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Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel zur Behand-
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lung von systemischem Lupus erythematodes und primärer Glomerulonephritis.
Das Arzneimittel der Erfindung enthält t-Globulin mit Fc-Fragment. Es wird im allgemeinen
auf parenteralem Weg, insbesondere intravenös verabreicht.
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t-Globulin-Präparate werden zur unterstützenden Therapie von primären
Immunstörungen, zur passiven Immunotherapie zur Verhinderung von Virusinfektionen
und zusammen mit Antibiotika zur Behandlung von schweren Infektionskrankheiten verwendet.
Solche Zubereitungen sind bereits im Handel.
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Erkrankungen, wie systemischer Lupus-erythematodes (Schmetterlingsflechten)
und primäre Glomerulonephritis werden üblicherweise mit Corticosteroiden oder cytotoxischen
Mitteln behandelt. Diese Arzneistoffe sind aber für eine fundamentale Therapie solcher
Erkrankungen nicht wirksam und ergeben außerdem gelegentlich ernste Nebenwirkungen
bei kontinuierlicher Anwendung über längere Zeit. Es besteht deshalb ein Bedürfnis
nach der Schaffung eines fundamental wirkenden therapeutischen Mittels zur Behandlung
dieser Erkrankungen.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur
fundamentalen Behandlung von systemischem Lupus erythematodes und primärer Glomerulonephritis
bereitzustellen, das keine wesentlichen Nebenwirkungen zeigt.
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Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß g-Globulin
mit Fc-Fragment sich als besonders wertvoll für die Behandlung der genannten Erkrankungen
erweist.
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Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Arzneimittel zur Behandlung
von systemischem Lupus erythematodes und primärer Glomerulonephritis, das gekennzeichnet
ist durch einen Gehalt an einem t-Globulin mit Fc-Fragment im Gemisch mit üblichen
Tr>ae,Hilfs-, Verdünnungs- oder Zusatzstoffen.
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Systemischer Lupus erythematodes und primäre Glomerulonephritis werden
durch die Ablagerung von Immunkomplexen verursacht, d.h. von bestimmten Antigen-Antibody-Komplexen,
wie DNS-Anti-DNS-Antibody IgG. Diese Ablagerungen von Antigen-Antibody-Komplexen
können durch Verabreichung eines t-Globulins mit Fc-Fragment auf parenteralem, insbesondere
intravenösem Weg aufgelöst werden und verschwinden auf diese Weise. tr-Globulin
mit Fc-Fragment ist somit ein wertvoller Wirkstoff zur fundamentalen Therapie dieser
Erkrankungen.
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Im Fall der Glomerulonephritis lagern sich Antigen-Antibody-Komplexe
vermutlich an verschiedenen Stellen in Blutgefäßen, insbesondere an den Wänden der
glomerulären Kapillaren der Nieren ab. Dabei wird das Komplementsystem aktiviert,
was zu einer Freisetzung von Aminen führt, die die Permeabilität der Blutgefäße
aktivieren. Es wurde nun ferner festgestellt, daß die Antigen-Antibody-Komplexe
selbst wieder zu einem Antigen werden und mit ihrem Antibody (Rheumafaktor) reagieren
und sich in großem Umfang durch Kettenreaktion ablagern, was zur Glomerulonephritis
führt. Systemischer Lupus erythematodes wird in ähnlicher Weise induziert.
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Bei der Verabreichung von t-Globulin mit Fc-Fragment findet an den
erkrankten Stellen, an denen sich die Komplexe abgelagert haben, im großen Umfang
eine Bindung des Fc-Fragments des t-Globulins an diese statt. Dabei werden die Antigen-Antibody-Komplexe
in den Ablagerungen gespaltet und abgebaut. Dies führt zur Auflösung der Ablagerungen,
Mit
dem Arzneimittel der Erfindung können Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes
und primäre Glomerulonephritis einschließlich Membran-Nephropathy und Membranproliferative
Glomerulonephritis fundamental geheilt werden durch parenterale, beispielsweise
intravenöse Verabreichung eines r-Globulins, das das Fc-Fragment aufweist, als Wirkstoff.
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Als r-Globulin mit dem Fc-Fragment eignen sich alle r-Globuline mit
Fc-Fragment, die dadurch erhalten werden können, daß man natives menschliches K-Globulin
einer chemischen oder enzymatischen Behandlung unterzieht, und die auf intravenösem
Weg verabreicht werden können. Beispiele für solche mit t-Globulin-Präparate sind
ein/Plasmin behandeltes menschliches t-Globulin (Int. Archs Allergy Appl. Immun;
Bd. 57 (1980), S. 375 - 378 und Vox Sang., Bd. 13 (1967), S. 71 -85), ein sulföniertes
menschliches lirGlobulin'(US-PS 4 057 571, Vox Sang., Bd. 32 (1977), S. 175 - 181,
und'Vox Sang., Bd. 32 (1977), S. 290 - 295), ein mit Polyäthylenglykol behandeltes
menschliches g-Globulin (US-PSen 4 124 576 und 3 763 135, und Vox Sang., Bd. 23
(1972), S. 107 - 118), ein mit B-Propiolacton behandeltes menschliches Jr-Globulin
(Z. Klin Chem., Bd. 7 (1969), S. 282, Vox Sang., Bd. 28 (1975), S. 422 - 437, und
Vox Sang., Bd. 20, (1971), S. 442 bis 457, ein alkyliertes (Dithiothreitol/Jodacetamid)
menschliches r-Globulin (Arzneim.-Forsch*/Drug Res., Bd. 30 (II), Nr. 9, S. 1484
- 1486), und ein mit Säure behandeltes (pH-Wert 4) menschliches -Globulin (Vox Sang.,
Bd. 13 (1967), mi 5. 93 bis 103). Unter diesen Zubereitungen sind das>Plasmin
behandelte menschliche d-Globulin, das sulfonierte menschliche -GlobuXin und das
mit Polyäthylenglykol behandelte menschliche g-Globulin besonders wertvoll.
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Die g-Globuline mit Fc-Fragment werden gewöhnlich in Form einer zur
Injektion, insbesondere intravenösen Injektion geeigneten Zubereitung verwendet.
Solche Zubereitungen kön-
nen durch Auflösen eines t-Globulins mit
Fc-Fragment in einem üblichen, vorzugsweise flüssigem, zur Injektion geeigneten
Träger oder Verdünnungsmittel, wie reines Wasser oder physiologische Kochsalzlösung,
hergestellt werden. Die Zubereitung kann gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe,
wie isotonische Mittel, beispielsweise Glukose oder Kochsalzlösung, Stabilisatoren,
wie Glycin oder Thimerosal, Konservierungsmittel oder Mittel zur Einstellung des
pH-Wertes enthalten. Die Zubereitungen enthalten das aktive r-Globulin mit Fc-Fragment
in einer Menge von 500 bis 10 000 mg/Dosiseinheit. Zu den für die Erfindung geeigneten
Zubereitungen gehören auch einige bereits im Handel erhältliche Formulierungen von
menschlichem *-Globulin mit Fc-Fragment.
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Das Arzneimittel der Erfindung wird gewöhlich durch intravenöse Injektion
verabreicht. Die Dosis an aktivem t Globulin kann in Abhängigkeit vom Alter des
Patienten, sowie von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen schwanken.
Gewöhnlich liegt sie im Bereich von 10 bis Soo mg/kg/Tag, vorzugsweise von 20 bis
100 mg/kg/Tag, berechnet als r-Globulin. Beim Erwachsenen beträgt die Dosierung
somit gewöhnlich von 500 bis 25 000, vorzugsweise 1000 bis 5000 mg/Tag als dT-Globulin.
Die r-Globulin mit Fc-Fragment enthaltende Zubereitung wird gewöhnlich auf intravenösem
Weg einmal täglich kontinuierlich über einige Wochen verabreicht.
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Die Dosis kann aber auch geteilt und 2 bis 4 mal täglich verabreicht
werden. Auch kann die Dauer der Verabreichung in Abstimmung mit dem Grad der Erkrankung
verlängert oder verkürzt werden. außerdem können gegebenenfalls andere Arzneimittel,
wie cytotoxische Mittel, beispielsweise Cyclophosphamid oder 6-Mercaptopurin, oder
Steroidzubereitungen, wie Predonisolon oder Betamethason, zusammen mit der t-Globulin-Formulierung
der Erfindung verwendet werden.
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Die Wirksamkeit der Zubereitungen der Erfindung bei den genannten
Erkrankungen erweist sich aufgrund der immunologischen Theorie, die auf der Analyse
der Ursache der Erkrankungen beruht. Sie wurde auch durch klinische Prüfungen bestätigt.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Im folgenden Beispiel wird eine Formulierung der Erfindung auf ihre
Wirksamkeit zur Auflösung von Ablagerungen von Antigen-Antibody-Komplexen geprüft.
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Beispiel Durch Gewebeentnahme aus der Niere werden Nierengewebsstücke
von drei Patienten mit membranöser Nephrophathy, zwei Patienten mit membranoproliferativer
Glomerulonephritis und drei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes erhalten.
Die Gewebeteile werden zu gefrorenen Schnitten mit einer Dicke von 4 ßm hergerichtet.
Sodann werden die Proben von 8 Patienten der folgenden Prüfung unterzogen.
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Die in der Prüfung verwendeten {-Globulin-Formulierungen mit sind
eine/Plasmin behandelte menschliche r-Globulin-Formulierung zur Injektion, eine
sulfonierte menschliche T-Globulin-Formulierung zur Injektion, eine mit Polyäthylenglykol
behandelte menschliche g-Globulin-Formulierung zur Injektion und ein mit Pepsin
behandeltes menschliches t-Globulin zur Injektion (Dtsch. med. Wschr., Bd. 87 (1962)
S. 1643 -1650).
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Die -Globulin-Formulierungen werden zur Herstellung der Testlösungen
mit einer g-Globulin-Konzentration von 5 %, 1 % und 0,1 % in destilliertem Wasser
gelöst. Die Testlösungen werden dann jeweils zu den Proben gegeben. Nach einer
Umsetzungsdauer
von 1 Stunde werden die derart behandelten Proben mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung
(pH-Wert 7,2, 0,15 M) 30 Minuten gewaschen. Dieses Verfahren wird viermal wiederholt.
Zum Vergleich wird das gleiche Verfahren mit der Änderung durchgeführt, daß die
Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung anstelle der Testlösungen verwendet wird.
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Die derart behandelten Proben werden dann durch Immunofluoreszenzanalyse
geprüft. Dabei werden in den Vergleichsproben in weitem Bereich verstreute Ablagerungen
von Antigen-Antibody-(IgG)-Komplexen an den Wandungen der glomerulären Kapillaren
der Nierenbeobachtet. Andererseits wird im Fall der mit den -Globulin mit Fc-Fragment
enthaltenden Zubereitungen behandelten Proben, d.h. der>Plasmin behandelten J*-Globulin-Zubereitung,
der sulfonierten r-Globulin-Zubereitung und der mit Polyäthylenglykol behandelten
{-Globulin-Zubereitung, keine oder nur wenig Ablagerung von Antigen-Antibody (IgG)-Komplexen
bei 5prozentiger bis 0, lprozentiger Konzentration beobachtet.
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In den Proben, die mit der2iepsin behandelten 6Globulin-Formulierung
behandelt wurden, in der das Fc-Fragment nicht enthalten ist, finden sich dagegen
starke Ablagerungen von Antigen-Antibody-(IgG)-Komplexen, ebenso wie in den Vergleichsproben,
sogar bei einer Konzentration von 5 t.
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Nachstehend werden einige Ergebnisse klinischer Prüfungen erläutert.
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Klinische Prüfung 1 Der Patient ist ein 45 Jahre alter Mann mit Proteinurie
und Ödemen als hauptsächlichen Beschwerden. Die Diagnose nach Nierengewebeuntersuchung
lautet auf membranöse Nephropathie.
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An den Wandungen der glomerulären Kapillaren der Nieren werden deutlich
grobkörnige Abscheidungen von menschlichen Antibody-Komplexen (IgG) und Komplement
C3 festgestellt.
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mit Der Patient erhält einmal am Tag 3 Wochen lang eine/Plasmin behandelte
r-Globulin-Formulierung zur intravenösen Verabreichung in einer Dosis von 2500 mg
als t-Globulin. Bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung haben sich Proteinurie
und Modem merklich gebessert. Nach 3 Wochen wird das Nierengewebe des Patienten
erneut untersucht. Es wurde festgestellt, daß die Ablagerungen von menschlichen
Antibody-Komplexen (IgG) und Komplement C3 deutlich abgenommen haben, was die Wirksamkeit
der Formulierung der Erfindung bewest.
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Klinische Prüfung 2 Der Patient ist eine 38 Jahre alte Frau mit Proteinurie
und modem als Hauptbeschwerden. Durch Nierengewebsuntersuchung wird membranöse Nephropathie
diagnostiziert.
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Dem Patienten wird diskontinuierlich, d.h. dreimal pro Woche 2 Wochen
lang eineiplasmin behandelte t-Globulin-Formulierung zur Injektion intravenös in
einer Dosis von 5 000 mg als t-Globulin verabreicht. Als Ergebnis zeigt sich eine
merkliche Abnahme der Proteinurie und das systemische Modem (mit dem Gefühl einer
steifen Hand) ist ebenfalls deutlich gebessert.
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Klinische Prüfung 3 Der Patient ist ein 38 Jahre alter Mann mit Proteinurie
und ödem als Hauptbeschwerden. Durch Nierengewebsuntersuchung wird membranoproliferative
Glomerulonephritis diagnostiziert.
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Dem Patienten wird dreimal in einer Woche (insgesamt 8 mal) eine
ßlasmin behandelte t-Globulin-Formulierung zur Injektion intravenös in einer Dosis
von 5000 mg als t-Globulin verabreicht. Danach hat die Proteinurie erheblich abgenommen
und das systemische Syndrom hat sich ebenfalls sehr stark gebessert.
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Klinische Prüfung 4 Der Patient ist eine 30 Jahre alte Frau mit dem
typischen Anzeichen von systemischen Lupus erythematodes, wie Gesichtserythem, Proteinurie
und Epilation. Festgestellt werden granuläre Abscheidungen von menschlichen Antibody-Komplexen
(IgG) längs der Verbindung von Haut und Epidermis und an den glomerulären Kapillarwänden
durch Haut- und Nierenbiopsy.
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Dem Patienten wird einmal am Tag 3 Wochen in kontinuierlimit cher
Weise eine/Plasmin behandelte menschliche r-Globulin-Formulierung zur Injektion
intravenös -in einer Dosis von 2500 mg als J¢-Globulin verabreicht. Dazu wird ein
Steroid (Predonisolon) gegeben. Durch diese Behandlung bessert sich der klinische
Zustand der Haut und die Proteinurie verschwindet. Außerdem lösen sich die Ablagerungen
der Antibody-Komplexe sowohl in der Haut als auch in den Renalglomerulie nahezu
vollständig auf, was durch Biopsy bestätigt wird. Anzeichen für einen Rückfall treten
nicht auf.
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Klinische Prüfung 5 Der Patient ist eine 29 Jahre alte Frau mit den
Anzeichen von systemischem Lupus erythematodes, die die gleichen Symptone aufweist
wie der Patient der klinischen Prüfung 4.
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Dem Patienten wird jeden zweiten Tag (insgesamt viermal) mit eine
/Plasmin behandelte menschliche -Globulin-Formulierung zur Injektion intravenös
in einer Dosis von 5000 mg als Jr-Globulin verabreicht. Nach dieser Behandlung ist
der klinische Zustand der Haut verbessert und die Proteinurie merklich zurückgegangen.