的抗体为顺势疗法领域广泛接受的制备方法的产品。其次，“活性强化”形式的抗体必须具备通过现代药物学广泛接受的方法确定的生物活性。第三，“活性强化”形式的抗体所表现出的生物活性不能由顺势疗法方法终产物中的分子形式抗体的存在加以解释。

例如，活性强化形式的抗体可通过使处于分子形式的初始独立抗体经受伴以外部作用（如机械振荡）的连续多重稀释而制备。浓度降低过程中的外部处理还可通过例如暴露至超声、电磁或其它物理因素来完成。V.Schwabe，“Homeopathic medicines”，M.，1967，美国专利号7,229,648和4,311,897（以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的）描述了顺势疗法领域中广泛接受的顺势疗法强化方法。这一过程使得初始分子形式抗体的分子浓度均匀降低。重复这一过程直至获得期望的顺势疗法效力。对于单独的抗体，可通过将中间稀释液在期望的药理学模型中进行生物测试来确定所需的顺势疗法效力。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如与外部处理、尤其是（机械）振荡相结合的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液（initialsolution）进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂（优选水或水-乙醇混合物）中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备各组分（即抗体溶液）的优选过程为：使用抗体初级基质溶液（原始酊剂）分别被稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200；或者使用抗体初级基质溶液（原始酊剂）分别被稀释100¹²、100³⁰和100⁵⁰倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C50。例如在美国专利号7,229,648和4,311,897中，也提供了如何获得期望效力的实例，以引用方式将其并入本文用于所述目的。在下文将更加详细地描述适用于本文所述的“活性强化”形式抗体的过程。

关于用顺势疗法对人类受试者进行治疗已有许多争议。虽然本发明依靠已接受的顺势疗法方法来获得“活性强化”形式的抗体，但是其并不仅仅依赖于在人类受试者中进行顺势疗法来证明其活性。本申请的发明人出乎预料地发现、并在已接受的药理学模型中充分证明，由起始分子形式的抗体进行连续多次稀释而最终得到的溶液具有明确的活性，且与痕量分子形式抗体在目标稀释液中的存在无关。将本文所提供的“活性强化”形式的抗体在广泛接受的药理学活性模型中（在适当的体外实验中或于合适的动物模型中在体内）测试其生物活性。下文进一步提供的实验提供了在此类模型中的生物活性的证据。人类临床研究也提供了如下证据：在动物模型中观察到的活性被很好地转换至人类治疗。人类研究还提供了如下证据：本文所述的“活性强化”形式可用于对在医学科学中作为病理症状而广泛接受的具体人类疾病或紊乱进行治疗。

同样，所要求保护的“活性强化”形式的抗体仅涵盖溶液或固体制剂，所述溶液或固体制剂的生物活性不能由初始、起始溶液（startingsolution）中余留的分子形式抗体的存在进行解释。换句话说，虽然“活性强化”形式的抗体可包含痕量的初始分子形式抗体也在考虑之列，但是由于连续稀释后余留的分子形式抗体的浓度极低，因此本领域技术人员不能以任何程度的合理性将在已接受的药理学模型中观察到的生物活性归因于余留的分子形式抗体。虽然本发明并不受任何具体理论的限制，但是本发明的“活性强化”形式抗体的生物活性并不归因于初始分子形式抗体。优选所述“活性强化”形式抗体处于液体形式或固体形式，其中，初始分子形式抗体的浓度低于所接受的分析技术（如毛细管电泳和高效液相色谱）的检测限。特别优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，初始分子形式抗体的浓度低于阿伏伽德罗常数。在分子形式治疗物质的药物学中，通常制作剂量-响应曲线，在该曲线中，以药理学响应水平对给予受试者或在体外进行测试的活性药物的浓度作图。产生任何可检测响应的药物最低水平被称为阈剂量（threshold dose）。特别在考虑之列并优选的是，“活性强化”形式的抗体以低于所给定生物学模型中的分子形式抗体的阈剂量的浓度包含分子抗体（如果有的话）。

将本申请中所使用的测试描述如下。

（1）Coriolis加速的连续累积效应（CCEAC）测试指的是可检测受试者对Coriolis加速效应的稳定性并可由此表明受试者对运动病的敏感程度的测试。（Markaryan等，Vestibular selection by the method ofcontinuous cumulative effect of accelerations by Coriolis，Military medicalmagazine，1966.No.9，第59-62页；Voyenizdat，Research MethodologiesIn Medical And Flight Inspection，1972）。

测试进行的顺序如下：使受试者坐在Barany转椅中或电动转椅中，处于使旋转轴通过躯体的位置。闭上双眼。所述转椅以180度/秒的速度进行恒速转动（一圈/2秒），受试者在第5圈结束时根据指示将其头以相对于竖直方向而言在各方向都不低于30度的角度从右肩倾斜至左肩或从左肩倾斜至右肩并倾斜回来。在全部的转动期间，在不会使颈部肌肉过度紧张也不会使头部转动的情况下，连续不断地进行弯曲动作。因此，头部从一侧肩膀平稳地移动到另一侧肩膀的每次需要两秒，在中间或峰值位置处并不停下。倾斜速度通过节拍器或报出数字21和22（相当于2秒）的报时器进行控制。进行测试所需的时间由第一次摇头（jactatiocapitis）起始。

在测试前，受试者被要求报告在该测试期间可能发生的摆动幻觉、热感、发热、流涎、恶心中的任何表现。在测试前，受试者被要求进行一些头部移动测试以使受试者能适应摆动动作的速度控制，并能在移动时使头部处于正确位置。

在连续进行CCEAC测试时出现的明显的前庭植物性紊乱（脸色苍白、多汗、恶心、干呕）是Coriolis加速效应的极限耐受力的标准。从开始CCEAC测试起记录发生前庭自主应答的时间，并在完成CCEAC测试后记录其终止时间。在不早于饭后2小时的第一个半天中进行针对Coriolis加速的耐受力的测试，且每天只进行一次。在测试当日，受试者不再暴露至其它影响（在高空模拟室、离心机等中）。

（2）对前庭植物性敏感度进行定量评价的方法（Halle’s量表）是基于对在进行CCEAC测试期间发生的前庭植物性症状（眩晕、恶心、出汗、皮肤苍白、困倦等）的证据进行的评价（以分数计）。该技术使得能够识别人类对Coriolis加速的耐受度（差、合格、良好和优秀）。（Quantitative evaluation of disorders of vestibular-vegetative sensibility，Cosmic biology and aeroastromedicine，1981，No.3，第72-75页）。

（3）心率变异性（HRV）研究被用于收集Biocom健康扫描系统关于HRV的数据。这一系统由AWS，LLC.开发，并根据欧洲心脏病学家协会和北美电生理学协会（由欧洲心脏病学会及北美起搏和电生理学会构成的国际工作队，1996）的国际标准建立。（Task Force of the EuropeanSociety of Cardiology and the North American Society of Pacing andElectrophysiology.Heart Rate Variability standards of measurement，physiological interpretation,and clinical use.Cir.1996；93：10431065）。

使用以下设备：

1.具有Windows操作系统的个人计算机（PC）。

2.光体积描记器（Photoplethysmograph）HRM-02（PPG）。

3.耳部传感器（PPG耳夹）。

4.Biocom健康扫描软件的CD。

5.电子格式的使用说明（PDF）。

受试者经历了三个自主平衡评价的测试：静止时HRV的5分钟记录；呼吸测试；直立性测试（orthostatic test）。

HRV研究的过程

1.在开始测试前，研究人员对各测试向受试者给予简短描述。

2.受试者坐在舒适和放松的位置中。

3.用酒精溶液擦拭耳部传感器，并置于耳垂上，如果有耳环的话必须在测试前取下。

4.研究人员记录静止时的5分钟的HRV（短期静止HRV测试）表现。

5.研究人员根据准则进行测试。

6.在完成测试并将数据记录入数据库之后，研究人员立即选择后续测试：呼吸测试（Metronome呼吸测试）或直立性测试。

7.研究人员按照准则进行呼吸测试或直立性测试。

8.在完成测试并将数据记录入数据库之后，研究人员立即检查所有已进行测试的结果，以确定测试是否被正确施行。

9.在数据检查结束后，终止测试，从受试者耳部取下耳部传感器。

静止时HRV的5分钟记录的过程

使用短期HRV测试以对自主神经系统的交感神经支和副交感神经支之间的平衡进行评价。这一测试为在无刺激法（provocative maneuver）的坐位（sitting position）时进行的5分钟光体积描记记录。在测试期间，研究参与者被要求以至少每分钟9次呼吸的呼吸频率随意呼吸，以获得有效的HRV参数。随后计算HRV参数：

1.时域中的参数如下：

（a）HR，即心率平均值，以每分钟心跳（BPM）进行测量。

（b）平均NN为位间间期（inter-bit interval）的平均值，以毫秒计。

（c）SDNN为NN间期的标准偏差。由于在光谱分析中平方根下的量在数学上等于总功率，因此，SDNN反映出决定了变化性的所有周期性部分。SDNN的实际值取决于记录长度——记录越久，SDNN值越高。因此，在实际中，不能对在不同时间间隔计算出的SDNN值进行比较。SDNN以毫秒计。

（d）RMS-SD为连续NN间期之差的平方根。这一指标评价心率变化性的高频部分，其与心脏的副交感神经调节有关。RMS-SD以毫秒计。

由于测试期间所记录的正常窦性心搏，时域中的全部HRV参数针对正常的位间间期（NN）进行计算。

2.频率区域中的参数如下：

（a）总功率（TP）是对0Hz至0.4Hz范围内的能谱密度的评价。这一指标反映了自主神经系统的整体活动，其中，交感神经活动的贡献最多。总功率以平方毫秒（ms²）进行计算。

（b）极低频率（VLF）为0.0033Hz至0.04Hz范围内的能谱密度。这一指标的生理学本质在于，它是多种缓慢调节机制的总活动性的指标。VLF以平方毫秒（ms²）进行计算。

（c）低频率（LF）为0.04Hz至0.15Hz范围内的能谱密度。这一图形反映了交感神经和副交感神经二者的活动。它是HRV长期记录中交感神经活动的良好指标。当呼吸频率低于每分钟9次时，副交感神经影响以LF表示。LF以平方毫秒（ms²）进行计算。

（d）高频率（HF）为0.15Hz至0.4Hz范围内的能谱密度。这一指标反映了副交感神经的活动。由于HF对应由呼吸引起的NN间期变化（这一现象称为呼吸性窦性心率失常（RSA）），所以其也被称为“呼吸”部分（“respiratory”component）。心率在吸气过程中增高，并在呼气过程中下降。HF以平方毫秒（ms²）进行计算。

（e）LF/HF比是处于LF和HF范围内的能谱密度的比值。这一指标反映了交感神经活动和副交感神经活动的整体平衡。这一指标的值高为交感神经活动占优势的指标，而最低的数值则为副交感神经活动占优势的指标。LF/HF比以归一化单位进行计算。

（f）归一化的低频率（LF norm）是LF与无VLF的TP两者的绝对值的比率。这一指标使VLF对整体能谱的影响最小化，并突出了交感神经调节方面的变化。LF norm以百分数进行计算。

（g）归一化的高频率（HF norm）是HF与无VLF的TP两者的绝对值的比率。这一指标使VLF对整体能谱的影响最小化，并突出了副交感神经调节方面的变化。HF norm以百分数进行计算。

HRV频率参数由经快速傅里叶变换（FFT）计算得到的能谱密度（PSD）来进行计算。

（5）呼吸测试的描述。这一测试被设计用于对自主神经系统的副交感神经支进行评价。该测试给出了心节律的副交感神经调节的正刺激（positive stimulation）。

在这一测试期间，受试者被要求进行深呼吸，甚至是以每分钟6次呼吸的呼吸频率进行。在测试期间，排除任何可能影响随机呼吸的事件（如讲话、咳嗽、叹气等）是很重要的。这一干扰可导致不希望的心率波动并能使结果失真。受试者被要求随着显示器上示出的目标的移动进行一分钟的呼吸。对以下测试参数进行计算：

1.最小HR（bpm）；

2.最大HR（bpm）；

3.HR的标准偏差（bpm）；

4.最大HR/最小HR的平均比率（E/I比率）；以及

5.测试期间HR的最大差异（bpm）。

（6）直立性测试的描述。将这一测试用于对心率的副交感神经调节效应进行评价。所述测试基于受试者躯体位置的变化。所述受试者在坐位中必须放松。在记录一分钟的心率后，受试者被要求起立，避免任何突然的运动。受试者再保持一分钟的站立。在测试期间持续监测心律。记录基线和站立策略的目的是对由躯体位置变化引起的心律中的不稳定转变过程进行评价。对心率进行监测直至心率稳定。计算以下测试参数：

1.30:15比，其为起立后首个15秒内的最大心率值与起立或运动反应后首个30秒内的最小心率值之间的比值，c.u.。

2.复原后获得最大HR值的时间（或反应时间，秒）。

3.获得75%基线水平HR值的时间（或稳定时间，秒）。

4.最小HR值（b/p/s）。

5.最大HR值（b/p/s）。

（7）功能状态的自我评估（WBAM）。这一测试允许三种类型主观状态的数字表征：幸福感、活跃性和情绪（WBAM），所述主观状态通过使用专门的表格进行确定。在该表格中具有30对意义相反的词，其间有评定量表。根据对自身状况的主观评价，受试者在7分量表上记录了一种或另一种特征的证据度（evidence degree）。数字符号表示如下：1-2、7-8、13-14、19-20、25-26——幸福感（well-being）；3-4、9-10、15-16、21-22、27-28——活跃性（activity）；5-6、11-12、17-18、23-24和29-30——情绪。在处理幸福感和情绪的结果时，将评价从7至9由左至右重新编码，处理活跃性的结果时由右至左。（Doskin等，The Test Of differentiateSelf-esteem Of Functional State，Psychological questions，1973，No.6，第141-145页）。

对于各特征（幸福感、活跃性、情绪），计算算术平均值、误差和标准偏差。其给出了整体上对主观状态进行评价的可能性。算术平均值是功能状态和操作能力的直接主观特征，并且通过一组特征（标准偏差）内的评价的分散容积（dispersion volume），可判断所得结果的有效性。

（8）心理计量测试（Psychometric test）。这一测试利用计算机程序“OKO（操作者的操控）”开发出的“海军人员生命力和健康管理”进行，这一程序由V.Yu.Rybnikov教授领导开发用于俄罗斯国防部船只制造中央研究所（Central Research Institute of Shipbuilding for RussianDefense Ministry）。

确定了以下的心理生理参数：

·针对运动目标的反应（RMO）；

·简单动作反应时间（SMRT）；

·注意力范围（RA）；以及

·注意力跨度（AS）。

由于心理生理指标的高可变性，进行多次测量并随后计算整个系列的算术平均值。特别是，SMRT评价重复50次、RMO重复20次、RA和AS重复5次。在20次的RMO测试中，还计算了命中目标的次数并随后计算了精确命中的百分比。在AS测试中，研究了测试性能的平均时间、由受试者完成的正确答案的数目占总数的百分比。

为整合各指标，测量了注意力稳定系数（ASF），所述系数通过将正确答案的百分比除以测试性能的平均时间进行计算。

（9）针对移动目标的反应（RMO）。针对移动目标的反应使得能够确定受试者对刺激应答的准确度和关于平衡大脑皮质中兴奋和抑制过程的评价。反应的要素为需要在预定点处使快速移动的目标停止。为此，可使用由研究人员遥控开启的电子秒表，受试者必须通过按下他遥控器上的键将秒针精确地停在0处。这一测试也可在PC上使用专门的计算机程序进行。受试者的应答可能过早——秒表的指针未达到0处；延迟——指针越过了0处，精确——指针停于0处。各过早或延迟的反应在绝对单位上具有数量特征。为了对所进行测试的结果进行评价，计算答案的相对精度（占总应答的%）以及全部所示反应的偏差的算术平均值和代数平均值。（Zheglov等，The Retention Of Performance Capability Of SailingPersonnel Of Navy.Guidance For Doctors，1990，第192页）。

（10）对光信号的简单感觉运动反应或简单运动反应时间（SMRT）。简单运动反应时间是表征神经过程强度的技术。在简单感觉运动反应中可区分出两种精神活动：洞察力（反应的感知时刻）以及应答性移动（运动部分）。SMRT评价可通过传统方式作出（使用反射计时器（chronoreflexometers）），也可使用专门的计算机程序作出。在测试前，研究人员向受试者解释测试的规则。随后，受试者被要求坐在椅子上，将其双手放于桌上的反射计时器前，并将惯用手（leading hand）的手指置于其相应的按钮处。当受试者准备好时，医师-研究人员发出命令并在3-10秒后开启装置。受试者的任务为在信号开始后通过按下按钮并关掉灯泡来尽快应答。在受试者按下控制器（键盘或鼠标）上的按钮之前，从特定目标出现在显示屏上的时刻起测量简单运动反应的时间（以毫秒计）。通常对SMRT进行50次测量，随后确定指标的算术平均值。（Zheglov等，The Retention Of Performance Capability Of SailingPersonnel Of Navy.Guidance For Doctors，1990，第192页）。

（11）哈佛大学踏阶测试（Harvard step-test）。这是一种功能性测试，使得能够识别心血管系统对副作用、尤其是对Coriolis加速作用影响的反应，使用了2分钟哈佛大学踏阶测试（V.L.Karpman等，1988；Novicov等，Study methods in physiology of military labour.Guidance，1993，第240页）。

该技术基于对下蹲进行中的自主转变（autonomic shift）和机体使心率正常化的复原可能性进行的评价。

踏阶测试的值表征了在足够强烈的肌肉活动后的复原过程的速率。脉搏恢复的越快，（P2+P3+P4）的值越低，因此踏阶测试的指数越高。

在运动员中，这一指数通常比非运动员更高。该指数预期在药物中毒的受试者中下降。同时，该指数的增高表明药物增强了机体的功能储备以及对不利环境影响、包括运动行为的耐受能力。

该测试按如下进行：使受试者以每分钟30次的速率下蹲2分钟。在下蹲后的第2分钟、第3分钟和第4分钟时，在各时间的首个30秒内对脉搏进行测量。使用以下公式对踏阶测试指数进行计算：

哈佛大学踏阶测试指数=Т*100/(Р2+Р3+Р4)*2

其中，T为下蹲时间（以秒计）；P2、Р3和Р4为复原期的第2分钟、第3分钟和第4分钟的脉搏频率，*为乘法符号。

药物分发给了经受得起运动病的人（包括驾驶员），由于这一事实，其安全性由人们经可靠的运算函数进行评价。为确定操作类型的活动质量的关键预测因素，对中枢神经系统的功能状态（例如协调和应答的系统的状态、提供活动的高效精细运动部分的系统的状态以及注意力系统的状态）进行了详细研究。

（12）Stange’s测试。Stange’s测试的要素为在以完全深呼吸（fulldepth of inhalation）的3/4呼吸三次后屏住呼吸。在测试前，夹住受试者的鼻子或受试者以自己的手指压住鼻子。通过秒表记录受试者屏住呼吸的时间长度。（Zheglov等，The Retention Of Performance Capability OfSailing Personnel Of Navy.Guidance For Doctors，1990，第192页）。

该测试可按各次测定之间3-5分钟的间隔进行两次。该测试通过呼吸的持续时间评价如下：

·低于39秒——不合格；

·40-49秒——合格；

·高于50秒——良好。

（13）Gench’s测试。进行测试的要素为在三次呼吸后于呼气时屏住呼吸。（Zheglov等，The Retention Of Performance Capability Of SailingPersonnel Of Navy.Guidance For Doctors，1990，第192页）。当以卧姿进行Gench’s测试时，健康受试者中的屏息持续时间是25-30秒。在行走阶段（30秒内44m）后进行重复时，屏息的持续时间降低至17-22秒，并且当机体具有功能缺陷时，持续时间降至5-15秒。对测试的评价按如下进行：

·低于34秒——不合格；

·35-39秒——合格；

·高于40秒——良好。

在一个方面，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含：a）活性强化形式的抗NO合酶抗体、以及b）活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体。如上文所述，所述复合物的各单独组分由于其各自的医学用途而为大家所熟知。然而，本申请的发明人惊奇地发现，给予所述复合物明显可用来对多种成因的眩晕、晕动病以及植物神经-血管张力障碍进行治疗。

在另一方面，本发明提供了对植物神经-血管张力障碍及其症状进行治疗的方法，所述方法通过以极低剂量将经亲和纯化的抗体（同时使用活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体和活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体）置入生物体中。

优选地，为了治疗目的，将所述复合药物组合物每日给予1-4次，每次给予包含1-2单位剂型的复合物。

用于治疗多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍目的的本申请药物组合物包含主要以1:1的体积比计的活性组分。

出于对多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍进行治疗的目的，所述药物组合物的组分可单独给予。然而，优选同时给予1种溶液和/或固体剂型（片剂）形式的复合组分，所述剂型形式包含活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体，以及相应的活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体。

此外，在对多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍进行治疗期间，单独应用与同时应用（摄入至生物体内）所声明的药物组合物都是可能的，所述药物组合物处于两种单独制备的药物的形式，所述两种单独制备的药物均处于溶液和固体剂型（片剂）形式、各自包含活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体或活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。

所述医药产品主要按如下所述进行制备。

根据本发明的复合药物组合物可处于液态或固态形式。药物组合物中所含的各活性强化形式抗体由初始分子形式的抗体通过顺势疗法领域所接受的方法制备。起始抗体可为根据已知方法制备的单克隆抗体或多克隆抗体，所述已知方法例如Immunotechniques，G.Frimel，M.，“Meditsyna”，1987，第9-33页；“Hum.Antibodies.Monoclonal andrecombinant antibodies，30years after”，Laffly E.，Sodoyer R.著，2005，Vol.14.，N1-2.，第33-55页中所述，以引用的方式将其内容并入本文。

单克隆抗体可通过如杂交瘤技术获得。所述方法的初始步骤包括基于已在多克隆抗血清制备过程中开发出的原则进行免疫。工作的进一步步骤包括制备出产生具有相同特异性的抗体克隆的杂交细胞。其各自的分离使用与多克隆抗血清制备情况中相同的方法进行。

多克隆抗体可通过动物的主动免疫获得。为了这一目的，例如使合适的动物（如兔）接受适当抗原（脑特异性S-100蛋白和NO合酶）的一系列注射。动物的免疫系统产生相应的抗体，以已知方法从动物中进行收集。这一过程使得能够制备富含单特异性抗体的血清。

如果需要的话，包含抗体的血清例如可通过使用亲和色谱、盐沉淀分级分离或离子交换色谱进行纯化。可将所得到的经纯化的、富含抗体的血清用作制备活性强化形式抗体的起始材料。所得到的处于溶剂（优选水或水-乙醇混合物）中的初始抗体溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。

制备各组分的优选过程为：使用抗体初级基质溶液分别被稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍的3种水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200。为制备固体剂型，将固态载体通过顺势疗法方法所获得的期望稀释液进行处理。为获得本发明复合物的固体单位剂型，用各稀释液对载体物质进行浸渍。为制备期望的复合剂型，两种浸渍顺序都是适合的。

在优选的实施方式中，用于制备包含本发明所述复合物的活性强化形式的起始材料是抗脑特异性S-100蛋白多克隆抗体和抗内皮NO合酶多克隆抗体，将浓度为0.5mg/ml至5.0mg/ml的初始（基质）溶液用于进行后续的活性强化形式的制备。

为制备所述药物组合物，优选使用抗脑特异性S-100蛋白多克隆抗体和抗内皮NO合酶多克隆抗体。

将佐剂和具有以下序列的牛内皮NO合酶的整个分子用作免疫原(抗原)来对兔进行免疫而获得抗内皮NO合酶多克隆抗体：

SEQ.ID.NO.1

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys

1 5 10 15

Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly

16 20 25 30

Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala

31 35 40 45

Thr Pro His Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr

46 50 55 60

Leu Thr Arg Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn

61 65 70 75

Trp Glu Leu GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser

76 80 85 90

Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu

91 95 100 105

Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro

106 110 115 120

Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln

121 125 130 135

Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu

136 140 145 150

Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ser Thr Gly Thr Tyr

151 155 160 165

His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp

166 170 175 180

Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu

181 185 190 195

Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu Met Phe

196 200 205 210

Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn

211 215 220 225

Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg

226 230 235 240

Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly

241 245 250 255

Tyr Arg Gln Gln Asp GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val

256 260 265 270

Glu Ile Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn

271 275 280 285

Gly Arg PheAsp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu

286 290 295 300

Ala Pro Glu Leu Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val

301 305 310 315

Pro Leu Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu

316 320 325 330

Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile

331 335 340 345

Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met

346 350 355 360

Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr

361 365 370 375

Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg

376 380 385 390

Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn

391 395 400 405

Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val

406 410 415 420

Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn

421 425 430 435

Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile

436 440 445 450

Val Pro Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu

451 455 460 465

Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp

466 470 475 480

Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys

481 485 490 495

Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser

496 500 505 510

Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu

511 515 510 525

Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu

526 530 535 540

Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met

541 545 550 555

Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu

556 560 565 570

Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly

571 575 580 585

Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn

586 590 595 600

Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe

601 605 610 615

Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg

616 620 625 630

Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly

631 635 640 645

Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLy Ser Arg Ala Tyr Pro

646 650 655 660

His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu

661 665 670 675

Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu

676 680 685 690

Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe

691 695 700 705

Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala

706 710 715 720

Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln

721 725 730 735

Arg Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro

736 740 745 750

Gly Leu Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val

751 755 760 765

Leu Ser Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr

766 770 775 780

Ile Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr

781 785 790 795

Gln Pro Gly Asp His Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly

796 800 805 810

Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro

811 815 820 825

Thr Glu Ser Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys GLys er Pro Gly

826 830 835 840

Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys

841 845 850 855

Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro

856 860 865 870

Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu

871 875 880 885

Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg

886 890 895 900

Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu

901 905 910 915

Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu

916 920 925 930

Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser

931 935 940 945

Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala

946 950 955 960

Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr

961 965 970 975

Gly Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro

976 980 985 990

Val Pro Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro

991 995 1000 1005

Asp Pro Tyr Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile

1006 1010 1015 1020

Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu

1021 1025 1030 1035

Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys

1036 1140 1145 1050

Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp

1051 1155 1160 1065

Ala Cln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser

1066 1170 1175 1080

Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg

1081 1185 1190 1095

Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg

1096 1100 1105 1110

Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val

1111 1115 1120 1125

Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu

1126 1130 1135 1140

Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln

1141 1145 1150 1155

Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu

1156 1160 1165 1170

Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg

1171 1175 1180 1185

His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro

1186 1190 1195 1200

Asp Thr Pro Gly Pro

1201 1205

抗NO合酶多克隆抗体可使用以下序列的人内皮NO合酶的整个分子获得：

SEQ.ID.NO.2

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys

1 5 10 15

Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly

16 20 25 30

Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu

31 35 40 45

Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr

46 50 55 60

Gln Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu

61 65 70 75

Val GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln

76 80 85 90

Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cys Leu GLys er Leu Val Phe

91 95 100 105

Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro

106 110 115 120

Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr

121 125 130 135

Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Gln Arg Leu

136 140 145 150

Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Tyr Gln Leu

151 155 160 165

Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp Arg Asn

166 170 175 180

Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu Gln Val

181 185 190 195

Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr

196 200 205 210

Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu Arg

211 215 220 225

Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp

226 230 235 240

Phe Arg Ile TrP Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg

241 245 250 255

Gln Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile

256 260 265 270

Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg

271 275 280 285

Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro

286 290 295 300

Glu Leu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu

301 305 310 315

Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp

316 320 325 330

Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly

331 335 340 345

Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr

346 350 355 360

Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile

361 365 370 375

Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr

376 380 385 390

Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn Val Ala

391 395 400 405

Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val Asp His

406 410 415 420

His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu Gln

421 425 430 435

Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile Val Pro

436 440 445 450

Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val

451 455 460 465

Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp

466 470 475 480

Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr

481 485 490 495

Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met

496 500 505 510

Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly

511 515 510 525

Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg

526 530 535 540

Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu

541 545 550 555

Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val

556 560 565 570

Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser

571 575 580 585

Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser

586 590 595 600

Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser

601 605 610 615

Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg

616 620 625 630

Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu

631 635 640 645

Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er Arg Ala Tyr Pro His Phe

646 650 655 660

Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly

661 665 670 675

Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu Cys Gly

676 680 685 690

Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln Ala

691 695 700 705

Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala

706 710 715 720

Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr

721 725 730 735

Arg Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu

736 740 745 750

Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser

751 755 760 765

Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu

766 770 775 780

Val Arg Leu Asp Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro

781 785 790 795

Gly Asp His Ile Gly Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val

796 800 805 810

Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu

811 815 820 825

Pro Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro

826 830 835 840

Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu

841 845 850 855

Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser

856 860 865 870

Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg

871 875 880 885

Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp Pro Arg Arg Tyr

886 890 895 900

Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Val Leu

901 905 910 915

Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu Leu Thr

916 920 925 930

Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser Ala

931 935 940 945

Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu

946 950 955 960

Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val

961 965 970 975

Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro

976 980 985 990

Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro

991 995 1000 1005

Ser Leu Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro

1006 1010 1015 1020

Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys

1021 1025 1030 1035

Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys

1036 1140 1145 1050

Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln

1051 1155 1160 1065

Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu

1066 1170 1175 1080

Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu

1081 1185 1190 1095

Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His

1096 1100 1105 1110

Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln

1111 1115 1120 1125

Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp

1126 1130 1135 1140

Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr

1141 1145 1150 1155

His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr

1156 1160 1165 1170

Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu

1171 1175 1180 1185

Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr

1186 1190 1195 1200

Asn Ser Pro

1201 1203

为获得抗NO合酶多克隆抗体，还可使用例如选自以下序列的内皮NO合酶的片段：

SE0.ID.NO.3

Pro Trp Ala Phe

1192 1195

SEQ.ID.NO.4

Gly Ala Val Pro

1189 1192

SEQ.ID.N0.5

Arg

1185

His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro

1186 1190 1195 1200

Asp Thr Pro Gly Pro

1201 1205

SEQ.ID.NO.6

Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro

11941195

1200

Asp Thr Pro Gly Pro

1201 1205

SEQ.NO.7

His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp

1186 1190 11951196

SEQ.ID.NO.8

His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro

1186 1190 1195 1200

Asp Tnr Pro Gly Pro

1201 1205

制备起始抗NO合酶多克隆抗体的示例性过程可描述如下。在采血前7-9天，将期望抗原经1-3次静脉注射至兔，以增高兔血流中的多克隆抗体水平。一旦免疫后，采集血样以测试抗体水平。通常，可溶性抗原免疫反应在第一次注射后40-60天内达到最高水平。第一个免疫周期结束后，兔具有30天的康复期，之后经另外的1-3次静脉注射进行再免疫。

为获得包含期望抗体的抗血清，从兔中收集免疫后的兔血液并置于50ml离心管中。用木质药匙(spatula)将管壁上所形成的产物凝块移除，将棒置于管中心的凝块中。然后将血液放置于冷却器中于4℃的温度下过夜。第二天，将药匙上的凝块移除，将剩余液体在13000转/分下离心10min。上清液体为目标抗血清。所获得的抗血清通常为黄色。向抗血清加入20wt％的NaN₃至最终浓度为0.02％并在-20℃的温度下于冷冻状态贮存至使用，或者不加入NaN₃而在-70℃的温度下贮存至使用。为了从抗血清中分离目标抗内皮NO合酶抗体，下述固相吸附顺序很适合：

(a)将10ml兔抗血清用0.15M的NaCl稀释2倍，之后加入6.26gNa₂SO₄，混合并在4℃下孵育12-16小时。

(b)将沉淀物经离心移除，在10ml磷酸盐缓冲液中稀释并使用相同的缓冲液在环境温度下透析过夜。

(c)移除沉淀物后，将溶液加样至用磷酸盐缓冲液平衡后的DEAE-纤维素柱。

(d)通过在280nm处对洗脱液的光密度进行测量来确定抗体馏分。

使用亲和色谱法，通过将所获得的抗NO合酶抗体附至色谱介质的不溶性基质上、并随后用浓的盐溶液洗脱，对所分离出的粗抗体进行纯化。

将所得到的缓冲溶液用作顺势疗法稀释方法的起始溶液，所述顺势疗法稀释方法用来制备活性强化形式的抗体。抗原纯化的抗内皮NO合酶多克隆兔抗体的初始基质溶液的优选浓度为0.5-5.0mg/ml，优选2.0-3.0mg/ml。

由神经元细胞与神经胶质细胞（星形细胞和少突胶质细胞）表达的脑特异性S-100蛋白，直接或通过与其它蛋白相互作用在CNS中执行许多针对维持正常脑部机能的功能，包括影响学习和记忆过程、神经元的生长和生存力、神经元组织中代谢过程的调节及其它。为获得抗脑特异性S-100蛋白多克隆抗体，使用了脑特异性S-100蛋白，在如下列文章和书籍中对所述脑特异性S-100蛋白的理化性质进行了描述：M.V.Starostin，S.M.Sviridov，Neurospecific Protein S-100，Progress of ModernBiology，1977，第5卷，第170-178页；M.B.Shtark，Brain-Specific ProteinAntigenes and Functions of Neuron，“Medicine”，1985，第12-14页。通过以下技术从牛的脑组织中分离出脑特异性S-100蛋白：

-使用专门的研磨装置将液氮冷冻的牛脑组织磨成粉末；

-以1:3（重量/体积）的比例使用提取缓冲液经匀化作用提取蛋白；

-将匀浆在60℃下加热10min，然后在冰浴中冷却至4℃；

-通过离心移除热不稳定蛋白；

-分阶段进行硫酸铵分级分离，然后移除沉淀的蛋白；

-使用通过将pH降至4.0实现的100%饱和硫酸铵对含S-100蛋白的馏分进行沉淀；通过离心收集期望的馏分；

-将沉淀物溶于含EDTA和巯基乙醇的最小体积缓冲液中，将沉淀物用去离子水进行透析，然后冻干；

-随后通过离子交换介质色谱、DEAE-纤维DE-52色谱以及DEAE-sephadex A-50色谱对酸性蛋白分级分离；

-将经收集并透析的馏分（含S-100蛋白）根据分子量在sephadexG-100上通过凝胶过滤进行分离；

-将纯化的S-100蛋白进行透析和冻干。

纯化的脑特异性S-100蛋白的分子量为21000D。

由于天冬氨酸和谷氨酸的高含量，脑特异性S-100蛋白高度酸性化，并且在聚丙烯酰胺凝胶的不连续缓冲体系中的电内渗过程中占据了阳极末端位置，这有利于其鉴定。

还可通过类似于所述用于内皮NO合酶抗体的方法学，使用佐剂来获得抗S-100蛋白多克隆抗体。可将S-100蛋白的整个分子用作兔免疫的免疫原(抗原)：

牛S-100B(SEQ.ID.NO.9)

Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Val Val Ala Leu Ile Asp Val Phe

1 5 10 15

His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys

16 20 25 30

Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu

31 35 40 45

Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr

46 50 55 60

Leu Asp Ser Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met

61 65 70 75

Ala Phe Val Ala Met Ile Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu

76 80 85 90

His Glu

91 92

人S-100B(SEQ.ID.NO.10)

Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Met Val Ala Leu Ile Asp Val Phe

1 5 10 15

His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys

16 20 25 30

Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu

31 35 40 45

Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr

46 50 55 60

Leu Asp Asn Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met

61 65 70 75

Ala Phe Val Ala Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu

76 80 85 90

His Glu

91 92

人S-100A1(SEQ.ID.NO.11)

Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val

1 5 10 15

Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser

16 20 25 30

Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe

31 35 40 45

Leu Asp Ala Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys

46 50 55 60

Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr

61 65 70 75

Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe

76 80 85 90

Trp Glu Asn Ser

91 94

牛S-100A1(SEQ.ID.NO.12)

Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val

1 5 10 15

Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser

16 20 25 30

Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe

31 35 40 45

Leu Asp Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys

46 50 55 60

Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr

61 65 70 75

Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe

76 80 85 90

Trp Glu Asn Ser

91 94

为获得抗血清，可将脑特异性S-100蛋白或S-100蛋白的混合物(抗原)制备成以甲基化牛血清白蛋白作为载剂与完全弗氏佐剂复合，并将其加入至指定的脑特异性S-100蛋白，将其以1-2ml的量经皮下注射入实验动物(兔)的背部区域。在第8天、第15天进行重复免疫。在第26天和第28天例如从耳静脉取血样。

所获得的抗血清效价为1：500-1：1000，所述抗血清与神经组织提取物形成单一沉淀带(single precipitin band)，而不与异源体(heterologicalbodies)的提取物进行反应，并且与纯的S-100蛋白和神经组织提取物均形成单一沉淀峰，这表明所获得的抗血清为单特异性。

活性强化形式的复合物各组分可由初始溶液经顺势疗法强化来制备，优选使用通过连续稀释来成比例降低浓度的如下方法：将1份的各在先溶液(preceding solution)(由初始溶液开始)连续稀释于9份(十倍稀释)、或连续稀释于99份(百倍稀释)、或连续稀释于999份(千倍稀释，M衰减)的中性溶剂中，用浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml的处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始抗体溶液伴以外部作用来起始。所述外部作用优选包括每次稀释时的多次竖直振荡(稀释增效法，dynamization)。优选将单独的容器用于后续各次稀释，直至所需效力水平或稀释系数。这一方法在顺势疗法领域中被广泛接受。参见例如V.Schwabe，“Homeopathic medicines”，M.，1967，第14-29页，以引用的方式将其并入本文用于所述目的。

例如，为了制备第12百倍稀释液(表示为C12)，将1份浓度为2.5mg/ml的抗脑特异性S-100蛋白抗体(或抗内皮NO合酶抗体)的初始基质溶液稀释于99份中性水溶剂或水-醇溶剂(优选15％乙醇)中，并随后进行多次(10次以上)竖直振荡以制成第1百倍稀释液(表示为C1）。第2百倍稀释液（C2）由第1百倍稀释液C1制备。将这一过程重复11次，从而制得第12百倍稀释液C12。因此，第12百倍稀释液C12表示通过将1份浓度为2.5mg/ml的抗脑特异性S-100蛋白抗体的初始基质溶液在处于不同容器内的99份中性溶剂中连续稀释12次所获得的溶液，相当于百倍顺势疗法稀释液C12。以相应的稀释系数进行类似过程，获得C30、C50和C200稀释液。可将中间稀释液在期望的生物模型中进行测试以检测活性。用于本发明复合物中的优选的两种活性强化形式抗体为C12、C30和C200稀释液混合物或C12、C30和C50稀释液混合物。当将活性物质的多种顺势疗法稀释液（主要为百倍稀释液）的混合物用作生物活性液体组分时，组合物的各组分（如，C12、C30、C50、C200）分别根据上述过程制备，直至获得倒数第二份稀释液（例如，分别直至C11、C29、C49和C199），然后根据混合物组成将1份的各组分加入一个容器中，并与所需量的溶剂（如，用97份以进行百倍稀释）进行混合。

因此，通过相应地以100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍（相当于基于顺势疗法技术制备的百倍稀释液C12、C30和C200）或者以100¹²、100³⁰和100⁵⁰倍（相当于基于顺势疗法技术制备的百倍稀释液C12、C30和C50）对基质溶液进行额外稀释，获得极低剂量的活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体。

可使用基于顺势疗法技术的、处于其它多种溶液的混合物形式、例如十倍稀释和/或百倍稀释的活性物质（C12、C30和C100；C12、C30和C50；D20、C30和C100或D10、C30和M100等）。以实验的方式说明效力。

在强化和浓度降低的过程中，可通过超声、电磁、或顺势疗法领域中接受的任何其它物理影响进行外部作用过程。

本发明的药物组合物优选可处于液体或固体单位剂型的形式。药物组合物优选的液体形式为混合物，优选活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体和活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于1:1比例的混合物。优选的液态载体为水或水-乙醇混合物。

可通过使用活性强化形式的活性组分水溶液或水-醇溶液的混合物对药学上可接受的固态载体进行浸渍，来制备本发明药物组合物的固体单位剂型，所述活性组分水溶液或水-醇溶液主要以1:1的比例进行混合并以液态剂型加以使用。或者，可用各所需稀释液对载体进行连续浸渍。两种浸渍顺序均可接受。

优选处于固体单位剂型的药物组合物由药学上可接受的载体的颗粒制备，所述颗粒预先用活性强化形式抗体的水稀释液或水-醇稀释液饱和。固体剂型可为药学领域中已知的任何剂型，包括片剂、胶囊、锭剂及其它。作为非活性药物成分，可使用葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉、异麦芽糖、异麦芽酮糖醇及制药中使用的其它单糖、寡糖和多糖，还可使用上述非活性药物成分与其它药学上可接受的赋形剂的工艺混合物，所述赋形剂如异麦芽酮糖醇、交联聚维酮、甜蜜素（sodium cyclamate）、糖精钠、无水柠檬酸等，包括润滑剂、崩解剂、粘结剂和着色剂。优选的载体为乳糖和异麦芽酮糖醇。药物剂型可进一步包含标准药物赋形剂，例如微晶纤维素、硬脂酸镁和柠檬酸。

制备固体单位剂型的实例如下所述。为制备固体口服剂型，将乳糖的100-300μm颗粒用活性强化形式的抗组胺抗体、抗内皮NO合酶抗体及抗S-100蛋白抗体的水溶液或水-醇溶液、以1kg抗体溶液对5kg或10kg乳糖（1:5至1:10）的比例进行浸渍。为有效浸渍，使乳糖颗粒在沸腾床设备（如，Hüttlin GmbH的“Hüttlin Pilotlab”）中的流化床中接受饱和灌洗（saturation irrigation），随后经由加热的空气流在低于40℃的温度下进行干燥。将用活性强化形式抗体饱和的估计量的干燥颗粒（10-34重量份）置于混合器内，并与25-45重量份的“非饱和”纯乳糖（用于在不降低治疗功效的情况下，降低成本、简化和加速工艺方法的目的）、以及0.1-1重量份的硬脂酸镁和3-10重量份的微晶纤维素一起进行混合。将所获得的片状物质进行均匀混合，并通过直接干压成型（如，在Korsch-XL400压片机中）进行压片，从而形成150-500mg、优选300mg的圆丸。压片后，获得300mg的丸剂，所述丸剂用活性强化形式抗体的复合物的水-醇溶液饱和（3.0-6.0mg/丸）。用于浸渍载体的复合物各组分均处于百倍顺势疗法稀释液、优选C12、C30和C200的混合物的形式。

优选将1-2片所请求保护的药物组合物每天给予2-4次。

在药物组合物中，活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体和活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体的复合物根据乘幂（exponentiation）的顺势疗法技术、通过随后的重复稀释结合外部机械作用——每次稀释时均加以竖直振荡而制备（参见，例如V.Shwabe“homeopathic drugs”，M.，1967，第14-29页），所述复合物在药理学模型内和/或在对多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍进行治疗的临床方法中具有由乘幂技术引起的活性，并提供了经适当（有效）的实验模型和临床调查证实的出乎意料的协同治疗效应，所述协同治疗效应在于提高了对多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍进行治疗的效力。所述技术结果通过如下作用得以提供：通过影响配体与σ-1受体的相互作用的效力、植物神经稳定效应，随着活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体的早期非暴露特征的表现和所述两种组分对中性可塑性（neutralplasticity）的协同影响使植物神经状态正常化，来增强抗S-100蛋白抗体的神经保护活性；并且作为其结果，通过增强脑部对毒性效应的抵抗力，改善了脑部的整合活性（integrative activity）并修复了脑半球间联系、促进了认知紊乱的消除、激发了修复过程并加速了功能恢复、稳定了躯体植物性表现、增高了脑血流量，并且各自提供了扩展的药物治疗范围和在治疗眩晕、晕动病和多种成因的植物神经-血管张力障碍（包括伴随有血压上升与下降的植物神经-血管张力障碍）方面增高的效力。此外，所声明的药物及其组分不具有镇静和肌肉松弛（miorelaxation）作用，不会导致上瘾和成瘾。还可将所声明的药物用作复方疗法的组分。

此外，所声明的药物拓宽了设计用于治疗多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍的药物种类。

另外，可将本发明的复合药物组合物用于治疗注意力不足过动症、精神器质性综合征、不同起因的脑病和神经系统的器质性疾病，包括中风、阿尔茨海默病和帕金森病。为治疗所述紊乱，所述复合药物组合物可按1:1的体积比含有活性组分，由此可将各组分用作分别被稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍的三种抗体基质溶液（原始酊剂）的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液（C12、C30和C200）；或用作分别被稀释100¹²、100³⁰和100⁵⁰倍的三种抗体基质溶液（原始酊剂）的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液（C12、C30和C50）。建议将所请求保护的药物组合物优选以每天2-6次（优选2-4次）、每次1-2片进行服用。

所请求保护的药物组合物及其组分不具有镇静和肌肉松弛作用，不会造成上瘾和成瘾。

实施例

实施例1

在体外，通过对标准配体[³H]喷他佐辛与重组人σ1受体的结合，对以下物质的效力进行了研究，并通过放射性配体法对所述效力进行了评价：复方制剂，包含极低剂量的活性强化形式的经亲和纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体（抗S-100）和抗内皮NO合酶多克隆兔抗体（抗eNOS），所述抗体通过对初始基质溶液（浓度：2.5mg/ml）进行超级稀释（super-dilution）（100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍）获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物（比例为1:1）（ULD抗S100+抗eNOS）；所述复方制剂的组分，极低剂量的活性强化形式的经亲和纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体（抗S-100），所述抗体通过对初始基质溶液进行超级稀释（100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍）获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物（ULD抗S-100），以及极低剂量的活性强化形式的抗内皮NO合酶多克隆兔抗体，所述通过对初始基质溶液进行超级稀释（100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍）获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物（ULD抗eNOS）。将强化的蒸馏水（顺势疗法稀释液C12+C30+C200的混合物）用作测试制剂的对照。

Sigma-1（σ1）受体为胞内受体，位于中枢神经系统细胞、大部分外周组织的细胞与免疫活性细胞中。这些受体显示出被认为由许多精神药物引发转位的独特能力。σ1受体的动力学与作用至σ1受体的制剂所产生的各种影响直接相关。这些影响包括对活性通道、胞吐（ecocytosis）、信号传导、质膜重塑（脂筏（raft）的形成）以及脂类转运/代谢作用的调节。这些全都能够促进脑中神经元的可塑性。存在证据表明σ1受体对全部主要的神经介质系统都具有调节作用：去甲肾上腺素系统、血清素系统、多巴胺系统、胆碱能系统以及NMDA可调节的谷氨酸效应。σ1受体在神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病和帕金森病）、精神和情感障碍（psychiatric and affective disorders）以及中风的病理生理学中起重要作用；σ1受体还参与学习和记忆过程。就此而言，药物影响配体与σ1受体相互作用效力的能力表明了在其药理学活性范围中的神经保护、抗缺血、抗焦虑、抗抑郁和抗虚弱组分的存在，所述能力允许将这些药物作为尤其是用于治疗脑血管疾病的有效制剂纳入考虑。

在测试（以测定总结合）期间，将20μl的复方制剂（ULD抗S-100+抗eNOS）、或10μl的ULD抗S-100抗体、或10μl的ULD抗NOS抗体加入至孵育介质中。因此，测试复方制剂时，转移至测试盘（test basin）中的ULD抗S-100+抗eNOS的量与作为单一制剂测试的ULD抗S-100抗体和ULD抗NOS抗体的量相同，这也允许将制剂的效力与其各单独的组分相比较。将20μl与10μl的强化水转移至孵育介质中。

此外，还转移了160μl（大约200μg蛋白质）的Jurkat细胞系的细胞膜匀浆（人白血病T淋巴细胞系）；以及最终转移了20μl氚标记的放射性配体[³H]喷他佐辛（15nm）。

为了测量非特异性结合，将20μl未标记的配体氟哌啶醇（10μM）转移至孵育介质中，代替制剂或强化水。

在50mM的Tris-HCl缓冲液（pH=7.4）中于22℃下孵育120分钟、并使用玻璃纤维过滤器（GF/B，Packard）过滤之后，使用闪烁计数器（Topcount，Packard）和闪烁混合物（Microscint0，Packard）测量放射性。特异性结合（测试或对照中）由总结合（测试或对照中）与非特异性结合的差异计算得出。

结果以对照（使用蒸馏水作为对照）中特异性结合抑制的百分比表示（表1）。

表1

制剂和强化水对标准配体[³H]喷他佐辛与人重组σ1受体的结合的影响

注：对照中特异性结合的%=（测试组中的特异性结合/对照组中的特异性结合）*100%；

对照中特异性结合抑制的%=100%-（测试组中的特异性结合/对照组中的特异性结合）*100%。

反映出高于50%抑制的结果表示测试化合物的显著性影响；25%-50%抑制表示轻度-中度影响；低于25%的抑制被认为测试化合物的非显著性影响，并属于本底水平的范畴。

因此，这一测试模型的情况显示ULD抗S-100+抗eNOS复方制剂相比其各单独的组分（ULD抗S-100和ULD抗eNOS）在抑制标准放射性配体[³H]喷他佐辛与人重组σ1受体的结合方面更为有效；转移至测试盘的10μl的ULD抗S-100抑制了标准放射性配体[³H]喷他佐辛与人重组σ1受体的结合，但影响强度次于ULD抗S-100+抗eNOS复方制剂；转移至测试盘的10μl的ULD抗eNOS对标准放射性配体[³H]喷他佐辛与人重组σ1受体的结合没有影响；转移至测试盘的10μl或20μl的强化水对标准放射性配体[³H]喷他佐辛与人重组σ1受体的结合没有影响。

实施例2

使用了以下制剂：以水-醇溶液浸渍的300mg片剂（3mg/片），所述水-醇溶液为活性强化形式的经抗原纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体的水-醇溶液（抗S-100），所述抗体处于极低剂量（ULD抗S-100），通过对初始溶液（浓度为2.5mg/ml）进行超级稀释（100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍）获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物；以水-醇溶液浸渍的300mg片剂（6mg/片），所述水-醇溶液为活性强化形式的经亲和纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体（抗S-100）以及抗eNOS多克隆抗体（抗eNOS）的水-醇溶液（ULD抗S-100+ULD抗eNOS），所述抗体处于极低剂量，通过对初始溶液（浓度为2.5mg/ml）进行超级稀释（100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍）获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物；以水-醇溶液浸渍的300mg片剂（3mg/片），所述水-醇溶液为活性强化形式的经抗原纯化的抗eNOS多克隆兔抗体，所述抗体处于极低剂量（ULD抗eNOS），通过对初始溶液（浓度为2.5mg/ml）进行超级稀释（100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍）获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物；以及作为安慰剂的300mg片剂，该片剂含有赋形剂：267mg乳糖（乳糖一水合物）、30mg微晶纤维素、3mg硬脂酸镁。

在晕动病（kinetosis）模型或运动疾病/运动病（motion diseases/motionsickness）（由多种前庭植物性紊乱引起）中，对研究药物治疗头晕（眩晕）以及其它运动病症状的效果进行评价。头晕是前庭分析器（vestibularanalyzer）损伤的典型征象，所述损伤有多种起因，包括前庭神经和耳蜗系统的机能障碍、脊椎基底系统的循环障碍、中枢神经系统（CNS）的病理等。头晕作为晕动病的表现，伴有其它前庭植物性紊乱，包括三种类型的反应：前庭-运动反应（眼球震颤以及偏离反应）、前庭-感觉反应（除头晕以外，眼球震颤（或旋转后反应）、防御性动作）以及植物性反应（恶心、呕吐、出汗、心悸、热感以及脉搏和血压波动）。

为了测试各种组合物的抗运动病性能，在平行组中进行双盲安慰剂对照（Double blind placebo controlled）的比较研究，所述组由15名身体健康的受试者组成：具有轻度（n=5；33%）或中度（n=10；67%）运动病抵抗力的、年龄为15-60岁（平均年龄33.3±0.75岁）的男性和女性。向组1给予ULD抗S-100+抗eNOS、组2给予ULD抗S-100、组3给予抗eNOS。

为了模拟运动病的状况并评价研究药物的效果，使用了最合适也最受认可的晕动病模型-以连续累积效应的Coriolis加速（continuouscumulative effect of accelerations by Coriolis，CCEAC）进行测试。所有研究受试者对CCEAC测试的初始耐受性不超过5分钟。使用多种诊断方法对由动力学效应（kinetic effect）（CCEAC）引起的前庭植物性障碍进行记录，所述诊断方法包括受试者的检查、前庭植物性紊乱敏感度的定量评价（Halle量表）、心率变异性（HRV）分析、以及功能能状况（WBAM-幸福感（well-being）、活跃性（activity）和情绪（mood））的自我评价。作为所进行的治疗的效力标准，对动力学效应的耐受性和恢复期程度的动态进行了评价，并评价了感觉-运动反应（眼球震颤）指标迹象、HRV指标（利用Biocom Wellness扫描系统，由AWS、LLC根据欧洲心脏病学家协会和北美电生理学协会的国际标准开发）和WBAM数据的变化。安全标准为治疗期间内与摄入药物有关的可能的副作用（AE）出现的特征、迹象和期限（term）；研究药物对中枢神经系统（CNS）功能的特征性指标（针对运动目标的反应（RMO））、简单运动的反应时间（TSMR）的影响；身体和功能因素的动态（心率（HR）、收缩压和舒张压（SBP，DBP）、Stange’s测试；运动耐受性（exercise tolerance）（哈佛大学踏阶测试的指标））。在利用ULD抗S-100和ULD抗eNOS复合物进行单剂量给药后、以及进行7天时程给药（course administration）后评价安全性。

所有受试者在参与研究前的一个月内未摄入任何药物。在对受试者进行筛选之后，将其随机分入4个组内（组1：ULD抗S-100+抗eNOS；组2：ULD抗S-100；组3：ULD抗eNOS；以及组4：安慰剂）。

在研究第1天（随访1）时，对受试者的初始功能和心理-生理状态进行记录，随后给予受试者5片相应的ULD抗体片剂，并随后给予CCEAC测试。对测试持续时间进行记录；借助于多种诊断检查对与运动病相关的AE和前庭植物性紊乱进行检测。在接下来的2-6天内，每天给予受试者1片处方药片剂三次。在第7天（随访2）时，给予受试者与第1天（随访1）相同的剂量。在CCEAC测试之前和之后进行多种诊断研究。所述研究以这样一种方式进行：研究组只对一个受试者进行工作。所述研究平行地在上半天进行，通常为每天4人参与，各人给予药物或安慰剂。之后三周为清洗期（washout period），在清洗期结束时，依照规定向各组中的受试者给予新的药物或安慰剂；重复研究周期（随访1、药物的时程摄取；随访2）。因此，在研究中每个受试者参与4个研究周期。亦即，参与每个组的各受试者在各周期之间具有三周的清洗期。这就允许了研究者拉平（level）测试人的个体特性对治疗效果的影响。根据研究方案，对完成了摄取研究药物全部过程的所有测试受试者（n=15）的数据进行了药物效力分析。

在单天摄取研究药物的背景下，动力学效应（CCEAC）后的运动病症状的迹象因素（evidence factors）（眩晕、恶心、无活跃性、皮肤苍白、出汗等）表明，所有研究受试者都出现了大致相同的运动病状态，而由医师-研究者根据Halle量表评定的植物性机能障碍的症状迹象在所有组中都不具有显著性差异（表2，随访1）。然而，产生相似运动病症状的动力学效应在四个组中并不相同，并依赖于研究受试者所摄取的药物（表3，随访1）。ULD抗S-100+抗eNOS制剂的1天摄入导致最明显的抗运动病效果，其表现为：不仅在CCEAC测试中耐受时间显著更长（104.10±13.14秒；相比而言，ULD抗S1-00组为68.50±6.57秒；ULD抗eNOS组为75.00±6.79秒；安慰剂组为61.30±3.15秒）；而且眼球震颤时间最短（分别为9.90±1.20秒、13.50±1.51秒、16.10±1.68秒以及13.30±1.12秒）；以及快速恢复最大（分别为96.90±13.54秒、194.20±18.45秒、202.50±21.72秒以及241.70±38.41秒）。

在接受一段时程的药物后的随访2中记录了大致相似的指标。为了达到与运动病相似的症状（表2，随访2），将最长的动力学效应时间施加于已接受ULD抗S-100+抗eNOS组合物（表3，随访2）7天的受试者。ULD抗S100+抗eNOS组合物最为明显的抗运动病效果表现为眼球震颤时间（9.50±1.38秒，p<0.01）和恢复期持续时间（117.90±15.65秒；p<0.01）的显著缩短。与安慰剂组相比，单一组分制剂ULD抗S100的抗运动病作用表现为如下指标更好：CCEAC测试耐受性、眼球震颤时间以及恢复时间（表3，随访1和随访2），然而ULD抗S-100的效力次于ULD抗S-100+抗eNOS组合物。由于CCEAC测试和后续回复期的结果与安慰剂组相比不具有显著性差异，单一组分制剂ULD抗eNOS并未显示出抗运动病效果（表3，随访1和随访2）。对摄取药物1天的ULD抗S-100+抗eNOS组和ULD抗S-100组的CCEAC测试指标所进行的比较分析显示，ULD抗eNOS的加入使得对动力学效应的耐受性提高了52%、眼球震颤时间降低了27%、并且使得动力学效应结束后的恢复期缩短了50%，其中包括头晕持续时间缩短了49%。然而，ULD抗eNOS组分最大的贡献在于将复方制剂（ULD抗S-100+抗eNOS组合物）的效果引入了药物的时程摄入中，其表现为：与ULD抗S-100组的结果相比，在动力学效应的耐受性和眼球震颤持续时间方面（每一参数中）超出30%。另外，与单一组分制剂ULD抗S-100相比，在摄入ULD抗S-100+抗eNOS组合物时，在随访2时的效果与随访1的数据相比增加程度更大（所述增加通过CCEAC测试耐受性和眼球震颤持续时间这两个指标的变化表示），分别为30%和4%的增加（ULD抗S-100组则分别为21%和0%）。在评价药物抗运动病性能的效果时，特别注意到药物可能影响自主神经系统（ANS）的稳定性，尤其是改变交感神经和副交感神经分系统的平衡。由于这一目的，在每次随访时，在静止状态下以及进行功能性测试（呼吸和直立测试）时都对HRV参数进行分析。

表2：进行CCEAC测试后依据应用的制剂的Halle量表指标

表3：依据应用的制剂的CCEAC测试指标动态

注：

¹使用了Kruskal-Wallis检验以确定组间显著性差异。如果组间的比较显示出p<0.05的显著性差异，则使用Mann-Whitney检验。

*与安慰剂比较具有显著性差异，p<0.05；

**与安慰剂比较具有显著性差异，p<0.01；

***与安慰剂比较具有显著性差异，p<0.001。

^×与ULD抗S-100+抗eNOS比较具有显著性差异，p<0.05；

^××与ULD抗S-100+抗eNOS比较具有显著性差异，p<0.01；

^×××与ULD抗S-100+抗eNOS比较具有显著性差异，p<0.001。

在CCEAC测试之前与之后，静止状态下（坐姿）的HRV分析（表4）检出在接受研究药物的受试者中具有SDNN增强的倾向，表明由于副交感神经对心律的影响，导致心率变异性增加。在所有治疗组中，作为对动力学效应的响应，表征自主调节的副交感神经组件的活性的RMS-SD值增大。在接受ULD抗S-100+抗eNOS组合物以及ULD抗S-100的组中，显示HF增加，同样表明自主平衡向副交感神经链的移动。因此，在所有组中进行CCEAC测试后，副交感神经对心率的影响都有所提升。

表4：实验参与者在运动行为前后静止时的HRV参数

注：*与安慰剂比较具有显著性差异，p≤0.05；

#与基线参数比较具有显著性差异，p≤0.05。

对处于过渡态（transition states）的HRV进行的分析显示，与ULD抗S-100和安慰剂相比，ULD抗S-100+抗eNOS组合物的1天摄入增加了反应时间（13.9±1.14；p≤0.05）和稳定时间（24.2±1.28；p≤0.05）（表5）。相同因素超出了安慰剂组的值与在动力学效应后的值，这证明了联合用药在ANS的反应性方面具有积极作用（对躯体位置变化的耐受性增强）。在呼吸测试中，最高心率和最低心率之间最小的差异证实了ANS的两个分系统在接受一天的ULD抗S-100+抗eNOS组合物后获得更好的平衡（25.1±2.66心跳/min，p≤0.05）。在一周的时程治疗结束时，在接受ULD抗S-100+抗eNOS组合物的组中，同样注意到CCEAC测试（直立测试和呼吸测试）后ANS平衡的稳定效应（表5和表6）。

表5：动力学行为前后进行的直立测试中研究参与者的HRV参数

注：*与安慰剂比较具有显著性差异，p≤0.05；

^×与ULD抗S-100比较具有显著性差异，p≤0.05。

表6：动力学行为前后进行的呼吸测试中研究参与者的HRV参数

注：*与安慰剂比较具有显著性差异，p<0.05

由研究参与者所进行的受试者机能状态（幸福感、活跃性和情绪）的自我评价结果显示所有组中的受试者对于每一参数都给出了“平均”得分（表7），所述自我评价由研究参与者在治疗开始和结束时、在运动病模拟（CCEAC测试）后进行。因此，在药物摄入的背景下，CCEAC耐受性是满意的。与安慰剂组的数据相比，在摄入第7天结束时，在ULD抗S-100+抗eNOS组合物组中观测到最高的增长率（高于10%）。

表7：研究参与者机能状况（幸福感-活跃性-情绪）的自我评价参数动态

安全性分析包括源自所有参与研究的受试者的数据。在观察期间注意到对研究制剂具有良好的耐受性。并未鉴定出与给药相关的副作用。各研究组中的所有受试者都完成了研究方案指定期限内的治疗；没有人提前退出。

根据身体检查（包括心率、收缩压和舒张压的指标）的结果，以及根据哈佛大学踏阶测试数据，所述受试者在研究期间并未记录到任何反常（表8）。所有检测到的变化都不超过正常范围。这种情况下，所有受试者都在主观上报告满意的幸福感。

表8：动力学行为前后研究参与者身体参数和运动耐受性的动态

除血液动力学参数以外，为了评估研究药物的安全性及对中枢神经系统可能的消极影响，在受试者中对以下生理参数进行检查：RMO（运动目标反应）、SMRT（简单运动反应时间）、RA（注意力范围（range ofattention））、注意力跨度（attention span，AS）以及注意力稳定系数（ASF）。此外，进行了Stange's测试以评价缺氧耐受性。

根据得到的结果（表9），1天药物摄入或时程药物摄入对于所评估的参数都不具有显著性影响。两次随访时，在CCEAC测试前后，感觉运动协调（SMRT，RMO）与安慰剂组的结果相比都没有区别。对于注意力的量和稳定性这类复杂功能的研究数据显示在CCEAC测试前后，研究药物都未改变集中程度，并且注意力的改变与安慰剂组相比没有区别。

闭气标准运动测试的分析显示受试者的缺氧耐受性具有增强的倾向（表9）。在屏住呼吸时，摄入所有研究药物后Stange's测试的持续时间都延长了。然而，只有ULD抗S-100+抗eNOS复合组合物的摄入才在动力学效应后显示出显著较长的闭气时间（基线处68.1±18.8秒以及CCEAC测试后91.7±27.4秒；p<0.05）。在使用Gench's测试（Stange's测试）（呼气时闭气，p>0.05）时，同样注意到了缺氧耐受性的增强。

表9：动力学行为前后研究参与者心理-生理状态参数的动态

因此，使用实验性运动病的研究证明了ULD抗S-100+抗eNOS复合组合物和单一组分制剂ULD抗S-100的效力。研究药物增强了受试者在模拟运动病的临床和生理效果后对动力学效应的稳定性，使得受试者的运动病表现为更为轻微的临床进展、并使受试者在治疗停止后更快恢复。此外，表明复合组合物（ULD抗S-100+抗eNOS组合物）的抗运动病效果提高了单独组分的效力。在实验性运动病中，ULD抗S-100+抗eNOS复合组合物在控制机体的前庭自主性和感觉反应中的效果在时程摄入中有所增强。应当注意到单一制剂形式的ULD抗eNOS对运动病不具有保护效果，然而当与ULD抗S-100联合时能显著提高后者抗运动病的效果，这在药物的1天摄入和短时程摄入中得以证实。在ULD抗S-100+抗eNOS组合物中，观测到在调节影响CNS的副交感神经和交感神经部分的反应性以及ANS在运动病状态下的适应能力（增强对躯体位置突然变化的耐受性）的瞬时过程（transient processes）方面最好的能力，这也是药物抗运动病性能的重要部分。在用作抗运动病的制剂时，包括执行操作功能（operator function）时，ULD抗S-100+抗eNOS组合物和ULD抗S-100单一组分制剂是安全的，且对身体和心理-生理参数没有不利影响。

ULD抗S-100+抗eNOS复合组合物以及ULD抗S-100可推荐用于在具有轻度和中度稳定性的人中预防和缓解运动疾病中的晕动病（包括晕船、晕机和晕车）。所述复合组合物安全性高，并对职业活动的质量没有副作用。

实施例3

使用重300mg的片剂，评价用复合药物组合物ULD抗S-100+抗eNOS和ULD抗S-100对患有心理生理性和激素失衡起因的植物性功能障碍综合征（VDS）的受试者进行治疗的效力。用包含水-醇溶液的药物组合物将片剂饱和（6mg/片），所述水-醇溶液为极低剂量（ULD）活性强化形式的、经亲和纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体（抗S-100）与抗内皮NO合酶抗体（抗eNOS）的水-醇溶液，所述抗体通过将起始储备液（浓度为2.5mg/ml）极度稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物（ULD抗S-100+抗eNOS）。

参比组囊括了接受用水-醇溶液饱和的重300mg的片剂（3mg/片）的受试者，所述水-醇溶液为极低剂量活性强化形式的、针对抗原纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体（ULD抗S-100）的水-醇溶液，所述抗体通过将起始储备液（浓度为2.5mg/ml）极度稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍获得，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200的混合物。

当对患有心理生理性和激素失衡起因的植物性功能障碍综合征（VDS）的受试者进行治疗时，所述研究设计为对药物的效力与安全性进行的单中心开放标签随机性比较临床研究，所述药物包含ULD抗S-100+抗eNOS和ULD抗S-100单药治疗。

该研究囊括了年龄为23-61岁的、12名患有心理生理性起因的VDS以及激素失衡起因的VDS的受试者。受试者的平均年龄为49.25±12.63岁。

在确认受试者符合纳入和排除标准后，将受试者随机分入如下研究组之一中：组1，ULD抗S-100+抗eNOS组，包括6名受试者（3名受试者患有心理生理性起因的VDS，3名受试者患有激素失衡起因的VDS），组1的平均年龄为41.33±12.5岁（17.7的男性和82.3%的女性）；组2，ULD抗S-100组，包括6名受试者（3名受试者患有心理生理性起因的VDS，3名受试者患有激素失衡起因的VDS）。组2受试者的平均年龄为57.16±4.35岁（17.7%的男性和82.3%的女性）。

在这一研究期间对研究中心进行了四次随访。治疗阶段从随访1持续至随访3。随访3（第56±5天）为第一个研究终点，之后开始跟进阶段。跟进阶段持续至随访4（第84±5天）。

安全性分析囊括了参与研究的所有受试者（n=12）的数据。在整个观察期间，受试者显示出具有良好的药物耐受性。没有报告不良事件。一名受试者未参加随访2，因此未纳入分析中。所有其他研究受试者都完成了研究方案确定的时间段内的治疗。没有记录到任何受试者提前退出研究。

针对ULD抗S-100+抗eNOS对VDS主要症状以及焦虑和抑郁紊乱（Beck抑郁问卷）作用的评价显示出，受试者生活质量改善，所述改善由SF-36问卷总得分在统计学上的显著增高（“身体健康”子量表由38.04±2.44增至47.84±1.27，p=0.005；“精神健康”子量表由57.88±3.94增至72.75±1.64，p<0.01）以及Beck抑郁问卷总得分在统计学上的显著降低（由11.0±1.4降至5.5±1.37，p<0.02）加以证明。

针对ULD抗S-100对VDS主要症状以及焦虑和抑郁紊乱（Beck抑郁问卷）作用的评价显示出，受试者生活质量改善，所述改善由SF-36问卷总得分在统计学上的显著增高（“精神健康”子量表由56.107±1.36增至70.7±1.39，p<0.001）加以证明。该组中没有“身体健康”子量表总得分趋势增高的报道。

对ULD抗S-100组中的焦虑和抑郁紊乱变化进行的分析显示出，Beck抑郁问卷总得分在统计学上显著降低（由10.5±1.04降至5.33±1.5，p<0.02）（表10）。

表10

*——相对于基线而言，p=0.005

**——相对于基线而言，p<0.01

***——相对于基线而言，p<0.02

****——相对于基线而言，p<0.001

在治疗后，在这些参数中并未确定出显著的组间差异。在计划该研究和招募受试者期间，将组分为以下小组：

1.患有心理生理性（慢性压力）起因的植物性功能障碍综合征的受试者，将接受ULD抗S-100+抗eNOS单一治疗；

2.患有心理生理性（慢性压力）起因的植物性功能障碍综合征的受试者，将接受ULD抗S-100单一治疗；

3.患有激素失衡（更年期）起因的植物性功能障碍综合征的受试者，接受ULD抗S-100+抗eNOS单一治疗；

4.患有激素失衡（更年期）起因的植物性功能障碍综合征的受试者，接受ULD抗S-100单一治疗。

在数据分析中，小组的趋势对应于总的组中的趋势，尽管小组中的趋势较不显著，这可能与观测数量少有关（表11、表12）。

表11：激素失衡（更年期）起因的VDS

*——相对于基线而言，p<0.05

**——相对于基线而言，p<0.005

***——相对于基线而言，p=0.053

****——相对于基线而言，p=0.01

表12：心理生理性（慢性压力）起因的VDS

*——相对于基线而言，p<0.02

**——相对于基线而言，p<0.05

***——相对于基线而言，p=0.002

****——相对于基线而言，p=0.082

对在动脉压、整合的植物性参数以及脉搏测量值变化性方面变化进行的组间和组内分析表明，除植物性平衡指数（VBI）外，无统计学上显著的趋势。这最有可能与观察数量不足有关。

VBI是作为Mo幅度（对应于模式范围（mode range）的心跳间隔的数字）与变化范围（最大和最小R-R值之间的差）的比值进行计算的整合参数。这一参数的降低证明了植物性平衡从交感神经过敏（sympathicotonia）转换至正常和迷走神经过敏，即，增强了植物神经系统（VNS）中副交感神经节的作用。

在激素失衡VDS组中，在ULD抗S-100+抗eNOS小组中注意到统计学上显著的VBI降低趋势。已注意到，ULD抗S-100+抗eNOS小组与ULD抗S-100小组之间的差异在统计学上显著（p<0.05）（表13）。

表13：激素失衡VDS

	治疗前的VBI	治疗后的VBI
			ULD抗S-100+抗eNOS	721.1±38.52	416.86±73.72*#
ULD抗S-100	735.4±58.42	696.26±61.85

*——相对于基线而言，p<0.05

#——相对于ULD抗S-100而言，p<0.05

因此，对复合药物组合物ULD抗S-100+抗eNOS进行的临床研究显示出，所述组合物对患有心理生理性以及激素失衡起因的植物性功能障碍综合征(VDS)的受试者的生活质量具有积极作用、对受试者的焦虑和抑郁紊乱具有积极作用。已经证明，本发明的复合药物组合物对植物性神经系统具有积极作用。此外，注意到了本发明复合药物组合物的高耐受性。没有报告不良事件。

实施例4

阿尔茨海默病(AD)是以认知机能下降、记忆退化、意识混淆和情绪变化为特征的神经退行性疾病。虽然这一病理的主要原因现今认为是β淀粉样蛋白(beta amyloid)的累积，导致在脑组织中形成β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结；AD同样伴有胆碱能系统的缺乏。这是在胆碱能系统拮抗剂莨菪碱(scopolamine)的帮助下在动物中建立AD模型这一最通常方式的基础。向实验动物(通常为大鼠或小鼠)中注射莨菪碱能阻断学习能力，并导致记忆退化。

使用了各种方法以评价大鼠和小鼠的认知机能，包括Morris水迷宫。这一测试的本质为将动物从不同点释放入具有浑水(cloudy water)的容器，所述动物被迫寻找隐藏的固定平台。这一方法的优点在于其允许研究者监控动物训练的过程(关于平台空间校准概念的形成，不论动物在何处被放于水中)，以便于评定记忆强度(为此，在移去平台时进行测试)。

研究了本发明的复合药物组合物在患有莨菪碱健忘症(Scopolamineamnesia)的大鼠中的影响，所述组合物包含极低剂量(ULD)的活性强化形式的经抗原亲和纯化的抗脑特异性S-100蛋白多克隆兔抗体（抗S-100）以及抗内皮NO合酶多克隆兔抗体（抗eNOS），所述抗体通过对贮存储备液（浓度为2.5mg/ml）超级稀释100¹²、100³⁰和100²⁰⁰倍得到，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200（ULD抗S100+抗eNOS）。

在ULD抗S-100+抗eNOS药物对患有莨菪碱健忘症的大鼠（阿尔茨海默病的模型）的效力的研究中，使用了48只Rj:Wistar（Han）系雄性大鼠（重180-280g）。在4天内，向所述大鼠皮下注射生理盐水（n=12，原封未动（intact））或剂量为0.5mg/kg的莨菪碱（n=36）（莨菪碱诱导的健忘症）。患有莨菪碱诱导的健忘症的大鼠被分为三组，并胃内给予蒸馏水（7.5ml/kg，n=12，对照组1）、或ULD抗S-100（7.5ml/kg，n=12，组2）或ULD抗S-100+抗eNOS（7.5ml/kg，n=12，组3）9天（注射莨菪碱前4天，莨菪碱背景下4天以及最后一次莨菪碱注射后1天）。

Morris水迷宫中的训练在注射莨菪碱的4天内，在测试药物给药60分钟后，以及莨菪碱给药30分钟后进行（4次序贯测试（sequential tests），相隔60秒）。Morris迷宫为圆形容器（直径150cm，高45cm），以水填充至30cm处（26-28℃）。在距容器边缘18cm处有隐藏平台（直径15cm），埋于水位以下1.5cm处。通过加入非毒性染料（例如，奶粉）制成的浑水使得平台不可见。对于每一测试，将动物于初始点之一处放入迷宫，所述初始点与隐藏平台距离相等，并且允许动物找到平台。如果动物在120秒内无法找到平台，则将动物置于平台上，放置60秒，并重启测试。在四次随机顺序的测试期间，动物从各起点开始通过迷宫两次。测试记录于录像带上并随后分析各实验中用于寻找平台的距离以及寻找平台的潜伏期。在第5天进行如下测试：从迷宫中移去平台，并给予大鼠60秒的自由浮动。记录花费在平台曾在之处的时间。

给予莨菪碱显著恶化了动物的学习能力。在对照组中，动物花费在寻找平台上的时间和动物寻找平台游泳的距离显著增加（表14及表15）。所述测试显示对照组中动物的记忆恶化：与原封未动的动物相比，这一组中动物在平台曾经位于的地方花费时间更少（表16）。给予ULD抗S-100并不导致研究参数的改善（表14、表15、表16）。给予ULD抗S-100+抗eNOS导致学习中的一定改善，从而导致4天的训练内平台寻找时间的潜伏期（表14）和覆盖距离（表15）缩短，并导致反映为在平台曾经位于的地方花费时间增加的记忆改善（表16）。

表14：寻找平台的潜伏期，秒

***——与原封未动组的差异具有显著性，p<0.05

表15：寻找平台需要的距离，cm

***——与原封未动组的差异具有显著性，p<0.05

表16：花费在平台曾在处的时间，秒

***——与原封未动组的差异具有显著性，p<0.05

因此，在阿尔兹海默病的模型中，给予复合ULD抗S-100+抗eNOS与给予ULD抗S-100和辅料（vehicle）相比更为有效。

Claims

1.一种复合药物组合物，所述复合药物组合物包含：a）活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体、以及b）活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体。

2.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体针对的是整个牛脑特异性S-100蛋白。

3.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体针对的是具有序列SEQ ID NO:9、SEQ IDNO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的脑特异性S-100蛋白。

4.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体针对的是整个牛NO合酶。

5.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体针对的是整个人NO合酶。

6.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体处于浸渍至固态载体上的C12、C30及C50顺势疗法稀释液的混合物形式，并且所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体处于浸渍至所述固态载体上的C12、C30及C50顺势疗法稀释液的混合物形式。

7.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体处于浸渍至固态载体上的C12、C30及C200顺势疗法稀释液的混合物形式，并且所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体处于浸渍至所述固态载体上的C12、C30及C200顺势疗法稀释液的混合物形式。

8.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体处于浸渍至固态载体上的C12、C30及C50顺势疗法稀释液的混合物形式，并且所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体处于浸渍至所述固态载体上的C12、C30及C50顺势疗法稀释液的混合物形式。

9.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体处于浸渍至固态载体上的C12、C30及C200顺势疗法稀释液的混合物形式，并且所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体处于浸渍至所述固态载体上的C12、C30及C200顺势疗法稀释液的混合物形式。

10.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。

11.如权利要求10所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体为多克隆抗体。

12.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。

13.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。

14.如权利要求13所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体为多克隆抗体。

15.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体通过连续的百倍稀释、且以每次稀释时均伴以振荡而制备。

16.一种对多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍进行治疗的方法，所述方法通过给予权利要求1所述的复合药物组合物来进行。

17.一种减轻晕动病的方法，所述晕动病通过CCEAC测试进行测量，所述方法通过给予权利要求1所述的复合药物组合物来进行。

18.一种使自主神经系统失衡的作用得以稳定的方法，所述作用通过CCEAC测试进行测量，所述方法通过给予权利要求1所述的复合药物组合物来进行。

19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-2单位剂型进行给予，各剂型每日给予1-4次。

20.如权利要求19所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-2单位剂型进行给予，各剂型每日给予2次。

21.一种用于对患有多种成因的眩晕、晕动病和植物神经-血管张力障碍的患者进行治疗的药物组合物，所述组合物通过如下步骤获得：提供a）活性强化形式的抗脑特异性S-100蛋白抗体和b）活性强化形式的抗内皮NO合酶抗体，各抗体根据顺势疗法技术通过对每次获得的溶液进行连续重复稀释和多次振荡而制备；然后通过混合将强化后的溶液进行复合，或者用所述复合后的溶液或用各强化后的溶液单独浸渍载体物质。