ES2446643A2 - Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular. - Google Patents

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Abstract

Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas combinadas que comprenden una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del la distonía vegetativa vascular y sus síntomas.

Description

Composiciones farmacéuticas combinadas y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular
Campo
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas combinadas que comprenden una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la óxido nítrico sintasa (NOS) y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 y su uso para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.
Antecedentes
Las distonías vegetativas vasculares [sinónimos: distonía neurocirculatoria, astenia neurocirculatoria, síndrome psicovegetativo, neurosis vegetativa, síndrome de disfunción vegetativa y síndrome plurietiológico caracterizado por una disfunción del sistema nervioso vegetativo (autónomo)] son trastornos funcionales (es decir, que no son orgánicos) que afectan a la mayoría de los sistemas del organismo (principalmente el sistema cardiovascular). La principal característica clínica de los individuos con distonía vegetativa vascular es la presencia de numerosas dolencias y una variedad síntomas y síndromes causados por las peculiaridades de una patogenia relacionada con las estructuras del hipotálamo. Los síntomas más frecuentes de la distonía vegetativa vascular son cardialgia, astenia, trastornos neuróticos, dolor de cabeza, trastornos del sueño, vértigo, trastornos respiratorios, taquicardia, sensación de frío extremo, paroxismos vegetativo-vasculares, temblores en las extremidades superiores, temblores internos, cardiofobia, mialgia, artralgia, inflamación de los tejidos, intermitencia cardíaca, sensación de calor en la cara, fiebre baja (pirexia) y desmayos.
Los síntomas vegetativos que son evidentes en el trastorno de la regulación del sistema vegetativo-vascular, el sistema respiratorio y otros sistemas del organismo también pueden formar parte de diversas enfermedades, como por ejemplo la hipertensión, los trastornos endocrinos y las enfermedades cardíacas isquémicas crónicas, entre otras. Por lo tanto, la distonía vegetativo-vascular y la distonía neurocirculatoria pueden identificarse en sujetos sobre la base de una sintomatología compleja típica de la disfunción somatomorfa del sistema nervioso vegetativo.
Como parte de la compleja sintomatología de la distonía vegetativo-vascular, pueden distinguirse trastornos cerebrovasculares aislados por separado que se caracterizan por
dolores de cabeza, vértigos, zumbidos en la cabeza y los oídos, debilidad del aparato vestibular, tendencia a desmayarse y cinetosis. En el punto central de su evolución se encuentra la angiodistonia cerebral, cuya base patogénica es la desregulación del tono vascular del cerebro, de carácter hipertónico, hipotónico y mixto.
La cinetosis (sinónimos: mareo por movimiento, mareo al viajar por mar, por aire, en auto, etc.) es una enfermedad causada por el movimiento (del griego kynesis, movimiento) que se presenta por la acción en el cuerpo de movimientos de duración relativamente prolongada y aceleración variable. La cinecitosis se caracteriza por trastornos en la coordinación de movimientos, vértigo, náuseas, vómitos, palidez, sudores fríos, hipotensión y, con menor frecuencia, palpitaciones cardíacas. En casos graves, es posible que se observe depresión, astenia o disminución de la lucidez. Sin embargo, los síntomas de la cinetosis desaparecen una vez que cesan las aceleraciones. Cuando la gente se marea por el movimiento, diferentes receptores del aparato vestibular se inflaman; por esto, el cerebelo recibe impulsos que causan cambios en el tono de varios grupos musculares del cuello, la espalda y las extremidades, lo que da lugar al aspecto de asimetría en el tono muscular y en la coordinación de los movimientos musculares. El cuadro clínico de la cinetosis es más manifiesto en personas con hiperexcitabilidad del sistema nervioso simpático o parasimpático o del analizador vestibular.
Los ataques de vértigo (mareos) en gran parte se deben a cambios en la interacción funcional entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático con predominio de la función del sistema parasimpático. Estos cambios se acompañan de trastornos vasomotores en el oído interno con un aumento de la permeabilidad de las paredes vasculares y un posterior aumento en la cantidad de endolinfa en el aparato vestibular. El vértigo es un signo típico de un trastorno en el aparato vestibular. Puede tener diversos orígenes, como una disfunción del nervio vestibular y el sistema vestibular coclear, trastornos de la circulación sanguínea en el sistema vertebrobasilar o una patología del sistema nervioso central, entre otros. El vértigo como manifestación de la cinetosis se acompaña de otros trastornos vestíbulo-vegetativos entre los cuales se encuentran tres tipos de reacciones: vestíbulo-motoras (nistagmo y reacciones de desviación), vestíbulosensoriales (excepto el vértigo, puede ser nistagmo —o reacción postrotacional— y movimientos de protección) y vegetativas (náuseas, vómitos, hiperhidrosis, taquicardia, sensación de calor, aceleración del pulso y aumento de la presión arterial).
En el área se conoce el medicamento homeopático "AVIAMORE" (RU 2113230 C1, A61K 35/78, 1998), basado en materia prima vegetal. Este medicamento se produjo para el tratamiento y la profilaxis del mareo por movimiento (cinetosis) en viajes aéreos,
marítimos o terrestres, pero en la mayoría de los casos su eficacia no es muy elevada.
También se conoce un medicamento neurotrópico que se elabora sobre la base de antisuero para la proteína S-100 específica del cerebro (RU 2156621 C1, A61K39/395, 27/09/2000).
Existe una necesidad continua de nuevos productos farmacéuticos que tengan la eficacia terapéutica deseada para el tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.
El inventor de la presente solicitud de patente, el Dr. Oleg I. Epshtein, descubrió el efecto terapéutico de una forma extremadamente diluida de anticuerpos (o forma ultrabaja) potenciada por medio de la tecnología homeopática (forma activada-potenciada). La patente de EE.UU. No. 7.582.294 incluye información sobre un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna o la prostatitis por medio de la administración de una forma de anticuerpos activada homeopáticamente contra el antígeno prostático específico (PSA). La patente de EE.UU. No. 7.700.096 presenta información sobre una forma de anticuerpos potenciada homeopáticamente contra la óxido nítrico sintasa endotelial.
La proteína S-100 es una proteína citoplasmática acídica fijadora del calcio que se encuentra predominantemente en la sustancia gris del cerebro, sobre todo en la glía y las células de Schwann. La proteína existe en varias isoformas homo o heterodiméricas compuestas por dos subunidades inmunológicamente distintas, alfa y beta. Se ha sugerido usar la proteína S-100 como complemento en el diagnóstico y evaluación de lesiones cerebrales y daños neurológicos causados por lesiones cerebrales, como en los accidentes cerebrovasculares. Véase Yardan et al., Usefulness of S100B Protein in Neurological Disorders, J Pak Med Assoc Vol. 61, No. 3, marzo del 2011, que se incorpora al presente a modo de referencia.
Se ha demostrado que dosis ultrabajas de anticuerpos contra la proteína S-100 tienen actividad ansiolítica, antiasténica, antiagresiva, antipóxica, antiesquémica, neuroprotectora, nootrópica y de protección contra el estrés. Véase Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J Pharm Pharmacol. 2008, 60(3):309-16; Epshtein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B protein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrial snail,
Pharmacol Biochem Behav., 2009, 94(1):37-42; Voronina T.A. et al., Capítulo 8.
Antibodies to S-100 protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. en “Animal models in biological psychiatry”, Ed. Kalueff A. V. N-Y, “Nova
Science Publishers, Inc.”, 2006, pp. 137-152, todos incorporados al presente documento a modo de referencia.
El óxido nítrico (NO) es una molécula gaseosa que, tal como se ha demostrado, actúa como mensajero en diversos procesos biológicos. El NO derivado del endotelio es una molécula clave en la regulación del tono vascular; su asociación con las enfermedades vasculares se ha reconocido desde hace mucho tiempo. El NO inhibe muchos procesos relacionados con la formación de placa aterosclerótica, incluyendo la adhesión de monocitos, agregación plaquetaria y la proliferación de células musculares lisas vasculares. Otra función significativa del NO endotelial es proteger las paredes vasculares del estrés oxidativo inducido por sus propios productos metabólicos y por los productos de la oxidación de lípidos y lipoproteínas. La disfunción endotelial ocurre en las primeras etapas de la aterosclerosis. Por tanto, una deficiencia en la disponibilidad local de NO podría ser uno de los factores que aceleran la aterogénesis en los seres humanos. Además de la función que tiene en el endotelio vascular, se ha demostrado que la disponibilidad de NO modula el metabolismo de las lipoproteínas. Se ha reportado que existe una correlación negativa entre las concentraciones plasmáticas de productos metabólicos del NO y plasma total y los niveles de colesterol LDL (siglas en inglés de “lipoproteínas de baja densidad”), mientras que los niveles de colesterol HDL (siglas en inglés de “lipoproteínas de alta densidad”) mejoran la función vascular en pacientes con hipercolesterolemia. La pérdida de NO tiene un efecto considerable en el desarrollo de la enfermedad. La diabetes mellitus se asocia con un aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad causado principalmente por la acelerada evolución de la enfermedad aterosclerótica. Además, se han presentado informes según los cuales la función pulmonar de los diabéticos experimenta un deterioro. Se ha sugerido que la resistencia a la insulina produce inflamación de las vías aéreas. Habib et al., Nitric Oxide Measurement From Blood To Lungs, Is There A Link? Pak J Physiol 2007; 3 (1).
El óxido nítrico es sintetizado por el endotelio a partir de la L-arginina por la óxido nítrico sintasa (NOS). La NO sintasa se presenta en diferentes isoformas, incluyendo una forma constitutiva (cNOS) y una forma inducible (iNOS). La forma constitutiva está presente en las células endoteliales normales, las neuronas y otros tejidos.
Compendio
En un aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica combinada que comprende una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100
específica del cerebro y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial.
En una variante, la presente invención provee una composición farmacéutica combinada que comprende una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial la cual el anticuerpo corresponde a la proteína S-100 completa o a fragmentos de la misma.
En otra variante, la presente invención provee una composición farmacéutica combinada que comprende una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial en la cual el anticuerpo corresponde a la NO sintasa completa o a fragmentos de la misma.
En otra variante, la composición farmacéutica combinada de este aspecto de la invención comprende una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 que se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas (C12, C30 y C50) o (C12, C30 y C200) fijada en un soporte sólido. La forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas (C12, C30 y C50) o (C12, C30 y C200) y puede fijarse posteriormente en un soporte sólido.
En otra variante, la composición farmacéutica combinada de este aspecto de la invención comprende una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa que se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas (C12, C30 y C50) o (C12, C30 y C200) fijadas en un soporte sólido. La forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas (C12, C30 y C50) o (C12, C30 y C200) y puede fijarse posteriormente en un soporte sólido.
Preferiblemente, la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural; entre estos, de preferencia un anticuerpo policlonal. En una variante de este aspecto de la invención, la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 se prepara por medio de diluciones centesimales sucesivas agitándose cada disolución. Se contempla específicamente la agitación en sentido vertical.
Preferiblemente, la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa es un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural; entre estos, de preferencia un anticuerpo policlonal. En una variante de este aspecto de la invención, la forma activada-potenciada de
un anticuerpo contra la NO sintasa se prepara por medio de diluciones centesimales sucesivas agitándose cada disolución. Se contempla específicamente la agitación en sentido vertical.
En otro aspecto de la invención, se provee el método para tratar el vértigo de varios orígenes, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular que consiste en administrar al sujeto que lo necesite una composición farmacéutica combinada que comprende una forma activada-potenciada de anticuerpos contra la proteína S-100 específica del cerebro y una forma activada-potenciada de anticuerpos contra la NO sintasa endotelial.
En una variante, el método de administración del tratamiento a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica combinada que comprende una forma activadapotenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial, en la que dicha administración de dicha combinación se traduce en una mejora significativa de los mareos por movimiento, medidos por la tolerancia en la prueba que evalúa el efecto acumulativo continuo de la aceleración de Coriolis (CEEAC).
En otra variante, el método de administración del tratamiento a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica combinada que comprende una forma activadapotenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial, en la que dicha administración de dicha combinación se traduce en una mejora significativa del efecto estabilizador en el equilibrio del sistema nervioso autonómico, medido en una prueba que evalúa el efecto acumulativo continuo de la aceleración de Coriolis.
En una variante de la invención, se provee la administración de una a dos formas posológicas de dosis unitarias de la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 y de una a dos formas posológicas de dosis unitarias de la forma activada-potenciada de un anticuerpo a la NO sintasa; cada una de las formas posológicas administrándose de una a cuatro veces al día. Preferiblemente, la administración de una a dos formas posológicas de dosis unitarias de cada una de las formas activadas-potenciadas de los anticuerpos se realiza dos veces al día.
Descripción detallada
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Con respecto a dichas reivindicaciones, el siguiente glosario ofrece las definiciones pertinentes.
El término “anticuerpo” según se utiliza en el presente documento se refiere a una inmunoglobulina que específicamente se une a, y por consiguiente se define como complementaria a, una particular organización espacial y polar de otra molécula. Los anticuerpos, según se indica en las reivindicaciones, pueden incluir una inmunoglobulina completa o un fragmento de ésta, pueden ser naturales, policlonales o monoclonales, y pueden incluir diversas clases e isótopos, tales como IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3, IgM, etc. Los fragmentos de éstas pueden incluir Fab, Fv y F(ab')2, Fab' y similares.
El término “forma activada-potenciada” o “forma potenciada”, respectivamente, con respecto a los anticuerpos referenciados en el presente documento se utiliza para indicar un producto de potenciación homeopática de cualquier solución inicial de anticuerpos. “Potenciación homeopática” indica el uso de métodos de homeopatía para impartir potencia homeopática a la solución inicial de una determinada sustancia. Aunque no se limita únicamente a ello, ‘potenciación homeopática” puede implicar, por ejemplo, disoluciones consecutivas repetidas combinadas con tratamiento externo, particularmente la agitación vertical (mecánica). En otras palabras, una solución inicial del anticuerpo se somete a la disolución repetida consecutiva y a la agitación vertical múltiple de cada solución obtenida según la tecnología homeopática. La concentración recomendada de la solución inicial del anticuerpo en el solvente, preferiblemente agua o una mezcla de alcohol etílico acuoso, va aproximadamente de 0,5 a 5,0 mg/ml. El procedimiento recomendado para preparar cada componente, es decir, la solución del anticuerpo, es el uso de la mezcla de tres disoluciones en agua o en alcohol acuoso de la solución matriz primaria (tintura madre) de anticuerpos diluidas 10012, 10030 y 100200 veces, respectivamente, lo cual es equivalente a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C200) o el uso de la mezcla de tres disoluciones en agua o en agua y alcohol de la solución matriz primaria de anticuerpos diluidas 10012, 10030 y 10050 veces, respectivamente, lo cual es equivalente a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C50). Los ejemplos de potenciación homeopática se describen en las patentes estadounidenses Nos. 7.572.441 y 7.582.294, cuyas versiones completas se incorporan al presente documento a modo de referencia y para el fin indicado. Si bien el término “forma activada-potenciada” se utiliza en las reivindicaciones, en los ejemplos se usa el término “dosis ultrabajas”. El término “dosis ultrabajas” pasó a ser parte de la terminología técnica del campo de especialización creado por el estudio y la utilización de una forma de la sustancia diluida y potenciada considera que el término “dosis ultrabaja”
o “dosis ultrabajas” coincide por completo con el término ‘forma activada-potenciada” usado en las reinvidicaciones y es sinónimo absoluto de éste.
En otras palabras, un anticuerpo se encuentra en la forma “activada-potenciada” o “potenciada” cuando están presentes tres factores. Primero, la forma “activada potenciada” del anticuerpo es producto de un proceso de preparación ampliamente aceptado en el campo homeopático. Segundo, la forma “activada potenciada” del anticuerpo debe tener actividad biológica determinada por métodos ampliamente aceptados en la farmacología moderna. Y tercero, la actividad biológica mostrada por la forma “activada-potenciada” del anticuerpo no puede explicarse por la presencia de la forma molecular del anticuerpo en el producto final del proceso homeopático.
Por ejemplo, la forma activada potenciada de los anticuerpos puede prepararse sometiendo al anticuerpo inicial y aislado en una forma molecular a múltiples disoluciones consecutivas combinadas con un impacto externo, como la agitación mecánica. El tratamiento externo en el curso de la reducción de la concentración también puede lograrse, por ejemplo, mediante la exposición a factores ultrasónicos, electromagnéticos y otros factores físicos. En V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, y las patentes estadounidenses Nos. 7.229.648 y 4.311.897, cuyas versiones completas se incorporan al presente documento a modo de referencia y para el fin indicado, se describen aquellos procesos que son métodos de potenciación homeopática ampliamente aceptados en el campo homeopático. Este procedimiento da pie a una disminución uniforme de la concentración molecular de la forma molecular inicial del anticuerpo. Este procedimiento se repite hasta que se obtiene la potencia homeopática deseada. Para el anticuerpo individual, la potencia homeopática requerida puede determinarse sometiendo las disoluciones intermedias a pruebas biológicas en el modelo farmacológico deseado. Aunque no se limita necesariamente a ello, la ‘potenciación homeopática” puede contemplar, por ejemplo, disoluciones consecutivas repetidas combinadas con tratamiento externo, en particular la agitación (mecánica). En otras palabras, una solución inicial del anticuerpo se somete a la disolución repetida consecutiva y a la agitación vertical múltiple de cada solución obtenida según la tecnología homeopática. La concentración recomendada de la solución inicial del anticuerpo en el solvente, preferiblemente agua o una mezcla de alcohol etílico acuoso, va aproximadamente de 0,5 a 5,0 mg/ml. El procedimiento recomendado para preparar cada componente, es decir, la solución del anticuerpo, es el uso de la mezcla de tres disoluciones en agua o en alcohol acuoso de la solución matriz primaria (tintura madre) de anticuerpos diluidas 10012, 10030 y 100200 veces, respectivamente, lo cual es equivalente a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C200) o la mezcla de tres disoluciones en agua o en agua y alcohol de la solución matriz primaria de anticuerpos diluidas 10012, 10030 y 10050 veces, respectivamente, lo cual es equivalente a diluciones homeopáticas centesimales (C12, 9 5
C30 y C50). Los ejemplos de la forma de obtener la potencia deseada también se ofrecen en las patentes estadounidenses Nºs. 7.229.648 y 4.311.897, cuyas versiones completas se incorporan al presente documento a modo de referencia y para el fin indicado. A continuación se describe de manera más detallada el procedimiento aplicable a la forma “activada potenciada” de los anticuerpos que se describe en el presente documento.
Ha habido una gran controversia en torno al tratamiento homeopático en seres humanos. Si bien la presente invención recurre a procesos homeopáticos aceptados para obtener la forma “activada-potenciada” de los anticuerpos, no se basa únicamente en la homeopatía en seres humanos en lo que concierne a las evidencias de actividad. De manera sorprendente el inventor de la presente aplicación descubrió —y ha sido ampliamente demostrado en los modelos farmacológicos— que el solvente que en definitiva se obtiene a partir de la disolución múltiple consecutiva de una forma molecular inicial de un anticuerpo tiene actividad definitiva que no está relacionada con la presencia de trazas de la forma molecular del anticuerpo en la disolución meta. La forma “activada-potenciada” descrita en el presente documento se sometió a pruebas a fin de comprobar la actividad biológica según modelos farmacológicos de actividad ampliamente aceptados, tanto en experimentos in vitro apropiados como en modelos animales in vivo adecuados. Los experimentos descritos más adelante brindan pruebas de actividad biológica en tales modelos. Los estudios clínicos con seres humanos también brindan pruebas de que la actividad observada en el modelo animal se traslada adecuadamente a la terapia con seres humanos. Los estudios con seres humanos también brindan pruebas de la disponibilidad de las formas “activadas potenciadas” descritas en el presente documento para tratar enfermedades o desórdenes específicos en seres humanos ampliamente aceptados como trastornos patológicos en la ciencia médica.
Además, la forma “activada-potenciada” del anticuerpo reivindicada abarca únicamente disoluciones o preparaciones sólidas cuya actividad biológica no puede explicarse por la presencia de la forma molecular del anticuerpo remanente de la solución inicial de partida. En otras palabras, si bien se contempla que la forma “activada-potenciada” del anticuerpo puede contener trazas de la forma molecular inicial del anticuerpo, un especialista en el material no podría atribuir la actividad biológica observada en los modelos farmacológicos observados al remanente de la forma molecular del anticuerpo con algún grado de plausibilidad debido a las concentraciones extremadamente bajas de la forma molecular del anticuerpo remanente luego de disoluciones consecutivas. Aunque la invención no está limitada por ninguna teoría específica, la actividad biológica
de la forma “activada-potenciada” de los anticuerpos de la presente invención no puede atribuirse a la forma molecular inicial del anticuerpo. Es preferible la forma “activadapotenciada” del anticuerpo en forma líquida o sólida en la cual la concentración de la forma molecular inicial del anticuerpo está por debajo del límite de detección de las técnicas analíticas aceptadas, tales como la electroforesis capilar y la Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento. Se prefiere en particular la forma “activada-potenciada” del anticuerpo en forma líquida o sólida en la cual la concentración de la forma molecular inicial del anticuerpo está por debajo del número de Avogadro. En la farmacología de formas moleculares de sustancias terapéuticas, es práctica común crear una curva de dosis-respuesta en la cual el nivel de la respuesta farmacológica se compara con la concentración del fármaco activo administrado al sujeto o puesto a prueba in vitro. El nivel mínimo del fármaco que produce alguna respuesta detectable se conoce como dosis umbral. Se contempla y recomienda de manera específica que la forma “activadapotenciada” de los anticuerpos contenga un anticuerpo molecular, en caso de contener alguno, a una concentración que esté por debajo de la dosis umbral para la forma molecular del anticuerpo en el modelo biológico dado.
A continuación se describen las pruebas utilizadas en la presente aplicación.
(1) Prueba con efectos acumulativos continuos de las aceleraciones de Coriolis (CCEAC, por sus siglas en inglés) se refiere a una prueba que permite detectar la estabilidad de un sujeto ante el efecto de las aceleraciones de Coriolis y de esta manera puede indicar el grado de sensibilidad de un sujeto al mareo por movimiento. (Markaryan et al., Vestibular selection by the method of continuous cumulative effect of accelerations by Coriolis, Military medical magazine, 1966. No. 9. Pages 59-62; Voyenizdat, Research Methodologies In Medical And Flight Inspection, 1972).
La prueba se hace siguiendo este orden: se sienta al sujeto en una silla giratoria de Barany o en un sillón rotatorio eléctrico en una posición tal que el eje de rotación esté alineado a lo largo del cuerpo. El sujeto debe mantener los ojos cerrados. Se hace girar la silla a una tasa de rotación constante de 180 grados/seg (un giro cada dos segundos). Al final del quinto giro, se indica al sujeto que incline la cabeza de derecha a izquierda o de izquierda a derecha y hacia atrás en un ángulo no menor a 30 grados en cada dirección desde la vertical. Las flexiones deben hacerse de manera continua, sin que haya una tensión excesiva de los músculos del cuello ni giros de la cabeza durante todo el período de rotación. De esta manera, cada movimiento de la cabeza de un hombro al otro dura 2 segundos sin interrupciones y sin parar en el medio o en las posiciones tope. La velocidad de inclinación se controla mediante un metrónomo o pronunciando los
números 21 y 22, lo cual debería corresponder a dos segundos. El tiempo necesario para llevar a cabo la prueba comienza desde la primera inclinación de la cabeza.
Antes de realizar la prueba, se le pide al sujeto que informe si tiene alguna impresión de balanceo, sensación de calor, fiebre, salivación o náuseas que pudieran ocurrir durante la prueba. También antes de realizar la prueba, se instruye al sujeto para que realice unos cuantos movimientos de cabeza a modo de prueba para que el sujeto se sienta cómodo al controlar la velocidad de los movimientos oscilatorios y sea capaz de adoptar la posición correcta de la cabeza al momento de moverla.
La aparición de trastornos vegetativos vestibulares marcados (palidez, hiperhidrosis, náuseas, arcadas) durante la realización continua de la prueba es el criterio para determinar el límite de tolerancia a los efectos de la aceleración de Coriolis. El momento en que ocurren las respuestas vestibulares-autonómicas se registra a partir del comienzo de la prueba y el momento de su finalización tras completar la realización de la prueba. Las pruebas sobre la tolerancia a las aceleraciones de Coriolis se realizaron en la primera mitad del día, no antes de que transcurrieran dos horas después de la comida y solo una vez al día. El día de la prueba no se sometió al sujeto a otras influencias (cámara de altitud, centrífuga, etc.).
(2)
La metodología de evaluación cuantitativa de la sensibilidad a los desórdenes vestibulares vegetativos (escala de Halle) se basa en clasificar la evidencia (mediante una puntuación) de los síntomas vestibulares (vahídos, náuseas, sudoración, palidez de la piel, somnolencia, etc.) que ocurren durante la realización de la prueba a los efectos de la aceleración de Coriolis. La técnica permite la identificación del grado de tolerancia humana a las aceleraciones de Coriolis (mala, satisfactoria, buena y excelente). (Quantitative evaluation of disorders of vestibular-vegetative sensibility, Cosmic biology and aeroastromedicine, 1981, No.3, pages 72-75).
(3)
El estudio de la variabilidad de la frecuencia cardíaca se usa para recabar información sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca mediante el sistema Biocom Wellness Scan. Fue desarrollado por AWS, LLC., y creado según los parámetros del Estándar Internacional de la Asociación Europea de Cardiólogos y la Asociación Norteramericana de Electrofisiología (un grupo de trabajo internacional conformada por la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Norteamericana de Marcapasos y Electrofisiología, 1996). (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Cir. 1996; 93:1043 1065).
Se usan los siguientes equipos:
1.
Computadora personal (PC) con sistema operativo Windows.
2.
Fotopletismógrafo HRM-02 (PPG).
3.
Sensor auricular (clip auricular PPG).
5 4. Software Biocom Wellness Scan en CD.
5. Instrucciones para el uso en formato electrónico (en formato pdf).
El sujeto se somete a tres pruebas para evaluar el equilibrio autónomo: registro de 5 minutos de la variación de la frecuencia cardíaca en descanso, prueba de respiración y prueba ortostática.
10 Procedimiento para realizar el estudio de variación de la frecuencia cardíaca (VFC)
1.
Antes de comenzar la prueba, el investigador ofrece al sujeto una breve descripción de cada prueba.
2.
El sujeto se sienta en una posición cómoda y relajada.
3.
Se humedece el sensor auricular con una solución de alcohol y se coloca en el
15 lóbulo de la oreja. Si el sujeto usa zarcillos o aretes, debe quitárselos antes de comenzar la prueba.
4.
El investigador graba 5 minutos de la variación del ritmo cardíaco en descanso (prueba a corto plazo y en descanso) para conocer el desempeño.
5.
El investigador realiza la prueba según las directrices dadas.
20 6. Inmediatamente después de terminar la prueba y de grabar la información en una base de datos, el investigador escoge la prueba que hará a continuación; puede ser una prueba de respiración (Prueba de Respiración con Metrónomo) o una prueba ortostática.
7. El investigador sigue las directrices para realizar las pruebas de respiración y ortostática.
25 8. Inmediatamente después de terminar la prueba y de grabar la información en la base de datos, el investigador revisa los resultados de todas las pruebas realizadas para determinar si éstas se hicieron de la manera correcta.
9. Al terminar de revisar la información concluye la prueba y se retira el sensor auricular de la oreja del sujeto.
Procedimiento para registrar 5 minutos de variación de la frecuencia cardíaca en descanso
La prueba de VFC a corto plazo se usa para evaluar el equilibrio entre los sistemas nerviosos simpático y el parasimpático del sistema nervioso autónomo. Se trata de un registro de cinco minutos de duración de una fotopletismografía realizada con el sujeto sentado y sin realizar maniobras provocativas. Durante la prueba se instruye al participante en el estudio para que respire normalmente a un ritmo respiratorio de por lo menos 9 respiraciones por minuto a fin de obtener parámetros válidos de la variación del ritmo cardíaco. En la prueba de VFC se calculan los siguientes parámetros:
1. Los parámetros en el dominio de tiempo son:
(a)
FC, que es el valor promedio de la frecuencia cardíaca, medido en latidos/por minuto.
(b)
NN promedio, que es el valor promedio del intervalo entre bits, medido en milisegundos.
(c)
SDNN, que es la desviación estándar de los intervalos NN. Como la cantidad bajo la raíz cuadrada es, en términos matemáticos, equivalente a la potencia total en el análisis espectral, la SDNN refleja todos los componentes cíclicos responsables de la variabilidad. El valor real de la SDNN depende de la longitud del registro: mientras más prolongado sea el registro, más alto será el valor SDNN. Es por eso que en la práctica es imposible comparar los valores de la SDNN calculados en diferentes intervalos de tiempo. La SDNN se mide en milisegundos.
(d)
RMS-SD, que es la raíz cuadrada de las diferencias entre intervalos NN sucesivos. Este parámetro indica el componente de alta frecuencia de la variabilidad del ritmo cardíaco que está asociado a la regulación parasimpática del corazón. Se mide en milisegundos.
Todos los parámetros de VFC en el dominio de tiempo se calculan a intervalos entre bits normales (NN) debido al ritmo cardíaco sinusal normal registrado durante la prueba.
2. Los parámetros en el dominio de frecuencia son los siguientes:
(a) Potencia Total (PT), que es la evaluación de la densidad del espectro de potencia en el rango de 0 a 0,4 Hz. Este indicador refleja la actividad general del
sistema nervioso autónomo, a la cual la actividad del simpático aporta la mayor inversión. La Potencia Total se calcula en milisegundos al cuadrado (ms2).
(b)
La Frecuencia Muy Baja (FMB) es una densidad del espectro de potencia en un rango entre 0,0033 y 0,04 Hz. La condición fisiológica de este índice es que se trata de un indicador de la actividad total de varios mecanismos lentos de regulación. La Frecuencia Muy Baja se calcula en milisegundos al cuadrado (ms2).
(c)
La Frecuencia Baja (FB) es una densidad del espectro de potencia en un rango entre 0,04 y 0,15 Hz. Esta cifra refleja la actividad tanto del sistema nervioso simpático como del parasimpático. Es un buen indicador de actividad del simpático en los registros de variación de la frecuencia cardíaca a largo plazo. La influencia del parasimpático se representa en la Frecuencia Baja cuando el ritmo respiratorio está por debajo de las 9 respiraciones por minuto. La FB se calcula en milisegundos al cuadrado (ms2).
(d)
La Frecuencia Alta (FA) es una densidad del espectro de potencia en un rango entre 0,15 y 0,4 Hz. Este indicador refleja la actividad del sistema nervioso parasimpático. La FA también se conoce como el componente "respiratorio", ya que corresponde a las variaciones de los intervalos NN por respiración (un fenómeno conocido como "arritmia respiratoria sinusal"). La frecuencia cardíaca aumenta durante la inhalación y disminuye durante la exhalación. La FA se calcula en milisegundos al cuadrado (ms2).
(e)
Relación FB/FA es la relación entre la densidad del espectro de potencia en el rango de FB y FA. Este indicador refleja el equilibrio general entre la actividad del sistema simpático y del sistema parasimpático. Los valores altos de este parámetro son indicativos de un dominio de la actividad del sistema simpático, mientras que los valores bajos indican el dominio de la actividad del sistema parasimpático. La relación FB/FA se calcula en unidades normalizadas.
(f)
Frecuencia Baja Normalizada (FB norm) es la relación entre el valor absoluto de la FB y la PT sin la FMB. Este índice minimiza el efecto de la influencia de la FMB en el espectro de potencia general y resalta los cambios en la regulación simpática. La FB norm se calcula en porcentaje.
(g)
Frecuencia Alta Normalizada (FA norm) es la relación entre el valor absoluto de la FA y la PT sin la FMB. Este índice minimiza el efecto de la influencia de la
FMB en el espectro de potencia general y resalta los cambios en la regulación parasimpática. La FA norm se calcula en porcentajes.
Los parámetros de la frecuencia se calculan a partir de la densidad del espectro de potencia (DEP), calculados por la transformación rápida de Fourier.
(5) Descripción de la prueba de respiración. Esta prueba está diseñada para evaluar el sistema parasimpático del sistema nervioso autónomo. La prueba da una estimulación positiva a la regulación parasimpática de la frecuencia cardíaca.
Durante esta prueba al sujeto se le indica que respire profunda y regularmente a una frecuencia respiratoria de 6 respiraciones por minuto. Es importante que durante la prueba se excluya cualquier hecho que pueda afectar la respiración espontánea, tales como hablar, toser, suspirar, toser, etc. Cualquiera de estas interferencias puede causar fluctuaciones indeseables en la frecuencia cardíaca y distorsionar los resultados. Se indica al sujeto que respire durante 1 minuto siguiendo el movimiento de un objeto que aparece en la pantalla. En esta prueba se calculan los siguientes parámetros:
1.
FC mínima (lpm);
2.
FC máxima (lpm);
3.
Desviación estándar de la FC (lpm);
4.
Relación promedio de FC máx / FC mín (Relación E/I); y
5.
Variación máxima de la FC durante la prueba (lpm).
(6) Descripción de la prueba ortostática. Esta prueba se utiliza para evaluar el efecto de la regulación parasimpática en la frecuencia cardíaca y se basa en cambios de la posición corporal del sujeto. El sujeto debe permanecer relajado en posición sentada. Tras grabar la frecuencia cardíaca durante un minuto, se le indica al sujeto que se ponga de pie evitando hacer movimientos bruscos. El sujeto permanece de pie por más de un minuto. El monitoreo de la frecuencia cardíaca continúa a lo largo de la prueba. El propósito de hacer un registro de la posición de partida y la maniobra para ponerse de pie es evaluar el proceso de transición inestable en la frecuencia cardiaca causado por un cambio en la postura del cuerpo. La frecuencia cardíaca se monitorea hasta el momento en que se estabiliza. En esta prueba se calculan los siguientes parámetros:
1. Relación 30:15 (que es la relación entre el valor máximo de la frecuencia cardíaca durante los primeros 15 segundos luego de ponerse de pie y el valor mínimo de la frecuencia cardíaca durante los primeros 30 segundos luego de
ponerse de pie o de reaccionar al ejercicio, c.u.).
2.
El tiempo para alcanzar el valor máximo de FC tras la recuperación (o tiempo de reacción, seg.).
3.
El tiempo para alcanzar 75% de FC desde el nivel de la posición de partida (o tiempo de estabilización, seg.).
4.
Valor mínimo de FC (l/p/s).
5.
Valor máximo de FC (l/p/s).
(7)
Prueba de evaluación personal según el estado de funcionamiento. Esta prueba permite la caracterización numérica de tres categorías de estados sujetivos: bienestar, actividad y estado de ánimo, los cuales se determinan utilizando una planilla especial. Dicha planilla contiene tres pares de palabras con significados contrarios y entre ellas hay una escala de clasificación. Dependiendo de la evaluación sujetiva que tiene de su condición personal, el sujeto indica el grado de evidencia de una u otra característica en una escala de siete puntos. Los números indicativos describen: 1-2, 7-8, 13-14, 19-20, 25-26 – bienestar, 3-4, 9-10, 15-16, 21-22, 27-28 - actividad, 5 -6, 11-12, 17-18, 23-24, 29-30 – estado de ánimo. Al procesar los resultados de bienestar y estado de ánimo las evaluaciones vuelven a codificarse de 7 a 9 de izquierda a derecha y la actividad de derecha a izquierda. (Doskin, et al., The Test of Differentiate Self-esteem of Functional State, Psychological Questions, 1973, No.6, pages 141-145).
Para cada categoría (bienestar, actividad y estado de ánimo) se calcula el valor aritmético promedio, su margen de error y su desviación estándar. Esta prueba brinda la posibilidad de evaluar el estado subjetivo de manera integral. El valor aritmético promedio es una característica subjetiva directa del estado de funcionamiento y de la capacidad de desempeño, y a través del volumen de dispersión de las evaluaciones dentro de un grupo de rasgos (desviación estándar) puede determinarse la validez de los resultados obtenidos.
(8)
Prueba psicométrica. Esta prueba se lleva a cabo utilizando un programa de computación "OKO" (control operacional por parte del operador), el cual se desarrolló bajo el nombre "Condiciones de vida y cuidados sanitarios del personal de la Marina" para el Instituto Central de Investigaciones de Construcción Naval del Ministerio de la Defensa de Rusia y estuvo dirigido por el Profesor V. Yu. Rybnikov.
En dicha prueba se determinan los siguientes parámetros psicofisiológicos:
 Reacción a un objeto en movimiento (ROM)
 Tiempo de reacción motriz simple (TRMS)
 Rango de atención (RA) y
 Lapso de atención (LA).
Debido a la alta variabilidad de los indicadores psicofisilógicos, las mediciones se realizaron varias veces y luego se calculó el valor aritmético promedio de la serie completa. En particular, la evaluación del TRMS se repitió 50 veces, la de la ROM 20 veces, la del RA y la del LA 5 veces. En la prueba de la ROM de 20 valores también se calculó el número de aciertos y a continuación el porcentaje de aciertos. En la prueba del LS se estudió el tiempo promedio de realización de la prueba, el número de respuestas correctas como porcentajes de su número total ejecutado por los sujetos.
Para integrar los indicadores, midieron el factor de estabilidad de la atención (FEA), el cual se calculó dividiendo el porcentaje de respuestas correctas entre el tiempo promedio de realización de la prueba.
(9)
Prueba de reacción a un objeto en movimiento (ROM). La reacción a un objeto en movimiento permite determinar la exactitud de la respuesta del sujeto a un estímulo y evaluar el equilibrio entre los procesos de excitación e inhibición en la corteza cerebral. La esencia de la reacción es necesaria para detener el movimiento rápido de un objeto en un punto establecido previamente. Para ello, puede aplicarse un cronómetro electrónico que el investigador pueda encender a control remoto y cuya segunda mano debe detener el sujeto exactamente en la marca "0", presionando el botón de su control remoto. Esta prueba también puede realizarse en el computador personal utilizando un programa especial para computadores. La respuesta del sujeto puede ser adelantada: la mano del cronómetro electrónico no llegó a la marca “0”; retrasada: la mano saltó por encima de la marca "0"; o exacta: la mano se detuvo en la marca "0". Cada reacción adelantada o retrasada tiene características cuantitativas en unidades absolutas. Para evaluar los resultados de las pruebas realizadas, se calcula la exactitud relativa de las respuestas (como % de respuestas totales), así como el valor promedio aritmético y el valor promedio algebraico de las desviaciones de todas las reacciones mostradas (Zheglov, et al., The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, página 192).
(10)
Prueba de reacción sensomotora simple a una señal luminosa o tiempo de reacción motriz simple (TRMS). La prueba que determina el tiempo de reacción motriz
simple es una técnica para caracterizar la solidez de los procesos nerviosos. En una reacción sensomotora simple pueden distinguirse dos actos: la percepción (momento sensorial de la reacción) y el movimiento de respuesta (componente motor). La evaluación TRMS puede hacerse de una manera tradicional (usando cronoreflexómetros)
o utilizando programas de computación especiales. Antes de realizar la prueba, el investigador explica las reglas de ésta al sujeto. Luego se le indica al sujeto que se siente en una silla, ponga las manos sobre la mesa frente al cronoreflexómetro y coloque el dedo de la mano guía en su botón correspondiente. Cuando el sujeto está listo, el medico-investigador da la orden y luego de 3 a 10 segundos enciende el aparato. La tarea del sujeto consiste en responder lo más rápido posible desde que se enciende la señal presionando el botón y apagando el bombillo. El tiempo de reacción motriz simple se mide (en milisegundos) desde el momento de la aparición del objeto especial en la pantalla del monitor antes de la presión del botón por parte del sujeto que maneja el manipulador (teclado o ratón de la computadora). Por lo general, el TRMS se mide 50 veces antes de determinar un valor aritmético promedio del indicador. (Zheglov, et al.,
The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, página 192).
(11) Prueba de paso de Harvard. Se trata de una prueba de resistencia que permite identificar la reacción del sistema cardiovascular a los efectos adversos y en especial al impacto de la aceleración de Coriolis. La prueba de paso de Harvard, la cual tiene dos minutos de duración, se utilizó en (V. L. Karpman, et.al., 1988; Novicov, et al, Study methods in physiology of military labour. Guidance, 1993, página 240).
La técnica se basa en una evaluación de los cambios autónomos que suceden al realizar cuclillas y las posibilidades de recuperación de un cuerpo para normalizar la frecuencia cardíaca.
El valor de la prueba de paso caracteriza la tasa de los procesos de recuperación luego de un trabajo muscular bastante intenso. Mientras más rápido se restablezca el pulso, menor será el valor de (P2 + P3 + P4) y, por consiguiente, el índice de la prueba será mayor.
Usualmente en los atletas este índice es más alto que en quienes no son atletas. Es de esperarse que el índice sea menor en sujetos que presentan intoxicación medicamentosa. Al mismo tiempo, los incrementos en el índice indican que el fármaco aumenta las reservas funcionales de un cuerpo y la capacidad para tolerar impactos ambientales adversos, incluyendo las acciones cinéticas.
La prueba se realiza con el sujeto haciendo cuclillas durante 2 minutos a una tasa de 30 veces por minuto. Al segundo, tercer y cuarto minutos luego de hacer las cuclillas, se mide el pulso durante los primeros 30 segundos de cada minuto. El índice de la prueba se calcula utilizando la fórmula:
Índice de la prueba de pasos de Harvard = Т * 100 / (Р2+Р3+Р4)*2,
donde Т es el tiempo de ejecución de las cuclillas expresado en seg.; Р2, Р3, Р4 es la frecuencia del pulso al segundo, tercer y cuarto minutos del período de recuperación, * – son signos de múltiplos.
Debido al hecho de que los fármacos se administran a personas propensas al mareo por movimiento, incluyendo a los conductores, se evaluó su seguridad en la ejecución responsable de funciones por parte de operadores. A fin de determinar los mecanismos clave de predicción de la calidad de la actividad de los tipos operacionales, se realizó un estudio detallado del estado de funcionamiento del sistema nervioso central (tales como el estado de los sistemas de coordinación y respuesta, sistemas que brindan una alta eficiencia a los componentes de motricidad fina de la actividad así como a los sistemas de atención).
(12) La prueba de Stange. La esencia de la prueba de Stange es contener la respiración luego de tomar tres inhalaciones por 3/4 de una inhalación profunda. Antes de la prueba, se colocó una presilla en la nariz del sujeto o el sujeto se presionó la nariz con los dedos. Con un cronómetro se registró la duración del tiempo en que el sujeto contuvo la respiración. (Zheglov, et al, The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, página 192).
La prueba puede llevarse a cabo dos veces, a intervalos de entre 3 y 5 minutos entre las mediciones. La prueba se evalúa por la duración de la respiración, según estos parámetros:

Menos de 39 seg. – no satisfactoria;

40–9 seg. – satisfactoria;

Más de 50 seg. – buena.
(13)
La prueba de Gench. La esencia de esta prueba de desempeño es contener la
respiración en la fase de exhalación luego de tres respiraciones. (Zheglov, et al., The Retention Of Performance Capability Of Sailing Personnel Of Navy. Guidance For Doctors, 1990, página 192). Al realizar la prueba de Gench en posición prono, la duración
del tiempo de retención de la respiración en sujetos saludables es de 25 a 30 segundos. Cuando se repite después de la etapa de caminata (44 m en 30 seg.), la duración del tiempo en que se retiene la respiración disminuye a entre 17 y 22 segundos y, de haber una deficiencia funcional del organismo, se reduce a de 5 a 15 segundos. La prueba se evalúa de la siguiente manera:

Menos de 34 seg. – no satisfactoria;

35—39 seg. – satisfactoria;

Más de 40 seg. – buena.
En un aspecto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica combinada que comprende a) una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa y b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro. Tal y como se señala en la información predecente, cada uno de los componentes individuales de la combinación es ampliamente conocido por sus reputados usos médicos individuales. Sin embargo, los inventores de la presente solicitud descubrieron de manera sorprendente que la administración de la combinación antes mencionada resulta sumamente útil en el tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.
En otro aspecto, la invención ofrece un método de tratamiento de la distonía vegetativa vascular y síntomas de la misma por medio de la inserción en el organismo de una forma activada-potenciada de anticuerpos contra la proteína S-100 específica del cerebro simultáneamente con la forma activada-potenciada de los anticuerpos contra la NO sintasa endotelial en dosis ultrabajas de anticuerpos purificados por afinidad.
Preferiblemente, a los fines del tratamiento, la composición farmacéutica combinada se administra de una a cuatro veces al día y en cada administración se incluyen una o dos formas de combinación de dosis única.
La composición farmacéutica de la presente solicitud a los fines del tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular contiene componentes activos en volumen primario en una relación 1:1.
A los fines del tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular, los componentes de la composición farmacéutica pueden administrarse por separado. Sin embargo, se recomienda la administración simultánea de los componentes combinados tanto en una forma de presentación líquida como en una
forma de presentación sólida (tabletas), que contenga la forma activada-potenciada de los anticuerpos contra la proteína S-100 específica del cerebro y, de igual manera, la forma activada-potenciada de los anticuerpos contra la NO sintasa endotelial.
Además, durante el tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular, es posible la aplicación por separado y simultánea (introducción al organismo) de la composición farmacéutica antes mencionada en forma de dos medicamentos preparados de manera separada tanto en una forma de presentación líquida como en una forma de presentación sólida (tabletas), cada una de las cuales contiene formas activadas-potenciadas de los anticuerpos contra la NO sintasa endotelial
o contra la proteína S-100.
El producto medicinal se prepara principalmente de la manera cómo se describe a continuación.
De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica combinada puede presentarse en forma líquida o en forma sólida. Cada una de las formas activadas potenciadas de los anticuerpos incluidos en la composición farmacéutica se prepara a partir de una forma molecular inicial del anticuerpo mediante un proceso aceptado en el campo homeopático. Los anticuerpos de partida pueden ser anticuerpos monoclonales o policlonales preparados según procesos conocidos en el campo, por ejemplo, como los descritos en Immunotechniques, G. Frimel, M., “Meditsyna”, 1987, p. 9-33; “Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after” by Laffly E., Sodoyer
R. – 2005 – Vol. 14. – N 1-2. P.33-55, ambas publicaciones incluidas en la presente solicitud a modo de referencia.
Los anticuerpos monoclonales pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la tecnología del hibridoma. La etapa inicial del proceso incluye la inmunización basada en los principios ya desarrollados en el transcurso de la preparación de los antisueros policlonales. Las etapas posteriores implican la producción de células híbridas que generan clones de anticuerpos con idéntica especificidad. Su aislamiento por separado se realiza utilizando los mismos métodos que en el caso de la preparación de los antisueros policlonales.
Los anticuerpos policlonales pueden obtenerse mediante la inmunización activa de animales. A este fin, por ejemplo, los animales adecuados (por ejemplo, conejos) reciben una serie de inyecciones del antígeno apropiado: proteína S-100 específica del cerebro y NO sintasa endotelial. El sistema inmunológico de los animales genera los anticuerpos correspondientes, los cuales se recolectan de los animales siguiendo un método
conocido en el campo. Este procedimiento permite la preparación de un suero monoespecífico rico en anticuerpos.
Si se desea, puede purificarse el suero que los anticuerpos, por ejemplo, utilizando la cromatografía por afinidad, el fraccionamiento por precipitación de sales o la cromatografía por intercambio de iones. El suero resultante, purificado y rico en anticuerpos, puede utilizarse como material de partida para la preparación de la forma activada-potenciada de los anticuerpos. La concentración recomendada de la resultante solución inicial del anticuerpo en el disolvente, preferiblemente agua o una mezcla de alcohol etílico y agua, va de aproximadamente 0,5 a 5,0 mg/ml.
El procedimiento recomendado para preparar cada componente es el uso de la mezcla de tres disoluciones en alcohol acuoso de la solución matriz primaria de los anticuerpos diluidas 10012, 10030 y 100200 veces, respectivamente, lo cual es equivalente a diluciones homeopáticas centesimales C12, C30 y C200. Para preparar la forma de dosificación unitaria sólida, se trata un soporte sólido con la disolución obtenida mediante el proceso homeopático. Para obtener una forma de dosificación unitaria sólida de la combinación descrita en la invención, se impregna la masa del soporte con cada una de las disoluciones. Ambos modos de impregnación son adecuados para preparar la forma deseada de dosificación de la combinación.
En una incorporación recomendada, el material de partida para la preparación de la forma activada-potenciada que comprende la combinación descrita en la presente invención son los anticuerpos policlonales contra la proteína S-100 específica del cerebro y contra la NO sintasa endotelial, se utiliza una solución inicial (matriz) con una concentración de 0,5 a 5,0 mg/ml para la posterior preparación de las formas activadas potenciadas.
Para preparar la composición farmacéutica se usan preferiblemente los anticuerpos policlonales contra la proteína S-100 específica del cerebro y contra la NO sintasa endotelial.
Los anticuerpos policlonales contra la NO sintasa endotelial se obtienen usando coadyuvantes como inmunógenos (antígenos) para la inmunización de conejos y moléculas completas de NO sintasa endotelial bovina con la siguiente secuencia:
SEQ.ID. NO. 1
Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly
16 20 25 30
Pro Ala Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala
31 35 40 45 Thr Pro His Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr 46 50 55 60 Leu Thr Arg Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn 61 65 70 75 Trp Glu Leu GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser 76 80 85 90 Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Cys Cys Leu GLys er Leu 91 95 100 105 Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro 106 110 115 120 Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln 121 125 130 135 Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Glu 136 140 145 150 Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ser Thr Gly Thr Tyr 151 155 160 165 His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp 166 170 175 180 Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu 181 185 190 195 Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu Met Phe 196 200 205 210 Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn 211 215 220 225 Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg 226 230 235 240 Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly 241 245 250 255 Tyr Arg Gln Gln Asp GLys er Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val 256 260 265 270 Glu Ile Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn 271 275 280 285 Gly Arg Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu 286 290 295 300 Ala Pro Glu Leu Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val 301 305 310 315 Pro Leu Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu 316 320 325 330 Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile 331 335 340 345 Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met 346 350 355 360 Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr 361 365 370 375 Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg 376 380 385 390 Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn 391 395 400 405 Leu Ala Val Leu His Ser Phe Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val 406 410 415 420 Asp His His Ala Ala Thr Val Ser Phe Met Lys His Leu Asp Asn 421 425 430 435 Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 436 440 445 450
Val Pro Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu 451 455 460 465 Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp 466 470 475 480 Pro Trp Lys GLy Ser Ala Thr Lys Gly Ala Gly Ile Thr Arg Lys 481 485 490 495 Lys Thr Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser 496 500 505 510 Leu Met Gly Thr Leu Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu 511 515 510 525 Tyr Ala Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu 526 530 535 540 Gly Arg Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met 541 545 550 555 Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu 556 560 565 570 Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly 571 575 580 585 Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn 586 590 595 600 Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe 601 605 610 615 Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg 616 620 625 630 Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly 631 635 640 645 Thr Leu Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLy Ser Arg Ala Tyr Pro 646 650 655 660 His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu 661 665 670 675 Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 676 680 685 690 Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Lys Ala Ala Phe 691 695 700 705 Gln Ala Ser Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Glu Ala Lys Ala 706 710 715 720 Ala Ala Gln Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln 721 725 730 735 Arg Tyr Arg Leu Ser Thr Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro 736 740 745 750 Gly Leu Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Val 751 755 760 765 Leu Ser Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr 766 770 775 780 Ile Leu Val Arg Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr 781 785 790 795 Gln Pro Gly Asp His Ile Gly Ile Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly 796 800 805 810 Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Pro Pro 811 815 820 825 Thr Glu Ser Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys GLys er Pro Gly 826 830 835 840 Gly Pro Pro Pro Ser Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys 841 845 850 855 Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro
856 860 865 870 Pro Ser Pro Arg Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu 871 875 880 885 Pro Ser Glu Gln Gln Glu Leu Glu Thr Leu Ser Gln Asp Pro Arg 886 890 895 900 Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu 901 905 910 915 Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 916 920 925 930 Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser 931 935 940 945 Ser Ala Pro Asn Ala His Pro Gly Glu Val His Leu Thr Val Ala 946 950 955 960 Val Leu Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr 961 965 970 975 Gly Val Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Thr Gly Asp Pro 976 980 985 990 Val Pro Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro 991 995 1000 1005 Asp Pro Tyr Val Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile 1006 1010 1015 1020 Ala Pro Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu 1021 1025 1030 1035 Ser Lys Gly Leu Gln Pro Ala Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys 1036 1140 1145 1050 Arg Cys Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asp 1051 1155 1160 1065 Ala Gln Glu Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser 1066 1170 1175 1080 Arg Glu Pro Asp Ser Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg 1081 1185 1190 1095 Thr Glu Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg 1096 1100 1105 1110 Gly His Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Ser Val 1111 1115 1120 1125 Leu Gln Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu 1126 1130 1135 1140 Leu Asp Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln 1141 1145 1150 1155 Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu 1156 1160 1165 1170 Val Thr Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg 1171 1175 1180 1185 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205
Los anticuerpos policlonales contra la NO sintasa pueden obtenerse utilizando la
molécula completa de NO sintasa endotelial humana con la siguiente secuencia:
SEQ. ID. NO. 2 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys 1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly 16 20 25 30 Pro Ala Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu 31 35 40 45 Leu Pro Pro Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr 46 50 55 60 Gln Pro Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu 61 65 70 75 Val GLys er Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln 76 80 85 90 Asp Gly Pro Cys Thr Pro Arg Arg Cys Leu GLys er Leu Val Phe 91 95 100 105 Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro 106 110 115 120 Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr 121 125 130 135 Ser Ser Ile Lys Arg Ser GLys er Gln Ala His Glu Gln Arg Leu 136 140 145 150 Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr Gly Thr Tyr Gln Leu 151 155 160 165 Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln Ala Trp Arg Asn 166 170 175 180 Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys Leu Gln Val 181 185 190 195 Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe Thr Tyr 196 200 205 210 Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu Arg 211 215 220 225 Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 226 230 235 240 Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg 241 245 250 255 Gln Gln Asp GLy Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile 256 260 265 270 Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg 271 275 280 285 Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Pro Pro 286 290 295 300 Glu Leu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu 301 305 310 315 Glu His Pro Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp 316 320 325 330 Tyr Ala Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly 331 335 340 345 Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr 346 350 355 360 Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile 361 365 370 375 Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr 376 380 385 390 Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val Glu Ile Asn Val Ala 391 395 400 405 Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr Ile Val Asp His 406 410 415 420 His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu Asn Glu Gln
421 425 430 435 Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile Val Pro 436 440 445 450 Pro Ile Ser GLys er Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Val 451 455 460 465 Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 466 470 475 480 Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr 481 485 490 495 Phe Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met 496 500 505 510 Gly Thr Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly 511 515 510 525 Ser Glu Thr Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg 526 530 535 540 Leu Phe Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu 541 545 550 555 Tyr Asp Val Val Ser Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val 556 560 565 570 Thr Ser Thr Phe Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser 571 575 580 585 Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser 586 590 595 600 Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser 601 605 610 615 Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser Ser Trp Arg Arg Lys Arg 616 620 625 630 Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly Ala Leu Gly Thr Leu 631 635 640 645 Arg Phe Cys Val Phe Gly Leu GLys er Arg Ala Tyr Pro His Phe 646 650 655 660 Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu Glu Leu Gly 661 665 670 675 Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu Cys Gly 676 680 685 690 Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln Ala 691 695 700 705 Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 706 710 715 720 Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr 721 725 730 735 Arg Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu 736 740 745 750 Ile His Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser 751 755 760 765 Val Glu Asn Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu 766 770 775 780 Val Arg Leu Asp Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro 781 785 790 795 Gly Asp His Ile Gly Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val 796 800 805 810 Glu Ala Leu Leu Ser Arg Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu 811 815 820 825 Pro Val Ala Val Glu Gln Leu Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro 826 830 835 840
Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu 841 845 850 855 Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp Ile Thr Ser Pro Pro Ser 856 860 865 870 Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu Ala Glu Glu Pro Arg 871 875 880 885 Glu Gln Gln Glu Leu Glu Ala Leu Ser Gln Asp Pro Arg Arg Tyr 886 890 895 900 Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu Glu Val Leu 901 905 910 915 Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu Leu Thr 916 920 925 930 Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser Ala 931 935 940 945 Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 946 950 955 960 Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val 961 965 970 975 Cys Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro 976 980 985 990 Cys Phe Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro 991 995 1000 1005 Ser Leu Pro Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro 1006 1010 1015 1020 Phe Arg Gly Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys 1021 1025 1030 1035 Gly Leu Gln Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys 1036 1140 1145 1050 Ser Gln Leu Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln 1051 1155 1160 1065 Gln Arg Gly Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu 1066 1170 1175 1080 Pro Asp Asn Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu 1081 1185 1190 1095 Leu Ala Ala Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His 1096 1100 1105 1110 Met Phe Val Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Thr Asn Val Leu Gln 1111 1115 1120 1125 Thr Val Gln Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp 1126 1130 1135 1140 Glu Ala Gly Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr 1141 1145 1150 1155 His Glu Asp Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr 1156 1160 1165 1170 Ser Arg Ile Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu 1171 1175 1180 1185 Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr 1186 1190 1195 1200 Asn Ser Pro 1201 1203
Para obtener anticuerpos policlonales contra la NOS, también es posible usar un
fragmento de la NO sintasa seleccionado, por ejemplo, de las siguientes secuencias:
SEQ. ID. NO. 3
Pro Trp Ala Phe
1192 1195
SEQ. ID. NO. 4
5 Gly Ala Val Pro
1189 1192
SEQ. ID. NO. 5
Arg 1185
10 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro1186 1190 1195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro1201 1205
SEQ. ID. NO. 615 Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro
11941195 1200 Asp Thr Pro Gly Pro 1201 1205
SEQ. NO. 7
20 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1186 1190 11951196
SEQ. ID. NO. 8
His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro1186 1190 1195 1200 25 Asp Thr Pro Gly Pro1201 1205
El procedimiento tipo para la preparación de los anticuerpos policlonales de partida contra
la NO sintasa puede describirse de la siguiente manera: de 7 a 9 días antes de tomar la
30 muestra de sangre, se inmuniza a los conejos con 1-3 inyecciones intravenosas a fin de
aumentar el nivel de anticuerpos policlonales en su torrente sanguíneo. Luego de la
inmunización, se toman muestras de sangre para analizar el nivel de los anticuerpos. Por
lo general, el nivel máximo del antígeno soluble se alcanza entre 40 y 60 días después de
la primera inyección. Al completar el primer ciclo de inmunizaciones, los conejos tienen
35 un período de rehabilitación de 30 días, después del cual se les vuelve a inmunizar con 1
3 inyecciones intravenosas.
Para obtener el suero que contiene los anticuerpos deseados, se les extrae sangre a los
conejos inmunizados y se coloca en un tubo centrífugo de 50ml. Con una espátula de
madera se eliminan los coágulos del producto que se forman en las paredes del tubo y se
coloca una varilla en el coágulo que se ha forma en el centro del tubo. Luego se mete la sangre a un refrigerador, durante una noche y a una temperatura en torno a los 4°C. Al día siguiente, se retira el coágulo que está en la espátula y se centrifuga el líquido restante durante 10 min a 13.000 rotaciones por minuto. El fluido flotante es el antisuero meta. El suero obtenido por lo general es amarillo. Se agrega 20% de NaN3 (concentración por peso) al antisuero para obtener una concentración final de 0,02% y se almacena antes de usar en estado de congelación a una temperatura de -20°С (o sin agregarle NaN3 se almacena a una temperatura de -700C). Para separar los anticuerpos meta contra la NO sintasa endotelial del antisuero, resulta apropiada la siguiente secuencia de absorción en fase sólida:
(a)
se diluyen dos veces 10 ml de antisuero de conejo con 0,15 M de NaCl, luego de lo cual se agregan 6,26 g de Na2SO4, se mezcla e incuba durante 12-16 horas a 4°С;
(b)
se elimina el sedimento mediante centrifugado, se disuelve en 10 ml de un tampón de fosfato y se dializa contra el mismo tampón durante una noche a temperatura ambiente;
(c)
luego de eliminar el sedimento por centrifugado, la solución se coloca en la columna con celulosa DEAE, contrarrestada por el tampón de fosfato;
(d)
se determina la fracción del anticuerpo midiendo la densidad óptica del eluato a 280 nanómetros.
Los anticuerpos crudos aislados se purifican utilizando el método de cromatografía por afinidad, anexando los anticuerpos contenidos a la NO sintasa endotelial ubicada en la matriz insoluble del medio de cromatografía, con la posterior elución mediante soluciones salinas acuosas concentradas.
La solución de tampón resultante se utiliza como la solución inicial para el proceso de disolución homeopática usado para preparar la forma activada-potenciada de los anticuerpos. La concentración recomendada de la solución matriz inicial de los anticuerpos policlonales de conejo purificados mediante antígenos contra NO sintasa endotelial se sitúa entre 0,5 y 5,0 mg/ml; preferiblemente, de 2,0 a 3,0 mg/ml.
La proteína S-100 específica del cerebro, expresada por neuronas y células gliales (astrocitos y oligodendrocitos), de manera directa o mediante interacciones con otras proteínas, lleva a cabo en el CNS varias funciones dirigidas a mantener el funcionamiento normal del cerebro, incluyendo la incidencia en los procesos de aprendizaje y memoria, el
crecimiento y la viabilidad de las neuronas, la regulación de los procesos metabólicos en los tejidos neuronales y otros. Para obtener los anticuerpos policlonales contra la proteína S-100 específica del cerebro se utiliza la proteína S-100 específica del cerebro, cuyas propiedades físicas y químicas se describen el artículo de M. V. Starostin, S. M. Sviridov, Neurospecific Protein S-100, Progress of Modern Biology, 1977, Vol. 5, P. 170-178; en el libro M. B. Shtark, Brain-Specific Protein Antigenes and Functions of Neuron, "Medicine", 1985; P. 12-14. La proteína S-100 específica del cerebro se extrae del tejido cerebral bovino mediante la siguiente técnica:
-
el tejido cerebral bovino congelado en nitrógeno líquido se muele hasta convertirlo en polvo usando un molinillo especializado;
-
se extraen las proteínas en la relación de 1:3 (peso/volumen) usando un tampón de extracción con homogenización;
-
la mezcla homogeneizada se calienta durante 10 min a 60°C y luego se enfría a 4°C mediante inmersión en hielo;
-
las proteínas termolábiles se eliminan mediante centrifugado;
-
el fraccionamiento con sulfato de amonio se realiza en varias etapas, con la posterior eliminación de las proteínas precipitadas;
-
la fracción que contiene la proteína S-100 se precipita utilizando sulfato de amonio saturado al 100% logrado mediante goteo pH a 4.0; la fracción deseada se recolecta por centrifugado;
-
el precipitado se disuelve en un volumen de tampón mínimo que contiene EDTA y mercaptoetanol, el precipitado se dializa con agua desionizada y liofilizada;
-
luego del fraccionamiento de las proteínas acídicas se lleva a cabo una cromatografía en un medio con intercambio de iones, celulosa DEAE DE-52 y luego Sefadex DEAE A-50;
-
se dividen las fracciones recolectadas y dializadas, las cuales contienen proteína S-100, según su peso molecular mediante filtrado en gel con Sefadex G-100;
-
la proteína S-100 purificada se dializa y liofiliza.
El peso molecular de la proteína S-100 específica del cerebro es 21000 D.
Debido a la alta concentración de los ácidos asparagínico y glutámico, la proteína S-100 es altamente acidógena y ocupa una posición de ánodos extrema durante la
electroendósmosis en un sistema de tampón discontinuo de gel de poliacrilamida que
facilita su identificación.
Los anticuerpos policlonales contra la proteína S-100 también pueden obtenerse
mediante una metodología similar a la metodología descrita para los anticuerpos NO
sintasa endotelial usando un coadyuvante. La molécula entera de la proteína S-100
puede usarse como inmunógeno (antígeno) para la inmunización de los conejos:
S100B bovina (SEQ. ID. NO. 9)
Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Val Val Ala Leu Ile Asp Val Phe 1 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 16 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu 31 35 40 45 Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 Leu Asp Ser Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met
61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Ile Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu 76 80 85 90
His Glu 91 92
S100B humana (SEQ. ID. 10)
Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Met Val Ala Leu Ile Asp Val Phe 1 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 16 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu 31 35 40 45 Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 Leu Asp Asn Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met 61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu
76 80 85 90 His Glu 91 92
S100A1 humana (SEQ. ID. No. 11)
Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val 1 5 10 15 Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 16 20 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe 31 35 40 45 Leu Asp Ala Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys 46 50 55 60 Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr
61 65 70 75
Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe
76 80 85 90
Trp Glu Asn Ser
91 94
S100A1 bovina (SEQ. ID. No. 12)
Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val
1 5 10 15
Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser
16 20 25 30
Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe
31 35 40 45
Leu Asp Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys
46 50 55 60
Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr
61 65 70 75
Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe
76 80 85 90
Trp Glu Asn Ser
91 94
Para obtener antisuero, se prepara la proteína S-100 específica del cerebro o la mezcla de proteína S-100 (antígenos) en forma de complejo con seralbúmina bovina metilada como agente de soporte con adyuvante completo de Freund y se añade a la proteína
S.100 específica del cerebro asignada, que se aplica por medio de inyección subdérica a un animal de laboratorio (un conejo en el área del lomo en cantidad de 1-2 ml)l. La inmunización se repite el los días 8 y 15. Se toman muestras de sangre (por ejemplo, de una vena en el oído) los días 26 y 28.
El título del antisuero obtenido es de 1:500 - 1:1000, forma una única banda de precipitina con un extracto de tejido nervioso, pero no reacciona con los extractos de organismos heterológicos y forma un único pico de precipitina tanto con la proteína pura S-100 y con el extracto de tejido nervioso, lo que indica que el antisuero obtenido es monoespecífico.
La forma activada-potenciada de cada componente de la combinación puede prepararse a partir de una solución inicial por medio de la potenciación homeopática, utilizando preferentemente el método de reducción proporcional de la concentración por disolución en serie de una parte de cada solución anterior (a partir de la solución inicial) en 9 partes (para la dilución decimal), o en 99 partes (para la dilución centesimal), o en 999 partes (para la disolución milesimal - atenuación M) de un solvente neutro, comenzando con una concentración de la solución inicial de anticuerpos en el solvente, preferiblemente agua o un mezcla de alcohol etílico con agua, en el rango de aproximadamente 0,5 a 5,0 mg/ml, aunado al impacto externo. Preferiblemente, el impacto externo consiste en múltiples
agitaciones en sentido vertical (dinamización) de cada disolución. Además, de preferencia, se utilizan contenedores por separado para cada disolución posterior hasta el nivel requerido de potencia, o el factor de disolución. Este método es bastante aceptado en la técnica homeopática. Véase, por ejemplo, V. Schwabe "Homeopathic medicines ", M., 1967, p. 14-29, que se incorpora al presente documento como referencia para el propósito indicado.
Por ejemplo, para preparar una disolución 12 centésimas (denominada C12), una parte de la solución matriz inicial de anticuerpos contra la proteína S-10 específica del cerebro (o NO sintasa endotelial) con la concentración de 2,5 mg/ml se diluye en 99 partes de un solvente neutral acuoso o de alcohol acuoso (preferiblemente, alcohol etílico al 15%) y luego se agita verticalmente muchas veces (10 veces y más) para crear la primera disolución centesimal (que se denomina C1). La segunda disolución centesimal (C2) se prepara a partir de la primera disolución centesimal, C1. Este procedimiento se repite 11 veces para preparar la 12ª dilución centesimal, C12. Entonces, la 12ª disolución centesimal, C12, representa una solución obtenida por medio de 12 disoluciones seriadas de una parte de la solución matriz inicial de anticuerpos contra la proteína S-100 específica del cerebro con la concentración de 2,5 mg/ml en 99 partes de un solvente neutro en diferentes contenedores, lo que equivale a la disolución homeopática centesimal C12. Se realizan procedimientos similares con el factor de dilución correspondiente para obtener diluciones C30, C50 y C200. Las diluciones intermedias pueden ponerse a prueba en un modelo biológico deseado para comprobar la actividad. Las formas activadas-potenciadas recomendadas para ambos anticuerpos que comprende la combinación de la presente invención son una mezcla de las disoluciones C12, C30 y C200 o las disoluciones C12, C30 y C50. Cuando se utiliza la mezcla de varias diluciones homeopáticas (principalmente centesimales) de la sustancia activa como componente líquido biológicamente activo, cada componente de la composición (por ejemplo, C12, C30, C50, C200) se prepara por separado de acuerdo con el procedimiento antes descrito hasta obtener la penúltima disolución (por ejemplo, hasta C11, C29, C49 y C199, respectivamente), y luego se agrega una parte de cada componente en un contenedor de acuerdo con la composición de la mezcla y se mezcla con la cantidad necesaria de solvente (por ejemplo, con 97 partes para la dilución centesimal).
Por lo tanto, la forma activada-potenciada de anticuerpos contra la proteína S-100 específica del cerebro en dosis ultra baja se obtiene por medio de una atenuación adicional de la solución matriz, según corresponda en 10012, 10030 y 100200 veces,
equivalente a soluciones centesimales С12, С30 y С200 o 10012, 10030 y 10050 veces, equivalentes a soluciones centesimales С12, С30 y С50 preparadas conforme a la tecnología homeopática.
Es posible usar la sustancia activa en forma de mezcla de otras diversas soluciones conforme a la tecnología homeopática, como la decimal y/o la centesimal, (С12, С30, С100; С12, С30, С50, D20, C30, C100 o D10, C30, М100, etc.). La eficiencia se define por métodos experimentales.
También se puede realizar el procesamiento externo en el curso de la potenciación y la reducción de la concentración por medio de ultrasonido, electromagnetismo o cualquier otra influencia física aceptada en la técnica homeopática.
Preferiblemente, la composición farmacéutica combinada de la presente puede estar en forma de un líquido o en forma de un sólido de dosis única. La fórmula líquida preferida de la composición farmacéutica es, de preferencia, una mezcla a un ratio de 1:1 de la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial y la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100. El vehículo líquido preferido es el agua o una mezcla de alcohol etílico con agua.
La forma sólida de dosis única de la composición farmacéutica de la invención pueden prepararse impregnando un soporte sólido, farmacéuticamente aceptable, con la mezcla de forma activada-potenciada o las soluciones acuosas o de alcohol acuoso de los componentes activos que se mezclan, principalmente en un ratio de 1:1, y utilizarse en la forma líquida de dosificación. Como alternativa, el soporte puede impregnarse consecutivamente con cada disolución necesaria. Ambos órdenes de impregnación son aceptables.
Preferiblemente, la composición farmacéutica en la forma sólida de dosis única se prepara a partir de gránulos del soporte farmacéuticamente aceptable, que se ha saturado previamente con las disoluciones acuosas o de alcohol acuoso de la forma activada-potenciada de los anticuerpos. La forma sólida de dosificación puede encontrarse en cualquier forma conocida en el campo farmacéutico, incluyendo tabletas, cápsulas, pastillas para chupar y otros. Como ingredientes farmacéuticos inactivos se pueden utilizar los siguientes: glucosa, sacarosa, maltosa, almidón, isomaltosa, isomalt y otros mono, oligo y polisacáridos utilizados en la fabricación de productos farmacéuticos, así como mezclas tecnológicas de los ingredientes farmacéuticos inactivos ya mencionados junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, como isomalt, crospovidona, ciclamato sódico, sacarina de sodio, ácido cítrico anhidro, etc., e
incluyendo lubricantes, disgregantes, aglutinantes y agentes colorantes. Los soportes preferidos son la lactosa y el isomalt. La forma farmacéutica además puede incluir excipientes farmacéuticos estándar, como la celulosa microcristalina, el estearato de magnesio y el ácido cítrico.
El ejemplo de la preparación de la forma sólida dosis única se muestra a continuación. Para preparar la forma oral sólida, se impregnan 100-300 µm gránulos de lactosa con soluciones acuosas o de alcohol acuoso de la forma activada-potenciada de anticuerpos contra la histamina, la forma activada-potenciada de los anticuerpos contra la NO sintasa endotelial y la forma activada-potenciada de anticuerpos contra la proteína S-100 en un ratio de 1 kg de solución de anticuerpos por 5 o 10 kg de lactosa (1:5 a 1:10). A los efectos de la impregnación, los gránulos de lactosa a irrigación por saturación un lecho fluidizado en ebullición en una planta de lecho en ebullición (por ejemplo, "Hüttlin Pilotlab" de Hüttlin GmbH) con posterior secado a través de flujo de aire caliente a una temperatura por debajo de 40˚С. La cantidad estimada de gránulos secos (de 10 a 34 partes en peso) saturada con la forma activada-potenciada de anticuerpos se coloca en el mezclador, y se mezcla con 25 a 45 partes en peso de lactosa pura "no-saturada" (utilizado para los fines de la reducción de costos y la simplificación y aceleración de los procesos tecnológicos sin disminuir la eficiencia del tratamiento), junto con 0,1 a 1 partes en peso de estearato de magnesio y de 3 a 10 partes en peso de celulosa microcristalina. La masa para tabletas obtenida se mezcla de manera uniforme, y se forman las tabletas por prensado directo en seco (por ejemplo, en una prensa para tabletas Korsch -XL 400), para formar de 150 a 500 mg de pastillas redondas, preferentemente, de 300 mg. Una vez elaboradas las tabletas, se obtienen pastillas de 300 mg que están saturadas con una solución de alcohol acuoso (3,0-6,0 mg/pastilla) de la combinación de la forma activadapotenciada de anticuerpos. Cada componente de la combinación utilizada para impregnar el soporte se encuentra en forma de una mezcla de diluciones homeopáticas centesimales, de preferencia C12, C30 y C200.
Preferiblemente, se administran 1-2 tabletas de la composición farmacéuticas descrita en las reivindicaciones 2-4 veces al día.
La combinación de una forma activada-potenciada de anticuerpos contra la proteína S100 específica del cerebro y una forma activada-potenciada de anticuerpos contra la NO sintasa endotelial en composición farmacéutica se prepara según la tecnología homeopática de exponenciación por medio de la dilución repetida junto con un efecto mecánico externo como el agitado vertical en cada dilución (véase, por ejemplo, V. Shwabe “Homeopathic drugs”, M., 1967, p. 14-29) que posee actividad causada por la
tecnología de exponenciación conforme los modelos farmacológicos y/o los métodos clínicos de tratamiento del vértigo de diversos orígenes, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular, permite obtener un efecto sinérgico terapéutico repentino confirmado por medio de modelos experimentales e investigaciones clínicas adecuados (válidos) que consiste en aumentar la eficiencia del tratamiento tanto del vértigo de de diversos orígenes, la cinetosis y la distonía vegetativa-vascular. El resultado técnico antes mencionado se obtiene gracias a un incremento de la actividad neuroprotectora de los anticuerpos contra la proteína S-100 causado por la influencia de la eficiencia de la interacción de los ligandos del receptor sigma-1, el efecto estabilizador en el sistema nervioso vegetativo, la normalización de estado vegetativo, así como a través de la manifestación de características previas no descritas de la forma activada-potenciada de anticuerpos contra la proteína S-100 específica del cerebro y la influencia sinérgica de ambos componentes en la plasticidad neutral y, como resultado de la misma, a través del aumento de la resistencia del cerebro a los efectos tóxicos que mejora la actividad integradora y restaura las relaciones interhemisféricas del cerebro, facilita la reducción de los trastornos cognitivos, estimula los procesos de reparación y acelera la recuperación de la estabilización de las manifestaciones somato-vegetativas, aumenta el flujo sanguíneo cerebral y, respectivamente, ofrece la ampliación del rango terapéutico de los medicamentos y aumenta la eficiencia del tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonía vegetativo-vascular de diversos orígenes incluyendo la distonía vegetativa-vascular acompañada por un aumento o una disminución de la presión arterial. Además, el fármaco declarado y sus componentes no poseen efecto sedante ni de miorrelajación, ni provocan adicción o habituación. El medicamento declarado también puede utilizarse como componente de una terapia compleja.
Asimismo, el medicamento declarado amplía la oferta de medicamentos que tienen como objetivo el tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.
Además, la composición farmacéutica combinada de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el síndrome psico-orgánico, encefalopatías de diversos orígenes, enfermedades orgánicas del sistema nervioso, incluidos los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Para el tratamiento de dichos trastornos, la composición farmacéutica combinada puede contener componentes activos en un ratio 1:1, es decir, cada componente se usa como mezcla de tres soluciones matrices (tinturas madre) de anticuerpos diluidos 10012, 10030 y 100200 veces, respectivamente, lo cual es
equivalente a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C200) o una mezcla de tres soluciones de anticuerpos diluidas 10012, 10030 y 10050 veces, respectivamente, lo cual es equivalente a diluciones homeopáticas centesimales (C12, C30 y C50). Se recomienda que la composición farmacéutica reivindicada se administre de preferencia en 1-2 tabletas 2-6 veces al día (preferiblemente 2-4 veces al día).
La composición farmacéutica reivindicada, así como sus componentes, no tiene efecto sedante ni miorrelajante, no causa adicción ni habituación.
Ejemplos
Ejemplo Nº 1.
Estudio del efecto de una preparación compleja que contiene dosis ultrabajas de formas activadas-potenciadas de anticuerpos policlonales de conejo purificados por afinidad contra la proteína S-100 específica del cerebro (anti-S100) y la NO sintasa endotelial (anti-eNOS), obtenidas por ultradisolución de la solución matriz (concentración: 2,5 mg/ml) (10012, 10030, 100200 veces), equivalente a una mezcla de las diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200 (ratio: 1:1) (en lo sucesivo, “DUB de antiS100+anti-eNOS”), así como sus componentes: la forma activada–potenciada de anticuerpos policlonales de conejo purificados por afinidad contra dosis ultrabajas de la proteína S-100 específica del cerebro, purificada en el antígeno, obtenida por medio de ultradisolución de la solución matriz inicial (10012, 10030, 100200 veces), equivalente a una mezcla de una disolución homeopática centesimal С12, С30, С200 (en lo sucesivo “DUB de anti-S100”) y una forma activada-potenciada de anticuerpos policlonales contra una dosis ultrabaja de NO sintasa endotelial, obtenida por medio de la ultradisolución de la
solución matriz inicial (10012, 10030, veces), equivalente a una mezcla de la disolución homeopática centesimal С12, С30, С200 (en lo sucesivo “DUB de anti-eNOS”) en in vitro en la unión del ligando estándar [3H]pentazocinea al receptor humano recombinante σ1 fue objeto de evaluación usando el método de radioligando. Se usó agua destilada potenciada (una mezcla de las diluciones homeopáticas С12+С30+С200) como control en los preparativos de la prueba.
El receptor sigma-1 (σ1) es un receptor intracelular que se encuentra localizado en las células del sistema nervioso central, las células de la mayoría de los tejidos periféricos y las células del sistema inmunitario. Estos receptores presentan una capacidad única de ser traslocados, capacidad que, según se cree, es causada por muchos medicamentos psicotrópicos. La dinámica de los receptores sigma-1 está directamente relacionada con diversas influencias impulsadas por las preparaciones que actúan en los receptores
sigma-1. Entre estos efectos se encuentran la regulación de la actividad de los canales, exocitosis, transferencia de señales, remodelación de la membrana plasmática (formación de balsas) y transporte/metabolismo lipídico; todo lo anterior puede contribuir a la plasticidad de las neuronas del cerebro. Hay pruebas de que los receptores sigma-1 tienen un efecto modulador sobre todos los grandes sistemas de neurotransmisores, los noradrenérgicos, los serotoninérgicos, los dopaminérgicos y los colinérgicos, así como efectos en el glutamato ajustable a los receptores NMDA. Los receptores sigma-1 tienen una función importante en la patofisiología de las enfermedades neurodegenerativas (con el Alzheimer y el Parkinson), trastorNO sintasa psiquiátricos y afectivos y accidentes cerebrovasculares; también tienen un papel importante en el proceso de aprendizaje y la memoria. En este sentido, la capacidad de los fármacos de influir en la eficiencia de la interacción de los ligandos del receptor sigma-1 constituye un indicio de la presencia de elementos neuroprotectores, antiisquémicos, ansiolíticos, antidepresivos y antiasténicos en el espectro de su actividad farmacológica y permite considerar estos fármacos como preparados particularmente eficaces para tratar enfermedades cerebrovasculares.
Durante la prueba (para medir la unión total) 20 μl del preparado complejo de la DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa o 10 μl de la DUB de anti-S100 o 10 μl de la DUB de anti-NO sintasa se añadieron al medio de incubación. Por lo tanto, la cantidad de la DUB de antiS100+anti-eNO sintasa transferida al cuenco de prueba cuando se estudió el preparado complejo fue idéntica a la de la DUB de anti-S100 y la DUB de anti-NO sintasa estudiadas como monopreparados, lo que permite comparar la eficacia del preparado frente a la eficacia de sus componentes por separado. 20 μl y 10 μl de agua potenciada se transfirieron al medio de incubación.
Además, se transfirieron 160 μl (aproximadamente 200 μg de proteína) de homogenado de membranas de una línea celular Jurkat (leucemia humana de linfocitos T) y, finalmente, 20 μl de radioligando marcado con tritio [3H]pentazocina (15 nm).
Para medir la unión no específica, se transfirieron 20 μl de ligando no marcado —haloperidol (10 μl)— en el medio de incubación en lugar de los preparados o el agua potenciada.
Se midió la radiactividad utilizando un escintilómetro (TopCount, Packard) y la mezcla de escintilación (Microscint 0, Packard) tras la incubación en el período de 120 minutos a 220С en 50 mM Tris-HCl de regulador (pH = 7,4) y filtración con filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard). Se calculó la unión específica (en la prueba o el control) como la diferencia entre el total (en la prueba o el control) y la unión no específica.
Los resultados se representan como porcentaje de inhibición específica de la unión en el control (se utilizó agua destilada como control) (Tabla 1).
Tabla 1
Grupo de prueba
Cantidad por cuenco para la prueba % de unión específica de radioligandos en el control % de inhibición de unión de radioligandos en el control
1ra prueba
2da prueba Promedio
DUB de anti-S100+ anti-eNOS
(2) No 48,4 35,5 42,0 58,0
DUB de anti-S100
10 μl 67,3 63,1 65,2 34,8
DUB de anti-eNOS
10 μl 147,5 161,1 154,3 -54,3
Agua potenciada
20 μl 98,1 75,8 86,9 13,1
Agua potenciada
10 μl 140,1 106,2 123,2 -23,2
Efecto de los preparados y el agua potenciada en la unión del ligando estándar 5 [3H]pentazocina al receptor σ 1 humano recombinante
Nota: % de unión específica en el control = (unión específica durante la prueba/unión específica en el control) * 100%;
% de inhibición de unión específica en el control = 100% - (unión específica durante la prueba/unión específica en el control) * 100%).
Si los resultados reflejan una inhibición por encima del 50%, los compuestos estudiados tienen un efecto significativo; si la inhibición fluctúa entre el 25% y el 50%, los efectos son de leves a moderados; si la inhibición es inferior al 25%, se considera que el compuesto tiene un efecto insignificativo y se encuentra dentro de los niveles preexistentes.
Por lo tanto, este modelo de estudio demostró que los preparados complejos de DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa son más eficientes que sus componentes por separado (DUB de anti-S100 y DUB de anti-eNOS) en la inhibición de la unión de radioligandos estándar [3H]pentazocina en el receptor σ1 humano recombinante; una DUB de anti-S100, transferida al cuenco del estudio —es decir, 10 μl— inhibe la unión del radioligando estándar [3H]pentazocina en el receptor σ1 humano recombinante, pero la intensidad del efecto es inferior a la del preparado complejo de DUB de anti-S100+anti-eNOS; una DUB de anti-eNOS, transferida al cuenco que se usó en el estudio —es decir, 10 μl— no tuvo ningún efecto en la unión del radioligando estándar [3H]pentazocina en el receptor σ1 humano recombinante; el agua potenciada, transferidos a la cuenca del estudio —es decir, 10 μl o 20 μl—, no tuvo ningún efecto sobre la unión del radioligando estándar [3H]pentazocina en el receptor σ1 humano recombinante.
Ejemplo Nº 2.
Se usaron los siguientes preparados: Tabletas de 300 mg impregnadas con una solución de alcohol acuoso (3 mg/tab) de la forma activada-potenciada de anticuerpos policlonales de conejo contra la proteína S-100 específica del cerebro (anti-S100), purificada en un antígeno, en dosis ultrabaja (en lo sucesivo "DUB de anti-S100") obtenida por medio de ultradisolución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg/ml) en 10012, 10030, 100200 veces, de mezcla equivalente de diluciones homeopáticas centesimales С12, С30, С200; tabletas de 300 mg impregnadas con solución de alcohol acuoso (6 mg/tab) de la forma activada-potenciada de anticuerpos policlonales de conejo purificados por afinidad contra la proteína S-100 específica del cerebro (anti S-100) y contra la eNO sintasa (antieNOS) en dosis ultrabaja (en lo sucesivo "DUB de anti-S-100 + DUB de anti-eNOS"), obtenidas por medio de ultradisolución de la solución inicial (con una concentración de
2.5 mg/ml) en 10012, 10030, veces, de mezcla equivalente de diluciones homeopáticas centesimales С12, С30, С200; tabletas de 300 mg impregnadas con una solución de alcohol acuoso (3 mg/tab) de la forma activada-potenciada de anti-eNO sintasa policlonal de conejo purificada en un antígeno en dosis ultrabaja (en lo sucesivo "DUB de anti-eNOS"), obtenidas por medio de ultradisolución de la solución inicial (con una concentración de 2,5 mg/ml) en 10012, 10030, 100200 veces, de mezcla equivalente de diluciones homeopáticas centesimales С12, С30, С200; y como placebo, tabletas 300 mg
que contenían excipientes: lactosa (lactosa monohidrato) - 267 mg, microcristal celulosa 30 mg, estearato de magneso - 3 mg.
Se evaluó la efectividad de los fármacos estudiados para el tratamiento de los vahídos (vértigo) y otros síntomas de los mareos por movimiento en la cinetosis o enfermedades relacionadas con el movimiento provocadas por diversos trastorNO sintasa vegetativovestibulares. El mareo es un signo típico de lesión del analizador vestibular de diversos orígenes, como disfunciones del nervio vestibular y el sistema coclear, problemas circulatorios del sistema basilar vertebral y trastorNO sintasa del sistema nervioso central, entre otros. El vértigo como manifestación de la cinetosis se acompaña de otros trastorNO sintasa vestíbulo-vegetativos entre los cuales se encuentran tres tipos de reacciones: vestíbulo-motoras (nistagmo y reacciones de desviación), vestíbulosensoriales (excepto el vértigo, puede ser nistagmo —o reacción postrotacional— y movimientos de protección) y vegetativas (náuseas, vómitos, sudor, taquicardia, sensación de calor, fluctuaciones del pulso y de la presión arterial).
Se realizó un estudio comparativo de doble ciego con placebo en grupos paralelos con 15 sujetos en buen estado de salud física: hombres y mujeres de edades comprendidas entre los 15 y los 60 años (edad media 33,3 ± 0,75 años) con un grado de resistencia al mareo por movimiento bajo (n = 5, 33%) o medio (n = 10, 67%) para evaluar las propiedades de varias composiciones contra el mareo por movimiento. El grupo I recibió una DUB de anti-S100+anti-eNOS; al grupo 2 se le dio una DUB de anti-S100; al grupo 3 se le dio anti-eNOS.
Para simular el mareo por movimiento y evaluar la efectividad de los fármacos estudiados, se usaron los modelos de cinetosis más apropiados y reconocidos: la prueba para evaluar el efecto acumulativo continuo de las aceleraciones de Coriolis. La tolerancia inicial de todos los sujetos no fue superior a los 5 minutos. Los trastorNO sintasa vestibular-vegetativos provocados por el efecto cinético (las aceleraciones de Coriolis) se registraron por medio de complejos métodos de diagnóstico que incluyeron un examen del sujeto, la evaluación cuantitativa de los trastorNO sintasa según la sensibilidad vestíbulo-vegetativa (escala de Halle), el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y la autoevaluación del estado funcional (bienestar, actividad y estado de ánimo). Como criterios de eficacia de la terapia se evaluó lo siguiente: la dinámica de la tolerancia y la extensión del período de recuperación de la influencia cinética, la alteración en las pruebas de los índices de reacciones sensorio-motoras (nistagmo), los índices de VFC (con el uso del sistema Biocom Wellness Scan, desarrollado por AWS, LLC, de acuerdo con el Estándar Internacional de la Asociación
Europea de Cardiólogos y la Asociación Norteamericana de Electrofisiología) y los datos relativos a bienestar, actividad y estado de ánimo. Los criterios de seguridad fueron el carácter, las pruebas y las condiciones de aparición de probables eventos adversos en el período de tratamiento relacionados con la administración de medicamentos; la influencia de los fármacos estudiados en los índices que caracterizan la función del sistema nervioso central (reacción - objeto en movimiento); el tiempo de reacción motora simple; la dinámica de los factores físicos y funcionales (frecuencia cardíaca (FC), presión arterial sistólica y diastólica (PAS, PAD), prueba de Stange, la tolerancia al ejercicio (prueba de paso de Harvard)). La seguridad se evaluó después de la administración de una dosis única y después de la administración durante 7 días de la combinación de una DUB de anti-S-100 y una DUB de anti-eNOS.
Todos los sujetos se abstuvieron de ingerir fármacos durante un mes antes de participar en el estudio. Después de la selección, los sujetos se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos (Grupo 1: DUB de anti-S100+anti-eNOS, Grupo 2: DUB de anti-S100; Grupo 3: DUB de anti-eNOS; y Grupo 4: placebo).
En el primer día del estudio (Consulta Nº 1) primero se registró el estado funcional y psicofisiológico inicial de los sujetos, luego se les dio cinco tabletas de los anticuerpos correspondientes en DUB, y después se les realizó la prueba de las aceleraciones de Coriolis. Se tomó nota de la duración de la prueba; se identificaron los trastorNO sintasa vegetativo-vestibulares y los eventos adversos relacionados con el mareo con la ayuda de una batería de exámenes de diagnóstico. Durante los 2-6 días siguientes, a los sujetos les administraron una tableta del medicamento prescrito tres veces al día. En el
7mo
día (Consulta Nº 2) se les dio a los sujetos la misma dosis que en el primer día (Consulta Nº 1). La batería de estudios de diagnóstico se llevó a cabo antes y después de la prueba de evaluación de las aceleraciones de Coriolis. El estudio se organizó de tal manera que el equipo del estudio sólo tenía que trabajar con uno de los participantes a la vez. El estudio se llevó a cabo en paralelo; se realizó en la primera mitad del día con la participación, por regla general, de cuatro personas por día (una persona por fármaco o placebo). Las tres semanas siguientes fueron un período de lavado (reposo farmacológico); al final de dicho período se prescribió un medicamento nuevo o un placebo a los sujetos de cada grupo y se repitió el ciclo de evaluación (Consulta Nº 1, la ingesta de un medicamento; Consulta Nº 2). En consecuencia, durante el estudio cada sujeto participó en cuatro ciclos de evaluación: cada sujeto participó en cada uno de los grupos con un periodo de lavado de tres semanas entre ciclos. Esto les permitió a los investigadores equilibrar la influencia de particularidades específicas de cualquiera de las
personas que participaron en el estudio en el efecto del tratamiento. El análisis de la eficiencia de los fármacos se llevó a cabo sobre la base de los datos de todos los sujetos que participaron en el estudio y terminaron todos los ciclos de administración de los fármacos estudiados de acuerdo con el protocolo del estudio (n = 15).
Las pruebas de síntomas de mareo por movimiento (vértigo, náuseas, falta de actividad, palidez, sudoración, etc.) luego de la influencia cinética (prueba de las aceleraciones de Coriolis) con el antecedente de la administración de los fármacos por un día arrojó como resultado aproximadamente el mismo estado de mareo en todos los participantes del estudio, pues no hubo diferencias significativas en los síntomas de disfunción vegetativa en la escala de Halle evaluados por el médico investigador entre los distintos grupos (Tabla 2, Consulta Nº 1). Sin embargo, el efecto cinético que causa síntomas similares al mareo por movimiento fue diferente los cuatro grupos y dependía del fármaco administrado a los sujetos del estudio (Tabla 3, Consulta Nº 1). La administración de una DUB del preparado de anti-S100+anti-eNO sintasa por un día generó el efecto más claro contra el mareo por movimiento no sólo en un tiempo significativamente mayor de tolerancia en la prueba de las aceleraciones de Coriolis (104,10 ± 13,14 seg. frente a 68,50 ± 6,57 seg. - en el grupo de una DUB de anti-S100; 75,00 ± 6,79 seg. - en el grupo de una DUB de anti-eNO sintasa y 61,30 ± 3,15 sec. - en el grupo placebo), sino también en un menor tiempo de nistagmo (9,90 ± 1,20 seg. frente a 13,50 ± 1,51; 16,10 ± 1,68 y 13,30 ± 1,12 seg, respectivamente) y en una rápida recuperación máxima (96,90 ± 13,54 seg frente a 194,20 ± 18,45; 202,50 ± 21,72 y 241,70 ± 38,41 seg., respectivamente).
En la Consulta Nº 2 se registraron índices más o meNO sintasa similares después de recibir el tratamiento con los fármacos. Para lograr los síntomas similares de la cinetosis (Tabla 2, Consulta Nº 2), se aplicó el mayor período de impacto cinético a los sujetos que habían estado recibiendo la composición de una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa (Tabla 3, Consulta Nº 2) por 7 días. El efecto más pronunciado contra el mareo por movimiento de la composición de una DUB anti-S100+anti-eNO sintasa se expresó en un período significativamente menor de nistagmo (9,50 ± 1,38 seg, p <0,01) y la duración del período de recuperación (117,90 ± 15,65 seg, p <0,01). El preparado de una DUB de anti-S100 como monocomponente tuvo un efecto contra el mareo por movimiento, pues se observaron mejoras en los índices de tolerancia en la prueba de las aceleraciones de Coriolis, el período de recuperación del nistagmus y la recuperación que en el grupo que tomó el placebo (Tabla 3, Consultas Nº 1 y 2), mientras que la eficacia de la DUB de anti-S100 fue inferior a la composición de una DUB de anti-S100+anti-eNOS. El preparado de una DUB de anti-eNO sintasa no mostró un efecto antimareo, ya que no se observaron
diferencias significativas entre los resultados de las pruebas de las aceleraciones de Coriolis y el período de recuperación posterior en comparación con el grupo placebo (Tabla 3, Consultas Nº 1 y 2). Un análisis comparativo de los índices obtenidos con la prueba de las aceleraciones de Coriolis en los grupos que recibieron una DUB de anti5 S100+anti-eNO sintasa y una DUB de anti-S100 en un solo día ha demostrado que añadir una DUB de anti-eNO sintasa aumentó la tolerancia al efecto cinético en un 52%, redujo el tiempo de nistagmo en un 27% y ayudó a reducir el período de recuperación después de finalizar el efecto cinético en un 50%, incluyendo la duración de los mareos (en un 49%). Sin embargo, la mayor contribución del componente DUB de anti-eNO 10 sintasa estuvo en la eficacia del preparado combinado (composiciones de DUB de antiS100+anti-eNOS) en la administración del medicamento —más de 30% mayor que los resultados obtenidos por el grupo que recibió una DUB de anti-S100 en lo referente a la tolerancia al efecto cinético y la duración del nistagmo (en cada uno de los parámetros). Además, se observó una mayor intensificación de los efectos en la Consulta Nº 2 según 15 los índices de tolerancia en la prueba de las aceleraciones de Coriolis y la duración del nistagmo frente a los datos correspondientes a la Consulta Nº 1 al administrar la composición DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa en comparación con el preparado DUB de anti-S100 de un solo componente, según lo confirma la alteración de estos índices en un 30% y un 4% (frente un 21% y yb 0% en el grupo con una DUB de anti-S100). Al 20 evaluar la eficacia de las propiedades antimareos de los fármacos se prestó especial atención a los posibles efectos de los medicamentos en la estabilidad del sistema nervioso autónomo; en particular, el cambio del equilibrio entre el sistema simpático y el parasimpático. A este fin, en cada consulta se analizaron los parámetros de la VFC en estado de reposo y al realizar las pruebas funcionales (pruebas de respiración y
25 ortostática).
Tabla 2
Índices de la escala de Halle en función del preparado administrado después de realizar la prueba de las aceleraciones de Coriolis
Preparado
Escala de Halle (puntos)
Consulta Nº 1 (toma de un día) (N = 15; M ± SЕ)
Consulta Nº 2 (toma del tratamiento) (N = 15; M ± SЕ)
DUB de anti-S100 + anti-ENOS
12,00±0,63 12,30±0,59
DUB de anti-S100
13,30±0,65 12,30±0,46
DUB de anti-eNOS
13,10±0,78 12,00±0,55
Placebo
13,40±0,77 13,30±0,45
Tabla 3
La dinámica de los índices de la prueba de las aceleraciones de Coriolis en función del preparado administrado
Preparado
Consulta Nº 1 (toma de un día)
Tolerancia prueba Coriolis, seg, (n=15; M±SD)
Duración del nistagmus, seg, (n=15; M±SD) Duración de la recuperación, seg, (n=15; M±SD)
DUB de anti-S100 + anti-ENOS
104,10±13,14 ** 9,90±1,20 * 96,90±13,54 ***
DUB de anti-S100
68,50±6,57 × 13,50±1,51 194,20±18,45 ×××
DUB de anti-eNOS
75,00±6,79 16,10±1,68 202,50±21,72 ×××
Placebo
61,30±3,15 13,30±1,12 241,70±38,41
Valor p en la prueba Kruskal-Wallis 1
0,0182 0,0658 0,0001
Consulta Nº 2 (toma del tratamiento)
DUB de anti-S100 + anti-ENOS
134,70±20,24 ** 9,50±1,38 ** 117,90±15,65 **
DUB de anti-S100
82,70±10,33 13,50±1,69 167,50±14,72 ×
DUB de anti-eNOS
74,30±9,49 × 17,30±2,40 ××× 209,20±21,62 ××
Placebo
63,70±3,91 15,00±1,47 199,60±31,19
Valor p en la prueba Kruskal-Wallis 1
0,0341 0,0244 0,0061
Notas: 1 para la determinación de diferencias significativas entre los grupos de la prueba 5 Kruskal-Wallis. Si la prueba mostraba una diferencia significativa de p <0,05 para la comparación entre los grupos, se usaba la prueba Mann-Whitney.
* Diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,05; ** Diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,01; *** Diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,001;
10 × Diferencia significativa en comparación con una DUB anti-S100+anti-eNOS, р<0,05; ×× Diferencia significativa en comparación con una DUB anti-S100+anti-eNOS, р<0,01; ××× Diferencia significativa en comparación con una DUB anti-S100+anti-eNOS, р<0,001;
Al analizar la VFC en estado de reposo (en posición sentada) antes y después de la prueba de las aceleraciones de Coriolis (Tabla 4) se detectó que en los sujetos tratados con los fármacos del estudio la tasa de SDNN tendía a elevarse. Esto indica un aumento en la variabilidad de la frecuencia cardíaca debido a la influencia parasimpática en la 5 frecuencia cardíaca. En respuesta a un efecto cinético en todos los grupos de tratamiento, el valor RMS-SD aumentó, lo que es característico de la actividad parasimpática de la regulación autonómica. En los grupos que recibieron la composición DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa y DUB de anti-S100 se registró un aumento en frecuencia alta, que también indica un cambio en el equilibrio autonómico relacionado con
10 el sistema parasimpático. Entonces, después de realizar las pruebas de las aceleraciones de Coriolis en todos los grupos, hubo un aumento de efectos parasimpáticos en la frecuencia cardíaca.
Tabla 4
15 Parámetros de la VFC de los participantes del estudio en reposo
antes y después de la acción cinética
Parámetros
Consulta 1 (toma de un día) Consulta 2 (toma del trat.)
Después de tomar el fármaco
Después de la prueba de Coriolis Después de tomar el fármaco Después de la prueba de Coriolis
Grupo DUB anti-S100+anti-eNO sintasa (M ±SD)
SDNN, mseg,
57,7±5,51 68,2±7,42 59,4±5,03 65,6±4,66
RMSSD, mseg,
43,1±6,77 51,4±9,22 47,0±6,21 47,6±5,33
PT, mseg, 2
979,0±186,06 1678,3±397,11# 1067,2±167,24 1381,0±166,30
FB, mseg, 2
437,5±709,6 709,6±178,72 391,9±75,61 588,5±87,48
FA, mseg ,2
171,5±51,08 228,4±76,79 206,5±58,32 218,5±43,96
FB/FA, c,u,
4,2±0,82 4,9±0,83 3,3±0,83 4,2±0,91
Grupo DUB anti-S100 (M±SD)
SDNN, mseg,
60,9±4,62 70,9±5,90 59,1±4,80 68,8±4,87
RMSSD, mseg,
44,3±5,39 50,6±6,56 42,4±4,63 47,8±5,57
PT, mseg, 2
832,2±124,93* 1342,8±217,09 841,4±149,93 1288,0±163,52#
FB, mseg, 2
315,2±52,38* 550,9±72,44# 313,6±66,71 540,7±87,57#
AF, mseg, 2
151,4±41,19 247,0±69,53# 138,3±38,42 187,1±39,80
FB/FA, c,u,
3,0±0,54 4,0±0,72 2,8±0,53 4,0±0,52
Grupo DUB anti-eNO sintasa (M±SD)
SDNN, mseg,
67,4±7,73 78,6±6,14 65,8±8,68 69,0±5,23
RMSSD, mseg,
53,0±8,86 58,4±7,68 59,6±12,45 52,2±5,30
PT, mseg, 2
1307,8±324,24 1841,1±359,79# 1232,3±292,51 1275,4±172,47
FB, mseg, 2
576,5±167,07 849,9±194,2# 527,2±167,07 562,1±89,38
AF, mseg, 2
313,3±139,90 285,3±65,92 218,9±74,78 216,3±63,72
FB/FA, c,u,
3,6±0,87 3,9±0,82 3,7±1,14 3,8±0,58
Grupo placebo (M±SD)
SDNN, mseg,
64,6±6,10 75,7±6,42 61,1±6,72 70,8±6,79
RMSSD, mseg,
50,9±7,74 53,1±6,62 44,6±6,63 44,3±5,31
PT, mseg, 2
1062,2±150,02 1917,8±318,96# 898,8±169,62 1418,5±227,59#
FB, mseg, 2
440,6±77,30 832,4±181,15 334,8±75,94 611,4±113,64#
AF, mseg, 2
253,9±59,95 266,7±61,94 166,0±48,14 174,1±44,96
FB/FA, c,u,
3,4±0,72 5,0±1,33 3,4±0,93 4,8±0,83
Notas: * Diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,005; # Diferencia significativa en comparación con parámetros de base, p≤0,05. 49
El análisis de la VFC en los estados de transición mostraron que en la toma de un día de la composición DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa aumentó el tiempo de reacción (13,9 ± 1,14, p ≤ 0,05) y el tiempo de estabilización (24,2 ± 1,28, p ≤ 0,05) en comparación con la DUB de anti-S100 y el placebo (Tabla 5). Los mismos factores fueron mayores que los 5 valores del grupo que recibió el placebo y después del efecto cinético, lo que demostró el efecto positivo del fármaco combinado en la reactividad del sistema nervioso autonómico (aumento de la tolerancia a los cambios en la posición del cuerpo). La diferencia mínima entre la frecuencia cardíaca máxima y mínima en la prueba del aliento (Tabla 6) confirmó un mejor equilibrio entre el sistema simpático y el parasimpático después de ingerir la
10 composición de DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa en toma de un día (25,1 ± 2,66 lat/min, p ≤ 0,05). Al final de una semana de tratamiento también se observa un efecto estabilizador en el equilibrio del sistema nervioso autonómico después de la prueba de las aceleraciones de Coriolis (con prueba ortostática y de respiración) en el grupo que recibió la composición de DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa (Tablas 5 y 6).
15 Tabla 5 Parámetros de la VFC de los participantes del estudio en la prueba ortostática antes y después de la acción cinética
Parámetros
Consulta 1 (toma de un día) Consulta 2 (toma del trat,)
Después de tomar el fármaco
Después de la prueba de Coriolis Después de tomar el fármaco Después de prueba de Coriolis
Grupo DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa (M±SD)
Reacción ejercicio, c.u.
1,30±0,06 1,40±0,04 1,30±0,06 1,40±0,06
Duración de la reacción, seg,
13,9±1,14*× 12,7±1,24* 11,8±0,57 11,7±1,09
Duración de la estabilización, seg,
24,2±1,28*× 21,9±1,44* 20,6±0,74 22,4±1,44*×
Grupo DUB anti-S100 (M±SD)
Reacción ejercicio, c.u.
1,40±0,04 1,30±0,04 1,30±0,04 1,30±0,05
Duración de la reacción, seg,
7,60±1,05 10,6±1,55 9,7±1,21 10,0±1,73
Duración de la estabilización, seg,
15,1±1,16* 18,3±1,43 18,0±1,18 18,0±1,80
Grupo DUB anti-eNO sintasa (M±SD)
Reacción ejercicio, c.u.
1,30±0,04 1,30±0,04 1,50 ± 0,12 1,30±0,04
Duración de la reacción, seg,
8,20±0,94 9,10±1,12 9,2 ± 0,77 8,3±0,70
Duración de la estabilización, seg,
16,5±1,02 17,1±1,33 19,0 ± 2,04 16,7±0,98
Grupo placebo (M±SD)
Reacción ejercicio, c.u.
1,30±0,04 1,30±0,04 1,40 ± 0,06 1,30±0,06
Duración de la reacción, seg,
9,5±1,28 8,1±0,90 10,4 ± 1,58 8,8±1,09
Duración de la estabilización, seg,
18,3±0,94 16,8±1,09 18,0 ± 1,37 16,5±1,11
Notas: * Diferencia significativa en comparación con el placebo, p <0,05; × Diferencia significativa en comparación con una DUB anti-S100, p≤0.05.
Tabla 6
Parámetros de la VFC de los participantes del estudio en la prueba de respiración antes y después de la acción cinética
Parámetros
Consulta Nº 1 (toma de un día) Consulta Nº 2 (toma del tratamiento)
Después de tomar el fármaco
Después de la prueba de Coriolis Después de tomar el fármaco Después de la prueba de Coriolis
Grupo DUB anti-S100+anti-eNO sintasa (M±SD)
Correlación FC máx/FC mín, c,u,
1,5 ± 0,05* 1,5 ± 0,06 1,5 ± 0,05 1,5 ± 0,05
Diferencia FC máx - FC mín, latidos/min,
25,1 ± 2,66* 26,5 ± 2,77 26,5 ± 2,37 24,9 ± 2,24*
Grupo DUB anti-S100 (M±SD)
Correlación FC máx/FC mín, c,u,
1,5±0,06 1,6±0,05 1,5±0,04 1,6±0,06
Diferencia FC máx - FC mín, latidos/min,
27,7±2,68 27,2±2,40 25,7±2,24 26,9±2,67
Grupo DUB anti-eNO sintasa (M±SD)
Correlación FC máx/FC mín, c,u,
1,5±0,05 1,5±0,04 1,5±0,06 1,6±0,05
Diferencia FC máx - FC mín, latidos/min,
26,7±2,44 26,2±2,04 27,7±2,47 27,3±2,12
Grupo placebo (M±SD)
Correlación FC máx/FC mín, c,u,
1,6±0,07 1,6±0,06 1,5±0,05 1,6±0,05
Diferencia FC máx - FC mín, latidos/min,
31,2±3,06 28,2±2,50 27,7±2,37 29,2±2,44
Notas: * Diferencia significativa en comparación con el placebo, p≤0,05
Los resultados de la autoevaluación del estado funcional (bienestar, actividad, estado de ánimo) de los sujetos después de la simulación de la cinetosis (pruebas de las aceleraciones de Coriolis) al principio y al final del tratamiento mostraron que los sujetos 5 de todos los grupos obtuvieron puntuaciones 'promedio' para cada uno de los parámetros (Tabla 7). Por lo tanto, considerando la toma de los fármacos, la tolerancia en la prueba de las aceleraciones de Coriolis fue satisfactoria. Las mayores tasas de aumento en comparación con los datos del grupo placebo al final del 7mo día de la toma (más del 10%) se observó en el grupo que recibió la composición de DUB de anti-S100+anti
10 eNOS.
Tabla 7
La dinámica de los parámetros de autoevaluación del estado funcional (bienestar-actividad-estado de ánimo) de los participantes del estudio
Parámetros
Consulta Nº 1 (toma de un día) Consulta Nº 2 (toma del tratamiento)
Grupo DUB anti-S100+anti-eNO sintasa (M±SЕ)
Bienestar
4,3±0,26 4,6±0,27
Actividad
4,2±0,20 4,2±0,22
Estado de ánimo
5,0±0,16 5,2±0,13
Grupo DUB anti-S100 (M±SЕ)
Bienestar
3,7±0,21 4,3±0,22
Actividad
3,6±0,17 4,0±0,19
Estado de ánimo
4,5±0,16 4,9±0,19
Grupo DUB anti-eNO sintasa (M±SЕ)
Bienestar
3,9±0,25 4,1±0,26
Actividad
3,8±0,25 3,9±0,23
Estado de ánimo
4,4±0,19 4,6±0,19
Grupo placebo (M±SЕ)
Bienestar
4,0±0,24 4,0±0,24
Actividad
3,8±0,20 3,7±0,26
Estado de ánimo
4,3±0,20 4,7±0,24
El análisis sobre la seguridad incluyó datos de todos los sujetos que participaron en el estudio. Durante el período de observación se registró un buen nivel de tolerancia de los preparados estudiados. No se identificaron eventos adversos asociados con la
5 administración de los fármacos. Todos los sujetos de los grupos estudiados completaron el tratamiento en los térmiNO sintasa establecidos en el protocolo del estudio; ninguno se retiró del estudio antes de tiempo.
De acuerdo con los resultados del examen físico, incluyendo los indicadores relativos a frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y de acuerdo con los datos de la
10 prueba de pasos de Harvard, no se registró ninguna anormalidad en los sujetos durante el estudio (Tabla 8). Todos los cambios identificados se ubicaron dentro del rango normal. En este caso, todos los sujetos refirieron un nivel de bienestar satisfactorio subjetivo.
Tabla 8
15 Dinámica de los parámetros físicos y tolerancia al ejercicio de los participantes antes y después de la acción cinética
Parámetros
Consulta Nº 1 (toma de un día) Consulta Nº 2 (toma del tratamiento)
Después de tomar el fármaco
Después de la prueba de Coriolis Después de tomar el fármaco Después de la prueba de Coriolis
Grupo DUB anti-S100+anti-eNO sintasa (M±SЕ)
FA (latidos/min)
74,6±3,36 68,4±3,67 74,1±3,10 67,7±2,62
Presión sanguínea sistólica (mmhg.)
123,4±2,83 125,9±4,08 121,8±2,65 128,3±4,25
Presión sanguínea diastólica (mmhg.)
74,0±3,09 79,3±2,62 76,2±2,43 80,3±3,30
Índice de prueba de pasos
– 53,6±2,60 – 52,3±2,09
Grupo DUB anti-S100 (M±SЕ)
FA (latidos/min)
73,5±2,57 69,7±2,78 72,1±2,84 67,7±2,39
Presión sanguínea sistólica (mmhg.)
127,5±2,55 133,5±4,77 127,1±2,55 129,9±5,06
Presión sanguínea diastólica (mmhg.)
75,5±2,65 82,6±3,31 74,9±2,41 82,3±3,19
Índice de prueba de pasos
– 50,6±1,71 – 53,0±1,63
Grupo DUB anti-eNO sintasa (M±SЕ)
FA (latidos/min)
76,5±2,59 67,3±1,98 77,3±2,02 70,1±3,23
Presión sanguínea sistólica (mmhg.)
127,3±3,14 131,5±5,16 123,5±3,06 129,3±4,13
Presión sanguínea diastólica (mmhg.)
75,2±2,24 80,3±2,66 73,9±2,83 81,0±3,22
Índice de prueba de pasos
– 51,8±2,12 – 51,2±2,21
Grupo placebo (M±SЕ)
FA (latidos/min)
74,5±2,78 68,9±3,46 73,9±3,23 72,3±3,58
Presión sanguínea sistólica (mmhg.)
125,3±3,30 133,3±4,73 124,3±2,83 126,9±3,95
Presión sanguínea diastólica (mmhg.)
76,2±2,15 81,7±2,83 75,4±1,86 79,7±3,03
Índice de prueba de pasos
– 50,0±2,03 – 50,1±1,99
Además de los parámetros hemodinámicos, para la evaluación de la seguridad de los fármacos estudiados y su posible impacto positivo en las funciones del sistema nervioso central, se examinaron los siguientes parámetros fisiológicos: (ROM (reacción frente al
5 objeto en movimiento), TRMS (tiempo de reacción motriz simple), RA (rango de atención), lapso de la atención (LА) y factor de estabilidad de la atención (FEA)). Además, se realizó la prueba Stange para evaluar la tolerancia a la hipoxia.
De acuerdo con los resultados recibidos (Tabla 9), ni la toma de un solo día o la administración del tratamiento tuvo un efecto significativo en los parámetros estimados. 10 Los índices de coordinación motora sensorial (TRMS, ROM) no difieren de los resultados que obtuvo el grupo al que se le administró un placebo ni antes ni después de la prueba de las aceleraciones de Coriolis en ambas consultas. Al analizar funciones complejas como la duración y la estabilidad de la atención mostraron que los fármacos estudiados, tanto antes como después de la prueba de las aceleraciones de Coriolis, se observó que
15 ni el grado de concentración y ni la variación de la atención son diferentes a los observados en el grupo al que se le administró un placebo.
Al analizar las pruebas estándar de esfuerzo conteniendo la respiración se observó que la tolerancia a la hipoxia de los sujetos tiende a aumentar (Tabla 9). Al contener la respiración, la duración de la prueba Stange se incrementó después de tomar todos los medicamentos analizados en el estudio. Sin embargo, solo se observó una duración 5 significativamente mayor al contener la respiración después del efecto cinético en el grupo que recibió una composición combinada de DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa (68,1 ± 18,8 segundos al inicio y 91,7 ± 27,4 segundos después de la prueba de las aceleraciones de Coriolis; p <0,05). El aumento de la tolerancia de hipoxia también se observó al usar la prueba Gench (prueba Stange) (contener la respiración al expirar, p >
10 0,05).
Tabla 9
La dinámica de los parámetros del estado psicofisiológico de los participantes antes y después de la acción cinética
Parámetros
Consulta Nº 1 (toma de un día) Consulta Nº 2 (toma del tratamiento)
Después de tomar el fármaco
Después de la prueba de Coriolis Después de tomar el fármaco Después de la prueba de Coriolis
Grupo DUB anti-S100+anti-eNO sintasa (M±SЕ)
TRMS
257,5±8,67 268,9±10,18 269,6±9,75 279,9±12,24
ROM, c,u,
50,1±3,92 49,5±4,50 47,3±4,86 47,0±3,54
ROM, % de aciertos
3,0±0,95 4,5±1,15 5,3±1,58 4,0±1,11
LA, seg,
5,2±0,34 5,2±0,35 5,2±0,41 5,1±0,40
Rango de atención, seg,
41,7±2,36 39,9±2,38 38,1±2,17 37,5±2,04
FEA
17,4±1,66 17,2±1,51 18,0±1,71 18,8±1,72
Prueba de Stange
68,1±4,85 91,7±7,07* 71,8±6,02 85,5±9,36
Prueba de Gench
47,1±4,03 50,1±3,94 46,7±3,28 48,1±4,52
Grupo DUB anti-S100 (M±SЕ)
TRMS
258,9±9,95 282,4±13,56 268,4±11,37 279,1±9,20
ROM, c,u,
58,1±6,40 57,5±6,34 55,1±5,06 53,8±5,02
ROM, % de aciertos
3,7±1,50 2,0±0,82 2,3±0,83 5,0±1,69
LA, seg,
6,0±0,40 6,4±0,52 6,2±0,42 6,0±0,41
Rango de atención, seg,
42,6±2,68 42,1±2,27 42,7±2,30 41,9±2,52
FEA
14,5±1,16 14,9±1,26 15,3±1,13 15,4±1,18
Prueba de Stange
59,0±4,09 72,6±6,19 64,5±4,93 75,9±5,67
Prueba de Gench
47,1±4,48 49,4±4,69 48,3±4,30 48,8±4,14
Grupo DUB anti-eNO sintasa (M±SЕ)
TRMS
257,7±8,49 279,4±14,23 266,7±13,19 275,5±11,44
ROM, c,u,
48,3±3,67 51,9±4,39 52,5±4,79 49,6±4,22
ROM, % de aciertos
2,3±0,83 2,0±0,82 3,3±1,26 5,7±1,68
LA, seg,
5,9±0,25 6,0±0,34 5,5±0,24 5,9±0,33
Rango de atención, seg,
41,9±2,10 43,8±2,39 41,3±2,00 42,5±2,22
FEA
13,7±1,34 14,8±1,31 15,6±1,24 14,1±1,40
Prueba de Stange
62,5±5,49 69,5±5,09 56,7±3,34 73,1±7,98
Prueba de Gench
43,1±3,51 45,7±3,15 43,4±3,77 45,8±4,03
Grupo placebo (M±SЕ)
TRMS
267,6±7,64 290,1±11,33 281,1±9,78 263,3±6,85
ROM, c,u,
60,7±8,31 54,1±5,57 51,1±3,69 52,6±5,38
ROM, % de aciertos
3,7±1,03 3,7±1,24 3,3±0,93 4,3±1,61
LA, seg,
6,1±0,71 5,7±0,36 5,5±0,32 5,9±0,71
Rango de atención, seg,
41,9±2,09 42,4±2,81 41,3±2,18 39,6±2,26
FEA
14,5±1,64 14,5±1,79 15,3±1,55 15,9±1,58
Prueba de Stange
63,7±4,71 67,9±6,90 64,8±5,94 83,0±12,24
Prueba de Gench
44,7±2,52 47,1±3,30 43,7±2,71 47,8±3,78
En consecuencia, por medio del estudio experimental del mareo por movimiento demostró la efectividad de la composición combinada de una DUB de anti-S100+anti
57 5
eNO sintasa y el preparado monocomponente de una DUB de S100. Los fármacos estudiados aumentaron la estabilidad de los sujetos frente al efecto cinético después de simular los efectos clínicos y fisiológicos del mareo por movimiento y contribuyen a moderar el proceso clínico de los mareos por movimiento y lograr una pronta recuperación después de interrumpir el tratamiento. Además, se demostró que el efecto contra el mareo por movimiento de la composición combinada (composiciones de DUB de anti-S100+anti-eNOS) aumenta la eficacia de los componentes individuales. La efectividad de la composición combinada de una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa en el control de las reacciones sensoriales y vestibulares-autonómicas de un organismo sometido al mareo por movimiento en condiciones experimentales aumenta con la ingesta del tratamiento. Cabe señalar que una DUB de anti-eNO sintasa en la forma de monopreparado no tiene un efecto protector contra el mareo por movimiento, pero cuando se combina con una DUB de anti-S100 aumenta considerablemente el efecto contra el mareo por movimiento de este último fármaco, lo cual se manifiesta en la toma de un día, es decir, con un tratamiento de corta duración. Los mejores resultados en cuanto al ajuste de los procesos transitorios —es decir, la influencia en la reacción en el sistema nervioso simpático y el parasimpático así como la capacidad de adaptación del sistema nervioso autónomo en un estado de mareo por movimiento, a fin de aumentar la tolerancia a cambios repentiNO sintasa en la posición del cuerpo— se observó con la composición de una DUB de anti-S100+anti-eNOS, la cual constituye un componente importante de las propiedades contra el mareo por movimiento que tiene el fármaco. La composición de una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa y el preparado monocomponente de una DUB de anti-S100, cuando se utilizan como preparados contra el mareo por movimiento, incluyendo cuando se realizan las funciones de operador, son seguros y no tienen ningún impacto adverso sobre los parámetros físicos y psicofisiológicas.
La composición combinada de una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa y una DUB de anti-S100 puede recomendarse para la profilaxis y el alivio de la cinetosis en los mareos por movimiento (como mareos por viajes marítimos, aéreos y terrestres) a las personas con niveles bajos y moderados de estabilidad. La composición combinada tiene un alto grado de seguridad y no tiene efectos adversos en la calidad de la actividad profesional.
Ejemplo Nº 3.
Para evaluar la eficacia del tratamiento en pacientes con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) causado por un desequilibrio psicofisiológico y hormonal, se utilizaron tabletas de 300 mg de peso con la composición farmacéutica combinada de una DUB de
anti-S100+anti-eNO sintasa y una DUB de anti-S100. Las tabletas se saturaron con una composición farmacéutica que contiene soluciones de alcohol acuoso (6 mg/tableta) de las formas activadas-potenciadas de anticuerpos policlonales de conejo purificados por afinidad contra la proteína S-100 específica del cerebro (anti-S100) y la NO sintasa endotelial (anti-eNOS) en dosis ultrabajas (DUB), obtenidas por ultradisolución de la solución inicial (concentración: 2,5 mg/ml) (10012, 10030, 100200 veces), equivalente a una mezcla de las diluciones homeopáticas centesimales C12, C30, C200 (DUB de antiS100+anti-eNOS).
El grupo de referencia incluyó sujetos que recibieron tabletas de 300 mg de peso saturadas con soluciones de alcohol acuoso (3 mg/tableta) de la forma activadapotenciada de anticuerpos policlonales de conejo de la proteína S-100 específica del cerebro, purificada en el antígeno, en dosis ultrabajas (DUB de anti-S100), obtenida por medio de ultradisolución de la solución inicial (concentración de 2,5 mg/ml) en 10012, 10030, 100200 veces, equivalente a la mezcla de diluciones homeopáticas centesimales С12, С30, С200.
La investigación se realizó por medio de un estudio clínico comparativo, monocentrado, aleatorizado y con rótulos a la vista para evaluar la eficacia y seguridad de los fármacos que contienen una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa y una DUB de anti-S100 como monoterapia, para el tratamiento de pacientes con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) de origen psicofisiológico o causado por desequilibrio hormonal.
En el estudio participaron 12 pacientes con SDV de origen psicofisiológico y SDV por desequilibrio hormonal, con edades comprendidas entre los 23 y los 61 años. La edad media de los sujetos fue de 49,25 ± 12,63 años.
Después de confirmar que los sujetos cumplían con los criterios de inclusión y exclusión, se asignaron aleatoriamente a uno de los grupos de estudio: Grupo I: DUB de antiS100+anti-eNOS. Incluyó 6 sujetos (3 con SDV de origen psicofisiológico y 3 con SDV causado por un desequilibrio hormonal). La edad media del grupo I fue 41,33 ± 12,5 años (17,7% sujetos del sexo masculino y 82,3% del sexo femenino). Grupo 2: DUB de anti-S100. Incluyó 6 sujetos (3 con SDV de origen psicofisiológico y 3 con SDV causado por un desequilibrio hormonal). La edad media de los sujetos del grupo 2 fue 57,16 ± 4,35 años (17,7% sujetos del sexo masculino y 82,3% del sexo femenino).
Durante este estudio los sujetos tuvieron que asistir a cuatro consultas en el sitio donde se realizó el estudio. El tratamiento se administró de la Consulta Nº 1 a la Consulta Nº 3.
La Consulta Nº 3 (día 56 ± 5) fue el primer punto final del estudio, que marcó el inicio de la fase de seguimiento. La fase de seguimiento duró hasta la Consulta Nº 4 (día 84 ± 5).
El análisis de seguridad incluyó datos de todos los sujetos que participaron en el estudio (n = 12). Durante todo el período de observación se registró un buen nivel de tolerancia
5 de los fármacos. No se reportaron eventos adversos. Uno de los sujetos no asistió a la Consulta Nº 2, por lo que no se incluyó en el análisis. Los demás sujetos del estudio completaron el tratamiento dentro de los térmiNO sintasa establecidos en el protocolo del estudio. Ningún sujeto se retiró del estudio antes de lo previsto.
La evaluación del efecto de la DUB de anti-S100+anti-ENO sintasa en los principales
10 síntomas del SDV, así como los trastorNO sintasa de ansiedad y depresivos (cuestionario de depresión Beck), revelaron una mejora de la calidad de vida de los sujetos, demostrada por medio de un aumento estadísticamente significativo en la puntuación total en el cuestionario SF-36 (subescala de "salud física": de 38,04 ± 2,44 a 47,84 ± 1,27, р = 0,005; subescala de "salud mental": de 57,88 ± 3,94 a 72,75 ± 1,64, р <0,01),
15 así como una reducción estadísticamente significativa en la puntuación total del cuestionario de depresión Beck (de 11,0 ± 1,4 a 5,5 ± 1,37, р <0,02)
La evaluación del efecto de la DUB de anti-S100+anti-ENO sintasa en los principales síntomas del SDV, así como los trastorNO sintasa de ansiedad y depresivos (cuestionario de depresión Beck), revelaron una mejora de la calidad de vida, demostrada por medio
20 de un aumento estadísticamente significativo en la puntuación total en el cuestionario SF36 (subescala de "salud física": de 56,107±1,36 a 70,7±1,39, р<0,001). En este grupo no se reportó una tendencia a un aumento en la puntuación total de la subescala de "salud física".
El análisis de los cambios en los trastorNO sintasa depresivos y de ansiedad en los
25 grupos que recibieron DUB de anti-S100 reveló una reducción estadísticamente significativa en la puntuación total del cuestionario de depresión Beck (de 10,5 ± 1,04 a 5,33 ± 1,5, р <0,02) (Tabla 10).
Tabla 10
SF-36 (salud física)
SF-36 (salud mental) Cuestionario de depresión Beck
DUB de anti-S100+antieNO sintasa antes del tratamiento
38,04±2,44 57,88±3,94 11,0±1,4
DUB de anti-S100+antieNO sintasa después del tratamiento
47,84±1,27* 72,75±1,64** 5,5±1,37***
DUB de anti-S100 antes del tratamiento
46,99±8,09 56,107±1,36 10,5±1,04
DUB de anti-S100 después del tratamiento
49,17±2,68 70,7±1,39**** 5,33±1,5***
* - р vs. punto de referencia = 0,005 ** - р vs. punto de referencia <0,01 5 *** - р vs. punto de referencia <0,02 **** - р vs. punto de referencia <0,0001
No se identificaron diferencias significativas entre los diversos grupos en estos parámetros después del tratamiento. Durante la planificación del estudio y la inscripción 10 de los sujetos en el estudio, los grupos se dividieron en los siguientes subgrupos:
1. pacientes con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) de origen psicofisiológico (estrés crónico), que recibieron una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa como monoterapia;
2. pacientes con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) de origen psicofisiológico 15 (estrés crónico), que recibieron una DUB de anti-S100 como monoterapia;
3.
pacientes con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) causado por un desequilibrio hormonal (menopáusico), que recibieron una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa como monoterapia;
4.
pacientes con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) causado por un
20 desequilibrio hormonal (menopáusico), que recibieron una DUB de anti-S100 como monoterapia;
Las tendencias de los subgrupos en el análisis de los datos correspondieron a los de análisis del grupo en general, aunque fueron meNO sintasa significativas (probablemente por el pequeño número de observaciones) (Tablas 11, 12).
Tabla 11. SDV por desequilibrio hormonal (menopausia)
SF-36 (salud física)
SF-36 (salud mental) Cuestionario de depresión Beck
DUB de anti-S100+antieNO sintasa antes del tratamiento
38,5±2,99 57,9±4,42 11,0±2,0
DUB de anti-S100+antieNO sintasa después del tratamiento
47,99±1,48* 72,75±1,85* 5,33 ±0,57***
DUB de anti-S100 antes del tratamiento
47,39±8,35 56,79±1,23 10,0±1,0
DUB de anti-S100 después del tratamiento
48,96±3,16 70,71±1,68** 4,66±0,057****
* - р vs. punto de referencia <0,05 **-р vs. baseline <0,005 ***- р vs. baseline =0,053 ****- р vs. baseline =0,01
Tabla 12. SDV por desequilibrio hormonal (estrés crónico)
SF-36 (salud física)
SF-36 (salud mental) Cuestionario de depresión Beck
DUB de anti-S100+antieNO sintasa antes del tratamiento
37,57±2,31 57,85±4,39 11,0±1,0
DUB de anti-S100+antieNO sintasa después del tratamiento
47,69±1,32* 72,73±1,82** 5,66 ±2,08****
DUB de anti-S100 antes del tratamiento
47,39±8,35 55,42±1,31 11,0±1,0
DUB de anti-S100 después del tratamiento
48,96±3,16 70,69±1,65*** 6,0±2,0****
10 * - р vs. punto de referencia <0,02 ** - р vs. punto de referencia <0,05 *** - р vs. punto de referencia <0,002
**** - р vs. punto de referencia <0,082
Los análisis inter e intragrupales de los cambios en la presión arterial, los parámetros vegetativos complementarios y los valores de variación pulsometría no revelaron
5 tendencias estadísticamente significativas, salvo una reducción en el índice de equilibrio vegetativo (IEV), causada probablemente por el número de observaciones, que fue insuficiente.
El IEV es un parámetro integrador calculado como la amplitud Мо (número de intervalos cardíacos correspondientes al alcance del modo) y el rango de variación (diferencia entre
10 los valores máximo y mínimo de R-R). La reducción de este parámetro demuestra un desplazamiento del equilibrio vegetativo de la simpaticotonía a la normotonía y la vagotonía, es decir, un mayor efecto de los segmentos parasimpáticos del sistema nervioso vegetativo.
En el grupo de pacientes con SDV por desequilibrio hormonal se observó una reducción
15 del IEV estadísticamente significativa en el subgrupo que recibió una DUB de antiS100+anti-eNOS. También se observó una diferencia estadísticamente significativa (р <0,05) entre los subgrupos que recibieron una DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa y una DUB de anti-S100 (Tabla 13).
Tabla 13. SDV por desequilibrio hormonal
IEV antes del tratamiento
IEV después del tratamiento
DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa
721,1±38,52 416,86±73,72*#
DUB de anti-S100 después del tratamiento
48,96±3,16 696,26±61,85
20 * - р vs. punto de referencia <0,05 # - p vs. DUB de anti-S100. <0,05
Por lo tanto, el estudio clínico de la composición farmacéutica combinada de una DUB de
anti-S100+anti-eNO sintasa demostró un efecto positivo en la calidad de vida de los 25 sujetos con síndrome de disfunción vegetativa (SDV) de origen psicofisiológicos y por
causas hormonales, un efecto positivo en la ansiedad y en los trastorNO sintasa
depresivos de los sujetos. El efecto positivo de la composición farmacéutica combinada
de la presente invención en el sistema nervioso vegetativo ha quedado registrado.
Además, se observó una alta tolerancia de la composición farmacéutica combinada de la presente invención. No se reportaron eventos adversos.
Ejemplo 4.
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la disminución de las funciones cognitivas, deterioro de la memoria, confusión en la conciencia y cambios emocionales. Aunque actualmente se considera que la principal causa de esta patología es la acumulación de la proteína beta-amiloide, que conduce a la formación de placas beta-amiloides y ovillos neurofibrilares en los tejidos del cerebro, AD también viene acompañada por una deficiencia del sistema colinérgico. Esto constituye la base más común de los modelos de Alzheimer en animales, y se desarrolla con la ayuda de los antagonistas del sistema colinérgico de la escopolamina. Inyectar escopolamina en animales de experimentación (generalmente ratas o ratones) interrumpe la capacidad de aprender y conduce a un deterioro de la memoria.
Se utilizaron varios métodos para evaluar las funciones cognitivas de las ratas y ratones, incluyendo el laberinto de agua de Morris. La esencia de esta prueba es que los animales que se liberan en un recipiente con agua turbia procedente de diferentes puntos se ven obligados a buscar una plataforma fija oculta. La ventaja de este método es que permite al investigador para supervisar el proceso de adiestramiento de los animales (la formación de ideas acerca de la alineación espacial de la plataforma, sin importar donde se colocó el animal al ponerlo en el agua) a fin de evaluar la fuerza de la memoria (por esta razón, la prueba se lleva a cabo el se retira la plataforma).
Se estudió la efectividad en ratas con amnesia por escopolamina de la composición farmacéutica combinada de la presente invención, la cual contiene formas activadaspotenciadas de antígeNO sintasa policlonales de conejo purificados por afinidad contra las proteínas S-100 específicas del cerebro (anti-S100) y NO sintasa endotelial (antieNOS) en dosis ultrabajas (DUB) obtenidas por ultradisolución de la solución matriz (con una concentración de 2,5 mg/ml) en 10012, 10030, 100200 veces, lo que equivale a las diluciones homeopáticas centesimales С12, С30, С200 (DUB anti-S100+anti-eNOS).
En un estudio de la eficacia del fármaco en DUB de anti-S100+anti-eNO sintasa en ratas con amnesia por escopolamina (un modelo de la enfermedad de Alzheimer), se usaron 48 ratas macho de la línea Wistar Han (peso: 180-280 g). Durante 4 días, se les aplicó a las ratas una inyección subdérmica con solución salina normal (n = 12, intacta) o la escopolamina en dosis de 0,5 mg/kg (n = 36) (amnesia inducida por escopolamina). Las ratas con amnesia inducida por escopolamina se dividieron en tres grupos y se les
administró agua destilada (7,5 ml/kg, n = 12, grupo de control 1), o una DUB de anti-S100 (7,5 ml/kg, n = 12, grupo 2) o una DUB de anti-S100+anti-ENO sintasa (7,5 ml/kg, n = 12, grupo 3) por vía intragástrica durante 9 días (4 días antes de la inyección de escopolamina, 4 días en el contexto de la escopolamina y 1 día después la última inyección de escopolamina).
La sesión de entrenamiento en el laberinto de agua de Morris se llevó a cabo dentro de 4 días en que se aplicó la inyección de escopolamina, dentro de los 60 minutos siguientes a la administración de los fármacos estudiados y 30 minutos después de la administración de la escopolamina (4 pruebas secuenciales a intervalos de 60 segundos). El laberinto de Morris es un depósito redondo (diámetro: 150 cm; alto: 45 cm) lleno 30 cm de agua (26-28 ° C). A 18 cm del borde del recipiente hay una plataforma oculta (diámetro: 15 cm) sumergida a 1,5 cm debajo del nivel del agua. Se obtuvo agua turbia mediante la adición de un colorante no tóxico (por ejemplo, leche en polvo) para que la plataforma fuera invisible. En cada prueba, se colocó al animal en un laberinto en uno de los puntos iniciales que se encuentran equidistantes de la plataforma oculta, y se le permitió al animal encontrar la plataforma. Si el animal no podía encontrar la plataforma en 120 segundos, se colocaba en la plataforma y se dejaba allí por 60 segundos, para luego reiniciar la prueba. Durante las cuatro pruebas realizadas en orden aleatorio, los animales comenzaron a caminar por el laberinto dos veces en cada uno de los puntos de partida. Las pruebas se grabaron en video y luego se analizaron para observar los resultados en la búsqueda de la plataforma en cada intento y el período de latencia en la búsqueda de la plataforma. El día 5 se realizó la prueba: se sacó la plataforma del laberinto y se dejó que las ratas flotaran libremente durante 60 segundos. Se registró el tiempo que permanecieron en el lugar donde estaba la plataforma.
La administración de escopolamina empeoró considerablemente la capacidad de los animales para aprender. En el grupo control, el tiempo dedicado por los animales a buscar la plataforma y la distancia que los animales nadaron en busca de la plataforma aumentaron significativamente (Tablas 14 y 15). La prueba muestra que la memoria de los animales del grupo de control empeoró: los animales de este grupo pasaron meNO sintasa tiempo que los animales intactos en el lugar donde estaba la plataforma (Tabla 16). La administración de una DUB de anti-S100 no se tradujo en una mejora de los parámetros estudiados (Tablas 14, 15 y 16). La administración de una DUB de antiS100+anti-eNO sintasa dio lugar a una cierta mejora en el aprendizaje, que resultó en una reducción del tiempo de latencia de búsqueda de la plataforma (Tabla 14) y distancia recorrida (Tabla 15) dentro de los 4 días de entrenamiento y una mejora de la memoria tal
como se refleja en el aumento del tiempo empleado en el lugar donde se encontraba la plataforma (Tabla 16). Tabla 14 Período de latencia de búsqueda de la plataforma, seg.
Grupo
Entrenamiento
1er día
2do día 3er día 4to día
Intacto, n = 12
54,7±6,2 30,8±2,8 26,9±5,1 20,5±3,6
Control, n=12
100,1±6,8*** 92,4±9,3*** 81,4±10,7*** 77,7±9,4***
DUB anti-S100, n=12
106,8±7,0 99,3±7,8 95,6±9,0 80,4±11,1
DUB anti-S100+antieNOS, n=12
94,4±7,2 90,7±8,2 78,3±8,6 60,1±10,2
*** - diferencia frente al grupo intacto es significativa, p<0,05 Tabla 15 Distancia a superar para buscar la plataforma, cm
Grupo
Entrenamiento
1er día
2do día 3er día 4to día
Intacto, n = 12
1055,7±94,6 659,5±62,2 564,8±119,3 406,1±61,2
Control, n=12
2587,1±217,2*** 2559,6±250,5*** 2397,9±312,6 2366,1±293,8***
DUB anti-S100, n=12
2797,2±208,9 2865,2±255,1 2857,0±300,8 2457,4±344,4
DUB antiS100+antieNOS, n=12
2434,3±222,8 2529,9±282,7 2344,2±283,0 1905,1±343,7
*** - diferencia frente al grupo intacto es significativa, p<0,05
10 Tabla 16 Tiempo en el lugar donde estaba la plataforma, seg.
Grupo
Intento
0-30 seg.
30-60 seg. 0-60 seg.
Intacto, n = 12
40,8±4,1 36,8±3,6 38,5±2,6
Control, n=12
18,4±2,8*** 18,8±1,9*** 18,8±1,7***
DUB anti-S100, n=12
13,3±2,1 21,5±2,6 17,6±1,3
DUB anti-S100+anti-eNOS, n=12
19,1±4,8 23,8±2,2 21,2±2,5
*** - diferencia frente al grupo intacto es significativa, p<0,05
Por consiguiente, en una simulación de la enfermedad de Alzheimer, la administración del complejo de DUB anti-S100+anti-eNO sintasa fue más efectiva si se compara con la administración de una DUB de anti-S100+medio.
Lo que se reivindica es:

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición farmacéutica combinada que comprende a) una forma activadapotenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro y b) una forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial.
  2. 2.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a la proteína S-100 bovina completa específica del cerebro.
  3. 3.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a la proteína S-100 bovina completa específica del cerebro, con las siguientes secuencias: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 o SEQ ID NO: 12 .
  4. 4.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa corresponde a NO sintasa completa.
  5. 5.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a NO sintasa humana completa.
  6. 6.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido y la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido.
  7. 7.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido y la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 fijadas en un soporte sólido.
  8. 8.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C50 fijadas en un soporte sólido y la
    forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a una mezcla de las diluciones homeopáticas C12, C30 y C200 fijadas en un soporte sólido.
  9. 9.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural.
  10. 10.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 9, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro corresponde a un anticuerpo policlonal.
  11. 11.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a un anticuerpo monoclonal, policlonal o natural.
  12. 12.
    La composición farmacéutica combinada de la reivindicación 11, en la cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa endotelial corresponde a un anticuerpo policlonal.
  13. 13.
    Uso de la composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento del vértigo de diversas causas, la cinetosis y la distonía vegetativa vascular.
  14. 14.
    El uso de la reivindicación 13, en el cual el medicamento se prepara para administrar la composición farmacéutica combinada en una a dos formas posológicas de dosis unitarias y para administrar cada una de las formas posológicas de una a cuatro veces al día.
  15. 15.
    El uso de la reivindicación 14, en el cual el medicamento se prepara para administrar la composición farmacéutica combinada en una a dos formas posológicas de dosis unitarias y para administrar cada una de las formas posológicas dos veces al día.
  16. 16.
    Un método para preparar la composición farmacéutica combinada de la reivindicación 1, en el que tanto la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro como la forma activada-potenciada de anticuerpos contra la NO sintasa endotelial son preparadas por medio de diluciones consecutivas repetidas y agitación múltiple de cada solución obtenida, de conformidad con la tecnología homeopática, y posteriormente, o se combinan las soluciones potenciadas al mezclarlas o, alternativamente, se impregna la masa de un soporte con dicha solución combinada o con
    las soluciones por separado.
  17. 17.
    El método de la reivindicación 16, en el que cual la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la proteína S-100 específica del cerebro se prepara por medio de diluciones centesimales sucesivas agitándose cada dilución.
  18. 18.
    El método de la reivindicación 16, en el que la forma activada-potenciada de un anticuerpo contra la NO sintasa se prepara por medio de diluciones centesimales sucesivas agitándose cada dilución.
    LISTA DE SECUENCIAS
    <110> Epshtein, Oleg Iliich
    <120> Composiciones farmacéuticas combinadas y método de tratamiento del vértigo, la cinetosis y la distonia vegetativa-vascular
    <130> 841-034-PCT
    <140> PCT/IB2011/002378
    <141> 2011-07-15
    <150> RU2010130356
    <151> 2010-07-21
    <150> RU2011127052
    <151> 2011-07-01
    <150> RU2010130353
    <151> 2010-07-21
    <150> RU2011127058
    <151> 2011-07-01
    <160> 12
    <170> BiSSAP 1.0
    <210> 1
    <211> 1205
    <212> PRT
    <213> Bos taurus
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1. .1205
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 1 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Gly Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15 Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala
    20 25 30 Ser Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Pro Ala Thr Pro His 35 40 45 Ala Pro Asp His Ser Pro Ala Pro Asn Ser Pro Thr Leu Thr Arg Pro 50 55 60
    Pro Glu Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Leu Gly Ser
    65 70 75 80
    Ile Thr Tyr Asp Thr Leu Cys Ala Gln Ser Gln Gln Asp Gly Pro Cys 85 90 95 Thr Pro Arg Cys Cys Leu Gly Ser Leu Val Leu Pro Arg Lys Leu Gln 100 105 110 Thr Arg Pro Ser Pro Gly Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Leu Ser Gln 115 120 125 Ala Arg Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly 130 135 140
    Ser Gln Ala His Glu Glu Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala 145 150 155 160
    Ser Thr Gly Thr Tyr His Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala
    165 170 175 Lys Gln Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp 180 185 190 Gly Lys Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Ser Ser Ala Gln Glu 195 200 205
    Met Phe Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly 210 215 220
    Asn Leu Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ala Pro Gly Arg
    225 230 235 240
    Gly Asp Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr 245 250 255 Arg Gln Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile 260 265 270 Thr Glu Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe 275 280 285 Asp Val Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Glu Ala Pro Glu Leu 290 295 300
    Phe Val Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro
    305 310 315 320
    Thr Leu Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Val Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala 340 345 350 Ala Pro Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn 355 360 365 Leu Cys Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys 370 375 380
    Met Asp Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala 385 390 395 400
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    Glu Met Val Asn Tyr Ile Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp 465 470 475 480
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    Arg Lys Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val 545 550 555 560
    Val Ser Leu Glu His Glu Ala Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe 565 570 575 Gly Asn Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu 580 585 590 Met Glu Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His 595 600 605 Lys Ser Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Val Ser Cys Ser Asp Pro Leu 610 615 620
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    Asp
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    Gln
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    Arg
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    1205
    3
    <210> 2
    <211> 1203
    <212> PRT
    <213> Horno sapiens
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1 . . 1203
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Homo sapiens"
    <400> 2 Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15 Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala
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    Val
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    1170
    1175 1180
    Leu Arg Gly Ala Val
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    <210> 3
    <211> 4
    <212> PRT
    <213> Bos taurus
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1..4
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 3 Pro Trp Ala Phe
    <210> 4
    <211> 4
    <212> PRT
    <213> Bos taurus
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1..4
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 4 Gly Ala Val Pro
    <210> 5
    <211> 21
    <212> PRT
    <213> Bos taurus
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1 .. 21
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 5 Arg His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Asp Thr Pro Gly Pro
    <210> 6
    <211> 12
    <212> PRT
    <213> Bos taurus
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1 .. 12
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 6
    Ala Phe Asp Pro Pro Gly Pro Asp Thr Pro Gly Pro 1 5 10
    <210> 7
    <211> 11
    <212> PRT
    <213> Bos taurus
    <220>
    <221> SOURCE
    <222> 1 .. 11
    <223> /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 7 His Leu Arg Gly Ala Val Pro Trp Ala Phe Asp 1 5 10
    <210> 8
    <211> <212> <213>
    20 PRT Bos taurus
    <220> <221> <222> <223>
    SOURCE 1. .20 /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
    <400> 8 His Leu 1 Thr Pro
    Arg Gly Ala 5 Gly Pro 20 Val Pro Trp Ala Phe 10 Asp Pro Pro Gly Pro 15 Asp
    <210> <211> <212> <213>
    9 92 PRT Bos taurus
    <220> <221> <222> <223>
    SOURCE 1 .. 92 /tipo molécula="proteina" /organismo="Bos taurus"
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