EP1401393A2 - Inhibiteur de no-synthase et utilisations - Google Patents

Inhibiteur de no-synthase et utilisations

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Publication number
EP1401393A2
EP1401393A2 EP02758511A EP02758511A EP1401393A2 EP 1401393 A2 EP1401393 A2 EP 1401393A2 EP 02758511 A EP02758511 A EP 02758511A EP 02758511 A EP02758511 A EP 02758511A EP 1401393 A2 EP1401393 A2 EP 1401393A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
bis
composition
ethylenediamine
pyridyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02758511A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marie-Madeleine Cals-Grierson
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LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
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Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to inhibit NO-synthase.
  • NO-synthase covers a family of enzymes which ensure the enzymatic transformation of L-arginine into citrulline, a reaction during which a gaseous mediator with multiple functions is produced, nitrogen monoxide or NO.
  • NO-synthases exist in three forms, two constitutive forms, nomenclature grouping together neuronal NO-synthase (or NOS 1) and endothelial NO-synthase (or NOS 3), and the inducible form (or NOS 2) (Medicine / Sciences , 1992, 8, pp. 843-845).
  • NO-synthase covers all of the isoforms of the enzyme.
  • NO-synthase inhibitors means any product which ultimately leads, notwithstanding the isoform of NO-synthase, to the reduction of the concentration of NO.
  • Nitric oxide has, by its structure, an additional electron making it extremely chemically reactive. It is well known that such compounds are harmful and we seek to limit their production as much as possible. Thus, in the case of nitric oxide, the NO-synthase inhibitors have been widely studied.
  • NO is a multifunctional signal molecule active in a wide variety of body systems and tissues.
  • a speaker particularly in the cardiovascular system (regulator of blood pressure with vasodilator, inhibitor of platelet aggregation with anticoagulant effect), in the nervous system (memory, modulation of neurotransmitter release), in the immunological system (modulation of immune defenses, inflammation, involvement in autoimmune pathologies).
  • NO plays a predominant role in the skin. NO can be synthesized by all varieties of cells constituting the skin and as such it intervenes in multiple and complex regulatory processes such as the regulation of cell differentiation and / or proliferation, vasodilation, melanogenesis , response to environmental variations (homeostasis). Its involvement in cell differentiation and proliferation (stimulating effect), particularly in keratinocytes, associates it with the growth of the epidermis and scarring as well as hyperproliferative disorders (psoriasis). Due to its electronic hyperreactivity which can lead to degradation or even destruction of cells, NO is involved in apoptotic processes and in intrinsic and / or extrinsic aging of the skin.
  • NO plays a role in contact hypersensitivity reactions, in allergic skin manifestations, in the skin's immune response.
  • CGRP Calcitonin Gene Related Peptide
  • NO is also involved in the reduction of the barrier effect of the skin, as well as in the reduction of skin hydration.
  • NO is recognized as an intermediary in melanogenesis induced by type B ultraviolet radiation (UVB). It is also one of the factors involved in hypermelanosis-like disorders.
  • UVB type B ultraviolet radiation
  • NMMA N G -monomethyl-L-arginine
  • NAME the methyl ester of N G -nitro-L-arginine
  • NNA N G -nitro-L-arginine
  • NAA N G - amino-L-arginine
  • ADMA diphenyleneiodonium chloride
  • 2- (4-carboxyphenyl) -4,4,5 5-tetramethylimidazoline-1-oxy-3-oxide
  • the object of the present invention is to provide a new inhibitor of NO-synthase which is moreover a natural inhibitor of NO-synthase.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine has the property of being a NO-synthase inhibitor, particularly of inducible NO-synthase (NOS 2) which makes it a good candidate for uses in applications where it turns out to be advantageous to use a NO-synthase inhibitor, particularly in cosmetics .
  • NOS 2 inducible NO-synthase
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine is described for its use in pharmaceutical and cosmetic compositions in order to protect the body against oxidative stress (EP0755925)
  • a primary object of the invention is therefore the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to inhibit NO-synthase.
  • physiologically acceptable medium a medium compatible with the skin, mucous membranes, nails, hair.
  • a second object of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended for application in all areas in which inhibition of NO synthases is necessary, particularly in the skin and / or hair area.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition containing it can be used to slow down or even inhibit differentiation and / or cell proliferation, and / or vasodilation, and / or melanogenesis, and / or response to environmental variations (homeostasis).
  • the third object of the invention is the use of an effective amount of N, N'- bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N , -bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine , in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl ) ethylenediamine or the composition being intended to slow down or even inhibit cell differentiation and / or proliferation, in particular to regulate the growth of the epidermis and / or to treat hyperproliferative disorders such as for example psoriasis.
  • a fourth object of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N , -bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to inhibit the degradation and / or destruction of cells and to inhibit apoptotic processes, particularly of skin cells, very particularly of keratinocytes and / or to treat intrinsic and / or extrinsic aging of cells, particularly skin cells.
  • a fifth object of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N , -bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to inhibit or even eliminate symptoms linked to immunological and or inflammatory phenomena linked to the synthesis of NO, such as for example contact hypersensitivity reactions and / or allergic manifestations and / or the immune response, particularly in the skin.
  • the N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition are intended to reduce or even inhibit irritation skin, caused by external agents.
  • the skin irritant effect is a response of the skin most often resulting in redness, pain or tingling, this response being caused by chemicals of natural or synthetic origin applied topically to the skin.
  • This irritation is accompanied by an alteration in the function and or in the epithelial structure, directly linked to the effect of the irritant product. They are therefore particularly suitable in the case of skin reactions linked to processes of neurogenic origin such as certain skin rashes, and therefore to treat, reduce or eliminate the manifestations of so-called sensitive skin.
  • dysesthesic sensations is meant more or less painful sensations felt in a skin area such as tingling, tingling, itching or itching, heating, discomfort, tightness, etc.
  • Sensitive skin can be divided into two main clinical forms, irritable and / or reactive skin, and intolerant skin. Irritable and / or reactive skin is skin that reacts with pruritus, that is, itching or tingling, to various factors such as the environment, emotions, food, wind, friction, razor, soap, surfactants, hard water with a high concentration of limestone, temperature variations or wool.
  • these signs are associated with dry skin with or without sores or with skin that presents with erythema, which is non-inflammatory.
  • Intolerant skin is skin that reacts with sensations of heating, tightness, tingling and / or redness, to various factors such as the environment, emotions, food and certain cosmetic products. In general, these signs are associated with hyperseborrheic or acne-prone skin with or without sores and erythema.
  • “Sensitive” scalps have a more unequivocal clinical semiology: the sensations of pruritus and or tingling and or heating are essentially triggered by local factors such as friction, soap, surfactants, hard water with a high concentration of lime, shampoos or lotions. These sensations are also sometimes triggered by factors such as the environment, emotions and / or food. Erythema and hyperseborrhea of the scalp and dandruff are frequently associated with the above signs.
  • the sixth object of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N , -bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N , -bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to increase the barrier effect of the skin or the skin hydration. .
  • a seventh subject of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N , -bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to treat rosacea and / or skin erythemas, particularly erythemas induced by ultraviolet radiation and / or localized or diffuse erythematous rashes of the skin such as those caused by drugs toxins and / or viral or bacterial infections.
  • the eighth object of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to inhibit melanogenesis induced by ultraviolet radiation of type A and or B and / or to treat disorders of hypermelanosis type.
  • the ninth object of the invention is the use of an effective amount of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, in a physiologically acceptable medium, in a composition or for the preparation of a composition, N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition being intended to control sweating and / or to stimulate lipolysis or to decrease or inhibit hair loss.
  • the composition comprising N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine can be a cosmetic or dermatological composition.
  • the composition is a cosmetic composition.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine or the composition comprising it is applied to the skin of topically.
  • the amount of extract N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine used in the composition is of course a function of the desired effect and can therefore vary to a large extent.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl- N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine can be used in a amount representing from 10 "4 % to 20% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 5.10 " 3 % to 10% of the total weight of the composition.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine can be combined with other NO inhibitors - synthases such as plant extracts such as for example an extract of at least one plant of the species Olea europaea or an extract of Ginkgo biloba or an extract of V / ' f / s vinifera or also an extract of green tea or cocoa.
  • plant extracts such as for example an extract of at least one plant of the species Olea europaea or an extract of Ginkgo biloba or an extract of V / ' f / s vinifera or also an extract of green tea or cocoa.
  • the tenth subject of the invention is a cosmetic treatment process with a view to treating disorders linked to the synthesis of NO, characterized in that it is used by application on the skin, on the hair, and / or on the mucous membranes , a cosmetic composition comprising at least N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'- bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine in a physiologically acceptable medium.
  • the cosmetic treatment method of the invention aims to improve the appearance of the individual affected by the disorders due to the synthesis of NO.
  • the cosmetic treatment process of the invention can be implemented in particular by applying the cosmetic compositions as defined above, according to the usual technique for using these compositions. So, for example, it is possible to apply creams, gels, serums, lotions, cleansing milks or anti-sun compositions on the skin or on dry hair, applications of a hair lotion on wet hair, shampoos, or even applications of toothpaste on the gums.
  • composition according to the invention in which N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine is used, that -this can be ingested, injected or applied to the skin (on any cutaneous area of the body), the hair, the nails or the mucous membranes (buccal, jugale, gingival, genital, conjunctiva).
  • the composition according to the invention can be in all the dosage forms normally used.
  • the composition may take the form in particular of an aqueous or oily solution or of a dispersion of the lotion or serum type, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a phase fatty in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of soft consistency of the aqueous or anhydrous cream or gel type, or of microcapsules or microparticles, or of vesicular dispersions of the ionic type and / or non-ionic.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • They can also be used for the hair in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, or in the form of creams, gels, emulsions, foams or also in the form of aerosol compositions also comprising a propellant under pressure.
  • the composition may be in the form of an aqueous, oily lotion or in the form of a serum.
  • the eyes it can be in the form of drops and for ingestion, it can be in the form of capsules, granules of syrups or tablets.
  • compositions according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
  • compositions constitute in particular cleansing, protective, treatment or care creams for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body (for example day creams, night, make-up removing creams, foundation creams, sunscreen creams), fluid foundations, make-up removal milks, body protection or care milks, anti-sun milks, lotions, gels or foams for skin care, such as cleansing lotions, sunscreen lotions, artificial tanning lotions, bath compositions, deodorant compositions comprising a bactericidal agent, aftershave gels or lotions, depilatory creams, compositions against insect bites, pain relieving compositions, compositions for treating certain skin diseases such as eczema, rosacea, psoriasis, lichens, severe pruritus.
  • compositions according to the invention may also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
  • compositions can also be packaged in the form of an aerosol composition also comprising a propellant under pressure.
  • the composition according to the invention may also be a composition for hair care, and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a styling cream or gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) in the form of coloring shampoos, restructuring hair lotions, a perm composition (in particular a composition for the first time of a perm), a fall prevention lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.
  • a composition for hair care and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a styling cream or gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) in the form of coloring shampoos, restructuring hair lotions, a perm composition (in particular a composition for the first time of a perm), a fall prevention lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.
  • the composition can also be for oral use, for example a toothpaste.
  • the composition may contain adjuvants and additives customary for compositions for oral use and in particular surfactants, thickening agents, humectants, polishing agents such as silica, various active ingredients such as fluorides, in particular particularly sodium fluoride, and optionally sweetening agents such as sodium saccharinate.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, waxes, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic field.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the weight total of the composition.
  • the emulsion may, in addition, contain lipid vesicles.
  • the fatty phase can represent more than 90% of the total weight of the composition.
  • the cosmetic composition may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • adjuvants customary in the cosmetic field such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the cosmetic field, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and / or into the lipid spherules.
  • emulsifiers which can be used in the invention, there may be mentioned for example glycerol stearate, polysorbate 60 and the mixture of PEG-6 / PEG-32 / Glycol Stearate sold under the name Tefose R 63 by the company Gattefosse.
  • solvents which can be used in the invention mention may be made of lower alcohols, in particular ethanol and isopropanol, propylene glycol.
  • hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica, ethylcellulose, polyethylene.
  • carboxyvinyl polymers carboxyvinyl polymers
  • acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers
  • polyacrylamides polysaccharides
  • polysaccharides such as hydroxypropylcellulose
  • natural gums and clays and, as lipophilic gelling agents
  • modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica,
  • composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
  • hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
  • retinol and its derivatives
  • tocopherol vitamin E
  • essential fatty acids ceramides
  • essential oils ceramides
  • the composition can combine at least one N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine extract with other active agents.
  • active agents there may be mentioned by way of example:
  • agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, kojic acid or hydroquinone;
  • - antibacterials such as clindamycin phosphate, erythromycin or antibiotics of the tetracycline class
  • - antiparasitics in particular metronidazole, crotamiton or pyrethroids
  • - antifungals in particular compounds belonging to the class of imidazoles such as econazole, ketoconazole or miconazole or their salts, polyene compounds, such as amphotericin B, compounds of the allylamine family, such as terbinafine, or octopirox;
  • non-steroidal anti-inflammatory agents such as ibuprofen and its salts, diclofenac and its salts, acetylsalicylic acid, acetaminophen or glycyrrhetinic acid;
  • - anesthetic agents such as lidocaine hydrochloride and its derivatives
  • - antipruritic agents such as thenaldine, trimeprazine or cyproheptadine
  • - keratolytic agents such as alpha- and beta-hydroxycarboxylic or beta-ketocarboxylic acids, their salts, amides or esters and more particularly hydroxy acids such as glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, acid citric and generally fruit acids, and n-octanoyl-5-salicylic acid
  • - anti-free radical agents such as alpha-tocopherol or its esters, superoxide dismutases, certain metal chelators or ascorbic acid and its esters
  • - anti-seborrheic drugs such as progesterone
  • - anti-dandruff agents such as octopirox or zinc pyrithione
  • - anti-acne drugs such as retinoic acid or benzoyl peroxide
  • compositions illustrate the invention without limiting it in any way.
  • proportions indicated are percentages by weight.
  • Example 1 Biological activity of N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine:
  • A positive control (induction of the enzyme): mixtures of interferon- ⁇ (1000u / ml) and interleukin 1 - ⁇ (100 u / ml);
  • the quantity of stable NO reaction products is measured using the “nitric colorimetric assay” kit sold by the company Boehringer under the reference 1756.28.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine was tested at concentrations of 10 ⁇ M, 50 ⁇ M and 100 ⁇ M in the ethanol.
  • N, N'-bis-pyridyl-2-yl-methyl-N, N'-bis- (3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine has an inducible NO-synthase inhibiting effect.
  • Composition 1 Compound face gel * 0.1%
  • Composition 2 Lotion
  • Composition 3 Gel for care
  • composition 4 Care cream (oil in water emulsion)
  • Composition 5 Shampoo
  • Composition 6 Care cream (oil / water emulsion)
  • Composition 8 Sun erythema care cream (oil-in-water emulsion)
  • Composition 9 Gel for the treatment of acne
  • Composition 10 Lotion to remove scars due to acne Compound * 5.00%

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) éthylènediamine dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) éthylènediamine ou la composition étant destiné à inhiber la NO-synthase.

Description

Inhibiteur de NO-synthase et utilisations
La présente invention a pour objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à inhiber la NO-synthase.
Le terme NO-synthase recouvre une famille d'enzymes qui assurent la transformation enzymatique de la L-arginine en citrulline, réaction au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO.
Les NO-synthases existent sous trois formes, deux formes constitutives, nomenclature regroupant la NO-synthase neuronale (ou NOS 1 ) et la NO-synthase endothéliale (ou NOS 3), et la forme inductible (ou NOS 2) (Médecine/Sciences, 1992, 8, pp. 843-845).
On comprend par ailleurs dans le texte que sans indication contraire le terme NO-synthase recouvre l'ensemble des isoformes de l'enzyme.
Ainsi, selon l'invention on entend par inhibiteurs de NO-synthase, tout produit qui in fine conduit, nonobstant l'isoforme de NO-synthase, à la diminution de la concentration de NO. On peut citer à titre d'exemple les produits qui diminuent la quantité de NO-synthase active, qui bloquent l'activité enzymatique de la NO-synthase ou son induction ou qui inhibent l'activité du NO produit.
Le monoxyde d'azote possède de par sa structure un électron supplémentaire le rendant extrêmement réactif chimiquement. Il est notoire que de tels composés sont nocifs et l'on cherche à limiter au mieux leur production. C'est ainsi que dans le cas du monoxyde d'azote les inhibiteurs de NO-synthase ont été largement étudiés.
Le NO est une molécule signal multifonctionnelle active dans une grande variété de systèmes et de tissus du corps. Outre ses effets dommageables' pour les cellules liés à son hyperréactivité due à sa structure comprenant un électron supplémentaire, elle est reconnue entre autre comme intervenant particulièrement dans le système cardiovasculaire (régulateur de la pression sanguine avec effet vasodilatateur, inhibiteur de l'agrégation plaquettaire avec effet anticoagulant), dans le système nerveux (mémoire, modulation de la libération des neurotransmetteurs), dans le système immunologique (modulation des défenses immunitaires, inflammation, implication dans les pathologies auto-immunes).
Il est maintenant bien admis que le NO joue un rôle prépondérant dans la peau. Le NO peut être synthétisé par toutes les variétés de cellules constituant la peau et à ce titre il intervient dans de multiples et complexes processus de régulation tels que la régulation de la différenciation et/ou de la prolifération cellulaire, de la vasodilatation, de la mélanogenèse, de la réponse aux variations environnementales (homéostasie). Son implication dans la différenciation et la prolifération cellulaire (effet stimulateur), particulièrement des kératinocytes, l'associe aussi bien à la croissance de l'épiderme et à la cicatrisation qu'aux désordres hyperprolifératifs (psoriasis). Du fait de son hyperréactivité électronique pouvant entraîner une dégradation voire une destruction des cellules, le NO est impliqué dans les processus apoptotiques et dans le vieillissement intrinsèque et/ou extrinsèque de la peau.
Il intervient dans les processus immunologiques et inflammatoires cutanés. Il est en effet communément admis que le NO joue un rôle dans les réactions d'hypersensibilité de contact, dans les manifestations allergiques cutanées, dans la réponse immunitaire de la peau. De même, outre son rôle proinflammatoire direct, il est le médiateur entre les neuropeptides comme la substance P et/ou le peptide associé au gène de la calcitonine (Calcitonin Gène Related Peptide où CGRP) dans les processus de réaction cutanée d'origine neurogène, d'où son implication dans les phénomènes de peau dite sensible. La demande WO97/15280 a ainsi démontré l'intérêt d'utiliser un inhibiteur de NO-synthase dans le traitement des peaux sensibles..
Le NO est également impliqué dans la diminution de l'effet barrière de la peau, ainsi que dans la diminution de l'hydratation cutanée.
L'implication du NO dans la vasodilatation fait qu'il est associé aux érythèmes cutanés, particulièrement les érythèmes induits par les rayonnements ultra-violets, aux éruptions erythemateuses localisées ou diffuses de la peau comme celles causées par les drogues les toxines et/ou les infections virales ou bactériennes, à la rosacée.
Le NO est reconnu comme intermédiaire dans la mélanogenèse induite par les rayonnements ultra-violets de type B (UVB). Il serait aussi un des facteurs intervenant dans les désordres de type hypermélanose.
Enfin, le NO semble impliqué dans le contrôle de la sudation ainsi que dans la chute des cheveux. On comprend donc l'intérêt qui existe à disposer d'inhibiteurs des NO-synthases. A cet égard de nombreux inhibiteurs ont déjà été proposés dans l'art antérieur. On peut citer plus particulièrement la NG-monométhyl-L-arginine (NMMA), l'ester méthylé de la NG-nitro-L-arginine (NAME), la NG-nitro-L-arginine (NNA), la NG- amino-L-arginine (NAA), la NG.NG-diméthyl-arginine (la diméthylarginine asymétrique, dénommée ADMA), le chlorure de diphénylèneiodonium, le 2-(4-carboxyphényl)-4,4,5,5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-oxyde, la
7-nitroindazole, la N(5)-(1-iminoéthyl)-L-ornithine, l'aminoguanidine, la canavanine et l'ebselen.
Sans mettre en doute l'efficacité de ces produits, on note qu'il s'agit de composés chimiques qui peuvent induire des désagréments chez l'utilisateur voire des effets secondaires néfastes, qui de manière générale préfère utiliser des produits naturels. Le but de la présente invention est de fournir un nouvel inhibiteur de NO-synthase qui plus est un inhibiteur naturel de NO-synthase.
De manière surprenante et inattendue, la demanderesse a démontré que le N,N'- bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine présente la propriété d'être un inhibiteur de NO-synthase, particulièrement de la NO-synthase inductible (NOS 2) ce qui en fait un bon candidat pour des utilisations dans des applications où il s'avère intéressant d'utiliser un inhibiteur de NO-synthase, particulièrement en cosmétique.
Le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine est décrit pour son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et cosmétiques en vue de protéger l'organisme contre le stress oxydant (EP0755925)
A la connaissance de la Demanderesse, il n'est pas décrit comme inhibiteur de NO- synthase.
L'invention a donc pour objet premier l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à inhiber la NO-synthase.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses, les ongles, les cheveux. L'invention a pour second objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à une application dans tous les domaines dans lesquels une inhibition des NO-synthases s'avère nécessaire, particulièrement dans le domaine cutané et/ou capillaire.
Le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition le contenant peut être utilisé pour ralentir voire inhiber la différenciation et/ou la prolifération cellulaire, et/ou la vasodilatation, et/ou la mélanogenèse, et/ou la réponse aux variations environnementales (homéostasie).
Ainsi, l'invention a pour troisième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'- bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N,-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à ralentir voire inhiber la différenciation et/ou la prolifération cellulaire, particulièrement à réguler la croissance de l'épiderme et/ou à traiter les désordres hyperprolifératifs comme par exemple le psoriasis.
L'invention a pour quatrième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N,-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à inhiber la dégradation et/ou la destruction des cellules et a inhiber les processus apoptotiques, particulièrement des cellules de la peau, très particulièrement des keratinocytes et/ou à traiter le vieillissement intrinsèque et/ou extrinsèque des cellules, particulièrement des cellules de la peau.
L'invention a pour cinquième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N,-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à inhiber voire supprimer les symptômes liés à des phénomènes immunologiques et ou inflammatoires liés à la synthèse de NO, comme par exemple les réactions d'hypersensibilité de contact et/ou les manifestations allergiques et/ou la réponse immunitaire, particulièrement au niveau de la peau.
Selon un autre aspect, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à diminuer voire inhiber l'irritation cutanée, provoquée par des agents externes. L'effet irritant cutané est une réponse de la peau se traduisant le plus souvent par des rougeurs, douleurs ou picotements, cette réponse étant engendrée par des produits chimiques d'origine naturelle ou synthétique appliqués de manière topique sur la peau. Cette irritation s'accompagne d'une altération de la fonction et ou de la structure épithéliale, directement liée à l'effet du produit à caractère irritant. Ils sont donc particulièrement adaptés dans le cas des réactions cutanées liées à des processus d'origine neurogène telles que certaines rougeurs cutanées , et donc à traiter, diminuer ou supprimer les manifestations des peaux dites sensibles. Il s'agit de réactions aspécifiques, se distinguant des mécanismes d'allergie ou d'inflammation. Ces symptômes sont en particulier des signes subjectifs, qui sont essentiellement des sensations dysesthesiques. On entend par sensations dysesthesiques des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, fourmillements, démangeaisons ou prurits, échauffements, inconforts, tiraillements, etc. Les peaux sensibles peuvent être scindées en deux grandes formes cliniques, les peaux irritables et/ou réactives, et les peaux intolérantes. Une peau irritable et/ou réactive est une peau qui réagit par un prurit, c'est-à-dire par des démangeaisons ou par des picotements, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine. En général, ces signes sont associés à une peau sèche avec ou sans dartres ou à une peau qui présente un érythème, non inflammatoire.
Une peau intolérante est une peau qui réagit par des sensations d'échauffement, de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments et certains produits cosmétiques. En général, ces signes sont associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique avec ou sans dartres et à un érythème.
Les cuirs chevelus "sensibles" ont une sémiologie clinique plus univoque : les sensations de prurit et ou de picotements et ou d'échauffements sont essentiellement déclenchés par des facteurs locaux tels que frottements, savon, tensioactifs, eau dure à forte concentration de calcaire, shampooings ou lotions. Ces sensations sont aussi parfois déclenchées par des facteurs tels que l'environnement, les émotions et/ou les aliments. Un érythème et une hyperséborrhée du cuir chevelu ainsi qu'un état pelliculaire sont fréquemment associés aux signes précédents.
L'invention a pour sixième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N,-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N,-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à augmenter l'effet barrière de la peau ou l'hydratation cutanée. .
L'invention a pour septième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N,-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à traiter la rosacée et/ou les érythèmes cutanés, particulièrement les érythèmes induits par les rayonnements ultra-violets et/ou les éruptions erythemateuses localisées ou diffuses de la peau comme celles causées par les drogues les toxines et/ou les infections virales ou bactériennes.
L'invention a pour huitième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à inhiber la mélanogenèse induite par les rayonnements ultra-violets de type A et ou B et/ou à traiter les désordres de type hypermélanose.
L'invention a pour neuvième objet l'utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à contrôler la sudation el/ou à stimuler la lipolyse ou à diminuer ou inhiber la chute des cheveux. Selon l'invention, la composition comprenant le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis- (3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine peut être une composition cosmétique ou dermatologique. Préférentiellement selon l'invention, la composition est une composition cosmétique.
Préférentiellement selon l'invention, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition le comprenant est appliqué sur la peau de manière topique.
Selon l'invention, la quantité d'extrait N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) ethylenediamine utilisée dans la composition est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, selon l'invention, le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl- N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine peut être utilisé en une quantité représentant de 10"4% à 20% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 5.10"3% à 10% du poids total de la composition.
Bien entendu, selon l'invention le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) ethylenediamine peut être associé à d'autres inhibiteurs de NO- synthases comme des extraits végétaux comme par exemple par exemple un extrait d'au moins un végétal de l'espèce Olea europaea ou un extrait de Ginkgo biloba ou un extrait de V/'f/s vinifera ou encore un extrait de thé vert ou de cacao.
L'invention a pour dixième objet un procédé de traitement cosmétique en vue de traiter les désordres liés à la synthèse du NO, caractérisé par le fait que l'on utilise par application sur la peau, sur les cheveux, et/ou sur les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins du N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'- bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine dans un milieu physiologiquement acceptable.
Le procédé de traitement cosmétique de l'invention vise à améliorer l'aspect de l'individu atteint par les désordres dus à la synthèse du NO.
Le procédé de traitement cosmétique de l'invention peut être mis en œuvre notamment en appliquant les compositions cosmétiques telles que définies ci- dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Ainsi par exemple il est possible d'effectuer des applications de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau ou sur les cheveux secs, des applications d'une lotion pour cheveux sur cheveux mouillés, de shampooings, ou encore des applications de dentifrice sur les gencives.
Quelque soit la forme de la composition selon l'invention dans laquelle le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine est utilisé, celle-ci peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydres, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vesiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Elles peuvent être également utilisées pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Pour l'injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse, huileuse ou sous forme de sérum. Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés de sirops ou de comprimés.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions antidouleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosasée, le psoriasis, les lichens, les prurits sévères.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.
La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et éventuellement des agents edulcorants comme le saccharinate de sodium.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent , être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (pertiuoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de TefoseR 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que jes copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un extrait N,N'-bis-pyridyl-2- yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine à d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple :
- les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; - les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ;
- les agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène et ses sels, le diclofenac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhétinique ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; - les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta-hydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5- salicylique ; - les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ; - les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle ;
- les extraits végétaux ou d'origine microbienne,
- les peptides et leur dérivés comme par exemple le tripeptide Lys-Pro-Val.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sont des pourcentages en poids.
Exemple 1 : Activité biologique du N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) ethylenediamine :
L'activité du N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine sur la NO-synthase inductible a été évalué dans le test décrit par Heck et col. (J.B.C., Vol. 267, N°30, 21277-21280, 25 octobre 1992). Ce test a pour objectif de montrer la diminution de la concentration en nitrate et nitrite, in fine, après stimulation de la NO-synthase 2.
Les contrôles suivants ont été introduits dans le tests :
A : contrôle positif (induction de l'enzyme) : mélanges d'interféron-γ (1000u/ml) et d'interleukine 1 -β (100 u/ml) ;
B : contrôle négatif (inhibition maximale) : N9-monométhyl-L-arginine (forme L) à 200 μm ; C : contrôle de spécificité de l'inhibition : Ng-monométhyl-L-arginine (forme D) à 200 μm.
Pour déterminer l'activité du produit à tester on mesure la quantité de produits de réaction stables du NO (nitrites et nitrates) à l'aide du kit "nitric colorimetric assay" vendu par la société Boehringer sous la référence 1756.28.
Le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine a été testé aux concentrations de 10 μM, 50 μM et 100 μM dans l'éthanol.
0
N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) 18,8% ethylenediamine : 10 μM
N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) 48,3% ethylenediamine : 50 μM
N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) 62% ethylenediamine : 100 μM
Le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-trimèthoxybenzyl) ethylenediamine présente un effet inhibiteur de la NO-synthase inductible.
Exemple 2 :
Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Gel pour le visage Composé* 0,1 %
Methylparaben 0,2 %
Carbomer 0,7 %
Polyethylène glycol (8OE) 10,0 %
Imidazolidinyl urée 0,3 % Triéthanolamine 0,58 %
Eau qsp 100 %
Composition 2 : Lotion
Composé* 2,00 % Antioxydant 0,05 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 3 : Gel pour le soin
Composé* 2,00 %
Hydroxypropylcellulose* 1 ,00 %
Antioxydant 0,05 %
Isopropanol 40,00 % Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 % Composition 4 : Crème de soin (émulsion huile dans eau)
Composé* 5,00 %
Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60** 1 ,00 %
Acide stéarique 1 ,40 %
Triéthanolamine 0,70 %
Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre dé karité 12,00 %
Perhydrosqualène 12,00 %
Antioxydant 0,05 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 5 : Shampooing
Composé* 0,50 %
Hydroxypropylcellulose* 1 ,00 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 6 : Crème de soin (émulsion huile/eau)
Composé* 5,00 %
Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60** 1 ,00 %
Acide stéarique 1 ,40 %
Acide n-octanoyl-5-salicylique 0,50 %
Triéthanolamine 0,70 %
Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,00 %
Perhydrosqualène 12,00 %
Antioxydant 0,05 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 % Composition 7 : Gel anti-douleur
Composé* 3,00 %
Hydroxypropylcellulose* 1 ,00 %
Antioxydant 0,05 % Chlorhydrate de lidocaïne 2,00 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 8 : Crème de soin de l'érythème solaire (émulsion huile-dans-eau)
Composé* 5,00 %
Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60** 1 ,00 %
Acide stéarique 1 ,40 % Acide glycyrrhétinique 2,00 %
Triéthanolamine 0,70 %
Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,00 %
Huile de tournesol 10,00 % Antioxydant 0,05 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 9 : Gel pour le traitement de l'acné
Composé* 5,00 %
Acide tout trans rétinoïque 0,05 %
Hydroxypropylcellulose* 1 ,00 %
Antioxydant 0,05 % Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100 %
Composition 10 : Lotion pour éliminer les cicatrices dues à l'acné Composé* 5,00 %
Acide glycolique 50,00 %
Hydroxypropylcellulose* 0,05 %
Conservateur 0,30 % Na0H qsp pH = 2,8 Ethano' qsp 100 %
: Klucel H® vendu par la société Hercules : Tween 60® vendu par la société ICI

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une quantité efficace de N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5- triméthoxybenzyl) ethylenediamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition ou pour la préparation d'une composition, le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition étant destiné à inhiber la NO-synthase.
2. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que le N,N'- bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à ralentir voire inhiber la différenciation et/ou la prolifération cellulaire.
3. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que le N,N'- bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à ralentir voire inhiber la croissance de l'épiderme et/ou à traiter les désordres hyperprolifératifs.
4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à inhiber la dégradation et/ou la destruction des cellules.
5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à inhiber les processus apoptotiques cellulaires.
6. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzy!) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter le vieillissement intrinsèque el ou extrinsèque.
7. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à inhiber voire supprimer les processus immunologiques et/ou inflammatoires.
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter les réactions d'hypersensibilité de contact et ou les manifestations allergiques et/ou la réponse immunitaire.
9. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl- 2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter les réactions cutanées d'origine neurogène .
10. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter les peaux dites sensibles
11. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à augmenter l'effet barrière de la peau ou l'hydratation cutanée.
12. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter les érythèmes, particulièrement les érythèmes induits par les rayonnements ultra-violets.
13. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter les éruptions erythemateuses localisées ou diffuses de la peau.
14. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à traiter la rosacée.
15. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à inhiber la mélanogenèse induite par les rayonnements ultraviolets de type A et ou B et/ou à traiter les désordres de type hypermélanose.
16. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à contrôler la sudation.
17. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le N,N'-bis- pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine ou la composition sont destinés à inhiber la chute des cheveux.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine est en une quantité représentant de 10'4% à 20% du poids total de la composition.
19. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que le N,N'- bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine est en une quantité représentant de 5.10"3% à 10% du poids total de la composition.
20. Procédé de traitement cosmétique en vue de traiter les désordres liés à la synthèse du NO, caractérisé par le fait que l'on utilise par application sur la peau, sur les cheveux, et/ou sur les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins du N,N'-bis-pyridyl-2-yl-méthyl-N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) ethylenediamine dans un milieu physiologiquement acceptable.
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