WO2000027351A1 - Utilisation d'un extrait d'au moins un vegetal du genre ocimum - Google Patents

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WO2000027351A1
WO2000027351A1 PCT/FR1999/002728 FR9902728W WO0027351A1 WO 2000027351 A1 WO2000027351 A1 WO 2000027351A1 FR 9902728 W FR9902728 W FR 9902728W WO 0027351 A1 WO0027351 A1 WO 0027351A1
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plant
ocimum
bradykinin
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PCT/FR1999/002728
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Lionel Breton
Richard Martin
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L'oreal
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Definitions

  • the subject of the invention is the use, as active principle, in a composition of at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum as a bradykinin antagonist.
  • the invention further relates to the use, as active principle, of said extract in a composition, the extract or the composition being intended to treat disorders associated with an excess of synthesis and / or release of bradykinin.
  • the subject of the invention is also the use, as active principle, of said extract in a composition, the extract or the composition being intended for treating sensitive skin as well as a cosmetic treatment method for treating sensitive skin.
  • the invention also relates to compositions comprising at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum and a product with an irritant effect, as well as to compositions comprising at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum and at least one compound which decreases the synthesis, release and / or activity of at least one inflammation mediator.
  • Bradykinin is a peptide of plasma origin released from a kininogenic precursor by a plasma protease called kallikrein (EC
  • This nanopeptide is one of the key mediators of inflammation and has mitogenic properties.
  • the receptors for this kinin fall into two main subtypes, B1 and B2. Bradykinin acts in particular on the B2 receptor and causes the stimulation of many production systems of second messengers including inositol-triphosphates (IP3), known to cause the release of calcium from the intracellular storage sites in cells whose keratinocyte. Bradykinin also induces phosphorylation of tyrosine residues through activation of the B2 receptor, depolarization or hyperpolarization of the cell membrane as well as activation of arachidonic acid metabolism.
  • IP3 inositol-triphosphates
  • Bradykinin is involved in a large number of pathophysiological disorders such as vasodilation and increased vascular permeability, hypotension, pain or even the proliferation of connective tissue.
  • Vasodilation and increased vascular permeability can result in, among other things, rosacea, telangiectasia or even a rhynophyma.
  • the proliferation of connective tissue results in the formation of keloids.
  • Bradykinin is also believed to play a role in the processes leading to hair loss.
  • bradykinin causes an inflammatory process by activation of phospholipase A2 and by formation of prostaglandins and / or the release of various mediators of inflammation: cytokines, leukotrienes. It is also involved in the stimulation of nerve endings, the contraction of the smooth muscles of the digestive and respiratory tracts and of the uterus. Excessive production of bradykinin can cause diarrhea in gastrointestinal disorders and stimulate nasopharyngeal secretions in allergic rhinitis .
  • Bradykinin is also known to stimulate ion transport and fluid secretions by different epithelia.
  • Tests have been developed to identify sensitive skin, for example tests with lactic acid and DMSO which are known to be irritants: see for example the article by K. Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, 36, pages 45-49; and the article by T. Agner and J. Serup, Clinical and Experimental Dermatology, 1989, 14, pages 214-217.
  • dysesthetic sensations is meant more or less painful sensations felt in a skin area such as tingling, tingling, itching or itching, burning, heating, discomfort, tightness, etc.
  • allergic skin is skin that reacts to an external agent, an allergen, which triggers an allergic reaction. It is an immunological process which only occurs when an allergen is present and which only affects sensitized subjects.
  • the essential characteristic of sensitive skin is, according to the applicant, on the contrary, a mechanism of response to external factors, which can concern any individual, even if so-called sensitive skin individuals react to it faster than the others. This mechanism is not immunological, it is aspecific.
  • the Applicant has found that sensitive skin can be divided into two main clinical forms, irritable and / or reactive skin, and intolerant skin.
  • Irritable and / or reactive skin is skin which reacts by pruritus, that is to say by itching, or by tingling, to various factors such as the environment, emotions, food, wind, friction, razor, soap, surfactants, hard water with a high concentration of lime, temperature variations or wool.
  • these signs are associated with dry skin with or without sores, or with skin that has an erythema.
  • Intolerant skin is skin that reacts with sensations of heating, tightness, tingling and / or redness, to various factors such as the environment, emotions, food and certain cosmetic products. In general, these signs are also associated hyperseborrheic or acne-prone skin with or without sores, and erythema.
  • “Sensitive” scalps have a more unequivocal clinical semiology: the sensations of pruritus and or tingling and / or overheating are essentially triggered by local factors such as friction, soap, surfactants, hard water with a high concentration of limestone, shampoos or lotions. These sensations are also sometimes triggered by factors such as the environment, emotions and / or food. Erythema and hyperseborrhea of the scalp and dandruff are frequently associated with the above signs.
  • the capsaicin test consists in applying 0.05 ml of a cream comprising 0.075% capsaicin to approximately 4 skin cells and to note the appearance of subjective signs caused by this application, such as tingling, burning and itching. In subjects with sensitive skin, these signs appear between 3 and 20 minutes after application and are followed by the appearance of an erythema which begins at the periphery of the application area.
  • Capsaicin was used as a medicine, especially to treat shingles pain. Capsaicin causes neuropeptides to be released from sensitive nerve fibers, in particular from tachykinins and
  • CGRP calcitonin Gene Related Peptide in Anglo-Saxon terminology
  • the Applicant has found that the pathophysiological pattern common to all the states of sensitive skin is linked to a great ability to release neuropeptides and more particularly of substance P and of CGRP in the skin.
  • these neuropeptides released by epidermal sensory endings induce a cascade of biochemical events, the first stages of which concern mast cells. The binding of these neuropeptides and in particular substance P to mast cell receptors induces the release of numerous pro-inflammatory mediators.
  • one of the essential characteristics of sensitive skin is linked in particular to the release induced by bradykinin of these neuropeptides which binds in particular to the nerve fibers containing substance P and CGRP.
  • bradykininergic antagonists are therefore one of the effective alternatives to all cosmetic and / or pathological disorders involving the systems described above, in particular the inflammation processes of neurogenic or non-neurogenic origin and sensitive skin. .
  • bradykinin antagonist For a substance to be recognized as a bradykinin antagonist, it must induce a coherent pharmacological response including or not its attachment to the bradykinin receptor. Thus, falls within this definition any compound which can interfere with the effects of bradykinin by its binding to the receptor thereof (B1 or B2) and / or any compound which independently of the binding to the receptor (s) will induce by any mechanism either a biological effect contrary to that known to bradykinin or an inhibitory action on the synthesis and / or on the release of bradykinin.
  • bradykinin antagonist for a substance to be recognized as a bradykinin antagonist, it must induce a consistent bradykinin antagonist pharmacological response in specific tests such as for example the tests on isolated organs as described by Rhaleb NE et al. in Brit. J. Pharmacol., 1990, 94, 445 as regards a type B 1 and / or B 2 antagonist activity.
  • a substance to be recognized as a receptive antagonist of bradykinin it must have a selective affinity for specific type B and / or B 2 receptors.
  • the experimental models then used to determine this property are carried out on cell culture of the mesenteric aorta (receptor fixation on B receptors according to the method described by JP Galizzi published in Brit. J. Pharmacol, 1994, 1J3, 389) and / or on intestine (receptor fixation on B 2 receptors. according to the method described by Burch RM published in Biotech. Update (Dupont-Nen), 1992, 7, 2.
  • bradykinin antagonists Many compounds have already been described as a bradykinin antagonist.
  • Bradykinin Antagonists development and applications (Stewart JM, Biopolymers, 1995, 37, 143-155), or chemical, synthetic or natural molecules, such as for example those described in Salvino and coll. J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584.
  • bradykinin antagonists which on the other hand give excellent results, are chemical molecules which can present harmful side effects. It therefore always remains interesting to be able to have new products that meet the criteria for a bradykinin antagonist, especially if they are of natural origin and do not have any side effects.
  • plants of the genus Ocimum are known, independently of their use for their taste properties, for the preparation of essential oils (US 5,180,479, JP-A-63199293), for entering into the preparation of insecticide compositions (US 5,591, 435, US 5,306,497), acaricide compositions (US 5,180,586), compositions for treating eczema (RO-A-105296), compositions for eliminating freckles (CN-A-1104088), psoriasis and hair loss (EP-A-297640), for their antioxidant properties (JP-A-713126), in the control of obesity (EP-A-333342), anti-inflammatory drugs (WO-A-9637210 ), antimicrobials (WO-A-9637210, JP-A-4327511), inhibitors of viral replication (WO-A-9825633), inhibitors of hyaluronidase (JP-A-7138180), hypoglycemic agents (JP- A-9059168).
  • essential oils US
  • bradykinin antagonist activity of an extract of at least one plant of the genus Ocimum and therefore the use of the latter to treat disorders associated with an excess of synthesis and / or release of bradykinin, particularly skin disorders, has never been described.
  • an extract of at least one plant of the genus Ocimum meets the characteristics defined as characterizing a bradykinin antagonist and can therefore be used to treat disorders associated with an excess of synthesis and / or release of bradykinin, especially skin disorders.
  • the subject of the invention is therefore the use, as active principle, in a composition of an effective amount of an extract of at least one plant of the genus
  • the extract or composition being intended to treat disorders associated with an excess of synthesis and / or release of bradykinin, especially skin disorders.
  • active ingredient means any molecule or extract capable of modifying or modulating the functioning of at least one given biological system.
  • the invention relates to the use, as active principle, in a composition of an effective amount of at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum, the extract or the composition being intended for preventive and / or curative treatment of sensitive skin.
  • the clinical signs of sensitive skin are essentially subjective: tingling, tingling, pruritus, tightness, overheating, and they are sometimes associated with erythema. These signs are due to specific non-specific factors. Symptoms appear mainly localized on the face, neck and scalp, but can also appear all over the body.
  • Another subject of the present invention is the use, as active principle, in a composition of an effective amount of at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum, the extract or the composition being intended for prevent and / or combat skin irritations and / or scabs and / or erythema and / or feelings of overheating and / or dysesthesia and / or pruritus of the skin and / or mucous membranes.
  • the extract of Ocimum can be used both in a composition for cosmetic and pharmaceutical use.
  • the invention also relates to the use, as active principle, of an effective amount of at least one extract of a plant of the genus Ocimum, in the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating vasodilation and increased vascular permeability, hypotension, pain, proliferation of connective tissue, inflammation, diarrhea, allergic rhinitis, contraction of the smooth muscles of the digestive and respiratory tracts and uterus.
  • a more particular subject of the invention is the use, as active principle, of an effective amount of at least one extract of a plant of the genus Ocimum, in the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating rosacea. , telangiectasia, rhynophyma or to prevent the formation of keloids.
  • the composition is a composition for cosmetic use.
  • the genus Ocimum belongs to the family of Labiés which counts approximately 2700 species.
  • the genus Ocimum comprises around 150 species among which we can cite
  • Ocimum basilicum Ocimum minimum, Ocimum gratissimum, Ocimum viride, Ocimum micranthemum.
  • the plant extract of the genus Ocimum of the invention is an extract prepared from material obtained from at least one plant belonging to a species chosen from Ocimum basilicum, Ocimum minimum, Ocimum gratissimum, Ocimum viride, Ocimum micranthemum.
  • the plant belongs to the species Ocimum basilicum.
  • the extract can be prepared from at least any one of the numerous varieties associated with each of the plant species belonging to the genus Ocimum.
  • the extract of at least one plant of the genus Ocimum can be any extract prepared from any plant material derived from at least one plant of the genus Ocimum.
  • the extract of at least one plant of the genus Ocimum used according to the invention can be obtained from plant material derived from a whole plant or part of a plant such as the leaves, your stems, the flowers, the petals, the roots or dedifferentiated cells.
  • dedifferentiated plant cells any plant cell that does not presenting none of the characters of a particular specialization and capable of living by itself and not in dependence on other cells.
  • leaves and / or stems are used.
  • the extract of at least one plant of the genus Ocimum can be any extract prepared from any plant material derived from at least one plant of the genus Ocimum cultivated in vivo or derived from culture in vitro.
  • in vivo culture means any culture of the conventional type, that is to say in soil in the open air or in a greenhouse, or even above ground.
  • in vitro culture means all of the techniques known to those skilled in the art which artificially make it possible to obtain a plant or part of a plant.
  • the selection pressure imposed by physicochemical conditions during the growth of plant cells in vitro makes it possible to obtain standardized plant material available throughout the year, unlike plants cultivated in vivo.
  • a plant originating from culture in vivo is used.
  • Mention may in particular be made of aqueous extracts, alcoholic extracts or those using an organic solvent.
  • aqueous solvent means any solvent consisting wholly or partly of water. Mention may thus be made of water itself, hydroalcoholic solvents in any proportion or even solvents consisting of water and a compound such as propylene glycol in any proportion.
  • the plant material is ground in a cold aqueous solution
  • the particles in suspension are removed from the aqueous solution from the first step
  • the aqueous solution from the second step is sterilized.
  • This aqueous solution corresponds to the extract.
  • the first step can advantageously be replaced by a simple freezing operation of the plant tissues (for example at -20 ° C.), followed by an aqueous extraction repeating the second and third steps described above.
  • the extract obtained can be lyophilized by any conventional lyophilization method.
  • a powder is thus obtained which can be used directly or else mix in an appropriate solvent before use.
  • the amount of extract of at least one plant of the genus Ocimum used in the composition is of course a function of the desired effect and can therefore vary to a large extent.
  • the extract can be used in an amount representing from 0.01% to 30% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.1% to 20% of the total weight of the composition.
  • Skin irritation can have multiple causes. These can be intrinsic causes, linked to the disruption of physiological mechanisms leading to normal skin. But it can also be extrinsic causes such as irritant compounds which would come into contact with the skin.
  • the subject of the present invention is also a cosmetic treatment process with a view to reducing skin irritation, characterized in that one uses, by application to the skin, the hair, and / or the mucous membranes, a cosmetic composition comprising at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum in a cosmetically acceptable medium.
  • cosmetically acceptable medium means compatible with the skin, the scalp, mucous membranes, nails, and hair.
  • the cosmetic treatment process of the invention can be implemented in particular by applying the cosmetic compositions as defined above, according to the usual technique for using these compositions.
  • the cosmetic compositions as defined above, according to the usual technique for using these compositions.
  • At least one extract of at least one plant of the genus Ocimum can be combined with products having an irritant effect commonly used in the cosmetic or pharmaceutical field, products which are sometimes cosmetic or pharmaceutical active agents.
  • a bradykinin antagonist in the form of at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum in a cosmetic or pharmaceutical composition comprising a product having an irritant effect makes it possible to greatly attenuate or even eliminate this effect irritant.
  • the invention relates more particularly to a composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable medium, at least one product with an irritant effect and at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum.
  • the extract of at least one plant of the genus Ocimum is an extract as described previously in the text.
  • surfactants ionic or nonionic
  • preservatives organic solvents or active agents
  • organic solvents or active agents such as ⁇ -hydroxy acids (citric, malic, glycolic, tartaric, mandelic, lactic acid), ⁇ -hydroxy acids (salicylic acid and its derivatives), ⁇ -keto acids, ⁇ -keto acids, retinoids (retinol, retinal, acid retinoic), anthralins (dioxyanthranol), anthranoids, peroxides (especially benzoyl), minoxidil, lithium salts, antimetabolites, vitamin D and its derivatives, hair dyes or dyes (paraphenylenediamine and its derivatives, aminophenols), perfuming alcoholic solutions (perfumes, eau de toilette, after shave, deodorants), antiperspirant agents (certain aluminum salts), depilatory or perming active ingredients (thiols), depigmenting active ingredients (hydr
  • hydroxy acids can be used up to 50% of the weight of the composition or retinoids up to 5%, significantly reducing their irritant nature.
  • dysesthetic sensations is meant more or less painful sensations felt in a skin area such as tingling, tingling, itching or itching, burning, heating, discomfort, tightness, etc.
  • sensitive skin can also react by sensations of heating, tightness, tingling and / or redness to various factors such as the environment, emotions or food.
  • these signs are associated with hyperseborrheic or acne-prone skin, with or without sores. Again, these signs are often associated with erythema.
  • Allergic skin is skin that reacts to an external agent, an allergen, that triggers an allergic reaction. It is then a specifically immunological process which only occurs when an allergen is present and which only affects sensitized subjects. On the other hand, the final result of an allergic reaction also results in an acute inflammatory reaction generally associated with edema.
  • the entire mechanism is also under the control of sensitive nerve endings which release neuropeptides, in particular substance P and the peptide derived from calcitonin (known as Calcitonin Gene Related Peptide or CGRP).
  • sensitive nerve endings which release neuropeptides, in particular substance P and the peptide derived from calcitonin (known as Calcitonin Gene Related Peptide or CGRP).
  • the aim sought by the present invention is to obtain the widest possible beneficial effect in the treatment of all these skin conditions and therefore to provide a composition which acts on several components of these conditions.
  • the subject of the present invention is a composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable medium, at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum and at least one compound which reduces synthesis , the release and / or activity of at least one inflammation mediator.
  • the extract of at least one plant of the genus Ocimum is an extract as described previously in the text.
  • the compound which decreases the synthesis, release and / or activity of at least one inflammation mediator is preferably chosen from substance P and / or CGRP antagonists, NO synthase inhibitors, antagonists of bradykinin other than an extract of a plant of the genus Ocimum cytokine antagonists, histamine antagonists, antagonists of tumor necrosis factor type ⁇ (TNF ⁇ ).
  • substance P antagonist is meant any compound capable of partially or even completely inhibiting the biological effect of substance P.
  • a substance to be recognized as a substance P antagonist it must induce a coherent pharmacological response (including or not its attachment to the receptor for substance P) in particular in one of the following tests:
  • the antagonistic substance must reduce the extravasation of the plasma through the vascular wall induced by capsaicin or by antidromic nerve stimulation, or else
  • the antagonist substance must cause an inhibition of the contraction of the smooth muscles induced by the administration of substance P.
  • one or more substance P antagonists chosen from peptides, non-peptide compounds such as those comprising at least one heterocycle, nitrogen compounds comprising at least one benzenic ring, monovalent cation salts can be used.
  • the sendide corresponds to the formula:
  • Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 in which: Tyr represents tyrosine,
  • D-Phe represents D-phenylalanine
  • Phe represents phenylalanine
  • D-His represents D-histidine
  • Leu represents leucine
  • Met represents methionine.
  • Spantide II corresponds to the formula:
  • D-NicLys represents D-lysine nicotinate
  • Pro represents praline
  • 3-Pal represents 3-pyridyl-alanine
  • D-Cl2Phe represents D-dichlorophenylalanine
  • D-Trp represents D-tryptophan
  • Phe represents phenylalanine
  • Leu represents leucine
  • substance P antagonist peptide the peptides described in documents US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A -336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569 and GB-A-2216529.
  • non-peptide substance P antagonists which can be used in the invention are in particular compounds comprising a heteroatom linked directly or indirectly to a benzenic ring or contained in a heterocycle.
  • this heteroatom is an oxygen, nitrogen or sulfur atom.
  • heterocyclic compound it is possible in particular to use in the invention those described in the following documents: EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP -A-514274, EP-A-514275, EP-A- 514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A -90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878,
  • WO-A-91/18899 WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO- A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116.
  • the compound comprising at least one nitrogen heterocycle is a 2-tricyclyl-2-amino-ethane derivative, a spirolactam derivative, a quinuclidine derivative, an azacyclic derivative, an aminopyrrolidine derivative, a piperidine derivative, an aminoazaheterocycle or an isoindole derivative.
  • heterocyclic compounds such as furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and benzothiophene derivatives, optionally comprising nitrogen substituents, such as the heterocyclic compounds described in documents US-A-4931459, US-A-4910317 and EP-A-299457, and more especially the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazolyl-benzofuran-carboxamides or the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazolyl-benzothiophene-carboxamides.
  • oxygenated or sulfur-containing heterocyclic compounds such as furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and benzothiophene derivatives, optionally comprising nitrogen substituents, such as the heterocyclic compounds described in documents US-A-4931459, US-A-4910317 and EP-A-299457, and more especially the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazolyl
  • the cation salts which can be used in the invention are in particular the salts of strontium, magnesium, lanthanides with atomic number ranging from 57 to 71, cobalt, nickel, manganese, barium, yttrium, copper, d , rubidium, lithium and zinc.
  • salts can be for example carbonates, salicylates, bicarbonates, sulfates, glycerophosphates, borates, chlorides, nitrates, acetates, hydroxides, persulfates as well as ⁇ -hydroxyacid salts (citrates, tartrates, lactates, malates) or fruit acids, or even amino acid salts (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate) or fatty acid salts (palmitate, oleate, caseinate, behenate).
  • the salt is chosen from strontium, manganese, yttrium or magnesium nitrate, strontium, manganese, yttrium or magnesium borate, strontium, manganese or magnesium chloride, magnesium, manganese or strontium sulfate. Even more preferably, these salts are fe chloride or strontium nitrate.
  • water from the Lucas spring is used.
  • the plant extracts which can be used according to the invention there may be mentioned in particular the extracts prepared from plants of the Iridaceae family, such as those described in European patent application EP-A-0765668.
  • the extracts of microorganisms which can be used according to the invention there may be mentioned in particular the extracts prepared from non-photosynthetic filamentous bacteria, such as those described in European patent application EP-A-0761204.
  • Substance P antagonists can be used alone or as a mixture.
  • receptive antagonists are used.
  • CGRP antagonist any compound capable of partially or even completely inhibiting the biological effect of CGRP.
  • a substance to be recognized as a CGRP antagonist it must induce a coherent pharmacological response (including or not its binding to the CGRP receptor), in particular in one of the following tests: + the antagonist substance must decrease the induced vasodilation by capsaicin and / or by antidromic electrical stimulation (applied to an afferent nerve) and / or
  • the antagonist substance must cause inhibition of the release of CGRP by sensitive nerve fibers and / or
  • the antagonist substance must cause an inhibition of the contraction of the smooth muscle of the vas deferens induced by CGRP.
  • CGRP antagonists can be used alone or as a mixture.
  • NO-synthase covers in fact a family of enzymes which, in a specific way, assure the enzymatic catalysis of L-arginine in citrulline, catalysis during which is produced a gas mediator with multiple functions, nitric oxide or no.
  • Nitric oxide has, by its structure, an additional electron making it extremely chemically reactive. It is well known that such compounds are harmful and we seek to limit their production as much as possible. Thus, in the case of nitric oxide, the NO-synthase inhibitors have been widely studied.
  • the NO-synthase inhibitors are products which make it possible, in situ on humans, to partially or even completely inhibit the synthesis of nitrogen monoxide (NO).
  • NO nitrogen monoxide
  • These are therefore compounds chosen from compounds which inhibit the synthesis and / or accelerate the catabolism of NO-synthase, the compounds which neutralize NO-synthase or the compounds which intervene by reducing the signal transduced by NO-synthase.
  • the NO synthase inhibitor can be chosen from peptides, synthetic or natural, optionally modified, chemical, synthetic or natural molecules, antisense nucleic acids, ribozymes, anti-NO synthase antibodies.
  • N G -monomethyl-L-arginine L-NMMA
  • N G -nitro-L-arginine the methyl ester of N G -nitro-L -arginine, diphenyleneiodonium chloride, 7-nitroindazole
  • N (5) - (1-iminoethyl) -L-omithine N G , N G -dimethyl-L-arginine, N G , N G -dimethyl - arginine, 2- (4-carboxyphenyl) -4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxy-3-oxide, aminoguanidine
  • canavanine ebselen and the hormone stimulating melanocytes type ⁇ .
  • NO synthase inhibitors use is preferably made of N G -monomethyl-L-arginine and the hormone stimulating melanocytes of the ⁇ type. NO synthase inhibitors can be used alone or as a mixture.
  • bradykinin antagonists other than a plant extract from like Ocimum
  • These compounds can be of natural or synthetic origin.
  • Antisense nucleic acids or ribozymes can also be used according to the invention with the aim of selectively inhibiting the synthesis of bradykinin.
  • These antisense nucleic acids are known to those skilled in the art. They can act in different ways on the DNA or on the messenger RNA coding for bradykinin, in particular by blocking the fixation or the progression of ribosomes along the messenger RNA, by cleavage of the messenger RNA by the RNase H, or by preventing the transport of messenger RNA from the nucleus to the cytoplasm or by preventing the maturation of messenger RNA.
  • Antibodies to bradykinin or soluble bradykinin receptors, antibodies to bradykinin receptors or bradykinin receptor antagonists can also be used according to the invention.
  • a compound which interferes with the effects of bradykinin by its attachment to the receptor for the latter (B1 or B2), preferably to the B2 receptor.
  • a bradykinin antagonist is chosen according to the invention chosen from: D-Arg, [Hyp3, D-Phe7] -bradykinin (NPC567), [Thi 5, 8, D-Phe7] -bradykinin, D-Arg, [Hyp3, Thi5.8, D-Phe7] -bradykinin, N- ⁇ -adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5.8, D-Phe7] -bradykinin, la des-Arg9, [ Leu8] -bradykinin, P-guanidobenzoyl, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8] -bradykinin (S 16118), D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8] -bradykinin (HOE 140) , D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Goose 8]
  • bradykinin antagonists can be used alone or as a mixture.
  • substance P released by an induction due to bradykinin by the sensitive epidermal terminations induces a cascade of biochemical events, the first stages of which are located at the level of mast cells.
  • the binding of substance P to mast cell receptors induces the release of numerous pro-inflammatory mediators, including histamine, cytokines such as interleukin 1 (IL1), interleukin 6 (IL6), interleukin 8 (IL8 ) and tumor necrosis factor type ⁇ (Tumor Necrosis Factor ⁇ (TNF- ⁇ )).
  • IL1 interleukin 1
  • IL6 interleukin 6
  • IL8 interleukin 8
  • TNF- ⁇ Tumor Necrosis Factor ⁇
  • histamine, cytokine and / or TNF- ⁇ antagonists is intended to mean any substance capable of inhibiting the release and / or the synthesis and / or the receptor fixation respectively of histamine, cytokines and / or TNF- ⁇ .
  • + for histamine antagonists an inhibition of the contraction of smooth muscles induced by the administration of histamine
  • cytokine antagonists inhibition of macrophage adhesion induced by cytokines on endothelial cells or inhibition of release of superoxide anions induced by cytokines on neutrophils;
  • TNF- ⁇ antagonists inhibition of the adhesion of macrophages induced by TNF- ⁇ on endothelial cells or inhibition of the release of superoxide anions induced by TNF- ⁇ on neutrophils or inhibition of the mitogenic activity of TNF- ⁇ on fibroblasts of the dermis.
  • cytokine or TNF- ⁇ antagonist When the histamine, cytokine or TNF- ⁇ antagonist is an antagonist receptive it must have, in addition to the pharmacological activities described above, an affinity for the specific receptors for these compounds (for example the type 1 receptor for histamine).
  • the histamine H1 receptor antagonists which can be used in the invention are those conventionally used in the treatment of allergic and anaphylactic conditions as well as those for combating motion sickness. These compounds can be, for example, derivatives of diethylene diamine such as cinnarizine, cyclizine; aminopropane derivatives such as dexchloro-pheniramine, triprolidine; phenothiazine derivatives such as promethazine, alimemazine; as well as the compounds cited on pages 116 to 118 of the book Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, 1994 edition, Prous Science Publishers such as cetirizine HCI, ebastine, loratadine, setastine HCI.
  • Histamine release inhibitors are in particular oxygenated or sulfur-containing heterocyclic compounds such as furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and benzothiophene derivatives, optionally comprising nitrogen substituents, such as those described in documents US-A-4931459, US-A-4910317 and EP-A-299457, and more especially the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazol-yl-benzofuran-carboxamides or the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazol-yl-benzothiophene -carboxamides.
  • oxygenated or sulfur-containing heterocyclic compounds such as furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and benzothiophene derivatives, optionally comprising nitrogen substituents, such as those described in documents US-A-4931459, US-A-4910317 and EP-A-299457, and more especially the alkoxy- and / or
  • interleukin-1 release antagonist which can be used in the invention, which may be auranofine, SKF-105809 or the tripeptide Lys-Pro-Val or also an antagonist of the synthesis of interleukin 1 which may be lactoferrin.
  • TNF- ⁇ receptor antagonists and the TNF- ⁇ release and / or synthesis inhibitors which can be used in the invention are in particular lisophyline, I ⁇ 802715, sulfasalazine.
  • Histamine, cytokine and TNF-a antagonists can be synthesized or extracted from natural products (plants or animals).
  • histamine, cytokine and TNF- ⁇ antagonists can be used according to the invention, separately or in combination, alone or in the form of a mixture.
  • the amount of compound decreasing the synthesis, the release and / or the activity of at least one inflammation mediator contained in the composition of the invention is of course a function of the desired effect and can therefore vary within a wide range measured.
  • the composition of the invention may contain a compound which decreases the synthesis, the release and / or the activity of at least one inflammation mediator in an amount representing from 0.001% to 10% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.01% to 5% of the total weight of the composition.
  • the plant extract of the genus Ocimum used is an extract as described previously in the text.
  • the composition can be a composition for cosmetic or pharmaceutical use.
  • the composition is a composition for cosmetic use.
  • composition according to the invention in which at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum is used, it can be ingested, injected or applied to the skin (on any cutaneous area of the body) , the hair, nails or mucous membranes (buccal, jugale, gingival, genital, conjunctiva).
  • the composition according to the invention can be in all the dosage forms normally used.
  • the composition may take the form in particular of an aqueous or oily solution or of a dispersion of the lotion or serum type, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a phase fatty in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of soft consistency of the aqueous or anhydrous cream or gel type, or of microcapsules or microparticles, or of vesicular dispersions of the ionic type and / or non-ionic.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • They can also be used for the hair in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, or in the form of creams, gels, emulsions, foams or also in the form of aerosol compositions also comprising a propellant under pressure.
  • the composition may be in the form of an aqueous, oily lotion or in the form of a serum.
  • the eyes it can be in the form of drops and for ingestion, it can be in the form of capsules, granules of syrups or tablets.
  • compositions according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
  • compositions constitute in particular cleansing, protective, treatment or care creams for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body (for example day creams, night creams, make-up remover creams, foundation creams, sunscreen creams), fluid foundations, make-up removal milks, body protection or care milks, anti-sun milks, lotions, gels or foams for care of the skin, such as cleansing lotions, sunscreen lotions, artificial tanning lotions, bath compositions, deodorant compositions comprising a bactericidal agent, aftershave gels or lotions, depilatory creams, compositions against insect bites, pain relieving compositions, compositions for treat certain skin diseases such as eczema, rosacea, psoriasis, lichens, severe pruritus.
  • compositions according to the invention may also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
  • compositions can also be packaged in the form of an aerosol composition also comprising a propellant under pressure.
  • the composition according to the invention may also be a composition for hair care, and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a styling cream or gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) in the form of coloring shampoos, restructuring hair lotions, a perm composition (in particular a composition for the first time of a perm), a fall prevention lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.
  • a composition for hair care and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a styling cream or gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) in the form of coloring shampoos, restructuring hair lotions, a perm composition (in particular a composition for the first time of a perm), a fall prevention lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.
  • the composition can also be for oral use, for example a toothpaste.
  • the composition may contain adjuvants and additives customary for compositions for oral use and in particular surfactants, thickening agents, humectants, polishing agents such as silica, various active ingredients such as fluorides, in particular particularly sodium fluoride, and optionally sweetening agents such as sodium saccharinate.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, waxes, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic field.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion may, in addition, contain lipid vesicles.
  • the fatty phase can represent more than 90% of the total weight of the composition.
  • the cosmetic composition may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the cosmetic field, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and / or into the lipid spherules.
  • emulsifiers which can be used in the invention, there may be mentioned, for example, glycerol stearate, polysorbate 60 and the mixture of PEG-6 / PEG-32 / Glycol Stearate sold under the name Tefose ⁇ 63 by the company Gattefosse.
  • solvents which can be used in the invention mention may be made of lower alcohols, in particular ethanol and isopropanol, propylene glycol.
  • hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica, ethylcellulose, polyethylene.
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
  • acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers
  • polyacrylamides polysaccharides
  • polysaccharides such as hydroxypropylcellulose
  • natural gums and clays and, as lipophilic gelling agents
  • modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica
  • the composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
  • hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
  • lipophilic active agents retinol (vitamin A) and its derivatives, tocopherol (vitamin E) and its derivatives, essential fatty acids, ceramides, essential oils, salicylic acid and its derivatives can be used.
  • the composition can combine at least one extract of at least one plant of the genus Ocimum with other active agents intended in particular for the prevention and / or treatment of skin conditions.
  • active agents there may be mentioned by way of example: - agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, estrogens such as estradiol, kojic acid or hydroquinone;
  • - antibacterials such as clindamycin phosphate, erythromycin or antibiotics of the tetracycline class
  • - antifungals in particular compounds belonging to the class of imidazoles such as econazole, ketoconazole or miconazole or their salts, polyene compounds, such as amphotericin B, compounds of the allylamine family, such as terbinafine, or octopirox;
  • - steroidal anti-inflammatory agents such as hydrocortisone, betamethasone valerate or clobetasol propionate, or non-steroidal anti-inflammatory agents such as ibuprofen and its salts, diclofenac and its salts, acetylsalicylic acid, acetaminophen or glycyrrhetinic acid;
  • - anesthetic agents such as lidocaine hydrochloride and its derivatives
  • - antipruritic agents such as thenaldine, trimeprazine or cyproheptadine;
  • - keratolytic agents such as alpha- and beta-hydroxycarboxylic or beta-ketocarboxylic acids, their salts, amides or esters and more particularly hydroxy acids such as giycolic acid, lactic acid, salicylic acid, acid citric and generally fruit acids, and n-octanoyl-5-salicylic acid;
  • anti-free radical agents such as alpha-tocopherol or its esters, superoxide dismutases, certain metal chelators or ascorbic acid, and its esters;
  • anti-dandruff agents such as octopirox or zinc pyrithione
  • anti-acne drugs such as retinoic acid or benzoyl peroxide
  • - plant or microbial extracts - anti-acne drugs such as retinoic acid or benzoyl peroxide
  • compositions illustrate the invention without limiting it in any way.
  • proportions indicated are percentages by weight.
  • Example 2 Biological activity of the extract of Example 1: a) Measurement of receptor affinity:
  • the measurement of the receptive affinity of the extract for the bradykinin B 2 receptor was carried out according to the method described by Jong, YJL et al, PNAS-USA 90, 1993, 10994.
  • bradykinin antagonist activity An ex vivo functional test carried out on the bradykinin type B 2 receptors present on the isolated jugular vein of rabbit is carried out to demonstrate the antagonist character of bradykinin, type B 2 .
  • the ex vivo experiments are carried out according to the method of Rhaleb, NE et al described in Brit. J. Pharmacol., 99, 1990, 445.
  • the tissues are subjected to an initial tension of 1 g.
  • Each preparation is initially stimulated by a B2 agonist at a concentration of 3.10 "9 M which induces contractions. It then suffices to put in the medium a specific B2 antagonist to see these contractions disappear in a dose-dependent manner.
  • compositions illustrating the invention and in particular the compositions according to the invention combining at least one extract of petals from at least one plant of the genus Ocimum and a product with an irritant effect. These compositions were obtained by simple mixing of the various components.
  • Composition 1 Lotion Extract from Example 1 1.00% Antioxidant 0.05% Isopropanol 40.00% Preservative 0.30% Water qs 100%
  • Composition 2 Gel for care Extract from Example 1 0.40% Hydroxypropylcelluiose * 1.00% Antioxidant 0.05% Isopropanol 40.00% Preservative 0.30% Water qs 100%
  • Composition 3 Care cream (oil emulsion ddaannss eeaauu))
  • Composition 4 Shampoo Extract from Example 1 2.00% Hydroxypropylcelluiose * 1.00% Perfume 0.50% Preservative 0.30%
  • Composition 5 Care cream (oil / water emulsion)
  • Composition 6 Pain relieving gel
  • Composition 7 Sun erythema care cream (oil-in-water emulsion)
  • Composition 8 Gel for the treatment of acne
  • Composition 9 Lotion for eliminating scars due to acne

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Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dans une composition d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum en tant qu'antagoniste de bradykinine. L'invention a en outre pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dudit extrait dans une composition, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les désorders associés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine. L'invention a également pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dudit extrait dans une composition, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les peaux sensibles ainsi qu'un procédé de traitement cosmétique pour traiter les peaux sensibles. L'invention se rapporte également à des compositions comprenant au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et un produit à effet irritant, ainsi qu'à des compositions comprenant au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.

Description

Utilisation d'un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum.
L'invention a pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dans une composition d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum en tant qu'antagoniste de bradykinine. L'invention a en outre pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dudit extrait dans une composition, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les désordres associés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine.
L'invention a également pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dudit extrait dans une composition, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les peaux sensibles ainsi qu'un procédé de traitement cosmétique pour traiter les peaux sensibles.
L'invention se rapporte également à des compositions comprenant au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et un produit à effet irritant, ainsi qu'à des compositions comprenant au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.
La bradykinine est un peptide d'origine plasmatique libéré à partir d'un précurseur kininogène par une protease plasmatique du nom de kallikréine (EC
3.4.21.24). Ce nanopeptide est un des médiateurs clés de l'inflammation et possède des propriétés mitogènes. Les récepteurs pour cette kinine se divisent en deux principaux sous types, B1 et B2. La bradykinine agit notamment, sur le récepteur B2 et provoque la stimulation de nombreux systèmes de production de seconds messagers dont l'inositol-triphosphates (IP3), connu pour provoquer la libération de calcium à partir des sites de stockages intracellulaires dans les cellules dont le kératinocyte. La bradykinine induit également la phosphorylation des résidus tyrosine par l'intermédiaire d'une activation du récepteur B2, la dépolarisation ou l'hyperpolarisation de la membrane cellulaire ainsi que l'activation du métabolisme de l'acide arachidonique.
La bradykinine est impliquée dans un grand nombre de désordres physiopathologiques comme par exemple la vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité vasculaire, l'hypotension, la douleur ou encore la prolifération du tissu conjonctif. La vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité vasculaire peuvent avoir comme conséquence, entre autres, la couperose, la télangiectasie ou encore un rhynophyma. La prolifération du tissu conjonctif aboutit à la formation de chéloides.
La bradykinine est également soupçonnée de jouer un rôle dans les processus conduisant à la chute des cheveux.
Par ailleurs la bradykinine provoque un processus inflammatoire par activation de la phospholipase A2 et par formation de prostaglandines et/ou la libération de différents médiateurs de l'inflammation : cytokines, leukotriènes. Elle intervient aussi dans la stimulation des terminaisons nerveuses, la contraction des muscles lisses des tractus digestif et respiratoire et de l'utérus, Une production excessive de bradykinine peut provoquer des diarrhées dans les désordres gastro-intestinaux et stimuler les sécrétions nasopharyngiennes dans les rhinites allergiques.
La bradykinine est par ailleurs connue pour stimuler le transport ionique et les sécrétions fluidiques par différents épithélia.
Dans le domaine des désordres cutanés, il est connu que la bradykinine intervient dans les phénomènes de peaux sensibles et que certaines peaux sont plus sensibles que d'autres. Toutefois, les symptômes des peaux sensibles étaient jusqu'à présent mal caractérisés et le problème de ces peaux était, de ce fait, mal défini ; personne ne connaissait exactement le processus mis en cause dans la sensibilité de la peau. Certains pensaient qu'une peau sensible était une peau qui réagissait aux produits cosmétiques, d'autres qu'il s'agissait d'une peau qui réagissait à plusieurs facteurs extérieurs, pas forcément liés aux produits cosmétiques. On assimilait également les peaux sensibles à des peaux allergiques.
Des tests ont été mis au point pour cerner les peaux sensibles, par exemple des tests à l'acide lactique et au DMSO qui sont connus pour être des substances irritantes : voir par exemple l'article de K. Lammintausta et coll., Dermatoses, 1988, 36, pages 45-49; et l'article de T. Agner et J. Serup, Clinical and Expérimental Dermatology, 1989, 14, pages 214-217.
Du fait de la méconnaissance des caractéristiques des peaux sensibles, il était jusqu'à présent très difficile voire impossible de les traiter. En fait, on les traitait indirectement, par exemple en limitant dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques l'emploi de produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums ainsi que l'emploi de certains actifs cosmétiques ou dermatologiques.
Après de nombreux tests cliniques, la demanderesse a pu déterminer les symptômes liés aux peaux sensibles. Ces symptômes sont en particulier des signes subjectifs, qui sont essentiellement des sensations dysesthésiques. On entend par sensations dysesthésiques des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, fourmillements, démangeaisons ou prurits, brûlures, échauffements, inconforts, tiraillements, etc.
La demanderesse a pu montrer en outre qu'une peau sensible n'était pas une peau allergique. En effet, une peau allergique est une peau qui réagit à un agent extérieur, un allergène, qui déclenche une réaction d'allergie. Il s'agit d'un processus immunologique qui ne se produit que lorsqu'un allergène est présent et qui ne touche que les sujets sensibilisés. La caractéristique essentielle de la peau sensible est selon la demanderesse, au contraire, un mécanisme de réponse à des facteurs extérieurs, qui peut concerner tout individu, même si les individus dits à peau sensible y réagissent plus vite que les autres. Ce mécanisme n'est pas immunologique, il est aspécifique.
La demanderesse a trouvé que les peaux sensibles pouvaient être scindées en deux grandes formes cliniques, les peaux irritables et/ou réactives, et les peaux intolérantes.
Une peau irritable et/ou réactive est une peau qui réagit par un prurit, c'est-à- dire par des démangeaisons, ou par des picotements, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine. En général, ces signes sont associés à une peau sèche avec ou sans dartres, ou à une peau qui présente un érythème.
Une peau intolérante est une peau qui réagit par des sensations d'échauffement, de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments et certains produits cosmétiques. En général, ces signes sont également associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique avec ou sans dartres, et à un érythème.
Les cuirs chevelus "sensibles" ont une sémiologie clinique plus univoque : les sensations de prurit et ou de picotements et/ou d'échauffements sont essentiellement déclenchés par des facteurs locaux tels que frottements, savon, tensioactifs, eau dure à forte concentration de calcaire, shampooings ou lotions. Ces sensations sont aussi parfois déclenchées par des facteurs tels que l'environnement, les émotions et/ou les aliments. Un érythème et une hyperseborrhée du cuir chevelu ainsi qu'un état pelliculaire sont fréquemment associés aux signes précédents.
Par ailleurs, dans certaines régions anatomiques comme les grands plis (régions inguinales, génitale, axillaires, poplitées, anale, sous-mammaires, plis du coude) et les pieds, la peau sensible se traduit par des sensations prurigineuses et ou des sensations dysesthésiques (échauffement, picotements) liées en particulier à la sueur, aux frottements, à la laine, aux tensioactifs, à certaines préparations cosmétiques, à l'eau dure à forte concentration en calcaire et/ou aux variations de température.
Pour déterminer si une peau est sensible ou non, la demanderesse a également mis au point un test. En effet, après avoir effectué un grand nombre de tests dans le but de définir une peau sensible, elle a trouvé de manière surprenante qu'il existait un lien entre les personnes à peau sensible et celles qui réagissaient à une application topique de capsaïcine.
Le test à la capsaïcine consiste à appliquer sur environ 4 crrι2 de peau 0,05 ml d'une crème comprenant 0,075 % de capsaïcine et à noter l'apparition de signes subjectifs provoqués par cette application, tels que picotements, brûlures et démangeaisons. Chez les sujets à peaux sensibles, ces signes apparaissent entre 3 et 20 minutes après l'application et sont suivis de l'apparition d'un érythème qui débute à la périphérie de la zone d'application.
La capsaïcine était utilisée comme médicament, en particulier pour traiter les douleurs du zona. La capsaïcine provoque un relargage des neuropeptides à partir des fibres nerveuses sensitives, et en particulier des tachykinines et du
CGRP (peptide dérivé du gène de la calcitonine : Calcitonin Gène Related Peptide en terminologie anglo-saxonne) qui proviennent de terminaisons nerveuses de l'épiderme et du derme. La demanderesse a constaté que le schéma physiopathologique commun à tous les états des peaux sensibles était lié à une grande aptitude à libérer des neuropeptides et plus particulièrement de la substance P et du CGRP dans la peau. On sait, en outre, que ces neuropeptides libérés par les terminaisons sensitives épidermiques induit une cascade d'événements biochimiques dont les premières étapes concernent les mastocytes. La fixation de ces neuropeptides et notamment la substance P sur les récepteurs mastocytaires induit une libération de nombreux médiateurs pro- inflammatoires.
Ainsi, une des caractéristiques essentielles des peaux sensibles (réactions d'irritation et d'intolérance cutanée) est liée notamment à la libération induite par la bradykinine de ces neuropeptides qui se fixe notamment sur les fibres nerveuses contenant de la substance P et du CGRP.
L'utilisation d'antagonistes bradykininergiques est donc l'une des alternatives efficaces à tous les désordres cosmétiques et/ou pathologiques mettant en jeu les systèmes décrits ci-dessus, notamment les processus d'inflammation d'origine neurogène ou non et les peaux sensibles.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la bradykinine elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente incluant ou non sa fixation au récepteur de la bradykinine. Ainsi, entre dans cette définition tout composé qui peut interférer avec les effets de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2) et/ou tout composé qui indépendamment de la fixation au(x) récepteur(s) induira par un mécanisme quelconque soit un effet biologique contraire à celui connu de la bradykinine soit une action inhibitrice sur la synthèse et/ou à la libération de la bradykinine.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de bradykinine, elle doit induire une réponse pharmacologique antagoniste de bradykinine cohérente dans des tests spécifiques comme par exemple les tests sur organes isolés tels que décrits par Rhaleb N.E. et al. dans Brit. J. Pharmacol., 1990, 94, 445 en ce qui concerne une activité antagoniste de type B1 et/ou B2. Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste réceptoriel de bradykinine elle doit avoir une affinité sélective pour les récepteurs spécifiques de type B, et/ou B2. Les modèles expérimentaux alors utilisés pour déterminer cette propriété sont réalisés sur culture de cellules de l'aorte mésentérique (fixation réceptorielle sur récepteurs B selon la méthode décrite par J.P. Galizzi publiée dans Brit. J. Pharmacol, 1994, 1J3, 389) et/ou sur intestin (fixation réceptorielle sur récepteurs B2.selon la méthode décrite par Burch R.M. publiée dans Biotech. Update (Dupont-Nen),1992, 7, 2.
De nombreux composés ont déjà été décrits comme antagoniste de bradykinine. On peut à cet égard citer des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, comme la D-Arg-[Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), la [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-α-adamantaneacetyl-D-Arg-[Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [Leuδj-bradykinin (tous vendus par la société Sigma) ou encore les composés cités dans les brevets WO 95/08566, WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361 , WO 94/11021 , EP 0596406, WO 94/06453, WO 94/09001 , EP 0578521 , EP 0564972, EP 0552106, WO 93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92/17201 , EP 0496369, EP 0472220, EP 0455133, WO 91/09055, WO 91/02746, EP 0413277, EP 0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231 , WO 89/09230, WO 89/01780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86/07263 ou la P-guanidobenzoyl-[Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradyklnin (S 16118) (Feletou M & al., Pharmacol. Exp. Ther., June 1995, 273, 1078-84), la D-Arg- [Hyp3, Thi5, D-Tic7,Oic8]-bradykinine (HOE 140) (Feletou M & al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 274, 57-64), la D-Arg-[Hyp3, D-Hype (trans-propyl)7 Oic8]-bradykinin (NPC 17731) ( Herzig M.C.S. and Leeb-Lundberg L.M.F., J. Biol. Chem. 1995, 270, 20591-20598) ou ceux cités dans Bradykinin Antagonists : development and applications (Stewart J.M., Biopolymers, 1995, 37, 143-155), ou encore des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, comme par exemple celles décrites dans Salvino et coll. J. Med. Chem., 1993, 36, 2583- 2584.
En règle générale ces antagonistes de bradykinine, qui par ailleurs donnent d'excellent résultats, sont des molécules chimiques qui peuvent présenter des effets secondaires néfastes. Il reste donc toujours intéressant de pouvoir disposer de nouveaux produits répondant aux critères d'antagoniste de bradykinine, surtout s'ils sont d'origine naturelle et ne présentent pas d'effets secondaires.
A la connaissance de la demanderesse il n'a jamais été démonté ni suggéré dans l'art antérieur qu'un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum présente les critères d'antagoniste de bradykinine.
Dans l'art antérieur les végétaux du genre Ocimum sont connus, indépendamment de leur utilisation pour leurs propriétés gustatives, pour la préparation d'huiles essentielles (US 5,180,479, JP-A-63199293), pour entrer dans la préparation de compositions insecticides (US 5,591 ,435, US 5,306,497), de compositions acaricides (US 5,180,586), de compositions pour traiter l'eczéma (RO-A-105296), de compositions pour éliminer les tâches de rousseur (CN-A-1104088), pour traiter le psoriasis et la chute des cheveux (EP-A- 297640), pour leurs propriétés antioxydantes (JP-A-713126), dans le contrôle de l'obésité (EP-A-333342), anti-inflammatoires (WO-A-9637210), antimicrobiennes (WO-A-9637210, JP-A-4327511 ), inhibitrices de la réplication virale (WO-A-9825633), inhibitrices de l'hyaluronidase (JP-A-7138180), d'agents hypoglycémiants (JP-A-9059168).
Mais à la connaissance de la demanderesse l'activité antagoniste de bradykinine d'un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et donc l'utilisation de celui-ci pour traiter les désordres associés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine, particulièrement les désordres cutanés, n'a jamais été décrite.
La demanderesse a découvert qu'un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum répond aux caractéristiques définies comme caractérisant un antagoniste de bradykinine et peut donc être utilisé pour traiter les désordres associés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine, particulièrement les désordres cutanés.
L'invention a donc pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dans une composition d'une quantité efficace d'un extrait d'au moins un végétal du genre
Ocimum, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les désordres associés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine, particulièrement les désordres cutanés.
Par principe actif, on entend toute molécule ou extrait susceptible de modifier ou de moduler le fonctionnement d'au moins un système biologique donné.
On a vu préalablement dans le texte des exemples de désordres liés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine.
Selon un aspect particulier, l'invention concerne l'utilisation, à titre de principe actif, dans une composition d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter de manière préventive et/ou curative les peaux sensibles.
Les signes cliniques de la peau sensible sont essentiellement subjectifs : picotements, fourmillements, prurits, tiraillements, échauffements, et ils s'associent parfois à des érythèmes. Ces signes sont dus à des facteurs extérieurs aspécifiques. Les symptômes apparaissent essentiellement localisés au visage, au cou et au cuir chevelu, mais peuvent apparaître aussi sur tout le corps.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, dans une composition d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum, l'extrait ou la composition étant destinés à prévenir et/ou à lutter contre les irritations cutanées et/ou les dartres et/ou les érythèmes et/ou les sensations d'échauffement et/ou de dysesthésie et/ou les prurits de la peau et/ou les muqueuses.
Bien entendu selon l'invention, l'extrait d'Ocimum peut être utilisé aussi bien dans une composition à usage cosmétique que pharmaceutique.
Ainsi, l'invention à également pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'un végétal du genre Ocimum, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité vasculaire, l'hypotension, la douleur, la prolifération du tissu conjonctif, l'inflammation, les diarrhées, les rhinites allergiques, la contraction des muscles lisses des tractus digestif et respiratoire et de l'utérus. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, à titre de principe actif, d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'un végétal du genre Ocimum, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la couperose, la télangiectasie, un rhynophyma ou à empêcher la formation de chéloïdes.
Préférentiellement, selon l'invention la composition est une composition à usage cosmétique.
Le genre Ocimum appartient à la famille des Labiées qui compte environ 2700 espèces.
Le genre Ocimum comporte environ 150 espèces parmi lesquelles on peut citer
Ocimum basilicum, Ocimum minimum, Ocimum gratissimum, Ocimum viride, Ocimum micranthemum.
Ainsi, l'extrait de végétal du genre Ocimum de l'invention est un extrait préparé à partir de matériel issu d'au moins un végétal appartenant à une espèce choisie parmi Ocimum basilicum, Ocimum minimum, Ocimum gratissimum, Ocimum viride, Ocimum micranthemum.
Préférentiellement selon l'invention le végétal appartient à l'espèce Ocimum basilicum.
Bien entendu, l'extrait peut être préparé à partir d'au moins l'une quelconque des nombreuses variétés associées à chacune des espèces végétales appartenant au genre Ocimum.
L'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum peut être tout extrait préparé à partir de tout matériel végétal issu d'au moins un végétal du genre Ocimum.
Ainsi, l'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum utilisé selon l'invention peut être obtenu à partir de matériel végétal issu de plante entière ou de partie de plante comme les feuilles, tes tiges, les fleurs, les pétales, les racines ou encore des cellules dédifférenciées.
Par cellules végétales dédifférenciées, on entend toute cellule végétale ne présentant aucun des caractères d'une spécialisation particulière et capable de vivre par elle-même et non en dépendance avec d'autres cellules.
Préférentiellement selon l'invention on utilise des feuilles et/ou des tiges.
L'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum peut être tout extrait préparé à partir de tout matériel végétal issu d'au moins un végétal du genre Ocimum cultivé in vivo ou issu de culture in vitro.
Par culture in vivo on entend toute culture de type classique c'est à dire en sol à l'air libre ou en serre, ou encore hors sol.
Par culture in vitro, on entend l'ensemble des techniques connues de l'homme du métier qui permet de manière artificielle l'obtention d'un végétal ou d'une partie d'un végétal. La pression de sélection imposée par les conditions physicochimiques lors de la croissance des cellules végétales in vitro permet d'obtenir un matériel végétal standardisé et disponible tout au long de l'année contrairement aux plantes cultivées in vivo.
Préférentiellement selon l'invention on utilise un végétal issu de culture in vivo.
Toute méthode d'extraction connue de l'homme du métier peut être utilisée pour préparer l'extrait contenu dans la composition selon l'invention.
On peut en particulier citer les extraits aqueux, alcooliques ou utilisant un solvant organique.
Par solvant aqueux on entend tout solvant constitué totalement ou pour part d'eau. On peut citer ainsi l'eau elle-même, les solvants hydroalcooliques en toute proportion ou encore les solvants constitués d'eau et d'un composé comme le propylène glycol en toute proportion.
Parmi les solvants alcooliques on peut citer notamment l'éthanol.
On peut également utiliser un extrait préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet français n° 95-02379 déposée par la demanderesse.
Ainsi, dans une première étape on broie le matériel végétal dans une solution aqueuse à froid, dans une deuxième étape les particules en suspension sont éliminées de la solution aqueuse issue de la première étape, et dans une troisième étape on stérilise la solution aqueuse issue de la deuxième étape. Cette solution aqueuse correspond à l'extrait.
D'autre part, la première étape peut avantageusement être remplacée par une opération de congélation simple des tissus végétaux (par exemple à -20°C), suivie d'une extraction aqueuse reprenant les deuxièmes et troisième étapes ci- dessus décrites.
Quel que soit le mode de préparation utilisé selon l'invention des étapes subséquentes visant à favoriser la conservation et/ou la stabilisation peuvent être ajoutées sans pour cela modifier la nature même de l'extrait. Ainsi, par exemple l'extrait obtenu peut être lyophilisé par toutes méthodes classiques de lyophilisation. On obtient ainsi une poudre qui peut être utilisée directement ou bien mélanger dans un solvant approprié avant utilisation.
Selon l'invention, la quantité d'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum utilisée dans la composition est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, selon l'invention, l'extrait peut être utilisé en une quantité représentant de 0,01% à 30% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,1% à 20% du poids total de la composition.
On a vu précédemment dans le texte ce qu'est une peau irritable. L'irritation cutanée peut avoir de multiples causes. Ce peut être des causes intrinsèques, liés au dérèglement des mécanismes physiologiques conduisant à une peau normale. Mais ce peut être également des causes extrinsèques comme des composés irritants qui viendraient en contact avec la peau.
Ainsi, la présente invention a en outre pour objet un procédé de traitement cosmétique en vue de diminuer l'irritation cutanée, caractérisé par le fait que l'on utilise par application sur la peau, sur les cheveux, et/ou sur les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum dans un milieu cosmétiquement acceptable.
Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend compatible avec la peau, le cuir chevelu, les muqueuses, les ongles, et les cheveux.
Le procédé de traitement cosmétique de l'invention peut être mis en œuvre notamment en appliquant les compositions cosmétiques telles que définies ci- dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Ainsi par exemple il est possible d'effectuer des applications de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau ou sur les cheveux secs, des applications d'une lotion pour cheveux sur cheveux mouillés, de shampooings, ou encore des applications de dentifrice sur les gencives.
De façon avantageuse, selon l'invention au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum peut être associé à des produits à effet irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques. La présence d'un antagoniste de bradykinine sous la forme d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum dans une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.
Cela permet en outre d'augmenter la quantité de principe actif à effet irritant par rapport à la quantité de principe actif normalement utilisée, en vue d'une efficacité améliorée.
L'invention concerne plus particulièrement une composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un produit à effet irritant et au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum.
Dans cette forme de l'invention l'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum est un extrait comme décrit précédemment dans le texte.
Comme produits à effet irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les α-hydroxyacides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandélique, lactique), les β-hydroxyacides (l'acide salicylique et ses dérivés), les α-cétoacides, les β-cétoacides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les peroxydes (notamment de benzoyle), le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium), les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).
L'emploi d'un extrait d'un végétal du genre Ocimum permet notamment de multiplier de 2 à 10 fois la quantité de principe actif à effet irritant par rapport à l'état de la technique, sans ressentir tous les inconforts mentionnés ci-dessus. Ainsi, on peut utiliser les hydroxyacides jusqu'à 50 % du poids de la composition ou les rétinoïdes jusqu'à 5 %, en diminuant notablement leur caractère irritant.
On sait par ailleurs qu'il existe au niveau cutané de nombreux phénomènes d'intolérance dont les symptômes sont en particulier des signes subjectifs, qui sont essentiellement des sensations dysesthésiques. On entend par sensations dysesthésiques des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, fourmillements, démangeaisons ou prurits, brûlures, échauffements, inconforts, tiraillements, etc.
Ces phénomènes peuvent être la conséquence d'événements multiples dont les plus banaux seront qualifiés d'irritation ou d'inflammation, mais dont certains seront dus à des causes physiologiques, comme les peaux sensibles, voire même pathologiques comme par exemple, l'allergie.
Mais, la peau sensible peut également réagir par des sensations d'échauffement, de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions ou les aliments. En général, ces signes sont associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique, avec ou sans dartres. Là encore, ces signes sont souvent associés à un érythème.
Ces phénomènes peuvent être généralisés à l'ensemble du corps, mais la plupart du temps ils peuvent avoir des localisations bien définies telles que par exemple le cuir chevelu, le visage, les plis cutanés, etc. L'ensemble de ces phénomènes d'intolérance est toujours lié à un processus inflammatoire classique, et plus particulièrement à une réaction inflammatoire de type neurogène puisqu'elle fait intervenir les fibres nerveuses cutanées.
Une peau allergique est une peau qui réagit à un agent extérieur, un allergène, qui déclenche une réaction d'allergie. Il s'agit alors d'un processus spécifiquement immunologique qui ne se produit que lorsqu'un allergène est présent et qui ne touche que les sujets sensibilisés. Par contre, la résultante finale d'une réaction allergique se traduit également par une réaction inflammatoire aiguë associé généralement à un œdème.
Quelque soit le phénomène envisagé, il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une réaction inflammatoire dont la facette terminale se mesure par la libération par les cellules mastocytaires de la peau d'au moins un médiateur de l'inflammation tels que l'histamine, la sérotonine, l'héparine, les leukotriènes, les prostaglandines, les cytokines, le monoxyde d'azote ou des espèces oxygénées réactives.
Dans certains cas, comme par exemple les peaux sensibles, l'ensemble du mécanisme est également sous le contrôle des terminaisons nerveuses sensitives qui libèrent des neuropeptides, notamment la substance P et le peptide dérivé de la calcitonine (connu sous le nom Calcitonine Gène Related Peptide ou CGRP).
Le but recherché par la présente invention est d'obtenir un effet bénéfique le plus étendu possible dans le traitement de toutes ces affections cutanées et donc de proposer une composition qui agit sur plusieurs composantes de ces affections.
Ainsi, selon un autre aspect la présente invention a pour objet une composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation. '
L'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum est un extrait comme décrit précédemment dans le texte. Le composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation est de préférence choisi parmi les antagonistes de substance P et/ou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de bradykinine autres qu'un extrait d'un végétal du genre Ocimum les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type α (TNFα).
Par antagoniste de substance P, on entend tout composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique de la substance P.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de substance P, elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente (incluant ou non sa fixation au récepteur de la substance P) notamment dans l'un des tests suivants :
- la substance antagoniste doit diminuer l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire induite par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique, ou bien
- la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction des muscles lisses induite par l'administration de substance P.
Par exemple, selon l'invention, on peut utiliser un ou plusieurs antagonistes de substance P choisis parmi les peptides, les composés non peptidiques comme ceux comprenant au moins un hétérocycle, les composés azotés comprenant au moins un cycle benzenique, les sels de cations monovalents, divalents et trivalents, les eaux thermales, les extraits végétaux, les extraits de microorganismes, particulièrement de bactéries, et leurs mélanges.
On peut utiliser dans l'invention par exemple comme peptide antagoniste de substance P le sendide et le spantide II.
Le sendide correspond à la formule :
Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 dans laquelle : Tyr représente la tyrosine,
D-Phe représente la D-phénylalanine, Phe représente la phénylalanine, D-His représente la D-histidine, Leu représente la leucine, Met représente la méthionine.
Le spantide II correspond à la formule :
D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-C^Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nie NH2 dans laquelle :
D-NicLys représente le nicotinate de D-lysine,
Pro représente la praline, 3-Pal représente la 3-pyridyl-alanine,
D-Cl2Phe représente la D-dichlorophénylalanine,
Asn représente l'asparagine,
D-Trp représente le D-tryptophane,
Phe représente la phénylalanine, Leu représente la leucine,
Nie représente la nor-leucine.
On peut également utiliser dans l'invention, comme peptide antagoniste de de substance P, les peptides décrits dans les documents US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681 , EP-A-517589, WO-A-92/22569 et GB-A-2216529.
Les antagonistes de substance P non peptidiques utilisables dans l'invention sont notamment des composés comprenant un hétéroatome lié directement ou indirectement à un cycle benzenique ou contenu dans un hétérocycle. En particulier cet hétéroatome est un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme composé hétérocyclique, on peut notamment utiliser dans l'invention ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771 , EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A- 514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878,
WO-A-91/18899, WO-A-92/12151 , WO-A-92/15585, WO-A-92/ 17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331 , WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116. En particulier, le composé comprenant au moins un hétérocycle azoté est un dérivé de 2-tricyclyl-2-amino-éthane, un dérivé de spirolactame, un dérivé de quinuclidine, un dérivé azacyclique, un dérivé d'aminopyrrolidine, un dérivé de pipéridine, un aminoazahétérocycle ou un dérivé d'isoindole.
Comme autres composés hétérocycliques, on peut citer les composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que les composés hétérocycliques décrits dans les documents US-A-4931459, US-A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- et/ou aryloxy- tétrazolyl- benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- et/ou aryloxy- tétrazolyl- benzothiophène-carboxamides.
Comme composés comportant un atome d'azote lié directement ou indirectement à un noyau benzenique, on peut citer ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-522808 et WO-A-93/01165 et WO-A-93/10073.
Les sels de cations utilisables dans l'invention sont notamment les sels de strontium, de magnésium, de lanthanides de numéro atomique allant de 57 à 71 , de cobalt, de nickel, de manganèse, de baryum, d'yttrium, de cuivre, d'étain, de rubidium, de lithium et de zinc.
Ces sels peuvent être par exemple des carbonates, des salicylates, des bicarbonates, des sulfates, des glycérophosphates, des borates, des chlorures, des nitrates, des acétates, des hydroxydes, des persulfates ainsi que des sels d'α-hydroxyacides (citrates, tartrates, lactates, malates) ou d'acides de fruits, ou encore des sels d'acides aminés (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate) ou des sels d'acides gras (palmitate, oléate, caséinate, béhénate). De préférence, le sel est choisi parmi le nitrate de strontium, de manganèse, d'yttrium ou de magnésium, le borate de strontium, de manganèse, d'yttrium ou de magnésium, le chlorure de strontium, de manganèse ou de magnésium, le sulfate de magnésium, de manganèse ou de strontium. Encore plus préférentiellement, ces sels sont fe chlorure ou le nitrate de strontium.
Parmi les eaux thermales utilisables selon l'invention on peut citer plus particulièrement les eaux thermales du bassin de Vichy, comme celles provenant des sources Célestins, Chomel, Grande-Grille, Hôpital, Lucas et
Parc.
Préférentiellement, selon l'invention, on utilise l'eau de la source Lucas.
Parmi les extrait végétaux utilisables selon l'invention on peut citer particulièrement les extraits préparés à partir de végétaux de la famille des Iridacées, tels que ceux décrits dans la demande de brevet européen EP-A-0765668. Parmi les extraits de micro-organismes utilisables selon l'invention on peut citer particulièrement les extraits préparés à partir de bactéries filamenteuses non photosynthétiques, tels que ceux décrits dans la demande de brevet européen EP-A-0761204.
Les antagonistes de substance P peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Préférentiellement, on utilise des antagonistes réceptoriels.
Par antagoniste du CGRP, on entend tout composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique du CGRP. Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de CGRP elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente (incluant ou non sa fixation au récepteur du CGRP) notamment dans l'un des tests suivants : + la substance antagoniste doit diminuer la vasodilatation induite par la capsaïcine et/ou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un nerf afférent) et/ou
+ la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives et/ou
+ la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.
Parmi les antagonistes du CGRP connus, on peut citer par exemple le CGRP 8-
37 (séquence des acides aminés 8 à 37 de la partie N-terminale du CGRP), ou encore les anticorps anti-CGRP.
On peut encore citer les extraits" végétaux préparés à partir de végétaux de la famille des Iridacées tels que ceux décrits dans la demande de brevet européen
EP-A-0765668. Les antagonistes de CGRP peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Le terme NO-synthase recouvre en fait une famille d'enzymes qui, de façon spécifique, assurent la catalyse enzymatique de la L-arginine en citrulline, catalyse au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO. Le monoxyde d'azote possède de par sa structure un électron supplémentaire le rendant extrêmement réactif chimiquement. Il est notoire que de tels composés sont nocifs et l'on cherche à limiter au mieux leur production. C'est ainsi que dans le cas du monoxyde d'azote les inhibiteurs de NO-synthase ont été largement étudiés.
Ainsi, selon l'invention, les inhibiteurs de NO-synthase sont des produits qui permettent in situ sur l'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la synthèse de monoxyde d'azote (NO). Ce sont donc des composés choisis parmi les composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant la NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la NO-synthase.
Ainsi, l'inhibiteur de la NO-synthase peut être choisi parmi des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, des acides nucléiques antisens, des ribozymes, des anticorps anti-NO-synthase.
Parmi ces inhibiteurs de la NO-synthase, on peut citer notamment la NG-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), la NG-nitro-L-arginine, l'ester méthylé de la NG-nitro-L-arginine, le chlorure de diphénylèneiodonium, la 7-nitroindazole, la N(5)-(1-iminoéthyl)-L-omithine, la NG,NG-diméthyl-L-arginine, la NG,NG-diméthyl- arginine, le 2-(4-carboxyphényl)-4,4,5,5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-oxyde, l'aminoguanidine, la canavanine, l'ebselen et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type α.
Parmi les inhibiteurs de la NO-synthase, on utilise préférentiellement la NG-monométhyl-L-arginine et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type α. Les inhibiteurs de la NO-synthase peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Parmi les antagonistes de la bradykinine autres qu'un extrait de végétal du genre Ocimum, on préfère utiliser des composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la bradykinine, des composés neutralisant la bradykinine, des composés bloquant les récepteurs de la bradykinine tels que ceux qui interfèrent avec les effets de la bradykinine par leur fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), des composés inhibant la synthèse des récepteurs de la bradykinine ou des composés intervenant en diminuant le signal transduit par la bradykinine. Ces composés peuvent être d'origine naturelle ou synthétique.
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on peut utiliser plus particulièrement ceux précédemment cités dans le texte. On peut également utiliser selon l'invention des acides nucléiques antisens ou des ribozymes ayant pour but de sélectivement inhiber la synthèse de la bradykinine. Ces acides nucléiques antisens sont connus de l'homme du métier. Ils peuvent agir de différentes manières sur l'ADN ou sur l'ARN messager codant pour la bradykinine, notamment par blocage de la fixation ou de la progression des ribosomes le long de l'ARN messager, par clivage de l'ARN messager par la RNase H, ou en empêchant le transport de l'ARN messager du noyau vers le cytoplasme ou encore en empêchant la maturation de l'ARN messager.
On peut encore utiliser selon l'invention des anticorps anti-bradykinine ou des récepteurs solubles de la bradykinine, des anticorps anti-récepteurs de la bradykinine ou des antagonistes des récepteurs de la bradykinine.
Préférentiellement, selon l'invention on utilise un composé qui interfère avec les effets de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), préférentiellement au récepteur B2.
Encore plus préférentiellement, on utilise selon l'invention un antagoniste de la bradykinine choisi parmi : la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), la [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-α-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [Leu8]-bradykinin, la P-guanidobenzoyl, [Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradykinin (S 16118), la D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,Oic8]-bradykinine (HOE 140), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oie 8]-bradykinin (NPC 17731 ). Le peptide modifié préférentiellement utilisé selon l'invention est la D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,Oic8]-bradykinine (HOE 140).
Les antagonistes de bradykinine peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
On sait, par ailleurs, que la substance P libérée par une induction due à la bradykinine par les terminaisons sensitives épidermiques induit une cascade d'événements biochimiques dont les premières étapes se situent au niveau des mastocytes. La fixation de la substance P sur les récepteurs mastocytaires induit une libération de nombreux médiateurs pro-inflammatoires parmi lesquels l'histamine, les cytokines comme l'interleukine 1 (IL1), l'interleukine 6 (IL6), l'interleukine 8 (IL8) et le facteur de nécrose tumorale de type α (Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)).
On entend par antagonistes d'histamine, de cytokines et/ou de TNF-α, toutes substances susceptibles d'inhiber la libération et/ou la synthèse et/ou la fixation réceptorielle respectivement d'histamine, de cytokines et/ou de TNF-α.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste d'histamine, de cytokines ou de TNF-α, elle doit répondre à l'une des caractéristiques suivantes
- avoir une activité pharmacologique antagoniste d'histamine, de cytokines ou de TNF-α, c'est-à-dire induire une réponse pharmacologique cohérente dans l'un des tests suivants :
+ pour les antagonistes d'histamine : une inhibition de la contraction des muscles lisses induite par l'administration d'histamine ;
+ pour les antagonistes de cytokines: inhibition de l'adhésion de macrophages induite par les cytokines sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par les cytokines sur les neutrophiles ;
+ pour les antagonistes de TNF-α : inhibition de l'adhésion de macrophages induite par TNF-α sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par TNF-α sur les neutrophiles ou inhibition de l'activité mitogène du TNF-α sur les fibroblastes du derme.
Lorsque l'antagoniste d'histamine, de cytokines ou de TNF-α est un antagoniste réceptoriel il doit avoir en plus des activités pharmacologiques décrites ci- dessus une affinité pour les récepteurs spécifiques de ces composés (par exemple du récepteur de type 1 pour l'histamine).
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la libération et/ou de la synthèse d'histamine, de cytokines ou de TNF-α, elle doit répondre à l'une des caractéristiques suivantes :
- inhibition de la libération d'histamine par des mastocytes stimulés par le composé 48/80 ou stimulés par un ionophore calcique (A23 187) - inhibition de la libération de cytokines ou de TNF-α par des monocytes
(cellules U937) différenciés par un ester de phorbol (PMA).
Les antagonistes réceptoriels d'histamine H1 utilisables dans l'invention sont ceux classiquement utilisés dans les traitements des états allergiques et anaphylactiques ainsi que ceux pour lutter contre le mal des transports. Ces composés peuvent être par exemple des dérivés de la diéthylène diamine comme la cinnarizine, la cyclizine ; des dérivés de l'aminopropane comme la dexchloro-phéniramine, la triprolidine ; des dérivés de phénothiazine comme la prométhazine, l'alimémazine ; ainsi que les composés cités pages 116 à 118 du livre Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, édition 1994, Prous Science Publishers comme la cétirizine HCI, l'ébastine, la loratadine, la sétastine HCI.
Les inhibiteurs de libération de l'histamine sont notamment des composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que ceux décrits dans les documents US-A-4931459, US-A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- et ou aryloxy- tétrazol-yl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- et/ou aryloxy- tétrazol-yl-benzothiophène-carboxamides. A titre d'exemple, on peut citer le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl- benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-méthyléthoxy)-N-1 H-tétrazol-
5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 6-méthoxy-3-(1-méthyléthoxy)-N-1 H- tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-cârboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-méthyléthyl)-N- 1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 3-benzyloxy-5-méthoxy-N-
1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, et le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-
1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide. Parmi les antagonistes de cytokines, on citera par exemple un antagoniste de la libération de l'interleukine 1 utilisable dans l'invention qui peut être l'auranofine, le SKF-105809 ou le tripeptide Lys-Pro-Val ou encore un antagoniste de la synthèse d'interleukine 1 qui peut être la lactoférrine.
Les antagonistes réceptoriels de TNF-α et les inhibiteurs de la libération et/ou de la synthèse de TNF-α utilisables dans l'invention sont en particulier la lisophyline, IΑ802715, la sulfasalazine.
Les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être synthétisés ou extraits de produits naturels (végétaux ou animaux).
Les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être utilisés selon l'invention, séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.
La quantité de composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation contenue dans la composition de l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 5% du poids total de la composition.
Quelque soit la forme de la composition selon l'invention, l'extrait de végétal du genre Ocimum utilisé est un extrait tel que décrit précédemment dans le texte
Bien entendu selon l'invention, la composition peut être une composition à usage cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement, selon l'invention la composition est une composition à usage cosmétique.
Quelque soit la forme de la composition selon l'invention dans laquelle au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum est utilisé, celle-ci peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Elles peuvent être également utilisées pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse, huileuse ou sous forme de sérum. Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés de sirops ou de comprimés.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosasée, le psoriasis, les lichens, les prurits sévères.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.
La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium. Lorsque la composition est une emulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition. De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose^ 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocopherol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum à d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple : - les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ;
- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ;
- les agents antiviraux tels que l'acyclovir ;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti- inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhétinique ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ;
- les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta- hydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide giycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ;
- les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle ; - les extraits végétaux ou d'origine microbienne.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sont des pourcentages en poids.
Exemple 1 : Préparation d'un extrait d'Ocimum basilicum
A 54.7 g de feuilles et de tiges fraîches d'Ocimum basilicum variété grand vert non sélectionné, on ajoute 54.7 ml d'eau distillée. Le matériel végétal est alors broyé (broyeur couteau) à froid (4°C). Le broyât obtenu est alors centrifugé à 8000 G, 20' à 4°C). On opère une filtration en cascade sur le surnageant de centrifugation : 2.7 μm puis 0.7 μm sur filtre d'épaisseur et enfin 0.22 μm sur filtre en nitrate de cellulose. On obtient 35 ml d'extrait brut stérile. Le poids sec de cet extrait aqueux est de 14.9 g/l. Ce poids sec est évalué par lyophilisation.
Exemple 2 : Activité biologique de l'extrait de l'exemple 1 : a) Mesure de l'affinité réceptorielle :
La mesure de l'affinité réceptorielle de l'extrait pour le récepteur B2 de la bradykinine a été effectuée selon la méthode décrite par Jong, Y.J.L. et al, PNAS-USA 90, 1993, 10994.
Lors de chaque étude, la molécule de référence du récepteur étudié (NPC567) est testée à 8 concentrations (n=2) pour l'obtention d'une courbe standard permettant de valider l'expérimentation.
On obtient ainsi :
11 % de fixation pour l'extrait à 0,3 % 43 % de fixation pour l'extrait à 1 % 78 % de fixation pour l'extrait à 3 %
Les résultats de cette expérience mettent en évidence une affinité de l'extrait d'Ocimum basilicum pour le récepteur à la bradykinine B2 humain à des concentrations inférieures à 1 %. La valeur de l'IC50 est proche de 1% .
b) Mesure de l'activité antagoniste de la bradykinine : Un test fonctionnel ex vivo réalisé sur les récepteurs à la bradykinine de type B2 présents sur la veine jugulaire isolée de Lapin est réalisé pour mettre en évidence le caractère antagoniste de bradykinine, type B2. Les expériences ex vivo sont réalisées selon la méthode de Rhaleb, N.E. et al décrite dans Brit. J. Pharmacol., 99, 1990, 445.
Après installation dans des cuves expérimentales, les tissus (muscles lisses) sont soumis à une tension initiale de 1 g. Une période d'équilibration d'au moins 60 minutes, au cours de laquelle la solution physiologique est plusieurs fois renouvelée et la tension initiale réajustée, est ensuite respectée avant l'addition de l'extrait.
Les expériences sont conduites en présence continue d'atropine (3.10"6 M), de pyrilamine (3.10~6 M) et d'indométhacine (10"6 M) pour s'affranchir des effets indirects de médiateurs mis en jeu lors de la stimulation d'autres types de récepteurs présents sur ce tissu.
Chaque préparation est initialement stimulée par un agoniste B2 à la concentration de 3.10"9 M qui induit des contractions. Il suffit ensuite de mettre dans le milieu un antagoniste spécifique B2 pour voir disparaître ces contractions de manière dose-dépendante.
On obtient ainsi :
32 % d'inhibition de la contraction pour l'extrait de l'exemple 1 à 0,3 % 67 % d'inhibition de la contraction pour l'extrait de l'exemple 1 à 1 % 88 % d'inhibition de la contraction pour l'extrait de l'exemple 1 à 3 %
Ces résultats montrent que l'extrait d'Ocimum basilicum présente une activité antagoniste de bradykinine. Cette activité s'exprime préférentiellement, sur le récepteur B2.
Exemple 3 :
Exemples de formulations illustrant l'invention et particulièrement les compositions selon l'invention associant au moins un extrait de pétales d'au moins un végétal du genre Ocimum et un produit à effet irritant. Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Lotion Extrait de l'exemple 1 1,00 % Antioxydant 0,05 % Isopropanol 40,00 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100 %
Composition 2 : Gel pour le soin Extrait de l'exemple 1 0,40 % Hydroxypropylcelluiose* 1,00 % Antioxydant 0,05 % Isopropanol 40,00 % Conservateur 0,30 % Eau qsp 100 %
Composition 3 : Crème de soin (emulsion huile ddaannss eeaauu))
Extrait de l'exemple 1 5,00 %
Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60** 1,00 %
Acide stéarique 1,40 % Triéthanolamine 0,70 %
Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,00 %
Perhydrosqualène 12,00 %
Antioxydant 0,05 % Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 4 : Shampooing Extrait de l'exemple 1 2,00 % Hydroxypropylcelluiose* 1,00 % Parfum 0,50 % Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 5 : Crème de soin (emulsion huile/eau)
Extrait de l'exemple 1 4,00 %
Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60** 1 ,00 %
Acide stéarique 1 ,40 %
Acide n-octanoyl-5-salicylique 0,50 %
Triéthanolamine 0,70 %
Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,00 %
Perhydrosqualène 12,00 %
Antioxydant 0,05 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 6 : Gel anti-douleur
Extrait de l'exemple 1 10,00 %
Hydroxypropylcelluiose* 1 ,00 %
Antioxydant 0,05 %
Chlorhydrate de lidocaïne 2,00 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 7 : Crème de soin de l'érythème solaire (emulsion huile-dans-eau)
Extrait de l'exemple 1 2,00 % Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60** 1 ,00 %
Acide stéarique 1 ,40 %
Acide glycyrrhétinique 2,00 %
Triéthanolamine 0,70 % Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,00 %
Huile de tournesol 10,00 % Antioxydant 0,05 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 8 : Gel pour le traitement de l' acné
Extrait de l'exemple 1 8,00 %
Acide tout trans rétinoïque 0,05 %
Hydroxypropylcelluiose* 1 ,00 %
Antioxydant 0,05 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 9 : Lotion pour éliminer les cicatrices dues à l'acné
Extrait de l'exemple 1 8,00 %
Acide glycolique 50,00 %
Hydroxypropylcelluiose* 0,05 %
Conservateur 0,30 %
NaOH qsp pH 1 = 2,8
Ethanol qsp 100 %
Klucel H® vendu par la société Hercules Tween 60® vendu par la société ICI

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation, à titre de principe actif, dans ou pour la préparation d'une composition, d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les désordres associés à un excès de synthèse et/ou de libération de bradykinine.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que l'extrait ou la composition sont destinés à traiter les désordres cutanés.
3. Utilisation, à titre de principe actif, dans ou pour la préparation d'une composition d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum, l'extrait ou la composition étant destinés à traiter les peaux sensibles.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée par le fait que l'extrait ou la composition sont destinés à prévenir et/ou à lutter contre les irritations cutanées et/ou les dartres et/ou les érythèmes et/ou les sensations d'échauffement et/ou de dysesthésie et/ou les prurits de la peau et/ou les muqueuses.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la composition est à usage cosmétique ou pharmaceutique.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que l'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum est obtenu à partir de matériel végétal issu de plante entière ou de feuilles, de tiges, de fleurs, de pétales, de racines ou encore de cellules dédifférenciées.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée par le fait que l'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum est obtenu à partir de feuilles et/ou de tiges.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que l'extrait d'au moins un végétai du genre Ocimum est obtenu à partir de matériel végétal issu d'au moins un végétal du genre Ocimum cultivé in vivo.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que l'extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum est en une quantité représentant de 0,01% à 30% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,1 % à 20% du poids total de la composition.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait que l'extrait est un extrait préparé à partir de matériel issu d'au moins un végétal appartenant à une espèce choisie parmi Ocimum basilicum, Ocimum minimum, Ocimum gratissimum, Ocimum viride, Ocimum micranthemum.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que le végétal appartient à l'espèce Ocimum basilicum.
12. Utilisation, à titre de principe actif, d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'un végétal du genre Ocimum, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité vasculaire, l'hypotension, la douleur, la prolifération du tissu conjonctif, les diarrhées, les rhinites allergiques, la contraction des muscles lisses des tractus digestif et respiratoire et de l'utérus.
13. Utilisation, à titre de principe actif, d'une quantité efficace d'au moins un extrait d'un végétal du genre Ocimum, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la couperose, la télangiectasie, un rhynophyma ou à empêcher la formation de chéloïdes.
14. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum et au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait que le composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation est de préférence choisi parmi les antagonistes substance P et/ou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de bradykinine autres qu'un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum, les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type α (TNFα).
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que l'antagoniste de substance P est choisi parmi les substances assurant une diminution de l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire induite par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique et les substances provoquant une inhibition de la contraction des muscles lisses induites par l'administration de bradykinine.
17. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que l'antagoniste de CGRP est choisi parmi :
+ la substance antagoniste diminuant la vasodilatation induite par la capsaïcine et/ou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un nerf afférent) et/ou
+ la substance antagoniste provoquant une inhibition de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives et/ou
+ la substance antagoniste provoquant une inhibition de la contraction du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.
18. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les inhibiteurs de NO-synthase sont choisis parmi les composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant la NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la NO-synthase.
19. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les antagonistes de la bradykinine autres qu'un extrait d'un végétal du genre Ocimum, sont choisis parmi des composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la bradykinine, des composés neutralisant la bradykinine, des composés bloquant les récepteurs de la bradykinine tels que ceux qui interfèrent avec les effets de la bradykinine par leur fixation au récepteur de celleci (B1 ou B2), des composés inhibant la synthèse des récepteurs de la bradykinine ou des composés intervenant en diminuant le signal transduit par la bradykinine.
20. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que les antagonistes d'histamine, de cytokines et/ou de TNFα sont choisis parmi les substances susceptibles d'inhiber la libération et/ou la synthèse et/ou la fixation réceptorielle respectivement d'histamine, de cytokines et/ou de TNFα.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 20, caractérisée par le fait que le composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 21 , caractérisée en ce que l'extrait de Rosacée est un extrait tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 11.
23. Composition selon l'une quelconque des revendication 14 à 22, caractérisée par le fait qu'elle est à usage cosmétique ou pharmaceutique.
24. Procédé de traitement cosmétique en vue de diminuer l'irritation cutanée, caractérisé par le fait que l'on utilise par application sur la peau, sur les cheveux, et/ou sur les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un extrait d'au moins un végétal du genre Ocimum dans un milieu cosmétiquement acceptable.
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