DE68921979T2 - Antikörper für die antilymphozyten-antikörpertherapie. - Google Patents
Antikörper für die antilymphozyten-antikörpertherapie.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Antikörper gegen den humanen Alpha(α)-Tumor-Nekrose-Faktor zur Verwendung bei der Antilymphozyten-Antikörpertherapie, therapeutische Zusammensetzungen, die einen Antikörper gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor und einen Antilymphozyten-Antikörper enthalten, und rekombinante Antikörper gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor.
- Die Antilymphozyten-Antikörpertherapie ist zu einer anerkannten klinischen Technik geworden, die verwendet wird, wenn man die normale Immunreaktion bei Menschen zu ergänzen oder zu verändern wünscht. So stellt zum Beispiel die intravenöse Verabreichung von polyklonalen Antilymphozyten-Antikörpern aus Kaninchen oder Pferd eine wirksame Behandlung bei einer akuten Nieren-Allotransplantat-Abstoßung dar. In jüngster Zeit sind für diesen Zweck monoklonale Antilymphozyten-Antikörper wie Orthoclone OKT3 verwendet worden.
- Trotz der Wirksamkeit der Antilymphozyten-Antikörpertherapie wird eine Behandlung in vielen Fällen beeinträchtigt durch das Auftreten von schockbedingten Nebenwirkungen, die es notwendig machen, die Antikörper-Infusion vorübergehend abzubrechen. Nebenwirkungen umfassen Fieber und Schüttelfrost, Gelenkschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Tachykardie, Angina pectoris, Atemnot infolge Bronchospasmus und, im Falle einer OKT3-Infusion, Lungenödeme. Zusätzlich zum Unbehagen, welches diese Nebenwirkungen verursachen können, schließt die Heftigkeit einiger der Wirkungen bei einigen Patienten, zum Beispiel bei lungen- oder herzkranken Menschen, eine Anwendung der Antilymphozyten-Antikörpertherapie aus.
- Wir haben nun festgestellt, daß Patienten, die sich einer Antilymphozyten-Antikörpertherapie unterziehen und die gleichzeitig schockbedingte Nebenwirkungen verspüren, überraschend hohe Plasmaspiegel des α-Tumor-Nekrose-Faktors (α-TNF) aufweisen. Wir haben dies genutzt, um Mittel zur Kontrolle schockbedingter Zustände, die von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrühren, zu entwickeln.
- Gemäß einer Erscheinungsform der Erfindung stellen wir also einen Antikörper gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor zur Verhütung oder Behandlung von schockbedingten Zuständen, die von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrühren, bereit.
- Mit der Bezeichnung Antilymphozyten-Antikörpertherapie, wie sie hier verwendet wird, ist insbesondere die Verwendung eines Antilymphozyten-Antikörpers bei der Verhütung oder Behandlung von immunregulatorischen Störungen gemeint, bei denen eine Abstoßung von körpereigenem oder fremdem Gewebe stattfindet, zum Beispiel bei Autoimmunerkrankungen wie Thyreoiditis oder primärchronischer Polyarthritis oder, insbesondere, bei einer Abstoßungsepisode nach einer Organ- oder Gewebstransplantation.
- - Bei den schockbedingten Zustanden, welche von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie her ruhren konnen und gemäß der vorliegenden Erfindung verhindert oder behandelt werden können, kann es sich um alle möglichen physiologischen Zustände handeln, die allgemein mit irgendeiner Form von Kreislaufkollaps verbunden sind. Spezielle Zustände umfassen beispielsweise Herzzustände wie Tachykardie und Angina, z.B. Angina pectoris; Lungenzustände wie Bronchospasmus; Zustände der Skelettmuskulatur, zum Beispiel Gelenkschmerzen wie Arthralgie; und allgemeine Stoffwechselstörungen wie Ödeme, z.B. Lungenödeme, und anomale Körpertemperaturen.
- Die erfindungsgemäß verwendbaren Antikörper gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor (nachstehend als Anti-TNFα-Antikörper bezeichnet) können im allgemeinen zu jeder Immunglobulin-Klasse gehören. Somit kann der Anti-TNFα-Antikörper zum Beispiel ein Immunglobulin G oder ein Immunglobulin M sein.
- Der Anti-TNFα-Antikörper kann tierischen Ursprungs sein, beispielsweise von Säugetieren starnmen, und kann zum Beispiel von Mäusen, Ratten oder Menschen stammen. Der Antikörper kann ein vollständiges Immunglobulin oder ein Fragment davon sein, zum Beispiel ein Fragment, das durch proteolytische Spaltung eines vollständigen Antikörpers erhalten wurde, wie F(ab')&sub2;-, Fab'- oder Fab-Fragmente, oder Fragmente, die durch Techniken der In-vitro-DNA-Rekombination hergestellt worden sind, zum Beispiel Fv-Fragmente (wie in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO-A-89/02465 beschrieben).
- Der Anti-TNFα-Antikörper kann polyspeziflsch sein, ist jedoch vorzugsweise monospezifisch für den humanen α-TNF. Die Antikörper können polyklonale oder monoklonale Antikörper sein. Antikörper, die sich besonders gut erfindungsgemäß verwenden lassen, umfassen rekombinante Anti-TNFα-Antikörper und deren Fragmente, d.h., Anti-TNFα-Antikörper oder Fragmente, die unter Anwendung von Techniken der In-vitro- DNA-Rekombination hergestellt wurden. Derartige rekombinante Anti-TNFα-Antikörper sind neuartige Verbindungen und bilden eine weitere Erscheinungsform der Erfindung.
- Besonders brauchbare rekombinante Antikörper umfassen (1) jene, die eine Antigen-Bindungsstelle aufweisen, von der zumindest ein Teil aus einem anderen Antikörper stammt, zum Beispiel jene, bei denen die hypervariablen oder die Komplementarität bestimmenden Regionen eines Antikörpers in die variablen Gerüstregionen eines zweiten, anderen Antikörpers eingebaut worden sind (wie in der europäischen Patentschrift Nr. 239400 beschrieben); (2) rekombinante Antikörper oder Fragmente, bei denen Nicht-Fv-Sequenzen durch Nicht-Fv-Sequenzen aus anderen, verschiedenartigen Antikörpern ersetzt wurden (wie in den europäischen Patentschriften Nr. 171496, 173494 und 194276 beschrieben), oder (3) rekombinante Antikörper oder Fragmente, die im wesentlichen die Struktur eines natürlichen Immunglobulins besitzen, bei denen die Scharnier-Region jedoch eine andere Anzahl an Cystein-Resten, als sie bei den natürlichen Immunglobulinen zu finden ist, aufweist oder bei denen ein oder mehrere Cystein-Reste in einer Oberflächentasche des rekombinanten Antikörpers oder Fragments anstelle eines anderen Aminosäurerests vorhanden sind, welcher in dem natürlichen Immunglobulin vorkommt (wie in den internationalen Patentanmeldungen Nr. WO-A-89/01974 bzw. WO-A-89/01732 beschrieben).
- Die Anti-TNFα-Antikörper können unter Verwendung wohlbekannter immunologischer Verfahren, die α-TNF als Antigen benutzen, hergestellt werden. So kann zum Beispiel irgendeinem geeigneten Wirt α-TNF injiziert werden und das Serum gesammelt werden, um den gewünschten polyklonalen Anti-TNFα-Antikörper nach geeigneter Aufreinigung und/oder Anreicherung (beispielsweise durch Affinitätschromatographie unter Verwendung von immobilisiertem α-TNF als Affinitätsmedium) zu gewinnen. Alternativ können aus dem Wirt, dem α-TNF injiziert wurde, Splenozyten oder Lymphozyten gewonnen und immortalisiert werden, zuni Beispiel mittels der Methode von Kohler et al., Eur. J. Immunol. 6, 511 (1976), wobei die resultierenden Zellen segregiert werden, um eine einzige genetische Linie zu erhalten, die gemäß der herkömmlichen Praxis monoklonale Anti-TNFα-Antikörper produziert. Antikörper-Fragmente können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden, beispielsweise durch die enzymatische Verdauung vollständiger Antikörper z.B. mit Pepsin [Parham, J. Immunol. 131, 2895 (1983)] oder Papain [Lamoyi und Nisonoff, J. Immunol. Meth. 56, 235 (1983)]. Wo gewünscht wird, rekombinante Anti-TNFα-Antikörper herzustellen, können diese zum Beispiel mittels der in den oben erwähnten Patentschriften beschriebenen allgemein üblichen Verfahren erzeugt werden.
- Die EP-A-0 218 868 offenbart Verfahren zur Herstellung monoklonaler Antikörper gegen den reinen humanen α-TNF, herangezogen gegen das gereinigte Protein, und Hybridome, welche die monoklonalen Antikörper produzieren.
- Um schockbedingte Zustände, die von der Antilympho-zyten-Antikörpertherapie herrühren, zu verhüten oder zu behandeln, können Anti-TNFα-Antikörper im allgemeinen zu jeder geeigneten Zeit vor oder während der Therapie und erforderlichenfalls nach Abschluß der Therapie in einer geeigneten Form und Menge verabreicht werden. Die Anti-TNFα-Antikörper können getrennt oder zusammen mit den Antilymphozyten-Antikörpern verabreicht werden.
- Gemäß einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung stellen wir somit ein Zwei-Komponenten-System bereit, jede Komponente zur Verwendung in Verbindung mit der jeweils anderen bei der Antilymphozyten-Antikörpertherapie, wobei das System (1) eine erste Komponente, die ein Anti-TNFα-Antikörper ist, und (2) eine zweite Komponente, die ein Antilymphozyten-Antikörper ist, umfaßt.
- Wo die Anti-TNFα- und Antilymphozyten-Antikörper getrennt verabreicht werden, kann jede Komponente gemäß der üblichen Praxis formuliert sein. So stellen wir gemäß einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung oder Behandlung von Schockzuständen, die von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrühren, bereit, welche Zusammensetzung einen Anti-TNFα- Antikörper zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Carriern, Hilfsstoffen oder Lösungsvermittlern umfaßt.
- Die Zusammensetzungen gemäß dieser Erscheinungsform der Erfindung können weitere Wirkstoffe enthalten.
- Wenn gewünscht wird, den Anti-TNFα- und den Antilymphozyten-Antikörper gemeinsam zu verabreichen, können diese zweckmäßig in der gleichen Zusammensetzung formuliert werden. So stellen wir gemäß einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen Anti-TNFα-Antikörper und einen Antilymphozyten-Antikörper in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Carriern, Hilfsstoffen oder Lösungsvermittlern umfaßt.
- In noch einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung stellen wir eine pharniazeutische Zusammensetzung bereit, welche einen Anti-TNFα-Antikörper und einen Antilymphozyten-Antikörper in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Carriern, Hilfsstoffen oder Lösungsverniittlern umfaßt und die dazu bestimmt ist, bei der Antilymphozyten-Antikörpertherapie verwendet zu werden.
- In noch einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhütung oder Behandlung von Schockzuständen, die von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrühren, bereit, das die Beimischung eines Anti-TNFα-Antikörpers und eines oder mehrerer pharmazeutisch brauchbarer Carrier, Hilfsstoffe oder Lösungsvermittler beinhaltet.
- Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann der Antilymphozyten-Antikörper beispielsweise ein polyklonaler Kaninchen- oder Pferde-Antilymphozyten-Antikörper oder ein monoklonaler Antilymphozyten-Antikörper wie Orthoclone OKT3 sein. Derartige Antikörper sind leicht von bekannten Quellen beziehbar.
- Die Zusammensetzungen können jede für die Verabreichung geeignete Form annehmen und werden insbesondere in einer Form vorliegen, die sich zur parenteralen Verabreichung, z.B. durch Injektion oder Infiision, beispielsweise durch eine Bolusinjektion oder kontinuierliche Infüsion, eignet. Zusammensetzungen zur Injektion oder Infusion können zum Beispiel die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen des Antikörpers in öligen oder wässerigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/ oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann die Zusammensetzung in trockener Form vorliegen, zur Wiederherstellung vor der Verwendung mit einer geeigneten sterilen Flüssigkeit.
- Die Dosis, in welcher die Anti-TNFα-Antikörper verabreicht werden, hängt von der Art der verwendeten Antilymphozyten-Therapie ab und davon, ob der Anti-TNFα-Antikörper prophylaktisch oder zur Behandlung eines bestehenden, von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrührenden schockbedingten Zustands eingesetzt wird. So kann zum Beispiel der Anti-7NFα-Antikörper einem 70-kg-Mann gewöhnlich in einer Gesamtdosis im Bereich von 20 bis 500 mg durch Infüsion über zum Beispiel 2 bis 3 Tage oder solange, wie der von der Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrührende Schockzustand besteht, verabreicht werden.
- Wo der Anti-TNFα-Antikörper gleichzeitig mit einem Antilymphozyten-Antikörper infundiert wird, kann der Antilymphozyten-Antikörper in allgemein üblichen Dosen, die von dem verwendeten Antikörper abhängen, inftindiert werden, bei Orthoclone OKT und einem 70-kg-Mann zum Beispiel über 10 bis 14 Tage in einer Dosis von 5 mg/Tag.
- Nach einer entsprechenden Aufklärung gaben sieben aufeinanderfolgende Nierentransplantations-Patienten, die an der Universitätsklinik Maastricht auf eine akute Allotransplantat-Abstoßung hin mit Antithymozyten-Globulin (ATG) behandelt wurden, ihr Einverständnis zur serienmäßigen Entnahme von Blutproben zur Messung des im Plasma befindlichen Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) während der ATG-Behandlung. Die ATG-Behandlung bestand aus der intravenösen Verabreichung von 100 bis 300 mg ATG zusammen mit 50 mg Prednisolon und 500 ml Kochsalzlösung, die über eine Zeitdauer von 8 h infundiert wurden. Alle Patienten erhielten 1/2 h vor Beginn der Infusion oral 4 mg des Antihistamins Chlorepheniraminmaleat. Mit EDTA gerinnungsgehemmte 5-ml-Blutproben wurden aus einer intravenösen Kanüle gezogen, die in den Arm eingeführt war, der demjenigen gegenüberlag, in den ATG infundiert wurde. Die Blutproben wurden sofort zentrifügiert und es wurden für die Messung der TNF-Konzentration aliquote Plasmamengen bei -70ºC verwahrt. Während der Behandlung wurde die Temperatur und der Blutdruck der Patienten überwacht und das Auftreten weiterer Nebenwirkungen der Behandlung registriert.
- Plasma-TNF-Konzentrationen wurden mittels eines TNF-spezifischen ELISA unter Verwendung monoklonaler und polyklonaler Anti-TNF-Antikörper bestimmt. Die monoklonalen Antikörper stammten aus Anti-TNF-sekretierenden Hybridomen, die man durch ein Standard-Zellfüsionsverfahren erhalten hatte. Zwei verschiedene monoklonale Antikörper wurden mit einer Endkonzentration von 5 ug Ig/ml über Nacht bei 4ºC in einer flachbödigen Mikrotiterplatte gebunden (Greiner, Nurtingen, BRD). Die Platten wurden mit 1 % (w/v) Rinderserumalbumin abgesättigt. Die auf ihre TNF-Konzentration zu testenden Proben wurden in die Kammern gegeben und 1,5 h bei Raumtemperatur inkubiert. Durch Herstellung einer Verdünnungsreihe mit einer bekannten Probe von rekombinantem TNF wurde eine Standard-Titrationskurve erhalten. Die an die Kammern gebundene TNF-Menge wurde durch nacheinander erfolgende inkubation mit einer 1:2000-fachen Verdünnting von Kaninchen-immunserum und einer 1:5000-fachen Verdünnung von Peroxidase-konjugiertem Ziegen-anti-Kaninchen-Antikörper (Jackson, West Grove, PA; Antikörper zeigt keine Kreuzreaktion mit menschlichen Serumproteinen), gefolgt von der Zugabe von Substrat (o-Phenylendiamin: Sigma, St. Louis, MO) zu den Kammern quantifiziert. Die Farbreaktion wurde mit 1 M H&sub2;SO&sub4; abgestoppt, und es wurde mit einem Microelisa Autoreader (Flow, Irvine, UK) die Lichtabsorption bei 495 nm gemessen. Die untere Nachweisgrenze des ELISA lag zwischen 5 bis 10 ug/ml im Plasma. Die TNF-spezifischen Werte wurden erhalten durch das Abziehen der Hintergrundabsorption, die durch quervernetzende nicht-TNF-Plasmaproteine in dem ELISA bedingt war und die entweder in Abwesenheit der auf dem Boden der ELISA-Platte gebundenen monoklonalen Anti-TNF-Antikörper oder der zweiten Kaninchen-anti-TNF-Antikörper gemessen wurde. Es wurde nachgewiesen, daß Plasmaproben einer großen Gruppe (n = 60) gesunder Freiwilliger der Bestimmung mit unserem Test zufolge TNF-negativ waren (d.h. < 5 pg/ml TNF enthielten).
- Aus dem peripheren Blut stammende mononukleare Zellen (PBMC, peripheral blood mononuclear cells) wurden durch Dichtegradienten-Zentrifügation von Buffy coats aus Spenderblut auf Lymphoprep (Nyegaard, Oslo, Norwegen) gewonnen. Monozyten wurden durch Entfernung der T-Lymphozyten aus den PBMC durch Rosettenbildung mit Schaferythrozyten und Zentrifügation auf Lymphoprep gewonnen, wonach man die Zellen der Phasengrenzflächenschicht 1/2 h bei 37ºC an Kunststoff anhaften ließ. Nach gründlichem Waschen zwecks Entfernung der nicht haftenden Zellen bestanden die Zellen zu mehr als 95 % aus Esterase-positiven Zellen. PBMC und Monozyten wurden in RPMI 1640 (Gibco, Paisley, Schottland) kultiviert, das zusätzlich 10 % hitzeinaktiviertes (56ºC, 20 min) fötales Kälberserum (Boehringer, Mannheim, BRD), 100 IU/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin (Flow, Irvine, UK) enthielt. PBMC und Monozyten wurden in Cluster-Kammern (24-kammerige Platten, Greiner) kultiviert, in jeder Kammer wurden 2,5 x 10&sup8; PBMC und Monozyten, erhalten nach Adhasion von 2,5 x 10&sup8; von T Lymphozyten befreiten PBMC pro Kammer, in 600 ul Medium kultiviert. Zu diesen Kulturen wurden verschiedene Konzentrationen von ATG und des monoklonalen Anti CD3-Antikorpers OKT3 (Aszites aus einem OKT3-sekretierenden Hybridom, bezogen von ATCC, Rockville, MD) gegeben, und es wurden zu verschiedenen Zeitpunkten Proben von zellfreiem Überstand geerntet, um die TNF Konzentration zu messen. Die Lymphozyten Proliferation wurde durch Messung der Inkorporation von ³H-Tymidin bestimmt. Es wurden 0,5 uCi ³H-Thymidin (Amersham, UK; spezifische Aktivität 0,5 Ci/mmol) zu einer 100-ul-Probe der in rundbödige Mikrotiterplatten (Greiner) überführten Zellkulturen gegeben, und nach einer 4-stündigen Kultivierungsdauer wurde die in die Zellen eingebaute Radioaktivität mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen.
- Alle 7 Patienten, deren Nieren-Transplantat-Abstoßung mit ATG behandelt wurde, zeigten erhöhte Plasmaspiegel des TNF, die etwa 1 h nach Beginn der ATG-infusion in Erscheinung traten und ihren höchsten Wert zwischen 2 bis 3 Stunden nach Beginn der ATG-infusion erreichten. Der Plasmaspiegel des TNF kehrte etwa 6 h nach Beginn der Therapie auf den Nullwert zurück. Alle Patienten zeigten kurz nach Erreichung des Plasma-TNF-Höchstwerts einen Anstieg der Körpertemperatur. Die Körpertemperatur normalisierte sich durchschnittlich 6 h nach Verschwinden des TNF aus der Blutbahn. Bei den meisten Patienten wurde während der ATG-Infusion ein leichter Anstieg des Blutdrucks beobachtet, begleitet von einer erhöhten Herzfrequenz. Alle Patienten verspürten milde bis ernste Nebenwirkungen, die zeitlich mit der Periode erhöhter Plasma-TNF- Spiegel zusammenfielen und die es notwendig machten, bei einigen Patienten die ATG-Infusion vorübergehend abzubrechen. Bei allen Patienten ließen die Symptome kurz nach Rückkehr der TNF-Plasmaspiegel auf den Normalwert nach. Alle Patienten verspürten am Ende der Therapie ein Gefühl großer Müdigkeit. In Tabelle 1 sind die relevanten Daten aller 7 Patienten angeführt. Die maximale TNF-Konzentration im Plasma lag bei diesen Patienten am ersten Tag der Behandlung zwischen 111 und 731 pg/ml. Am zweiten Behandlungstag, als die Nebenwirkungen der ATG-Infusion beträchtlich geringer waren, waren die maximalen TNF-Spiegel viel niedriger, d.h., zwischen 0 und 55 pg/ml.
- Es wurden In-vitro-Versuche durchgeführt, um die zelluläre Quelle und den Mechanismus der TNF-Produktion in diesen Patienten zu erhellen. Kulturen von aus dem peripheren Blut stammenden mononuklearen Zellen (PBMC) wurde in verschiedenen Konzentrationen ATG oder OKT3 zugesetzt und es wurde nach einer 6-stündigen Kultivierungsdauer die TNF-Konzentration in dem Überstand bestimmt. Sowohl ATG als auch OKT3 induzierte in dosisabhängiger Weise die Freisetzung von TNF durch PBMC in vitro. OKT3, das ein T-Zellen-Mitogen ist, induzierte ebenfalls eine Proliferation von T-Lymphozyten. ATG-induzierte TNF-Sekretion war jedoch nicht von einer T-Lymphozyten-Proliferation begleitet, was anzeigt, daß eine Proliferation von T-Lymphozyten keine notwendige Voraussetzung für die TNF-Produktion in diesen Kulturen darstellt.
- Die Kinetik der ATG- und OKT3-induzierten Freisetzung von TNF durch PBMC war mit der schnellen Freisetzung von TNF in der Blutbahn der ATG-behandelten Patienten vereinbar. Tabelle 1 TNF-Konzentrationen im Plasma und andere relevante Daten von ATG-behandelten Patienten Patient* Tag der Behandlung Behandlung Behandhöchste TNF-Konz. (pg/ml) höchste Temp. (ºC) Symptome Schüttelfrost, Erbrechen keine Schüttelfrost, Atemnot Schüttelfrost Schüttelfrost, Atemnot, Erbrechen Schüttelfrost, Atemnot, Kopfweh Schüttelfrost, Durchfall Kopfweh * in = männlich; f = weiblich ** Differenz zwischen dem systolischen/diastolischen Blutdruck, gemessen vor Beginn der ATG-Infusion und zum Zeitpunkt der höchsten TNF-Konzentration im Plasma.
Claims (7)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Antikörper gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor
und einen Antilymphozyten-Antikörper in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren
Carriern, Hilfsstoffen oder Lösungsvermittlern umfaßt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Antilymphozyten-Antikörper ein
monoklonaler Antilymphozyten-Antikörper ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der monoklonale
Antilymphozyten-Antikörper Orthoclone OKT3 ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 und 3 zur Verwendung bei der
Antilymphozyten-Antikörpertherapie.
5. Zwei-Komponenten-System, jede Komponente zur Verwendung in Verbindung mit der jeweils anderen
bei der Antilymphozyten-Antikörpertherapie, wobei das System (1) eine erste Komponente, die ein Antikörper
gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor ist, und (2) eine zweite Komponente, die ein Antilymphozyten-
Antikörper ist, umfaßt.
6. Verwendung eines Antikörpers gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-Faktor bei der Herstellung eines
Medikaments zur Verhütung oder Behandlung von schockbedingten Zuständen, die von der Antilymphozyten-
Antikörpertherapie herrühren.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Antikörper gegen den humanen α-Tumor-Nekrose-
Faktor zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Carriern, Hilfsstoffen oder
Lösungsvermittlern, zur Verhütung oder Behandlung von Schockzuständen, die von der
Antilymphozyten-Antikörpertherapie herrühren.
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