FR2962653A1 - Compositions pharmaceutiques et leurs utilisations - Google Patents

Abstract

La présente invention fournit des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et leur utilisation dans le traitement de l'obésité et des troubles métaboliques apparentés. La présente invention fournit en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et une forme activée potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 destinées à être utilisées dans le traitement de l'addiction à des substances psychoactives.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS

DOMAINE La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques qui peuvent être utilisées pour le traitement de l'obésité et des troubles métaboliques apparentés et pour traiter l'addiction à des su bstances psychoactives, en particulier la nicotine.

ARRIERE-PLAN L'obésité est maintenant reconnue comme une maladie chronique qui nécessite un traitement pour réduire les risques pour la santé qui lui sont associés. L'augmentation de l'obésité est préoccupante du fait des risques pour la santé qui sont associés avec l'obésité, incluant la coronaropathie, les accidents vasculaires cérébraux, l'hypertension, le diabète sucré de type 2, la dyslipidémie, l'apnée du sommeil, l'arthrose, la maladie de la vésicule biliaire, la dépression et certaines formes de cancer (par exemple endométrial, du sein, de la prostate et du côlon). Les conséquences négatives de l'obésité sur la santé en font la seconde cause majeure de mort qui peut être empêchée aux Etats-Unis. Voir McGinnis M, Foege W H., "Actual Causes of Death in the United States." JAMA, 270, 2207 12 (1993).

On considère qu'une réduction de 5-10 % du poids corporel peut améliorer sensiblement les valeurs métaboliques, comme le glucose sanguin, la pression sanguine et les concentrations de lipides. Les médicaments de prescription disponibles actuellement pour traiter l'obésité réduisent généralement le poids en induisant une satiété ou en diminuant l'absorption de graisses alimentaires. La satiété est obtenue en augmentant les niveaux synaptiques de norépinéphrine, de sérotonine ou des deux. Par exemple, la stimulation des sous-types de récepteurs de sérotonine 1B, 1D et 2C et des récepteurs 2- adrénergiques diminue la prise d'aliments en régulant la satiété. Voir, Bray G A, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity : Symposium Overview," Obes. Res., 3(suppl 4), (1995). Les agents adrénergiques (par exemple diéthylpropion, benzphétamine, phendimétrazine, mazindol et phentermine) agissent en modulant les récepteurs centraux de norépinéphrine et de dopamine en favorisant la libération de catécholamine. Les médicaments adrénergiques de perte de poids plus anciens (par exemple amphétamine, méthamphétamine et phenmétrazine), qui s'engagent fortement dans les voies de la dopamine, ne sont plus recommandés du fait du risque de leur abus. La fenfluramine et la dexfenfluramine, deux agents sérotoninergiques utilisés pour réguler l'appétit, ne sont plus disponibles pour l'utilisation. Du fait des effets secondaires exprimés et du développement d'une addiction résultant de l'utilisation de ces substances psychoactives, un médicament à effet central efficace et sûr n'est pas encore disponible. Ainsi, il existe toujours un besoin d'un traitement thérapeutique plus efficace et plus sûr pour réduire ou prévenir l'obésité et les troubles métaboliques apparentés. En plus de l'obésité, il existe aussi un besoin non satisfait pour le traitement de l'addiction à des substances. L'addiction au tabac représente dans notre société la cause de maladie et de mort la plus importante qui peut être empêchée, qui est responsable de milliers de morts chaque année. La moitié de tous les fumeurs mourront de maladies liées directement à l'utilisation du tabac et de nombreux fumeurs souffriront d'une morbidité significative. Approximativement 15 millions de fumeurs essaient d'arrêter, mais seulement un million de ceux-ci réussissent à arrêter de fumer chaque année.

La fumée de cigarette contient un grand nombre de substances très complexes dont la plus importante est la nicotine, celle-ci étant la substance pour laquelle les fumeurs de cigarettes développent une addiction. Plusieurs pharmacothérapies se sont révélées efficaces pour le traitement de l'addiction par le tabac. Celles-ci incluent les thérapies de remplacement de la nicotine sous forme de gomme, de timbre, de spray nasal et d'inhalateur. Des thérapies pharmacologiques sans nicotine ont été développées comme procédé de traitement de l'addiction à la nicotine. Les réactifs possibles incluent une thérapie de blocage de la nicotine, les médicaments affectant la neurotransmission sérotoninergique, les antidépresseurs, les anxiolytiques, la clonidine et le remplacement sensoriel des voies respiratoires (Rose, 1996 ; et Cinciripini et al., 1998 Oncology 12 : 249-256). La thérapie de blocage de la nicotine (appelée aussi antagonistes de récepteurs de nicotine) utilise des composés qui occupent des récepteurs de la nicotine, en atténuant ainsi la récompense obtenue par l'utilisation du tabac (Clarke, 1991 Br. J. Addict. 86 : 501-505). Cependant, il existe un besoin d'un traitement plus efficace pour l'addiction au tabac. Les récepteurs de cannabinoïdes sont une classe de récepteurs de la membrane cellulaire de la superfamille des récepteurs couplés à des protéines G. Les récepteurs de cannabinoïdes sont activés par trois groupes majeurs de ligands, (a) les endocannabinoïdes (produits par le corps des mammifères), (b) les cannabinoïdes végétaux (comme THC, produits par la plante cannabis) et (c) les cannabinoïdes synthétiques (comme HU-210, synthétisé pour la première fois en 1998 à partir du (1R,5S)-Myrtenol). Ces cannabinoïdes exercent leurs effets en se liant à des récepteurs de cannabinoïdes localisés dans la membrane cellulaire. Les endocannabinoïdes ont été impliqués dans une grande variété de processus physiologiques et pathophysiologiques. Actuellement, la plupart des médicaments utilisés pour interagir avec le système des endocannabinoïdes sont dérivés du cannabis. Le cannabis a acquis la plus grande popularité comme matière première pour des produits comme la marijuana et le hashish et son utilisation régulière peut conduire au développement d'une dépendance. Deux récepteurs de cannabinoïdes ont été caractérisés : le récepteur de cannabinoïde 1 (CB 1), un récepteur central trouvé dans le cerveau des mammifères et les tissus périphériques des mammifères et le récepteur de cannabinoïde 2 (CB2), un récepteur périphérique trouvé seulement dans les tissus périphériques. Le récepteur CB 1 est exprimé principalement dans plusieurs zones du cerveau incluant le système limbique (amygdale, hippocampe), l'hypothalamus, le cortex cérébral, le cervelet et le noyau lenticulaire, le noyau caudé, l'avant-mur et le noyau amygdalien. Les composés qui sont des agonistes ou des antagonistes pour l'un de ces récepteurs ou ces deux récepteurs se sont révélés fournir différents effets pharmacologiques. Voir par exemple, Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid CBI et CB2 receptors, Pharmacol. Ther., (1997) 74 : 129-180 et Di Marzo, V., Melck, D., Bisogno, T., DePetrocellis, L., Endocannabinoids : endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action, Trends Neurosci. (1998) 21 : 521-528. L'effet thérapeutique d'une forme extrêmement diluée (ou ultra basse) d'anticorps potentialisés par la technologie homéopathique (forme activée potentialisée) a été découvert par l'inventeur de la présente demande de brevet, le Docteur Oleg I. Epshtein. Le brevet US n° 7 582 294 décrit un médicament pour traiter l'hyperplasie prostatique bénigne ou prostatite par l'administration d'une forme activée par voie homéopathique d'anticorps dirigés contre l'antigène prostatique spécifique (PSA). La protéine S-100 est une protéine cytoplasmique acide exprimée dans le système nerveux. II a été suggéré que la protéine S-100 a un rôle dans l'anxiété. Voir Ackermann et al., S100A1-deficient male mice exhibit increased exploratory activity and reduced anxiety-related response, Biochim. Biophys. Acta. 2006, 63(11) : 1307-19 ; Diehl et al., Long lasting sex-specific effects upon behavior and S100b levels after materna/ separation and exposure to a mode/ of post-traumatic stress disorder in rats, Brain Res., 2007, 144: 107-16, qui sont tous incorporés ici par référence.

Il a été montré que des doses ultra faibles d'anticorps dirigés contre la protéine S-100 ont une activité anxiolytique, anti-asthénique, anti-agressive, protectrice contre le stress, anti-hypoxique, anti-ischémique, neuroprotectrice et nootrope. Voir Castagne V. et al., Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat, J. Pharm. Pharmacol. 2008, 60(3) : 309-16 ; Epshtein O. I., Antibodies to calcium-binding S100B protein block the conditioning of long-terni sensitization in the terrestrial snail, Pharmacol. Biochem. Behav., 2009, 94(1) : 37-42 ; Voronina T.A. et al., chapitre 8, Antibodies to S-100 proteins in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. In "Animal models in biological psychiatry", Ed. Kalueff A.V. N-Y, "Nova Science Publishers, Inc.", 2006, pages 137- 152, qui sont tous incorporés ici par référence. Il existe un besoin continu de nouveaux produits médicamenteux ayant une efficacité thérapeutique souhaitée pour le traitement de la masse corporelle excessive ou de l'obésité et de l'addiction à des substances.

RESUME Dans un aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain. De préférence, le récepteur de cannabinoïde humain est le récepteur de cannabinoïde 1 (CB 1). Il est envisagé que la forme activée-potentialisée d'un anticorps de cet aspect de l'invention est dirigée contre le récepteur de cannabinoïde humain 1 entier. Des séquences spécifiques fournies dans la description détaillée de l'invention sont envisagées spécifiquement. Il est envisagé que la forme activée-potentialisée d'un anticorps est dirigée contre un fragment polypeptidique du récepteur de cannabinoïde humain 1. De préférence, la forme activée-potentialisée d'un anticorps est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200.

Dans la variante particulièrement préférée, la forme activée-potentialisée d'un anticorps est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant un support solide. Il est envisagé que la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel. De préférence, la forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain est un anticorps polyclonal. L'anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain peut être préparé par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique de toute variante ou tout mode de réalisation de l'aspect composition pharmaceutique de l'invention destinée à être utilisée dans un procédé de traitement de l'obésité et des troubles métaboliques apparentés. La composition pharmaceutique peut être administrée à un patient sous forme d'une ou de deux formes galéniques unitaires de une fois par jour à quatre fois par jour. L'administration deux fois par jour est spécifiquement envisagée.

Dans un autre aspect, l'invention fournit la composition pharmaceutique de toute variante ou tout mode de réalisation de l'aspect composition pharmaceutique de l'invention destinée à être utilisée dans un procédé de traitement de l'addiction à la nicotine. La composition pharmaceutique peut être administrée à un patient sous forme d'une ou deux formes galéniques unitaires d'une fois par jour à quatre fois par jour.

L'administration deux fois par jour est envisagée spécifiquement. Dans un autre aspect, l'invention fournit la composition pharmaceutique d'une quelconque variante ou d'un quelconque mode de réalisation de l'aspect composition pharmaceutique de l'invention destinée à être utilisée dans un procédé de modification des paramètres anthropométriques d'un mammifère dont on prévoit qu'il bénéficiera d'une telle modification. Dans un mode de réalisation, le paramètre anthropométrique est la circonférence de la taille. Dans un mode de réalisation, le paramètre anthropométrique est le rapport taille-hauteur. Dans un autre mode de réalisation, le paramètre anthropométrique est le rapport de la taille à la hanche. Différentes variantes sont fournies. Dans un autre aspect, l'invention fournit la composition pharmaceutique de toute variante ou tout mode de réalisation de l'aspect composition pharmaceutique de l'invention destinée à être utilisée dans un procédé de réduction de la masse corporelle d'un mammifère. Dans une variante, la masse corporelle est réduite d'au moins 5 %. Dans une autre variante, la masse corporelle est réduite d'au moins 10 %. Dans une autre variante, la masse corporelle est réduite d'au moins 15 %. Dans une autre variante, la masse corporelle est réduite de moins de 15 %.

Dans un autre aspect, l'invention fournit la composition pharmaceutique de toute variante ou tout mode de réalisation de l'aspect composition pharmaceutique de l'invention un procédé de réduction de la croissance de la masse corporelle d'un mammifère, ledit procédé comprenant l'administration. Dans une variante, la croissance de la masse corporelle est réduite d'au moins 10 %. Dans une autre variante, la croissance de la masse corporelle est réduite d'au moins 30 %. Dans un autre aspect, l'invention fournit la composition pharmaceutique de toute variante ou tout mode de réalisation de l'aspect composition pharmaceutique de l'invention destinée à être utilisée dans un procédé pour faciliter une réduction de la consommation d'aliment chez un mammifère dont on prévoit qu'il bénéficiera d'une telle réduction. Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100. Dans une variante, l'anticorps dirigé contre la protéine S-100 est un anticorps dirigé contre la protéine S-100 entière. Des séquences pour la protéine S-100 sont fournies dans la description. De préférence, l'anticorps dirigé contre la protéine S- 100 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant le support solide. La composition pharmaceutique de cet aspect de l'invention peut contenir un anticorps dirigé contre la protéine S-100 qui est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel. De préférence, l'anticorps dirigé contre la protéine S-100 est un anticorps polyclonal. L'anticorps dirigé contre la protéine S-100 peut être préparé par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100, destinée à être utilisée dans un procédé de traitement d'un patient souffrant d'une addiction à une substance psychoactive. De préférence, la substance psychoactive est la nicotine. De préférence, l'administration de ladite association conduit à une amélioration statistiquement significative de l'aptitude à tolérer l'arrêt de fumer tel qu'elle est mesurée par l'analyse de données du test MPSS. De préférence, l'administration de ladite association conduit à une réduction statistiquement significative de la fumée chez des patients ayant une addiction modérée à la nicotine telle qu'elle est mesurée par le test de Fagerstrôm pour un test de dépendance à la nicotine. De préférence, l'administration de ladite association conduit à une réduction statistiquement significative de la fumée chez les patients ayant une forte addiction à la nicotine telle qu'elle est mesurée par le test de Fagerstrôm pour un test de dépendance à la nicotine. Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement d'un patient souffrant d'une addiction à une substance psychoactive, ladite composition ayant été obtenue en fournissant a) une solution potentialisée dans l'anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et b) une solution potentialisée d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100, préparées chacune par dilutions répétées consécutives et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis combinaison des solutions potentialisées en les mélangeant ou, à titre d'alternative, imprégnation d'une masse de support avec ladite solution combinée ou avec les solutions séparément. Dans un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement de l'obésité et des troubles métaboliques apparentés, ladite composition ayant été obtenue en fournissant une solution potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain, préparée 8 par dilutions répétées consécutives et multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis éventuellement imprégnation d'une masse de support avec ladite solution.

BREVE DESCRIPTION DES DESSINS Figure 1 - montre l'effet d'ULD anti-CB1 et de la sibutramine sur la croissance de la masse corporelle et la consommation d'aliments. Figure 2 - montre la réduction de la masse corporelle après administration d'ULD anti-CB 1. Figure 3 - montre la réduction de poids de 5 % ou plus des patients. 10 DESCRIPTION DETAILLEE L'invention est définie en référence aux revendications annexées. Concernant les revendications, le glossaire qui suit fournit les définitions pertinentes. Le terme "anticorps" tel qu'il est utilisé ici est destiné à désigner une 15 immunoglobuline qui se lie spécifiquement à, et est donc défmie comme étant complémentaire de, une organisation spatiale et polaire particulière d'une autre molécule. Les anticorps tels que cités dans les revendications peuvent inclure une immunoglobuline complète ou un fragment de celle-ci, peuvent être naturels, polyclonaux ou monoclonaux, et peuvent inclure différentes classes et isotypes, comme 20 IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b et IgG3, IgM, etc. Leurs fragments peuvent inclure Fab, Fv et F(ab')2, Fab', et analogues. "Anticorps" au singulier inclut « anticorps » au pluriel. Le terme "forme activée-potentialisée" ou "forme potentialisée" respectivement, concernant les anticorps cités ici est utilisé pour désigner un produit de potentialisation 25 homéopathique d'une quelconque solution initiale d'anticorps. "Potentialisation homéopathique" désigne l'utilisation de procédés d'homéopathie pour conférer une activité homéopathique à une solution initiale de substance pertinente. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la « potentialisation homéopathique » peut impliquer, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en 30 particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution initiale d'anticorps est soumise à des dilutions répétées consécutives et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue conformément à la technologie homéopathique.

La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses- alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30, et C200) ou l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 100!2, 10030 et 10050 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales (C12, C30 et C50). Des exemples de potentialisation homéopathique sont décrits dans les brevets US. n°. 7 572 441 et 7 582 294. Tandis que le terme "forme activée-potentialisée" est utilisé dans les revendications, le terme "doses ultra-faibles" est utilisé dans les exemples. Le terme "doses ultra-faibles" est devenu un terme technique dans le domaine technique créé par l'étude et l'utilisation d'une forme de substance diluée et potentialisée par voie homéopathique. Le terme « dose ultra-faible » ou « doses ultra-faibles » est considéré comme soutenant totalement et principalement synonyme du terme forme « activée-potentialisée » utilisé dans les revendications. En d' autres termes, un anticorps est dans la forme « activée-potentialisée » ou « potentialisée » quand trois facteurs sont présents. Tout d'abord, la forme « activée- potentialisée » de l'anticorps est un produit d'un procédé de préparation bien accepté dans la technique homéopathique. Deuxièmement, la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps doit avoir une activité biologique déterminée par des procédés bien acceptés en pharmacologie moderne. Et troisièmement, l'activité biologique présentée par la forme « activée potentialiséee » de l'anticorps ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps dans le produit final du processus homéopathique. Par exemple, la forme activée potentialisée d'anticorps peut être préparée en soumettant un anticorps isolé initial sous une forme moléculaire à de multiples dilutions consécutives couplées avec un impact externe, comme une agitation mécanique. Le traitement externe au cours de la réduction de la concentration peut aussi être accompli, par exemple, par exposition à des facteurs ultrasoniques, électromagnétiques, ou d'autres facteurs physiques. V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, brevets U.S.

No. 7 229 648 et 4 311 897, décrit de tels processus qui sont des procédés de potentialisation homéopathique bien acceptés dans la technique homéopathique. Ce processus donne naissance à une diminution uniforme de la concentration moléculaire de la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Ce processus est répété jusqu'à ce que l'activité homéopathique souhaitée soit obtenue. Pour l'anticorps individuel, l'activité homéopathique requise peut être déterminée en soumettant les dilutions intermédiaires à des tests biologiques dans le modèle pharmacologique souhaité. Bien qu'elle ne soit pas ainsi limitée, la «potentialisation homéopathique » peut comprendre, par exemple, des dilutions consécutives répétées combinées avec un traitement externe, en particulier une agitation (mécanique) verticale. En d'autres termes, une solution d'anticorps initiale est soumise à des dilutions consécutives répétées et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps dans le solvant, de préférence, l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant, c'est-à-dire la solution d'anticorps, est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) d'anticorps diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200 ou le mélange de trois dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire (teinture mère) diluée 10012, 1003° et 10050 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C50. Des exemples de la façon d'obtenir l'activité souhaitée sont donnés aussi, par exemple, dans les brevets U.S. n°. 7 229 648 et 4 311 897. Le processus applicable à la forme « activée-potentialisée » des anticorps décrite ici est décrit de manière plus détaillée ci-dessous.

II y a eu des controverses considérables concernant le traitement homéopathique de sujets humains. Tandis que la présente invention est basée sur des processus homéopathiques acceptés pour obtenir la forme «activée-potentialisée» d'anticorps, elle n'est pas basée seulement sur l'homéopathie chez des sujets humains pour mettre en évidence une activité. Il a été découvert de manière surprenante par l'inventeur de la présente demande et amplement démontré dans les modèles pharmacologiques acceptés que le solvant obtenu finalement à partir de dilutions multiples consécutives d'une forme moléculaire initiale d'un anticorps a une activité définitive non liée à la présence des traces de la forme moléculaire de l'anticorps dans la dilution cible. La forme « activée-potentialisée » de l'anticorps fournie ici est testée pour l'activité biologique dans des modèles pharmacologiques d'activité bien acceptés, dans des expériences in vitro appropriées, ou in vivo dans des modèles animaux appropriés. Les expériences présentées ci-dessous prouvent l'activité biologique dans de tels modèles. Des études cliniques sur des humains prouvent aussi que l'activité observée dans le modèle animal est bien traduite en thérapie humaine. Des études sur des humains ont aussi mis en évidence la disponibilité des formes « activées potentialisées » décrites ici pour traiter des maladies humaines ou troubles humains spécifiques bien acceptées comme états pathologiques dans la science médicale.

Egalement, la forme « activée-potentialisée » d'anticorps revendiquée englobe seulement des solutions ou des préparations solides dont l'activité biologique ne peut pas être expliquée par la présence de la forme moléculaire de l'anticorps restant de la solution de départ initiale. En d'autres termes, tandis qu'il est envisagé que la forme « activée-potentialisée » de l'anticorps peut contenir des traces de la forme moléculaire initiale de l'anticorps, l'homme du métier ne pourrait pas attribuer l'activité biologique observée dans les modèles pharmacologiques acceptés à la forme moléculaire de l'anticorps restante avec un quelconque degré de plausibilité du fait des concentrations extrêmement faibles de la forme moléculaire de l'anticorps restant après les dilutions consécutives. Tandis que l'invention n'est pas limitée par une quelconque théorie spécifique, l'activité biologique de la forme « activée-potentialisée » des anticorps de la présente invention n'est pas attribuable à la forme moléculaire initiale de l'anticorps. Est préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure à la limite de détection des techniques analytiques acceptées, comme l'électrophorèse capillaire et la chromatographie liquide à hautes performances. Est particulièrement préférée la forme « activée-potentialisée » d'anticorps sous forme liquide ou solide dans laquelle la concentration de la forme moléculaire de l'anticorps est inférieure au nombre d'Avogadro. Dans la pharmacologie des formes moléculaires de substances thérapeutiques, il est de pratique courante de créer une courbe dose-réponse dans laquelle le niveau de réponse pharmacologique est représenté graphiquement en fonction de la concentration du médicament actif administré au sujet ou testé in vitro. Le niveau minimal du médicament qui produit une quelconque réponse détectable est connu comme étant une dose seuil. Il est particulièrement envisagé et préféré que la forme « activée-potentialisée » des anticorps contienne un anticorps moléculaire, s'il y en a, à une concentration inférieure à la dose seuil pour la forme moléculaire de l'anticorps dans le modèle biologique donné. Le terme "récepteur CB1" a sa signification générale dans la technique, et peut inclure un récepteur CB 1 naturel et des variantes ou des formes modifiées de celui- ci. Le récepteur CB 1 peut provenir d'une source quelconque, mais typiquement il provient de mammifères. Le terme "obésité" désigne une gamme de poids qui est supérieure à ce qui est généralement considéré comme sain pour une hauteur donnée. Les gammes d'obésité sont déterminées en utilisant le poids et la hauteur pour calculer un nombre appelé "l'indice de masse corporelle" (BMI). Un adulte qui a un BMI entre 25 et 29,9 est considéré comme étant en surpoids. Un adulte qui a un BMI de 30 ou plus est considéré comme étant obèse. La formule du BMI est la suivante: ((poids en livres)/(hauteur en pouces)2) x 703 = BMI Le BMI n'indique pas toujours avec précision le degré d'adiposité. Un nombre accru d'articles indiquent que le degré de distribution de graisse centrale (obésité centrale) peut être lié plus étroitement à des risques métaboliques que le BMI. IL apparaît que la mesure du degré de distribution de graisse centrale apparaît comme étant important pour la détection précoce de risques subséquents pour la santé, même parmi des individus de poids normal. S D Hsieh, H Yoshinaga et T Muto, International Journal of Obesity (2003) 27, 610-616. Voir aussi, Price GM. Uauy R. Breeze E, Bulpitt CJ, Fletcher AE (août 2006). "Weight, shape, and mortality risk in older persons : elevated waist-hip ratio, not high body mass index , is associated with a greater risk of death" Am. J. Clin. Nutr. 84 (2) : 449-60. La circonférence de la taille et les indices dérivés de la circonférence de la taille comme le rapport de la taille à la hanche et le rapport de la taille à la hauteur ont été utilisés comme mesure proxy de l'obésité centrale. Sung et. al., Waist circunference and waist-to-height ratio of Hong Kong Chinese children, BMC Public Health 2008, 8 : 324. Ainsi, la mesure de paramètres anthropométriques, par exemple la circonférence de la taille, le rapport de la taille aux hanches et le rapport de la taille à la hauteur, est considérée comme étant un indicateur du degré d'adiposité. Le terme "rapport de la taille aux hanches" et le rapport de la circonférence de la taille à celui des hanches. Le rapport taille-hanche est égal à la circonférence de la taille divisée par la circonférence des hanches. Un rapport de la taille aux hanches supérieur à 0,9 chez les femmes, et 1,0 chez les hommes, est associé avec un risque accru de maladies cardiovasculaires, et est une indication pour le traitement de l'obésité. Idéalement, les femmes devraient avoir un rapport de la taille aux hanches de 0,8 ou moins et les hommes devraient avoir un rapport de la taille aux hanches de 0,95 ou moins. Le terme "rapport de la taille à la hauteur" d'une personne est défini comme étant la circonférence de la taille de la personne, divisée par la hauteur de la personne. Pour les personnes de moins de 40 ans, un rapport de la taille à la hauteur supérieur à 0,5 est critique ; pour les personnes du groupe d'âge entre 40 et 50 ans, la valeur critique est entre 0,5 et 0,6, et pour les personnes de plus de 50 ans, les valeurs critiques commencent à 0,6. Le terme "troubles métaboliques liés à l'obésité" désigne les maladies chroniques qui nécessitent un traitement pour réduire les risques excessifs pour la santé qui sont associés avec l'obésité et les exemples de troubles incluent le diabète sucré de type 2, les troubles cardiovasculaires et l'hypertension, l'hyperlipidémie et les anomalies fibrinolytiques. Le terme "test de Fagerstrôm" désigne un test standard pour la dépendance à la nicotine qui est un test pour évaluer l'intensité de l'addiction à la nicotine. Voir Heatherton, T.F., Kozlowski, L.T., Frecker, R.C., Fagerstrôm, K.O. The Fagerstrôm test for Nicotine Dependence : A revision of the Fagerstrôm Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991 : 86 : 1119-27. Le test consiste en une brève enquête d'autodescription qui mesure la dépendance à la nicotine sur une échelle de 0 à 10, 10 étant le plus haut niveau de dépendance.

Le terme "échelle des symptômes d'humeur et physiques" (MPSS) désigne une échelle développée au début des années 1980 pour évaluer les symptômes de sevrage de la cigarette (West R. Hajek P : Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette withdrawal. Psychopharmacology 2004, 177(1-2) : 195-199). Les éléments clés de MPSS comprennent une notation en 5 points de l'humeur dépressive, de l'irritabilité, de l'agitation, de la difficulté à se concentrer et de la faim et une notation en 6 points de l'intensité des envies de fumer et du temps passé avec ces envies.

Le terme "échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital" (HADS) désigne une échelle subjective pour sélectionner les signes d'anxiété et de dépression chez les malades de consultation interne et les malades de consultation externe. Voir Zigmond, A. S., Snaith, R.P., The Hospital Anxiety and Depression scale, Acta Psychiatr. Scand., 1983, Vol. 67, pages 361-370. La présente invention fournit une composition pharmaceutique pour l'administration à un patient qui en a besoin, la composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain.

La présente invention fournit en outre une composition pharmaceutique pour l'administration à un patient qui en a besoin, la composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et b) une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100.

La composition pharmaceutique d'association selon cet aspect de l'invention peut être sous forme liquide ou sous forme solide. Chacune des formes activées potentialisées des anticorps incluses dans la composition pharmaceutique est préparée à partir d'une forme moléculaire initiale de l'anticorps via un processus accepté dans la technique homéopathique. Les anticorps de départ peuvent être des anticorps monoclonaux ou polyclonaux préparés selon des processus connus, par exemple comme décrit dans Immunotechniques, G. Frimel, M., "Meditsyna", 1987, p. 9-33; "Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after" de Laffly E., Sodoyer R. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P.33-55, l'un et l'autre incorporés ici par référence.

Il est envisagé que l'association pharmaceutique pour traiter l'addiction à la nicotine soit administrée en la quantité de 6-8 comprimés par jour. Dans une variante, le mode d'administration inclut 2 comprimés, 3 fois par jour. Dans une autre variante, le mode d'administration inclut 3 comprimés, 2 fois par jour. Dans une autre variante, le mode d'administration inclut 4 comprimés, 2 fois par jour. Dans une autre variante, le mode d'administration inclut 1 comprimé, 6 fois par jour. Dans une autre variante, le mode d'administration inclut 2 comprimés, 4 fois par jour.

Des anticorps monoclonaux peuvent être obtenus, par exemple, par la technologie des hybridomes. Le stade initial du processus comprend une immunisation basée sur les principes déjà développés au cours de la préparation d'antisérums polyclonaux. Les stades supplémentaires de l'opération comprennent la production de cellules hybrides générant des clones d'anticorps de spécificité identique. Leur isolement séparé est accompli au moyen des mêmes procédés que dans le cas de la préparation d'antisérums polyclonaux. Des anticorps polyclonaux peuvent être obtenus via l'immunisation active d'animaux. Dans ce but, par exemple, des animaux appropriés (par exemple des lapins) reçoivent une série d'injections de l'antigène approprié, par exemple la NO synthase. Le système immunitaire des animaux génère des anticorps correspondants, qui sont recueillis auprès des animaux d'une manière connue. Ce processus permet la préparation d'un sérum riche en anticorps monospécifiques. Si on le souhaite, le sérum contenant des anticorps peut être purifié, par exemple par chromatographie d'affinité, fractionnement par précipitation de sels, ou chromatographie d'échange d'ions. Le sérum enrichi en anticorps purifié résultant peut être utilisé comme produit de départ pour la préparation de la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution initiale d'anticorps résultante dans le solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, va d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml. Le processus préféré pour préparer chaque composant du médicament d'association selon la présente invention est l'utilisation du mélange de trois dilutions aqueuses-alcooliques de la solution de matrice primaire d'anticorps diluée 10012, 10030 et 1005° fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, et C50 ou diluée 10012, 10030 et 100200 fois, respectivement, qui équivaut à des dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200. Pour préparer une forme galénique solide, un support solide est traité avec la dilution souhaitée obtenue via le processus homéopathique. Pour obtenir une forme galénique unitaire solide de l'association de l'invention, la masse du support est imprégnée de chacune des dilutions. Les deux ordres d'imprégnation sont appropriés pour préparer la forme galénique d'association souhaitée.

Dans un mode de réalisation préféré, le produit de départ pour la préparation de la forme activée potentialisée qui comprend l'association de l'invention est un anticorps polyclonal produit dans des animaux dirigé contre l'antigène correspondant, à savoir le récepteur de cannabinoïde humain et/ou la protéine S-100.

Pour obtenir la forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain, l'antigène souhaité peut être injecté comme immunogène à un animal de laboratoire, de préférence des lapins. Pour obtenir des anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain, il est possible d'utiliser la molécule entière de récepteur de cannabinoïde humain. La séquence suivante (SEQ ID NO : 1 et NO : 2) du récepteur de cannabinoïde humain est envisagée spécifiquement comme antigène approprié : SEQ. ID. NO:1 RECEPTEUR CB1 HUMAIN Met Lys Ser Ile Leu Asp Gly Leu Ala Asp Thr Thr Phe Arg Thr 1 5 10 15 Ile Thr Thr Asp Leu Leu Tyr Val Gly Ser Asn Asp Ile Gln Tyr 16 20 25 30 Glu Asp Ile Lys Gly Asp Met Ala Ser Lys Leu Gly Tyr Phe Pro 31 35 40 45 Gln Lys Phe Pro Leu Thr Ser Phe Arg Gly Ser Pro Phe Gln Glu 46 50 55 60 Lys Met Thr Ala Gly Asp Asn Pro Gln Leu Val Pro Ala Asp Gln 61 65 70 75 Val Asn Ile Thr Glu Phe Tyr Asn Lys Ser Leu Ser Ser Phe Lys 76 80 85 90 Glu Asn Glu Glu Asn Ile Gln Cys Gly Glu Asn Phe Met Asp Ile 91 95 100 105 Glu Cys Phe Met Val Leu Asn Pro Ser Gln Gln Leu Ala Ile Ala 106 110 115 120 Val Leu Ser Leu Thr Leu Gly Thr Phe Thr Val Leu Glu Asn Leu 121 125 130 135 Leu Val Leu Cys Val Ile Leu His Ser Arg Ser Leu Arg Cys Arg 136 140 145 150 Pro Ser Tyr His Phe Ile Gly Ser Leu Ala Val Ala Asp Leu Leu 151 155 160 165 Gly Ser Val Ile Phe Val Tyr Ser Phe IIe Asp Phe His Val Phe 166 170 175 180 His Arg Lys Asp Ser Arg Asn Val Phe Leu Phe Lys Leu Gly Gly 181 185 190 195 Val Thr Ala Ser Phe Thr Ala Ser Val Gly Ser Leu Phe Leu Thr 196 200 205 210 Ala Ile Asp Arg Tyr Ile Ser IIe His Arg Pro Leu Ala Tyr Lys 211 215 220 225 Arg Ile Val Thr Arg Pro Lys Ala Val Val Ala Phe Cys Leu Met 226 230 235 240 Trp Thr Ile Ala Ile Val Ile Ala Val Leu Pro Leu Leu Gly Trp 241 245 250 255 Asn Cys Glu Lys Leu Gln Ser Val Cys Ser Asp Ile Phe Pro His 256 260 265 270 Ile Asp Glu Thr Tyr Leu Met Phe Trp Ile Gly Val Thr Ser Val 271 275 280 285 Leu Leu Leu Phe Ile Val Tyr Ala Tyr Met Tyr Ile Leu Trp Lys 286 290 295 300 Ala His Ser His Ala Val Arg Met Ile Gln Arg Gly Thr Gln Lys 301 305 310 315 Ser Ile Ile Ile His Thr Ser Glu Asp Gly Lys Val Gln Val Thr 316 320 325 330 Arg Pro Asp Gin Ala Arg Met Asp Ile Arg Leu Ala Lys Thr Leu 331 335 340 345 Val Leu Ile Leu Val Val Leu Ile Ile Cys Trp Gly Pro Leu Leu 346 350 355 360 Ala Ile Met Val Tyr Asp Val Phe Gly Lys Met Asn Lys Leu Ile 361 360 370 375 Lys Thr Val Phe Ala Phe Cys Ser Met Leu Cys Leu Leu Asn Ser 376 375 385 390 Thr Val Asn Pro Ile Ile Tyr Ala Leu Arg Ser Lys Asp Leu Arg 391 395 400 405 His Ala Phe Arg Ser Met Phe Pro Ser Cys Glu Gly Thr Ala Gln 406 410 415 420 Pro Leu Asp Asn Ser Met Gly Asp Ser Asp Cys Leu His Lys His 421 425 430 435 Ala Asn Asn Ala Ala Ser Val His Arg Ala Ala Glu Ser Cys Ile 436 440 445 450 Lys Ser Thr Val Lys Ile Ala Lys Val Thr Met Ser Val Ser Thr 451 455 460 465 Asp Thr Ser Ala Glu Ala Leu 466 470 472 SEQ ID NO:2 RECEPTEUR CB2 HUMAIN Met Glu Glu Cys Trp Val Thr Glu Ile Ala Asn Gly Ser Lys Asp 1 5 10 15 Gly Leu Asp Ser Asn Pro Met Lys Asp Tyr Met Ile Leu Ser Gly 16 20 25 30 Pro Gin Lys Thr Ala Val Ala Val Leu Cys Thr Leu Leu Gly Leu 31 35 40 45 Leu Ser Ala Leu Glu Asn Val Ala Val Leu Tyr Leu Ile Leu Ser 46 50 55 60 Ser His Gln Leu Arg Arg Lys Pro Ser Tyr Leu Phe Ile Gly Ser 61 65 70 75 Leu Ala Gly Ala Asp Phe Leu Ala Ser Val Val Phe Ala Cys Ser 76 80 85 90 Phe Val Asn Phe His Val Phe His Gly Val Asp Ser Lys Ala Val 91 95 100 105 Phe Leu Leu Lys Ile Gly Ser Val Thr Met Thr Phe Thr Ala Ser 106 110 115 120 Val Gly Ser Leu Leu Leu Thr Ala Ile Asp Arg Tyr Leu Cys Leu 121 125 130 135 Arg Tyr Pro Pro Ser Tyr Lys Ala Leu Leu Thr Arg Gly Arg Ala 136 140 145 150 Leu Val Thr Leu Gly Ile Met Trp Val Leu Ser Ala Leu Val Ser 151 155 160 165 Tyr Leu Pro Leu Met Gly Trp Thr Cys Cys Pro Arg Pro Cys Ser 166 170 175 180 Glu Leu Phe Pro Leu Ile Pro Asn Asp Tyr Leu Leu Ser Trp Leu 181 185 190 195 Leu Phe Ile Ala Phe Leu Phe Ser Gly Ile Ile Tyr Thr Tyr Gly 196 200 205 210 His Val Leu Trp Lys Ala His Gln His Val Ala Ser Leu Ser Gly 211 215 220 225 His Gln Asp Arg Gin Val Pro Gly Met Ala Arg Met Arg Leu Asp 226 230 235 240 Val Arg Leu Ala Lys Thr Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Leu Leu 241 245 250 255 Ile Cys Trp Phe Pro Val Leu Ala Leu Met Ala His Ser Leu Ala 256 260 265 270 Thr Thr Leu Ser Asp Gin Val Lys Lys Ala Phe Ala Phe Cys Ser 271 275 280 285 Met Leu Cys Leu Ile Asn Ser Met Val Asn Pro Val Ile Tyr Ala 286 290 295 300 Leu Arg Ser Gly Glu Ile Arg Ser Ser Ala His His Cys Leu Ala 301 305 310 315 His Trp Lys Lys Cys Val Arg Gly Leu Gly Ser Glu Ala Lys Glu 316 320 325 330 Glu Ala Pro Arg Ser Ser Val Thr Glu Thr Glu Ala Asp Gly Lys 331 335 340 345 Ile Thr Pro Trp Pro Asp Ser Arg Asp Leu Asp Leu Ser Asp Cys 346 350 355 360

De préférence, un fragment polypeptidique du récepteur de cannabinoïde humain est utilisé comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins. Pour obtenir des anticorps polyclonaux pour obtenir un fragment polypeptidique de récepteur de cannabinoïde humain, il est possible d'utiliser un peptide synthétique de récepteur de cannabinoïde humain comme immunogène (antigène). Des séquences appropriées (récepteur CB 1 humain) pour un tel antigène sont les suivantes : SEQ ID NO: 3.

Gln Arg Gly Thr Gln Lys 310 315 Ser Ile Ile Ile 316 31945 SEQ ID NO: 4. Glu Lys Leu Gln Ser Val Cys Ser Asp Ile Phe Pro His 258 260 265 270 Ile Asp Glu Thr Tyr Leu 271 275 276

SEQ ID NO :5. Ile Gln Arg Gly Thr Gln Lys 309 310 315 Ser Ile Ile Ile His Thr Ser Glu Asp Gly Lys Val Gln Val Thr 316 320 325 330 Arg Pro Asp Gln Ala Arg Met 331 335 337

SEQ ID NO: 6. Lys 300 Ala His Ser His Ala Val Arg Met Ile Gln Arg Gly Thr Gln Lys 301 305 310 315 Ser Ile Ile Ile His Thr Ser Glu Asp Gly Lys Val Gln Val Thr 316 320 325 330 Arg Pro Asp Gln Ala Arg Met Asp Ile Arg Leu Ala Lys Thr 331 335 340 344 SEQ ID NO: 7. Met Ser Val Ser Thr 461 465 Asp Thr Ser Ala Glu Ala Leu 466 470 472 SEQ ID NO: 8. Thr Glu Phe Tyr Asn Lys Ser Leu Ser Ser Phe Lys 79 80 85 90 Glu Asn Glu Glu Asn Ile Gln Cys Gly Glu Asn Phe Met Asp Ile 35 91 95 100 105 Glu Cys Phe Met Val Leu Asn Pro Ser 106 110 114

SEQ ID NO: 9. 40 Gln 420 Pro Leu Asp Asn Ser Met Gly Asp Ser Asp Cys Leu His Lys His 421 425 430 435 Ala Asn 45 436 437 20 SEQ ID NO: 10. Gly Thr Gin Lys 312 315 Ser Ile Ile Ile His Thr Ser Glu Asp Gly 5 316 320 325 SEQ ID NO: 11. Met Thr Ala Gly Asp Asn 62 65 10 Val Asn Ile Thr Glu Phe Tyr 76 80 Glu Asn Glu Glu Asn Ile Gln 91 95 Glu Cys Phe Met Val Leu Asn 15 106 110 112 SEQ ID NO: 12. 20 Trp Thr Ile Ala Ile Val Ile 241 245 247 Pro Gln Leu Val Pro Ala Asp Gln 70 75 Asn Lys Ser Leu Ser Ser Phe Lys 85 90 Cys Gly Glu Asn Phe Met Asp Ile 100 105 Val Val Ala Phe Cys Leu Met 234 235 240 SEQ ID NO: 13. Glu Phe Tyr Asn Lys Ser Leu Ser Ser Phe Lys 80 85 90 Glu Asn Glu Glu Asn Ile Gln Cys Gly Glu Asn Phe Met Asp Iie 91 95 100 105 Glu Cys Phe Met Val Leu Asn Pro Ser Gin Gln Leu Ala Ile Ala 106 110 115 120 30 Val Leu Ser Leu Thr Leu 121 125 126 SEQ ID NO: 14. Asn Glu Glu Asn Ile Gin Cys Gly Glu 35 92 95 100 SEQ ID NO: 15. Gly Ser Pro Phe Gin Glu 55 60 40 Lys Met Thr Ala Gly Asp Asn Pro Gln Leu Val Pro Ala Asp Gln 61 65 70 75 Val Asn Ile Thr Glu Phe Tyr Asn Lys Ser Leu 76 80 85 86 25 45 SEQ ID NO: 16. Ala Tyr Lys 223 225 Arg Ile Val Thr Arg Pro Lys Ala Val Val Ala Phe Cys Leu Met 226 230 235 240 Trp Thr Ile Ala Ile Val Ile Ala Val Leu Pro Leu Leu Gly Trp 241 245 250 255 Asn 256 Le processus cité à titre d'exemple pour la préparation des anticorps polyclonaux de départ dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain peut être décrit comme suit. 7-9 jours avant le prélèvement d'échantillons sanguins, 1-3 injections intraveineuses de l'antigène souhaité sont faites aux lapins pour augmenter le niveau d'anticorps polyclonaux dans la. circulation sanguine des lapins. Lors de l'immunisation, des échantillons sanguins sont prélevés pour tester le niveau d'anticorps. Typiquement, le niveau maximum de réaction immunitaire de l'antigène soluble est obtenu dans un intervalle de 40 à 60 jours après la première injection de l'antigène. A l'achèvement du premier cycle d'immunisation, les lapins ont une période de réhabilitation de 30 jours, après quoi une ré-immunisation est accomplie avec 1-3 injections intraveineuses supplémentaires. Pour obtenir un antisérum contenant les anticorps souhaités, le sang des lapins immunisés est recueilli sur les lapins et placé dans un tube de centrifugeuse de 50 ml. Les caillots de produit formés sur les côtés du tube sont retirés avec une spatule en bois, et une baguette est placée dans le caillot au centre du tube. Le sang est ensuite placé dans un réfrigérateur pendant une nuit à une température d'environ 4°C. Le jour suivant, le caillot sur la spatule est retiré, et le liquide restant est centrifugé pendant 10 min à 13000 tours par minute. Le fluide surnageant est l'antisérum cible. L' antisérum obtenu est typiquement jaune. 20 % de NaN3 (concentration en poids) est ajouté à l'antisérum à une concentration fmale de 0,02 % et conservé avant l'utilisation à l'état congelé à la température de -20°C ou sans NaN3 à la température de -70°C. Pour séparer les anticorps cibles dirigés contre l'interféron gamma de l'antisérum, la séquence d'absorption sur une phase solide suivante est appropriée : 10 ml d'antisérum de lapins sont dilués deux fois avec NaCl 0,15 M, après quoi 35 6,26 g de Na2SO4 sont ajoutés, mélangés et incubés pendant 12-16 heures à 4°C. Le 21 sédiment est retiré par centrifugation, dilué dans 10 ml de tampon phosphate et dialysé contre le même tampon pendant une nuit à la température ambiante. Après le retrait du sédiment, la solution est appliquée à une colonne de DEAE-cellulose équilibrée par du tampon phosphate. La fraction d'anticorps est déterminée en mesurant la densité optique de l'éluat à 280 nm. Les anticorps bruts isolés sont purifiés par le procédé de chromatographie d'affmité en fixant les anticorps obtenus à la matrice insoluble du milieu de chromatographie, avec élution subséquente par des solutions salines aqueuses concentrées.

La solution tampon résultante est utilisée comme solution initiale pour le processus de dilution homéopathique utilisé pour préparer la forme activée-potentialisée des anticorps. La concentration préférée de la solution de matrice initiale des anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre l'interféron gamma purifiés sur un antigène est 0,5 à 5,0 mg/ml, de préférence 2,0 à 3,0 mg/ml.

La protéine, spécifique du cerveau S100, exprimée par les neurones et les cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes), directement ou par le biais d'interactions avec d'autres protéines, remplit dans le SNC un certain nombre de fonctions visant à maintenir un fonctionnement normal du cerveau, incluant une action sur les processus d'apprentissage et de mémoire, la croissance et la viabilité des neurones, la régulation de processus métaboliques dans les tissus neuronaux et d'autres. Pour obtenir des anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100, la protéine spécifique du cerveau S-100 est utilisée, dont les propriétés physiques et chimiques sont décrites dans l'article de M. V. Starostin, S. M. Sviridov, Neurospecific Protein S-100, Progress of Modern Biology, 1977, Vol. 5, P. 170-178; trouvé dans l'ouvrage de M. B. Shtark, Brain-Specific Protein Antigenes and Fonctions of Neuron, "Medicine", 1985; P. 12-14. La protéine spécifique du cerveau S-100 est extraite du tissu cérébral de taureau par la technique suivante : - le tissu cérébral de taureau congelé dans l'azote liquide est converti en une poudre au moyen d'un broyeur spécialisé ; - les protéines sont extraites dans le rapport de 1 : 3 (poids/volume) au moyen d'un tampon d'extraction avec homogénéisation : - l'homogénat est chauffé pendant 10 min à 60°C puis refroidi à 4°C dans un bain de glace ; - les protéines thermolabiles sont retirées par centrifugation ; - un fractionnement au sulfate d'ammonium est réalisé par stades, avec retrait subséquent des protéines précipitées ; - la fraction contenant la protéine S-100 est précipitée par précipitation avec du sulfate d'ammonium saturé à 100 % accomplie en abaissant le pH à 4,0 ; la fraction souhaitée est recueillie par centrifugation ; - le précipité est dissous dans un volume minimum de tampon contenant 10 de l'EDTA et du mercaptoéthanol, le précipité est dialysé avec de l'eau désionisée et lyophilisé ; - le fractionnement des protéines acides est suivi par une chromatographie dans un milieu échangeur d'ions, DEAE-cellulose DE-52 puis DEAE-sephadex A-50; 15 - les fractions recueillies et dialysées, qui contiennent la protéine S-100, sont divisées selon la masse moléculaire par filtration sur gel de Sephadex G-100; - la protéine S-100 purifiée est dialysée et lyophilisée. La masse moléculaire de la protéine spécifique du cerveau S-100 purifiée est 21000 D. 20 Du fait de la grande concentration d'acides asparaginique et glutaminique, la protéine spécifique du cerveau S-100 est très acide et occupe une position anodique extrême pendant l'électroendosmose dans un système tampon discontinu de gel de polyacrylamide, ce qui facilite son identification. Les anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 peuvent aussi être 25 obtenus par une méthodologie similaire à la méthodologie décrite pour les anticorps dirigés contre le récepteur de cannabinoïde au moyen d'un adjuvant. La molécule entière de protéine S-100 peut être utilisée comme immunogène (antigène) pour l'immunisation de lapins : 30 SEQ ID NO: 17 - S 100B bovine Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Val val Ala Leu Ile Asp Val Phe 1 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 16 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu 31 35 40 45 Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 Leu Asp Ser Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gin Glu Phe Met 61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Ile Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu 76 80 85 90 His Glu 91 92

SEQ ID 18 - S 100B humaine Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Met Val Ala Leu Ile Asp Val Phe 1 5 10 15 His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys 16 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu 31 35 40 45 Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr 46 50 55 60 Leu Asp Asn Asp Gly Asp Gly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met 61 65 70 75 Ala Phe Val Ala Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu 76 80 85 90 His Glu 91 92

SEQ ID NO: 19 - S 100A 1 humaine Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val 1 5 10 15 Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 1g 20 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gin Thr Glu Leu Ser Gly Phe 31 35 40 45 Leu Asp Ala Gln Lys Asp Val Asp Ala Val Asp Lys Val Met Lys 46 50 55 60 Glu Leu Asp Glu Asn Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr 61 65 70 75 Val Val Leu Val Ala Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe 76 80 85 90 Trp Glu Asn Ser 91 94 SEQ ID NO 20 - S100A1 bovine Met Gly Ser Glu Leu Glu Thr Ala Met Glu Thr Leu Ile Asn Val 1 5 10 15 Phe His Ala His Ser Gly Lys Glu Gly Asp Lys Tyr Lys Leu Ser 16 20 25 30 Lys Lys Glu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Thr Glu Leu Ser Gly Phe 31 35 40 45 55 60 Gly Asp Gly Glu Val Asp Phe Gln Glu Tyr 70 75 Ala Leu Thr Val Ala Cys Asn Asn Phe Phe 85 90 10 Pour obtenir un antisérum, on prépare la protéine S-100 spécifique du cerveau ou le mélange de protéines S-100 (antigènes) complexé(e) avec la sérumalbumine de taureau méthylée comme agent porteur avec de l'adjuvant complet de Freund, et on l'ajoute à la protéine S-100 spécifique du cerveau extraite, qui est injectée par voie sous-cutanée à un animal de laboratoire, un lapin, dans le domaine du dos en une 15 quantité de 1-2 ml. Le e1AC, 15 jour une immunisation répétée est réalisée. Un prélèvement d'échantillons sanguins est accompli (par exemple, sur une veine dans l'oreille) le 26è' et le 28è` jour. Le titre de l'antisérum obtenu est 1:500 - 1:1000, forme une seule bande de précipitine avec un extrait de tissu nerveux mais ne réagit pas avec des extraits de corps 20 hétérologues et forme un seul pic de précipitine avec la protéine S-100 pure et avec l'extrait de tissu nerveux, ce qui indique que l'antisérum obtenu est monospécifique. La forme activée potentialisée de chaque composant de l'association peut être préparée à partir d'une solution initiale par potentialisation homéopathique, de préférence en utilisant le procédé de diminution de concentration proportionnelle par 25 dilution successive de 1 partie de chaque solution précédente (en commençant avec la solution initiale) dans 9 parties (pour une dilution décimale), ou dans 99 parties (pour une dilution centésimale), ou dans 999 parties (pour une dilution millésimale) d'un solvant neutre, en commençant avec une concentration de la solution initiale d'anticorps dans la solvant, de préférence l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique, dans la plage 30 d'environ 0,5 à environ 5,0 mg/ml, couplée avec un impact externe. De préférence, l'impact externe comprend de multiples agitations verticales (dynamisation) de chaque dilution. De préférence, des récipients séparés sont utilisés pour chaque dilution subséquente jusqu'au niveau d'activité requis, ou le facteur de dilution requis. Ce procédé est bien accepté dans la technique homéopathique. Voir par exemple V. 35 Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p. 14-29. Leu Asp 46 Glu Leu 61 Val Val 76 Trp Glu Asn Ser 91 94 Ala Gln Lys Asp Ala Asp Ala Val Asp Lys Val met Lys 50 Asp Glu Asn 65 Leu Val Ala 80 Par exemple, pour préparer une dilution 12-centésimale (appelée C12), une partie de la solution de matrice initiale d'anticorps dirigés contre la NO synthase d'une concentration de 3,0 mg/ml est diluée dans 99 parties de solvant neutre aqueux ou aqueux-alcoolique (de préférence d'alcool éthylique à 15 %) puis agitée verticalement de nombreuses fois (10 et plus) pour créer la 1 dilution centésimale (appelée Cl). La 2è` dilution centésimale (C2) est préparée à partir de la 1é" dilution centésimale Cl. Ce processus est répété 11 fois pour préparer la 12è°e dilution centésimale C12. Ainsi, la 12' dilution centésimale C12 représente une solution obtenue par 12 dilutions successives d'une partie de la solution de matrice d'anticorps initiale d'une concentration de 3,0 mg/ml dans 99 parties d'un solvant neutre dans des récipients différents, ce qui équivaut à la dilution homéopathique centésimale C12. Des processus similaires avec le facteur de dilution pertinent sont accomplis pour obtenir les dilutions souhaitées. Les dilutions intermédiaires peuvent être testées dans un modèle biologique souhaité pour vérifier l'activité. Les formes activées potentialisées préférées pour des anticorps comprenant l'association de l'invention sont des dilutions C12, C30 et C200 pour chaque forme activée-potentialisée. Quand le mélange de différentes dilutions homéopathiques (principalement centésimales) de la substance active est utilisé comme composant liquide biologiquement actif, chaque composant de la composition (par exemple C12, C30, C50, C200) est préparé séparément selon le processus décrit ci- dessus jusqu'à ce que l'avant-dernière dilution soit obtenue (par exemple jusqu'à C11, C29, C49 et C199 respectivement), puis une partie de chaque composant est ajoutée dans un récipient selon la composition du mélange et mélangée avec la quantité requise de solvant (par exemple avec 97 parties pour une dilution centésimale). Il est possible d'utiliser la substance active sous forme d'un mélange de différentes dilutions homéopathiques, par exemple décimales et/ou centésimales (D20, C30, C100 ou C12, C30, C50 ou C12, C30, C200, etc.), dont l'efficacité est déterminée expérimentalement en testant la dilution dans un modèle biologique approprié, par exemple dans des modèles décrits dans les présents exemples. Au cours de la potentialisation et de la diminution de la concentration, l'agitation verticale peut être remplacée par une exposition externe à des ultrasons, un champ élecromagnétique ou tout processus d'impact externe similaire accepté dans la technique homéopathique.

De préférence, la composition pharmaceutique de l'invention peut être sous forme d'un liquide ou d'une forme galénique unitaire solide. La forme liquide préférée de la composition pharmaceutique est un mélange, de préférence à un rapport 1 : 1 de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre l'interféron gamma et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine S-100. Le support liquide préféré est l'eau ou un mélange eau-alcool éthylique. La forme galénique unitaire solide de la composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée par imprégnation d'un support solide pharmaceutiquement acceptable avec le mélange de la forme activée potentialisée de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de composants actifs qui sont mélangés, de préférence dans un rapport 1 :1. A titre d'alternative, le support peut être imprégné de manière consécutive avec chaque dilution requise. Les deux ordres d'imprégnation sont acceptables. De préférence, la composition pharmaceutique dans la forme galénique unitaire solide est préparée à partir de granules du support pharmaceutiquement acceptable qui a été préalablement saturé avec les dilutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre l'interféron gamma et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine S-100. La forme galénique solide peut être sous toute forme connue dans la technique pharmaceutique, incluant un comprimé, une capsule, une pastille, et d'autres. Comme ingrédients pharmaceutiques inactifs on peut utiliser le glucose, le saccharose, le maltose, l'amidon, l'isomaltose, l'isomalt et d'autres mono-, oligo- et polysaccharides utilisés dans la fabrication de produits pharmaceutiques ainsi que des mélanges technologiques des ingrédients pharmaceutiques inactifs mentionnés ci-dessus avec d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'isomalt, la crospovidone, le cyclamate de sodium, la saccharine sodique, l'acide citrique anhydre, etc.), incluant les lubrifiants, les désintégrants, les liants et les agents colorants. Les supports préférés sont le lactose et l'isomalt. La forme galénique pharmceutique peut inclure en outre des excipients pharmaceutiques standard, par exemple la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium. L'exemple de préparation de la forme galénique unitaire solide est présenté ci-dessous. Pour préparer la forme orale solide, dés granules de 100-300 pm de lactose sont imprégnés de solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain et/ou de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre S-100 dans le rapport de 1 kg de solution d'anticorps pour 5 ou 10 kg de lactose (1 : 5 à 1 : 10). Pour réaliser l'imprégnation, les granules de lactose sont exposés à une irrigation à saturation dans le lit bouillonnant fluidisé dans une installation à lit bouillonnant (par exemple "Hüttlin Pilotlab" de Hüttlin GmbH) avec séchage subséquent via un courant d'air chauffé à une température inférieure à 40°C. La quantité estimée des granules séchés (10 à 34 parties en poids) saturés de la forme activée potentialisée d'anticorps est placée dans le mélangeur, et mélangée avec 25 à 45 parties en poids de lactose pur « non saturé » (utilisé dans le but de réduction des coûts et de simplification et d'accélération du processus technologique sans diminuer l'efficacité du traitement), avec 0,1 à 1 partie en poids de stéarate de magnésium, et 3 à 10 parties en poids de cellulose microcristalline. La masse pour comprimés obtenue est mélangée uniformément, et mise sous forme de comprimés par pressage à sec direct (par exemple dans une presse à comprimés Korsch - XL 400) pour former des pilules rondes de 150 à 500 mg, de préférence de 300 mg. Après la formation des comprimés, des pilules de 300 mg sont obtenues, qui sont saturées de solution aqueuse-alcoolique (3,0-6,0 mg/pilule) de l'association de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre l'interféron gamma et de la forme activée potentialisée d'anticorps dirigés contre la protéine S-100. Chaque composant de l'association utilisée pour imprégner le support est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C50 ou d'un mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200. Bien que l'invention ne soit pas limitée à une quelconque théorie spécifique, on considère que la forme activée potentialisée des anticorps décrits ici ne contient pas la forme moléculaire de l'anticorps en une quantité suffisante pour avoir l'activité biologique attribuée à une telle forme moléculaire. L'activité biologique du médicament d'association (composition pharmaceutique d'association) de l'invention est amplement démontrée dans les exemples annexés.

La composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain peut être utilisée pour l'administration à des patients souffrant d'obésité et de troubles métaboliques apparentés. Comme le montrent les exemples annexés, l'administration de la forme activée-potentialisée de l'anticorps de la présente invention conduit à une réduction de la masse corporelle, une réduction de la croissance de la masse corporelle, une réduction de l'obésité centrale et facilite une réduction de la consommation d'aliments. Dans un mode de réalisation, la présente invention fournit des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain, de préférence le récepteur de cannabinoïde 1, destinées à être utilisées dans un procédé de traitement de l'obésité et des troubles métaboliques associés. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain, de préférence le récepteur de cannabinoïde 1, destinée à être utilisée dans un procédé pour faciliter une réduction de la consommation d'aliments chez un sujet dont on prévoit qu'il bénéficiera d'une telle réduction. Dans un mode de réalisation, il est fourni des compositions pharmaceutiques pour modifier des paramètres anthropométriques, par exemple la circonférence de la taille, le rapport de la taille aux hanches et le rapport de la taille à la hauteur. Dans un mode de réalisation, il est fourni des compositions pharmaceutiques pour réduire la circonférence de la taille d'un sujet qui en a besoin, où les compositions pharmaceutiques comprennent une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain en une quantité efficace pour réduire la circonférence de la taille du sujet. Dans un mode de réalisation, le récepteur de cannabinoïde humain est le récepteur de cannabinoïde 1 humain. Dans un mode de réalisation, la circonférence de la taille du sujet est réduite d'au moins environ 1%. Dans d'autres modes de réalisation, la circonférence de la taille et du sujet est réduite d'au moins environ 1,5%, 2%, 2,5%, 3% ou 3,5%, par rapport au sujet avant l'administration des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain. Dans un mode de réalisation, la circonférence de la taille du sujet est réduite d'au moins environ 1 cm. Dans d'autres modes de réalisation, la circonférence de la taille du sujet est réduite d'au moins environ 2 cm, 3 cm ou 4 cm par rapport au sujet avant l'administration des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain. Dans un autre mode de réalisation, des compositions pharmaceutiques pour réduire la masse corporelle d'un sujet qui en a besoin sont fournies, où les compositions pharmaceutiques comprennent une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain en une quantité efficace pour réduire la masse corporelle du sujet. Dans un mode de réalisation, le récepteur de cannabinoïde humain est le récepteur de cannabinoïde humain 1. Dans un mode de réalisation, la masse corporelle du sujet est réduite d'au moins environ 15%. Dans d'autres modes de réalisation, la masse corporelle du sujet est réduite d'au moins environ 5%, 10% ou 15% par rapport au sujet avant l'administration des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain.

Dans un autre mode de réalisation, il est fourni des compositions pharmaceutiques pour réduire la croissance de la masse corporelle d'un sujet qui en a besoin, où les compositions pharmaceutiques comprennent une forme activée potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain en une quantité efficace pour réduire la croissance de la masse corporelle du sujet. Dans un mode de réalisation, le récepteur de cannabinoïde humain est le récepteur de cannabinoïde 1 humain. Dans un mode de réalisation, la croissance de la masse corporelle du sujet est réduite d'au moins environ 60%. Dans d'autres modes de réalisation, la croissance de la masse corporelle du sujet est réduite d'au moins environ 10%, 25%, 30%, 50% ou 60% par rapport au sujet avant l'administration des compositions pharmaceutiques comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain. La composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 peut être utilisée pour l'administration à des patients souffrant d'une dépendance à des substances psychoactives, de préférence d'une dépendance à la nicotine.

Le demandeur a découvert avec surprise que l'association d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 est utile dans le traitement d'un abus de substances.

Dans un mode de réalisation, l'association d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 est utile dans le traitement d'une addiction à la nicotine. L'administration de la composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur de cannabinoïde humain 1 et d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 pour le traitement de patients ayant une addiction à la nicotine améliore les paramètres de la qualité de vie évalués par des critères comme la dépression et l'anxiété. Il a été démontré expérimentalement que l'administration de la composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre le récepteur de cannabinoïde humain 1 et une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S-100 pour le traitement de patients ayant une addiction à la nicotine améliore l'aptitude à tolérer l'arrêt de fumer plus aisément et de manière moins douloureuse comme cela est mesuré par une analyse des données du test MPSS.

Il a été démontré expérimentalement que l'administration de l'association à des patients ayant une addiction à la nicotine non sévère de > 4 telle qu'elle est mesurée par le test de Fagerstrôm pour la dépendance à la nicotine conduit à une réduction de la fumée d'au moins 23 % en 4 semaines ; d'au moins 36 % en 8 semaines et d'au moins 41 % en 12 semaines. Il a aussi été démontré expérimentalement que l'administration de l'association à des patients ayant une addiction à la nicotine non sévère conduit à une réduction statistiquement significative du point en nombre moyen initial sur le test de Fagerstrôm d'au moins 1,34 ± 0,14. Il a été démontré expérimentalement que l'administration de l'association à des patients ayant une addiction à la nicotine sévère de > 7 telle qu'elle est mesurée par le test de Fagerstrôm pour la dépendance à la nicotine conduit à une réduction de la fumée d'au moins 11 % en 4 semaines ; d'au moins 22 % en 8 semaines et d'au moins 30 % en 12 semaines. Il a aussi été démontré expérimentalement que l'administration de l'association à des patients ayant une addiction à la nicotine non sévère conduit à une réduction statistiquement significative du point en nombre moyen initial sur le test de Fagerstrbm d'au moins 4,42 ± 0,30. Dans un mode de réalisation, l'administration séparée des deux formes galéniques unitaires préparées indépendamment, contenant chacune l'une des formes activées-potentialisées d'anticorps de l'association est envisagée également. L'invention est illustrée encore en référence aux exemples non limitatifs annexés.

EXEMPLES EXEMPLE 1 L'effet de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain de type 1 (ULD anti-CB1), purifiés sur un antigène, obtenues par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange. de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200) sur le fonctionnement du récepteur de cannabinoïde de type 1 a été testé in vitro dans deux schémas : dans le schéma d'agoniste et dans le schéma d'antagoniste. Schéma d'agoniste : Avant l'introduction dans les puits d'une plaque (plaque à 96 puits, volume d'un puits 250 pl), les cellules ont été mises en suspension dans du tampon HBSS (Invitrogen), qui contenait 20 mM de HEPES (pH = 7,4). Les cellules ont été pré-incubées pendant 10 minutes à la température ambiante avec addition de 20 pl de préparation d3JLD anti-CB 1. Après la pré-incubation, l'activateur d'adénylate cyclase NKH477 a été ajouté. Les cellules ont été incubées pendant 10 minutes à 37°C et lysées.

Un accepteur fluorescent (cAMF, marqué D2) et un donneur fluorescent (anticorps anti cAMF, marqués par un cryptate d'europium) ont été introduits dans les puits. Comme témoin de base, la suspension cellulaire a été pré-incubée en présence de tampon HBSS (20 pl) à la place de l'ULD anti-CB 1. Comme témoin stimulé, la suspension cellulaire a été pré-incubée en présence de l'agoniste de référence CP 55940 (20 pl) à la place dUULD anti-CB1. L'activité fonctionnelle (concentration de cAMF) a été évaluée par le procédé de fluorescence homogène avec résolution temporelle (HTRF). L'intensité de fluorescence dans le témoin de base était considérée comme étant le fond, et sa valeur était déduite des intensités de fluorescence dans les données expérimentales (ULD anti-CB1) et le témoin (CP 55940) : la réponse spécifique mesurée de la cellule à l'introduction d'ULD anti-CB 1 a été 5 calculée selon la formule : intensité de fluorescence dans l'expérience (ULD anti-CB1) - intensité de fluorescence dans le témoin de base. La réponse spécifique mesurée de la cellule à l'introduction de l'agoniste de référence (CP 55940) a été calculée selon la formule : intensité de fluorescence dans le témoin (CP 55940) - intensité de fluorescence dans le témoin de base. 10 Les résultats ont été exprimés en pourcentages de réponse spécifique de la cellule à l'introduction de l'agoniste de référence dans le témoin stimulé : pourcent de réponse d'agoniste de référence = ((réponse spécifique mesurée/réponse spécifique dans le témoin à l'introduction de l'agoniste de référence) x 100 %). 15 Schéma d'antagoniste : Avant l'introduction dans les puits d'une plaque (plaque à 96 puits, volume d'un puits 250 pl), les cellules ont été mises en suspension dans du tampon HBSS (Invitrogen), qui contenait 20 mM de HEPES (pH = 7,4). Les cellules ont été pré-incubées pendant 5 minutes à la température ambiante avec 20 µi d'ULD anti-CB1. 20 Après addition dans les puits de l'agoniste de référence CP 55940, les cellules ont été incubées pendant 10 minutes à la température ambiante. L'activateur d'adénylate cyclase NKH477 a été ajouté aux puits. Les cellules ont été incubées pendant 10 minutes à 37°C et lysées. L'accepteur fluorescent (cAMF, marqué D2) et le donneur fluorescent (anticorps anti-cAMF, marqués par un cryptate d'europium) ont été introduits dans les 25 puits. Comme témoin de base, la suspension cellulaire a été pré-incubée en présence de l'antagoniste de référence AM 281 (20 µl) à la place d'ULD anti-CB1. L'agoniste de référence CP 55940 n'a pas été ajouté dans les puits avec le témoin de base. Comme témoin stimulé, la suspension cellulaire a été pré-incubée en présence de tampon HBSS, 30 qui contenait 20 mM de HEPES (pH = 7,4), et l'agoniste de référence CP 55940 (20µl). L'activité fonctionnelle (concentration de cAMF) a été évaluée par le procédé de fluorescence homogène avec résolution temporelle (HTRF). L'intensité de fluorescence dans le témoin de base a été choisie comme fond, et sa valeur a été déduite des intensités de fluorescence dans l'expérience (ULD anti-Cbl) et le témoin (CP 55940) : la réponse spécifique mesurée de la cellule à l'introduction dUULD anti-CB 1 a été calculée selon la formule : intensité de fluorescence dans l'expérience (ULD anti-CB 1) - intensité de fluorescence dans le témoin de base. La réponse spécifique mesurée de la cellule à l'introduction de l'agoniste de référence (CP 55940) a été calculé selon la formule : intensité de fluorescence dans le témoin (CP 55940) - intensité de fluorescence dans le témoin de base. Les résultats ont été exprimés en pourcentages de l'inhibition de la réponse spécifique de la cellule à l'introduction de l'agoniste de référence dans le témoin : pourcent d'inhibition de la réponse de l'agoniste de référence = 100 % - ((réponse spécifique mesurée/réponse spécifique dans le témoin à l'introduction de l'agoniste de référence) x 100 %). A titre de résultat de l'investigation, il a été montré (voir tableau 1) que l'ULD 15 anti-CB 1 change l'activité fonctionnelle du récepteur de cannabinoïde de type 1 comme mesuré par la concentration intracellulaire de cAMF. La substance test (doses ultra-faibles d'anticorps dirigés contre le récepteur de cannabinoïde de type 1 (mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200) présentait l'activité d'agoniste de récepteur de cannabinoïde de type 1. L'ampleur de 20 l'effet agoniste 21 % dans la référence à l'effet de l'agoniste standard CP 55940 (l'effet d'agoniste standard est pris égal à 100 %).

Tableau 1 Récepteur Substance Quantité de Schéma d'agoniste Schéma d'antagoniste Explication test ULD anti-CB 1 dans le puits (volume %) (le volume total dans le puits était 200 microlitres) % de Agoniste % Antagonist réponse à standard d'inhibition e standard ULD de anti-CB 1 1 e antagonist Récepteur ULD anti- 10% 21 'n 0 N ULD anti-CB 1 CB 1 CB 1 possède un effet agoniste dont l'ampleur est 21 % par rapport à l'effet de l'agoniste standard EXEMPLE 2 La substance test était sous forme d'une solution aqueuse de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain de type 1 (ULD anti-CB1) purifiés sur un antigène, obtenues par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200). 40 souris mâles de la lignée C57B 1 ont été utilisées dans l'étude (poids au début de l'étude : 13,5-15,5 g). 10 souris ont reçu l'aliment standard régulier (régime standard) ; 30 souris ont reçu l'aliment standard avec des additifs hautement caloriques (régime hautement calorique) et, simultanément, de l'eau distillée (témoin, 0,4 ml/kg) ou Subutramine (capsules de 10 mg de Meridia, Abbott GmbH, Allemagne) (10 mg/kg) ou ULD anti-CB 1 (0,4 mg/kg). Toutes les préparations ont été données par voie intragastrique une fois par jour au cours de 5 mois. La consommation d'aliment par les souris a été mesurée avant que les substances test soient introduites. La consommation d'aliment par les souris a été mesurée aussi chaque semaine ensuite. La consommation d'aliment a été évaluée sous forme d'une quantité moyenne d'aliment (en grammes), consommée par une souris après 1 et 2 mois de l'étude, et sous forme d'une quantité moyenne d'aliment pour 10 g de masse corporelle de souris.

Sur toute la période d'observation, les souris suivant le régime basses calories ont consommé, en moyenne, 15 % d'aliment en moins que les souris suivant le régime hautes calories (tableau 2). La Sibutramine et ULD anti-CB 1 ont abaissé l'une et l'autre la consommation d'aliment. L'effet de la Sibutramine a été exprimé légèrement plus fortement : la consommation d'aliment a diminué en une semaine de 19,3 % (p<0,05), tandis qu'ULD anti-CB 1 a abaissé la consommation d'aliment de 9,3 % par rapport au témoin (p>0,05). Le tableau 2 montre les résultats de l'étude, spécifiquement, l'effet d'ULD anti-CB 1 et de la Sibutramine sur la consommation d'aliment par les souris C57B 1 (valeurs moyennes sur 5 mois d'observation), M±m.

Tableau 2 Préparation Consommation Consommation d'aliment (g pour d'aliment (g/souris) par 10 g de masse corporelle) par jour jour Régime standard 2,95 ± 1,42 1,35 ± 0,05 Régime hautes calories + eau 3,4 ± 1,64# 1,54 ± 0,05# distillée Régime hautes calories + 2,75 ± 1,36** 1,28 ± 0,05** Sibutramine Régime hautes calories + ULD 3,10 ± 2,02 1,44 ± 0,08 anti-CB1 ** - les différences avec le témoin sont statistiquement significatives avec p<0,01; # - les différences avec le régime standard sont statistiquement significatives avec p<0,05.

Au cours de la vingtième semaine de l'expérience, les souris suivant le régime à haute teneur en graisse qui ont reçu ULD anti-CB1 ont consommé plus d'aliments que la première semaine de l'expérience, ce qui est montré sur la figure 1. La figure 1 montre l'effet d'ULD anti-CB1 et de la Sibutramine sur la croissance de la masse corporelle de souris C57B 1 et la consommation d'aliment par 10 g de poids après la dernière 20ème semaine de l'expérience. Une réduction de la croissance de la masse corporelle de 51,2 % a été observée chez les souris qui recevaient ULD anti-CB1 par rapport au témoin. La Sibutramine lors de la dernière et vingtième semaine de l'expérience a abaissé la masse corporelle de 51,5% par rapport au groupe témoin.

EXEMPLE 3 La substance test était sous forme d'une solution aqueuse de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain de type 1 (ULD anti-CB1), purifiés sur un antigène, obtenues par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200). 33 souris mâles de la lignée C57B 1 ont été utilisées dans l'étude (poids au début de l'étude : 13,09+0,738 g). Les souris ont reçu le régime modifié avec une haute teneur en graisse (45 %) et simultanément de l'eau distillée (témoin, 0,2 ml/kg) ou de la Subutramine (10 mg/kg) ou ULD anti-CB 1 (0,2 ml/kg). Toutes les préparations d'ULD anti-CB 1 ont été données par voie intragastrique une fois par jour au cours de 2 mois. Le poids des souris a été mesuré sur une balance électronique Philips Cucina HR 239016 (Hongrie) jusqu'au commencement de l'introduction des préparations (initialement) et aussi chaque semaine après le début de leur introduction. La croissance de la masse corporelle des souris a été évaluée en pourcentage du poids initial.

A partir de 6 semaines après l'introduction, ULD anti-CB 1 ont abaissé la croissance de la masse corporelle des souris qui étaient maintenues sur le régime à haute teneur en graisse. Le tableau 3 représente la masse par semaine moyenne (grammes) des souris C57B 16 qui ont reçu le régime à haute teneur en graisse et ULD anti-CB 1 (0,2 ml/souris) ou de la Subutramine (10 mg/kg) (M±m). Le tableau 3 montre la croissance de la masse corporelle des souris.

Tableau 3 Groupe Masse corporelle (grammes), semaines de l'étude 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Eau distillée 12,18 15,27 15,27 16,00 18,18 17,27 20,18 20,55 21,45 ±0,501 ±0,982 ±0,488 ±0,972 ±0,569 ±0,557 ±0,501 ±0,608 ±0,857 0 avec initial 25,4 25,4 31,3 49,3 41,8 65,7 68,7 76,1 Subutramine 13,82 13,45 16,73 19,82 20,18 20,91 22,36 23,64 22,91 ±1,094 ±0,474 ±0,407 ±0,501 ±0,784 ±0,563 ±0,927 ±1,343 ±1,091 * ** ** à avec initial -2,6 21,1 43,4 46,1 51,3 61,8 71,1 65,8 ULD anti- 13,27 16,18 17,45 19,64 20,18 20,18 19,82 21,64 22,00 CB 1 ±0,619 ±0,182 ±0,282 ±0,453 ±0,423 ±0,423 ±0,501 ±0,364 ±0,467 ** ** * ** 0 avec initial 21,9 31,4 47,9 52,1 52,1 49,43 63,0 65,8 Note: * - p<0,05 par rapport au groupe témoin ; ** - p<0,001 par rapport au groupe témoin20 Ainsi que cela est représenté, ULD anti-CB 1 a abaissé la croissance de la masse corporelle des souris suivant le régime à haute teneur en graisse, en diminuant la consommation d'aliment et n'est pas inférieure en efficacité au composé connu subutramine largement utilisé pour la réduction de la masse corporelle.

EXEMPLE 4 Comprimés de 300 mg saturés d'une solution eau-alcool (6 mg/comprimé) de la forme activée-potentialisée d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre le récepteur de cannabinoïde humain de type 1, purifiés sur un antigène, à dose ultra-faible, obtenues par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200 (ULD anti-CB 1). 80 sujets ont participé à l'étude (20 hommes et 60 femmes) d'un âge de 20 à 69 ans (l'âge moyen était 40,2 ± 1,26 ans), dont 68,7 % souffraient d'une masse corporelle excessive ou d'une obésité (degré I-III). Les sujets ont reçu 1 comprimé 2 fois par jour.

Le tableau 4 représente les indicateurs démographiques et anthropométriques des patients inclus dans l'étude. Les données de tous les sujets qui participaient à l'étude (n=80) on été incluses dans l'analyse d'innocuité. Pendant toute la période d'observation des sujets, une bonne tolérance de la préparation a été notée. Les effets indésirables étaient absents. Tous les sujets des groupes étudiés ont achevé le traitement dans les limites temporelles établies par le protocole de l'étude ; aucun patient n'a abandonné précocement. Pendant l'évaluation de l'effet d'ULD anti-CB 1 sur le changement de la masse corporelle des sujets, il a été révélé que l'utilisation de la préparation conduisait à une réduction de la masse corporelle de 56 patients (70 %). Chez 24 patients (30 %), le poids est resté inchangé ou a augmenté de manière insignifiante. Cependant, il conviendrait de noter que, parmi de tels patients, 14 (17,5 %) avaient initialement une masse corporelle normale (BMI<25 kg/m2).

Tableau 4 Paramètre Valeur Age (ans) Mtm 40,2 ± 1,26 Hauteur M±m 167,1 t 0,89 (centimètres) Poids (kg) Mtm 80,3 ± 1,85 Sexe masculin 20 personnes (25 %) féminin 60 personnes (75 %) BMI, kglm2 M t m 28,7 t 0,6 Moins de 25 25 personnes (31,3 %) Masse corporelle normale 25 - 29,99 28 personnes (35 %) Masse corporelle excessive (pré-obésité) BMI, kg/m2 30 - 34,99 20 personnes (25 %) Obésité de degré I 35 - 39,99 5 personnes (6,2 %) Obésité de degré II 40 ou plus 2 personnes (2,5 %) Obésité de degré III Concernant les patients qui ont réagi à la thérapie, une diminution statistiquement significative de la masse corporelle (p<0,001) a été observée. Après seulement 15 jours d'administration d'ULD anti-CB 1, la réduction de la masse corporelle a été de 1,1 kg (1,3 %) et en 1 mois, elle a atteint 1,9 kg (2,2 %) de la valeur initiale (figure 2). Concernant les patients qui ont réagi à la thérapie, une diminution statistiquement significative (p<0,001) dans la circonférence de la taille et des cuisses a été observée seulement une (1) semaine après le commencement de l'administration d'ULD anti-CB1, et, à la fm de la thérapie, a atteint 2,3 % et 2,7 %, respectivement. Le tableau 5 présente la dynamique du changement de la circonférence de la taille et des cuisses.

Tableau 5 Jour1 Jour? f Jour 141 Jour 15 Jour16 Jour22 Jour291 Jour3o I(iuidah Cir férence de la taille, cm Gem, cm 96.3 * 95.2 t 93.7 = 9#,2 s 95.1 m 945 t 94.3 * 94.t = 1.97 2.07 ** 1.82 *'* L96 m 2.16'** 2.16'** '.10' 2.07 «** A MM -1.1% -3.7% -2. % -1.2% -1.9% -2.1% i11Ï !e _ Circonférence Mn ecuisses, cm I m, cm 110.8= 110.8 * 1093* 109.9 * 108.7 * 108.3= 108.1= 107.8 1.53 1.66 '* 1.37 ** 1.50'*- 1:60 *'* 1.56 ' 1.58 ***` 1.69 aY 0.0% .14'. -0.8% -L9% -2.3% -2.4% -2,7% ** - p < 0,01 par rapport à la valeur initiale ; *** - p < 0.001 par rapport à la valeur initiale Dans l'évaluation de la sensation de faim des patients sur l'échelle analogue visuelle (VAS), la plus grande intensité de sensation de faim a été notée dans les heures du soir. A la fin de 1 mois après le commencement de l'administration d2JLD anti-CB 1, le niveau de faim dans les heures du soir a été réduit significativement (avec p<0,001) de 49,4 ± 3,75 à 42,0 ± 4,32 points. Il y a eu aussi une tendance notée dans la matinée et pendant la journée à des sensations de faim réduites (de 20,5 ± 3,23 à 13,6 ± 1,78 points dans les heures matinales, de 44,7 ± 3,45 à 27,3 ± 3,72 points dans la journée). Bien que les données liées à la faim matinale n'aient pas atteint des valeurs statistiquement significatives à la fui de la thérapie, laquelle observation pourrait être liée aux valeurs initiales modérées, la dynamique n'a pas pu être ignorée.

Ainsi, l'étude clinique d'ULD anti-CB 1, qui a été réalisée, a confirmé la haute tolérance de la préparation test ; il n'y a pas eu d'effet indésirable lors de la prise de la préparation test.

EXEMPLE 5 : test de Fagerstrôm pour la dépendance à la nicotine Cet exemple fournit le test lui-même. Les données pertinentes sont fournies séparément dans la suite. Le test de Fagerstffim pour la dépendance à la nicotine est un test pour évaluer l'intensité de l'addiction à la nicotine. Voir Heatherton, T.F., Kozlowski, L.T., Frecker, R.C., Fagerstrôm, K.O. The Fagerstrôm test for Nicotine Dependence. A revision of the Fagerstrôm Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991 : 86: 1119-27, incorporé ici par référence. Dans les études décrites ci-dessous, les 5 patients ont répondu à toutes les questions. La note totale donne le degré de dépendance à la nicotine. Le degré de dépendance à la nicotine est évalué par la somme des notes comme suit : moins de 4 - faible dépendance ; 4-6 - degré moyen de dépendance ; et 7-10 - forte dépendance.

Tableau 6 1. combien de temps après votre réveil fumez-vous votre première cigarette? Plus de 60 minutes 0 31-60 minutes 1 6-30 minutes 2 Moins de 5 minutes 3 2. Est-il difficile pour vous de ne pas fumer dans les endroits où il est interdit de fumer, par exemple dans les réunions, dans un avion, au cinéma, etc.? Non 0 Oui 1 3. Quelle est la cigarette à laquelle il est le plus difficile pour vous de renoncer ? La première le matin 1 Toutes les autres 0 4. Combien de cigarettes fumez-vous par jour ? 10 ou moins 0 11-20 1 21-30 2 31 ou plus 3 5. Fumez-vous plus dans les premières heures du matin qu'à tout autre moment du jour ? Non 0 Oui 1 6. Fumez-vous-même si vous êtes malade et devez rester au lit la plupart du temps ? Non 0 Oui 1 EXEMPLE 6 : Test de l'échelle des symptômes d'humeur et physiques (MPSS). Cet exemple présente le test lui-même. Les données pertinentes sont fournies séparément dans la suite. Dans les études décrites ci-dessous, les patients qui ont arrêté de fumer ont répondu à 12 questions (la note a été évaluée de 1 à 5 points pour chaque question), l'évaluation des sensations pendant les dernières 24 heures (questions 1-7), l'attrait de la fumée (questions 8-9) et l'expression de symptômes physiques (questions 10-12). Les patients entouraient seulement un nombre pour chaque question. Le résumé des résultats peut être divisé en trois domaines (M - questions 1-7, C - questions 8-9 et P - questions 10-12) ou par la note totale, qui peut varier du minimum (12 points) au maximum (60 points), ce qui reflète le niveau de symptômes de sevrage de la nicotine.

Tableau 7 Veuillez indiquer pour chaque question comment vous vous sentiez pendant les dernières 24 heures (entourez seulement un nombre pour chaque question) N'était A un faible Plutôt Très Extrêmem pas degré fortement fortement ent fortement 1. Deprimé 1 2 3 4 5 2. Anxieux 1 2 3 4 5 3. Irrité 1 2 3 4 5 4. Soucieux 1 2 3 4 5 5. Sensation de faim 1 2 3 4 5 6. Médiocre attention 1 2 3 4 5 7. Trouble du sommeil 1 2 3 4 5 8. Pendant combien de temps avez-vous eu envie de fumer dans les dernières 24 heures ? (entourer seulement un nombre) Pas une fois Pas très Plus petite Plus grande Sensiblement Constamme longtemps partie du jour partie du jour toujours nt 0 1 2 3 4 5 9. Quelle était l'intensité du désir de fumer ? (entourer seulement un nombre) Aucune Légère Modérée Forte Très forte Extrêmeme nt forte 0 1 2 3 4 5 Y avait-il des manifestations quelconques dans les dernières 24 heures ? (entourer seulement un nombre) Non Légères Modérées Fortes Très fortes 10. douleurs buccales 1 2 3 4 5 11. Constipation 1 2 3 4 5 12. Toux/douleur dans la 1 2 3 4 5 gorge West, R., Hajek, P. Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to 5 assess cigarette withdrawal. Psychopharmacology, 2004; Volume 177, Numbers 1-2, 195-199, incorporé ici par référence.

EXEMPLE 7 : échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital (HADS). Cet exemple présente le test lui-même. Les données pertinentes sont fournies 10 séparément plus bas. L'échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital (HADS) est une échelle subjective et pour sélectionner les signes d'anxiété et de dépression chez les consultants internes et les consultants externes à l'hôpital. Voir Zigmond, A. S., Snaith, R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale // Acta psychiatr. Scand. - 1983. - Vol. 67. - P. 361-370. 15 Procédé d'application : le formulaire d'échelle a été donné au patient pour qu'il le remplisse et était accompagné par les instructions suivantes : "les scientifiques considèrent que les émotions jouent un rôle important dans l'expression de ou l'apparition de la plupart des maladies. Si votre médecin en connaît plus au sujet de vos expériences, il peut mieux vous aider. Ce 20 questionnaire est conçu pour aider votre médecin à comprendre comment vous vous sentez. Ne tenez pas compte des chiffres et des lettres sur la partie gauche du questionnaire. Lisez attentivement chaque indication et, dans l'espace libre sur la gauche, placez un "X" à côté de la réponse qui correspond le mieux à ce que vous avez ressenti la dernière semaine. Ne réfléchissez pas trop à chaque indication. Votre première réaction sera toujours la meilleure". L'échelle inclut 14 indications divisées en deux sous-échelles : "anxiété" (questions numérotées par des numéros impairs 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13) et "dépression" (questions numérotées par des numéros pairs 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14). Chaque indication a 4 réponses possibles, qui reflètent l'ampleur de la sensation ou de l'émotion et qui caractérisent par incréments la gravité du symptôme de 0 (absence) à 3 (maximum). Dans l'interprétation des résultats, l'indicateur global pour chaque sous-échelle a été prise en compte, divisé en 3 plages de valeurs : 0-7 indiquant "normal" (absence de symptômes d'anxiété et de dépression exprimés de manière fiable) ; 8-10 indiquant "anxiété/dépression subclinique" ; et 11 et au-delà indiquant "anxiété/dépression clinique".

Tableau 8 1 Je ressens une tension, je ne suis pas moi-même --- toujours 3 --- souvent 2 --- de temps en temps, parfois 1 --- je ne ressens rien 0 2 Ce qui me donnait une grande satisfaction avant me donne toujours la même sensation --- absolument 0 --- probablement 1 --- seulement à un faible degré 2 --- pas du tout 3 3 Je suis effrayé comme si quelque chose de néfaste est sur le point de se produire --- absolument et la frayeur est très forte 3 --- oui mais la frayeur n'est pas très forte 2 --- parfois, mais cela ne me tourmente pas 1 --- je ne ressens rien 0 4 Je suis capable de rire et de voir quelque chose de drôle dans tel ou tel événement --- absolument 0 --- probablement 1 --- seulement jusqu'à un faible degré 2 --- incapable 3 Des pensées inquiétantes traversent mon esprit 3 --- constamment 2 --- la plupart du temps 1 --- de temps en temps 0 --- parfois seulement 6 Je suis de bonne humeur 3 --- pas du tout 2 --- très rarement 1 --- parfois 0 --- pratiquement toujours 7 II m'est facile de m'asseoir et de me reposer 0 --- absolument 1 --- probablement 2 --- seulement rarement 3 --- je ne peux absolument pas 8 Il me semble que j'ai commencé à faire toute chose lentement 3 --- pratiquement toujours 2 --- souvent 1 --- parfois 0 --- pas du tout 9 Je ressens une tension interne ou un tremblement 0 --- pas du tout 1 --- parfois 2 --- souvent 3 --- très souvent Je ne fais pas attention à mon apparence 3 --- absolument 2 --- je n'y consacre pas autant de temps que je devrais 1 --- peut être, j'ai commencé à y faire moins attention 0 --- je me préoccupe de moi-même comme auparavant 11 Je ressens une agitation, comme si je devais bouger constamment 3 --- absolument 2 --- probablement 1 --- seulement à un faible degré --- pas du tout 0 12 Il me semble que mes affaires (visées, intérêts) peuvent me procurer un sentiment de satisfaction --- comme d'habitude 0 --- oui, mais pas au même degré qu'auparavant 1 --- sensiblement moins qu'habituellement 2 --- pas du tout 3 13 J'ai des sensations brusques de panique --- très souvent 3 --- assez souvent 2 --- pas très souvent 1 --- ne se produit pas 0 14 Je peux éprouver de la satisfaction d'un bon livre, un bon programme de radio ou de télévision --- souvent 0 --- parfois 1 --- rarement 2 --- très rarement 3 Zigmond, A. S., Snaith, R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale // Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - Vol. 67. - P. 361-370.

EXEMPLE 8 : Etude clinique contre placebo, en double insu, comparative, pour évaluer l'association de dose ultra-faible d'anticorps dirigés contre la protéine S-100 et de doses ultra-faibles d'anticorps dirigés contre le récepteur CB1, et des doses ultra-faibles d'anticorps dirigés contre le récepteur CB 1 pour le traitement de la dépendance modérée à la nicotine et de l'obésité. Des comprimés de 300 mg saturés de solutions eau-alcool (6 mg/comprimé) de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 (ULD anti-S 100) et contre le récepteur de cannabinoïde de type 1 (ULD anti-CB1), obtenues chacune par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200) ont été utilisés dans l'étude (ULD anti-S100 + ULD anti-CB1).

Egalement, des comprimés de 300 mg saturés d'une solution aqueuse-alcoolique (6 mg/comprimé) de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre le récepteur de cannabinoïde de type 1 (ULD anti-CB1) obtenues par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30 et C200) ont été utilisés dans l'étude. 59 patients ayant le souhait d'arrêter de fumer ont été inclus dans une étude contre placebo, en double insu, comparative, évaluant l'efficacité de l'association ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 et d'anti-CB 1 dans le traitement de la dépendance à la nicotine. 22 patients ont été inclus dans le groupe de préparation active et ont reçu ULD anti-S100 + ULD anti-CB1, 1 comprimé 3 fois par jour. 17 patients ont été inclus dans le groupe de préparation comparative et ont reçu ULD anti-Cb 1, 1 comprimé 3 fois par jour. 20 patients étaient inclus dans le groupe du placebo et ont reçu 1 comprimé 3 fois par jour (un comprimé de lactose granulé et d'excipients sans aucun ingrédient actif). La thérapie a duré 12 semaines. Les trois groupes de patients étaient tous comparables concernant les indicateurs démographiques, anthropométriques et du laboratoire clinique initiaux. Tous les patients avaient une dépendance à la nicotine du degré mineur selon le test de Fagerstrôm (moins de 4 points), fumaient depuis au moins un an, et avaient une obésité de degré un (1) (indice de masse corporelle [BMI] = 30,0-34,9 kg/m2). Tous les patients dans l'étude ont achevé le traitement dans les périodes requises par le protocole de l'étude ; aucun patient n'a renoncé précocement. L'analyse des données a montré que le nombre de patients qui ont arrêté de fumer a augmenté parmi les patients qui ont reçu ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 et ULD anti-CB1 (tableau 9). Dans le groupe ULD anti-S 100+ULD, la fraction de patients qui ont renoncé à fumer au cours de 4 semaines de traitement était 23 % ; au cours de 8 semaines, 36 % ; et à la fm des 12 semaines elle a atteint 41 %. Dans le groupe ULD anti-CB1, les indicateurs correspondants étaient 12 %, 24 % et 29 % (contre 5 %, 5 % et 10 %, respectivement, dans le groupe du placebo). La différence dans l'efficacité du traitement selon le paramètre d'efficacité principal par rapport à la thérapie avec un placebo était 31 % (pour le groupe ULD anti-S 100+ULD) et 19 % (pour le groupe ULD anti-CB 1), et elle était statistiquement significative. L'évaluation de l'effet d'ULD anti-S100+ULD anti-CB1 a montré une diminution sensible de la dépendance à la nicotine, pour le groupe globalement, et pour le sous-groupe de patients qui n'étaient pas capables d'arrêter de fumer. La note totale moyenne initiale sur le test de Fagerstrôm était 2,67+0,14. Au cours des 12 semaines de traitement, elle a diminué à 1,33+0,14 ; de plus, la diminution était statistiquement significative, non seulement par rapport aux indicateurs initiaux, mais aussi par rapport au groupe du placebo. Les patients qui ont reçu ULD anti-CB 1 et qui n'ont pas arrêté de fumer ont présenté également une dynamique positive concernant la manifestation de leur dépendance à la nicotine, qui, à la fin de 3 mois de thérapie, était sensiblement inférieure aux niveaux initiaux et au placebo. L'analyse des données de l'échelle de symptômes d'humeur et physiques (MPSS) a montré que les symptômes de sevrage à la nicotine ont diminué progressivement parmi les patients qui avaient renoncé à fumer, atteignant des valeurs minimum 12 semaines après le début du traitement pour ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1 et pour ULD anti-CB 1 (tableau 9). La plus basse note totale a été notée dans le groupe ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1, ce qui montre que l'administration de l'association ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1 et ULD anti-CB 1 a permis de supporter le renoncement à la fumée plus aisément et de manière moins douloureuse, y compris par rapport à ULD anti-CB 1 seule.

Tableau 9 Dynamique d'indicateurs de base dépendant de la forme de thérapie Période ULD anti-S100+ULD anti- ULD anti-CB1 Placebos CB1(M±SE) (M±SE) (M±SE) Test de Fagerstrom, points (n - nombre de fumeurs) Initiale 2,641-0,10 (n=22) 2,651-0,12 (n=17) 2,65±0,11 (n=20) Initiale 2,67±0,14 (n=12) 2,58±0,14 (n=12) 2,66±0,11 (n=18) 12 semaines 1,3310,14* # (n=12) 1,251-0,13* (n=12) 2,391-0,26 (n=18) Fraction de patients qui arrêtent de fumer, % 4 semaines 23% (n=5) 12% (n=2) 5% (n=1) 8 semaines 36% (n=8) 24% (n=4) 5% (n=l) 12 semaines 41 % (n=10) 29% (n=5) 10% (n=2) Echelle de symptômes (MPSS) annulés, points (n - nombre qui arrêtent de fumer) 4 semaines 33,4±1,25 (n=5) 33,00±2,00 (n=2) 36 (n=1) 8 semaines 28,12t 1,02 (n=8) 25,50±2,22 (n=4) 34 (n=l ) 12 semaines 14,85±2,41 * ** (n=10) 20,80±1,62* (n=5) 32,5010,50 (n=2) Echelle d'anxiété et dépression à l'hôpital (RADS), points (n - nombre de patients examinés) Initiale 11,7310,36 (n=22) 11,411-0,50 (n=17) 11,410,44 (n=20) 4 semaines 10,3210,32 (n=22) 10,47±0,30 (n=17) 11,95±0,45 (n=20) 8 semaines 8,5910,33 (n=22) 9,88±0,32 (n=17) 12,55±0,35 (n=20) 12 semaines 7,68± 0,46* # (n=22) 9,411-0,35 (n=17) 12,05±0,18 (n=20) Note: * signification statistique des différences avec le groupe du placebo, p<0,05; ** signification statistique des différences entre les groupes ULD anti-S 100+ULD anti-CB1 et ULD anti-CB1, p<0,05; # signification statistique des différences avec les valeurs initiales

Tous les groupes de patients inclus dans l'étude avaient des patients avec une obésité de premier degré. L'indice de masse corporelle (BMI) a été mesuré pour les patients dans tous les groupes dans l'étude à intervalles réguliers. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 10. Tableau 10 Difference moyenne enter les poids initial et actuel (en kg) à chaque visite Période ULD anti-S100+ULD anti- ULD anti-CB1 (n=17; Placebo CB1 (n=22; M±SE) M±SE) (n=20; M±SE) 0 0±0,0 0±0,0 0±0,0 2 semaines -1,2±0,5 -0,9±0,3 -0,4±0,2 4 semaines -1,7±0,4 -1,5±0,5 -0,5±0,4 6 semaines -2,5±0,4 -2,2±0,6 -1,3±0,4 8 semaines -3,1±0,7* -2,8±0,7* -1,3±0,4 10 semaines -3,8±0,6* -3,4±0,8* -1,8±0,5* 12 semaines -4,2±0,9* -3,8±1,0* -1,8±0,6* Note: pour l'évaluation de la signification statistique du changement, les critères bilatéraux de Student dans la modification de Dunnett ont été utilisés pour faire des 15 comparaisons du poids à la visite de contrôle (visite 0) avec toutes les visites subséquentes. Les différences significatives (p < 0,05) sont notées avec des astérisques. 10 Par suite de la cure de traitement de 12 semaines, la masse corporelle dans les deux groupes test a diminué sensiblement par rapport au placebo. En 3 mois de thérapie, environ la moitié des patients (52 % et 47 %) dans les deux groupes test ont réduit leur poids de 5 % ou plus par rapport à l'état initial (par rapport à 15 % des patients dans le groupe du placebo ; avec p<0,05) (figure 3). L'évaluation de l'innocuité de la thérapie, conduite sur la base de l'enregistrement d'événements indésirables dans la période de traitement et une étude de suivi des indicateurs du laboratoire, a montré une bonne tolérance à ULD anti-S100+ULD anti-CB1 et à ULD anti-CB1. L'analyse d'innocuité a inclus les données de tous les patients qui ont participé à l'étude (n=59). Aucun effet négatif du traitement sur le système nerveux central n'a été révélé ; les indicateurs de conséquences psychiatriques étaient absents. Cette conclusion a été confirmée par le suivi d'indicateurs au moyen de l'échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital (HADS) (tableau 9). ULD anti-S100+ULD anti-CB1 ont présenté un effet positif sur les symptômes d'anxiété et de dépression, qui ont été réduits significativement à la fm de la thérapie par rapport aux deux valeurs initiales et au placebo. Les effets indésirables étaient absents. Les indicateurs de laboratoire, incluant les analyses générales et biochimiques du sang et l'analyse clinique de l'urine, ne présentaient aucun écart significatif par rapport aux valeurs normales.

Ainsi, l'étude a démontré l'efficacité et l'innocuité de l'association ULD anti-S100+ULD anti-CB1 et d'ULD anti-CB1 dans le traitement de la dépendance à la nicotine. Les effets des traitements ont été évidents d'après les hauts pourcentages de patients qui ont renoncé à fumer, la réduction dans les symptômes de sevrage au cours de la thérapie, et la réduction de la dépendance à la nicotine chez les patients qui ne pouvaient pas arrêter de fumer. Tous les effets observés étaient statistiquement significatifs par rapport au groupe du placebo. L'efficacité de l'association ULD anti-S 100+ULD anti-CB1 dépassait l'efficacité d'ULD anti-CB1 seule. Le profil d'innocuité était excellent pour l'association ULD anti-S100+ULD anti-CB 1 et pour ULD anti-CB 1. L'association ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1 et ULD anti-CB 1 n'a pas conduit à l'apparition d'anxiété et/ou de dépression manifestées cliniquement. Egalement, une baisse de la masse corporelle chez les patients ayant une obésité de degré 1 a été démontrée.

EXEMPLE 9 : Etude clinique contre placebo, en double insu, comparative, pour évaluer l'association de dose ultra-faible d'anticorps dirigés contre la protéine S100 et de doses ultra-faibles d'anticorps dirigés contre le récepteur CB 1, et des doses ultra-faibles d'anticorps dirigés contre le récepteur CB 1 pour le traitement d'une dépendance marquée à la nicotine. Des comprimés de 300 mg saturés de solutions aqueuses-alcooliques (6 mg/comprimé) de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 (ULD anti-S100) et contre le récepteur de cannabinoïde de type 1 (ULD anti-CB1), obtenues chacune par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 1003°, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200) ont été utilisés dans l'étude (ULD anti-S100 + ULD anti-CB1). Egalement, des comprimés de 300 mg saturés d'une solution aqueuse-alcoolique (6 mg/comprimé) de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre le récepteur de cannabinoïde de type 1 (ULD anti-CB 1) obtenues par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200) ont été utilisés dans l'étude. Pour évaluer l'efficacité d'ULD anti-S 100 + ULD anti-CB1 dans le traitement de la dépendance marquée à la nicotine, une étude en double insu, contre placebo, comparative a été réalisée avec la participation de 61 patients qui étaient randomisés dans trois groupes comme suit : 18 patients dans le premier groupe (ULD anti-S 100 + ULD anti-CB1, 1 comprimé 4 fois par jour), 22 patients dans le second groupe (ULD anti-CB1, 1 comprimé 4 fois par jour) et 21 patients dans le groupe du placebo (1 comprimé, 4 fois par jour) (un comprimé de lactose granulé et d'excipients sans aucun ingrédient actif). La thérapie a duré 12 semaines. Les patients des trois groupes étaient comparables selon les indicateurs initiaux, incluant les indicateurs démographiques, physiques et de laboratoire. Selon les résultats primaires du test de Fagerstrôm, tous les participants avaient une dépendance marquée à la nicotine (?. 7 points) et fumaient depuis plus de trois ans. Au cours de visites mensuelles, les patients ont été suivis et soumis à des examens et tests physiques et de laboratoire (test de Fagerstrôm, échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital [HADS]). Chez les patients qui avaient arrêté de fumer, les symptômes de sevrage ont été mesurés (échelle de symptômes d'humeur et physiques [MPSS]). Tous les patients ont achevé le traitement dans les périodes établies par le protocole de l'étude ; aucun patient n'a abandonné précocement. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1 l : Tableau I1 Dynamique des indicateurs de base dépendant de la forme de thérapie Période ULD and-5100 + ULD ULD antl-CB1 Placebo and-CB1(M±SE) (MISE) (MISE) Test de Fagerstrâm, points (n - nombre de fumeurs) Initiale 8,78±0,26 (n=18) 8,55±0,26 (n=22) 8,52±0,24 (n=21) Initiale 8,92±0,34 (n=12) 8,47±0,24 (n=17) 8,47±0,25 (n=20) 12 semaines 4,50±0,26* ** # (n=12) 6,11±0,26* (n=17) 8,73±0,23 (n=19) Fraction de patients qui arrêtent de fumer, % 4 semaines 11% (n=2) 9% (n=2) 5% (n=1) 8 semaines 22% (n=4) 14% (n=3) 5% (n=1) 12 semaines 30% (n=6) 23% (n=5) 10% (n=2) Echelle de symptômes de retrait (MPSS), points (n - nombre qui arrêtent de fumer) 4 semaines 54,33±1,2 (n=2) 54,50±0,50 (n=2) 54 (n=1) 8 semaines 46,75±1,89 (n=4) 47,331-0,67 (n=3) 50 (n=1) 12 semaines 38,67± 0,88* ** (n=6) 45,22±1,11* (n=5) 53,00±1,00 (n=2) Echelle d'anxiété et dépression à l'hôpital (HADS), points (n - nombre de patients examinés) Initiale 12,61±0,36 (n=18) 12,50±0,29 (n=22) 11,8110,38 (n=21) 4 semaines 11,17±0,31 (n=18) 11,95±0,25 (n=22) 13,05±0,47 (n=21) 8 semaines 9,56±0,30 (n=18) 10,8610,22 (n=22) 13,24±0,39 (n=21) 12 semaines 7,72± 0,32* # (n=18) 9,50±0,19 (n=22) 12,67±0,23 (n=21) Note: * les différences avec le groupe du placebo sont statistiquement significatives avec p<0,05; ** les différences entre les groupes ULD anti-S100 + ULD anti-CB1 et ULD 10 anti-CB 1 sont statistiquement significatives avec p<0,05 ; # les différences avec les indicateurs initiaux sont statistiquement significatives avec p<0,05.

Dans le groupe ULD anti-S100 + ULD anti-CB1, la fraction de patients qui ont arrêté de fumer au cours de 4 semaines de traitement était 11 % ; au cours de 8 semaines, 22 % ; et à la fm des 12 semaines, elle a atteint 30 %. Dans le groupe ULD anti-CB1, les indicateurs correspondants étaient 9 %, 14 % et 23 % (contre 5 %, 5 % et 10 %, respectivement, dans le groupe du placebo). Les manifestations de dépendance à la nicotine ont diminué sensiblement lors de l'administration d'ULD anti-S 100 + ULD anti-CB1 pour le groupe globalement et pour le sous-groupe de patients qui n'étaient pas capables d'arrêter de fumer (voir le tableau 11). Leurs points totaux moyens initiaux sur le test de Fagerstrôm étaient 8,92+0,34, qui, en 12 semaines de traitement, a diminué sensiblement deux fois, jusqu'à 4,50+0,26. De plus, la diminution était statistiquement significative non seulement par rapport aux valeurs initiales, mais aussi par rapport au groupe ULD anti-CB 1 et au placebo.

Lors de l'administration de l'association ULD anti-S 100 + ULD anti-CB1, les patients ont présenté aussi une diminution statistiquement significative des symptômes de sevrage par rapport à ULD anti-CB 1 (avec p<0,05) et au placebo (p<0,005) sur la base des données de l'échelle MPSS, atteignant des valeurs minimales 12 semaines après le début du traitement.

L'évaluation de l'innocuité a été réalisée aussi. L'analyse d'innocuité a inclus des données provenant de tous les patients qui participaient à l'étude (n=61), et elle a été réalisée sur la base de l'enregistrement d'événements indésirables et d'une étude de suivi d'indicateurs de laboratoire. Les résultats de l'étude ont montré non seulement une bonne tolérance de l'association ULD anti-S 100 + ULD anti-CB 1 et d'ULD anti-CB 1 seul, mais aussi le manque de tout événement indésirable lié à la prise des médicaments. Aucun effet négatif du traitement sur le système nerveux central n'a été révélé ; les indicateurs de conséquences psychiatriques étaient absents. Cette conclusion a été confirmée par le suivi d'indicateurs au moyen de l'échelle d'anxiété et de dépression à l'hôpital (HADS) (tableau 11). ULD anti-S 100+ULD anti-CB1 a présenté un effet positif sur les symptômes d'anxiété et de dépression, qui ont été réduits significativement vers la fm de la thérapie par rapport aux valeurs initiales et au placebo. Les événements indésirables étaient absents. Les indicateurs de laboratoire, incluant les analyses générales et biochimiques du sang et l'analyse clinique de l'urine, n'ont présenté aucun écart significatif par rapport aux valeurs normales. Ainsi, les résultats de l'étude ont démontré l'efficacité et l'innocuité d'ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1 dans le traitement de la dépendance marquée à la nicotine.

Au cours des 12 semaines de traitement, sensiblement un tiers des fumeurs ont été capables de se débarrasser eux-mêmes de leur dépendance à la nicotine. Comme le montre le tableau 11, l'efficacité d'ULD anti-S100+ULD anti-CB1 a dépassé l'efficacité du placebo d'une manière statistiquement significative. ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1 a amélioré largement l'aptitude des patients à subir plus aisément et de manière moins douloureuse l'arrêt de fumer. Parmi les patients qui étaient incapables d'arrêter de fumer au cours de l'observation, la manifestation de la dépendance à la nicotine a diminué significativement lors de l'administration d'ULD anti-S 100+ULD anti-CB1 par rapport à ULD anti-CB 1 et par rapport au placebo. ULD anti-S 100+ULD anti-CB 1 et ULD anti-CB1 ont été caractérisées l'une 15 et l'autre par un excellent profil d'innocuité et l'absence d'effet indésirable sur le système nerveux central.

EXEMPLE 10 Les effets i) de l'association de doses ultra-faibles d'anticorps polyclonaux 20 de lapin dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S100 (ULD anti-S 100) et de doses ultra-faibles d'anticorps dirigés contre le récepteur de cannabinoïde de type 1 (ULD anti-CB 1), obtenues chacune par hyper-dilution de la solution de matrice initiale 10012, 10030, 100200 fois (mélange de dilutions homéopathiques centésimales C12, C30, C200) (ULD anti-S100 + ULD anti-CB 1), ii) d'ULD anti-CB1 seule, et iii) d'ULD anti- 25 S100 seule, sur l'activité motrice de souris ont été étudiés pour évaluer leurs propriétés anti-nicotine. 40 souris blanches mâles non consanguines (22-25 g, 1,5 mo) ont été utilisées. 10 souris étaient intactes. Le reste des souris ont reçu de la nicotine par voie sous-cutanée en 4 jours à la dose de 0,3 mg/kg, l'administration de nicotine a été 30 précédée (1 h avant) par l'administration intragastrique d'eau distillée (témoin, 0,4 ml/souris) ou d'ULD anti-S100 (0,4 ml/souris) ou d'ULD anti-CB1 (0,4 m1/souris) ou d'ULD anti-S 100 + ULD anti-CB 1 (0,4 ml/souris). 30 minutes après la dernière administration de nicotine, un test à "champ ouvert" a été réalisé. Les animaux ont été placés au centre d'une installation photosensorielle TruScan (Coulbourn, USA), où l'activité locomotrice verticale et horizontale des animaux a été enregistrée automatiquement pendant deux (2) minutes. Le modèle à "champ ouvert" permet d'évaluer l'effet des composés sur l'activité locomotrice des animaux (Gershenfield H.K., Neumann P.E., Mathis C., Crawley J.N., Li X., Paul S.M. Mapping quntative Trait Loci for Open-Field Behavior in Mice. Behavioral Genetics. - 1997. - Vol. 27. - No 3. - p. 201-209). Les paramètres de l'installation : dimensions 270x270x360 mm, divisée en 64 carrés, 2,5 x 2,5, avec des ouvertures de 25 mm situées dans le plancher de la plate-forme, illumination avec une lampe de 150 watt. La nicotine est un alcaloïde trouvé dans les plantes de la famille des Solanacées, principalement dans le tabac, et possédant une activité psychotrope. L'effet de la nicotine est considéré comme étant indirect par le biais de récepteurs de N-choline périphériques et centraux. Selon la dose, l'introduction de cet alcaloïde dans le corps peut provoquer le développement d'une symptomatologie d'anxiété-dépression, d'euphorie, d'excitation ou, inversement, de calme. De plus, l'application prolongée de nicotine conduit à une dépendance. Les préparations utilisées pour faciliter l'arrêt de fumer, parmi d'autres choses, visent à éliminer les changements pathologiques dans la sphère psychoémotionnelle, ce qui facilite la libération des patients de la prédilection pathologique au tabac. Dans la présente étude, l'administration de nicotine a conduit à une augmentation de l'activité motrice des souris : la durée d'activité a augmenté de 8,2 % (p<0,05), la distance parcourue de 5,1 %, la quantité d'ouvertures examinées de 78,2 % (p<0,05), la durée de réaction d'étude de 76,9 %, tandis que la durée d'immobilité, a diminué inversement de 13,5 % (p<0,05) par rapport aux animaux intacts. ULD anti-S 100 seule n'a pas eu d'effet significatif par rapport au témoin en ce qui concerne les paramètres spécifiques étudiés. ULD anti-CB 1 a réduit la durée d'activité et la distance parcourue des souris dans le groupe test jusqu'au niveau des souris intactes. Cependant, ULD anti-CB 1 n'a pas eu d'effet sur la période d'immobilité, la quantité d'ouvertures et la période de réaction. En même temps, l'administration combinée d'ULD anti-CB1 et ULD anti-S 100 a réduit la durée d'activité et, de manière correspondante, a augmenté la durée d'immobilité jusqu'au niveau des animaux intacts, a réduit considérablement la distance parcourue (de 29,2 % par rapport au témoin et de 25,5 % par rapport aux animaux intacts) et a diminué quelque peu l'activité (la quantité d'ouvertures a baissé de 15,3 %, la durée de réaction a baissé de 17,4 %). Ainsi, l'administration d'ULD anti-CB 1 et l'administration combinée d'ULD anti-CB 1 et d'ULD anti-S 100 contribuent à l'élimination de changements dans le comportement des animaux provoqués par l'administration de nicotine. L'utilisation d'une association ULD anti-CB l+ ULD anti-S 100 a été plus efficace que l'administration d'ULD anti-CB 1 seule.

Tableau 12 Effet de préparations sur l'activité motrice des souris (test à champ ouvert), Mtm Durée Distance de Durée Quantité Durée d'étude d'activité, s mouvement, d'immobilité, d'ouvertures de réaction cm s examinées Intactes 74,1±1,9 393,6±19,6 46,0±2,0 5,5±1,0 2,6±0,6 Témoin 80,2±1,3* 413,7±15,4 39,8±1,3* 9,8±1,4* 4,6±0,9# ULD anti-S100 76,5±1,4 434,4±23,5 43,5±1,4 10,0±1,1 ** 5,1±1,0# ULD anti-CBI 72,4±1,4## 366,3±19,1 47,6±1,4## 9,8±0,8 5,6±1,1*# ULD anti- 74,5±2,8 393,1±28 45,5±2,9 8,3±1,5 3,8±0,7 CB 1+ULD anti- S100 *les différences avec les intactes sont statistiquement si icatives : - avec p<0,05 Les différences avec le témoin sont statistiquement significatives : # -avec 15 p<0,05; ## - avec p<0,01

Claims (31)

1. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant une forme activée-potentialisée d'un 5 anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain.
2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit récepteur de cannabinoïde humain est le récepteur de cannabinoïde 1 (CB1). 10
3. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite forme activée-potentialisée dans l'anticorps est dirigée contre le récepteur de cannabinoïde humain 1 entier.
4. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que 15 ledit récepteur de cannabinoïde humain 1 entier consiste en la séquence présentée dans SEQ ID NO:1.
5. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite forme activée-potentialisée d'un anticorps est dirigée contre un fragment 20 polypeptidique du récepteur de cannabinoïde humain 1.
6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit fragment polypeptidique du récepteur de cannabinoïde humain 1 est choisi dans le groupe consistant en les séquences présentées dans SEQ ID NO:2-15. 25
7. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite forme activée-potentialisée dans l'anticorps est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200, de préférence sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant un support 30 solide.
8. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la forme activée-potentialisée dans l'anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, de préférence un anticorps polyclonal.
9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain est préparé par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution. 10
10. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans le traitement de l'obésité et des troubles métaboliques associés.
11. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est administrée à un patient sous forme d'une ou 15 deux formes galéniques unitaires de une fois par jour à quatre fois par jour, de préférence deux fois par jour.
12. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans la modification de paramètres anthropométriques d'un 20 mammifère dont on s'attend à ce qu'il bénéficie d'une telle modification.
13. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit paramètre anthropométrique est la circonférence de la taille, le rapport taille-hauteur ou le rapport taille-à-hanches.
14. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la circonférence de la taille est réduite d'au moins 1%, de préférence d'au moins 2%, de préférence encore d'au moins 3%. 30
15. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la circonférence de la taille est réduite d'au moins 1 cm, de préférence d'au moins 3 cm. 25
16. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans la réduction de la masse corporelle d'un mammifère.
17. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que la 5 masse corporelle est réduite d'au moins 5%, de préférence d'au moins 10% et de préférence encore d'au moins 15%.
18. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que la masse corporelle est réduite de moins de 15%.
19. 19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans la réduction de la croissance de la masse corporelle d'un mammifère. 15
20. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce que la croissance de la masse corporelle est réduite d'au moins 10%, de préférence d'au moins 30%.
21. 21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 20 pour son utilisation pour faciliter une réduction de la consommation d'aliments chez un mammifère dont on prévoit qu'il bénéficiera d'une telle réduction.
22. 22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant en outre une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la 25 protéine S-100.
23. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce que l'anticorps dirigé contre la protéine S-100 est un anticorps dirigé contre la protéine S-100 entière.
24. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que ladite protéine S-100 entière consiste en la séquence présentée dans SEQ ID NO:16. 10 30
25. 25. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, caractérisée en ce que l'anticorps dirigé contre la protéine S-100 est sous forme d'un mélange de dilutions homéopathiques C12, C30 et C200 imprégnant le support solide.
26. 26. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisée en ce que l'anticorps dirigé contre la protéine S-100 est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, de préférence un anticorps polyclonal. 10
27. 27. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'anticorps dirigé contre la protéine S-100 est préparé par dilutions centésimales successives couplées avec une agitation de chaque dilution.
28. 28. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 22 à 27 15 pour son utilisation dans le traitement d'un patient souffrant d'une addiction à une substance psychoactive.
29. 29. Composition pharmaceutique selon la revendication 28, caractérisée en ce que ladite substance psychoactive est la nicotine. 20
30. 30. Composition pharmaceutique selon la revendication 28 ou la revendication 29, ladite composition ayant été obtenue en fournissant a) une solution potentialisée d'un anticorps dirigé contre un récepteur de cannabinoïde humain et b) une solution potentialisée d'une forme activée-potentialisée d'un anticorps dirigé contre la protéine S- 25 100, préparées chacune par dilution répétée consécutive et multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis en combinant les solutions potentialisées en les mélangeant, ou, à titre d'alternative, en imprégnant une masse de support avec ladite solution combinée ou avec les solutions séparément. 30
31. 31. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, ladite composition ayant été obtenue en fournissant une solution potentialisée d'un anticorps dirigé contre un5récepteur de cannabinoïde humain, préparée par dilutions répétées consécutives et de multiples agitations verticales de chaque solution obtenue selon la technologie homéopathique, puis éventuellement imprégnant une masse de support avec ladite solution.