EA029998B1 - Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии - Google Patents
Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии Download PDFInfo
- Publication number
- EA029998B1 EA029998B1 EA201300127A EA201300127A EA029998B1 EA 029998 B1 EA029998 B1 EA 029998B1 EA 201300127 A EA201300127 A EA 201300127A EA 201300127 A EA201300127 A EA 201300127A EA 029998 B1 EA029998 B1 EA 029998B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibody
- bei
- agde
- pharmaceutical composition
- seeg
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 87
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 60
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims abstract description 52
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 163
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 84
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 84
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 66
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 18
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 89
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 88
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 78
- 208000033255 Progressive myoclonic epilepsy type 1 Diseases 0.000 description 77
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 27
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 19
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 19
- 238000011160 research Methods 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 18
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 12
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 12
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036541 health Effects 0.000 description 12
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 12
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 12
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 12
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 12
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 11
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 11
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 11
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 10
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 10
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 8
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 7
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 206010006322 Breath holding Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N [3h]pentazocine Chemical compound C[C@H]1[C@]2(C)CCN(CC=C(C)C)[C@H]1CC1=C2C([3H])=C(O)C([3H])=C1 VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001213 vestibule labyrinth Anatomy 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 101000836994 Homo sapiens Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- JZKMIPDOAWBAHE-NVQRDWNXSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[cyclohexyl(prop-2-enyl)amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N(CC=C)C3CCCCC3)=C2N=C1 JZKMIPDOAWBAHE-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 4
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 4
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 3
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 210000003273 vestibular nerve Anatomy 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010034568 Peripheral coldness Diseases 0.000 description 1
- 241001079660 Phanes Species 0.000 description 1
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 240000007660 Sechium edule Species 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033042 Somatoform disorder cardiovascular Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010051691 Sympathicotonia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035565 breathing frequency Effects 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 231100000507 endocrine disrupting Toxicity 0.000 description 1
- 210000003060 endolymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010063546 nosophobia Diseases 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000013186 photoplethysmography Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000003130 ventricular septal defect Diseases 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0004—Homeopathy; Vitalisation; Resonance; Dynamisation, e.g. esoteric applications; Oxygenation of blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной NO-синтазе и активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку S-100, которая может быть использована для лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии (ВСД).
Description
Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной NО-синтазе и активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8-100, которая может быть использована для лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии (ВСД).
029998
Область техники
Данное изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе и активированнуюпотенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 и которая используются для лечения головокружений различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии.
Предшествующий уровень техники
Вегетососудистая дистония (ВСД) (синонимы: нейроциркуляторная дистония, нейроциркуляторная астения, психовегетативных синдром, вегетативные неврозы, синдром вегетативной дисфункции (СВД)), а также полиэтиологический синдром, характеризующийся дисфункцией вегетативной (автономной) нервной системы (ВНС) являются функциональными (т.е. не органическими) нарушениями, которые влияют на большинство систем организма (в основном сердечно-сосудистой системы). Основные клинические особенности субъектов исследования с ВСД характеризуются наличием множества жалоб и различных симптомов и синдромов, обусловленных особенностями патогенеза, участвующего в функционировании различных структур гипоталамуса. Наиболее распространенными симптомами ВСД являются: кардиалгия, астения, невротические расстройства, головная боль, нарушение сна, головокружение, нарушение дыхания, тахикардия, холод конечностей, вегетососудистые пароксизмы, дрожание рук, внутренний тремор, кардиофобия, миалгия, боли в суставах, отек тканей, сбои сердечного ритма, чувство жара на лице, субфебрилитет и обмороки.
Вегетативные симптомы, которые проявляются в виде нарушения регуляции вегетососудистой, дыхательной и других систем организма, также могут быть составляющими ряда болезненных состояний, таких, например, как гипертоническая болезнь, нарушение эндокринной системы, хроническая ишемическая болезнь сердца и т.д. Таким образом, вегетососудистая дистония и нейроциркуляторная дистония могут быть диагностированы у субъектов исследования по проявлению ряда симптомов, характерных для соматоформных дисфункции вегетативной нервной системы.
Среди комплекса симптомов вегетососудистой дистонии можно отдельно выделить цереброваскулярные заболевания, которые характеризуются наличием головных болей, головокружений, шума в голове и ушах, слабым вестибулярным аппаратом, тенденцией к потере сознания и кинетозу. В основе развития данного заболевания лежит церебральная ангиодистония, патогенетической базой которой является нарушение регуляции тонуса сосудов мозга по гипертоническому, гипотоническому или обоим типам.
Кинетоз (синонимы: болезнь движения, морская болезнь, воздушная болезнь, автомобильная болезнь и т.д.) является болезнью движения (греч. купе818 - движение), которая возникает при действии на организм более или менее продолжительными и изменяющимися ускорениями. Нарушение координации движений, головокружение, тошнота, рвота, бледность, холодный пот, снижение артериального давления, урежение сердечных сокращений являются типичными симптомами кинетоза. В тяжелых случаях также возможны депрессия, астения, нарушения ясности сознания. Однако после прекращения действия ускорений симптомы кинетоза исчезают. В силу того, что во время болезни движения различные рецепторы вестибулярного аппарата воспаляются, мозжечок получает импульсы, вызывающие изменения в тонусе различных групп мышц шеи, спины и конечностей, следовательно, это и приводит к асимметрии мышечного тонуса и координации мышечных движений. Проявления симптомов кинетоза наиболее часто обусловливаются повышенной возбудимостью симпатической или парасимпатической ветвей нервной системы или вестибулярного анализатора.
Приступы головокружений (головокружения) во многом вызваны изменением функционального взаимодействия между симпатической и парасимпатической ветвями нервной системы в направлении преобладания функции парасимпатической системы. Эти изменения сопровождаются вазомоторными нарушениями во внутреннем ухе, с увеличением проницаемости стенки сосудов и последующим увеличением количества эндолимфы в вестибулярном аппарате. Головокружение является типичным признаком нарушения функций вестибулярного аппарата различного происхождения, в том числе дисфункции вестибулярного нерва и вестибулярной кохлеарной системы, нарушения кровообращения в вертебрально-базилярной системе, патологии центральной нервной системы (ЦНС) и т.д. Головокружение, как проявление кинетоза, сопровождается другими вестибуло-вегетативными расстройствами, включая три типа реакций: вестибуло-двигательная (нистагм и реакция отклонения), вестибуло-сенсорная (за исключением головокружения, также может быть нистагм (или послевращательная реакция), защитные движения) и вегетативная (тошнота, рвота, гипергидроз, тахикардия, ощущение тепла, вибрации пульса и артериального давления).
В гомеопатической практике используется препарат "Авиа-Море" (КИ 2113230 С1, А61К 35/78, 1998 г.), который основан на растительном сырье и предназначен для лечения и профилактики болезни движения (кинетоза) в виде транспортной, морской и воздушной болезней. Эффективность этого препарата в большинстве случаев не очень высокая.
Также в гомеопатической практике известны нейротропные препараты на основе антисыворотки мозгоспецифического белка 8-100 (КИ 2156621 С1, А61К 39/395, 27.09.2000 г.).
Исходя из вышесказанного, следует отметить, что потребность в новых лекарственных средствах, которые обладали бы желаемым терапевтическим эффектом при лечении головокружений различного
- 1 029998
генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии, все еще существует.
Терапевтическое действие многократно разведенной (или сверхмалой) дозы антител, потенцированной по гомеопатической технологии (активированная-потенцированная форма) было открыто изобретателем данной заявки, доктором О.И. Эпштейном. Патент США № 7582294 описывает лекарственное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или простатита путем введения активированной-потенцированной по гомеопатической технологии формы антител к простатоспецифическому антигену (ПСА). В патенте США № 7700096 представлена гомеопатически потенцированная форма антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
Белок 8-100 - это цитоплазматический кислый кальций-связывающий белок, который встречается преимущественно в сером веществе головного мозга, в первую очередь в глии и шванновских клетках. Белок существует в нескольких гомо- или гетеродимерных изоформах, состоящих из двух альфа и бета иммуноопределяемых субъединиц. Белок 8-100 используется в качестве вспомогательного средства диагностики и оценки степени поражения головного мозга и неврологических повреждений, полученных при черепно-мозговой травме такой, например, как удар по голове. Ярдан (Уагйап) и соавт., "Полезность Белка 8100В в Лечении Неврологических Расстройств", Журнал Медицинской Ассоциации "Пак" (Рак), Том 61, № 3, март 2011 г., который указывается в данном документе в качестве ссылки.
Введение сверхмалых доз антител к белкам 8-100 оказывает успокаивающее, противоастеническое, противоагрессивное, стрессозащитное, противогипоксическое, противоишемическое, нейропротекторное и ноотропное действие. См. В. Кастанье (СаЦадпс V) и соавт., "Успокаивающее действие сверхнизких доз антител к белкам 8100 у взрослых крыс", журнал Фармация. Фармакология 2008 г., 60 (3):309-16; А.И. Эпштейн, "Антитела к кальций-связывающему белку 8100В, блокирующие возникновение длительной повышенной чувствительности у наземных улиток", Фармакология. Биохимия. Изучение поведения, 2009 г., 94 (1): 37-42; Т.А. Воронина и соавт., Глава 8. Действие антител к белкам 8-100 при тревожнодепрессивных расстройствах в экспериментальных и клинических условиях. "Животные модели в биологической психиатрии", под ред. А.В. Калефф (Ка1ие££ Α.ν.), Нью-Йорк, компания "Нью Саэнс Паблишерс, Инк." (№ет 8с1епсе РиЫйНегу 1пс.), 2006 г., с. 137-152. Данные материалы указываются в этом изобретении в качестве ссылки.
Оксид азота (ΝΟ) - это газообразная молекула, которая является сигнализатором различных биологических процессов. Эндотелиальный ΝΟ является ключевой молекулой в регуляции сосудистого тонуса, поэтому, ее связь с разного рода сосудистыми заболеваниями, уже давно является признанным фактом. ΝΟ тормозит многие процессы, которые участвуют в формировании атеросклеротических бляшек, в том числе, адгезию моноцитов, агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных сосудистых клеток. Другой важной ролью эндотелиального ΝΟ является защита стенок сосудов от окисления, вызванного собственными продуктами метаболизма и продуктами окисления липидов и липопротеинов. Эндотелиальные дисфункции формируются на очень ранних стадиях атеросклероза. Поэтому, вероятнее всего, что именно дефицит локального ΝΟ является основной причиной ускорения развития атеросклероза у человека. В дополнение к своей роли в сосудистом эндотелии, наличие ΝΟ продемонстрировал свою способность модулировать метаболизм липопротеинов. Случаи отрицательной корреляции были зафиксированы между плазменными концентрациями продуктов метаболизма ΝΟ и плазмой в целом и уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности [ЛПНП], в то время как липопротеины высокой плотности [ЛПВП] улучшают функцию сосудов у гиперхолестеринемичных (с повышенным содержанием холестерина в крови) субъектов исследования. Нехватка ΝΟ имеет значительное влияние на развитие болезни. Сахарный диабет, связанный с высоким уровнем заболеваемости и смертности, прежде всего, способствует быстрому развитию атеросклероза. Кроме того, отчеты показывают, что диабетики имеют нарушенную функцию легких. Было высказано предположение, что резистентность к инсулину приводит к воспалению дыхательных путей. Хабиб (НаЫЬ) и соавт., "Измерение оксида азота в крови и легких. Существует ли связь?" Журнал по Физиологии 2007 г.; 3 (1).
Оксид азота синтезируется в эндотелии из Ζ-аргинина с помощью синтазы окиси азота (ΝΟ8). ΝΟсинтаза встречается в разных изоформах, в том числе в структурной форме Α-ΝΟ8) и индуцированной форме Βι-ΝΟ8). Структурная форма представлена в обычных эндотелиальных клетках, нервных клетках и других тканях.
Раскрытие изобретения
Согласно одному аспекту изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8100 и активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В одном варианте данное изобретение представляет комбинированную фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 и активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, где активированная-потенцированная форма антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 получена к цельной молекуле бычьего мозгоспецифического белка 8-100 или ее фрагментам.
В другом варианте данное изобретение представляет комбинированную фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку
- 2 029998
3-100 и активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, где активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной NΟ-синтазе получена к цельной молекуле человеческой эндотелиальной ΝΟ-синтазе или ее фрагментам.
В одном варианте в состав комбинированной фармацевтической композиции по настоящему изобретению входит активированная-потенцированная форма антитела к мозгоспецифическому белку 3-100, которая представлена в виде смеси гомеопатических разведений (С12, С30 и С50) или (С12, С30 и С200) импрегнированных (нанесенных) на твердый носитель. Активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе представлена в виде смеси гомеопатических разведений (С12, С30 и С50) или (С12, С30 и С200), которые, в дальнейшем, могут быть импрегнированы (нанесены) на твердый носитель.
В другом варианте в состав комбинированной фармацевтической композиции по настоящему изобретению входит активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, которая представлена в виде смеси гомеопатических разведений (С12, С30 и С50) или (С12, С30 и С200) импрегнированных (нанесенных) в твердый носитель. Активированная-потенцированная форма антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 представлена в виде смеси гомеопатических разведений (С12, С30 и С50) или (С12, С30 и С200), которые, в дальнейшем, могут быть импрегнированы (нанесены) на твердый носитель.
Активированная-потенцированная форма антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 может являться моноклональным, поликлональным или естественным антителом, где наиболее предпочтительной является поликлональная форма антитела. В одном варианте данного аспекта изобретения активированная-потенцированная форма антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 готовится путем осуществления последовательных многократных разведений в сочетании с встряхиванием каждого раствора. Предпочтительным вариантом является встряхивание в вертикальном положении.
Активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе может являться моноклональным, поликлональным или естественным антителом, где более предпочтительным вариантом является поликлональная форма антитела. В одном варианте данного аспекта изобретения активированная-потенцированная форма антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе готовится путем осуществления последовательных многократных разведений в сочетании с встряхиванием каждого раствора. Предпочтительным вариантов является встряхивание в вертикальном положении.
Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения головокружений различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии. Указанный метод предусматривает введение комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 и активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
В одном варианте способ лечения субъекта исследования, предполагает использование комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 и активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, в результате чего указанная комбинация приводит к значительному улучшению состояния при кинетозе, что подтверждается результаты теста ССЕАС.
В другом варианте способ лечения, применяемый к субъекту исследования, предполагает использование комбинированной фармацевтической композиции, содержащей активированнуюпотенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 и активированнуюпотенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, в результате чего указанная комбинация приводит к значительному проявлению стабилизирующего действия на уравновешивание состояния вегетативной нервной системы, что подтверждается результаты теста ССЕАС.
В одном варианте изобретения, предусмотрено введение от одной до двух лекарственных форм активированной-потенцированной формы антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 и от одной до двух лекарственных форм активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, каждая из которых вводится от одного до четырех раз в день. Как правило, от одной до двух лекарственных форм каждой активированной-потенцированной формы антител вводится ежедневно два раза в день.
Варианты осуществления изобретения
Определение изобретения базируется на формуле изобретения, приведенной в конце настоящего изобретения. Исходя из этой формулы изобретения, ниже приведенный глоссарий содержит соответствующие определения терминов, упомянутых в данной формуле.
Термин "антитело", в том значении, в котором он используется в этом документе, означает иммуноглобулин, который обладает специфическим связыванием с определенной пространственной и полярной организацией другой молекулы, и таким образом, определяется как комплементарный. Как указано в перечне, антитела могут включать в себя цельный иммуноглобулин или его фрагменты, могут быть естественными, поликлональными или моноклональными, и могут включать в себя различные классы и изотипы, такие как 1дА, Ι§Ό, 1дЕ, Ι§Ο1, 1§О2а, 1дО2Ь и Ι§Ο3, 1дМ. Тогда как их фрагменты могут включать в себя ЕаЬ, Εν и Е(аЬ')2, ЕаЬ' и т.д. Форма единственного числа "антитело" означает также форму множественного числа этого слова - "антитела".
- 3 029998
Термины "активированная-потенцированная форма" или "потенцированная форма", которые используются в этом документе в отношении антител, означают продукт гомеопатического потенцирования любого базового раствора антител. "Гомеопатическое потенцирование" означает использование метода гомеопатии для наделения соответствующей субстанции базового (исходного) раствора терапевтическим действием гомеопатического препарата. "Гомеопатическое потенцирование" может включать в себя осуществление последовательных повторяющихся разведений, сопровождающихся внешними методами обработки такими, например, как (механическое) встряхивание. Иными словами, согласно технологии изготовления гомеопатических препаратов, базовый раствор антитела подвергают осуществлению последовательных многократных разведений и многократному вертикальному встряхиванию каждого полученного раствора. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, который, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура подготовки каждого компонента, т.е. раствора антитела, предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки) антител, разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200 или трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора антител, разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С50. Примеры гомеопатического потенцирования описаны в патентах США № 7572441 и 7582294, которые в полном объеме и с определенной настоящим изобретением целью, указываются в качестве ссылок. В то время как термин "активированнаяпотенцированная форма" используется в формуле изобретения, термин "сверхмалые дозы (СМД)" используется в примерах. Термин "сверхмалые дозы" стал профессиональным термином в данной области на основании исследований и использования гомеопатически разведенных и потенцированных форм вещества. Термины "сверхмалая доза" или "сверхмалые дозы" являются взаимозаменяемыми и, в первую очередь, являются синонимами термина "активированная-потенцированная форма", используемого в формуле изобретения.
Иными словами, антитело находится в "активированной-потенцированной форме" или "потенцированной форме" при наличии трех факторов. Во-первых, "активированная-потенцированная" форма антитела является результатом процесса подготовки, принятого в сфере изготовления гомеопатических препаратов. Во-вторых, "активированная-потенцированная" форма антитела должна иметь биологическую активность, определяемую методами, принятыми в современной фармакологии. И, в-третьих, биологическая активность, продемонстрированная "активированной-потенцированной формой антитела", не может быть обусловлена наличием молекулярной формы антител в конечном продукте гомеопатического процесса.
Например, активированная-потенцированная форма антитела может быть получена путем подвергания базовых, изолированных антител в молекулярной форме, ряду последовательных разведений в сочетании с внешними воздействием, таким, как механическое встряхивание. При уменьшении концентрации внешняя обработка может также сопровождаться такими процессами как воздействие ультразвуковых, электромагнитных или других физических факторов. В. Швабе (V. 8сН\уаЬс) "Гомеопатические препараты", М., 1967 г., патенты США № 7229648 и 4311897, которые в полном объеме и с определенной настоящим изобретением целью, указываются здесь в качестве ссылок, описывающих те процессы, которые являются приемлемыми методами гомеопатического потенцирования в области изготовления гомеопатических препаратов. Результатом этой процедуры является равномерное уменьшение базовой молекулярной концентрации молекул антител. Процедура повторяется до тех пор, пока не будет получена желаемая гомеопатическая потенция. Для отдельного вида антитела необходимые гомеопатические потенции можно определить путем подвергания промежуточных разведений биологическим тестам по соответствующей фармакологической модели. "Гомеопатическое потенцирование" может включать в себя осуществление последовательных многократных разведений, сопровождающихся внешними методами обработки такими, например, как (механическое) встряхивание. Иными словами, согласно технологии изготовления гомеопатических препаратов, базовый раствор антитела подвергают осуществлению последовательных многократных разведений и многократному вертикальному встряхиванию каждого полученного раствора. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, который, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура подготовки каждого компонента, т.е. раствора антитела, предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора (матричной настойки)
12 30 200
антител, разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200, или трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного рас12 30 50
твора антител, разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С50. Примеры получения желаемой потенции также приведены в патентах США № 7229648 и 4311897, которые в полном объеме и с определенной настоящим изобретением целью указываются здесь в качестве ссылок. Процедура, применяемая по отношению к "активированной-потенцированной" форме антител и описываемая в этом документе, более подробно представлена далее.
- 4 029998
Существовало множество противоречий относительно лечения субъектов исследования гомеопатическими препаратами. Хотя данное изобретение и основано на применении принятых гомеопатических процессов для получения "активированных-потенцированных" форм антител, с точки зрения воздействия на субъектов исследования, данное изобретение основывается не только на гомеопатии. Изобретатель по данному изобретению неожиданно обнаружил и в полном объеме продемонстрировал на принятых в фармакологии моделях, что растворитель, в конечном счете, полученный в результате осуществления нескольких последовательных разведений базовой молекулярной формы антитела, имеет четко установленное действие, которое никоим образом не связано с наличием следов молекулярной формы антител в целевом разведении. "Активированная-потенцированная" форма антител, речь о которой идет в этом документе, была проверена на биологическую активность с помощью приемлемых фармакологических моделей, а именно эксперимента в пробирке ("ίη νίίτο") или эксперимента на живых организмах ("ίη νίνο"), с использованием подходящих животных моделей. Эксперименты, приведенные ниже, демонстрируют биологическую активность на выбранных моделях. Кроме этого, результаты клинических исследований на людях, которые представлены ниже в настоящем изобретении, также содержат доказательства, свидетельствующие о том, что действие, наблюдавшееся на животной модели, может быть легко перенесено на терапию, предназначенную для применения у людей. Исследования человеческого организма также свидетельствуют о возможности применения "активированных-потенцированных форм", описываемых в этом изобретении, для лечения указанных выше заболеваний и расстройств, которые в медицинской практике относятся к патологическим состояниям человеческого организма.
Кроме того, заявленная "активированная-потенцированная" форма антитела включает только те жидкие или твердые лекарственные формы, биологическую активность которых нельзя объяснить наличием молекулярной формы антител, оставшихся от базового раствора. Иными словами, хотя и предполагается, что "активированная-потенцированная" форма антител может содержать следы базовой молекулярной формы антитела, квалифицированный специалист в этой области, с любой долей вероятности, не может приписать обнаруженную в фармакологических моделях биологическую активность остаткам молекулярной формы антител, поскольку концентрация молекулярной формы антител, которая остается после осуществления последовательных разведений, крайне низка. Поскольку изобретение не ограничено какой-либо конкретной теорией, биологическую активность "активированной-потенцированной" формы антител данного изобретения, нельзя отнести на счет базовой молекулярной формы антитела. Предпочтение отдается "активированной-потенцированной форме антитела" в жидкой или твердой форме, в которых концентрация молекулярной формы антитела ниже лимита обнаружения при применении приемлемых аналитических методик таких, например, как капиллярный электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Особое предпочтение отдается "активированнойпотенцированной форме антитела" в жидкой или твердой форме, в которых концентрация молекулярной формы антитела ниже числа Авогадро. В фармакологии молекулярных форм терапевтических веществ обычной практикой является создание кривой "доза-реакция", в которой уровень фармакологического ответа изменяется в зависимости от концентрации препарата с активным компонентом, вводимого субъекту исследования или проверяемого ίη νίίτο. Минимальный уровень препарата, вызывающий любую видимую реакцию, называется пороговой дозой. Особенно предусмотрено, что "активированнаяпотенцированная" форма антител содержит молекулярное антитело, если такое предусмотрено, в концентрации, ниже пороговой дозы, определенной для молекулярной формы антитела по данной биологической модели.
Тесты, используемые в данном изобретении, описываются ниже.
(1) Тест с непрерывным кумулятивным воздействием ускорения Кориолиса (тест ССЕАС) относится к тесту, который может определить устойчивость субъекта исследования к Кориолисовому эффекту ускорения и, таким образом, указать на степень подверженности субъекта исследования болезни движения (Маркарян и соавт., "Отбор по показателям функционирования вестибулярного аппарата методом непрерывного, кумулятивного эффекта ускорения Кориолиса", Военно-медицинский журнал, 1966 г., № 9, с. 59-62; ... Воениздат, "Методы Исследований в Медицинской и Летной Инспекции", 1972 г.).
Тест проводится в следующем порядке: субъекта исследования усаживают во вращающееся кресло Барани или на вращающийся стул на электрическом управлении в таком положении, чтобы ось вращения шла вдоль тела. Глаза закрыты. При постоянном вращении кресла со скоростью 180 град./с (один оборот за 2 секунды (с)) субъект исследования, в конце пятого вращения, начинает наклонять голову от правого плеча к левому плечу или обратно под углом не менее 30° в каждую сторону от вертикали. Наклоны выполняются непрерывно, без сильного напряжения мышц шеи и поворота головы в течение всего периода вращения. Таким образом, каждое движение головы от плеча к плечу проходит гладко в течение 2 с без остановки в средней или в пиковой позиции. Скорость наклона регулируется метрономом или регулирующими время произносимыми цифрами 21 и 22, которые должны соответствовать 2 с. Время, которое необходимо для проведения теста, начиная с первого качательного движения головой.
Перед проведением теста субъектов исследования инструктируют о том, чтобы они говорили о любых проявлениях иллюзии покачивания, чувстве жара, лихорадки, слюнотечения, тошноты, которые могут возникнуть в ходе испытания. Перед тестом субъектам исследования предлагается выполнить не- 5 029998
сколько движений головой, так, чтобы понять, что данный субъект исследования способен контролировать скорость при колебательных движениях и может принять правильное положение головы во время движения.
Появление выраженных вегетативных расстройств (бледности, потливости, тошноты, рвоты) при непрерывном выполнении теста ССЕАС является критерием предельной переносимости эффектов ускорения Кориолиса. Время появления вестибуло-вегетативных реакций фиксируется в начале теста ССЕАС, а время их исчезновения, после завершения теста ССЕАС. Тесты на переносимость ускорений Кориолиса проводятся в первой половине дня не ранее чем через 2 ч после приема пищи и только один раз в день. В день проведения теста, субъекты исследования не проходят никаких других испытаний (в барокамере, центрифуге и т.д.).
(2) Методология количественной оценки нарушений вестибуло-вегетативной чувствительности (шкала Галле) основана на оценке проявлений (в балах) вестибуло-вегетативных симптомов (головокружения, тошноты, потливости, бледности кожных покровов, сонливости и т.д.), возникающих при проведении теста ССЕАС. Методика позволяет выявить степень переносимости человеком ускорений Кориолиса (плохая, удовлетворительная, хорошая и отличная переносимость). ("Количественная оценка нарушений вестибуло-вегетативной чувствительности", Космическая биология и Авиационно-космическая медицина, 1981 г., № 3, с. 72-75).
(3) Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) используется для сбора данных о ВРС с помощью системы Вюсот ^с11пс55 §сап, разработанной компанией Λ\νδ. ЕЬС, и созданной в соответствии с Международными Стандартами Европейской Ассоциации Кардиологов и Североамериканской Ассоциации по Электрофизиологии (Международная Рабочая Группа, состоящая из представителей Европейской Ассоциации Кардиологов и Североамериканского Сообщества по Стимуляции и Электрофизиологии, 1996 г.). (Рабочая группа, состоящая из представителей Европейской Ассоциации Кардиологов и Североамериканского Сообщества по Стимуляции и Электрофизиологии. Стандарты измерения вариабельности ритма сердца, физиологическая интерпретация и клиническое использование. Сй. 1996 г.; 93:1043-1065).
В исследовании используется следующее оборудование.
1. Персональный компьютер (ПК) с операционной системой νίηάο^δ.
2. Фотоплетизмограф НРМ-02 (РРО).
3. Ушной датчик (наушники типа "клипсы" РРО).
4. Программное обеспечение Вюсот νβΐΐηβδδ 8сап 5>оП\\аге на компакт-диске.
5. Инструкция по эксплуатации в электронном формате (РИР).
Субъект исследования проходит три теста на оценку вегетативного баланса: 5-минутная запись ВРС в покое, дыхательный тест и ортостатическая проба.
Процедура исследования ВРС.
1. Перед началом теста исследователь кратко описывает субъекту исследования каждого теста.
2. Субъект исследования находится в удобном и расслабленном положении.
3. Ушной датчик протирают спиртовым раствором и помещают на мочке уха. Серьги, если таковые имеются, снимают до начала теста.
4. Исследователь проводит 5-минутную запись ВРС в состоянии покоя (тест ВРС в непродолжительном состоянии покоя) для повышения производительности.
5. Исследователь должен проводить тест в соответствии с основными принципами.
6. Сразу же после окончания тестирования и занесения результатов в базу данных, исследователь выбирает следующий тест, который может быть либо дыхательным (дыхательный тест с помощью метронома), либо ортостатическим.
7. Исследователь должен проводить дыхательные или ортостатические тесты в соответствии с надлежащими руководящими принципами.
8. Сразу же после окончания тестирования и занесения результатов в базу данных исследователь проверяет результаты всех проведенных тестов, чтобы определить, были ли они проведены должным образом.
9. После проверки данных тест считается завершенным, и ушной датчик снимается с субъекта исследования.
Процедура 5-минутной записи ВРС в состоянии покоя.
Тест ВРС в непродолжительном состоянии покоя используется для оценки баланса между симпатической и парасимпатической ветвями вегетативной нервной системы. Это 5-минутная запись, проводимая с помощью фотоплетизмографии, которая выполняется в положении сидя без провокационных маневров. Во время теста участник исследования дышит произвольно, с частотой дыхания не менее 9 вдохов в минуту, чтобы получить достоверные показатели ВРС. Во время записи рассчитываются следующие параметры ВРС:
1. Параметры временной области.
(a) ЧСС - среднее значение частоты сердечных сокращений, которое измеряется в ударах/минуту.
(b) Среднее NN - среднее значение нормальных КК-интервалов, которое измеряется в миллисекун- 6 029998
дах.
(с) δΌΝΝ - статистическое отклонение нормальных КК-интервалов. Так как значение квадратного корня математически эквивалентно общей мощности в спектральном анализе, 8ΌΝΝ отображает все циклические компоненты, ответственные за вариабельность. Фактическое значение 8ΌΝΝ зависит от длины записи - чем больше записей, тем выше значение 8ΌΝΝ. Таким образом, на практике, невозможно сравнить значения 8ΌΝΝ рассчитанные в разных промежутках времени. 8ΌΝΝ измеряется в миллисекундах.
(ά) ΚΜδ-δΌ - среднеквадратичная величина разницы между нормальными, последовательными ККинтервалами. Данный показатель оценивает высокочастотную составляющую ВРС, которая связана с парасимпатической регуляцией сердца. ΚΜδ-δΌ измеряется в миллисекундах.
Все параметры ВРС во временной области рассчитаны на основе нормальных КК-интервалов благодаря нормальному синусному ритму сердца, зафиксированному во время теста.
2. Параметры частотной области.
(a) Общая мощность (ОМ) - это оценка плотности энергетического спектра в диапазоне от 0 до 0,4 Гц. Этот показатель отображает общую активность вегетативной нервной системы, при которой преобладает активность симпатической ветви. Общая мощность рассчитывается в миллисекундах в квадрате (мс2).
(b) Очень низкая частота (ОНЧ) - это плотность энергетического спектра в диапазоне между 0,0033 и 0,04 Гц. По своей физиологической природе, данный показатель является индикатором общей активности различных медленных механизмов регулирования. ОНЧ рассчитывается в миллисекундах в квадрате (мс2).
(c) Низкая частота (НЧ) - это плотность энергетического спектра в диапазоне 0,04 и 0,15 Гц. Данный показатель отображает активность как симпатической, так и парасимпатической ветви. Это хороший показатель симпатической активности при длительных записях ВРС. Воздействие парасимпатической ветви представлено НЧ, когда частота дыхания составляет менее 9 вдохов в минуту. НЧ рассчитывается в миллисекундах в квадрате (мс2).
(ά) Высокая частота (ВЧ) - это плотность энергетического спектра в диапазоне 0,15 и 0,4 Гц. Этот показатель отображает активность парасимпатической системы. ВЧ также известна как "дыхательный" компонент, поскольку она соответствует вариации нормальных КК-интервалов вызванных дыханием (явление, известное как дыхательная синусовая аритмия (ДСА)). Частота сердечных сокращений увеличивается во время вдоха и уменьшается во время выдоха. ВЧ рассчитывается в миллисекундах в квадрате (мс2).
(е) Соотношение НЧ/ВЧ - это показатель разницы между плотностью энергетического спектра в диапазонах НЧ и ВЧ. Этот показатель отображает общий баланс между активностью симпатической и парасимпатической ветвей. Высокие значения данного показателя являются индикаторами преобладания симпатической активности, а самые низкие значения - парасимпатической активности. Соотношение НЧ/ВЧ рассчитывается в стандартных единицах.
(ί) Нормализированная низкая частота (ННЧ) - это соотношение между абсолютным значением НЧ и ОМ без ОНЧ. Этот показатель минимизирует влияние ОНЧ на общую спектральную плотность и отображает изменения в симпатической регуляции. ННЧ рассчитывается в процентах.
(д) Нормализованная высокая частота (НВЧ) - это соотношение между абсолютным значением ВЧ и ОМ без ОНЧ. Этот показатель минимизирует влияние ОНЧ на общую спектральную плотность и отображает изменения в парасимпатической регуляции. НВЧ рассчитывается в процентах.
Параметры частоты ВРС рассчитываются на основе плотности энергетического спектра (ПЭС), который, в свою очередь, определяется путем быстрого преобразования Фурье (БПФ).
(4) Описание дыхательного теста. Данный тест предназначен для оценки парасимпатической ветви вегетативной нервной системы. Тест дает положительную стимуляцию парасимпатической регуляции сердечного ритма.
Во время этого теста субъект исследования дышит глубоко и равномерно с частотой дыхания от 6 вдохов в минуту. Во время теста важно, чтобы были исключены любые действия, такие, например, как разговоры, кашель, вздохи и т.д., которые могут вызвать произвольное дыхание. Подобные действия могут вызвать нежелательные колебания частоты сердечных сокращений и, тем самым, исказить результаты теста. В течение 1 мин субъект исследования должен дышать, следя, при этом, за движением объекта, который показан на экране. При проведении данного теста производится расчет следующих параметров.
1. Минимальная ЧСС (ударов в минуту).
2. Максимальная ЧСС (ударов в минуту).
3. Стандартное отклонение ЧСС (ударов в минуту).
4. Среднее отношение ЧСС макс/ЧСС мин (отношение вдоха и выдоха).
5. Максимальное отклонение ЧСС во время теста (ударов в минуту).
(5) Описание ортостатического теста. Данный тест предназначен для оценки влияния парасимпатической регуляции ритма сердца. Тест основан на изменениях в положении тела субъекта исследования. Субъект исследования должен быть расслаблен и находиться в сидячем положении. После записи сер- 7 029998
дечного ритма в течение минуты, субъект исследования должен встать без резких движений. В положении стоя субъект исследования находится в течение минуты. Контроль сердечного ритма проводится на протяжении всего теста. Показатели ЧСС по изоэлектрической линии и при маневре вставания фиксируются для того, чтобы оценить неустойчивый процесс смены сердечного ритма, вызванной изменением положения тела. Сердечный ритм контролируется до тех пор, пока частота сердечных сокращений не стабилизируется. При проведении данного теста производится расчет следующих параметров.
1. Отношение 30:15 (соотношение между максимальным значением частоты сердечных сокращений в течение первых 15 с после того, как субъект исследования встал и до минимального значения частоты сердечных сокращений во время первых 30 с после вставания или проявления какой-либо реакции, в у.е.).
2. Время достижения максимального значения ЧСС после вставания (или время реакции, в секундах).
3. Время достижения 75% ЧСС от уровня изоэлектрический линии (или время стабилизации, в секундах).
4. Минимальное значение ЧСС (ударов в минуту).
5. Максимальное значение ЧСС (ударов в минуту).
(6) Самооценка функционального состояния (САН). Данный тест позволяет численно охарактеризовать три типа субъективного состояния: самочувствие, активность и настроение (САН), которые определяются с помощью специальной анкеты. В анкете указано 30 пар слов противоположного значения, а между ними оценочная шкала. Исходя из субъективной оценки собственного состояния, субъект исследования отмечает степень проявления той или иной функции по семибалльной шкале. Числовые обозначения означают следующее: 1-2, 7-8, 13-14, 19-20, 25-26 - самочувствие, 3-4, 9-10, 15-16, 21-22, 27-28 активность, 5-6, 11-12, 17-18, 23-24, 29-30 - настроение. При обработке результатов показатели самочувствия и настроения записываются цифрами от 7 до 9 слева направо, а показатели активности -справа налево. (Доскин (ΌοκΚίη) и соавт., "Тест на Дифференциацию Самооценки Функционального Состояния", Психологические вопросы, 1973 г., № 6, с. 141-145).
Для каждой функции (самочувствие, активность, настроение) рассчитывается среднее арифметическое значение, погрешность и стандартное отклонение. Это позволяет в целом оценить субъективное состояние. Среднее арифметическое значение является прямой субъективной характеристикой функционального состояния и работоспособности, а по дисперсии значений в пределах одной группы функций (стандартное отклонение), можно судить о достоверности полученных результатов.
(7) Психометрический тест. Данный тест проводится с помощью компьютерной программы "ОКО" (оперативный контроль оператора), разработанной в рамках программы по "Благоустройству и Здравоохранению Служащих Военно-Морского Флота", для Центрального Научно-Исследовательского Института Судостроения Министерства Обороны России под руководством профессора В. Ю. Рыбникова.
При проведении данного теста определяются следующие психофизиологические параметры: реакция на движущийся объект (РДО); время простой двигательной реакции (ВПДР); объем внимания (ОВ) и
концентрации внимания (КВ).
Из-за высокой изменчивости психофизиологических показателей, измерения проводятся несколько раз, а затем выводится среднее арифметическое значение из всей серии измерений. В частности, оценка ВПДР повторялась 50 раз; РДО - 20 раз, ОВ и КВ - 5 раз. Также, используя тест РДО, был произведен расчет количества ударов по цели из 20 сделанных, а потом был выведен процент точных ударов. С помощью теста на КВ было определено среднее время, потраченное на прохождение теста, количество правильных ответов в процентном соотношении к общему числу выполненных субъектами исследования заданиями.
Для объединения показателей, был вычислен коэффициент стабильности внимания (КСВ), который рассчитывается путем деления процента правильных ответов на среднее время, потраченное на выполнение теста.
(8) Реакция на движущийся объект (РДО). Реакция на движущийся объект позволяет определить точность реакции субъекта исследования на раздражитель и оценить баланс процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Точность реакции необходима для остановки быстрого движения объекта в заранее определенной точке. Для этого используется электронный секундомер, который исследователь подключает к пульту дистанционного управления. Для того чтобы остановить индикатор секундомера точно в указанной точке "О", субъект исследования должен нажать кнопку на своем пульте управления. Данный тест также можно провести с помощью специальной компьютерной программы на ПК. Реакция субъекта исследования может быть слабой - когда индикатор секундомера не достиг отметки "О", замедленной - когда индикатор секундомера перескакивает отметку "О" и точной - когда индикатор секундомера останавливается точно на отметке "О". Каждой слабой или замедленной реакции можно дать количественную характеристику в абсолютных единицах. Для оценки полученных результатов тестов, производится расчет относительной точности ответов (в % соотношении от общего числа данных
- 8 029998
ответов), а также среднего арифметического и среднего алгебраического значения отклонений по всем зафиксированным типам реакции. (Жеглов и соавт., "Контроль Работоспособности Мореплавателей Военно-Морского Флота". Методическое руководство для врачей, 1990 г., с. 192).
(9) Простая сенсомоторная реакция на световой сигнал или время простой двигательной реакции (ВПДР). Время простой двигательной реакции является методом характеристики силы нервных процессов. В простой сенсомоторной реакции различают два психологических действия: восприятие (сенсорный момент реакции) и ход реакции (двигательный компонент). Оценка ВПДР может быть проведена традиционным способом (с помощью хронорефлексометра), а также с помощью специальных компьютерных программ. Перед тестированием исследователь объясняет правила теста субъекту исследования. Затем, субъекту исследования дается указание сесть на стул, положить руки на стол перед хронорефлексометром, а палец ведущей руки на соответствующую кнопку. Как только субъект исследования готов, врач-исследователь дает команду, и после 3-10 с включается устройство. Задача субъекта исследования заключается в том, чтобы как можно скорее после подачи сигнала, отреагировать на него, нажав на кнопку и выключив лампочку. Время простой двигательной реакции измеряется (в миллисекундах) с момента появления специального объекта на экране монитора перед нажатием кнопки субъектом исследования на манипуляторе (клавиатуре или мыши). ВПДР, ка правило, измеряется 50 раз, после чего вычисляется среднее арифметическое значение показателя. (Жеглов и соавт., "Контроль Работоспособности Мореплавателей Военно-Морского Флота". Руководство для врачей, 1990 г., с. 192).
(10) Гарвардский ступенчатый тест. Это функциональный тест, который позволяет определить реакцию сердечно-сосудистой системы на разные типы неблагоприятных воздействий, в частности, на воздействие ускорения Кориолиса. Для исследования был использован 2-минутный гарвардский ступенчатый тест (В.Л. Карпман и соавт., 1988 г.; Новиков и соавт., "Методы исследования физиологии войск, привлекаемых в качестве рабочей силы". Методическое руководство, 1993 г., с. 240).
Методика основана на оценке вегетативных сдвигов при выполнении приседаний и оценке восстановительной способности организма для нормализации сердечного ритма.
Показатель ступенчатого теста характеризует скорость восстановительных процессов после достаточно напряженной работы мышц. Чем быстрее восстанавливается пульс, тем ниже показатель (Р2 + Р3 + Р4) и, следовательно, выше индекс ступенчатого теста.
У спортсменов этот показатель, как правило, выше, чем у людей, не занимающихся профессиональным спортом. У пациентов с лекарственной токсичностью данный индекс понижен. В то же время рост индекса указывает на то, что препарат повышает функциональные резервы организма и способность переносить неблагоприятные воздействия окружающей среды, в том числе и кинетические действия.
Во время теста субъект исследования приседает в течение 2 мин со скоростью 30 приседаний в минуту. На 2-й, 3-й и 4-й минуте после приседаний пульс измеряется в течение первых 30 с каждой минуты. Индекс ступенчатого теста рассчитывается по следующей формуле:
Индекс гарвардского ступенчатого теста = Т * 100 / (Р2 + РЗ + Р4) * 2, где Т - время приседания (с);
Р2, Р3, Р4 - частота пульса на 2-й, 3-й и 4-й минутах восстановительного периода;
* - знак умножения.
Так как лекарственные препараты давались лицам, склонным к болезни движения, в том числе и водителям, их безопасность была оценена путем определения ответственных операторных функций лиц, которым давали препараты. Для того чтобы определить основные показатели качества действия оперативных типов, было проведено детальное исследование функционального состояния центральной нервной системы (а именно, состояния системы координации и реагирования, системы, обеспечивающей высокую эффективность тонких двигательных элементов, а также систем внимания).
(11) Проба Штанге. Суть пробы Штанге в том, чтобы задерживать дыхание после трех вдохов в течение 3/4 полной глубины вдоха. Перед испытанием нос субъекта исследования был зажат клипсой или сам субъект исследования зажимал его своими пальцами. Время задержки дыхания субъекта исследования фиксировалось с помощью секундомера. (Жеглов и соавт., "Контроль Работоспособности Мореплавателей Военно-Морского Флота". Методическое руководство для врачей, 1990 г., с. 192).
Тест можно проводить два раза с интервалом в 3-5 мин между снятием показателей. Тест оценивается по продолжительности дыхания следующим образом:
менее 39 с - неудовлетворительно;
40-9 с - удовлетворительно; более 50 с - хорошо.
(12) Проба Генча. Суть теста заключается в том, чтобы задержать дыхание на выдохе после трех вдохов. (Жеглов и соавт., "Контроль Работоспособности Мореплавателей Военно-Морского Флота". Методическое руководство для врачей, 1990 г., с. 192). При проведении пробы Генча в положении лежа продолжительность задержки дыхания у здоровых субъектов исследования составляет 25-30 с. Когда проба повторяется после ходьбы (44 м/30 с), продолжительность задержки дыхания снижается до 17-22 с, при функциональной недостаточности организма - до 5-15 с. Оценка теста проводится следующим образом:
- 9 029998
менее 34 с - неудовлетворительно;
35-39 с - удовлетворительные; более 40 с - хорошо.
Согласно одному аспекту данное изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей а) активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной ΝΟсинтазе и Ь) активированную-потенцированную форм у антитела к мозгоспецифическому белку 8-100. Как уже было сказано, каждый из компонентов указанной фармацевтической композиции индивидуально используется в медицинской практике. Тем не менее, авторы данной патентной заявки неожиданно обнаружили, что использование комбинации этих компонентов благотворно влияет на эффективность лечения головокружений различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии.
Согласно другому аспекту, данное изобретение относится к способу лечения вегетососудистой дистонии и связанных с нею симптомов посредствам введения в организм активированнойпотенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку 8-100 одновременно с активированнойпотенцированной формой антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в СМД аффино очищенных антител.
Преимущественно, в лечебных целях, комбинированная фармацевтическая композиция вводится от одного до четырех раз в день. Каждое введение препарата должно содержать одну или две стандартных лекарственных формы комбинации.
Содержание активных компонентов в фармацевтической композиции для целей лечения головокружений различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии составляет 1:1.
Для лечения головокружений различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии компоненты фармацевтической композиции могут вводиться отдельно каждый. Однако предпочтение отдается одновременному введению комбинированных компонентов в форме одного раствора и/или твердой лекарственной формы (таблетки), которая содержит активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 и, соответственно, активированную-потенцированную форму антитела к эндотелиальной Щ-синтазе.
Кроме того при лечении головокружений различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии допускается отдельное и одновременное применение (прием) указанной фармацевтической композиции в форме двух отдельно приготовленных препаратов как в форме растворов, так и в твердой лекарственной форме (таблетки), каждая из которой содержит активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку 8-100 или активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
Предпочтительный способ приготовления данной фармацевтической композиции выглядит следующим образом.
Как предполагается данным изобретением, заявляемая композиция может быть как в твердой, так и в жидкой форме. Каждая из активированных-потенцированных форм антител, входящих в состав фармацевтической композиции, готовится на основе базовой молекулярной формы антитела с применением принятых в гомеопатической практике процедур. Базовыми антителами могут быть моноклональные или поликлональные антитела, полученные по результатам известных и используемых процессов таких, например, как те, что описаны в иммунотехнологиях, Г. Фримель (О. Рпте1), М., "Медицина" (Мебйьуиа), 1987 г., с. 9-33, "Человеческие антитела" "Моноклональные и гибридные антитела, 30 лет спустя" Э. Лаффли (ЬаШу Е.), Р. Содойер (8обоуег К.) -2005 г. - Том 14. - № 1-2, с. 33-55, включенных в настоящую заявку в качестве ссылки.
Моноклональные антитела можно, например, получить с помощью технологии гибридомы (моноклонирования). Начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, которые уже были разработаны при изготовлении поликлональных антисывороток. На последующих этапах работы осуществляется продуцирование гибридных клеток, генерирующих клоны антител одинаковой структуры. Их индивидуальное выделение осуществляется с использованием тех же методов, что и в случае подготовки поликлональной сыворотки.
Поликлональные антитела можно получить с помощью активной иммунизации животных. С этой целью пригодным для этого животным (например, кроликам) проводят серию инъекций соответствующего антигена: мозгоспецифического белка 8-100 или эндотелиальной ΝΟ-синтазы. Иммунная система животных генерирует соответствующие антитела, которые собираются известным способом. Эта процедура позволяет изготовить моноспецифическую сыворотку богатую на антитела.
По желанию, сыворотку, содержащую антитела, можно очистить, например, с помощью аффинной хроматографии, фракционирования путем солевого осаждения или ионно-обменной хроматографии. В результате, очищенная, обогащенная антителами сыворотка может быть использована в качестве базового материала для изготовления активированной-потенцированной формы антител. Желаемая концентрация базового раствора антител в растворителе, который, как правило, состоит из воды или смеси воды и этилового спирта, составляет примерно от 0,5 до 5,0 мг/мл.
Процедура подготовки каждого компонента предусматривает использование смеси трех водных или водно-спиртовых разведений базового матричного раствора антител, разведенных в 10012, 10030 и 100200 раз соответственно, что эквивалентно гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200. Для подго- 10 029998
товки твердой лекарственной формы, твердый носитель обрабатывается необходимым разведением, полученным с помощью соответствующего гомеопатического процесса. Для получения единого блока лекарственного средства, состоящего комбинацию изобретения, массу носителя импрегнируют (насыщают) каждым отдельным разведением. Для подготовки желаемой комбинации лекарственного средства, подходят оба способа импрегнации.
По выбранной модификации, базовым материалом, который используется для изготовления активированной-потенцированной формы, входящей в состав композиции по настоящему изобретению, являются поликлональные антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 и эндотелиальной ΝΟ-синтазы, а именно - базовый (матричный) раствор концентрацией от 0,5 до 5,0 мг/мл, который используется для дальнейшего приготовления активированных-потенцированных форм.
Для приготовления фармацевтической композиции, преимущественно, используются поликлональные антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 и эндотелиальной ΝΟ-синтазе.
Поликлональные антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу бычьей эндотелиальной ΝΟсинтазы следующей последовательности.
Последовательность № 1.
| МеС | С1у | Азп | Ьеи | Ьуз | Зег | Уа1 | С1у | С1п | С1и | Рго | 61у | Рго | Рго | Суз |
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
| С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | С1у | Ьеи | Суз | С1у | Ьуз | С1п | С1у |
| 16 | 20 | 25 | 30 | |||||||||||
| Рго | А1а | Зег | Рго | А1а | Рго | С1и | Рго | Зег | Агд | А1а | Рго | А1а | Рго | А1а |
| 31 | 35 | 40 | 45 | |||||||||||
| ТЪг | Рго | ΗΪ3 | А1а | Рго | Азр | Шз | Зег | Рго | А1а | Рго | Азп | Зег | Рго | ТЪг |
| 46 | 50 | 55 | 60 | |||||||||||
| Ьеи | ТЪг | Агд | Рго | Рго | С1и | С1у | Рго | Ьуз | РЪе | Рго | Агд | Уа1 | Ьуз | Азп |
| 61 | 65 | 70 | 75 | |||||||||||
| Тгр | б1и | Ьеи | СЬуз ег | 11е | ТЪг | Туг | Азр | ТЪг | Ьеи | Суз | А1а | С1п | Зег | |
| 76 | 80 | 85 | 90 | |||||||||||
| С1п | С1п | Азр | С1у | Рго | Суз | ТЪг | Рго | Агд | Суз | Суз | Ьеи | СЬуз ег | Ьеи | |
| 91 | 95 | 100 | 105 | |||||||||||
| Уа1 | Ьеи | Рго | Агд | Ьуз | Ьеи | С1п | ТЪг | Агд | Рго | Зег | Рго | С1у | Рго | Рго |
| 106 | 110 | 115 | 120 | |||||||||||
| Рго | А1а | С1и | С1п | Ьеи | Ьеи | Зег | 61п | А1а | Агд | Азр | РЪе | 11е | Азп | С1п |
| 121 | 125 | 130 | 135 | |||||||||||
| Туг | Туг | 5ег | Зег | 11е | Ьуз | Агд | Зег | СЬуз ег | С1п | А1а | ΗΪ3 | С1и | 61и | |
| 136 | 140 | 145 | 150 | |||||||||||
| Агд | Ьеи | С1п | С1и | Уа1 | 61и | А1а | С1и | Уа1 | А1а | Зег | ТЪг | С1у | ТЪг | Туг |
| 151 | 155 | 160 | 165 | |||||||||||
| ΗΪ3 | Ьеи | Агд | С1и | Зег | С1и | Ьеи | Уа1 | РЪе | 61 у | А1а | Ьуз | 61п | А1а | Тгр |
| 166 | 170 | 175 | 180 | |||||||||||
| Агд | АЗП | А1а | Рго | Агд | Суз | νβΐ | С1у | Агд | 11е | 61п | Тгр | С1у | Ьуз | Ьеи |
| 181 | 185 | 190 | 195 | |||||||||||
| 61п | Уа1 | РЪе | Азр | А1а | Агд | Азр | Суз | Зег | зег | А1а | <31п | С1и | МеЪ | РЪе |
| 196 | 200 | 205 | 210 | |||||||||||
| ТЫ | Туг | Не | Суз | Азп | Нхз | 11е | Ьуз | Туг | А1а | ТЪг | Азп | Агд | С1у | Азп |
| 211 | 215 | 220 | 225 |
- 11 029998
| Ьеи | Агд | Зег | А1а | 11е ТЪг Уа1 | РЪе Рго 61п Агд А1а | Рго | 61у | Агд |
| 226 | 230 | 235 | 240 | |||||
| С1у | Азр | РЪе | Агд | 11е Тгр Азп | Зег 61п Ьеи Уа1 Агд | Туг | А1а | С1у |
| 241 | 245 | 250 | 255 | |||||
| Туг | Агд | С1п | 61п | Азр бЬуз ег | Уа1 Агд С1у Азр Рго | А1а | Азп | Уа1 |
| 256 | 260 | 265 | 270 | |||||
| 61и | Не | ТЪг | 61и | Ьеи Суз 11е | С1п Шз 61у Тгр ТЪг | Рго | 61у | Азп |
| 271 | 275 | 280 | 285 | |||||
| С1у | Агд | РЪе | Азр | Уа1 Ьеи Рго | Ьеи Ьеи Ьеи 61η А1а | Рго | Азр | 61и |
| 286 | 290 | 295 | 300 | |||||
| А1а | Рго | 61и | Ьеи | РЪе Уа1 Ьеи | Рго Рго 61и Ьеи Уа1 | Ьеи | С1и | Уа1 |
| 301 | 305 | 310 | 315 | |||||
| Рго | Ьеи | 61и | ΗΪ5 | Рго ТЪг Ьеи | 61и Тгр РЪе А1а А1а | Ьеи | С1у | Ьеи |
| 316 | 320 | 325 | 330 | |||||
| Агд | Тгр | Туг | А1а | Ьеи Рго А1а | Уа1 Зег Азп МеЪ Ьеи | Ьеи | С1и | 11е |
| 331 | 335 | 340 | 345 | |||||
| С1у | С1у | Ьеи | С1и | РЪе Зег А1а | А1а Рго РЪе Зег 61у | Тгр | Туг | МеЪ |
| 346 | 350 | 355 | 360 | |||||
| Зег | ТЪг | 61 и | 11е | 61у ТЪг Агд | Азп Ьеи Суз Азр Рго | ΗΪ3 | Агд | Туг |
| 361 | 365 | 370 | 375 | |||||
| Азп | 11е | Ьеи | 61и | Азр Уа1 А1а | Уа1 Суз МеЬ Азр Ьеи | Азр | ТЪг | Агд |
| 376 | 380 | 385 | 390 | |||||
| ТЪг | ТЪг | Зег | Зег | Ьеи Тгр Ьуз | Азр Ьуз А1а А1а Уа1 | С1и | 11е | Азп |
| 391 | 395 | 400 | 405 | |||||
| Ьеи | А1а | Уа1 | Ьеи | ΗΪ3 Зег РЪе | 61п Ьеи А1а Ьуз Уа1 | ТЪг | 11е | Уа1 |
| 406 | 410 | 415 | 420 | |||||
| Азр | ΗΪ5 | ΗΪ5 | А1а | А1а ТЪг Уа1 | Зег РЪе МеЪ Ьуз Шз | Ьеи | Азр | Азп |
| 421 | 425 | 430 | 435 | |||||
| С1и | С1п | Ьуз | А1а | Агд 61у 61у | Суз Рго А1а Азр Тгр | А1а | Тгр | 11е |
| 436 | 440 | 445 | 450 | |||||
| Уа1 | Рго | Рго | 11е | Зег 6Ьуз ег | Ьеи ТЪг Рго Уа1 РЪе | ΗΪ3 | С1п | 61и |
| 451 | 455 | 460 | 465 | |||||
| МеЪ | Уа1 | Азп | Туг | Х1е Ьеи Зег | Рго А1а РЪе Агд Туг | С1п | Рго | Азр |
| 466 | 470 | 475 | 480 | |||||
| Рго | Тгр | Ьуз | 6Ьу | Зег А1а ТЪг | Ьуз С1у А1а С1у 11е | ТЪг | Агд | Ьуз |
| 481 | 485 | 490 | 495 | |||||
| Ьуз | ТЪг | РЪе | Ьуз | 61и Уа1 А1а | Азп А1а Уа1 Ьуз 11е | Зег | А1а | Зег |
| 496 | 500 | 505 | 510 | |||||
| Ьеи | Меб | 61у | ТЪг | Ьеи МеЪ А1а | Ьуз Агд Уа1 Ьуз А1а | ТЪг | 11е | Ьеи |
| 511 | 515 | 510 | 525 | |||||
| Туг | А1а | Зег | С1и | ТЪг 61у Агд | А1а 61п 5ег Туг А1а | 61п | 61п | Ьеи |
| 526 | 530 | 535 | 540 | |||||
| С1у | Агд | Ьеи | РЪе | Агд Ьуз А1а | РЪе Азр Рго Агд Уа1 | Ьеи | Суз | МеЪ |
| 541 | 545 | 550 | 555 | |||||
| Азр | 61и | Туг | Азр | Уа1 Уа1 Зег | Ьеи 61и Ηίδ 61и А1а | Ьеи | Уа1 | Ьеи |
| 556 | 560 | 565 | 570 | |||||
| Уа1 | Уа1 | ТЪг | Зег | ТЪг РЪе 61у | Азп 61у Азр Рго Рго | 61и | Азп | С1у |
- 12 029998
| 571 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
| С1и | Зег | РЬе | А1а | А1а | А1а | Ьеи | меь | 61и | МеЬ | Зег | 61у | Рго | Туг | Азп |
| 586 | 590 | 595 | 600 | |||||||||||
| Зег | Зег | Рго | Агд | Рго | 61и | 61п | ΗΪ3 | Ьуз | Зег | Туг | Ьуз | 11е | Агд | РЬе |
| 601 | 605 | 610 | 615 | |||||||||||
| А5П | Зег | Уа1 | Зег | Суз | Зег | Азр | Рго | Ьеи | Уа1 | Зег | Зег | Тгр | Агд | Агд |
| 616 | 620 | 625 | 630 | |||||||||||
| Ьуз | Агд | Ьуз | 61и | Зег | Зег | Азп | ТЬг | Азр | Зег | А1а | 61у | А1а | Ьеи | 61 у |
| 631 | 635 | 640 | 645 | |||||||||||
| ТЬг | Ьеи | Агд | РЬе | Суз | Уа1 | РЬе | С1у | Ьеи | 6Ьу | Зег | Агд | А1а | Туг | Рго |
| 646 | 650 | 655 | 660 | |||||||||||
| ΗΪ3 | РЬе | Суз | А1а | РЬе | А1а | Агд | А1а | Уа1 | Азр | ТЬг | Агд | Ьеи | 61и | С1и |
| 661 | 665 | 670 | 675 | |||||||||||
| Ьеи | 61у | 61у | 61и | Агд | Ьеи | Ьеи | 61η | Ьеи | 61у | 61п | 61у | Азр | 61и | Ьеи |
| 676 | 680 | 685 | 690 | |||||||||||
| Суз | 61у | 61п | 61и | 61и | А1а | РЬе | Агд | 61у | Тгр | А1а | Ьуз | А1а | А1а | РЬе |
| 691 | 695 | 700 | 705 | |||||||||||
| 61п | А1а | Зег | Суз | С1и | ТЬг | РЬе | Суз | Уа1 | 61у | 61и | 61и | А1а | Ьуз | А1а |
| 706 | 710 | 715 | 720 | |||||||||||
| А1а | А1а | 61п | Азр | 11е | РЬе | Зег | Рго | Ьуз | Агд | Зег | Тгр | Ьуз | Агд | 61п |
| 721 | 725 | 730 | 735 | |||||||||||
| Агд | Туг | Агд | Ьеи | Зег | ТЬг | 61п | А1а | 61и | 61у | Ьеи | 61п | Ьеи | Ьеи | Рго |
| 736 | 740 | 745 | 750 | |||||||||||
| 61у | Ьеи | 11е | ΗΪ5 | Уа1 | ΗΪ3 | Агд | Агд | Ьуз | МеЬ | РЬе | 61 п | А1а | ТЬг | Уа1 |
| 751 | 755 | 760 | 765 | |||||||||||
| Ьеи | Зег | Уа1 | 61и | Азп | Ьеи | 61п | Зег | Зег | Ьуз | Зег | ТЬг | Агд | А1а | ТЬг |
| 766 | 770 | 775 | 780 | |||||||||||
| Не | Ьеи | Уа1 | Агд | Ьеи | Азр | ТЬг | А1а | 61у | 61п | 61и | 61у | Ьеи | 61п | Туг |
| 781 | 785 | 790 | 795 | |||||||||||
| 61п | Рго | С1у | Азр | ΗΪ3 | Не | С1у | 11е | Суз | Рго | Рго | Азп | Агд | Рго | 61у |
| 796 | 800 | 805 | 810 | |||||||||||
| Ьеи | Уа1 | 61и | А1а | Ьеи | Ьеи | Зег | Агд | Уа1 | 61и | Азр | Рго | Рго | Рго | Рго |
| 811 | 815 | 820 | 825 | |||||||||||
| ТЬг | 61и | Зег | Уа1 | А1а | Уа1 | 61и | 61п | Ьеи | 61и | Ьуз | бЬуз ег | Рго | 61у | |
| 826 | 830 | 835 | 840 | |||||||||||
| 61у | Рго | Рго | Рго | Зег | Тгр | Уа1 | Агд | Азр | Рго | Агд | Ьеи | Рго | Рго | Суз |
| 841 | 845 | 850 | 855 | |||||||||||
| ТЬг | Ьеи | Агд | 61п | А1а | Ьеи | ТЬг | РЬе | РЬе | Ьеи | Азр | 11е | ТЬг | Зег | Рго |
| 856 | 860 | 865 | 870 | |||||||||||
| Рго | Зег | Рго | Агд | Ьеи | Ьеи | Агд | Ьеи | Ьеи | Зег | ТЬг | Ьеи | А1а | 61и | 61и |
| 871 | 875 | 880 | 885 | |||||||||||
| Рго | Зег | б1и | 61п | 61п | 61и | Ьеи | 61и | ТЬг | Ьеи | Зег | 61п | Азр | Рго | Агд |
| 886 | 890 | 895 | 900 | |||||||||||
| Агд | Туг | 61и | С1и | Тгр | Ьуз | Тгр | РЬе | Агд | Суз | Рго | ТЬг | Ьеи | Ьеи | 61и |
| 901 | 905 | 910 | 915 | |||||||||||
| Уа1 | Ьеи | 61и | 61п | РЬе | Рго | Зег | Уа1 | А1а | Ьеи | Рго | А1а | Рго | Ьеи | Ьеи |
| 916 | 920 | 925 | 930 |
- 13 029998
| Ьеи ТЬг | С1п | Ьеи Рго | Ьеи | Ьеи | С1п | Рго Агд | Туг | Туг | Зег | Уа1 Зег |
| 931 | 935 | 940 | 945 | |||||||
| Зег А1а | Рго | Азп А1а | ΗΪ3 | Рго | С1у | С1и Уа1 | Шз | Ьеи | ТЬг | Уа1 А1а |
| 946 | 950 | 955 | 960 | |||||||
| Уа1 Ьеи | А1а | Туг Агд | ТЬг | <31п | Азр | С1у Ьеи | С1у | Рго | Ьеи | Шз Туг |
| 961 | 965 | 970 | 975 | |||||||
| С1у Уа1 | Суз | Зег ТЬг | Тгр | Ьеи | Зег | С1п Ьеи | Ьуз | ТЬг | С1у | Азр Рго |
| 976 | 980 | 985 | 990 | |||||||
| Уа1 Рго | Суз | РЬе Не | Агд | С1у | А1а | Рго Зег | РЬе | Агд | Ьеи | Рго Рго |
| 991 | 995 | 1000 | 1005 | |||||||
| Азр Рго | Туг | Уа1 Рго | Суз | Не | Ьеи | Уа1 61у | Рго | С1у | ТЬг | С1у Не |
| 1006 | 1010 | 1015 | 1020 | |||||||
| А1а Рго | РЬе | Агд С1у | РЬе | Тгр | С1п | С1и Агд | Ьеи | ΗΪ3 | Азр | Не б1и |
| 1021 | 1025 | 1030 | 1035 | |||||||
| Зег Ьуз | С1у | Ьеи С1п | Рго | А1а | Рго | МеЬ ТЬг | Ьеи | Уа1 | РЬе | С1у Суз |
| 1036 | 1140 | 1145 | 1050 | |||||||
| Агд Суз | Зег | С1п Ьеи | Азр | ΗΪ5 | Ьеи | Туг Агд | Азр | С1и | Уа1 | С1п Азр |
| 1051 | 1155 | 1160 | 1065 | |||||||
| А1а С1п | С1и | Агд 61у | Уа1 | РЬе | С1у | Агд Уа1 | Ьеи | ТЬг | А1а | РЬе Зег |
| 1066 | 1170 | 1175 | 1080 | |||||||
| Агд С1и | Рго | Азр Зег | Рго | Ьуз | ТЬг | Туг Уа1 | С1п | Азр | Не | Ьеи Агд |
| 1081 | 1185 | 1190 | 1095 | |||||||
| ТЬг 61и | Ьеи | А1а А1а | С1и | Уа1 | ΗΪ3 | Агд Уа1 | Ьеи | Суз | Ьеи | С1и Агд |
| 1096 | 1100 | 1105 | 1110 | |||||||
| С1у ΗΪ3 | МеЬ | РЬе Уа1 | Суз | <31у | Азр | Уа1 ТЬг | МеЬ | А1а | ТЬг | Зег Уа1 |
| 1111 | 1115 | 1120 | 1125 | |||||||
| Ьеи С1п | ТЬг | Уа1 С1п | Агд | Не | Ьеи | А1а ТЬг | С1и | 61у | Азр | МеЬ С1и |
| 1126 | ИЗО | 1135 | 1140 | |||||||
| Ьеи Азр | С1и | А1а С1у | Азр | Уа1 | Не | С1у Уа1 | Ьеи | Агд | Азр | С1п С1п |
| 1141 | 1145 | 1150 | 1155 | |||||||
| Агд Туг | Н±з | С1и Азр | Не | РЬе | С1у | Ьеи ТЬг | Ьеи | Агд | ТЬг | С1п С1и |
| 1156 | 1160 | 1165 | 1170 | |||||||
| Уа1 ТЬг | Зег | Агд 11е | Агд | ТЬг | С1п | Зег РЬе | Зег | Ьеи | С1п | С1и Агд |
| 1171 | 1175 | 1180 | 1185 | |||||||
| ΗΪ3 Ьеи | Агд | С1у А1а | Уа1 | Рго | Тгр | А1а РЬе | Азр | Рго | Рго | С1у Рго |
| 1186 | 1190 | 1195 | 1200 |
Азр ТЬг Рго С1у Рго 1201 1205
Поликлональные антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе можно получить, используя цельную молекулу человеческого эндотелиальной ΝΟ-синтазы следующей последовательности.
Последовательность № 2.
МеЬ С1у Азп Ьеи Ьуз Зег \/а1 А1а С1п С1и Рго С1у Рго Рго Суз
15 10 15
С1у Ьеи С1у Ьеи С1у Ьеи С1у Ьеи С1у Ьеи Суз С1у Ьуз С1п С1у
16 20 25 30
- 14 029998
| Рго 31 | А1а | ТЬг | Рго А1а 35 | Рго | С1и | Рго | Зег Агд А1а 40 | Рго | А1а | Зег | Ьеи 45 | |||
| Ьеи | Рго | Рго | А1а | Рго | С1и | ΗΪ3 | Зег | Рго | Рго | Зег | Зег | Рго | Ьеи | ТЬг |
| 46 | 50 | 55 | 60 | |||||||||||
| С1п | Рго | Рго | С1и | С1у | Рго | Ьуз | РЬе | Рго | Агд | Уа1 | Ьуз | Азп | Тгр | С1и |
| 61 | 65 | 70 | 75 | |||||||||||
| Уа1 | СЬуз ег | 11е | ТЬг | Туг | Азр | ТЬг | Ьеи | Зег | А1а | С1п | А1а | С1п | С1п | |
| 76 | 80 | 85 | 90 | |||||||||||
| Азр | С1у | Рго | Суз | ТЬг | Рго | Агд | Агд | Суз | Ьеи | СЬуз ег | Ьеи | Уа1 | РЬе | |
| 91 | 95 | 100 | 105 | |||||||||||
| Рго | Агд | Ьуз | Ьеи | С1п | СЬу | Агд | Рго | Зег | Рго | С1у | Рго | Рго | А1а | Рго |
| 106 | но | 115 | 120 | |||||||||||
| С1и | С1п | Ьеи | Ьеи | зег | С1п | А1а | Агд | ' Азр | РЬе | 11е | Азп | 61п | Туг | Туг |
| 121 | 125 | 130 | 135 | |||||||||||
| Зег | Зег | 11е | Ьуз | Агд | Зег | СЬуз ег | С1п | А1а | Ηί3 | С1и | С1п | Агд | Ьеи | |
| 136 | 140 | 145 | 150 | |||||||||||
| С1п | С1и | Уа1 | С1и | А1а | С1и | Уа1 | А1а | А1а | ТЬг | С1у | ТЬг | Туг | С1п | Ьеи |
| 151 | 155 | 160 | 165 | |||||||||||
| Агд | С1и | Зег | С1и | Ьеи | Уа1 | РЬе | С1у | А1а | Ьуз | С1п | А1а | Тгр | Агд | Азп |
| 166 | 170 | 175 | 180 | |||||||||||
| А1а | Рго | Агд | Суз | νβΐ | С1у | Агд | 11е | С1п | Тгр | С1у | Ьуз | Ьеи | С1п | Уа1 |
| 181 | 185 | 190 | 195 | |||||||||||
| РЬе | Азр | А1а | Агд | Азр | Суз | Агд | Зег | А1а | С1п | С1и | МеЬ | РЬе | ТЬг | Туг |
| 196 | 200 | 205 | 210 | |||||||||||
| Не | Суз | Азп | ΗΪ3 | 11е | Ьуз | Туг | А1а | ТЬг | Азп | Агд | С1у | Азп | Ьеи | Агд |
| 211 | 215 | 220 | 225 | |||||||||||
| Зег | А1а | 11е | ТЬг | \7а1 | РЬе | Рго | С1п | Агд | Суз | Рго | С1у | Агд | С1у | Азр |
| 226 | 230 | 235 | 240 | |||||||||||
| РЬе | Агд | 11е | Тгр | Азп | Зег | С1п | Ьеи | Уа1 | Агд | Туг | А1а | С1у | Туг | Агд |
| 241 | 245 | 250 | 255 | |||||||||||
| С1п | С1п | Азр | СЬу | Зег | Уа1 | Агд | 61 у | Азр | Рго | А1а | Азп | Уа1 | С1и | 11е |
| 256 | 260 | 265 | 270 | |||||||||||
| ТЬг | С1и | Ьеи | Суз | 11е | С1п | ΗΪ3 | С1у | Тгр | ТЬг | Рго | С1у | Азп | С1у | Агд |
| 271 | 275 | 280 | 285 | |||||||||||
| РЬе | Азр | νβΐ | Ьеи | Рго | Ьеи | Ьеи | Ьеи | С1п | А1а | Рго | Азр | С1и | Рго | Рго |
| 286 | 290 | 295 | 300 | |||||||||||
| С1и | Ьеи | РЬе | Ьеи | Ьеи | Рго | Рго | С1и | Ьеи | Уа1 | Ьеи | С1и | Уа1 | Рго | Ьеи |
| 301 | 305 | 310 | 315 | |||||||||||
| С1и | Щз | Рго | ТЬг | Ьеи | С1и | Тгр | РЬе | А1а | А1а | Ьеи | С1у | Ьеи | Агд | Тгр |
| 316 | 320 | 325 | 330 | |||||||||||
| Туг | А1а | Ьеи | Рго | А1а | Уа1 | Зег | Азп | Мек | Ьеи | Ьеи | С1и | 11е | С1у | С1у |
| 331 | 335 | 340 | 345 | |||||||||||
| Ьеи | С1и | РЬе | Рго | А1а | А1а | Рго | РЬе | Зег | С1у | Тгр | Туг | МеЬ | Зег | ТЬг |
| 346 | 350 | 355 | 360 | |||||||||||
| С1и | 11е | С1у | ТЬг | Агд | Азп | Ьеи | Суз | Азр | Рго | ΗΪ3 | Агд | Туг | Азп | 11е |
| 361 | 365 | 370 | 375 |
- 15 029998
| Ьеи | СЬи | Азр | УаЬ | АЬа | УаЬ | Суз | МеЬ | Азр | Ьеи | Азр | ТЬг | Агд | ТЫ | ТЬг |
| 376 | 380 | 385 | 390 | |||||||||||
| Зег | Зег | Ьеи | Тгр | Ьуз | Азр | Ьуз | АЬа | АЬа | УаЬ | СЬи | Не | Азп | УаЬ | АЬа |
| 391 | 395 | 400 | 405 | |||||||||||
| УаЬ | Ьеи | НЬз | Зег | Туг | СЬп | Ьеи | АЬа | Ьуз | УаЬ | ТЬг | Не | УаЬ | Азр | НЬз |
| 406 | 410 | 415 | 420 | |||||||||||
| ΗΪ3 | АЬа | АЬа | ТЬг | АЬа | Зег | РЬе | МеЬ | Ьуз | НЬз | Ьеи | СЬи | Азп | СЬи | СЬп |
| 421 | 425 | 430 | 435 | |||||||||||
| Ьуз | АЬа | Агд | СЬу | СЬу | Суз | Рго | АЬа | Азр | Тгр | АЬа | Тгр | Не | УаЬ | Рго |
| 436 | 440 | 445 | 450 | |||||||||||
| Рго | Не | Зег | СЬуз ег | Ьеи | ТЬг | Рго | УаЬ | РЬе | НЬз | СЬп | СЬи | МеЬ | УаЬ | |
| 451 | 455 | 460 | 465 | |||||||||||
| Азп | Туг | РЬе | Ьеи | Зег | Рго | АЬа | РЬе | Агд | Туг | СЬп | Рго | Азр | Рго | Тгр |
| 466 | 470 | 475 | 480 | |||||||||||
| Ьуз | СЬу | Зег | АЬа | АЬа | Ьуз | СЬу | ТЬг | СЬу | 11е | ТЬг | Агд | Ьуз | Ьуз | ТЬг |
| 481 | 485 | 490 | 495 | |||||||||||
| РЬе | Ьуз | СЬи | УаЬ | АЬа | Азп | АЬа | УаЬ | Ьуз | Х1е | Зег | АЬа | Зег | Ьеи | МеЬ |
| 496 | 500 | 505 | 510 | |||||||||||
| СЬу | ТЬг | УаЬ | МеЬ | АЬа | Ьуз | Агд | УаЬ | Ьуз | АЬа | ТЬг | 11е | Ьеи | Туг | СЬу |
| 511 | 515 | 510 | 525 | |||||||||||
| Зег | СЬи | ТЬг | СЬу | Агд | АЬа | СЬп | Зег | Туг | АЬа | СЬп | СЬп | Ьеи | СЬу | Агд |
| 526 | 530 | 535 | 540 | |||||||||||
| Ьеи | РЬе | Агд | Ьуз | АЬа | РЬе | Азр | Рго | Агд | УаЬ | Ьеи | Суз | Меи | Азр | СЬи |
| 541 | 545 | 550 | 555 | |||||||||||
| Туг | Азр | УаЬ | УаЬ | Зег | Ьеи | СЬи | НЬз | СЬи | ТЬг | Ьеи | УаЬ | Ьеи | УаЬ | УаЬ |
| 556 | 560 | 565 | 570 | |||||||||||
| ТЬг | Зег | ТЬг | РЬе | СЬу | Азп | СЬу | Азр | Рго | Рго | СЬи | Азп | СЬу | СЬи | Зег |
| 571 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
| РЬе | АЬа | АЬа | АЬа | Ьеи | МеЬ | СЬи | МеЬ | Зег | СЬу | Рго | Туг | Азп | Зег | Зег |
| 586 | 590 | 595 | 600 | |||||||||||
| Рго | Агд | Рго | СЬи | СЬп | НЬз | Ьуз | Зег | Туг | Ьуз | Не | Агд | РЬе | Азп | Зег |
| 601 | 605 | 610 | 615 | |||||||||||
| Не | Зег | Суз | Зег | Азр | Рго | Ьеи | УаЬ | Зег | Зег | Тгр | Агд | Агд | Ьуз | Агд |
| 616 | 620 | 625 | 630 | |||||||||||
| Ьуз | СЬи | Зег | Зег | Азп | ТЬг | Азр | Зег | АЬа | СЬу | АЬа | Ьеи | СЬу | ТЬг | Ьеи |
| 631 | 635 | 640 | 645 | |||||||||||
| Агд | РЬе | Суз | УаЬ | РЬе | СЬу | Ьеи | СЬуз ег | Агд | АЬа | Туг | Рго | НЬз | РЬе | |
| 646 | 650 | 655 | 660 | |||||||||||
| Суз | АЬа | РЬе | АЬа | Агд | АЬа | УаЬ | Азр | ТЬг | Агд | Ьеи | СЬи | СЬи | Ьеи | СЬу |
| 661 | 665 | 670 | 675 | |||||||||||
| СЬу | СЬи | Агд | Ьеи | Ьеи | СЬп | Ьеи | СЬу | СЬп | СЬу | Азр | СЬи | Ьеи | Суз | СЬу |
| 676 | 680 | 685 | 690 | |||||||||||
| СЬп | СЬи | СЬи | АЬа | РЬе | Агд | СЬу | Тгр | АЬа | СЬп | АЬа | АЬа | РЬе | СЬп | АЬа |
| 691 | 695 | 700 | 705 | |||||||||||
| АЬа | Суз | СЬи | ТЬг | РЬе | Суз | УаЬ | СЬу | СЬи | Азр | АЬа | Ьуз | АЬа | АЬа | АЬа |
| 706 | 710 | 715 | 720 | |||||||||||
| Агд | Азр | Не | РЬе | Зег | Рго | Ьуз | Агд | Зег | Тгр | Ьуз | Агд | СЬп | Агд | Туг |
- 16 029998
| 721 | 725 | 730 | 735 |
| Агд Ьеи Зег А1а | 61п А1а | 61и 61у Ьеи 61п Ьеи Ьеи | Рго б1у Ьеи |
| 736 | 740 | 745 | 750 |
| Не Нхз Уа1 Нхз | Агд Агд | Ьуз МеН РНе 61п А1а ТНг | Не Агд Зег |
| 751 | 755 | 760 | 765 |
| Уа1 61и Азп Ьеи | С1п Зег | Зег Ьуз Зег ТНг Агд А1а | ТНг 11е Ьеи |
| 766 | 770 | 775 | 780 |
| Уа1 Агд Ьеи Азр | ТНг С1у | 61у 61п 61и 61у Ьеи 61п | Туг 61п Рго |
| 781 | 785 | 790 | 795 |
| 61у Азр Нхз 11е | С1у Уа1 | Суз Рго Рго Азп Агд Рго | 61у Ьеи Уа1 |
| 796 | 800 | 805 | 810 |
| 61и А1а Ьеи Ьеи | Зег Агд | Уа1 61и Азр Рго Рго А1а | Рго ТНг С1и |
| 811 | 815 | 820 | 825 |
| Рго Уа1 А1а Уа1 | С1и С1п | Ьеи 61и Ьуз 61у Зег Рго | С1у 61у Рго |
| 826 | 830 | 835 | 840 |
| Рго Рго 61у Тгр | Уа1 Агд | Азр Рго Агд Ьеи Рго Рго | Суз ТНг Ьеи |
| 841 | 845 | 850 | 855 |
| Агд С1п А1а Ьеи | ТНг РНе | РНе Ьеи Азр Не ТНг Зег | Рго Рго Зег |
| 856 | 860 | 865 | 870 |
| Рго С1п Ьеи Ьеи | Агд Ьеи | Ьеи Зег ТНг Ьеи А1а С1и | 61и Рго Агд |
| 871 | 875 | 880 | 885 |
| 61и 61п 61п С1и | Ьеи С1и | А1а Ьеи Зег 61п Азр Рго | Агд Агд Туг |
| 886 | 890 | 895 | 900 |
| 61и С1и Тгр Ьуз | Тгр РНе | Агд Суз Рго ТНг Ьеи Ьеи | С1и Уа1 Ьеи |
| 901 | 905 | 910 | 915 |
| 61и С1п РНе Рго | Зег Уа1 | А1а Ьеи Рго А1а Рго Ьеи | Ьеи Ьеи ТНг |
| 916 | 920 | 925 | 930 |
| 61п Ьеи Рго Ьеи | Ьеи С1п | Рго Агд Туг Туг Зег Уа1 | Зег Зег А1а |
| 931 | 935 | 940 | 945 |
| Рго Зег ТНг Нхз | Рго б1у | б1и Не Нхз Ьеи ТНг Уа1 | А1а Уа1 Ьеи |
| 946 | 950 | 955 | 960 |
| А1а Туг Агд ТНг | С1п Азр | 61у Ьеи 61у Рго Ьеи ΗΪ3 | Туг 61у Уа1 |
| 961 | 965 | 970 | 975 |
| Суз Зег ТНг Тгр | Ьеи Зег | 61п Ьеи Ьуз Рго 61у Азр | Рго Уа1 Рго |
| 976 | 980 | 985 | 990 |
| Суз РНе 11е Агд | 61у А1а | Рго Зег РНе Агд Ьеи Рго | Рго Азр Рго |
| 991 | 995 | 1000 | 1005 |
| Зег Ьеи Рго Суз | 11е Ьеи | Уа1 61у Рго 61у ТНг 61у | 11е А1а Рго |
| 1006 | 1010 | 1015 | 1020 |
| РНе Агд 61у РНе | Тгр 61п | 61и Агд Ьеи Нхз Азр Не | С1и Зег Ьуз |
| 1021 | 1025 | 1030 | 1035 |
| б1у Ьеи 61п Рго | ТНг Рго | МеН ТНг Ьеи Уа1 РНе 61у | Суз Агд Суз |
| 1036 | 1140 | 1145 | 1050 |
| Зег 61п Ьеи Азр | ΗΪ3 Ьеи | Туг Агд Азр 61и Уа1 61п | Азп А1а 61п |
| 1051 | 1155 | ' 1160 | 1065 |
| С1п Агд 61у Уа1 | РНе б1у | Агд Уа1 Ьеи ТНг А1а РНе | Зег Агд 61и |
| 1066 | 1170 | 1175 | 1080 |
| Рго Азр Азп Рго | Ьуз ТНг | Туг Уа1 С1п Азр 11е Ьеи | Агд ТНг 61и |
| 1081 | 1185 | 1190 | 1095 |
| Ьеи А1а А1а 61и | Уа1 Нгз | Агд Уа1 Ьеи Суз Ьеи 61и | Агд 61у Нхз |
| 1096 | 1100 | 1105 | 1110 |
| МеН РНе Уа1 Суз | С1у Азр | Уа1 ТНг МеН А1а ТНг Азп | Уа1 Ьеи 61п |
| 1111 | 1115 | 1120 | 1125 |
| ТНг Уа1 61η Агд | 11е Ьеи | А1а ТНг б1и б1у Азр МеН | 61и Ьеи Азр |
| 1126 | ИЗО | 1135 | 1140 |
| 61и А1а С1у Азр | Уа1 Не | 61у Уа1 Ьеи Агд Азр С1п | С1п Агд Туг |
| 1141 | 1145 | 1150 | 1155 |
| Ηίβ С1и Азр 11е | РНе 61у | Ьеи ТНг Ьеи Агд ТНг 61п | 61и Уа1 ТНг |
| 1156 | 1160 | 1165 | 1170 |
| Зег Агд Не Агд | ТНг 61п | Зег РНе Зег Ьеи 61п С1и | Агд 61п Ьеи |
| 1171 | 1175 | 1180 | 1185 |
| Агд б1у А1а Уа1 | Рго Тгр | А1а РНе Азр Рго Рго С1у | Зег Азр ТНг |
| 1186 | 1190 | 1195 | 1200 |
Азп Зег Рго 1201 1203
Для получения поликлональных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазы также можно использовать фрагменты эндотелиальной NΟ-синтазы, выбранные, к примеру, из одной из следующих последовательностей.
Последовательность № 3.
Рго Тгр А1а РНе 1192 1195
- 17 029998
Последовательность № 4.
Последовательность № 5.
С1у А1а Уа1 Рго 1189 1192
А1а РЬе Азр Рго Рго С1у Рго 11941195
Последовательность № 6
1200
Азр ТЬг Рго С1у Рго 1201 1205
Последовательность № 7.
ΗΪ8 Ьеи Агд С1у А1а 7а1 Рго Тгр А1а РЬе Азр
1186
Последовательность № 8.
1190
11951196
ΗΪ5 Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РЬе Азр Рго Рго С1у Рго 1186 1190 1195 1200 Азр ТЬг Рго С1у Рго
1201 1205
Примером процедуры подготовки базовых поликлональных антител к эндотелиальной ΝΟ синтазе может служить процедура описанная далее. За 7-9 дней до забора крови, кроликам проводят от 1 до 3 инъекций нужного антигена, чтобы увеличить уровень поликлональных антител в системе кровообращения. При иммунизации берутся образцы крови для проверки уровня антител. Как правило, максимальный уровень иммунной реакции растворимого антигена достигается в течение 40-60 дней после первой инъекции антигена. По окончании первого цикла иммунизации, у кроликов начинается 30-дневный реабилитационный период, после которого проводится повторная иммунизация еще 1-3 внутривенными инъекциями.
Для получения антисыворотки, содержащей нужные антитела, кровь иммунизированных кроликов собирают и помещают в 50 мл центрифужные пробирки. Сгустки продукта, которые образуются на стенках пробирок, удаляются деревянной лопаткой, а по центру пробирки помещают стержень. Затем, кровь на одну ночь помещают в холодильную камеру при температуре около 4°С. На следующий день, сгусток на лопатке удаляют, а оставшуюся жидкость центрифугируют в течение 10 мин при 13000 об/мин. Надосадочная жидкость является целевой антисывороткой. Полученная антисыворотка, как правило, желтого цвета. 20% ΝαΝ3 (весовая концентрация) добавляется к антисыворотке до конечной концентрации 0,02% и, до использования, хранится в замороженном состоянии при температуре -20°С или без ΝαΝ3 - при температуре -70°С. Для сепарации целевых антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе из антисыворотки, используется следующая последовательность твердофазной абсорбции:
(a) 10 мл антисыворотки кроликов дважды разбавляют 0,15 М №С1, после чего добавляют 6,26 г Να23Ο4, перемешивают и выдерживают в течение 12-16 ч при температуре 4°С;
(b) осадок удаляют центрифугированием, разводят в 10 мл фосфатного буферного раствора и диализируют в том же растворе в течение ночи при комнатной температуре;
(c) после удаления осадка, раствор наносится на колонку ДЭАЭ-целлюлозы, сбалансированную фосфатным буферным раствором;
(ά) фракция антитела определяется путем измерения оптической плотности элюата при 280 нм.
Выделенные неочищенные антитела очищают с помощью аффинной хроматографии, добавляя полученные антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, которая
находится в нерастворимой матрице хроматографического носителя, с последующим высвобождением концентрированными водными растворами солей.
Полученный в результате буферный раствор используется в качестве стартового раствора для процесса гомеопатических разведений, который используется для подготовки активированныхпотенцированных форм антител. Подавляющая концентрация стартового матричного раствора антигеночищенных поликлональных антител кролика к эндотелиальной ΝΟ-синтазе составляет 0,5-5,0 мг мл, желательно 2,0-3,0 мг/мл.
Мозгоспецифический белок 3-100, который экспрессируется нейронами и глиальными клетками (астроцитами и олигодендроцитами), непосредственно или путем взаимодействия с другими белками, выполняет в ЦНС ряд функций, направленных на поддержание нормального функционирования мозга, в частности это касается процессов обучения и запоминания, роста и жизнеспособности нейронов, регуляции метаболических нейронных процессов в тканях и т.д. Для получения поликлональных антител к моз- 18 029998
госпецифическому белку 3-100 используется именно этот белок, физические и химические свойства которого описаны в статье М. В. Старостина, С. М. Свиридова, Нейроспецифический белок 3-100, "Прогресс современной биологии", 1977 г., Том 5, с. 170-178; в книге М.Б. Штарка (МВ 3й1агк), "Антигены белка, отвечающего за работу мозга и функции нейронов", "Медицина", 1985 г.; с. 12-14. Мозгоспецифический белок 3-100 выделяется из мозговой ткани быка по следующей методике:
с помощью специальных измельчителей мозговая ткань быка, замороженная в жидком азоте, превращается в порошок;
белки выделяются в соотношении 1:3 (вес./об.) с использованием буфера для извлечения с гомогенизацией;
гомогенат нагревают в течение 10 мин при температуре 60°С, а затем охлаждают до 4°С в ледяной
бане;
неустойчивые к тепловому воздействию (термолабильные) белки удаляются с помощью центрифугирования;
фракционирование сульфатом аммония осуществляется в несколько этапов, с последующим удалением осадочных белков;
фракция, которая содержит белок 3-100, осаждается с использованием 100% насыщенного сульфата аммония и капельным путем рН доводится до отметки 4,0; нужные фракции собираются центрифугированием;
осадок растворяют в минимальном количестве буферного раствора, содержащего ЭДТА и меркаптоэтанол, диализируют деионизированной водой и лиофилизируют;
после фракционирования кислых белков происходит хроматография на ионообменных носителях ДЭАЭ-целлюлозы ΌΕ-52, а затем ДЭАЭ-сефадексе А-50;
собранные и диализированные фракции, содержащие белок 3-100, делятся путем гель-фильтрации на сефадексе 0-100 по молекулярной массе;
очищенный белок 3-100 диализируют и лиофилизируют.
Молекулярная масса мозгоспецифического очищенного белка 3-100 составляет 21000 Да.
Благодаря высокой концентрации аспарагиновой и глутаминовой кислот мозгоспецифический белок 3-100 является высококислотным и занимает крайнюю позицию анода при электроэндосмосе в прерывистой буферной системе полиакриламидного геля, который облегчает его идентификацию.
Поликлональные антитела к белку 3-100 можно получить методом, аналогичным тому, что описывается для получения антител к энедотелиальной ΝΟ-синтазе, используя адъюванты. Вся молекула белка 3-100 может быть использована в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов:
Последовательность № 9 - бычий белок 3-100В
| МеЪ 1 | Зег | С1и | Ьеи | С1и 5 | Ьуз | А1а | Уа1 | Уа1 | А1а 10 | Ьеи | Не | Азр | Уа1 | РЪе 15 |
| Н1з 16 | С1п | Туг | Зег | С1у 20 | Агд | 61и | С1у | Азр | Ьуз 25 | ΗΪ3 | Ьуз | Ьеи | Ьуз | Ьуз 30 |
| Зег 31 | С1и | Ьеи | Ьуз | С1и 35 | Ьеи | Не | Азп | Азп | С1и 40 | Ьеи | Зег | Ηί5 | РЪе | Ьеи 45 |
| С1и 46 | С1и | Не | Ьуз | 61и 50 | С1п | б1и | Уа1 | Уа1 | Азр 55 | Ьуз | Уа1 | МеЪ | О1и | ТЪг 60 |
| Ьеи 61 | Азр | Зег | Азр | С1у 65 | Азр | С1у | С1и | Суз | Азр 70 | РЪе | С1п | С1и | РЪе | МеЪ 75 |
| А1а 76 | РЪе | Уа1 | А1а | Ме£ 80 | Не | ТЪг | ТЪг | А1а | Суз 85 | ΗΪ3 | С1и | РЪе | РЪе | С1и 90 |
ΗΪ5 С1и 91 92
Последовательность № 10 - человеческий белок 3-100В
| МеЪ | Зег | С1и | Ьеи | С1и | Ьуз | А1а | МеЪ | Уа1 | А1а | Ьеи | Не | Азр | Уа1 | РЪе |
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
| Ηί5 | С1п | Туг | Зег | С1у | Агд | С1и | С1у | Азр | Ьуз | ΗΪ3 | Ьуз | Ьеи | Ьуз | Ьуз |
| 16 | 20 | 25 | 30 | |||||||||||
| Зег | С1и | Ьеи | Ьуз | С1и | Ьеи | Не | Азп | Азп | С1и | Ьеи | Зег | Нгз | РЪе | Ьеи |
| 31 | 35 | 40 | 45 | |||||||||||
| С1и | С1и | Не | Ьуз | 61и | С1п | С1и | Уа1 | Уа1 | Азр | Ьуз | Уа1 | Меъ | 61и | ТЪг |
| 46 | 50 | 55 | 60 | |||||||||||
| Ьеи | Азр | Азп | Азр | С1у | Азр | С1у | С1и | Суз | Азр | РЪе | С1п | С1и | РЪе | Меъ |
| 61 | 65 | 70 | 75 | |||||||||||
| А1а | РЪе | Уа1 | А1а | МеЪ | Уа1 | ТЪг | ТЪг | А1а | Суз | ΗΪ3 | С1и | РЪе | РЪе | С1и |
| 76 | 80 | 85 | 90 | |||||||||||
| ΗΪ3 | С1и | |||||||||||||
| 91 | 92 |
- 19 029998
Последовательность № 11 - человеческий белок 3-100А1
| Мей | С1у | Зег | С1и | Ьеи | С1и | ТЬг | А1а | Мей | С1и | ТЫ | Ьеи | Не | Азп | Уа1 |
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
| РЬе | Нхз | А1а | Нхз | Зег | С1у | Ьуз | С1и | С1у | Азр | Ьуз | Туг | Ьуз | Ьеи | Зег |
| 16 | 20 | 25 | 30 | |||||||||||
| Ьуз | Ьуз | С1и | Ьеи | Ьуз | 61и | Ьеи | Ьеи | 61п | ТЬг | С1и | Ьеи | Зег | С1у | РЬе |
31 35 40 45
Ьеи Азр А1а С1п Ьуз Азр Уа1 Азр А1а Уа1 Азр Ьуз \Ла1 Мей Ьуз
46 50 55 60
С1и Ьеи Азр С1и Азп С1у Азр С1у С1и \7а1 Азр РЬе С1п С1и Туг
61 65 70 75
Уа1 Уа1 Ьеи Уа1 А1а А1а Ьеи ТЬг Уа1 А1а Суз Азп Азп РЬе РЬе
| 76 | 80 | 85 | 90 |
| Тгр С1и | Азп Зег | ||
| 91 | 94 |
Последовательность № 12 - бычий белок 3-100А1
| Мей | С1у | Зег | 61и | Ьеи | С1и | ТЬг | А1а | Мей | С1и | ТЫ | Ьеи 11е | Азп | Уа1 |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||
| РЬе | Нхз | А1а | Нхз | Зег | С1у | Ьуз | С1и | С1у | Азр | Ьуз | Туг Ьуз | Ьеи | Зег |
| 16 | 20 | 25 | 30 | ||||||||||
| Ьуз | Ьуз | С1и | Ьеи | Ьуз | С1и | Ьеи | Ьеи | С1п | ТЬг | С1и | Ьеи Зег | 61у | РЬе |
| 31 | 35 | 40 | 45 | ||||||||||
| Ьеи | Азр | А1а | С1п | Ьуз | Азр | А1а | Азр | А1а | Уа1 | Азр | Ьуз Уа1 | Мей | Ьуз |
| 46 | 50 | 55 | 60 | ||||||||||
| С1и | Ьеи | Азр | С1и | Азп | С1у | Азр | С1у | С1и | Уа1 | Азр | РЬе С1п | С1и | Туг |
| 61 | 65 | 70 | 75 | ||||||||||
| Уа1 | Уа1 | Ьеи | νβΐ | А1а | А1а | Ьеи | ТЬг | Уа1 | А1а | Суз | Азп Азп | РЬе | РЬе |
| 76 | 80 | 85 | 90 | ||||||||||
| Тгр | С1и | Азп | Зег | ||||||||||
| 91 | 94 |
Для получения антисыворотки мозгоспецифический белок 3-100 или смесь белков 3-100 (антигенов) в комплексе с метилированным сывороточным альбумином быка в качестве носителя с полным адъювантом Фрейда готовится и добавляется к выделенному мозгоспецифическому белку 3-100, который вводится подкожно лабораторным животным - кроликам, в область спинного мозга в количестве 1 -2 мл. На 8-й и 15-й дни проводят повторную иммунизацию. Забор крови (например, из ушной вены) проводят на 26-й и 28-й дни.
Полученный титр антисыворотки 1:500-1:1000 образует одну полосу преципитации с экстрактом из нервной ткани, но не реагирует с экстрактами гетерологичных органов и формирует единый пик преципитации как с чистым белком 3-100, так и с экстрактом нервной ткани, что указывает на то, что полученная антисыворотка является моноспецифической.
Активированную-потенцированную форму каждого компонента комбинации можно получить путем гомеопатического потенцирования используя базовый раствор. Как правило, применяется метод пропорционального понижения концентрации, который предусматривает серийное разведение 1 части каждого предыдущего раствора (начиная с базового) в 9 частях (для десятичного разведения), или в 99 частях (для сотенного разведения), или в 999 частях (для тысячных разведений) нейтрального растворителя, начиная с концентрации базового раствора антител в растворителе, преимущественно, водной или водно-спиртовой смеси, в объеме от 0,5 до, примерно, 5,0 мг мл, в сочетании с внешним воздействием. Как правило, под внешним воздействием понимают многократное вертикальное встряхивание (динамизацию) каждого разведения. Для каждого последующего разведения до момента достижения необходимого уровня активности или фактора разведения используются отдельные емкости. Этот метод является общепринятым в гомеопатической практике. Например, см. материал В. Швабе (V. 3сИ\уаЬе) "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967, с. 14-29, который указывается в настоящем изобретении в качестве ссылки.
Например, для приготовления 12-сотенного разведения (обозначается С12), одна часть базового матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку 3-100 (или эндотелиальной ΝΟ-синтазе) концентрацией 2,5 мг/мл разбавляют в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового раствора (преимущественно, 15% этилового спирта), а затем многократно (10 и более раз) встряхивают в вертикальном положении, чтобы создать первое сотенное разведение (обозначается как С1). Второе сотенное разведение (С2) получают из 1-го сотенного разведения С1. Для подготовки 12-го сотенного разведения (С12) эта процедура повторяется 11 раз. Таким образом, 12-е сотенное разведение (С12) - это раствор, полученный в результате 12 серийных разведений одной части базового матричного раствора антител к мозгоспецифическому белку 3-100 концентрацией 2,5 мг/мл в 99 частях нейтрального растворителя в различных емкостях, эквивалентного сотенному гомеопатическому разведению С12. Аналогичные процедуры с соответствующим коэффициентом разведения проводятся для получения разведений С30, С50 и С200. Для проверки активности промежуточные разведения можно проверить, используя любую необ- 20 029998
ходимую вам биологическую модель. Предпочтительными активированными-потенцированными формами для антител, входящих в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению, являются смеси разведений С12, С30 и С200 или смеси разведений С12, С30 и С50. При использовании смеси различных гомеопатических разведений (в основном сотенных) активного вещества в качестве биологически активных жидких компонентов, каждый компонент фармацевтической композиции (например, С12, С30, С50, С200) готовится отдельно в соответствии с вышеупомянутой процедурой до получения предпоследнего разведения (например, до момента получения С11, С29, С49 и С199, соответственно), а затем, по одной части каждого компонента, добавляют в емкость, соблюдая состав смеси, и смешивают с необходимым количеством растворителя (например, с 97 частями для сотенного разведения).
Таким образом, активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку 8-100 в сверхмалых дозах можно получить посредствам многократного разведения матричного раствора в 100 , 100 , 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным разведениям С12, С30 и С200 или в 100 , 100 , 100 , что эквивалентно сотенным разведениям С12, С30 и С50, приготовленных по гомеопатической технологии.
Также допускается использование активного вещества в форме смеси других растворов, приготовленных по гомеопатической технологии, например, десятичных и/или сотенных (С12, С30, С100; С12, С30, С50; Ό20, С30, С100 или Ό10, С30, М100 и т.д.). Эффективность использования данных растворов проверяется экспериментальным методом.
Внешняя обработка в ходе потенцирования и снижения концентрации может осуществляться воздействием ультразвука, электромагнитных полей или любого аналогичного внешнего фактора, применяемого в гомеопатической практике.
Комбинированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть как в жидкой, так и в твердой форме. Жидкая форма фармацевтической композиции содержит смесь из двух антител активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе и активированной-потенцированной формы антитела к мозгоспецифическому белку 8-100, преимущественно, в соотношении 1:1. Предпочтительным жидким носителем является вода или водно-спиртовая смесь.
Твердая форма фармацевтической композиции, описанная в настоящем изобретении, может быть получена путем импрегнирования (насыщения) твердой формы смесью активированнойпотенцированной формы водного или водно-спиртового раствора активных компонентов, которые смешаны в соотношении 1:1 и используются в жидкой лекарственной форме. Как альтернатива, носитель может быть последовательно импрегнирован каждым необходимым разведением. Оба способа импрегнации являются приемлемыми.
Как правило, фармацевтическая композиция в твердой форме готовится из гранул фармацевтически приемлемого носителя, который предварительно был насыщен водным или водно-спиртовым разведением активированной-потенцированной формы антител. Твердая лекарственная форма может быть в любой форме, известной в фармацевтической отрасли, а именно, в форме таблеток, капсул, пастилок и т.д. В качестве неактивных фармацевтических ингредиентов можно использовать глюкозу, сахарозу, мальтозу, крахмал, изомальтозу, изомальт и другие моно-олиго- и полисахариды, используемые при производстве фармацевтических препаратов, а также технологические смеси, указанных выше неактивных фармацевтических ингредиентов с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими, например, как изомальт, кросповидон, цикламат натрия, сахарин, безводная лимонная кислота и т.д., в том числе смазочные материалы, разрыхлители, связующие вещества и красители. Предпочтительными носителями являются лактоза и изомальт. В состав фармацевтической лекарственной формы могут дополнительно входить стандартные фармацевтические наполнители такие, например, как микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния и лимонная кислота.
Пример получения стандартной твердой лекарственной формы представлен ниже. Для подготовки твердой формы для перорального применения, 100-300 мкм гранулы лактозы импрегнируют с водными или водно-спиртовыми растворами активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе и активированной-потенцированной формой антитела к мозгоспецифическому к белку 8-100 в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (от 1:5 до 1:10). Для импрегнирования гранулы лактозы подвергают насыщению орошением в псевдоожиженной кипящем слое (например, "Ηϋΐΐΐίη РПоЙаЪ", производства компании Ηϋΐΐΐίη ОтЪН) с последующей сушкой с помощью нагретого потока воздуха при температуре ниже 40°С. Рассчитанное количество высушенных гранул (от 10 до 34 вес.ч.), насыщенных активированной-потенцированной формой антител, помещают в смеситель и смешивают с 25-45 вес.ч. "ненасыщенной" чистой лактозы (используется в целях сокращения расходов, упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечения), вместе с 0,1-1 вес.ч. стеарата магния, и от 3 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы. Полученную твердую массу равномерно смешивают и таблетируют методом прямого полусухого прессования (например, прессом для таблетирования Корша - ХЬ 400), чтобы сформировать от 150 до 500 мг таблетки круглой формы, преимущественно, массой 300 мг. После таблетирования получаем 300 мг таблетки, насыщенные водноспиртовым раствором (3,0-6,0 мг/таблетка) в сочетании с активированной-потенцированной формой ан- 21 029998
тител. Каждый компонент композиции, который используется для импрегнирования носителя, представлен в форме смеси сотенных гомеопатических разведений, преимущественно, С12,С30 и С200.
Как правило, принимают по 1-2 таблетки описанной лекарственной формы, 2-4 раза в день.
Комбинация активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку 8100 и активированной-потенцированной формы антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в лекарственной форме, готовится по гомеопатической технологии потенцирования, посредствам последовательного многократного разведения и внешнего механического воздействия, а именно вертикального встряхивания каждого разведения (см., например, В. Швабе (V. 8Н\\аЬе) "Гомеопатические препараты", М., 1967 г., с. 14-29.), которое обладает действием, обусловленным технологией потенцирования, в рамках фармакологических моделей и/или клинических методов лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии; обеспечивает получение быстрого синергетического терапевтического эффекта, заключающегося в повышении эффективности лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии, подтвержденного на адекватных (действительных) экспериментальных моделях и клинических исследованиях. Упомянутый технический результат обеспечивается повышением нейропротекторного действия антител к мозгоспецифическому белку 8-100, вызванного воздействием на эффективность взаимодействия лиганда с рецептором сигма-1, эффектом стабилизации вегетатики, нормализацией вегетативного статуса как посредствам проявления ранее не раскрытых свойств активированной-потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку 8-100, так и синергетического влияния обоих компонентов на нейтральную пластичность и в результате чего, благодаря повышенной стойкости мозга к действию токсических эффектов, которая улучшает интегративную деятельность и восстановление взаимодействия между полушариями головного мозга, способствует устранению когнитивных нарушений, стимулирует препаративные процессы и ускоряет восстановление функции, стабилизирующей соматовегетативные проявления, увеличивает мозговой кровоток и, соответственно, обеспечивает расширение диапазона действия терапевтических препаратов и повышение эффективности лечения головокружения, кинетоза и вегетососудистой дистонии различного генеза, в том числе вегетососудистой дистонии, которая сопровождается как повышением, так и понижением артериального давления. Кроме того, заявленная комбинированная фармацевтическая композиция и ее компоненты не обладают седативным и миорелаксационным действием и не вызывают зависимости и привыкания. Заявленный препарат также может использоваться в качестве компонента комплексной терапии.
Также, заявленная комбинированная фармацевтическая композиция расширяет ассортимент препаратов, предназначенных для лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии.
Комбинированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, психоорганического синдрома, энцефалопатии различного происхождения, органических заболеваниях нервной системы, включая инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Для лечения вышеуказанных заболеваний, комбинированная фармацевтическая композиция может содержать активные компоненты в объемном соотношении 1:1. Каждый компонент используется как смесь из трех разведений матричного раствора (матричной настойки) антител, разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным
гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200, так и трех разведений матричного раствора антител,
12 30 50
разведенных в 100 , 100 и 100 раз соответственно, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С50. Рекомендуется принимать заявленную фармацевтическую композицию по 1-2 таблетки 2-6 раза (желательно 2-4 раз) в день.
Заявленная фармацевтическая композиция и ее компоненты не обладают седативным и миорелаксационным действием и не вызывают зависимости и привыкания.
Примеры
Пример 1.
Оценка исследования воздействия комбинированной фармацевтической композиции, содержащей сверхмалые дозы (СМД) активированных-потенцированных форм поликлональных аффино очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку 8-100 (анти-8100) и эндотелиальной ΝΟ-синтазе (антиеNΟ8), полученных, многократным разведением исходного матричного раствора (концентрацией: 2,5
12 30 200
мг/мл) (в 100 ,100 , 100 раз), что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (соотношение: 1:1) ("СМД анти-8100 + анти-еNΟ8"), а также его компонентов: активированной-потенцированной формы поликлональных аффино очищенных кроличьих антител мозгоспецифического белка 8-100, очищенного на основе антигена, в сверхмалых дозах, полученных путем многократно12 30 200
го разведения исходного матричного раствора (в 100 , 100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200) ("СМД анти-8100") и активированнойпотенцированной формы поликлональных аффино очищенных кроличьих антител эндотелиальной ΝΟсинтазы в сверхмалых дозах, полученных путем многократного разведения исходного матричного раствора (в 100 ,100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200) ("СМД анти-еNΟ8"). Ιη νίίΓο связывание стандартного лиганда [3Н] пентазоцина с рекомбинантным рецептором σ1 человека оценивалось с применением радиолигандного метода. В качестве контроля
- 22 029998
исследуемых препаратов, использовалась потенцированная дистиллированная вода (смесь гомеопатических разведений С12 + С30 + С200).
Рецептор сигма-1 (σ 1) является внутриклеточным рецептором, который локализован в клетках центральной нервной системы, а именно, в клетках самых периферических тканей и клетках иммунного компонента. Эти рецепторы обладают уникальной способностью перемещения, которая вызывается многими психотропными препаратами. Динамика рецептора сигма-1 напрямую связана с различными факторами воздействия на него препаратами, которые обладают таким свойством. Эти факторы включают регулирование каналов деятельности, экоцитоза, передачи сигналов, реконструкции мембран плазмы (формирования плотов) и транспортировки/метаболизма липидов, каждый из которых может способствовать пластичности нервных клеток в мозге. Существует доказательство того, что рецепторы сигма-1 оказывают модулирующее действие на все основные нейромедиаторные системы, а именно: норадренергическую, серотонинергическую, дофаминергическую, холинергическую систему, а также на действие ΝΜΌΆ-регулируемого глутаматного рецептора. Рецепторы сигма-1 играют важную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона), психиатрических и аффективных расстройств и инсульта, а также принимают участие в процессах обучения и памяти. В связи с этим, способность препаратов влиять на эффективность взаимодействия лиганда с рецепторами сигма-1 свидетельствует о наличии в спектре их фармакологической активности нейропротекторных, антиишемических, анксиолитических, антидепрессивных и антиастенических свойств и позволяет рассматривать данные препараты как препараты, которые особенно эффективны для лечения цереброваскулярных заболеваний.
Во время теста (для измерения общего связывания) 20 мкл фармацевтической композиции, состоящего из СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 или 10 мкл СМД анти-8100 или 10 мкл СМД анти-еNΟ8, были внесены в среду инкубации. Таким образом, количество СМД анти-8100 + анти-еNΟ8, внесенное в экспериментальную лунку при тестировании фармацевтической композиции было идентично количеству СМД анти-8100 и СМД анти-еNΟ8, которые испытывались как монопрепараты, что позволяет нам провести сравнение эффективности комплексного препарата с эффективностью его отдельных компонентов. В среду инкубации было внедрено 20 и 10 мкл потенцированной воды.
Затем вносили 160 мкл (около 200 мкг белка) гомогената мембран клеточной линии .кп'ка! (линии лейкемических Т-лимфоцитов человека) и в последнюю очередь 20 мкл меченных тритием радиолиганд [3Н] пентазоцина (15 нм).
Для измерения неспецифического связывания вместо препаратов или потенцированной воды в среду инкубации вводили 20 мкл немеченого лиганда галоперидола (10 мкМ).
Радиоактивность измеряли с помощью сцинтиллометра (Торсоип!, Раскагб) и сцинтилляционной смеси (Мюгозст! 0, Раскагб) после инкубации в течение 120 мин при 22°С в 50 мМ буферном растворе Тп§-НС1 (рН 7,4) и фильтрации с использованием стекловолоконных фильтров (СР/В, Раскагб). Специфическое связывание (во время испытаний или контроля) рассчитывается как разница между общим (в ходе испытаний или контроля) и неспецифическим связыванием.
Результаты представлены как процентное значение ингибирования специфического связывания в контроле (в качестве контроля использовалась дистиллированная вода) (табл. 1).
Таблица 1
Влияние препаратов и потенцированной воды на связывание стандартного лиганда [3Н] пентазоцина с рекомбинантным σ1 рецептором человека
| Тестовая группа | К-во, вносимое в эксперименталь- | % специфического связывания радиолиганд в контроле | % ингибирования связывания радиолиганд в Ι.ΉΝΐηηΊμ | ||
| 1 й тест | 2й тест | Среднее значение | |||
| СМД анти-δ 100+ | 20 мкл | 48.4 | 35.5 | 42.0 | 58.0 |
| СМД анти-δ 100 | 10 мкл | 67.3 | 63.1 | 65.2 | 34.8 |
| 10 мкл | 147.5 | 161.1 | 154.3 | -54.3 | |
| Потенцированная вода | 20 мкл | 98.1 | 75.8 | 86.9 | 13.1 |
| Потенцированная вода | 10 мкл | 140.1 | 106.2 | 123.2 | -23.2 |
Примечание: % специфического связывания в контроле = (специфическое связывание во время испытания/специфическое связывания в контроле)х100%;
% ингибирования специфического связывания в контроле = 100% - (специфическое связывание во время испытания/специфическое связывания в контроле)х100%).
Ингибирование выше 50% говорит о значительном эффекте тестируемых препаратов; ингибирование от 25 до 50% говорит о легкой - умеренной форме действия препаратов; ингибирование менее 25% говорит о слабом действии тестируемых препаратов и находится в пределах базового уровня.
- 23 029998
Таким образом, данная тестовая модель показала, что комплексный препарат, состоящий из СМД анти-8100 + анти-еМО8, является более эффективным, чем отдельные его компоненты (СМД анти-8100 и СМД анти-еЫО8) при ингибировании связывания стандартного радиолиганда [3Н] пентазоцина с рекомбинантным рецептором σ1 человека; 10 мкл СМД анти-8100, вносимых в экспериментальную лунку, также ингибируют связывание стандартного радиолиганда [3Н] пентазоцина с рекомбинантным σ1 рецептором человека, однако интенсивность данного ингибирования уступает интенсивности ингибирования комплексного препарата, состоящего из СМД анти-8100 + анти-еЫО8; 10 мкл СМД анти-еЫО8, внесенных в экспериментальную лунку, не показали никакого воздействия на связывание стандартного радиолиганда [3Н] пентазоцина с рекомбинантным σ1 рецептором человека; потенцированная вода, а именно 10 и 20 мкл потенцированной воды, внесенная в экспериментальную лунку, также не показала никакого воздействия на связывание стандартного радиолиганда [3Н] пентазоцина с рекомбинантным σ1 рецептором человека.
Пример 2.
В данном исследовании были использованы следующие препараты: 300 мг таблетки, пропитанные водно-спиртовым раствором (3 мг/таб.) активированной-потенцированной формы очищенных на основе антигена поликлональных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку 8-100 (анти-8-100), в сверхмалых дозах (СМД анти-8100), полученных многократным исходного раствора (концентрацией 2,5
12 30 200
мг/мл) в 100 , 100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200; 300 мг таблетки, пропитанные водно-спиртовым раствором (6 мг/таб.) активированнойпотенцированной формы поликлональных аффино очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку 8-100 (анти 8-100) и эндотелиальной ЫО-синтазе (анти-еЫО8) в сверхмалых дозах (СМД
анти-8-100 + СМД анти-еЫО8), полученных многократным разведением исходного раствора (концен12 30 200
трацией 2,5 мг/мл) в 100 , 100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200; 300 мг таблетки, пропитанные водно-спиртовым раствором (3 мг/таб.) активированной-потенцированной формы очищенных на основе антигена поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной ЫО-синтазе (анти-еМО8) в сверхмалых дозах (СМД анти-еМО8), полученных многократным разведением исходного раствора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 100 , 100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200; и, в качестве плацебо, 300 мг таблетки, содержащие вспомогательные вещества: лактозу (моногидрат лактозы) - 267 мг, микрокристаллическую целлюлозу - 30 мг и стеарат магния - 3 мг.
Эффективность исследуемых препаратов в лечении головокружения (вертиго) и других симптомов кинетоза была оценена на основе модели кинетоза или локомоционной болезни/укачивания, которые проявляются при различных вегетативных нарушениях функции вестибулярного аппарата. Головокружение является типичным признаком поражения вестибулярного анализатора различного генеза, включая дисфункции вестибулярного нерва и кохлеарной системы, нарушение кровообращения в основании позвоночной системы, патологии центральной нервной системы (ЦНС) и т.д. Головокружение, как проявление кинетоза, сопровождается другими вестибуло-вегетативными расстройствами, которые включают в себя три типа реакций: вестибуло-двигательная (нистагм и реакция отклонения), вестибулосенсорная (кроме головокружения, также может быть нистагм (или послевращательная реакция), защитные движения) и вегетативная (тошнота, рвота, гипергидроз, тахикардия, ощущение тепла, вибрации пульса и артериального давления).
Для того чтобы определить эффективность различных лекарственных средств при лечении болезни движения было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование. Исследование проводилось в параллельных группах, состоящих из 15 соматически здоровых людей - мужчин и женщин в возрасте от 15 до 60 лет (средний возраст 33,3±0,75 лет) с низкой (п = 5; 33%) или средней (п = 10; 67%) степенью устойчивости к болезни движения. Первая группа получала СМД анти-8100 + антиеЫО8, 2 группа - СМД анти-8100 и 3 группа - СМД анти - еЫО8.
Для имитации условий болезни движения и оценки эффективности исследуемых препаратов была использована наиболее подходящая и признанная модель кинетоза, а именно, тест с непрерывным кумулятивным эффектом воздействия ускорений Кориолиса (тест ССЕАС). Начальная переносимость теста ССЕАС у всех субъектов исследования составляла не более 5 мин. Вестибуло-вегетативные расстройства, спровоцированные кинетическим эффектом (ССЕАС), фиксировались с помощью комплекса диагностических методов, включая обследование субъекта исследования, количественную оценку нарушений вестибуло-вегетативной чувствительности (шкала Галле), анализ вариабельности ритма сердца (ВРС), и самооценку функционального состояния (САН - самочувствие, активность и настроение). Критериями эффективности проводимой терапии была оценка динамики переносимости и продолжительности восстановительного периода после воздействия кинетических факторов, а также изменения показателей индексов сенсорно-моторной реакции (нистагм), ВРС (с использованием системы Вюсот ^е11пе88 85у1ет. разработанной компанией А^8, ООО в соответствии с Международными стандартами европейской ассоциации кардиологов и североамериканской ассоциации по электрофизиологии) и данных САН. Критериями безопасности, связанными с приемом препаратов, были характер, симптомы и сроки появления
- 24 029998
вероятных нежелательных явления (НЯ); воздействие исследуемых препаратов на показатели, характеризующие функцию центральной нервной системы (ЦНС) (реакция на движущийся объект (РДО)), время простой двигательной реакции (ВПДР); динамики физических и функциональных факторов (частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное давление (САД, ДАД), проба Штанге; переносимость физической нагрузки (индекс гарвардского ступенчатого теста). Безопасность оценивалась после однократного введения дозы и после 7-дневного курса введение комбинации СМД анти-8-100 и СМД анти-еNΟ8.
За месяц до включения в исследования, никто из субъектов исследования не принимал никаких препаратов. После скрининга, субъектов исследования в рандомизированном порядке поделили на 4 группы (1 группа - СМД анти-8100 + ημή^ΝΟ8, 2 группа - СМД анти-8100, 3 группа - СМД анти- еNΟ8 и 4 группа - плацебо).
В первый день исследования (визит 1) была проведена первоначальная проверка функционального и психофизиологического состояния субъектов исследования, после чего, им дали 5 таблеток соответствующих СМД антител, с последующим проведением теста ССЕАС. Продолжительность теста была зафиксирована; вегетативно-вестибулярные расстройства и НЯ, связанных с болезнью движения, определялись с помощью комплексного диагностического обследования. В течение следующих 2-6 дней субъектам исследования давали по 1 таблетке прописанного препарата три раза в день. На 7-й день (визит 2) субъектам исследования дали такую же дозу, как в первый день (визит 1). До и после теста ССЕАС было проведено комплексное обследование. Исследование было организовано таким образом, чтобы специалисты работали только с одним субъектом исследования. Исследование проводилось параллельно, в первой половине дня с участием, как правило, 4 человек в день, которые принимали либо препарат, либо плацебо. Следующие три недели были периодом вымывания, в конце которого новый препарат или плацебо прописывался субъектам исследования каждой группы; цикл исследования повторялся (визит 1, курс приема препарата; визит 2). Таким образом, в ходе исследования каждый субъект исследования принял участие в четырех циклах исследования. Т.е. каждый субъект исследования принимал участие в каждой группе с трех недельным периодом вымывания после каждого цикла исследования. Это позволило исследователю уравнять воздействие индивидуальных особенностей субъекта исследования на эффект лечения. Анализ эффективности препарата проводился на основе данных, полученных по всем субъектам исследования, которые прошли полный курс приема исследуемого препарата согласно протоколу исследования (п=15).
Факторы, свидетельствующие о наличии симптомов болезни движения (головокружение, тошнота, вялость, бледность кожных покровов, потливость и т.д.) после кинетического воздействия (теста ССЕАС) на фоне одного дня приема исследуемых препаратов, показали, что все субъекты исследования достигли примерно одного состояние болезни движения, что подтверждается результатами оценки симптомов вегетативной дисфункции по шкале Галле, проведенной врачом-исследователем, которые не показали значительной разницы между группами (табл. 2, визит 1). Тем не менее, в то время как кинетическое воздействие, которое вызывает похожие симптомы болезни движения, было разным в четырех группах исследования и зависело от препарата, который принимали субъекты исследования (табл. 3, визит 1), один день приема СМД анти-8100 + анти-еNΟ8, казал наиболее выраженное действие на лечение болезни движение, что проявилось не только значительным увеличением времени переносимости теста ССЕАС (104,10±13,14 с по сравнению с 68,50±6,57 с - в группе СМД анти-8100; 75,00±6,79 с - в группе СМД анти-еNΟ8 и 61,30±3,15 5 с - в группе плацебо), но и значительно меньшим периодом нистагм (9.90±1,20 с по сравнению с 13,50±1,51; 16,10±1,68 и 13,30±1,12 с соответственно) и максимально быстрым восстановлением после болезни (96,90±13,54 с по сравнению с 194,20±18,45; 202,50±21,72 и 241,70±38,41 с соответственно).
Примерно такие же показатели были зафиксированы во время второго визита после курса приема препаратов. Для достижения подобных симптомов болезни движения (табл. 2, визит 2), время кинетического воздействия на субъектов исследования, которые получали СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 (табл. 3, визит 2) в течение 7 дней, было увеличено. Наиболее выраженным эффектом действия состава СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 на лечение болезни движения было значительно меньший период проявления нистагм (9,50±1,38 с, р<0,01) и период восстановления (117,90±15,65 с, р <0,01). Действие монокомпонентного препарата СМД анти-8100 при лечении болезни движения в сравнении с показателями группы плацебо проявилось улучшенным индексом переносимости теста ССЕАС, сокращенным периодом восстановления нистагм и восстановления после болезни (табл. 3, визиты 1 и 2), однако эффективность этого состава по своей действенности уступает составу СМД анти-8100 + ηκγή^ΝΟ8. Монокомпонентный состав СМД анти-еNΟ8 не продемонстрировал эффективного действия на лечение болезни движения, поскольку результаты тестов ССЕАС и последующего периода восстановления, не отличались от результатов, полученных в группе плацебо (табл. 3, визиты 1 и 2). Сравнительный анализ показателей теста ССЕАС в группах СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 и СМД анти-8100 в один день приема препаратов показал, что добавление СМД анти-сЭОА увеличивает переносимость кинетического воздействия на 52%, снижает период нистагм на 27% и способствует сокращению периода восстановления после окончания
- 25 029998
кинетического воздействия на 50%, а также продолжительности головокружения на 49%. Однако наибольшее действие состав СМД анти-еХОЗ проявил в ходе приема комбинированного препарата (СМД анти-8100 + анти-еХОЗ), которое выражается в превышении 30% результата, достигнутого в группе СМД анти-8100 по показателям переносимости кинетического воздействия и продолжительности нистагм (по каждому из параметров). Кроме того, в значительно степени, было выражено усиление эффективности по показателям переносимости теста ССЕАС и продолжительности нистагм во время второго визита в сравнении с показателями первого визита при приеме состава СМД анти-8100 + анти-еХОЗ в сравнении с приемом монокомпонентного препарата СМД анти-8100, что подтверждается изменением этих показателей на 30 и 4% (в сравнении с 21 и 0% в группе СМД анти-8100). Во время оценки эффективности препаратов при лечении болезни движения особое внимание было обращено на возможное влияние препаратов на стабильность вегетативной нервной системы (ВНС), в частности, на смещение баланса между ее симпатической и парасимпатической ветвями. Для этой цели, при каждом визите проводился анализ параметров ВРС в состоянии покоя и при выполнении функциональных тестов (дыхательного и ортостатического).
Таблица 2
Показатели шкалы Галле в зависимости от используемого препарата после теста ССЕАС
| Препарат | Шкала Галле (балы) | |
| Визит 1 (однодневный прием) (п=15;М±СП) | Визит 2 (курс приема) (п=15;М±СП) | |
| СМД анти-δ100 +антиεΝΟδ | 12.00+0.63 | 12.30+0.59 |
| СМД анти-δ 100 | 13.30+0.65 | 12.30+0.46 |
| СМД анти-εΝΟδ | 13.10+0.78 | 12.00+0.55 |
| Плацебо | 13.40+0.77 | 13.30+0.45 |
- 26 029998
Таблица 3
Динамика показателей теста ССЕАС в зависимости от используемого препарата
| Препарат | Визит 1 (однодневный прием препаратов) | ||
| Переносимость теста ССЕАС, сек. (п=15;М±СО) | Период нистагм, сек. (п=15;М±СО) | Период восстановления, сек. (п=15; М± СО) | |
| СМД анти-8100 -анти-εΝΟδ | 104.10±13.14** | 9.90±1.20* | 96.90±13.54*** |
| СМД анти-8100 | 68.50±6.57 х | 13.50±1.51 | 194.20±18.45 ххх |
| СМД анти- еЯО8 | 75.00±6.79 | 16.10±1.68 | 202.50±21.72ххх |
| Плацебо | 61.30±3.15 | 13.30±1.12 | 241,70±38,41 |
| Значение Р по критерию КрускалаУоллиса1 | 0.0182 | 0.0658 | 0,0001 |
| Визит 2 (курс приема препаратов) | |||
| СМД анти-8100 +анти-е14ОЗ | 134,70±20,24** | 9,50±1,38" | 117,90±15,65** |
| СМД анти-8100 | 82,70± 10,33 | 13,50±1,69 | 167,50± 14,72х |
| СМД анти-еЬЮ8 | 74,30±9,49 х | 17,30±2,40ххх | 209,20±21,62х* |
| Плацебо | 63,70±3,91 | 15,00±1,47 | 199,60±31,19 |
| Значение Р по критерию КрускалаУоллиса1 | 0,0341 | 0,0244 | 0,0061 |
Примечание: для определения значительной разницы между группами был использован критерий Крускала-Уоллиса. Если тест показывал значительную разницу в значении р<0,05, для сравнения данного показателя между группами, использовался критерий Манна-Уитни.
* - значительная разница в сравнении с группой плацебо, р<0,05;
** - значительная разница в сравнении с группой плацебо, р<0,01;
*** - значительная разница в сравнении с группой плацебо, р<0,001;
х - значительная разница в сравнении с группой СМД анти- 8100+ анти-е\'О8,
р<0,05;
хх - значительная разница в сравнении с группой СМД анти- 8100+ анти-е\'О8,
х рх<х 0, 0 1 ;
ххх - значительная разница в сравнении с группой СМД анти- 8100+ антиеХО8, р<0,001.
Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) в состоянии покоя (в положении сидя) до и после теста ССЕАС (табл. 4) показал, что у пациентов, получавших исследуемые препараты, показатель 8ΏΝΝ (статистического отклонения нормальных КК-интервалов) был увеличен, что свидетельствует об увеличении вариабельности сердечного ритма из-за воздействия парасимпатической ветви на сердечный ритм. В ответ на кинетическое воздействие, во всех группах исследования увеличилось значение ΚΜ8-8Ώ (среднеквадратичной разницы между нормальными, последовательными КК-интервалами), что характеризует активность парасимпатического компонента вегетативной регуляции. В группах, получавших состав СМД анти-8100 + анти-еNО8 и СМД анти-8100, бал зафиксирован рост ВЧ, что указывает на изменения в вегетативном балансе в сторону парасимпатического звена. Таким образом, после проведения тестов ССЕАС, во всех группах было отмечено увеличение парасимпатического воздействия на сердечный ритм.
- 27 029998
Т аблица 4
Показатели ВРС субъектов исследования в состоянии покоя до и после воздействия кинетических факторов
| Показатель | Визит 1 (однодневный прием препарата) | Визит 2 (курс приема препарата) | ||
| После приема препарата | После теста ССЕАС | После приема препарата | После теста ССЕАС | |
| Группа СМД анти-8100 + анти-е]8О8(М±СО) | ||||
| 8ΌΝΝ, мсек. | 57.7±5.51 | 68.2±7.42 | 59.4±5.03 | 65.6±4.66 |
| ΚΜδ-δϋ, мсек. | 43.П6.77 | 51.4±9.22 | 47.0±6.21 | 47.6±5.33 |
| ОМ, мсек.2 | 979.0± 186.06 | 1678.3±397.1 I# | 1067.2± 167.24 | 1381.0±166.30 |
| НЧ, мсек.2 | 437.5±709.6 | 709.6± 178.72 | 391.9±75.61 | 588.5±87.48 |
| ВЧ, мсек.2 | 171.5±51.08 | 228.4±76.79 | 206.5±58.32 | 218.5±43.96 |
| НЧ/ВЧ, у.е. | 4.2±0.82 | 4.9±0.83 | 3.3±0.83 | 4.2±0.91 |
| Группа СМД анти-8100 (М±СО) | ||||
| 8ΏΝΝ, мсек. | 60.9±4.62 | 70.9±5.90 | 59.1±4.80 | 68.8±4.87 |
| ΚΜ8-8Ώ, мсек. | 44.3±5.39 | 50.6±6.56 | 42.4±4.63 | 47.815.57 |
| ОМ, мсек.2 | 832.2±124.9* | 1342.8±217.0 9 | 841.4±149.93 | 1288.0±163.52 # |
| НЧ, мсек.2 | 315.2±52.38* | 550.9±72.44# | 313.6±66.71 | 540.7±87.57# |
| ВЧ, мсек.2 | 151.4±41.19 | 247.0±69.53# | 138.3±38.42 | 187.1±39.80 |
| НЧ/ВЧ, у.е. | 3.0±0.54 | 4.0±0.72 | 2.8±0.53 | 4.0±0.52 |
| Группа СМД анти-е18О8(М±СО) | ||||
| δϋΝΝ, мсек. | 67.4±7.73 | 78.6±6.14 | 65.8±8.68 | 69.0±5.23 |
| ΚΜδ-δΌ, мсек. | 53.0±8.86 | 58.4±7.68 | 59.6± 12.45 | 52.2±5.30 |
| ОМ, мсек.2 | 1307.8±324.2 4 | 1841.1 ±359.7 9# | 1232.3±292.51 | 1275.4±172.47 |
| НЧ, мсек.2 | 576.5±167.07 | 849.9±194.2# | 527.2± 167.07 | 562.1±89.38 |
| ВЧ, мсек.2 | 313.3± 139.90 | 285.3±65.92 | 218.9±74.78 | 216.3±63.72 |
| НЧ/ВЧ, у.е. | 3.6±0.87 | 3.9±0.82 | 3.7±1.14 | 3.8±0.58 |
| Группа плацебо (М±СО) | ||||
| 8ϋΝΝ, мсек. | 64.6±6.10 | 75.7±6.42 | 61.1±6.72 | 70.8±6.79 |
| ΚΜδ-δϋ, мсек. | 50.9±7.74 | 53.1 ±6.62 | 44.6±6.63 | 44.3±5.31 |
| ОМ, мсек.2 | 1062.2± 150.0 2 | 1917.8±318.9 6# | 898.8±169.62 | 1418.5±227.59# |
| НЧ, мсек.2 | 440.6±77.30 | 832.4±181.15 | 334.8±75.94 | 611.4±113.64# |
| ВЧ, мсек2 | 253.9±59.95 | 266.7±61.94 | 166.0±48.14 | 174.1 ±44.96 |
| НЧ/ВЧ, у.е. | 3.4±0.72 | 5.0±1.33 | 3.4±0.93 | 4.8±0.83 |
* - значительная разница в сравнении с группой плацебо, р<0,05;
# - значительная разница в сравнении с исходными параметрами, р<0,05.
Анализ ВРС в состоянии смены положения тела показал, что однодневный прием состава СМД анти-3100 + анти-еNΟ3, по сравнению с СМД анти- 3100 и плацебо, увеличил время реакции (13,9±1,14, р<0,05) и время стабилизации (24,2±1,28, р<0,05) (табл. 5). Эти же показатели превысили значения группы плацебо и после кинетического эффекта, что говорит о положительном воздействии комбинированного препарата на реакционную способность ВНС (повышение переносимости смены положении тела). Наименьшая разница между максимальной и минимальной частотой сердечных сокращений во время дыхательного теста (табл. 6) продемонстрировала лучший баланс между двумя ветвями ВНС после однодневного приема СМД анти-3100 + анти-еNΟ3 (25,1 ±2,66 ударов/мин, р<0,05). К концу недельного курса лечения стабилизирующее действие на баланс ВНС после теста ССЕАС (с проведением ортостатического и дыхательного тестов) также было отмечено в группе, получавшей состав СМД анти-3100 + анти-еNΟ3 (табл. 5 и 6).
- 28 029998
Таблица 5
Показатели ВРС субъектов исследования при проведении ортостатического теста до и после воздействия кинетических факторов
| Показатель | Визит 1 (однодневный прием препарата) | Визит 2 (курс приема препарата) | ||
| После приема препарата | После теста ССЕАС | После приема препарата | После теста ССЕАС | |
| Группа СМД анти-8100 + анти-еГ4О8(М±СО) | ||||
| Реакция на физическую нагрузку, у.е. | 1.30±0.06 | 1.40+0.04 | 1.30+0.06 | 1.40+0.06 |
| Время реагирования, сек. | 13.9+1.14*х | 12.7+1.24* | 11.8+0.57 | 11.7+1.09 |
| Время стабилизации, сек. | 24.211.28** | 21.9+1.44* | 20.6+0.74 | 22.4+1.44*х |
| Группа СМД анти-8100 (М+СО) | ||||
| Реакция на физическую | 1.40+0.04 | 1.30+0.04 | 1.30+0.04 | 1.30+0.05 |
| Время реагирования, сек. | 7.60+1.05 | 10.6+1.55 | 9.7+1.21 | 10.0+1.73 |
| Время стабилизации, | 15.1+1.16* | 18.3+1.43 | 18.0+1.18 | 18.0+1.80 |
| Группа СМД анти-еМО8(М±СО) | ||||
| Реакция на физическую | 1.30+0.04 | 1.30+0.04 | 1.50+0.12 | 1.30+0.04 |
| Время реагирования, сек. | 8.20+0.94 | 9.10+1.12 | 9.2 ± 0.77 | 8.3+0.70 |
| Время стабилизации, | 16.5+1.02 | 17.1+1.33 | 19.0+2.04 | 16.7+0.98 |
| Группа плацебо (М+СО) | ||||
| Реакция на физическую | 1.30+0.04 | 1.30+0.04 | 1.40 ±0.06 | 1.30+0.06 |
| Время реагирования, сек. | 9.5+1.28 | 8.1+0.90 | 10.4+1.58 | 8.8+1.09 |
| Время стабилизации, сек. | 18.3+0.94 | 16.8+1.09 | 18.0+1.37 | 16.5+1.11 |
* - значительная разница в сравнении с группой плацебо, р<0,05; х - значительная разница в сравнении с СМД анти-3100, р<0,05.
Таблица 6
Показатели ВРС субъектов исследования при проведении дыхательного теста до и после воздействия кинетических факторов
| Показатель | Визит 1 | Визит 2 | ||
| После приема препарата | После теста ССЕАС | После приема | ||
| Группа СМД анти-8100 + анти-еГЮ8(М±СО) | ||||
| Корреляция макс. /минЧСС, у.е. | 1.5+0.05* | 1.5 ±0.06 | 1.5 ±0.05 | 1.5+0.05 |
| Разница макс, /мин ЧСС, ударов/мин. | 25.1 ±2.66* | 26.5 ±2.77 | 26.5+2.37 | 24.9 + 2.24* |
| Группа СМД анти-8100 (М+СО) | ||||
| Корреляция макс, /мин ЧСС, у.е. | 1.5+0.06 | 1.6+0.05 | 1.5+0.04 | 1.6+0.06 |
| Разница макс, /мин ЧСС, ударов/мин. | 27.7+2.68 | 27.2+2.40 | 25.7+2.24 | 26.9+2.67 |
| Г руппа СНД анти-сЭОА (М+СО) | ||||
| Корреляция макс, /мин ЧСС, у.е. | 1.5+0.05 | 1.5+0,04 | 1.5+0.06 | 1.6+0.05 |
| Разница макс, /мин ЧСС, ударов/мин. | 26.7+2.44 | 26.2+2.04 | 27,7+2.47 | 27.3+2.12 |
* - значительная разница в сравнении с группой плацебо, р<0,05.
- 29 029998
Результаты самооценки функционального состояния (самочувствие, активность, настроение) субъектов исследования, которую участник проводили после симуляции болезни движения (тестов ССЕАС) в начале и в конце терапии показали, что субъекты исследования всех групп набрали "средние" баллы по каждому из параметров (табл. 7). Таким образом, на фоне приема препаратов переносимость теста ССЕАС была удовлетворительной. Наиболее высокие темпы роста показателей по сравнению с данными группы плацебо к концу 7-го дня приема (более 10%) наблюдались в группе СМД анти-8100 + антие^8.
Таблица 7
Динамика показателей самооценки функционального состояния (самочувствия, активности, настроения) субъектов исследования
| Показатель | Визит 1 (однодневный прием препарата) | Визит 2 (курс приема препарата) |
| Группа СМД анти-8100 + анти-е1ЧО8(М±СП) | ||
| Самочувствие | 4.3±0.26 | 4.6±0.27 |
| Активность | 4.2±0.20 | 4.2±0.22 |
| Настроение | 5.0±0.16 | 5.2±0.13 |
| Группа СМД анти-8100 (М±СП) | ||
| Самочувствие | 3.7±0.21 | 4.3±0.22 |
| Активность | 3.6±0.17 | 4.0±0.19 |
| Настроение | 4.5±0.16 | 4.9±0.19 |
| Группа СМД анти-е1ЧО8(М±СП) | ||
| Самочувствие | 3.9±0.25 | 4.1 ±0.26 |
| Активность | 3.8±0.25 | 3.9±0.23 |
| Настроение | 4.4±0.19 | 4.6±0.19 |
| Группа плацебо (М±СП) | ||
| Самочувствие | 4.0±0.24 | 4.0±0.24 |
| Активность | 3.8±0.20 | 3.7±0.26 |
| Настроение | 4.3±0.20 | 4.7±0.24 |
Анализ безопасности содержит данные по всем участвовавшим субъектам исследования. В течение периода наблюдения была отмечена хорошая переносимость исследуемых препаратов. Никаких нежелательных явлений, связанных с приемом препарата зафиксировано не было. Все субъекты исследования завершили лечение в сроки, установленные протоколом исследования; ни один из участников не был выведен из исследования досрочно.
По результатам клинического обследования, включая показатели частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления и в соответствии с данным гарвардского ступенчатого теста, в ходе исследования, ни у одного из субъектов исследования не было зафиксировано никаких патологий (табл. 8). Все выявленные изменения не выходили за рамки показателей нормы. В данном случае, с субъективной точки зрения, все участники исследования продемонстрировали удовлетворительное самочувствие.
- 30 029998
Таблица 8
Динамика клинических показателей и переносимости физической нагрузки субъектов исследования до и после воздействия кинетических факторов
| Показатель | Визит 1 (однодневный прием препарата) | Визит 2 (курс приема препарата) | ||
| После приема препарата | После теста ССЕАС | После приема препарата | После теста ССЕАС | |
| Группа СМД анти-8100 + анти-еГЮ8(М±СП) | ||||
| ЧСС (ударов/мин) | 74.643.36 | 68.443.67 | 74.143.10 | 67.742.62 |
| Систолическое АД (мм рт.ст.) | 123.442.83 | 125.944.08 | 121.842.65 | 128.344.25 |
| Диастолическое АД (мм рт.ст.) | 74.043.09 | 79.342.62 | 76.242.43 | 80.343.30 |
| Индекс ступенчатого теста | — | 53.642.60 | — | 52.342.09 |
| Группа СМД анти-8100 (М±СП) | ||||
| ЧСС (ударов/мин) | 73.542.57 | 69.742.78 | 72.1 42.84 | 67.742.39 |
| Систолическое АД (мм рт.ст.) | 127.542.55 | 133.544.77 | 127.142.55 | 129.945.06 |
| Диастолическое АД (мм рт.ст.) | 75.542.65 | 82.643.31 | 74.942.41 | 82.343.19 |
| Индекс ступенчатого теста | — | 50.641.71 | — | 53.041.63 |
| Группа СМД анти-еРЮ8(М±СП) | ||||
| ЧСС (ударов/мин) | 76.542.59 | 67.341.98 | 77.342.02 | 70.143.23 |
| Систолическое АД (мм рт.ст.) | 127.343.14 | 131.545.16 | 123.543.06 | 129.344.13 |
| Диастолическое АД (мм рт.ст.) | 75.242.24 | 80.342.66 | 73.942.83 | 81.043.22 |
| Индекс ступенчатого теста | — | 51.842.12 | — | 51.242.21 |
| Г руппа плацебо (М±СП) | ||||
| ЧСС (ударов/мин) | 74.542.78 | 68.943.46 | 73.943.23 | 72.343.58 |
| Систолическое АД (мм рт.ст.) | 125.343.30 | 133.344.73 | 124.342.83 | 126.943.95 |
| Диастолическое АД (мм рт.ст.) | 76.242.15 | 81.742.83 | 75.441.86 | 79.743.03 |
| Индекс ступенчатого теста | — | 50.042.03 | — | 50.141.99 |
Кроме гемодинамических параметров, для оценки безопасности исследуемых препаратов и их возможного негативного влияние на функции центральной нервной системы, у субъектов исследования были изучены следующие параметры: (РДО (реакция на движущийся объект), ВПДР (время простой двигательной реакции), ОВ (объем внимания), концентрация внимания (КВ) и коэффициент стабильности внимания (КСВ)). Также, для оценки переносимости гипоксии, была выполнена проба Штанге.
В соответствии с полученными результатами (табл. 9) ни однодневный, ни курс приема препаратов, не оказали существенного воздействия на оцениваемые параметры. Индексы сенсорной координации движений (ВПДР, РДО) не отличались от результатов в группе плацебо до и после теста ССЕАС как при первом, так и при втором визите. Данные исследования таких сложных функций как объем и стабильность внимания показали, что исследуемые препараты как до, так и после теста ССЕАС не способствовали изменению степени концентрации, а перенос внимания не отличался от показателей группы плацебо.
Анализ стандартных тестов с задержкой дыхания показал тенденцию к увеличению переносимости гипоксии субъектами исследования (табл. 9). После приема всех исследуемых препаратов время задержки дыхания в ходе пробы Штанге значительно увеличивалось. Однако только прием состава СМД анти8100 + анти-еNΟδ показал значительно большее время задержки дыхания после воздействия кинетических факторов (68,1±18,8 с по исходным показателям и 91,7±27,4 с после теста ССЕАС;. Р<0,05). Увеличение переносимости гипоксии также было отмечено при осуществлении пробы Генча (пробы Штанге) (задержка дыхания на выдохе, Р>0,05).
- 31 029998
Таблица 9
Динамика показателей психофизиологического состояния субъектов исследования до и после воздействия кинетических факторов
| Показатель | Визит 1 (однодневный прием препарата) | Визит 2 (курс приема препарата) | ||
| После приема препарата | После теста ССЕАС | После приема препарата | После теста ССЕАС | |
| Группа СМД анти-8100 + анти-еГЧО8(М±СП) | ||||
| ВПДР | 257.5±8.67 | 268.9±10.18 | 269.6±9.75 | 279.9±12.24 |
| РДО, у.е. | 50.1 ±3.92 | 49.5±4.50 | 47.3±4.86 | 47.0±3.54 |
| РДО, % попадания в цель | 3.0±0.95 | 4.5+1.15 | 5.3+1.58 | 4.0±1.11 |
| КВ, сек. | 5.2±0.34 | 5.2±0.35 | 5.2±0.41 | 5.1±0.40 |
| Объем внимания, сек. | 41.7±2.36 | 39.9±2.38 | 38.1 ±2.17 | 37.5±2.04 |
| ксв | 17.4±1.66 | 17.2±1.51 | 18.0±1.71 | 18.8+1.72 |
| Проба Штанге | 68.1 ±4.85 | 91.7±7.07* | 71.8±6.02 | 85.5±9.36 |
| Проба Генча | 47.1 ±4.03 | 50.1±3.94 | 46.7±3.28 | 48.1±4.52 |
| Группа СМД анти-8100 (М±СП) | ||||
| ВПДР | 258.9±9.95 | 282.4±13.56 | 268.4±11.37 | 279.1±9.20 |
| РДО, у.е. | 58.1 ±6.40 | 57.5±6.34 | 55.1 ±5.06 | 53.8±5.02 |
| РДО, % попадания в цель | 3.7±1.50 | 2.0±0.82 | 2.3±0.83 | 5.0±1.69 |
| ΚΒ, сек. | 6.0±0.40 | 6.4±0.52 | 6.2±0.42 | 6.0±0.41 |
| Объем внимания, сек. | 42.6±2.68 | 42.Η2.27 | 42.7±2.30 | 41.9±2.52 |
| КСВ | 14.5+1.16 | 14.9+1.26 | 15.3+1.13 | 15.4±1.18 |
| Проба Штанге | 59.0±4.09 | 72.6±6.19 | 64.5±4.93 | 75.9±5.67 |
| Проба Генча | 47.1 ±4.48 | 49.4±4.69 | 48.3±4.30 | 48.8±4.14 |
| Группа СМД анти-е!\О8(М±СП) | ||||
| ВПДР | 257.7±8.49 | 279.4±14.23 | 266.7±13.19 | 275.5± 11.44 |
| РДО, у.е. | 48.3±3.67 | 51.9±4.39 | 52.5±4.79 | 49.6±4.22 |
| РДО, % попадания в цель | 2.3±0.83 | 2.0±0.82 | 3.3±1.26 | 5.7±1.68 |
| КВ, сек. | 5.9±0.25 | 6.0±0.34 | 5.5±0.24 | 5.9±0.33 |
| Объем внимания, сек. | 41.9±2.10 | 43.8±2.39 | 41.3±2.00 | 42.5±2.22 |
| КСВ | 13.7±1.34 | 14.8±1.31 | 15.6+1.24 | 14.1±1.40 |
| Проба Штанге | 62.5±5.49 | 69.5±5.09 | 56.7±3.34 | 73.1±7.98 |
| Проба Генча | 43.1+3.51 | 45.7±3.15 | 43.4±3.77 | 45.8±4.03 |
| Г руппа плацебо (М±СП) | ||||
| ВПДР | 267.6±7.64 | 290.Н11.33 | 281.1+9.78 | 263.3±6.85 |
| РДО, у.е. | 60.7+8.31 | 54.1+5.57 | 51.113.69 | 52.6±5.38 |
| РДО, % попадания в цель | 3.7+1.03 | 3.7±1.24 | 3.3±0.93 | 4.3±1.61 |
| КВ, сек. | 6.1±0.71 | 5.7±0.36 | 5.5±0.32 | 5.9±0.71 |
| Объем внимания, сек. | 41.9±2.09 | 42.4±2.81 | 41.3±2.18 | 39.6±2.26 |
| КСВ | 14.5±1.64 | 14.5±1.79 | 15.3±1.55 | 15.9+1.58 |
| Проба Штанге | 63.7±4.71 | 67.9±6.90 | 64.8±5.94 | 83.0±12.24 |
| Проба Генча | 44.7±2.52 | 47.1±3.30 | 43.7±2.71 | 47.8±3.78 |
Таким образом, исследование, основанное на экспериментальной модели болезни движения, продемонстрировало эффективность комбинации состава СМД анти-8100+ анти-еNΟ8 и монокомпонентного препарата СМД-8100. Исследуемые препараты повышают устойчивость субъектов исследования к воздействию кинетических факторов, что было продемонстрировано на смоделированных клинических и физиологических эффектах болезни движения, способствуя более мягкому протеканию самой болезни и быстрому восстановлению после прекращения лечения. Кроме того, было показано, что эффективность комбинации СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 превышает эффективность отдельных компонентов. Эффективность комбинации состава СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 для контроля вестибуло-вегетативной функции и сенсорной реакции организма в экспериментальной модели болезни движения увеличивается при курсе приема препаратов. Следует отметить, что СМД анти-еNΟ8 в форме монопрепарата не обладает защитным действием против болезни движения, но в сочетании с СМД анти-8100 значительно повышает действие последнего при лечении болезни движения, которое проявляется как при однодневном, так и
- 32 029998
при коротком курсе приема препарата. Самая лучшая способность контролировать переходные процессы, а именно воздействовать на реакцию парасимпатической и симпатической ветвей ЦНС, а также адаптивные возможности ВНС при болезни движения (для повышения переносимости внезапной смены положения тела) была отмечена у состава СМД анти-8100 + анти-еХОЗ, что важно для свойств эффективности препарата против болезни движения. СМД анти-8100 + анти-еХО8 и монокомпонентный препарат СМД анти-8100 при их использовании как средств лечения болезни движения, в том числе и при выполнении функций оператора, являются безопасными и не оказывают негативного воздействия на показатели физического и психофизиологического состояние пациентов.
Комбинированная фармацевтическая композиция, состоящая из СМД анти-8100 + анти-еХО8, а также отдельно СМД анти-8100 могут быть рекомендованы для профилактики и облегчения кинезии при болезни движения (в том числе морской, воздушной и автомобильной болезни) лицам с низкой и умеренной степенью стабильности. Комбинированная фармацевтическая композиция имеет высокую степень безопасности и не оказывает побочного действия на качество профессиональной деятельности.
Пример 3.
Для оценки эффективности лечения пациентов с синдром вегетативной дисфункции (СВД), вызванного психофизиологическими нарушениями и гормональным дисбалансом, были использованы 300 мг таблетки, содержащие комбинированное лекарственное средство в составе СМД анти-8100 + анти-еХО8 и СМД анти-8100. Таблетки были насыщены фармацевтической композицией, содержащей водноспиртовой раствор (6 мг/таб.) активированной-потенцированной формы поликлональных аффинно очищенных кроличьих антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 (анти-8100) и эндотелиальной ΝΌсинтазе (анти-еХО8) в сверхмалых дозах (СМД), полученных многократным разведением исходного рас12 30 200
твора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 100 ,100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-8100 + анти-еЫО8).
Контрольная группа включала пациентов, получавших таблетки весом 300 мг, насыщенных водноспиртовым раствором (3мг/таб.) активированной-потенцированной формы поликлональных антиген очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку 8-100, в сверхмалых дозах (СМД анти8100), полученных многократным разведением исходного раствора (концентрация 2,5 мг/мл) в 10012, 100 , 100 раз, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200.
Согласно дизайну исследования, было проведено моноцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов, содержащих СМД анти-8100 + анти-еХО8 и СМД анти-8100 в качестве монотерапии при лечении пациентов с синдромом вегетативной дисфункции (СВД), вызванного психофизиологическими нарушениями и гормональным дисбалансом.
В исследование были включены 12 пациентов с СВД психофизиологического происхождения и СВД, вызванного гормональным дисбалансом, в возрасте 23-61 лет. Средний возраст пациентов составил 49,25±12,63 лет.
После подтверждения соответствия субъекта исследования критериям включения и исключения пациенты были, в рандомизированном порядке, поделены на группы: группа 1 - СМД анти-8100 + антиеЫО8, состояла из 6 субъектов исследования (3 пациентов с СВД психофизиологического происхождения и 3 пациентов с СВД, вызванного гормональным дисбалансом). Средний возраст группы составил 41,33±12,5 лет (17,7% мужчин и 82,3 % женщин); группа 2 - СМД анти-8100, состояла из 6 субъектов исследования (3 пациентов с СВД психофизиологического происхождения и 3 пациентов с СВД, вызванного гормональным дисбалансом). Средний возраст субъектов исследования 2-й группы - 57,16±4,35 лет (17,7% мужчин и 82,3% женщин).
В ходе данного исследования было осуществлено 4 визита в исследовательский центр. Этап лечения длился с 1-го по 3-й визита. 1-й визит (день 56±5) был первой конечной точкой исследования, после чего начинался этап наблюдения. Этап наблюдения длился до 4-го визита (день 84±5).
Анализ безопасности включал данные по всем субъектам исследования, которые участвовали в нем (п = 12). В течение всего периода наблюдения субъекты исследования продемонстрировали хорошую переносимость препарата. Побочных эффектов обнаружено не было. Один субъект исследования пропустил 2-й визит и его данные не были включены в анализ. Все остальные субъекты исследования, завершили лечение в течение сроков, установленных протоколом исследования. Никто из субъектов исследования не был выведен из него досрочно.
Оценка действия состава СМД анти-8100 + анти-еЫО8 на основные симптомы СВД, а также тревожность и депрессивные расстройства (Шкала Депрессии Бека), показала улучшение качества жизни субъектов исследования, а также продемонстрировала статистически значимое увеличение как суммарного количества балов 8Р-36 (подшкалы "физическое здоровье" с 38,04±2,44 до 47,84±1,27, р = 0,005, подписаны "психическое здоровье" - с 57,88±3,94 до 30 72,75±1,64, р<0,01), так и статистически значимое снижение общего балла по Шкале Депрессии Бека (от 11,0±1,4 до 5,5±1,37, р<0,02).
Оценка действия состава СМД анти-8100 на основные симптомы СВД, а также тревожность и депрессивные расстройства (Шкала Депрессии Бека), показала улучшение качества жизни субъектов ис- 33 029998
следования, а также продемонстрировала статистически значимое увеличение общего количества балов 8Р-36 (подшкалы "физическое здоровье" с 56,107±1,36 до 70,7±1,39, р<0,001). В этой группе не было зафиксировано тенденции к увеличению общего балла по подшкале "физическое здоровье".
Анализ изменений в тревожных и депрессивных расстройствах в исследуемых группах, вызванных применением СМД анти-8100, показал статистически значимое снижение общего балла по Шкале Депрессии Бека (от 10,5±1,04 до 5,33±1,5, р<0,02) (табл. 10).
Таблица 10
| δΡ-36 (физическое здоровье) | δΡ-36 (психическое здоровье) | Шкале Депрессии Бека | |
| СМД анти-δ 100+антиеКЮЗдо лечения | 38.04±2.44 | 57.88±3.94 | 11.0±1.4 |
| СМД анти-δ 100+антиεΝΟδпосле лечения | 47.84±1.27* | 72.75±1.64** | 5.5±1.37*** |
| СМД анти-δ 100 до лечения | 46.99±8.09 | 56.107±1.36 | 10.5±1.04 |
| СМД анти-δ 100 после лечения | 49.17±2.68 | 70.7±1.39**** | 5.33±1.5*** |
* - р в сравнении с исходными данными = 0,005; ** - р в сравнении с исходными данными <0,01; *** - р в сравнении с исходными данными <0,02;
**** - р в сравнении с исходными данными <0,001.
Значительных отличий в вышеуказанных показателях между группами исследования установлено не было. В ходе планирования исследования и регистрации субъектов исследования, группы были разделены на следующие подгруппы:
1) пациенты с синдром вегетативной дисфункции (СВД) психофизиологического происхождения (хронический стресс), которые должны были получать СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 в качестве монотерапии;
2) пациенты с синдром вегетативной дисфункции (СВД) психофизиологического происхождения (хронический стресс), которые должны были получать СМД анти-8100 в качестве монотерапии;
3) пациенты с синдром вегетативной дисфункции (СВД), вызванного гормональным дисбалансом (менопаузой), которые должны были получать СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 в качестве монотерапии;
4) пациенты с синдром вегетативной дисфункции (СВД), вызванного гормональным дисбалансом (менопаузой), которые должны были получать СМД анти-8100 в качестве монотерапии.
Результаты анализа данных, полученных в подгруппах, соответствовали результатам, полученным по общим группам, хотя они были менее значительными, что, вероятно, связано с малым числом проведенных наблюдений (табл. 11, 12).
Таблица 11
СВД, вызванный гормональным дисбалансом (менопаузой)
| 3Ρ-36 (физическое здоровье) | 8Р-36 (психическое здоровье) | Шкале Депрессии Бека | |
| СМД антиδ 1 ОО+анти-еЫОЗдо лечения | 38.5±2.99 | 57.9±4.42 | 11.0±2.0 |
| СМД анти8100+антиеЫОЗпосле лечения | 47.99±1.48* | 72.75±1.85* | 5.33 ±0.57*** |
| СМД анти-8100 до лечения | 47.39±8.35 | 56.79±1.23 | 10.0±1.0 |
| СМД анти-8100 после лечения | 48.96±3.16 | 70.71 ±1.68** | 4.66±0.057**** |
* - р в сравнении с исходными данными = 0,05; ** - р в сравнении с исходными данными <0,005; *** - р в сравнении с исходными данными <0,053; **** - р в сравнении с исходными данными <0,01.
Таблица 12
СВД психофизиологического происхождения (хронический стресс)
| 5Р-36 (физическое здоровье) | 3Ρ-36 (психическое здоровье) | Шкале Депрессии Бека | |
| СМД анти8100±анти-еБЮ8до лечения | 37.57±2.31 | 57.85±4.39 | 11.0±1.0 |
- 34 029998
| СМД анти8100+антиеТЧОЗпосле лечения | 47.69+1.32* | 72.73+1.82** | 5.66+2.08**** |
| СМД анти-8100 до лечения | 47.39+8.35 | 55.42+1.31 | 11.0+1.0 |
| СМД анти-8100 после лечения | 48.96+3.16 | 70.69+1.65*** | 6.0+2.0**** |
* - р в сравнении с исходными данными = 0,02; ** - р в сравнении с исходными данными <0,05; *** - р в сравнении с исходными данными <0,002;
**** - р в сравнении с исходными данными <0,082.
Межгрупповые и внутригрупповые анализы изменений артериального давления, интегративных вегетативных параметров и изменчивости пульсометрии не показали статистически значимых тенденций, за исключением пониженного Индекса Вегетативного Баланса (ИВБ). Скорее всего, это связано с недостаточным количеством наблюдений.
ИВБ является комплексным параметром, который рассчитывается как амплитудный коэффициент Мо (количество кардиоинтервалов, соответствующих диапазону режимов) и коэффициент диапазона изменчивости (разница между максимальным и минимальным значениями ИИ). Уменьшение данного параметра свидетельствует о нарушении вегетативного баланса, от симпатикотонии до нормо- и ваготонии, т.е. усиления эффекта парасимпатических сегментов вегетативной нервной системы (ВНС).
В группе СВД, вызванного гормональным дисбалансом, статистически значимая тенденция к пониженному ИВБ была отмечена в подгруппе СМД анти-8100 + анти-еNΟ8. Была отмечена статистически значимая разница (р<0,05) между подгруппами СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 и СМД анти-8100 (табл. 13).
Таблица 13
СВД, вызванный гормональным дисбалансом
| СВД до лечения | СВД после лечения | |
| СМД анти-8100 + антиεΝΟδ | 721.1 +38.52 | 416.86+73.72*# |
| СМД анти-8100 | 735.4+58.42 | 696.26+61.85 |
* - р в сравнении с исходными данными <0,05;
# - р в сравнении с СНД анти-8100 <0,05.
Таким образом, клиническое исследование комбинированной фармацевтической композиции, включающей СМД анти-8100 + анти-еКО8 показало положительное воздействие данного препарата на качество жизни пациентов с синдром вегетативной дисфункции (СВД), вызванным психофизиологическим и гормональным дисбалансом, на тревожные и депрессивные расстройства субъектов исследования. Также было отмечено положительное воздействие комбинированной фармацевтической композиции, представленного данным изобретением, на функционирование вегетативной нервной системе. Кроме того, была отмечена высокая переносимость данного препарата. Побочных эффектов зафиксировано не было.
Пример 4.
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется снижением когнитивных функций, ухудшением памяти, помутнением сознания и эмоциональными перепадами. Хотя основной причиной этой патологии в настоящее время считается накопление бета-амилоида, что приводит к образованию бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга, БА также сопровождается недостаточностью холинергической системы. Это лежит в основе наиболее распространенных способов моделирования БА у животных с помощью антагониста холинергических системы, а именно скополамина. Инъекции скополамина экспериментальным животным (как правило, крысам или мышам) тормозят способности к обучению и приводят к ухудшению памяти.
Для оценки когнитивных функций у крыс и мышей было использовано множество методов, в том числе тест водного лабиринта Морриса. Данный тест заключается в том, что животных помещают в емкость с мутной водой с разных точек, где они ищут скрытые стационарные платформы. Преимуществом этого метода является то, что он позволяет исследователю контролировать процесс обучения животных (формирование идей касательно пространственного места нахождения платформы независимо от того, из какой точки животное были помещены в воду) и оценить силу памяти (для этого тест проводится, когда платформа удаляется).
Проводится исследование эффективности комбинированной фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, содержащей активированные-потенцированные формы поликлональных аффино очищенных кроличьих антител к мозгоспецифическому белку 8-100 (анти-8100) и эндотелиальной ΝΟ-синтазе ^^^N08) в сверхмалых дозах (СМД), полученных путем многократного разведения исходного раствора (концентрацией 2,5 мг/мл) в 10012, 10030, 100200 раз, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30, С200 (СМД анти-8100 + анти-еNΟ8) на крысах со скопо- 35 029998
ламиновой амнезией.
В исследовании эффективности препарата СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 у крыс с скополаминовой амнезией (модель болезни Альцгеймера) было использовано 48 самцов крыс крысы Вистара линии Нап (весом 180-280 г). В течение 4-х дней крысам подкожно вводили физраствор (п= 12, группа интактных) или скополамин в дозе 0,5 мг/кг (п= 36) (скополамин-индуцированная амнезия). Крысы со скополамин-индуцированной амнезией были разделены на три группы и им вводили дистиллированную воду (7,5 мл/кг, п = 12, контрольная группа 1), или СМД анти-8100 (7,5 мл/кг, п = 12, группа 2) или СМД анти8100 + анти-еNΟ8(7,5 мл/кг, п = 12, группа 3) внутрижелудочно в течение 9 дней (4 дня до инъекции скополамина, 4 дня на фоне скополамин и 1 день после последней инъекции скополамина).
Тестирование в водном лабиринте Морриса проводилось в течение 4 дней скополаминовой инъекции, в течение 60 мин после введения исследуемых препаратов и 30 мин после введения скополамина (4 последовательных теста с интервалом в 60 с). Лабиринт Морриса представляет собой круглый резервуар (диаметром - 150 см, высотой - 45 см) на 30 см заполненный водой (26-28°С). В 18 см от края контейнера находится скрытый платформа (диаметром 15 см), установленная на отметке 1,5 см ниже уровня воды. Мутная вода, полученная путем добавления нетоксичного красителя, (например, сухого молока) делает платформу невидимой. При каждом тесте, животное помещали в лабиринт, в одной из начальных точек, которая находилась на одном расстоянии от скрытой платформы и животное могло искать платформу. Если животное не могло найти платформу в течение 120 с, его оставляли на платформе на 60 с и тест повторяли заново. В ходе 4 испытаний в случайном порядке животные начинали прохождение по лабиринту дважды с каждой исходной точки. Тесты записывались на видеопленку и затем анализировались на предмет преодолевания расстояния в поисках платформы при каждом испытании, а также определения латентного периода в поисках платформы. На 5 день тест был завершен: платформа была удалена из лабиринта и крысы, в течение 60 с находились в свободном плавании. Фиксировалось время пребывания в месте, где ранее находилась платформа.
Введение скополамина значительно ухудшило способность животных учиться. В контрольной группе время, затрачиваемое животным в поиске платформы и расстояние, которое животные преодолевали в поиске платформы, значительно увеличились (табл. 14, 15). Тест показывает, что память животных в контрольной группе ухудшилась: животные в этой группе проводили меньше времени в том месте, где ранее находилась платформа, чем интактные животные (табл. 16). Введение СМД анти-8100 не привело к улучшению исследуемых показателей (табл. 14, 15, 16). Введение СМД анти-8100 + анти-еNΟ8 привело к некоторому улучшению в процессе обучения, что было выражено сокращением латентного времени поиска платформы (табл. 14) и пройденного расстояния (табл. 15) в течение 4 дней обучения, а также улучшению памяти, что было выражено увеличением времени, проведенного в месте, где ранее находилась платформа (табл. 16).
Таблица 14
Латентный период поиска платформы, с
| Группа | Период обучения | |||
| 1й день | 2й день | Зй день | 4й день | |
| Интактные, п=12 | 54.7±6.2 | 30.8±2.8 | 26.9±5.1 | 20.5±3.6 |
| Контрольная, п=12 | 100.1 ±6.8*** | 92.4±9.3*** | 81.4±10.7*** | 77.7±9.4*** |
| СМД анти-8100, п= 12 | 106.8±7.0 | 99.3±7.8 | 95.6±9.0 | 80.4±11.1 |
| СМД анти-8100 + антиεΝΟδ, п=12 | 94.4±7.2 | 90.7±8.2 | 78.3±8.6 | 60.1±10.2 |
*** - значительная разница в сравнении с группой интактных, р<0,05.
Таблица 15
Расстояние, преодоленное в поисках платформы, см
| Группа | Период обучения | |||
| 1й день | 2й день | Зй день | 4й день | |
| Интактные, п=12 | 1055.7±94.6 | 659.5±62.2 | 564.8±119.3 | 406.Н61.2 |
| Контрольная, | 2587.1 ±217.2** | 2559.6±250.5* | 2397.9±312.6 | 2366.1±293.8* |
| п=12 | * | ** | ** | |
| СМД анти-8100, п=12 | 2797.2±208.9 | 2865.2±255.1 | 2857.0±300.8 | 2457.4±344.4 |
| СМД анти-8100 + анти-е1УО8, п=12 | 2434.3±222.8 | 2529.9±282.7 | 2344.2±283.0 | 1905.1 ±343.7 |
*** - значительная разница в сравнении с группой интактных, р<0,05.
- 36 029998
Время, проведенное на месте, где ранее находилась платформа, с
Таблица 16
| Группа | Время проведения теста | ||
| 0-30 сек. | 30-60 сек. | 0-60 сек. | |
| Интактные, п=12 | 40.8+4.1 | 36.8+3.6 | 38.5+2.6 |
| Контрольная, п=12 | 18.4+2.8*** | 18.8+1.9*** | 18.8+1.7*** |
| СМД анти-5100, п=12 | 13.3+2.1 | 21.5+2.6 | 17.6+1.3 |
| СМД анти-5100 + анти-еИОЗ, п=12 | 19.1+4.8 | 23.8+2.2 | 21.2+2.5 |
*** - значительная разница в сравнении с группой интактных, р<0,05.
Таким образом, модель болезни Альцгеймера показала, что введение комплексного препарата, состоящего из СМД анти-8100+анти-еNΟ8, было более эффективным, чем введение СМД анти-8100 и среды.
Перечень последовательностей
<110> Эпштейн, Олег Ильич
<120> КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА, КИНЕТОЗА И ВЕГЕТО-СОСУДИСТОЙ ДИСТОНИИ <140> ЕА201300127
<141> 2013-02-14
<150> КЫ2010130353
<151> 2010-07-21
<150> ΚΙΙ2010130356
<151> 2010-07-21
<150> ΚΙΙ2011127052
<151> 2011-07-01
<150> КЦ2011127058 <151> 2011-07-01
<160> 12
<170> Вт55АР 1.0
<210> 1 <211> 1205 <212> РКТ <213> воз хаигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..1205
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="во5 хаигиз"
| <400> 1 | ||||||||||||||
| мех с!у | Азп | ьеи | ьуз С | Бег | Уа1 | С1у | С1п | с1и 10 Суз | Рго | С1у | РГО | Рго | ΤΙ Рго | С1у |
| ± ьеи с1у | ьеи | С1у 20 РГО | э ьеи | С1у | ьеи | С1у | ьеи 25 А! а | с1у | ьуз | С1п | С1у 30 ТНг | А1а | ||
| Бег рго | А1а | С1и | Рго | Бег | Агд | Рго | А1а | РГО | А! а | Рго | нтз |
35 40 45
А1а рго Азр нтз Бег Рго А1а Рго А5П Бег Рго тНг ьеи ТНг Агд Рго 50 55 60
рго с!и С1у Рго ьуз РНе Рго Агд Уа1 ьуз Азп тгр с!и ьеи С1у Бег
65 70 75 80
11е тНг туг Азр ТНг ьеи Суз А1а С1п Бег С1п с1п Азр С1у Рго Суз
85 90 95
| тНг Рго Агд Суз Суз ьеи | С1у Бег | Ьеи Уа1 105 | ьеи | Рго Агд | ьуз 110 | ьеи | С1п | ||||||||
| 100 | |||||||||||||||
| ТНг | Агд | Рго | Бег | РГО | С1у | Рго | Рго | Рго | А! а | С1и | е!п | Ьеи | Ьеи | Бег | С!п |
| 115 | 120 | 125 | |||||||||||||
| А1а | Агд | Азр | РНе | 11е | Азп | С1п | туг | туг | Бег | Бег | Не | ьуз | Агд | Бег | С1у |
| 130 | 13Е | 140 | |||||||||||||
| Бег | С1 п | А1а | ΗΪ 5 | С1и | С1и | Агд | ьеи | С1п | С1и | Уа1 | С! и | А! а | С1и | Уа! | А1а |
| 145 | 15( | 155 | 160 | ||||||||||||
| Бег | тНг | С1у | тпг | Туг | НТ 5 | Ьеи | Агд | С! и | Бег | с! и | ьеи | Уа1 | РНе | & | А! а |
| 165 | 170 | ||||||||||||||
| ьуз | с1п | А1а | тгр | Агд | АЗП | А1а | Рго | Агд | Суз | Уа! | с! у | Агд | Не | С!п | тгр |
| 180 | 18! | 5 | 190 | ||||||||||||
| С1у | ьуз | ьеи | С1п | Уа! | РНе | Азр | А! а | Агд Азр Суз | Бег | Бег | а! а | С1п | С! и |
- 37 029998
| 195 | 200 | 205 | |
| Ме! | РЬе ТЬг Туг 11е Суз А5п | Нтз 11е ьуз | Туг а!а тЬг Азп Агд С1у |
| 210 215 | 220 | ||
| АЗП | Ьеи Агд зег А1а 11е ТЬг | Уа1 РЬе Рго | Οίη Агд а!а рго С1у Агд |
| 225 | 230 | 235 240 | |
| С1у | Азр РЬе Агд 11е Тгр Азп | Зег с!η ьеи | Уа! Агд туг а!а с!у Туг |
| 245 | 250 255 | ||
| Агд | С1п С1п Азр с1у 5ег Уа1 | Агд с1у Азр | Рго а!а Азп Уа! С1и 11е |
| 260 | 265 | 270 | |
| тЬг | С1и Ьеи суз 11е С1п нп'з | С1у тгр тЬг | Рго С1у Азп 01 у Агд РЬе |
| 275 | 280 | 285 | |
| Азр | Уа! ьеи Рго ьеи ьеи Ьеи | с! η а!а Рго | Азр С1и а!а Рго с!и ьеи |
| 290 295 | 300 | ||
| РЬе | Уа1 ьеи Рго Рго С1и ьеи | Уа1 ьеи с1и | Уа1 Рго ьеи с1и нтз Рго |
| 305 | 310 | 315 320 | |
| ТЬг | ьеи С1и тгр РЬе А1а А1а | ьеи с!у ьеи | Агд Тгр Туг а!а ьеи Рго |
| 325 | 330 335 | ||
| А1а | Уа1 Зег Азп ме! ьеи ьеи | С1и 11е С1у | С1у ьеи с!и РЬе зег А1а |
| 340 | 345 | 350 | |
| А1а | Рго РЬе Зег с1у тгр туг | Ме! зег тЬг | С1и 11е с!у тЬг Агд А5п |
| 355 | 360 | 365 | |
| Ьеи | Суз Азр Рго Нтз Агд Туг | Азп т!е ьеи | с!и Азр Уа1 А1а Уа! Су5 |
| 370 375 | 380 | ||
| мег | Азр Ьеи Азр тЬг Агд ТЬг | тЬг зег зег | ьеи Тгр ьуз Азр ьуз А!а |
| 385 | 390 | 395 400 | |
| а! а | Уа1 С1и 11е Азп ьеи А1а | Уа! ьеи нт з | Зег РЬе с!п ьеи а!а ьуз |
| 405 | 410 415 | ||
| Уа1 | тЬг Пе Уа! Азр нт5 нтз | А!а а!а ТЬг | Уа1 Зег РЬе ме! ьу5 нтз |
| 420 | 425 | 430 | |
| ьеи | Азр Азп с!и с!η ьуз а!а | Агд с!у 01 у | Суз Рго А!а А5р Тгр А1а |
| 435 | 440 | 445 | |
| тгр | 11е Уа! Рго Рго 11е Зег | с!у зег Ьеи | ТЬг Рго Уа! РЬе нт5 Οίη |
| 450 455 | 460 | ||
| С1и | ме! Уа! азп туг 11е ьеи | Зег рго А1а | РЬе Агд Туг с!п Рго Азр |
| 465 | 470 | 475 480 | |
| Рго | тгр ьуз с!у Зег А1а тЬг | ьуз с!у а! а | с!у 11е тЬг Агд ьуз ьуз |
| 485 | 490 495 | ||
| ТЬг | РЬе ьуз с!и Уа! а!а Азп | А1а Уа! ьуз | 11е Зег А1а Зег ьеи ме! |
| 500 | 505 | 510 | |
| С1у | тЬг ьеи мет А1а ьуз Агд | Уа1 ьуз а!а | тЬг 11е ьеи туг А1а 5ег |
| 515 | 520 | 525 | |
| С1и | тЬг с!у Агд А1а с!п Зег | Туг а!а с! п | с!п ьеи о!у Агд ьеи РЬе |
| 530 535 | 540 | ||
| Агд | Ьуз а!а РЬе Азр Рго Агд | Уа! ьеи Суз | ме! Азр О1и туг Азр Уа! |
| 545 | 550 | 555 560 | |
| Уа1 | Зег ьеи с1и нтз С1и А1а | ьеи Уа! ьеи | Уа! Уа! тЬг зег тЬг РЬе |
| 565 | 570 575 | ||
| С1у | АЗП С1у Азр Рго РГО С1и | Азп с!у С1и | Зег РЬе А!а а!а А!а Ьеи |
| 580 | 585 | 590 | |
| Ме! | С!и ме! Зег с!у Рго туг | Азп Зег Зег | Рго Агд Рго с!и с!п нтз |
| 595 | 600 | 605 | |
| ьуз | Зег туг ьуз ΐ!е Агд РЬе | азп зег уа! | 5ег Суз Зег Азр Рго ьеи |
| 610 615 | 620 | ||
| Уа1 | Зег зег тгр Агд Агд ьуз | Агд ьуз С1и | Зег Зег азп тЬг Азр Зег |
| 625 | 630 | 635 640 | |
| А1а | с!у А1а ьеи с!у тЬг ьеи | Агд РЬе Суз | Уа! РЬе с!у ьеи с!у Зег |
| 645 | 650 655 | ||
| Агд | А1а Туг рго нтз РЬе Суз | а!а РЬе а! а | Агд а!а Уа! Азр тЬг Агд |
| 660 | 665 | 670 | |
| ьеи | С1и с!и Ьеи с1у С1у С1и | Агд ьеи ьеи | С1п ьеи С1у с!п с1у Азр |
| 675 | 680 | 685 | |
| С1и | Ьеи Суз с!у с!п с!и с!и | а!а РЬе Агд | С1у Тгр а!а ьуз А1а а!а |
| 690 695 | 700 | ||
| РЬе | С1п А1а Зег Суз С1и тЬг | РЬе Су5 Уа1 | с!у с!и о!и А!а ьуз А1а |
| 705 | 710 | 715 720 | |
| А1а | А1а с!η Азр 11е РЬе Зег | рго ьуз Агд | Зег тгр ьуз Агд с!п Агд |
| 725 | 730 735 | ||
| Туг | Агд ьеи Зег ТЬг С1п А1а | о!и С1у ьеи | С1п Ьеи Ьеи рго с!у ьеи |
| 740 | 745 | 750 |
38 029998
| 11е | нтз | Уа1 755 | нтз | Агд | Агд ьуз мет РЬе 760 | С1п | А1а тЬг | Уа1 765 | Ьеи | 5ег | Уа1 |
| С1и | АЗП | ьеи | С1п | 5ег | 5ег ьуз Зег тЬг | Агд | А1а ТЬг | 11е | ьеи | Уа1 | Агд |
| 770 | 775 | 780 | |||||||||
| ьеи | Азр | тЬг | А1а | с1у | С1п С1и С1у Ьеи | С1п | туг С1п | Рго | С1у | А5р | НТ 5 |
| 785 | 790 | 795 | 800 | ||||||||
| 11е | с!у | 11е | Суз | Рго | Рго Азп Агд Рго | С1у | Ьеи Уа1 | С1и | А1а | ьеи | ьеи |
| 805 | 810 | 815 | |||||||||
| 5ег | Агд | уа! | С1и | АЗр | РГО РГО РГО РГО | тЬг | С1и Зег | Уа1 | А1а | Уа1 | С1и |
| 820 | 825 | 830 | |||||||||
| С1п | ьеи | С1и | Ьуз | С1у | Зег Рго С1у с!у | Рго | Рго рго | зег | тгр | Уа1 | Агд |
| 835 | 840 | 845 | |||||||||
| Азр | РГО | Агд | ьеи | РГО | Рго Суз тКг ьеи | Агд | С1п А1а | ьеи | ТКг | РЬе | РЬе |
| 850 | 855 | 860 | |||||||||
| ьеи | Азр | 11 е | тЬг | 5ег | Рго рго Зег рго | Агд | ьеи ьеи | Агд | ьеи | ьеи | Зег |
| 865 | 870 | 875 | 880 | ||||||||
| тЬг | ьеи | А1а | С1и | С1и | Рго Зег С1и с1п | С1п | С1и ьеи | С1и | тЬг | ьеи | 5ег |
| 885 | 890 | 895 | |||||||||
| С1п | АЗр | Рго | Агд | Агд | туг с!и с!и тгр | ьуз | тгр рЬе | Агд | суз | Рго | тЬг |
| 900 | 905 | 910 | |||||||||
| Ьеи | ьеи | С1и | Уа1 | ьеи | С1и с1п РЬе Рго | Зег | Уа1 А1а | Ьеи | Рго | А1а | РГО |
| 915 | 920 | 925 | |||||||||
| ьеи | ьеи | ьеи | тЬг | С1п | Ьеи рго ьеи ьеи | с1п | Рго Агд | Туг | туг | Зег | Уа1 |
| 930 | 935 | 940 | |||||||||
| 5ег | зег | А1а | РГО | А5П | А1а нтз Рго С1у | С1и | Уа1 нт з | ьеи | ТНг | Уа1 | А1а |
| 945 | 950 | 955 | 960 | ||||||||
| Уа1 | ьеи | А1а | туг | Агд | тЬг С1п Азр с1у | ьеи | С1у рго | ьеи | Нтз | Туг | С1у |
| 965 | 970 | 975 | |||||||||
| Уа1 | Суз | 5ег | тЬг | Тгр | ьеи Зег С1п ьеи | ьуз | тЬг с!у | Азр | рго | Уа1 | Рго |
| 980 | 985 | 990 | |||||||||
| суз | РЬе | 11е | Агд | С1у | А1а Рго зег РЬе | Агд | ьеи рго | Рго | Азр | Рго | Туг |
| 995 | 1000 | 1005 | |||||||||
| Уа1 | РГО | Суз | 11е | ьеи | Уа1 С1у Рго с!у | тЬг | С1у 11е | А1а | Рго | РЬе | Агд |
| 1010 | 1015 | 1020 | |||||||||
| С1у | РЬе | Тгр | С1п | С1и | Агд ьеи нт 5 Азр | 11е | С1и Зег | ьуз | С1у | ьеи | С1п |
| 1025 | 1030 | 1035 | 1040 | ||||||||
| Рго | А1а | Рго | мет | тЬг | ьеи Уа1 РЬе с1у | СУ5 | Агд Суз | Зег | С1п | ьеи | АЗР |
| 1045 | 1050 | 1055 | |||||||||
| Нт 5 | ьеи | туг | Агд | АЗр | С1и Уа1 С1п А5р | А1а | С1п С1и | Агд | С1у | Уа1 | РЬе |
| 1060 | 1065 | 1070 | |||||||||
| С1у | Агд | Уа! | Ьеи | тЬг | А1а Рпе 5ег Агд | С1и | Рго Азр | Зег | РГО | ьуз | тЬг |
| 1075 | 1080 | 1085 | |||||||||
| Туг | Уа1 | С1п | Азр | 11е | ьеи Агд тЬг с1и | Ьеи | А1а А1а | С1и | Уа1 | НТ 5 | Агд |
| 1090 | 1095 | 1100 | |||||||||
| Уа1 | ьеи | Суз | Ьеи | С1и | Агд С1у Нтз мет | Рпе | Уа1 Суз | С1у | Азр | Уа1 | тЬг |
| 1105 | 1110 | 1115 | 1120 | ||||||||
| мет | А1а | тЬг | Зег | Уа1 | ьеи С1п тЬг Уа1 | С1п | Агд т!е | ьеи | А1а | ТНг | С1и |
| 1125 | изо | 1135 | |||||||||
| С1у | Азр | мет | С1и | ьеи | А5р С1и А1а С1у | Азр | Уа1 11е | С1у | Уа1 | ьеи | Агд |
| 1140 | 1145 | 1150 | |||||||||
| Азр | с1п | С1п | Агд | туг | нт 5 с1и Азр 11е | Рпе | С1у ьеи | тЬг | Ьеи | Агд | тЬг |
| 1155 | 1160 | 1165 | |||||||||
| С1п | С1и | Уа! | тЬг | зег | Агд 11е Агд тЬг | с!п | Зег РЬе | Зег | ьеи | с1п | С1и |
| 1170 | 1175 | 1180 | |||||||||
| Агд | Нтз | ьеи | Агд | с1у | А1а Уа1 Рго тгр | А1а | РЬе Азр | РГО | Рго | С1у | Рго |
1185 1190 1195 1200
Азр тНг Рго С1у РГО 1205
<210> 2
<211> 1203
<212> РКТ
<213> ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..1203
<223> /мол_тип="6елок"
/организм="Ното зартепз"
- 39 029998
| <400> 2 | ||||||||||||
| Мег | С1у | А5П | Беи | Буз | 5ег | Уа1 А1а С1п С1и | Рго | С1у | Рго | РГО | суз | С1у |
| 1 Беи | С1у | Беи | С1у | 5 Беи | С1у | 10 Беи С1у Беи Суз | С1у | Буз | С1п | с1у | 15 РГО | А1а |
| ТНг | Рго | А1а | 20 рго | С1и | Рго | 25 Зег Агд А1а Рго | А1а | Зег | Беи | 30 Беи | РГО | Рго |
| А1а | рго | 35 С1и | НТ 5 | Зег | Рго | 40 Рго Зег зег Рго | Беи | тНг | 45 С1п | рго | РГО | С1и |
| С1у | 50 Рго | Буз | рНе | РГО | Агд | 55 Уа1 Бу5 АЗП тгр | С1и | 60 Уа1 | С1у | зег | 11е | тНг |
| 65 Туг | Азр | тНг | Беи | зег | 70 А1а | С1п А1а С1п с1п | 75 АЗр | С1у | Рго | суз | тНг | 80 Рго |
| Агд | Агд | Суз | Беи | 85 С1у | Зег | 90 Беи Уа1 РНе Рго | Агд | Бу5 | Беи | С1п | 95 С1у | Агд |
| Рго | Зег | Рго | 100 С1у | Рго | Рго | 105 А1а Рго С1и С1п | Беи | Беи | Зег | 110 С1п | А1а | Агд |
| А5р | РНе | 115 11е | АЗП | С1п | Туг | 120 туг зег зег 11е | Буз | Агд | 125 Зег | С1у | Зег | С1п |
| А1а | 130 ΗΪ 5 | С1и | С1п | Агд | Беи | 135 С1п С1и Уа1 с!и | А1а | 140 С1и | Уа1 | А1а | А1а | тНг |
| 145 С1у | тНг | Туг | С1п | Беи | 150 Агд С1и 5ег с!и Беи | 155 Уа1 | РНе | С1у | А1а | Буз | 160 С1п | |
| А1а | тгр | Агд | А5П | 165 А1а | Рго | 170 Агд Суз Уа1 с1у Агд | 11е | С1п | тгр | 175 С1у | Буз | |
| беи | С1п | Уа1 | 180 РНе | Азр | А1а | 185 Агд Азр Суз Агд | Зег | А1а | С1п | 190 С1и | мет | РНе |
| ТНг | Туг | 195 Не | суз | Азп | нтз | 200 11е Буз туг А1а | тНг | Азп | 205 Агд | С1у | АЗП | Беи |
| Агд | 210 5ег | А1а | Не | ТНг | Уа1 | 215 РНе Рго с!п Агд | Суз | 220 Рго | С1у | Агд | С1у | Азр |
| 225 РНе | Агд | 11е | тгр | Азп | 230 5ег С1п Беи Уа1 Агд | 235 Туг | А1а | С1у | туг | Агд | 240 С1п | |
| с1п | Азр | С1у | зег | 245 Уа1 | Агд | 250 С1у Азр РГО А1а Азп | Уа1 | С1и | 11е | 255 ТНг | С1и | |
| Беи | Суз | 11е | 260 С1п | Нт 5 | С1у | 265 тгр тНг рго С1у | Азп | С1у | Агд | 270 РНе | Азр | Уа1 |
| Беи | Рго | 275 Беи | Беи | Беи | С1п | 280 А1а Рго Азр с!и | Рго | Рго | 285 С1и | Беи | РНе | Беи |
| Беи | 290 Рго | Рго | С1и | Беи | Уа1 | 295 Беи С1и Уа1 Рго | Беи | 300 С1и | Нтз | РГО | ТНг | Беи |
| 305 С1и | тгр | РНе | А1а | А1а | 310 Беи С1у Беи Агд Тгр | 315 Туг | А1а | Беи | Рго | А1а | 320 Уа1 | |
| 5ег | АЗП | Меб | Беи | 325 Беи | С1и | 330 11 е с!у с!у Беи с!и | РНе | Рго | А1а | 335 А1а | Рго | |
| РНе | Зег | 01у | 340 тгр | Туг | МеТ | 345 Зег тНг с!и 11е | С1у | ТНг | Агд | 350 АЗП | Беи | Суз |
| Азр | РГО | 355 Нтз | Агд | Туг | Азп | 360 11е Беи с1и Азр | Уа1 | А1а | 365 Уа1 | суз | мет | Азр |
| Беи | 370 Азр | тНг | Агд | ТНг | ТНг | 375 Зег зег Беи тгр | Буз | 380 А5р | Буз | А1а | А1а | Уа1 |
| 385 С1и | 11е | АЗП | Уа1 | А1а | 390 Уа1 Беи Нтз Зег Туг | 395 С1п | Беи | А1а | Буз | Уа1 | 400 ТНг | |
| Не | Уа1 | Азр | нтз | 405 нтз | А1а | 410 ΑΊа тНг А1а зег РНе | мет | Буз | НТ 5 | 415 Беи | С1и | |
| АЗП | С1и | С1п | 420 Буз | А1а | Агд | 425 С1у С1у Суз Рго | А1а | Азр | Тгр | 430 А1а | Тгр | Не |
| Уа1 | Рго | 435 рго | 11е | Зег | С1у | 440 Зег Беи тНг Рго | Уа1 | РНе | 445 НТЗ | С1п | С1и | мет |
| Уа1 | 450 АЗП | Туг | РНе | Беи | зег | 455 Рго А1а РНе Агд | Туг | 460 С1п | Рго | А5Р | РГО | тгр |
| 465 Буз | С1у | 5ег | А1а | А1а | 470 Буз С1у ТНг С1у Пе | 475 ТНг | Агд | Буз | Буз | ТНг | 480 РНе | |
| Буз | С1и | Уа1 | А1а | 485 А5П | А1а | 490 Уа1 Буз Не Зег А1а | Зег | Беи | мет | 495 С1у | ТНг | |
| Уа1 | Мег | А1а | 500 Буз | Агд | Уа1 | 505 Буз А1а тНг ΐΐе | Беи | Туг | С1у | 510 Зег | С1и | тНг |
| С1у | Агд | 515 А1а | С1п | Зег | Туг | 520 А1а С1п с!п Беи | С1у | Агд | 525 Беи | РНе | Агд | Буз |
- 40 029998
| 530 | 535 | 540 | |
| А1а | РНе Азр рго Агд Уа1 | ьеи Суз меь Азр | с!и Туг Азр Уа1 Уа1 Бег |
| 545 | 550 | 555 560 | |
| ьеи | С1и нт 5 с!и тНг ьеи | Уа1 ьеи Уа1 Уа1 | ТНг Бег тНг РНе с!у Азп |
| 565 | 570 575 | ||
| С1у | Азр Рго Рго С1и Азп | с!у С1и Бег РНе | А1а А1а А1а ьеи Мег С1и |
| 580 | 585 | 590 | |
| МеЬ | 5ег с!у Рго туг Азп | Бег Бег Рго Агд | Рго С1и С1п нтз ьуз Бег |
| 595 | 600 | 605 | |
| туг | Ьуз 11е Агд РНе Азп | Бег 11е Бег Суз | Бег Азр Рго ьеи Уа1 Бег |
| 610 | 615 | 620 | |
| Бег | Тгр Агд Агд ьуз Агд | ьуз с!и Бег Бег | Азп тНг Азр Бег А1а с!у |
| 625 | 630 | 635 640 | |
| А1а | Ьеи С1у тНг ьеи Агд | РНе Суз Уа1 РНе | С1у ьеи С1у Бег Агд а!а |
| 645 | 650 655 | ||
| туг | Рго нтз РНе Су5 А1а | РНе А1а Агд А1а | Уа1 Азр тНг Агд ьеи С1и |
| 660 | 665 | 670 | |
| С1и | Ьеи с1у С1у с1и Агд | ьеи ьеи С1п Ьеи | С1у С1п С1у Азр с!и ьеи |
| 675 | 680 | 685 | |
| суз | С1у с1п С1и С1и А1а | РНе Агд С1у Тгр | А1а С1п А1а А1а РНе С1п |
| 690 | 695 | 700 | |
| А1а | А1а Суз С1и тНг РНе | Су5 Уа1 С1у С1и | Азр А1а Ьуз А1а А1а А1а |
| 705 | 710 | 715 720 | |
| Агд | Азр 11е РНе Бег Рго | ьуз Агд Бег тгр | Ьуз Агд С1п Агд туг Агд |
| 725 | 730 735 | ||
| Ьеи | 5ег А1а С1п А1а С1и | С1у Ьеи С1п Ьеи | ьеи Рго С1у Ьеи 11е нтз |
| 740 | 745 | 750 | |
| Уа1 | Нтз Агд Агд ьуз МеЬ | РНе С1п А1а тНг | 11е Агд Бег Уа1 с!и Аэп |
| 755 | 760 | 765 | |
| ьеи | С1п Бег Бег ьуз 5ег | тНг Агд А1а ТНг | 11е ьеи Уа1 Агд ьеи Азр |
| 770 | 775 | 780 | |
| тНг | С1у С1у С1п С1и С1у | ьеи С1п туг С1п | Рго С1у Азр Нтз 11е с1у |
| 785 | 790 | 795 800 | |
| Уа1 | Суз Рго рго Азп Агд | Рго с!у ьеи Уа1 | С1и А1а Ьеи Ьеи Бег Агд |
| 805 | 810 815 | ||
| Уа1 | С1и Азр Рго Рго А1а | Рго тНг б!и Рго | Уа1 А1а Уа1 С1и с!п ьеи |
| 820 | 825 | 830 | |
| С1и | ьуз С1у 5ег Рго С1у | С1у Рго Рго Рго | с1у тгр Уа1 Агд Азр Рго |
| 835 | 840 | 845 | |
| Агд | ьеи рго рго Суз тНг | ьеи Агд С1п А1а | Ьеи тНг РНе РНе ьеи Азр |
| 850 | 855 | 860 | |
| 11е | тНг Бег Рго Рго Бег | Рго С1п Ьеи ьеи | Агд ьеи ьеи Бег тНг ьеи |
| 865 | 870 | 875 880 | |
| А1а | С1и с1и Рго Агд С1и | С1п С1п С1и ьеи | С1и А1а Ьеи Бег с!п Азр |
| 885 | 890 895 | ||
| рго | Агд Агд Туг С1и С1и | тгр Ьуз тгр РНе | Агд Суз Рго тНг ьеи ьеи |
| 900 | 905 | 910 | |
| С1и | Уа1 ьеи С1и С1п РНе | рго Бег Уа1 А1а | Ьеи Рго А1а Рго Ьеи Ьеи |
| 915 | 920 | 925 | |
| ьеи | ТНг с1п ьеи Рго ьеи | ьеи С1п рго Агд | Туг туг Бег Уа1 Бег Бег |
| 930 | 935 | 940 | |
| А1а | Рго Бег тНг нтз Рго | С1у С1и Не Нтз | Ьеи тНг Уа1 А1а Уа1 ьеи |
| 945 | 950 | 955 960 | |
| А1а | Туг Агд ТНг С1п А5Р | С1у ьеи С1у Рго | ьеи нтз Туг С1у Уа1 Суз |
| 965 | 970 975 | ||
| Бег | ТНг тгр ьеи Бег С1п | Ьеи ьуз Рго С1у | Азр Рго Уа1 Рго Суз РНе |
| 980 | 985 | 990 | |
| 11е | Агд с!у А1а Рго Бег | РНе Агд ьеи Рго | Рго Азр Рго Бег ьеи Рго |
| 995 | 1000 | 1005 | |
| Суз | 11е Ьеи Уа1 С1у Рго | С1у ТНг С1у 11е | А1а рго РНе Агд е1у РНе |
| 1010 | 1015 | 1020 | |
| тгр | С1п с!и Агд ьеи Нтз | Азр 11е С1и Бег | ьуз С1у ьеи С1п Рго тНг |
1025 1030 1035 1040
| РГО | Мег | ТНг | ьеи Уа1 1045 | РНе С1у | Суз Агд Суз Бег с!п Ьеи Азр нтз Ьеи | |
| 1050 | 1055 | |||||
| Туг | Агд | Азр | С1и Уа1 | С1п АЗП | А1а С1п С1п Агд С1у | Уа1 РНе с1у Агд |
| 1060 | 1065 | 1070 | ||||
| Уа1 | ьеи | ТНг | А1а РНе | Бег Агд | С1и Рго Азр А5П Рго | Ьуз ТНг Туг Уа1 |
| 1075 | 1080 | 1085 |
- 41 029998
| С1п | Азр | 11е | Ьеи | Агд | ТНг | С1и | ьеи | А1а | А1а | С1и | Уа1 | нт 5 | Агд | Уа1 | ьеи |
| 1090 | 1095 | 1100 | |||||||||||||
| Суз | Ьеи | С1и | Агд | С1у | НТ 5 | Мен | РНе | Уа1 | Суз | С1у | Азр | уа1 | ТНг | мен | А1а |
| 1105 | 1110 | 1115 | 1120 | ||||||||||||
| ТНг | АЗП | Уа1 | ьеи | С1п | ТНг | Уа1 | С1п | Агд | 11е | Ьеи | А1а | тНг | С1и | С1у | АЗр |
| 1125 | изо | 1135 | |||||||||||||
| МеН | С1и | ьеи | Азр | С1и | А1а | С1у | Азр | Уа1 | 11е | С1у | УаТ | ьеи | Агд | Азр | С1п |
| 1140 | 1145 | 1150 | |||||||||||||
| С1п | Агд | Туг | НТ 5 | С1и | Азр | 11е | РНе | С1у | Ьеи | тНг | ьеи | Агд | тНг | С1п | С1и |
| 1155 | 1160 | 1165 | |||||||||||||
| Уа1 | тНг | вег | Агд | Не | Агд | ТНг | С1п | Вег | РНе | Вег | ьеи | С1п | С1и | Агд | С1п |
1170 1175 1180
Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РНе Азр Рго Рго с!у 5ег Азр тНг 1185 1190 1195 1200
Азп вег Рго
<210> 3
<211> 4
<212> РКТ
<213> воз Наигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..4
<223> /мол_тип="белок"
/организм="воз наигиз"
<400> 3
Рго тгр А1а РНе
1
<210> 4
<211> 4
<212> РКТ
<213> Воз Наигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..4
<223> /мол_тип="белок"
/организм="воз наигиз"
<400> 4
С1у А1а Уа1 Рго
1
<210> 5
<211> 21
<212> РКТ
<213> Воз Наигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..21
<223> /мол_тип="белок"
/организм="воз наигиз"
<400> 5
Агд нт з Ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго Тгр А1а РНе Азр рго Рго С1у Рго 15 10 15
Азр тНг Рго с1у Рго
20
<210> 6
<211> 12
<212> РКТ
<213> воз Наигиз
- 42 029998
<220>
<221> Источник
<222> 1..12
<223> /мол_тип="белок"
/организм="во5 саигиз"
<400> 6
А1а РКе Азр Рго Рго с1у рго Азр тКг рго с!у Рго
1 5 10
<210> 7
<211> 11
<212> РКТ
<213> ВО5 саигиз
<22О>
<221> Источник
<222> 1..11
<223> /мол_тип="белок"
/организм="Воз саигиз"
<400> 7
нтз ьеи Агд С1у А1а Уа1 Рго тгр А1а РКе Азр
1 5 10
<210> 8
<211> 20
<212> РКТ
<213> Воз саигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..20
<223> /мол_тип="белок"
/организм="во5 саигиз"
<400> 8
нтз ьеи Агд с!у А1а Уа! Рго тгр А1а РКе Азр рго Рго с!у рго Азр 15 10 15
тКг РГО С1у Рго
20
<210> 9
<211> 92
<212> РКТ
<213> Во5 саигиз
<220>
<221> Источник
<222> 1..92
<223> /мол_тип="белок"
/организм="воз саигиз"
<400> 9
| мес | Зег | С1и | ьеи | с! и | Ьуз | А1а | Уа1 | Уа! | а! а | ьеи | 1!е | Азр | Уа1 | РКе | НТ 5 |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| с! η | туг | зег | с! у | Агд | с1и | С1у | Азр | ьуз | нт 5 | ьуз | ьеи | ьуз | ьуз | зег | С! и |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Ьеи | ьуз | С1и | Ьеи | 1!е | АЗП | Азп | С1и | ьеи | Зег | НТ 5 | РКе | ьеи | С! и | С! и | 11е |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| ьуз | С1и | с!п | С1и | Уа1 | Уа1 | Азр | ьуз | Уа! | мес | с! и | тКг | ьеи | Азр | Зег | Азр |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| С1у | Азр | С1у | с! и | суз | Азр | РКе | С1п | С! и | РКе | мес | а! а | РКе | Уа! | а! а | мес |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| 11е | тКг | ТКг | а! а | Суз | НТ 5 | С1и | РКе | РКе | С1и | Нтз | с! и | ||||
| 85 | 90 |
<210> 10 <211> 92
- 43 029998
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<220>
<221> Источник
<222> 1..92
<223> /мол_тип="белок"
/организм="ното зарЧепз"
<400> 10
| мет зег сЧи | теи еЧи туз А1а Мет Уа1 | АЧа Теи | 1Че | Азр УаЧ | РИе | Н15 |
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||
| СЧп Туг Зег | СЧу Агд б!и СЧу Азр Туз | НТ 5 Туз | теи | туз туз | 5ег | СЧи |
| |_еи ьуз СЧи | ί. ν £. О теи 11е Азп Азп сЧи Теи | зег нт 5 | рИе | ои теи сЧи | С1и | 14 е |
| 35 | 40 | 45 | ||||
| буз С1и СЧп | сЧи УаЧ УаЧ Азр туз УаЧ | Мет СЧи | ТИг | теи Азр | Азп | Азр |
| 50 | 55 | 60 | ||||
| С1у Азр сЧу | СЧи Су5 Азр РИе сЧп С1и | рИе мет | АЧа | РНе УаЧ | АЧа | мет |
| 65 | 70 | 75 | 80 | |||
| УаЧ тИг тИг | А1а Суз Нтз с1и РИе РИе | СЧи Нтз | СЧи | |||
| 85 | 90 | |||||
| <210> И | ||||||
| <211> 94 | ||||||
| <212> РКТ | ||||||
| <213> ното зарп'епз | ||||||
| <220> | ||||||
| <221> Источник | ||||||
| <222> 1..94 | ||||||
| <223> /мол_тип="белок" | ||||||
| /организм="ното зартепз" | ||||||
| <400> 11 | ||||||
| мет с1у Зег | СЧи теи СЧи тИг А1а мет | СЧи ТИг | Теи | 1Че Азп | УаЧ | РИе |
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||
| Нтз АЧа Нтз | 5ег с1у Туз С1и с1у Азр | Туз Туг | Туз | Теи Зег | Туз | туз |
| 20 25 | 30 | |||||
| СЧи Теи ьуз | С1и теи теи сЧп тИг сЧи | теи зег | С1у | РИе теи лс | Азр | АЧа |
| о о СЧп Ьуз Азр | ч-и Уа1 Азр А1а УаЧ Азр туз | УаЧ мет | туз | чо сЧи теи | Азр | СЧи |
| 50 | 55 | 60 | ||||
| Азп С1у Азр | СЧу СЧи УаЧ Азр РИе С1п | СЧи туг | УаЧ | УаЧ Теи | УаЧ | АЧа |
| 65 | 70 | 75 | 80 | |||
| АЧа Теи ТИг | Уа1 АЧа Суз азп Азп РИе | РИе тгр | еЧи | Азп 5ег | ||
| 85 | 90 | |||||
| <210> 12 | ||||||
| <211> 94 | ||||||
| <212> РКТ | ||||||
| <213> воз таигиз | ||||||
| <22О> | ||||||
| <221> Источник | ||||||
| <222> 1..94 | ||||||
| <223> /мол_тип="белок" | ||||||
| /организм="воз таигиз" | ||||||
| <400> 12 | ||||||
| мет с1у Зег | С1и Теи СЧи ТИг А1а МеТ | СЧи ТИг | Теи | 14е А5п | УаЧ | РИе |
| 1 | 5 | 10 | 15 | |||
| Нтз АЧа нтз | зег с!у туз сЧи еЧу Азр ОП 0 ζ | туз Туг | туз | теи Зег | туз | туз |
| СЧи Теи Туз | сЧи теи Теи СЧп ТИг СЧи | теи зег | бЧу | эи РИе теи | Азр | АЧа |
| 35 | 40 | 45 | ||||
| СЧп Туз А5Р | А1а Азр А1а Уа1 Азр Туз | УаЧ мет | Туз | СЧи Теи | Азр | СЧи |
| 50 | 55 | 60 | ||||
| АЗП С1у Азр | сЧу СЧи УаЧ Азр РИе СЧп | СЧи туг | УаЧ | УаЧ теи | УаЧ | АЧа |
| 65 | 70 | 75 | 80 | |||
| АЧа Теи тИг | УаЧ АЧа Суз Азп Азп РИе | РИе тгр | СЧи | Азп зег |
85 90
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинированная фармацевтическая композиция для профилактики и лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии, содержащая а) активированнуюпотенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 3-100 и Ь) активированнуюпотенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, причем указанная активированнаяпотенцированная форма антитела приготовлена путем последовательного многократного разведения исходного раствора антитела в сочетании с многократным встряхиванием.
- 2. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело специфично к полноразмерной молекуле бычьего мозгоспецифического белка 3-100.
- 3. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело специфично к мозгоспецифическому белку 3-100, получена к мозгоспецифическому белку 3-100, имеющему аминокислотную последовательность 3ЕО ΙΌ ΝΟ: 9, 3Е0 ГО ΝΟ: 10, 3ЕО ГО ΝΟ: 11 или 3ЕО ГО ΝΟ: 12.
- 4. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело специ- 44 029998фично к полноразмерной молекуле бычьей эндотелиальной ΝΟ-синтазы.
- 5. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело специфично к полноразмерной молекуле человеческой эндотелиальной ΝΟ-синтазы.
- 6. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С50 в соотношении 1:1:1, нанесенных на твердый носитель, и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С50 в соотношении 1:1:1, нанесенных на твердый носитель.
- 7. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит активированную-потенцированную форму антитела к мозгоспецифическому белку 8-100 в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 в соотношении 1:1:1, нанесенных на твердый носитель, и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе в виде смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 в соотношении 1:1:1, нанесенных на твердый носитель.
- 8. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело к мозгоспецифическому белку 8-100 представляет собой моноклональное, поликлональное или природное антитело.
- 9. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что антитело к мозгоспецифическому белку 8-100 представляет собой поликлональное антитело.
- 10. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело к эндотелиальной ΝΟ-синтазе представляет собой моноклональное, поликлональное или природное антитело.
- 11. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что антитело к эндотелиальной ΝΟ-синтазе представляет собой поликлональное антитело.
- 12. Способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии путем введения комбинированной фармацевтической композиции по п.1.
- 13. Способ уменьшения кинетоза, измеряемого по тесту "Проба с непрерывным кумулятивным воздействием ускорений Кориолиса" (НКУК), путем введения комбинированной фармацевтической композиции по п.1.
- 14. Способ стабилизации эффекта на нарушение равновесия вегетативной нервной системы, измеряемого по тесту "Проба с непрерывным кумулятивным воздействием ускорений Кориолиса" (НКУК), путем введения комбинированной фармацевтической композиции по п.1.
- 15. Способ по пп.12-14, отличающийся тем, что вводят от одной до двух дозированных форм комбинированной фармацевтической композиции, при этом каждую из дозированных форм вводят от одного до четырех раз в день.
- 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что вводят от одной до двух дозированных форм комбинированной фармацевтической композиции, при этом каждую из дозированных форм вводят два раза в день.
- 17. Применение комбинированной фармацевтической композиции по п.1 для лечения пациента, страдающего от головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130356/15A RU2542453C2 (ru) | 2010-07-21 | 2010-07-21 | Лекарственное средство и способ лечения вегето-сосудистой дистонии, синдрома головокружения различного генеза и кинетозов |
| RU2010130353/15A RU2542445C2 (ru) | 2010-07-21 | 2010-07-21 | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера |
| RU2011127058/15A RU2536232C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Лекарственное средство для лечения болезни альцгеймера и способ лечения болезни альцгеймера |
| RU2011127052/15A RU2503462C2 (ru) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | Способ лечения головокружения различного генеза, кинетозов и вегето-сосудистой дистонии (варианты) и лекарственное средство |
| PCT/IB2011/002378 WO2012010974A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical compositions and method of treatment of vertigo, kinetosis and vegetative-vascular dystonia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300127A1 EA201300127A1 (ru) | 2013-12-30 |
| EA029998B1 true EA029998B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=44899157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300127A EA029998B1 (ru) | 2010-07-21 | 2011-07-15 | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130058981A1 (ru) |
| EP (1) | EP2596018A2 (ru) |
| JP (2) | JP2013536174A (ru) |
| KR (1) | KR20130102542A (ru) |
| CN (1) | CN103124741A (ru) |
| AR (1) | AR082314A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011281248B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013001296A2 (ru) |
| CA (1) | CA2805985A1 (ru) |
| CL (1) | CL2013000201A1 (ru) |
| DE (1) | DE112011102397T5 (ru) |
| EA (1) | EA029998B1 (ru) |
| ES (1) | ES2446643R1 (ru) |
| FR (1) | FR2962910A1 (ru) |
| GB (1) | GB2496342B (ru) |
| IL (1) | IL224336A (ru) |
| IT (1) | ITTO20110630A1 (ru) |
| MX (1) | MX355371B (ru) |
| NZ (1) | NZ606988A (ru) |
| PE (1) | PE20131065A1 (ru) |
| SG (2) | SG10201505676RA (ru) |
| WO (1) | WO2012010974A2 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| UA76638C2 (en) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Oleh Illich Epshtein | Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon |
| RU2309732C1 (ru) * | 2006-03-13 | 2007-11-10 | Олег Ильич Эпштейн | Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата |
| ITTO20110641A1 (it) | 2010-07-15 | 2012-01-16 | Oleg Iliich Epshtein | Composizioni farmaceutiche e metodi di trattamento |
| SG10201505561TA (en) * | 2010-07-15 | 2015-08-28 | Oleg Iliich Epshtein | A Method Of Increasing The Effect Of An Activated-Potentiated Form Of An Antibody |
| DE112011102362T5 (de) | 2010-07-15 | 2013-04-25 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen |
| AU2011281247B2 (en) * | 2010-07-21 | 2015-07-30 | Oleg Iliich Epshtein | Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with respiratory disease or condition |
| JP2013535444A (ja) | 2010-07-21 | 2013-09-12 | イリイチ・エプシテイン オレグ | 注意欠陥多動性障害を治療する方法 |
| US8617555B2 (en) * | 2010-07-21 | 2013-12-31 | Oleg I. Epshtein | Pharmaceutical compositions comprising activated-potentiated antibodies to human insulin receptor and endothelial nitric oxide (NO) synthase |
| JP2013535445A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-12 | イリイチ・エプシテイン オレグ | アルツハイマー病を治療する方法 |
| GB2503066B8 (en) * | 2010-08-06 | 2019-03-13 | Iliich Epshtein Oleg | Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases |
| RU2013111961A (ru) | 2013-03-18 | 2014-09-27 | Олег Ильич Эпштейн | Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем |
| RU2013111962A (ru) | 2013-03-18 | 2014-09-27 | Олег Ильич Эпштейн | Способ определения выраженности модифицирующей активности, ассоциированной с носителем |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1466622A1 (en) * | 2001-12-26 | 2004-10-13 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent and method for curing diseases accompanied with vascular dystonia |
| US20100166762A1 (en) * | 2000-06-20 | 2010-07-01 | Oleg Iliich Epshtein | Method of treating a pathological syndrome |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4311897A (en) | 1979-08-28 | 1982-01-19 | Union Carbide Corporation | Plasma arc torch and nozzle assembly |
| RU2113230C1 (ru) | 1996-04-03 | 1998-06-20 | Ильчиков Михаил Захарович | Седативное лекарственное средство "авиаморе" |
| US6150500A (en) * | 1996-07-12 | 2000-11-21 | Salerno; John C. | Activators of endothelial nitric oxide synthase |
| US5849528A (en) * | 1997-08-21 | 1998-12-15 | Incyte Pharmaceuticals, Inc.. | Polynucleotides encoding a human S100 protein |
| RU2156621C1 (ru) | 1999-03-04 | 2000-09-27 | Эпштейн Олег Ильич | Нейротропное лекарственное средство |
| WO2002071928A2 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
| UA76638C2 (en) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Oleh Illich Epshtein | Homeopathic medication based on anti-interferon antibodies and method for treating a pathological syndrome associated with interferon |
| UA76641C2 (ru) | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения заболеваний предстательной железы |
| UA76639C2 (ru) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатическое лекарственное средство и способ лечения эректильных дисфункций |
| EP1594447A2 (en) * | 2002-10-02 | 2005-11-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| WO2004082597A2 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Nutrition Research, Inc. | Homeopathic formulations useful for treating pain and/or inflammmation |
| ITTO20110641A1 (it) * | 2010-07-15 | 2012-01-16 | Oleg Iliich Epshtein | Composizioni farmaceutiche e metodi di trattamento |
| DE112011102362T5 (de) * | 2010-07-15 | 2013-04-25 | Oleg Iliich Epshtein | Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen |
| SG10201505561TA (en) * | 2010-07-15 | 2015-08-28 | Oleg Iliich Epshtein | A Method Of Increasing The Effect Of An Activated-Potentiated Form Of An Antibody |
| AU2011281247B2 (en) * | 2010-07-21 | 2015-07-30 | Oleg Iliich Epshtein | Combination pharmaceutical composition and methods of treating diseases or conditions associated with respiratory disease or condition |
| FR2962914A1 (fr) * | 2010-07-21 | 2012-01-27 | Oleg Iliich Epshtein | Composition pharmaceutique destinee a etre utilisee dans un procede pour traiter les maladies organiques du systeme nerveux, le syndrome psycho-organique et l'encephalopathie |
| US8617555B2 (en) * | 2010-07-21 | 2013-12-31 | Oleg I. Epshtein | Pharmaceutical compositions comprising activated-potentiated antibodies to human insulin receptor and endothelial nitric oxide (NO) synthase |
| JP2013535444A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-12 | イリイチ・エプシテイン オレグ | 注意欠陥多動性障害を治療する方法 |
| JP2013535445A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-12 | イリイチ・エプシテイン オレグ | アルツハイマー病を治療する方法 |
-
2011
- 2011-07-15 JP JP2013520240A patent/JP2013536174A/ja active Pending
- 2011-07-15 WO PCT/IB2011/002378 patent/WO2012010974A2/en active Application Filing
- 2011-07-15 MX MX2013000805A patent/MX355371B/es active IP Right Grant
- 2011-07-15 ES ES201390010A patent/ES2446643R1/es active Pending
- 2011-07-15 FR FR1156477A patent/FR2962910A1/fr not_active Withdrawn
- 2011-07-15 PE PE2013000111A patent/PE20131065A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 CA CA2805985A patent/CA2805985A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-15 KR KR1020137004331A patent/KR20130102542A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 US US13/135,887 patent/US20130058981A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-15 CN CN2011800454598A patent/CN103124741A/zh active Pending
- 2011-07-15 SG SG10201505676RA patent/SG10201505676RA/en unknown
- 2011-07-15 DE DE112011102397T patent/DE112011102397T5/de not_active Withdrawn
- 2011-07-15 EA EA201300127A patent/EA029998B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-15 AU AU2011281248A patent/AU2011281248B2/en not_active Ceased
- 2011-07-15 GB GB1302925.1A patent/GB2496342B/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-15 NZ NZ606988A patent/NZ606988A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-15 BR BR112013001296A patent/BR112013001296A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-07-15 EP EP11773316.2A patent/EP2596018A2/en not_active Ceased
- 2011-07-15 IT IT000630A patent/ITTO20110630A1/it unknown
- 2011-07-15 SG SG2013004809A patent/SG187160A1/en unknown
- 2011-07-21 AR ARP110102644A patent/AR082314A1/es unknown
-
2013
- 2013-01-20 IL IL224336A patent/IL224336A/en active IP Right Grant
- 2013-01-21 CL CL2013000201A patent/CL2013000201A1/es unknown
-
2016
- 2016-07-01 JP JP2016131718A patent/JP2016199571A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100166762A1 (en) * | 2000-06-20 | 2010-07-01 | Oleg Iliich Epshtein | Method of treating a pathological syndrome |
| EP1466622A1 (en) * | 2001-12-26 | 2004-10-13 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent and method for curing diseases accompanied with vascular dystonia |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Anonymous: "Vegetovascular dystonia - An Expert Response", www.wemove.org, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 1-1, XP55016887, Retrieved from the Internet:URL:http://www.wemove.org/forum/ubbthreads.php/topics/2071/Vegetovascular_dystonia_An_Exp [retrieved on 2012-01-19], "RESPONSE" * |
| JONAS WAYNE B ET AL: "A critical overview of homeopathy.", ANNALS OF INTERNAL MEDICINE, AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS, NEW YORK, NY; US, vol. 138, no. 5, 4 March 2003 (2003-03-04), NEW YORK, NY; US, pages 393 - 399, XP002355318, ISSN: 0003-4819 * |
| SHANG, A. ; HUWILER-MUNTENER, K. ; NARTEY, L. ; JUNI, P. ; DORIG, S. ; STERNE, J.A. ; PEWSNER, D. ; EGGER, M.: "Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy", LANCET, vol. 366, no. 9487, 27 August 2005 (2005-08-27), pages 726 - 732, XP025277623, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67177-2 * |
| VICKERS A J: "CLINICAL TRIALS OF HOMEOPATHY AND PLACEBO: ANALYSIS OF A SCIENTIFIC DEBATE", JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE, MARY ANN LIEBERT, NEW YORK, NY,, US, vol. 06, no. 01, 1 February 2000 (2000-02-01), US, pages 49 - 56, XP008055722, ISSN: 1075-5535 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2496342B (en) | 2017-12-06 |
| EA201300127A1 (ru) | 2013-12-30 |
| IL224336A (en) | 2017-06-29 |
| WO2012010974A3 (en) | 2012-04-19 |
| PE20131065A1 (es) | 2013-09-23 |
| US20130058981A1 (en) | 2013-03-07 |
| EP2596018A2 (en) | 2013-05-29 |
| CA2805985A1 (en) | 2012-01-26 |
| JP2013536174A (ja) | 2013-09-19 |
| MX2013000805A (es) | 2013-10-28 |
| CN103124741A (zh) | 2013-05-29 |
| KR20130102542A (ko) | 2013-09-17 |
| CL2013000201A1 (es) | 2015-01-23 |
| DE112011102397T5 (de) | 2013-05-08 |
| WO2012010974A2 (en) | 2012-01-26 |
| SG10201505676RA (en) | 2015-08-28 |
| GB201302925D0 (en) | 2013-04-03 |
| ITTO20110630A1 (it) | 2012-01-22 |
| GB2496342A (en) | 2013-05-08 |
| AR082314A1 (es) | 2012-11-28 |
| MX355371B (es) | 2018-04-17 |
| AU2011281248A1 (en) | 2013-03-14 |
| FR2962910A1 (fr) | 2012-01-27 |
| WO2012010974A8 (en) | 2013-04-25 |
| ES2446643A2 (es) | 2014-03-10 |
| SG187160A1 (en) | 2013-02-28 |
| BR112013001296A2 (pt) | 2017-12-19 |
| AU2011281248B2 (en) | 2017-02-02 |
| ES2446643R1 (es) | 2015-03-06 |
| JP2016199571A (ja) | 2016-12-01 |
| NZ606988A (en) | 2015-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA029998B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция и способ лечения головокружения различного генеза, кинетоза и вегетососудистой дистонии | |
| EA029400B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения ожирения и сопутствующих метаболических расстройств и способ лечения | |
| US20160251448A1 (en) | Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody | |
| EA029199B1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и способы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности | |
| Sharma et al. | Comparative study of effect of anuloma-viloma (pranayam) and yogic asanas in premenstrual syndrome | |
| KR20140009110A (ko) | 심혈관계와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 복합 제약학적 조성물과 방법 | |
| RU2503462C2 (ru) | Способ лечения головокружения различного генеза, кинетозов и вегето-сосудистой дистонии (варианты) и лекарственное средство | |
| RU2577137C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения кинетозов и способ лечения кинетозов | |
| RU2542453C2 (ru) | Лекарственное средство и способ лечения вегето-сосудистой дистонии, синдрома головокружения различного генеза и кинетозов | |
| US20210162047A1 (en) | A Drug For Treating Disorders Of An Organ Or Tissue Function And Diseases Accompanied By Such Disorders, And The Method For Obtaining It. | |
| RU2577136C2 (ru) | Лекарственное средство и способ лечения головокружений | |
| RU2577130C2 (ru) | Способ лечения вегето-сосудистой дистонии и лекарственное средство | |
| Gupta et al. | Effect of yoga training in hypertensive patients | |
| RU2572706C1 (ru) | Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция | |
| Skillett | The Effects of Acute Melatonin Supplementation on Central and Peripheral Responses in Healthy Humans During Sympathetic Stimuli | |
| RU2080870C1 (ru) | Способ лечения терапевтически резистентных астеноневротических состояний | |
| Guan | The effect of massage on autonomic nervous system in patients in pediatric intensive care units | |
| Mahantha | Effect of Yoga on Autonomic Nervous System in Normal Healthy Subjects in Shimoga-An Observational, Cross Sectional Study | |
| Grieco | Alternative Therapy and Treatment of Type 2 Diabetes | |
| Zehr et al. | Society for Exercise Physiology Annual General Meeting–From Health to High Performance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |