JP2016216479A - 組み合わせ医薬組成物及び呼吸器の疾患又は状態に関連する疾患及び状態を治療する方法 - Google Patents

組み合わせ医薬組成物及び呼吸器の疾患又は状態に関連する疾患及び状態を治療する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】普通感冒を含む上気道感染症及びその症状の予防及び／又は治療に有効な剤の提供。【解決手段】ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物、並びに前記組み合わせ組成物を投与することによって上気道の状態又は障害及びそれに関連する症状を治療及び予防するための方法。【選択図】図１

Description

ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物、並びに急性及び慢性の気道の障害又は状態及び咳嗽の症状を治療する方法。
ヒトの気道感染症及び咳嗽は、何世紀にも亘って広く苦痛を引き起こしてきた。これら感染症は、一般的に、空気伝染し得る又は直接接触を介して伝染し得る細菌及びウイルス等の微生物によって引き起こされると考えられている。感染症の初期段階は、通常、副鼻腔の鬱血を特徴とし、多量の粘液産生を伴うことが多い。続いて、感染症は、咽喉、気管支、及び肺へと下方に広がり得る。ヒトの最も頻度の高い病気による苦痛の１つである普通感冒（非アレルギー性鼻炎、ウイルス性上気道感染症、ウイルス性ＵＲＩとも呼ばれる）は、長い間、時間及び金銭の消費による苦痛の源であり、通院の主な原因でもある伝染性の感染症疾患である。
多くの治療法が提案され、上気道感染症及びその症状の治療及び／又は予防のために利用されているが、これらの効果及び副作用に関して未だ多くの要望が残されている。普通感冒は、細菌ではなくウイルスによって引き起こされるので、医師によって不安になるほどの頻度で処方される抗生物質は、理論的にも実際にも効果がない（非特許文献１及び２）。市販の風邪薬は、常に、ヒスタミン等の剤に対する作用を通して（抗ヒスタミン薬のグループは、例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌである）、又は自律神経系に対する様々な作用を通して（例えば、エフェドリン）局所的に症状を抑える作用を有する。
咳嗽の作用は、防御反射である。しかし、持続性の咳嗽は、異常であり、ＵＲＴＩに起因する場合が多い。咳嗽は、過度及び／又は顕著になると生活の質に著しい影響を与える場合がある。市販の鎮咳薬及び去痰薬は、効果がないことが証明されていると報告されている。更に、これら薬の多くは、特に小児において、有害な副作用を引き起こすことが報告されている。Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓによれば、有益であることが証明されている唯一の処方咳嗽薬は、コデインである。しかし、処方されるコデイン誘導体製品は、便秘、鎮静、及び呼吸抑制等の副作用を引き起こす用量でしか咳嗽を抑制できないことが報告されている。咳嗽に効果があることが見出されている医薬品は、仮に存在しているとしても、極僅かである。
したがって、普通感冒を含む上気道感染症及びその症状の予防及び／又は治療に有効な剤が必要とされている。本発明は、かかる剤、並びに上気道の疾患又は状態及びこれらの症状を予防及び／又は治療する方法に関する。
ホメオパシー技術によって増強された極度に希釈された（又は超低）型の抗体の治療効果は、本特許出願の発明者、Ｄｒ．Ｏｌｅｇ Ｉ．Ｅｐｓｈｔｅｉｎによって発見された。特許文献１は、ホメオパシーによって活性化された型の、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）に対する抗体の投与によって、良性前立腺肥大症又は前立腺炎を治療するための医薬を開示している。
キニン類は、内皮細胞を活性化する能力に起因して炎症プロセスに関与し、結果として、血管拡張、血管透過性の上昇、一酸化窒素の生成、及びアラキドン酸の動員を導く低分子量ペプチドである。ブラジキニンは、この群の最も特徴的な血管作動性物質である（非特許文献３）。
ブラジキニンは、炎症、外傷、火傷、ショック、アレルギー、及び特定の心血管疾患が生じたときに放出される。放出されると、ブラジキニンは、感覚求心性神経終末を刺激するメディエータの白血球からの分泌を開始又は増加させる。
ブラジキニンの受容体は、咳嗽の誘導において重要な役割を果たす。ブラジキニンは、血管作動性の性質を有し、上気道の粘膜層に影響を与えることにより咳嗽を誘導する（非特許文献４）。超低用量の、ブラジキニンに対する抗体が知られている（非特許文献４）。
ヒスタミン類は、炎症、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む多数の医学的状態に関与している。ヒスタミンは、特定のヒスタミン受容体（その４つの主な種類は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、及びＨ４である）に対する効果により、その作用を発揮する。特定のヒスタミン受容体サブタイプは、特定の医学的状態に関与している。Ｈ１受容体アンタゴニスト（アンチヒスタミン）は、アレルギー性鼻炎（花粉症）、蕁麻疹、昆虫咬傷、及び薬物過敏症を含むアレルギー反応の治療に広く用いられている。Ｈ２受容体アンタゴニストは、胃酸分泌の阻害剤として頻繁に用いられている。これらは、消化性潰瘍の治療における選択薬として、ゾリンジャー−エリソン症候群の治療における第二選択薬として、及び逆流性食道炎を治療するために用いられている。Ｈ３は、前庭入力を制御すると考えられる（非特許文献５）。Ｈ４受容体は、炎症作用に関与していると考えられる。
超低用量のヒスタミンに対する抗体は、抗潰瘍性活性を有することが示されている（非特許文献６）。
モルヒネは、疼痛を軽減するために主に用いられる強力な麻薬性鎮痛剤である。また、モルヒネは、心不全の呼吸困難の管理において、肺浮腫及び咳嗽において、鎮静剤として、及び下痢の制御においても用いられる。モルヒネの最も顕著な作用は、鎮痛効果、催眠効果、呼吸抑制効果、中枢神経抑制効果、及び局所麻酔剤としての効果である。モルヒネは、注射によって有効に投与されるが、鎮静剤として、麻酔に対する補助剤として、鎮咳剤として、及び非特異的止痢療法として経口でモルヒネを投与するための薬学的に許容できる材料手段は、薬学及び医学の分野には存在しないと考えられる。
超低用量の、モルヒネに対する抗体が知られている（非特許文献７）。
呼吸器障害及び咳嗽の新規治療法が継続して必要とされている。
米国特許第７，５８２，２９４号
Ｇｏｎｚａｌｅｓ Ｒ，ｅｔ ａｌ"Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｆｏｒ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｄｓ，ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ ｂｙ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｃａｒｅ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ"，ＪＡＭＡ Ｓｅｐ．１７，１９９７；２７８（１１）９０１−４； Ｍａｉｎｏｕｓ Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ，"Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｕｐｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： ｄｏ ｓｏｍｅ ｆｏｌｋｓ ｔｈｉｎｋ ｔｈｅｒｅ ｉｓ ａ ｃｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｌｄ？"Ｊ Ｆａｍ Ｐｒａｃｔ １９９６ Ａｐｒｉｌ；４２（４）；３５７−６１ Ｋａｐｌａｎ ＡＰ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｋ，Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ Ｍ．Ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２ Ｆｅｂ １０９（２）：１９５−２０９． Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕｌｔｒａｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ：Ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ，ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，２００３，ｐｇｓ １４６−１４９． Ｃｈａｖｅｚ ２００５ Ｋｒｙｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｕｌｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｕｌｔｒａｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｕｎｄｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，Ｂｕｌｌ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ２００３ Ｊａｎ；１３５ Ｓｕｐｐｌ ７：８０−２． Ｂｅｒｅｇｏｖｏｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎ ｕｌｔｒａｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅｓ ｆｒｏｍ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，Ｂｕｌｌ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．２００３ Ｊａｎ；１３５ Ｓｕｐｐｌ ７：２６−８．
本発明は、上気道の状態又は障害とそれに関連する症状とを治療及び予防するための組成物及び方法に関する。
１つの態様では、本発明は、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を提供する。
１つの変形例では、本発明は、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物であって、前記抗体が、ブラジキニン全体又はその断片に対する抗体である医薬組成物を提供する。
１つの変形例では、本発明は、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物であって、前記抗体が、ヒスタミン全体又はその断片に対する抗体である医薬組成物を提供する。
１つの変形例では、本発明のこの態様の組み合わせ医薬組成物は、固体担体に浸透させた（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるブラジキニンに対する活性化増強型抗体を含む。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるヒスタミンに対する活性化増強型抗体を前記固体担体に浸透させてよい。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるモルヒネに対する活性化増強型抗体を前記固体担体に浸透させてよい。
１つの変形例では、本発明のこの態様の組み合わせ医薬組成物は、固体担体に浸透させた（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるヒスタミンに対する活性化増強型抗体を含む。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるブラジキニンに対する活性化増強型抗体を前記固体担体に浸透させてよい。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるモルヒネに対する活性化増強型抗体を前記固体担体に浸透させてよい。
１つの変形例では、本発明のこの態様の組み合わせ医薬組成物は、固体担体に浸透させた（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるモルヒネに対する活性化増強型抗体を含む。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるブラジキニンに対する活性化増強型抗体を前記固体担体に浸透させてよい。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態であるヒスタミンに対する活性化増強型抗体を前記固体担体に浸透させてよい。
好ましくは、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体であり、より好ましくは、ポリクローナル抗体である。本発明のこの態様の１つの変形例では、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体は、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することによって調製される。
好ましくは、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体であり、より好ましくは、ポリクローナル抗体である。本発明のこの態様の１つの変形例では、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体は、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することによって調製される。
好ましくは、モルヒネに対する活性化増強型抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体であり、より好ましくは、ポリクローナル抗体である。本発明のこの態様の１つの変形例では、モルヒネに対する活性化増強型抗体は、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することによって調製される。
別の態様では、本発明は、呼吸器の疾患又は状態を治療する方法であって、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体、及びモルヒネに対する活性化増強型抗体は、組み合わせ医薬組成物の形態で投与される。
別の態様では、本発明は、組み合わせ医薬組成物を投与することによって気道の障害又は状態に罹っている患者を治療する方法であって、前記組成物が、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む方法を提供する。
１つの変形例では、気道の障害又は状態は、ウイルス性気道感染症である。
別の変形例では、気道の障害又は状態は、急性上気道障害である。
別の変形例では、気道の障害又は状態は、慢性上気道障害である。
別の態様では、本発明は、組み合わせ医薬組成物を投与することによって上気道の障害又は状態の症状に罹っている患者を治療する方法であって、前記組成物が、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む方法を提供する。
１つの変形例では、気道の障害又は状態の症状は、咳嗽である。
本発明の１つの変形例では、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形と、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形と、モルヒネに対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形とが投与され、前記剤形は、それぞれ１日１回から１日４回投与される。好ましくは、前記活性化増強型抗体のそれぞれの１つから２つの単位剤形は、１日２回投与される。
本発明のこの態様の好ましい変形例では、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ組成物の１つから２つの単位剤形が投与され、前記剤形は、それぞれ１日１回から１日４回投与される。好ましくは、１つから２つの単位剤形は、１日２回投与される。
本発明のこの態様の別の変形例では、前記組み合わせは、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む１つの単位剤形の形態で、好ましくは１日２回投与されることが好ましい。
図１は、咳嗽強度スケールに基づいて評価した夜間の咳嗽強度の変化、平均スコアＩ群の変化（％）を示す。 図２は、咳嗽強度スケールに基づいて評価した日中の咳嗽強度の変化、平均スコアＩ群の変化（％）を示す。
本発明は、添付の特許請求の範囲と関連して定義される。特許請求の範囲に関して、以下の用語解説によって関連する定義がもたらされる。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の特定の空間的な極性の構成に特異的に結合し、それにより、それと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味するものとする。特許請求の範囲において列挙されている抗体は、完全な免疫グロブリン又はその断片を含んでよく、天然、ポリクローナル又はモノクローナルであってよく、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３、ＩｇＭ等の種々のクラス及びアイソタイプを挙げることができる。その断片としては、Ｆａｂ、Ｆｖ及びＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’等を挙げることができる。単数形の「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、複数形の「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」を含む。
「活性化増強型」又は「増強型」という用語はそれぞれ、本明細書において列挙されている抗体に関しては、任意の抗体の最初の溶液のホメオパシーポテンタイゼーション（ｐｏｔｅｎｔｉｚａｔｉｏｎ）の生成物を示すために使用される。「ホメオパシーポテンタイゼーション」とは、ホメオパシーの方法を用いて最初の関連物質の溶液にホメオパシーポーテンシーを付与することを示す。そのように限定するものではないが、「ホメオパシーポテンタイゼーション」は、例えば、連続した希釈を、外部からの処理、特に（機械的な）振盪と組み合わせて繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振盪する。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでにわたる。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００２００倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することであるか、或いは、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００５０倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。ホメオパシーポテンタイゼーションの例は、その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５７２，４４１号及び同第７，５８２，２９４号に記載されている。特許請求の範囲では「活性化増強型」という用語が使用され、実施例では「超低用量」という用語が使用される。「超低用量」という用語は、ホメオパシーにより希釈され、増強された型の物質の研究及び使用によって創出された技術分野における専門用語になった。「超低用量（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ ｄｏｓｅ）」又は「超低用量（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ ｄｏｓｅｓ）」という用語は、特許請求の範囲において使用される「活性化増強」型という用語を完全に支持し、それと主に同義であるものとする。
言い換えれば、抗体は、３つの因子が存在すれば、「活性化増強」型又は「増強」型である。第１に、「活性化増強」型抗体は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている調製プロセスの生成物である。第２に、「活性化増強」型抗体は、現代薬理学において広く受け入れられている方法によって決定される生物活性を有さなければならない。第３に、「活性化増強」型抗体により示される生物活性は、ホメオパシーのプロセスの最終生成物に分子型抗体が存在することによっては説明することができない。
例えば、活性化増強型抗体は、最初の、単離された分子型抗体を、機械的な振盪等の外部からの衝撃と併せて連続して多数回希釈することによって調製することができる。濃度低下の過程における外部からの処理は、例えば、超音波、電磁気、又は他の物理的因子に曝露させることによって実現することもできる。その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれるＶ．Ｓｃｈｗａｂｅ“Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”Ｍ．，１９６７、米国特許第７，２２９，６４８号及び同第４，３１１，８９７号には、ホメオパシーの技術分野において広く受け入れられているホメオパシー増強の方法であるそのようなプロセスが記載されている。この手順により、最初の分子型抗体の分子濃度が均一に低下する。所望のホメオパシーポーテンシーが得られるまでこの手順を繰り返す。個々の抗体について、所要のホメオパシーポーテンシーは、中間希釈物を所望の薬理学的モデルにおいて生物学的試験に供することによって決定することができる。そのように限定するものではないが、「ホメオパシーポテンタイゼーション」は、例えば、外部からの処理、特に垂直方向の（機械的な）振盪と組み合わせて連続した希釈を繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振盪する。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬにわたる。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００２００倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用すること、又は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ５０に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００５０倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。所望のポーテンシーをどのように得るかの例も、例えば、明示された目的で参照により組み込まれる、米国特許第７，２２９，６４８号及び同第４，３１１，８９７号において提供される。本明細書に記載の「活性化増強」型抗体に適用可能な手順は、下に詳しく記載されている。
ヒト対象のホメオパシー治療に関してはかなりの量の議論がなされてきた。本発明は、「活性化増強」型抗体を得るために、受け入れられているホメオパシーのプロセスに依拠するが、本発明は、活性を証明するためにはヒト対象におけるホメオパシー単独に依拠するのではない。驚いたことに、本出願の発明者は、認められている薬理学的モデルにおいて、出発分子型抗体を連続して多数回希釈することから最終的に得られた溶媒が、標的希釈物中に分子型抗体の痕跡が存在することとは無関係の決定的な活性を有することを発見し、十分に実証した。本明細書で提供される「活性化増強」型抗体を、生物活性について、広く受け入れられている活性の薬理学的モデルにおいて、適切なインビトロ実験において、又は適切な動物モデルにおいてインビボで試験した。更に以下に提供される実験により、そのようなモデルにおける生物活性の証拠がもたらされた。同様に以下に本明細書で提供されるヒトの臨床研究は、動物モデルにおいて観察された活性が、ヒトの療法によく翻訳されるという証拠を提供する。ヒト研究によって、医科学において病的状態として広く認められている特定のヒトの疾患又は障害を治療するための、本明細書に記載の「活性化増強」型の利用可能性の証拠ももたらされる。
また、特許請求された「活性化増強」型抗体は、その生物活性が、最初の出発溶液から残っている分子型抗体が存在することによっては説明することができない溶液又は固体調製物のみを包含する。言い換えれば、「活性化増強」型抗体は、最初の分子型抗体の痕跡を含有してよいことが意図されているが、連続して希釈した後に残った分子型抗体は非常に低濃度であるので、当業者は、認められている薬理学的モデルにおいて観察される生物活性が、いかなる程度の妥当性でも残りの分子型抗体に起因すると考えることができない。本発明は特定の理論に限定されるものではないが、本発明の「活性化増強」型抗体の生物活性は、最初の分子型抗体には起因しない。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度が、認められている分析的な技法、例えば、キャピラリー電気泳動及び高速液体クロマトグラフィー等の検出限界を下回る、液体又は固体の形態の「活性化増強」型抗体が好ましい。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度がアボガトロ数未満である液体又は固体の形態の「活性化増強」型抗体が特に好ましい。分子型の治療用物質の薬理学において、薬理学的反応のレベルが、対象に投与される、又はインビトロで試験される活性薬物の濃度に対してプロットされた用量反応曲線を作成することは一般的である。任意の検出可能な反応を生じる薬物の最小レベルは、閾値用量として公知である。「活性化増強」型抗体は、もしあれば、所与の生物学的モデルにおける分子型抗体の閾値用量を下回る濃度で分子抗体を含有することが具体的に意図されており、それが好ましい。
用語「咳嗽強度スケール」は、日中及び夜間における咳嗽の重篤度を患者が主観的に評価するための調査票であり、０点〜５点で採点される以下の質問からなる：
日中
０点−咳嗽無し
１点−１回の短期間の咳嗽
２点−２回を超える短期間の咳嗽
３点−日常の活動には干渉しない頻繁な咳嗽
４点−日常の活動に干渉する頻繁な咳嗽
５点−１日の大半の苦しい咳嗽
夜間
０点−咳嗽無し
１点−目覚めている間のみの咳嗽／入眠時のみの咳嗽
２点−咳嗽のために１回目が覚める又は早く目が覚める
３点−咳嗽のために頻繁に目が覚める
４点−夜の大半頻繁に咳嗽をする
５点−苦しい咳嗽
本発明は、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を提供する。本明細書で上記で説明したように、組み合わせの個々の成分のそれぞれは、それ独自の個々の医学的使用で一般的に知られている。しかしながら、本特許出願の発明者らは、驚いたことに、組み合わせの投与が、咳嗽の症状を顕著に低減し、上気道の障害又は状態の治療に役立つことを見出した。
本発明のこの態様に従った組み合わせ医薬組成物は、液体形又は固体形とすることができる。医薬組成物に含まれる活性化増強型の抗体のそれぞれは、ホメオパシー分野において受け入れられているプロセスを通して、抗体の最初の分子形態から調製する。開始抗体は、例えば、どちらも参照により本明細書に組み込まれている、Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｇ．Ｆｒｉｍｅｌ，Ｍ．，“Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ”，１９８７，ｐ．９−３３；及び“Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，３０ｙｅａｒｓ ａｆｔｅｒ”ｂｙ Ｌａｆｆｌｙ Ｅ．，Ｓｏｄｏｙｅｒ Ｒ．−２００５−Ｖｏｌ．１４．−Ｎ１−２．Ｐ．３３−５５において記載されている、既知のプロセスに従って調製されるモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体とすることができる。
モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。プロセスの最初の段階は、ポリクローナル抗血清の調製の過程で既に開発された原理に基づく免疫化を含む。作業の別の段階は、同一の特異性を有する抗体のクローンを生み出すハイブリッド細胞の作製を伴う。それらの別々の単離は、ポリクローナル抗血清の調製の場合と同じ方法を使用して行う。
ポリクローナル抗体は、動物の能動免疫化を通して得ることができる。この目的で、例えば、適切な動物（例えばウサギ）に、ブラジキニン、ヒスタミン、又はモルヒネのいずれかの、適切な抗原の一連の注入を与える。動物の免疫系は、既知の様式で動物から採取される、対応する抗体を生み出す。この手順は、単一特異性の抗体を多量に含んだ血清の調製を可能にする。
所望であれば、抗体を含有する血清は、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、塩析による分画、又はイオン交換クロマトグラフィーを使用して精製することができる。得られた精製抗体濃縮血清を、活性化増強型の抗体を調製するための出発材料として使用することができる。得られた、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでにわたる。
本発明による組み合わせ薬物の各成分を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ５０に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を１００１２、１００３０及び１００５０倍に希釈した３種の水−アルコール希釈物の混合物、又はそれぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を１００１２、１００３０及び１００２００倍に希釈した３種の水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。固体剤形を調製するために、固体担体を、ホメオパシーのプロセスによって得られた所望の希釈物で処理する。本発明の組み合わせの固体単位剤形を得るために、担体塊に各希釈物を浸透させる。どちらの浸透の階数も、所望の組み合わせ剤形を調製するために適している。
好ましい実施形態では、本発明の組み合わせを含む活性化増強型を調製するための出発材料は、動物に産生させた、対応する抗原、すなわち、ブラジキニン、ヒスタミン、又はモルヒネに対するポリクローナル抗体である。ブラジキニンに対する活性化増強型のポリクローナル抗体を得るために、所望の抗原を免疫原として、実験動物、好ましくは、ウサギに注射することができる。ブラジキニンの以下の配列が、適切な抗原として特に意図されている。
ブラジキニンに対する出発ポリクローナル抗体を調製するための例示的な手順は、以下の通り説明することができる。血液試料を採取する７日間〜９日間前に、所望の抗原を、ウサギに１回〜３回静脈内注射して、ウサギの血流中のポリクローナル抗体のレベルを上昇させる。免疫化したら、抗体レベルを検査するために血液試料を取得する。一般には、可溶性抗原の免疫応答の最大レベルは、抗原を最初に注射した後４０日間〜６０日間以内に実現される。第１の免疫化サイクルが達成されたら、ウサギを３０日間のリハビリテーション期間におき、その後、更に１回〜３回静脈内注射して再免疫化を実施する。
所望の抗体を含有する抗血清を得るために、ウサギから、免疫化されたウサギの血液を採取し、５０ｍＬの遠心管に入れる。管の側面に形成された生成物である血餅を木べらで除去し、管の中心の血餅にロッドを入れる。次いで、血液を冷蔵庫に約４０℃の温度で一晩置く。次の日に、へらの上の血餅を除去し、残りの液体を１分間当たり１３，０００回転で１０分間遠心分離する。上清の流体が標的抗血清である。得られた抗血清は一般には黄色である。抗血清に、２０％のＮａＮ３（重量濃度）を最終濃度が０．０２％になるまで加え、使用する前に、−２０℃の温度で凍結した状態で保管する、又は、ＮａＮ３なしで−７０℃の温度で保管する。ブラジキニンに対する標的抗体を抗血清から分離するためには、以下の固相吸収の連続が適している：
ウサギの抗血清１０ｍＬを０．１５ＭのＮａＣｌで２倍希釈し、その後、６．２６ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合し、４℃で１２時間〜１６時間インキュベートする。沈渣を遠心分離によって除去し、リン酸緩衝液１０ｍＬ中に希釈し、同じ緩衝液に対して外界温度で一晩にわたって透析する。沈渣を除去した後、溶液をリン酸緩衝液によって平衡させたＤＥＡＥ−セルロースカラムに適用する。溶出液の２８０ｎｍにおける光学濃度を測定することによって抗体画分を決定する。
単離された粗製の抗体を、アフィニティークロマトグラフィー法を使用し、得られた抗体を、クロマトグラフィー媒体の不溶性マトリックス上にあるブラジキニンに付着させることによって精製し、その後濃縮した水性塩類溶液により溶出させる。
得られた緩衝溶液を、活性化増強型抗体を調製するために用いるホメオパシー希釈プロセスの最初の溶液として使用する。ブラジキニンに対する抗原精製ポリクローナルウサギ抗体の最初のマトリックス溶液の好ましい濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２．０ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬである。
モルヒネに対するポリクローナル抗体は、免疫原としてＫＬＨとコンジュゲートしているモルヒネのヘミコハク酸塩を用いてブラジキニンにおいて用いた方法と同様の上記方法を用いて得ることができる。
生物起源のアミン（化学式Ｃ５Ｈ９Ｎ３の４−（２−アミノエチル）−イミダゾール又はβ−イミダゾリルエチルアミン）であるヒスタミンに対するポリクローナル抗体は、アジュバントを使用して上記方法を用いて得ることができ、商業的に製造されているヒスタミン二塩酸塩であってもよい。
組み合わせの各成分の活性化増強型は、最初の溶液からホメオパシーポテンタイゼーションによって、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでにわたる、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の濃度から出発して、（最初の溶液から開始する）前の溶液のそれぞれの１部を９部（１０倍希釈）、又は９９部（１００倍希釈）、又は９９９部（１，０００倍希釈）の中性の溶媒で段階希釈することによる比例的な濃度低下の方法を外部からの衝撃方法と併せて用いて調製することができる。外部からの衝撃は、各希釈物を多数回垂直方向に振盪すること（ダイナマイゼーション）を伴うことが好ましい。その後の、所要のポーテンシーレベル、又は希釈因子に至るまでの希釈のそれぞれには別々の容器を使用することが好ましい。この方法は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている。例えば、明示された目的で参照により本明細書に組み込まれるＶ．Ｓｃｈｗａｂｅ“Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，Ｍ．，１９６７，ｐ．１４−２９を参照されたい。
例えば、１２−１００倍単位希釈物（Ｃ１２と示される）を調製するために、例えば、３．０ｍｇ／ｍＬの濃度のブラジキニンに対する抗体の最初のマトリックス溶液１部を、中性の、水を含む又は水−アルコールを含む溶媒（好ましくは、１５％エチルアルコール）９９部中に希釈し、次いで何回も（１０回以上）垂直方向に振盪して、第１の１００倍単位希釈物（Ｃ１と示される）を創出する。第１の１００倍単位希釈物Ｃ１から第２の１００倍単位希釈物（Ｃ２）を調製する。この手順を１１回繰り返して第１２の１００倍単位希釈物Ｃ１２を調製する。したがって、第１２の１００倍単位希釈物Ｃ１２は、異なる容器内で、３．０ｍｇ／ｍＬの濃度のブラジキニンに対する抗体の最初のマトリックス溶液１部を中性の溶媒９９部中に１２回段階希釈することによって得られる溶液を表し、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２に相当する。関連する希釈因子を用いて同様の手順を実施して希釈物Ｃ３０、Ｃ５０及びＣ２００を得る。中間希釈物を所望の生物学的モデルにおいて試験して活性を確認することができる。本発明の組み合わせを含む両方の抗体の好ましい活性化増強型は、Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０希釈物の混合物、又はＣ１２、Ｃ３０及びＣ２００希釈物の混合物である。活性な物質の種々のホメオパシー希釈物（主に１００倍単位希釈物）の混合物を生物活性のある液体成分として使用する場合、組成物の各成分（例えば、Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０、Ｃ２００）は、上記の手順に従って、最後から二番目の希釈物が得られるまで（例えば、それぞれＣ１１、Ｃ２９、及びＣ１９９まで）別々に調製し、次いで各成分１部を、混合物の組成に従って１つの容器に加え、所要量（例えば、１００倍希釈するためには９７部）の溶媒と混合する。
活性な物質を種々のホメオパシー希釈物、例えば、１０倍単位希釈物及び／又は１００倍単位希釈物（Ｄ２０、Ｃ３０、Ｃ１００又はＣ１２、Ｃ３０、Ｃ５０又はＣ１２、Ｃ３０、Ｃ２００等）の混合物として使用することが可能であり、その効率は、希釈物を適切な生物学的モデル、例えば、本明細書の実施例に記載のモデルにおいて試験することによって実験的に決定される。
増強及び濃度低下の過程では、垂直方向の振盪を、超音波、電磁場への外部からの曝露又はホメオパシーの技術分野で受け入れられている任意の同様の外部からの衝撃手順と置き換えることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、液体の形態又は固体単位剤形とすることができる。医薬組成物の好ましい液体形は、好ましくはブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体、及びモルヒネに対する活性化増強型抗体の１：１の比率での混合物である。好ましい液体担体は、水又は水−エチルアルコール混合物である。
好ましくは、固体単位剤形での医薬組成物は、活性化増強型抗体の水希釈物又は水−アルコール希釈物を予め染み込ませた薬学的に許容される担体の顆粒剤から調製する。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、及びその他を含めた製薬技術分野で公知の任意の形態であってよい。不活性な医薬成分として、医薬品の製造において使用されるグルコース、スクロース、マルトース、デンプン、イソマルトース、イソマルト及び他の単糖、オリゴ糖及び多糖、並びに上記の不活性な医薬成分と、潤滑剤、崩壊剤、結合剤及び着色料を含めた他の薬学的に許容される賦形剤、例えばイソマルト、クロスポビドン、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、無水クエン酸等）との技術的混合物を使用することができる。好ましい担体は、ラクトース及びイソマルトである。医薬剤形は、標準の製薬用賦形剤、例えば、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びクエン酸を更に含んでよい。
好ましくは、固体単位剤形での医薬組成物は、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体、及びモルヒネに対する活性化増強型抗体の水希釈物又は水−アルコール希釈物を予め染み込ませた薬学的に許容される担体の顆粒剤から調製する。好ましい担体は、イソマルトである。医薬剤形は、標準の製薬用賦形剤、例えば、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びクロスポビドンを更に含んでよい。
固体単位剤形の調製の例を、以下に説明する。
固体経口形態を調製するために、イソマルトの顆粒を、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体及びモルヒネに対する活性化増強型抗体の水溶液又は水−アルコール溶液に、担体５ｋｇ又は１０ｋｇに対して抗体溶液１ｋｇ（１：５〜１：１０）の比率で浸透させる。浸透を行うために、イソマルトの顆粒を、煮沸ベッドプラント（例えば、Ｈｕｔｔｌｉｎ ＧｍｂＨの「Ｈｕｔｔｌｉｎ Ｐｉｌｏｔｌａｂ」）中の流動煮沸ベッド中で染み込ませるための注水に曝露させ、その後、４０℃未満の加熱した空気の流れによって乾燥する。活性化増強型抗体を染み込ませた乾燥顆粒（９．５重量部〜９８重量部）の推定量をミキサーに入れ、２重量部〜８８重量部の「染み込ませていない」純粋なイソマルト（処理効率を低下させることなく科学技術的なプロセスの費用を縮小し、それを単純化及び加速するために使用する）と、０．５重量部〜０．７重量のシクラミン酸ナトリウムと、０．１重量部〜１．５重量部のステアリン酸マグネシウムと、０．０５重量部〜０．０７重量部のサッカリンナトリウムと、１重量部〜１．５重量部のクエン酸と一緒に混合する。得られた錠剤集団を均一に混合し、（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ−ＸＬ４００打錠機において）直接乾式プレスすることによって錠剤化して、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、２５０ｍｇの丸剤を形成する。錠剤化した後、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体及びモルヒネに対する活性化増強型抗体の組み合わせの水−アルコール溶液（丸剤１粒当たり３．０ｍｇ〜６．０ｍｇ）を染み込ませた丸剤２５０ｍｇを得る。担体に浸透させるために使用する組み合わせの各成分は、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ５０の混合物、又は１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００の混合物の形態である。
別の変形例では、固体経口形態を調製するために、ラクトースの１００μｍ〜３００μｍの顆粒を、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体及びモルヒネに対する活性化増強型抗体の水溶液又は水−アルコール溶液に、ラクトース５ｋｇ又は１０ｋｇに対して抗体溶液１ｋｇ（１：５〜１：１０）の比率で浸透させる。浸透を行うために、ラクトース顆粒を、煮沸ベッドプラント（例えば、Ｈｕｔｔｌｉｎ ＧｍｂＨの「Ｈｕｔｔｌｉｎ Ｐｉｌｏｔｌａｂ」）中の流動煮沸ベッド中で染み込ませるための注水に曝露させ、その後、４０℃未満の加熱した空気の流れによって乾燥する。活性化増強型抗体を染み込ませた乾燥顆粒（１０重量部〜３４重量部）の推定量をミキサーに入れ、２５重量部〜４５重量部の「染み込ませていない」純粋なラクトース（処理効率を低下させることなく科学技術的なプロセスの費用を縮小し、それを単純化及び加速するために使用する）と、０．１重量部〜１重量部のステアリン酸マグネシウム、及び３重量部〜１０重量部の結晶セルロースと一緒に混合する。得られた錠剤集団を均一に混合し、（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ−ＸＬ４００打錠機において）直接乾式プレスすることによって錠剤化して、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、３００ｍｇの丸剤を形成する。錠剤化した後、ブラジキニンに対する活性化増強型抗体、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体及びモルヒネに対する活性化増強型抗体の組み合わせの水−アルコール溶液（丸剤１粒当たり３．０ｍｇ〜６．０ｍｇ）を染み込ませた丸剤３００ｍｇを得る。担体に浸透させるために使用する組み合わせの各成分は、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ５０の混合物、又は１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００の混合物の形態である。
本発明はいかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本明細書に記載の活性化増強型抗体は、分子型抗体を、そのような分子型に帰する生物活性を有するのに十分な量では含有しないと考えられている。本発明の組み合わせ薬（組み合わせを医薬組成物）の生物活性は、添付の実施例において十分に実証されている。
１つの実施形態では、本発明は、組み合わせ医薬組成物を投与することによって気道の障害又は状態に罹っている患者を治療する方法であって、前記組成物が、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む方法を提供する。
好ましい実施形態では、気道の障害又は状態は、ウイルス性気道感染症である。
別の好ましい実施形態では、気道の障害又は状態は、急性上気道障害である。
好ましい実施形態では、気道の障害又は状態は、慢性上気道障害である。
別の実施形態では、本発明は、組み合わせ医薬組成物を投与することによって上気道の障害又は状態の症状に罹っている患者を治療する方法であって、前記組成物が、ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含む方法を提供する。
好ましい実施形態では、気道の障害又は状態の症状は、咳嗽である。
好ましくは、治療する目的で、本発明の組み合わせを、１日１回から１日４回、好ましくは１日２回投与し、各投与は、１つ又は２つの組み合わせ単位剤形を含む。
本発明を、添付の非限定的な実施例を参照して、更に例示する。
実施例１
３０匹の雄のモルモット（体重３５０ｇ〜４００ｇ）を実験で用いた。５分間噴霧吸入器を用いて３０μＭのカプサイシンを吸入させることにより、咳嗽を誘導した。咳嗽エピソードの回数を１５分間計数した。咳嗽は、１回目は薬物投与前（ベースライン）、２回目は投与後の２回誘導した。対照群には、蒸留水（１２０μＬ／モルモット）を投与した。第２の群には、超低用量のモルヒネに対する抗体（４０μＬ／モルモット）を投与した。第３の群には、超低用量のブラジキニンに対する抗体（ＵＬＤＢ）と、超低用量のヒスタミンに対する抗体（ＵＬＤＨ）と、超低用量のモルヒネに対する抗体（ＵＬＤＭ）との組み合わせ（１２０μＬ／モルモット）を投与した。投与は、１２０分間間隔で３回、経口（経口滴下）で行った。最後の投与は、カプサイシンで咳嗽を誘導する１５分間前であった。
この試験により、複合組み合わせ薬ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭは、ＵＬＤＭ単独よりも顕著な鎮咳効果を発揮することが明らかになった。これら薬物は、それぞれ、５５．２％及び２１．５％の咳嗽阻害を引き起こした（ｐ＜０．０５）（表１を参照されたい）。
実施例２
ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０の混合物と等価である、基本原液を１００１２倍、１００３０倍、１００５０倍に超高溶解させた結果得られた超低用量の、ブラジキニン（ＵＬＤＢ）、ヒスタミン（ＵＬＤＨ）、及びモルヒネ（ＵＬＤＭ）に対するアフィニティー精製したポリクローナルウサギ活性増強型抗体の水−アルコール溶液を含有する医薬組成物（６ｍｇ／錠剤）を、重量３００ｍｇの錠剤に染み込ませた。
ウイルス性上気道感染症（ＵＲＩ）（急性咽頭炎／鼻咽頭炎、急性喉頭炎／喉頭気管炎）及び／又は下気道感染症（急性気管支炎）が原因で通院している１９歳〜８２歳（平均年齢４７．６０±１．５６歳）の１０７人の被験体がエンロールされた非盲検観察的臨床試験の結果に基づいて、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの効果及び安全性を評価した。この局所のウイルス性ＵＲＩの主な症状は、発熱、中毒、及びカタル性の症状に加えて、疾患の発症時において乾性咳嗽（空咳）であり、１００％の被験体で記録されていた咳嗽である。患者の大部分（ｎ＝１０１；９４％）が、ウイルス性ＵＲＩが発症した最初の日の間に試験にエンロールされた。被験体の４３％が男性（ｎ＝４６）であり、５７％が女性（ｎ＝６１）であった。患者の略半分（ｎ＝４６；４３％）が、中程度のベースライン状態を有し、３人（２．８％）が重篤であり、５８人（５４％）では変化がなかった。平均心拍数は、７８．４０±０．２７ｂｐｍであり、呼吸数は、２０．４０±０．１４回／分であった。全ての被験体は、３７．０℃〜３８．５℃（９１％）及び３８．６℃〜３９．０℃（９％）の高体温を有していた。全ての患者が、試験の開始時に無力性症状（不快感、食欲不振、筋肉痛）を訴えており、一部は、頭痛（５．６％）、眩暈（２．８％）、筋無力（５．６％）を訴えていた。ベースライン時には、患者は、平均して５．５０±０．０６回の咳嗽エピソード回数を有しており、これらはそれぞれ４．３０±０．１３回の咳嗽からなっていた。大部分の被験体では、咳嗽は、皮膚の色の変化（ｎ＝１０７；１００％）、頸静脈膨張（ｎ＝１０７；１００％）、姿勢の変化（ｎ＝１０４；９７％）を伴っていた。特に、鼻呼吸困難（ｎ＝１０７；１００％）、漿液性鼻汁（ｎ＝１９；１８％）等のカタル性症状がみられた。他覚検査は、吸気困難（ｎ＝３；３％）又は呼気困難（ｎ＝２３；２２％）、肺におけるびまん性の乾性ラ音（ｎ＝３３；３１％）、全身脳性症状（ｎ＝２；２％）を示した。更なる方法は、試験にエンロールされた患者における咳嗽の原因として、確認されている気道の感染性炎症プロセスを指示通り実施した。具体的には、大部分の患者におけるＥＮＴ検査により、上気道の損傷の限局化が可能になり、（気管支における）放射線学的試験により、浸潤性及び限局性の肺病変の非存在下における肺パターンの変化が明らかになった。全ての被験体の血液検査は、正常な白血球数又は軽度の白血球数の増加、時に、軽度の白血球減少症（ｎ＝９；８％）、リンパ球増加症（ｎ＝１２；１１％）、単球増加症（ｎ＝７；６）を示した；ＥＳＲは、大部分の患者（ｎ＝１０３；９６％）で変化しなかった。全ての被験体に、１日間に４回、ロタウイルスとは別に、解熱、解毒、及び局所（鬱血除去）薬（９１錠）を含む複合療法ＵＬＤＢ、ＵＬＤＨ、及びＵＬＤＭを行った。他の鎮咳剤、去痰剤、及び粘液溶解剤は、投与しなかった。患者を７日間毎日検査し、ベースライン時及び試験の最後に実験パラメータを記録した。複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの鎮咳効果の評価基準は、乾性咳嗽の期間を含む合計咳嗽期間、一定時間以内の咳嗽エピソード数、及び１回の咳嗽エピソード中の平均咳嗽数を含んでいた。更なる基準は、他のカタル性症状、発熱、及び中毒に加えて、睡眠障害も含んでいた。
得られた結果は、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭ投与の１日目から始まる咳嗽を特徴付ける正の変化を示した。咳嗽エピソード数及び１回の咳嗽エピソードにおける咳嗽数を含む咳嗽強度は、治療中明らかな正のダイナミクスを有していた。１時間以内の咳嗽エピソード数は、観察１日目の５．５０±０．０６回から、２日目の３．７±０．１５回、３日目の２．４±０．１２回、４日目の１．５±０．０８回、５日目の０．９±０．０７回、及び６日目の０．４±０．０２回に減少した。それぞれの日の１回の咳嗽エピソードにおける咳嗽衝動の平均数は、４．３０±０．１３回、４．１０±０．３０回、３．２０±０．１５回、２．６０±０．１２回、１．４０±０．０６回、及び０．３０±０．０１回であった。乾性咳嗽は、４．２０±０．１９日間以内に消失し、消失までに湿性咳嗽に変化し、湿性咳嗽は７日目までしか持続しなかった（咳嗽の平均期間は、６．６０±０．０５日間であった）。
既に実施され、公開されている試験で得られた結果と、本治療とを比較したところ（表２を参照されたい）、成人においてウイルス性ＵＲＩを治療したとき、ｓｔｏｐｔｕｓｓｉｎ（登録商標）及びｅｒｅｓｐａｌ（登録商標）と比べて複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの方がより明らかな鎮咳効果を示した。Ｓｔｏｐｔｕｓｓｉｎ（登録商標）による治療は、平均で６．２日間以内に乾性咳嗽を湿性咳嗽に確実に変化させた（それに対して、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭを用いたときは４．２０±０．１９日間であった）。咳嗽の合計期間は、Ｓｔｏｐｔｕｓｓｉｎ（登録商標）を用いたとき８．８日間であり、ｅｒｅｓｐａｌ（登録商標）を用いたとき７日間超であった（それに対して、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭを用いたときは、６．６０±０．０５日間であった）。
咳嗽に付随する他の症状は、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭによる治療の３日目〜４日目に消失した。咳嗽中の皮膚の色の変化は、２．８±０．１日目まで持続し、頸静脈膨張は、３．７±０．０９日目まで持続し、姿勢の変化は、２．７±０．１１日目まで持続した。
複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭに含まれていた成分の抗炎症活性は、ウイルス性ＵＲＩの中毒及びカタル性症状において正の変化として示しされ（表３）。疾患の重篤度に依存する絶えず続く発熱は、２．９０±０．０８日間みられ、場合によっては疾患の４日目まで（４．００±０．０８日間）周期的に体温が上昇した。鼻呼吸の緩和は、治療の４日目が終わった直後に認められ（４．３±０．１２日間）、鼻炎は（２．２±０．１日間）で緩和された。口腔粘膜におけるカタル性症状は、６．９±０．０８日間以内に完全に消失した。中毒徴候が消失するまでの時間は、約４日間であった：無力感は、平均で３．６０±０．０９日間持続し、食欲不振は、３．００±０．０７日間持続し、全身脳性症状は、３．００±０．０１日間持続した。睡眠は、３．８０±０．０９日間以内に正常に戻った。
得られた結果は、他の鎮咳薬を用いたウイルス性ＵＲＩの治療の効果に関するデータと同程度であった。Ｓｔｏｐｔｕｓｓｉｎ（登録商標）は、治療の５日目までに中毒及びカタル性症状の重篤度を低下させ（Ｓｉｒｏｔｉｎａ Ｅ．Ｖ．，２００９）； ｅｒｅｓｐａｌ（登録商標）は、７日間でウイルス性ＵＲＩの臨床徴候を著しく低減したが、幾つかの症状、例えば、鼻閉は、被験体の２０％超で治療が終了した後も持続した（Ｐｌｕｓａ Т．，Ｎａｖａｔｓｋａ Ｄ．，２０００）。
安全性分析は、試験にエンロールされ、プロトコールにより規定された期間内に治療を完了した１０７人全ての被験体のデータを含んでいた。完了前に試験から脱落した被験体はいなかった。観察期間全体に亘って、優れた薬物耐容性が観察された。複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの使用に関連する有害事象は記録されなかった。複合組み合わせ薬の服用を拒絶したケースは報告されなかった。治療の最後に行った血液分析では、いずれの病理的逸脱も明らかにならなかった（表４）。試験の最初の日及び最後の日における尿分析では、患者においていずれの病理も明らかにならなかった。
したがって、試験結果によって、ウイルス性ＵＲＩに罹患している成人の咳嗽の治療における複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの効果が確認された。鎮咳効果は、治療の最初の日から始まって、咳嗽強度（一定時間内の咳嗽エピソード数及び１回のエピソードにおける咳嗽反射数）を低下させることが示された。乾性咳嗽（空咳）及び湿性咳嗽（湿咳）の平均期間は、他の鎮咳薬に比べて短かった。複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭは、咳嗽反射を阻害し、気道の感染性炎症（ウイルス性ＵＲＩにおける咳嗽の原因である）の重篤度を低下させた。これによって、中毒及びカタル性症状の正の変化が早まった。疾患の臨床徴候は、大部分が最初の３日間〜４日間以内に消失した。複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの使用に関連する有害事象及び実験パラメータの病理的逸脱が存在しないことは、薬物の安全性を証明するものである。
表２：鎮咳薬の効果比較データ
表３：ウイルス性ＵＲＩの臨床症状の期間
表４：観察中の全血分析のパラメータ
実施例３
重量３００ｍｇの錠剤を用いた。超低用量のブラジキニン（ＵＬＤＢ）、ヒスタミン（ＵＬＤＨ）、及びモルヒネ（ＵＬＤＭ）に対するアフィニティー精製したポリクローナルウサギ活性化増強型抗体の溶液（６ｍｇ／錠剤）を錠剤に浸透させた。前記抗体は、それぞれ、マトリクス溶液を１００１２回、１００３０回、１００５０回超希釈した結果得られ、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０の混合物と等価である。
複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの有効性及び安全性の評価は、現在も引き続き実施されている多施設非盲検比較臨床試験に基づいて行った。現在、治療を完了した２０人の患者に関するデータが利用可能である。１４人の患者に、最初の３日間は１日間に３回２錠の用量で、次の４日間は１日間に３回１錠の用量で複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭを投与した。６人の患者には、１日間に３回１錠の用量でＫｏｄｅｌａｋ（登録商標）（コデイン＋炭酸水素ナトリウム＋甘草の根＋薬草であるＴｈｅｒｍｏｐｓｉｓ ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）錠剤（ＪＳＣ Ｐｈａｒｍｓｔａｎｔａｒｄ− −Ｌｅｋｓｒｅｄｓｔｖａ， Ｒｕｓｓｉａ）を投与した。両群共、治療期間は７日間であった。
１２時間〜７日間の咳嗽期間を伴う急性の咽頭炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管炎、気管気管支炎、及び気管支炎を発現しているという背景を有する、空咳を伴うウイルス性ＵＲＩであると診断された１８人を超える男性及び女性の外来患者が、試験にエンロールされた。試験に参加するために、被験体は、全ての手順の前に告知に基づく同意書にサインした。患者の検査を行い、血液及び尿のサンプルを採取して、治療の安全性を制御した。
薬物治療の効果の分析は、来診時（ベースライン時（治療開始時）、治療の２日目、４日目、及び７日目）に現れていた咳嗽のアベイラビリティ及びその種類、並びに患者の日記に記載されていたデータに基づいて行った。
咳嗽の緩和及び空咳から湿咳への変化が来診時に記録された患者の割合、並びに患者の日記に記載されていた咳嗽強度スケールに基づいて評価された日中及び夜間の咳嗽強度を、各来診時に比較した。両群において、咳嗽が緩和され患者は、最後の来診時（治療の７±１日目）にのみ記録された。Ｋｏｄｅｌａｋ（登録商標）群では、かかる患者は、８３．３％含まれていたが、一方、複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭ群では、７３．８％であった。両群間に有意な差はみられなかった。
非空咳から湿咳への変化がみられた患者の割合は、複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭ群では２８．６％、Ｋｏｄｅｌａｋ（登録商標）群では２０．０％であった。４日目及び７日目において、これら割合は、それぞれ、複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭ群及びＫｏｄｅｌａｋ（登録商標）群で３５．７％及び１６．７％であった。両群間に有意な差はみられなかった。
咳嗽強度の変化に関するデータを図１及び図２に示す。夜間の咳嗽については治療の４日目までに、そして日中の咳嗽については治療の５日目までに、両群において日中及び夜間の咳嗽が２分の１に減少したことに留意すべきである。
得られた結果は、複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの抗咳効果が、Ｋｏｄｅｌａｋ（登録商標）の抗咳効果と同程度であることを示す。
複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの投与に関連する有害事象が生じず、且つ実験パラメータにおける病理的逸脱がみられなかったことから、薬物の安全性が確認される。
実施例４
重量３００ｍｇの錠剤を使用した。超低用量のブラジキニン（ＵＬＤＢ）、ヒスタミン（ＵＬＤＨ）、及びモルヒネ（ＵＬＤＭ）に対するアフィニティー精製したポリクローナルウサギ抗体の溶液（６ｍｇ／錠剤）を錠剤に浸透させた。前記抗体は、それぞれ、マトリクス溶液を１００１２回、１００３０回、１００５０回超希釈した結果得られ、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０の混合物と等価である。
小児において、咳嗽の治療における複合組成物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの効果及び安全性を評価するために、非盲検観察的臨床試験を実施した。前記試験では、ウイルス性ＵＲＩの背景を有する急性の喉頭炎／喉頭気管炎であると診断された１歳〜３歳の１００人の入院患者及び外来患者がエンロールされた。患者の平均年齢は、１．４±０．１歳であり、被験体のうちの５７％は男子であった。全ての患者が、ウイルス性ＵＲＩの発現開始後１日間以内（５７％）、又は稀に２日間以内（４３％）に試験にエンロールされた。被験体の９０％において腋の体温は、３８．５℃以下であった。疾患の発症時における主な徴候は、頻発性乾性咳嗽（空咳）であり；大部分の小児では、時に嘔吐を引き起こしたり小児の睡眠を妨げたりする場合がある激しい乾性空咳が記録された。平均基準咳嗽頻度は、１時間当たり２．９０±０．２７エピソードであり；１エピソードにおける平均咳嗽反射数は、４．８０±０．２８回であった。大部分の小児では（９７％）、鼻道からの漿液性鼻汁が少ない（９０％）鼻呼吸困難がみられた。小児のうちの６０％では、頻発性咳嗽によって引き起こされる睡眠障害がみられた。抗ウイルス剤、解熱剤、解毒剤、及び局所（鬱血除去剤）に加えて、複合療法には、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭ（１日間に４回、室温に冷却した沸騰水ティースプーン１杯に前もって溶解させておいた錠剤１個）が含まれていた。試験中、他の抗咳剤、去痰剤、及び粘液溶解剤は投与しなかった。７日間、医師は、毎日被験体を検査し、ベースライン時及び試験の最後に実験パラメータを記録した。乾性咳嗽の期間を含む合計咳嗽期間及び乾性咳嗽から湿性咳嗽（湿咳）に変化するまでの期間、１時間当たりの咳嗽エピソード数、及び１エピソード当たりの平均咳嗽反射数を、効果の基準として用いた。咳嗽によって引き起こされる他のウイルス性ＵＲＩの徴候（気道に現れたカタル性症状、全身中毒症状、及び睡眠障害）の変化も記録した。
得られた結果の分析により、複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの投与が、咳嗽の期間、性質、及び強度を特徴付けるパラメータにおいて正の変化を引き起こすことが示された。合計咳嗽期間は、４．４０±０．２８日間であり、これは、４．１±０．２７日間の乾性咳嗽の期間を含む。湿咳の最初のエピソードは、２．４０±０．０５日目に観察された。咳嗽強度のパラメータ（１時間当たりの咳嗽エピソード数及び１エピソード当たりの咳嗽数）は、治療によって明らかに変化した。咳嗽エピソード数は、以下の通り変化した：治療の１日目−２．９０±０．２７回；治療の２日目−２．３０±０．１２回；治療の３日目−１．７０±０．１２回；治療の４日目−０．８０±０．０１回；治療の５日目−０．４０±０．０１回；治療の６日目−０．２０±０．０１回；治療の７日目−０．１０±０．０１回。１エピソード当たりの咳嗽数は、治療の１日目−５．００±０．２２回；治療の２日目−４．５０±０．２０回；治療の３日目−３．６０±０．３０回；治療の４日目−２．６０±０．１３回；治療の５日目−１．８０±０．１２回；治療の６日目−０．９０±０．０７回；治療の７日目−０．２０±０．０１回であった。
得られた治療結果と文献のデータとの比較（表５）により、合計咳嗽期間及び湿咳に変化するまでの時間に対する複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの効果が、抗咳薬Ｋｏｄｅｌａｋ ｆｉｔｏ（登録商標）（Ｐｈａｒｍｓｔａｎｄａｒｄ，Ｒｕｓｓｉａ）とＰｒｏｓｐａｎ（登録商標）（ＫＡＲＬ ＥＮＧＥＬＨＡＲＤ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，Ｇｅｒｍａｎｙ−Ｒｕｓｓｉａ）との組み合わせを含む小児科用途に用いられる抗咳薬の効果と同程度であることが示された。
複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの治療効果は、小児における睡眠障害の消失によっても確認された。全体的に、１．８０±０．１８日間（１日間〜２日間で変動）持続した。比較のために、小児の咳嗽の治療において複合薬Ｄｏｃｔｏｒ Ｍｏｍ（登録商標）を投与した場合は、患者の６３％において４日目までに睡眠を正常化することに留意すべきである。
他の臨床徴候の評価は、主なウイルス性ＵＲＩの症状を急速に逆行させることを示した。２．７±０．１９日目に体温が正常に戻り；全身倦怠感は１．７０±０．０８日間持続し；食欲不振は２．１０±０．１６日間持続し；過敏性／急変は２．００±０．１３日間持続した。上気道のカタル性症状は、全ての被験体において、ウイルス性ＵＲＩの発症後最初の７日間以内に完全に消失した。嗄声及び鼻呼吸困難（両症状は、平均で１．０±０．００日間持続した）が最初に消失し、鼻咽頭の炎症は、より長期間持続した（６．４０±０．１９日間）。しかし、治療結果を文献のデータと比較すると、ウイルス性ＵＲＩの主な臨床徴候に対する複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの顕著な効果が示された。具体的には、Ｏ． Ｚａｉｔｓｅｖａ （２００８）により実施された試験によれば、ｋｏｄｅｌａｋ ｆｉｔｏを含む複合療法によるウイルス性ＵＲＩの小児の回復は、７．７±０．３日目にみられ、他の粘液溶解剤では、８．９±０．３日目にみられた。複合療法における複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの使用は、最高６．４０±０．１９日間ウイルス性ＵＲＩの経過を短縮した。
安全性分析は、試験に参加した全ての患者（ｎ＝１００）のデータに基づいて行った。薬物投与に関連する有害事象は、記録されなかった。全血球数、生化学的血球数を含む実験パラメータの試験及び尿分析では、正常値からの有意な逸脱は全くみられなかった。
したがって、この試験により、ウイルス性ＵＲＩの小児の咳嗽の治療における複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの効果をが示された。即ち、小児における他の抗咳薬の同様の値と比較して、乾性咳嗽（空咳）及び湿性咳嗽（湿咳）の期間及び強度が低減された。
咳嗽反射を阻害する能力及び咳嗽を発現させる気道感染の強度を低下させる能力によって引き起こされる複合組み合わせ物ＵＬＤＢ＋ＵＬＤＨ＋ＵＬＤＭの効果が、主な臨床症状（全身倦怠感及びカタル）における急速な正の変化によって確認された。前記症状は、ウイルス性ＵＲＩの発症から７日間以内に全ての患者において完全に消失した。治療の経過において可能性のある有害事象をモニタリングし、また実験パラメータを繰り返し試験することによって、薬物の安全性が証明された。
表５：抗咳薬の効果に関する比較データ

Claims (15)

  1. ａ）ブラジキニンに対する活性化増強型抗体と、ｂ）ヒスタミンに対する活性化増強型抗体と、ｃ）モルヒネに対する活性化増強型抗体とを含むことを特徴とする組み合わせ医薬組成物。
  2. ブラジキニンに対する活性化増強型抗体が、配列番号１を有するブラジキニンに対する活性化増強型抗体である、請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
  3. ブラジキニンに対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つヒスタミンに対する活性化増強型抗体及びモルヒネに対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
  4. 呼吸器の疾患又は状態の治療に使用するための請求項１から３のいずれかに記載の組み合わせ医薬組成物。
  5. 呼吸器の疾患又は状態が、急性である請求項４に記載の組み合わせ医薬組成物。
  6. 呼吸器の疾患又は状態が、慢性である請求項４に記載の組み合わせ医薬組成物。
  7. 呼吸器の疾患又は状態が、呼吸器感染症である請求項４に記載の組み合わせ医薬組成物。
  8. 呼吸器感染症が、ウイルス性呼吸器感染症である請求項７に記載の組み合わせ医薬組成物。
  9. 組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形が、それぞれ１日間に１回から１日間に４回投与される請求項４に記載の組み合わせ医薬組成物。
  10. 組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形が、それぞれ１日間に２回投与される請求項４に記載の組み合わせ医薬組成物。
  11. 上気道の障害又は状態の症状に罹っている患者の治療に使用するための請求項１から３のいずれかに記載の組み合わせ医薬組成物。
  12. 気道の障害又は状態の症状が、咳嗽である請求項１１に記載の組み合わせ医薬組成物。
  13. 咳嗽強度スケールによって測定したとき、咳嗽が減少する請求項１２に記載の組み合わせ医薬組成物。
  14. 組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形が、それぞれ１日間に１回から１日間に４回投与される請求項１２に記載の組み合わせ医薬組成物。
  15. 組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形が、それぞれ１日間に２回投与される請求項１２に記載の組み合わせ医薬組成物。
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