JP2021522241A - 抗osmrβ抗体の送達による皮膚疾患又は障害の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月25日に出願された米国仮特許出願第62/662,607号、2018年8月13日に出願された第62/718,324号明細書、2018年9月14日に出願された第62/731,618号明細書、2018年11月7日に出願された第62/757,047号明細書、2018年8月16日に出願された第62/765,033号明細書、2018年12月4日に出願された第62/775,350号明細書、2019年1月7日に出願された第62/789,434号明細書、2019年1月18日出願された第62/794,356号明細書の利益及び優先権を主張し、各明細書の内容は本明細書に組み込まれる。
2019年4月25日に作成され、サイズが17.2KBである「KPL−003WO_ST25.txt」という名称のテクストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語を最初に以下に定義する。以下の用語及びその他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して定められている。本発明の背景を説明し、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参考資料は、参照によって本明細書に援用される。
アトピー性皮膚炎(AD)は慢性炎症性皮膚疾患でありTh2細胞性免疫応答、皮膚バリア機能の障害、及び細菌コロニー形成を特徴とする。ADの有病率は小児で約20%であり、成人で約1%〜10%である。AD患者の約20%は、体表面積が大きい中等度から重度の疾患を有し、慢性の強い掻痒症を患い、睡眠不足及び生活の質の低下に至る(Boguniewicz 等、2011;Brandt等、2011;Gittler等.、2012;Silverberg等、2013)。中等度から重度の疾患の治療には局所コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害薬が用いられるが、これらの治療薬の有効性は限定的であり、長期使用は副作用に関連する。同様に、全身性コルチコステロイド又はシクロスポリンは、有効性はあるものの、重大な毒性を伴う(Ring等、2012;Sidbury等、2014)。
治療
投与量
アトピー性皮膚炎の治療における抗OSMRβ抗体の投与間隔は、様々な期間で発生し得る。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は1週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は2週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は3週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は4週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は5週間に1回である。
抗OSMRβ抗体を用いたアトピー性皮膚炎の治療期間は、期間によって変化しうる。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも1ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも4週間、少なくとも5週間、又は少なくとも6週間、又は少なくとも7週間、又は少なくとも8週間、又は少なくとも9週間、又は少なくとも10週間、又は少なくとも11週間、又は少なくとも12週間、又は少なくとも13週間、又は少なくとも15週間、又は少なくとも18週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも22週間、又は少なくとも24週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも二ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも3ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも6ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも9ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも1年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも2年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象の生涯通じて継続する。
アトピー性皮膚炎を有する対象の血清中の抗OSMRβ抗体濃度−時間プロファイルの評価は、全身の血清中抗OSMRβ抗体濃度−時間プロファイルを測定することによって直接評価することができる。通常は、抗OSMRβ抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療を受けた対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Cmax 最大濃度
tmax 最大濃度までの時間
AUC0−t 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積(AUC)であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
AUC0−∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのAUC:
λZ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλZは、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
t1/2 見かけの終末相の消失半減期(可能な場合)であり、ここで
t1/2=自然対数(ln)(2)/λZ
CL クリアランス
Vd 分布の体積(IV用量投与のみ)
Vd/F 見かけの分布の体積(SC用量投与のみ)
アトピー性皮膚炎の治療に関連する有害作用には、末梢性浮腫、アトピー性皮膚炎の増悪、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗OSMRβ抗体は、アトピー性皮膚炎(AD)の治療のために、一つ以上のその他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、抗OSMRβ抗体は、全身性(例えば、経口)又は局所的に投与される随伴性コルチコステロイド(例えば、TCS)、局所カルシニューリン阻害剤、抗菌剤及び/又は消毒薬、抗ヒスタミン剤、及びその他(例えば、コールタール、ホスホジエステラーゼ阻害剤)のうちの一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が、順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、一つ以上のその他の治療薬は、必要に応じて投与され得る。
尿毒症性掻痒症(UP)は衰弱性疾患であり、患者の生活の質に著しい悪影響を及ぼす。透析を受ける末期腎疾患(ESRD)患者の約半数以上が掻痒症に罹患している(Makhlough、2010)。中等度から重度の疾患の有病率は、国際的な透析結果及び診療研究の結果に基づいて42%と推定されている(Pisoni等、2006)。UPの根本原因は不明であるが、IL−31が関与している。実際に、UPでは、掻痒症が劇的に増加する循環IL‐31について最小閾値濃度が明らかにされ、血清IL‐31が、少なくともその適応症において、掻痒症の強度の定量的バイオマーカーとなり得ることを示唆した(Ko等、2014)。患者には、モイスチャライザー、ステロイド外用薬、抗ヒスタミン薬、光線療法(紫外線B光)、コレスチラミン、エリスロポエチン、オンダンセトロンによる治療がしばしば行われるが、これらの治療の有効性は劣るため、新たな治療アプローチが急務である(Makhlough等、2010)。したがって、IL−31及びOSMの両方を拮抗する、本明細書に記載の抗OSMRβ抗体等の抗体は、慢性掻痒症疾患において掻痒症、炎症、及び線維症を引き起こす二つのサイトカインであるIL−31及びOSMによって刺激される下流シグナル伝達事象の阻害を通して、UPにおける治療機会を提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、対照に比較して尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗OSMRβ抗体を投与することによって、尿毒症性掻痒症が治療される。本明細書の尿毒症性掻痒症の文脈において使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、尿毒症性掻痒症に関連する一つ以上の症状の改善、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状の発症の予防又は遅延、及び/又は尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状の重症度又は頻度の低減を指す。いくつかの実施形態では、本明細書の尿毒症性掻痒症の文脈で使用される用語「治療する」又は「治療」は、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に軽減、改善、緩和、抑制、予防、発症遅延、重症度の低下、及び/又は発生率の低下を指す。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度において、統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。
腎疾患を有する透析前対象における尿毒症性掻痒症の治療又は掻痒症の治療のための抗OSMRβ抗体の治療有効用量は、様々な投与量で行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効用量は、約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.2mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、10.5mg/kg、11mg/kg、11.5mg/kg、12mg/kg、12.5mg/kg、13mg/kg、13.5mg/kg、14mg/kg、14.5mg/kg、15mg/kg、15.5mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg又は20mg/kg、又は30mg/kg以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg又は20mg/kg以上である。
慢性腎臓病対象における尿毒症性掻痒症の治療又は掻痒症の治療における抗OSMRβ抗体の投与間隔は、様々な期間で行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は1週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は2週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は3週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は4週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は5週間に1回である。
抗OSMRβ抗体による尿毒症性掻痒症の治療期間は、期間が異なることがある。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも1ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも4週間、又は少なくとも5週間、又は少なくとも6週間、又は少なくとも7週間、又は少なくとも8週間、又は少なくとも9週間、又は少なくとも10週間、又は少なくとも11週間、又は少なくとも12週間、又は少なくとも13週間、又は少なくとも15週間、又は少なくとも18週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも22週間、又は少なくとも24週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも2ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも3ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも6ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも9ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも1年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも2年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象が血液透析を受けている限りである。
尿毒症性掻痒症を有する対象の血清中の抗OSMRβ抗体濃度−時間プロファイルの評価は、全身血清抗OSMRβ抗体濃度−時間プロファイルを測定することにより直接評価することができる。典型的には、抗OSMRβ抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Cmax 最大濃度
tmax 最大濃度までの時間
AUC0−t 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積(AUC)であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
AUC0−∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのAUC:
λZ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλZは、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
t1/2 見かけの終末相の消失半減期(可能な場合)であり、ここで
t1/2=自然対数(ln)(2)/λZ
CL クリアランス
Vd 分布の体積(IV用量投与のみ)
Vd/F 見かけの分布の体積(SC用量投与のみ)
尿毒症性掻痒症の治療に関連する有害作用には、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗OSMRβ抗体は、尿毒症性掻痒症(UP)の治療のために一つ以上のその他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、抗OSMRβ抗体は、随伴性コルチコステロイド(例えば、TCS)、カルシニューリン阻害剤、抗菌剤及び/又は消毒薬、抗ヒスタミン剤、及び全身的に(例えば、経口的に)又は局所的に投与されるその他の(例えば、コールタール、ホスホジエステラーゼ阻害剤)の一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が、順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、一つ以上のその他の治療薬は、必要に応じて投与され得る。
一態様では、本明細書に記載の抗OSMRβ抗体は、結節性痒疹(PN)の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、PNを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。結節性痒疹としても知られるPNは、かゆみを伴う結節を特徴とする皮膚疾患である。結節は通常、腕と脚に現れる。患者はしばしば、掻破による複数の擦過性病変を呈する。いくつかの実施形態では、対象は掻痒性角質増殖性小結節を呈する。
本発明のいくつかの実施形態では、結節性痒疹は、対照に比較して結節性痒疹の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗OSMRβ抗体を投与することによって治療される。本明細書の結節性痒疹の文脈において使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、結節性痒疹に関連する一つ以上の症状の改善、結節性痒疹の一つ以上の症状の発症の予防又は遅延、及び/又は結節性痒疹の一つ以上の症状の重症度又は頻度の低下を指す。いくつかの実施形態では、本明細書の結節性痒疹の文脈で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、結節性痒疹の一つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に緩和、改善、阻害、予防、発症遅延、重症度の低減、及び/又は発生率の低減を指す。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度において、統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、最も酷い痒み−数値評価尺度(WI−NRS)の週平均の統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態において、週平均WI−NRSスコアは、ベースラインから少なくとも4点減少する。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、掻痒症の視覚的アナログ尺度(VAS)のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、5−D掻痒症合計スコアのベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、不眠VASのベースラインからのの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、就眠困難NRSの週平均の統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、週平均睡眠品質NRSの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、結節性痒疹の治験責任医師による全般的評価(PN−IGA)のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、結節性痒疹小結節評価ツール(PN−NAT)のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、皮膚科の生活の質指標(DLQI)のベースラインからの統計的に有意な減少又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与によって、病院不安及び鬱尺度(HADS)のベースラインからの統計的に有意な減少又はパーセント変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、アクティグラフィースコアのベースラインからの統計的に改善又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、経時的な生活の質の尺度における又はパーセントの統計的に有意な増加をもたらす。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体の投与は、UAS7スコアの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。
結節性痒疹を治療するための抗OSMRβ抗体の治療有効用量は、様々な投与量で行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効用量は、約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.2mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、10.5mg/kg、11mg/kg、11.5mg/kg、12mg/kg、12.5mg/kg、13mg/kg、13.5mg/kg、14mg/kg、14.5mg/kg、15mg/kg、15.5mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg又は20mg/kg、又は30mg/kg以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg又は20mg/kg以上である。
いくつかの実施形態において、体重に基づく用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び/又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、用量は、単一の注射器に提供される。用量は、1回の注射で、又は複数回の注射によって(例えば、皮下又は静脈内に)投与されてもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、又は25mg/kgである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約5mg/kg〜25mg/kgであり、維持用量は、約2.5mg/kg〜7.5mg/kgである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、又は7.5mg/kgである。いくつかの実施形態では、約10mg/kgの初回負荷用量又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約10mg/kgの初回ボーラス用量、続いて約5mg/kgの少なくとも一つの維持用量を含む。
対象における結節性痒疹の治療における抗OSMRβ抗体の投与間隔は、様々な期間で行われる。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は1週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は2週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は3週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は4週間に1回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は5週間に1回である。
結節性痒疹に対する抗OSMRβ抗体を用いた治療期間は、期間によって変化し得る。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも1ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも4週間、又は少なくとも5週間、又は少なくとも6週間、又は少なくとも7週間、又は少なくとも8週間、又は少なくとも9週間、又は少なくとも10週間、又は少なくとも11週間、又は少なくとも12週間、又は少なくとも13週間、又は少なくとも15週間、又は少なくとも18週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも22週間、又は少なくとも24週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも2ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも3ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも6ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも9ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも1年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも2年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象が血液透析を受けている限りである。
結節性痒疹を有する対象の血清中の抗OSMRβ抗体濃度−時間プロファイルの評価は、全身の血清中抗OSMRβ抗体濃度−時間プロファイルを測定することによって直接評価することができる。典型的には、抗OSMRβ抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Cmax 最大濃度
tmax 最大濃度までの時間
AUC0−t 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積(AUC)であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
AUC0−∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのAUC:
λZ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλZ は、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
t1/2 見かけの終末相の消失半減期(可能な場合)であり、ここで
t1/2=自然対数(ln)(2)/λZ
CL クリアランス
Vd 分布の体積(IV用量投与のみ)
Vd/F 見かけの分布の体積(SC用量投与のみ)
結節性痒疹の治療に関連する有害作用には、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗OSMRβ抗体は、結節性痒疹(PN)の治療のために一つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、抗OSMRβ抗体は、随伴性コルチコステロイド(例えば、TCS)、カルシニューリン阻害剤、抗菌剤及び/又は消毒薬、抗ヒスタミン剤、及び全身的に(例えば、経口的に)又は局所的に投与されるその他の(例えば、コールタール、ホスホジエステラーゼ阻害剤)の一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗OSMRβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が、順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、一つ以上のその他の治療薬は、必要に応じて投与され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、慢性特発性掻痒症(CIP)に関連する掻痒症の治療に使用するための方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、慢性特発性蕁麻疹(CIU)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、慢性自発性蕁麻疹(CSU)に関連する掻痒症の治療における使用が意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、皮膚アミロイドーシス(CA)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、尋常性乾癬(PPs)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、慢性単純性苔癬(LSC)に関連する掻痒症の治療における使用が意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、扁平苔癬(LP)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、炎症性魚鱗癬(II)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、肥満細胞症(MA)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、水疱性類天疱瘡(BP)に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。
いくつかの実施形態では、本発明により提供される発明の組成物及び方法は、必要とする対象に抗OSMRβ抗体を送達するために使用される。本発明の特定の実施形態では、抗OSMRβ抗体は、それぞれ、IL−31受容体及びII型OSM受容体のIL−31及びオンコスタチンM(OSM)誘発活性を、両受容体に共通のサブユニットであるOSMRβ、に結合することで、特異的に阻害する完全ヒトモノクローナル抗体である。特定の実施形態において、抗体は、二つの軽鎖及び二つの重鎖からなる。いくつかの実施形態では、軽鎖は、ラムダ定常領域を含む。重鎖の定常領域は、ヒトIgG1抗体のCH3領域に融合されるヒト免疫グロブリンIgG4抗体のCH1、ヒンジ及びCH2領域を含む。その他の実施形態では、抗OSMRβ抗体の重鎖は、安定性を改善するS228P修飾、及びN結合グリコシル化部位を除去するためのN297Q修飾を含む。
抗OSMRβ重鎖アミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYEINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARDIVAANTDYYFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号1)
抗OSMRβ軽鎖アミノ酸配列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYHQLPGTAPKLLIYNINKRPSGVPDRFSGSKSGSSASLAISGLQSEDEADYYCSTWDDSLDGVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号2)
抗OSMRβ重鎖可変領域アミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYEINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARDIVAANTDYYFYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号3)
抗OSMRβ軽鎖可変領域アミノ酸配列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYHQLPGTAPKLLIYNINKRPSGVPDRFSGSKSGSSASLAISGLQSEDEADYYCSTWDDSLDGVVFGGGTKLTVLG(配列番号4)
抗OSMRβ重鎖可変領域CDR1(HCDR1)アミノ酸配列
SYEIN(配列番号5)
抗OSMRβ重鎖可変領域CDR2(HCDR2)アミノ酸配列
WMGWMNPNSGYTGYAQKFQGR(配列番号6)
抗OSMRβ重鎖可変領域CDR3(HCDR3)アミノ酸配列
DIVAANTDYYFYYGMDV(配列番号7)
抗OSMRβ軽鎖可変領域CDR1(LCDR1)アミノ酸配列
SGSNSNIGSNTVN(配列番号8)
抗OSMRβ軽鎖可変領域CDR2(LCDR2)アミノ酸配列
NINKRPS(配列番号9)
抗OSMRβ軽鎖可変領域CDR3(LCDR3)アミノ酸配列
STWDDSLDGVV(配列番号10)
抗OSMRβ重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
MDFGLSLVFLVLILKGVQC(配列番号11)
抗OSMRβ軽鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
MATGSRTSLLLAFGLLCLSWLQEGSA(配列番号12)
抗OSMRβ重鎖アミノ酸配列−IgG4 CH1、ヒンジ、及びCH2領域
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK(配列番号13)
抗OSMRβ重鎖アミノ酸配列−IgG1 CH3領域
GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号14)
抗OSMRβ重鎖アミノ酸配列−定常領域
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号15)
抗OSMRβ軽鎖アミノ酸配列−IgG ラムダ定常領域
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号16)
参考文献
Bilsborough J、Leung DY、Maurer M、Howell M、Boguniewicz M、Yao L、Storey H、LeCiel C、Harder B、Gross JA.IL−31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen−positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol.2006 Feb;117(2):418−25.
Boguniewicz M、Leung DY.Atopic dermatitis:a disease of altered skin barrier and immune dysregulation.Immunol Rev.2011;242:233〜46.
Boniface K、Diveu C、Morel F、Pedretti N、Froger J、Ravon E、等 Oncostatin M secreted by skin infiltrating T lymphocytes is a potent keratinocyte activator involved in skin inflammation.J Immunol.2007;178(7):4615−22.
Botelho FM、Rangel−Moreno J、Fritz D、Randall TD、Xing Z、and Richards CD.Pulmonary expression of oncostatin M(OSM)promotes inducible BALT formation independently of IL−6、despite a role for IL−6 in OSM−driven pulmonary inflammation.J Immunol.2013;191(3):1453−64.
Brandt EB、Sivaprasad U.Th2 cytokines and atopic dermatitis.J Clin Cell Immunol 2011;2:110.
Dillon SR、Sprecher C、Hammond A、Bilsborough J、Rosenfeld−Franklin M、Presnell SR、等 Interleukin 31、a cytokine produced by activated T cells、induces dermatitis in mice.Nat Immunol.2004;5(7):752−60.
Edukulla R、Singh B、Jegga AG、Sontake V、Dillon SR、and Madala SK.Th2 Cytokines Augment IL−31/IL−31RA Interactions via STAT6−dependent IL−31RA Expression.J Biol Chem.2015;290(21):13510−20.
Ezzat MH、Hasan ZE、Shaheen KY.Serum measurement of interleukin−31(IL−31)in paediatric atopic dermatitis:elevated levels correlate with severity scoring.J Eur Acad Dermatol Venereol.2011 Mar;25(3):334−9.
Fritz DK、Kerr C、Botelho F、Stampfli M、and Richards CD.Oncostatin M(OSM)primes IL−13 and IL−4−induced eotaxin responses in fibroblasts:regulation of the type−II IL−4 receptor chains IL−4Ralpha and IL−13Ralpha1.Exp Cell Res.2009;315(20):3486−99.
Fritz DK、Kerr C、Fattouh R、Llop−Guevara A、Khan WI、Jordana M、等 A mouse model of airway disease:oncostatin M−induced pulmonary eosinophilia、goblet cell hyperplasia、and airway hyperresponsiveness are STAT6 dependent、and interstitial pulmonary fibrosis is STAT6 independent.J Immunol.2011;186(2):1107−18.
Fritz DK、Kerr C、Tong L、Smyth D、and Richards CD.Oncostatin−M up−regulates VCAM−1 and synergizes with IL−4 in eotaxin expression:involvement of STAT6.J Immunol.2006;176(7):4352−60.
Gittler JK、Shemer A、Suarez−Farinas M、等 Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol.2012;30:1344−54.
Heise R、Neis MM、Marquardt Y、Joussen S、Heinrich PC、Merk HF、等 IL−31 receptor alpha expression in epidermal keratinocytes is modulated by cell differentiation and interferon gamma.J Invest Dermatol.2009;129(1):240−3.
Ip WK、Wong CK、Li ML、Li PW、Cheung PF、Lam CW.Interleukin−31 induces cytokine and chemokine production from human bronchial epithelial cells through activation of mitogen−activated protein kinase signaling pathways:implications for the allergic response.Immunology.2007 Dec;122(4):532−41.
Kanda N、Watanabe S.Increased serum human β−defensin−2 levels in atopic dermatitis:relationship to IL−22 and oncostatin M.Immunobiology.2012 Apr;217(4):436−45.Epub 2011 Oct 23.
Kasraie S、Niebuhr M、Baumert K、Werfel T.Functional effects of interleukin 31 in human primary keratinocytes.Allergy.2011 Jul;66(7):845−52.
Ko MJ、Peng YS、Chen HY、Hsu SP、Pai MF、Yang JY、等 Interleukin−31 is associated with uremic pruritus in patients receiving hemodialysis.J Am Acad Dermatol.2014 Dec;71(6):1151−1159.
Liu W、Luo R、Chen Y、Sun C、Wang J、Zhou L、等 Interleukin−31 promotes helper T cell type−2 inflammation in children with allergic rhinitis.Pediatr Res.2015 Jan;77(1−1):20−8.
Makhlough A.Topical capsaicin therapy for uremic pruritus in patients on hemodialysis.Iran J Kidney Dis.2010 Apr;4(2):137−40.
Mozaffarian A、Brewer AW、Trueblood ES、Luzina IG、Todd NW、Atamas SP、等 Mechanisms of oncostatin M−induced pulmonary inflammation and fibrosis.J Immunol.2008 Nov 15;181(10):7243−53.
Nemoto O、Furue M、Nakagawa H、Shiramoto M、Hanada R、Matsuki S、等 The first trial of CIM331、a humanized antihuman interleukin−31 receptor A antibody、in healthy volunteers and patients with atopic dermatitis to evaluate safety、tolerability and pharmacokinetics of a single dose in a randomized、double−blind、placebo−controlled study.Br J Dermatol.2016 Feb;174(2):296−304.Epub 2015 Dec 19.
Niebuhr M、Mamerow D、Heratizadeh A、Satzger I、and Werfel T.Staphylococcal alpha−toxin induces a higher T cell proliferation and interleukin−31 in atopic dermatitis.Int Arch Allergy Immunol.2011;156(4):412−5.
Nobbe S、Dziunycz P、Muhleisen B、Bilsborough J、Dillon SR、French LE、等 IL−31 expression by inflammatory cells is preferentially elevated in atopic dermatitis.Acta Derm Venereol.2012;92(1):24−8.
Pisoni RL、Wikstrom B、Elder SJ、Akizawa T、Asano Y、Keen ML、等 Pruritus in haemodialysis patients:International results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS).Nephrol Dial Transplant.2006 Dec;21(12):3495−505.
Raap U、Wichmann K、Bruder M、Stander S、Wedi B、Kapp A、等 Correlation of IL−31 serum levels with severity of atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol.2008 Aug;122(2):421−3.
Rabeony H、Petit−Paris I、Garnier J、Barrault C、Pedretti N、Guilloteau K、等 Inhibition of keratinocyte differentiation by the synergistic effect of IL−17A、IL−22、IL−1alpha、TNFalpha and oncostatin M.PLoS One.2014;9(7):e101937.
Richards CD.The enigmatic cytokine oncostatin m and roles in disease.ISRN Inflamm.2013;2013:512103.
Ring J、Alomar A、Bieber T、Deleuran M、Fink−Wagner A、Gelmetti C、等 Guidelines for treatment of atopic eczema(atopic dermatitis)part I.J Eur Acad Dermatol Venereol.2012;26:1045−60.
Ruzicka T、Hanifin J、Furue M、Pulka G、Mlynarczyk I、Wollenberg A、Galus R、Etoh T、Mihara R、Yoshida H、Stewart J、Kabashima K.Anti−Interleukin−31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis.N Engl J Med 2017;376(9):826−835.
Sidbury R、Davis DM、Cohen DE、Cordoro KM、Berger TG、Bergman JN、等 Guidelines of care for the management of atopic dermatitis:section 3.Management and treatment with phototherapy and systemic agents.J Am Acad Dermatol.2014;71:327−49.
Silverberg JI、Hanifin JM.Adult eczema prevalence and associations with asthma and other health and demographic factors:a US population−based study.J Allergy Clin Immunol 2013;132:1132−38.
Sonkoly E、Muller A、Lauerma AI、Pivarcsi A、Soto H、Kemeny L、等 IL−31:a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation.J Allergy Clin Immunol.2006 Feb;117(2):411−7.
Stott B、Lavender P、Lehmann S、Pennino D、Durham S、and Schmidt−Weber CB.Human IL−31 is induced by IL−4 and promotes TH2−driven inflammation.J Allergy Clin Immunol.2013;132(2):446−54 e5.
本実施例の試験は、雄カニクイザルにおける静脈内(IV)投与後の抗OSMRβ抗体の単回投与薬物動態及び有効性を評価するために設計された。雄カニクイザルに皮内投与後に最も一貫性があり、かつ頑強な掻破反応を生じさせたヒトIL−31の用量レベルを決定するために、過去の試験を実施した。選択された用量レベルは、3ug/kgのヒトIL−31であり、これは生理学的レベルを超えるIL−31サイトカインである。
動物の選択
雄カニクイザルをSNBL USAストックから選択した。選定した動物を獣医スタッフが検査した。さらに、試験開始前に行動評価を実施して、過剰なグルーミングを行う可能性のある動物又は皮膚病態や脱毛症を有する動物を除外した。施設の健康基準を満たし、健康であると判断された動物のみが、試験での使用について獣医によって承認された。
過去に隔離された動物は、投与開始の少なくとも14日前に試験室に馴化させた。予備の動物を含むすべての動物から馴化期データを収集した。馴化期間中、各動物をNoldusビデオ監視システムを用いて少なくとも30分間監視し、掻破又はグルーミングイベントの回数を記録した。30分のプレスクリーニング期間中に40回超のスクラッチ/グルーミングイベントを有した動物は、利用可能な予備の動物と交換し、試験から除外した。
また、上記の特定の基準を満たした動物から、体重を組み入れた層別無作為化法を馴化の間に用いて、動物を試験群に割付けた。
四つの治療群(抗OSMRβ抗体の0、1、3、及び10mg/kg)を比較した。各治療群に6頭の動物を割り付けた。総容量(mL)は、直近の体重に基づいて算出した。
馴化の2日目(−13日目)より、各動物について臨床的観察を1日2回実施した。最初の観察は、朝、部屋の清掃前に行われた。2回目の観察は、朝の観察後4時間後すぐに(ビデオモニタリング中ではなく)とした。必要に応じて、追加の臨床的観察を実施した。動物の臨床的観察で動物の状態の低下を示した場合、獣医学的評価を実施した。
拘束された意識下の動物の末梢静脈から血液を採取した。可能な限り、採血は1回の採血で行い、適切に分割した。可能であれば、麻酔及び剖検前に、意識のある予定外の動物から静脈血試料を採取した。
図1A及び図1Bに示すように、抗OSMRβ抗体の単回IV投与は、少なくとも29日間持続するカニクイザルにおけるIL−31誘発性の掻破挙動を低減する用量依存的な効果をもたらした。
本実施例の試験は、アトピー性皮膚炎を有する対象における抗OSMRβ抗体の安全性、忍容性、PK、及び免疫原性を評価するように設計される。抗OSMRβ抗体の臨床効果評価、遺伝子発現、及びPD測定値に対する薬理遺伝学及び効果の探索的調査も含む。
中等度から重度の掻痒症を呈する中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象に、抗OSMRβ抗体を静脈内(IV)投与する。また、中等度から重度の掻痒症を有する中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象の1群に抗OSMRβ抗体を皮下(SC)に投与する。
第一群は、0.3mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第二群は、1.5mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第三群は、5mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第四群は、10mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第五群は、20mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第六群は、7.5mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第七群は、1.5mg/kgの抗OSMRβ抗体又はプラセボを皮下投与される。投与後、対象は、臨床試験ユニットに入院した状態で、少なくとも2日間の安全性モニタリング及び集中的なPK試料採取を受ける。PK試料は事前に規定された時点で採取される。
抗OSMRβ抗体製剤は、単回使用バイアルとしてIV又はSC注射用に供給される滅菌液体製剤である。3mLのSchottバイアルに2.3mL充填され、2mLの送達容量、抽出可能な用量200mg/バイアルを有する。抗OSMRβ抗体製剤は、IV注入のために100mLの容量に希釈される。
静脈内に投与された用量は、生理食塩水に全容量100mLに希釈され、1時間かけて注入される。PK試料は事前に規定された時点で採取される。注入反応を示唆する徴候及び症状が認められた場合、注入を中止する。注入反応に関連する徴候及び症状が解消され次第、注入を再開する。注入時間は、試験期間中の1時間超に延長することができる。
対象は、スクリーニング来院1に掻痒症NRSスコアが7以上、−1日目のチェックイン時に掻痒症NRSスコアが5以上を有しなければならない。また、対象は、少なくとも1年間、アトピー性皮膚炎である医師により診断され、及び3又は4のIGAとして定義される中等度から重度の疾患の診断を受け、並びにスクリーニング来院1前の少なくとも3か月間、体表面積(BSA)が10%以上でなければならない。
血液試料は静脈穿刺又はカニューレ挿入により採取され、抗OSMRβ抗体の血清中濃度は、検証済みの分析法を用いて決定される。抗OSMRβ抗体の血清中濃度に基づき、可能な限り、各対象について以下のPKパラメータ値を算出する。
Cmax 最大濃度
tmax 最大濃度までの時間
AUC0−t 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積(AUC)であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
AUC0−∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのAUC:
λZ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλZは、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
t1/2 見かけの終末相の消失半減期(可能な場合)であり、ここで
t1/2=自然対数(ln)(2)/λZ
CL クリアランス
Vd 分布の体積(IV用量投与のみ)
Vd/F 見かけの分布の体積(SC用量投与のみ)
本実施例の試験は、尿毒症性掻痒症を有する血液透析中の対象における抗OSMRβ抗体の安全性、忍容性、PK及び免疫原性を評価するように設計されている。また、試験は、薬理遺伝学の探索的調査及び抗OSMRβ抗体の臨床効果評価、遺伝子発現、PD測定値に対する効果を含む。
抗OSMRβ抗体は、尿毒症性掻痒症を有する血液透析を受けている対象に静脈内(IV)に投与される。
静脈内に投与された用量は、生理食塩水に全容量100mLに希釈され、1時間かけて注入される。任意の注入反応については、対象を注意深く観察する。注入反応を示唆する徴候及び症状が認められた場合、注入を中止する。注入反応に関連する徴候及び症状が解消され次第、注入を再開する。注入時間は、試験期間中の1時間超に延長することができる。
対象は、スクリーニング来院1に掻痒症NRSスコアが7以上、−1日目のチェックイン時に掻痒症NRSスコアが5以上を有しなければならない。また、対象はスクリーニング来院1で末期腎疾患(ESRD)を有し、スクリーニング来院1の少なくとも3ヵ月前から安定している週3回の血液透析レジメンを受けていなければならない。
血液試料は静脈穿刺又はカニューレ挿入により採取され、抗OSMRβ抗体の血清中濃度は、検証済みの分析法を用いて決定される。可能な限り、各対象について、抗OSMRβ抗体の血清中濃度に基づき、以下のPKパラメータを算出する:
Cmax 最大濃度
tmax 最大濃度までの時間
AUC0−t 時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積(AUC)であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
AUC0−∞ 以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのAUC:
λZ 見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλZ は、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
t1/2 見かけの終末相の消失半減期(可能な場合)であり、ここで
t1/2=自然対数(ln)(2)/λZ
CL クリアランス
Vd 分布の体積(IV用量投与のみ)
Vd/F 見かけの分布の体積(SC用量投与のみ)
本実施例の試験は、OSMRβ抗体の抗ランダム化、二重盲検プラセボ(PBO)対照単回投与漸増試験において、健常対象及びアトピー性皮膚炎(AD)を有する成人対象における抗OSMRβ抗体の安全性、忍容性、PK及び免疫原性を評価するように設計される。IL−31による掻痒性疾患のプロキシとしてADを使用して、標的への関与及び有効性の早期シグナルを評価した。
抗OSMRβ抗体は、成人健常ボランティア(HV)対象の4群に静脈内(IV)投与された。さらに、抗OSMRβ抗体は、HV対象の二つの群に皮下(SC)投与された。中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有し、中等度から重度の掻痒症を有するAD対象の3群に、抗OSMRβ抗体を静脈内投与した。また、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有し、中等度から重度の掻痒症を有するAD対象の1群に抗OSMRβ抗体を皮下投与した。試験設計の概要を図2に示す。
HV対象は、以下の六つの群の一つに登録した。適格性の確認後、HV対象を、抗OSMRβ抗体又はプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。うち四つの群に抗OSMRβ抗体又はプラセボをIV投与した。第五群及び第六群のHV対象には、抗OSMRβ抗体又はプラセボのいずれかを単回SC注射として投与した。
AD対象は、以下の四つの群の一つに登録された。適格性の確認後、AD対象を、抗OSMRβ抗体又はプラセボの投与に無作為に割り付けた。第三群に抗OSMRβ抗体又はプラセボをIV投与した。第四群では、AD対象は、単回SC注射として抗OSMRβ抗体又はプラセボのいずれかの投与を受けた。
中等度から重度の掻痒症を発現した中等度から重度のAD成人対象が含まれ、中等度から重度の掻痒症を発現した(治験責任医師による全般的評価[IGA]スコアが3又は4、体表面積[BSA]≧10%]、(スクリーニング時に最悪の痒みの数値評価尺度(WI−NRS)≧7)であった。静脈内(IV)又は皮下(SC)の抗OSMRβ抗体が、用量漸増コホートにおいて投与された:HV IV:1.5、5、10及び20mg/kg、HV SC:1.5mg/kg及び360mg、AD IV:0.3、1.5及び7.5mg/kg、AD SC:1.5mg/kg(図2)。
健常志願者合計50名(IV−24実薬:8 PBO、SC−12実薬:4 PBO)及び中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する32名(IV−16実薬:10 PBO、SC−4実薬:2 PBO)に、第Ia/1b相臨床試験で抗OSMRβ抗体又はプラセボを単回投与し、健常志願者における最大用量は20mg/kg IVであり、アトピー性皮膚炎を有する対象における最大用量は7.5mg/kgであった。治療前にアトピー性皮膚炎を有する全ての対象に対して7日間の前治療ウォッシュアウト期間を設け、28日目まで局所コルチコステロイド(TCS)の投与を禁止した。アトピー性皮膚炎の再燃に対してレスキュー薬が投与され、全ての対象にTCSが投与され、28日目以降は必要に応じて使用した。抗OSMRβ抗体は全ての対象において忍容性が良好であり、用量制限毒性は認められず、重篤な有害事象も認められなかった。
PKパラメータをモデル化して、皮下投与のバイアビリティを評価した。図10Aのシミュレーションプロットは、非ヒト霊長類、HV、及びAD患者における抗OSMRβ抗体の血漿中濃度から生じた。図10Aは、健常ボランティア(HV)又はアトピー性皮膚炎(AD)患者への皮下(SC)又は静脈内(IV)投与後の、示された週における血漿中抗体濃度のシミュレーション中央値プロットを示す。上の点線は、非ヒト霊長類における超生理的なヒトIL−31チャレンジ誘発性掻痒症における防御を提供する抗OSMRβ抗体のEC90を示す。下の点線は、非ヒト霊長類における超生理的なヒトIL−31チャレンジ誘発性掻痒症に対する防御を提供する抗OSMRβ抗体のEC75を示す。EC75及びEC90は、実施例1に記載された試験から決定された。図10Bは、アトピー性皮膚炎(AD)患者における適応用量の血漿中抗OSMRβ抗体濃度プロファイルを示す。単回IV投与及び単回SC投与後、抗OSMRβ抗体曝露(AUC0−∞によって測定)は、健常ボランティア及びアトピー性皮膚炎患者で類似しており、用量レベルの増加に伴い線形性にアプローチした。健常対象とAD対象との評価SC用量レベルでのバイオアベイラビリティは概して同等であった(それぞれ42%対65%)。抗OSMRβ抗体は、標的介在性の薬物消失(TMDD)プロファイルと一致する用量依存性の消失を示した。7.5mg/kgのIV投与レベルでは、抗OSMRβ抗体は少なくとも8週間検出可能であった。モデル化されたPKパラメータは、皮下投与のバイアビリティを予測し、固定皮下投与用量の360mgの抗OSMRβ抗体は、7.5mg/kgの抗体のIV用量と同様の曝露を達成できると予測する。
実施例5.結節性痒疹の病因及びIL−31の役割
この例の研究は結節性痒疹の病因を特徴付け、疾患の機序におけるIL−31の役割を評価した。結節性痒疹(PN)は、対称性に分布した強い掻痒性角質増殖性小結節を特徴とする病因不明の慢性皮膚疾患である。慢性掻痒症を特徴付ける併存症は、結節形成に至る痒み−掻破サイクルを開始することにより、PNの病因に関係する。掻痒症、炎症及び線維症に関与するIL−31及びオンコスタチンM(OSM)シグナル伝達の共通受容体サブユニットであるOSMRβの役割は、PNの病因において不明である。PNの疾患機序におけるIL−31の役割は、本明細書で明らかにされている。
前向き長期的/観察研究が米国及び欧州で実施され、PNの病態生理が調査された。病歴、掻痒症(eDiary)、睡眠、生活の質、疾患重症度、血液、及び皮膚生検を、ベースライン時及び最長12カ月まで収集した。皮膚バイオマーカー遺伝子発現(RT−PCR;RNA)及び免疫組織化学(IHC;タンパク質)の結果は、最悪の痒みの数値評価尺度(WI−NRS)と相関した。遺伝子発現結果は、アトピー性皮膚炎(AD)及び正常な皮膚に対してベンチマークされた。
54名の患者が登録された。その多く(n=35、65%)がPNであり、基礎疾患としての併存疾患は特定されなかった。4例は他の医学的病態がなく、31例は他の医学的病態を有していたが、因果関係ありと判断された病態はなかった。19例(35%)は、因果関係ありと判断されたその他の医学的病態を有していた。
本実施例の研究はさらに、本発明の抗OSMRβ抗体が炎症を効果的に治療できることを示した。これらの試験の目的は、炎症性反応に役割を有するケモカイン単球ケモアトラクタントタンパク質1(MCP−1/CCL−2)を用いて、ヒト表皮角化細胞(HEK)及びヒト皮膚線維芽細胞(HDF)のOSMに対するin vitro反応をLIF及びIL−31と比較して特徴付けることであった。この例に提示された研究のさらなる目的は、HEK細胞及びHDF細胞においてMCP−1/CCL2応答を作用させる本発明の抗OSMRβ抗体の能力を評価することであった。
この例は、健康な皮膚生検試料と比較した、結節性痒疹(PN)患者の皮膚生検におけるIL−31、IL−31Rα、OSM、及びOSMRβ RNA並びにタンパク質発現レベルに関する調査結果を示す。本明細書に記載の試験から得られたデータは、OSMRβ軸分子IL−31、OSM、IL−31Rα、及びOSMRβが、PN及びアトピー性皮膚炎(AD)皮膚試料に存在することを示した。PN患者では、IL−31は非病変(NL)生検よりも病変(LS)生検で検出される頻度が高かった。さらに、PN患者では、IL−31発現の強度又はアップレギュレーションは痒みの重症度と共に増加した。
実施例8:OSMRβ mRNA及びタンパク質レベルは、蕁麻疹皮膚生検において増加する
試料中のOSMRβ mRNA及びタンパク質発現レベルを評価するために、慢性特発性蕁麻疹(CIU)を有する対象、及び炎症性又は掻痒性の皮膚疾患又は皮膚障害を有しない対照対象から皮膚生検試料を得た。これらの研究では、RNAscope(登録商標)in situハイブリダイゼーション(ISH)及びnanoString(登録商標)技術を使用して、OSMRβ mRNAレベルを評価した(それぞれ図22、パネルA及びパネルB)。RNAscope(登録商標)ISH試験について、標準方法に従って、12個のヒトCIU皮膚試料及び4個のヒト正常皮膚試料を評価した。同じ患者試料を使用して、RNAscope(登録商標)及びnanoString(登録商標)技術によるOSMRβ mRNA発現を評価した。OSMRβタンパク質の発現を評価するために、別個の皮膚生検から得られた切片に対して免疫組織化学染色(IHC)を実施した。分析した各試料についてIHC Hスコアを決定し、結果をグラフにプロットした(図22、パネルC)。
皮膚生検試料は、慢性単純性苔癬(LSC)及び扁平苔癬(LP)を有する対象から採取した。皮膚試料は、標準的なNanoString(登録商標)又はRNAscope(登録商標)技術を使用して、OSMRβのmRNA発現について分析された。これらの試験の対照として、皮膚生検も炎症性又は掻痒性の皮膚疾患又は障害を有していない対象から採取した。
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、又は確認できるものとなる。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
Claims (179)
- 結節性痒疹(PN)を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、対照と比較して結節性痒疹の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗OSMRβ抗体を投与するステップを含む、方法。 - 前記対象が掻痒性角質増殖性小結節を呈する、請求項1に記載の方法。
- 前記結節性痒疹が特発性である、請求項1に記載の方法。
- 前記結節性痒疹が、任意のその他の基礎疾患と関連しない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結節性痒疹が、一つ以上の基礎疾患に関連する、請求項1又は2に記載の方法。
- IL−31発現レベルが、対照と比較して前記対象において上昇する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- IL−31Rα発現レベルが、対照と比較して前記対象において上昇する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象において、OSM発現レベルが、対照と比較して上昇する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象において、OSMRβ発現レベルが、対照と比較して上昇する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象におけるIL−31、IL−31Rα、OSM、及びOSMRβのいずれか一つの前記レベルが、角質増殖性小結節からの皮膚生検を介して決定される、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、掻痒症と診断されていない健康な対象である、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、5以上の掻痒症NRSに関するスコアを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、7以上の掻痒症NRSに関するスコアを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、対照対象と比較して、MCP−1/CCL2レベルの上昇を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 治療することにより、前記対象においてMCP−1/CCL2レベルの低下をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 治療することにより、前記対象において健康な対象におけるレベルと同等のMCP−1/CCL2レベルの減少をもたらす、請求項15に記載の方法。
- 慢性特発性掻痒症(CIP)、慢性自発性蕁麻疹(CSU)、慢性特発性蕁麻疹(CIU)、皮膚アミロイドーシス(CA)、尋常性乾癬(PPs)、慢性単純性苔癬(LSC)、扁平苔癬(LP)、炎症性魚鱗癬(II)、肥満細胞症(MA)及び水疱性類天疱瘡(BP)から選択される疾患又は病態を有する対象における掻痒症を治療する方法であって、
治療を必要とする前記対象に、対照と比較して掻痒症を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗OSMRβ抗体を投与するステップを含む、方法。 - 前記対象はCIPを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はCSU又はCIUを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はCAを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はLSCを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はLPを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はIIを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はMAを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はBPを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はPPsを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象はCIUを有する、請求項17に記載の方法。
- 炎症に関連する一つ以上の症状が強度、重症度、又は頻度が減少する、又は発症が遅延するように、治療を必要とする対象に、治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗OSMRβ抗体を投与することを含む、炎症を治療する方法。
- 前記炎症が、TH2媒介性炎症である、請求項28に記載の方法。
- 前記炎症がIL−31から独立している、請求項28又は29に記載の方法。
- 前記対象が、炎症性の疾患、障害、又は病態を罹患している、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が、慢性炎症性疾患を罹患している、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性疾患、障害、又は病態が、炎症性皮膚疾患、障害、又は病態である、請求項31又は32に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象に、対照と比較して蕁麻疹を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で、抗OSMRβ抗体を投与することを含む、CIUを治療する方法。
- アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、対照と比較してアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で、抗OSMRβ抗体を投与するステップを含む、方法。 - 前記投与ステップが皮下投与を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記投与ステップが静脈内投与を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記投与ステップが静脈内投与、続いて皮下投与を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記皮下投与が皮下注射を介する、請求項36に記載の方法。
- 前記皮下投与が皮下ポンプを介する、請求項36に記載の方法。
- 前記治療有効用量が、初回負荷用量であり、前記方法が少なくとも1回の維持用量を投与することをさらに含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初回負荷用量が、前記少なくとも1回の維持用量よりも多い、請求項41に記載の方法。
- 前記初回負荷用量が、前記少なくとも1回の維持用量の投与量よりも2倍多い投与量であり、前記負荷用量が720mg/kgである、請求項41に記載の方法。
- 前記治療有効用量が、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg又は20mg/kg以上である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が約0.1〜20mg/kg、0.2〜20mg/kg、0.3〜20mg/kg、0.3〜10mg/kg、0.3〜7.5mg/kg、0.1〜15mg/kg、0.1〜10mg/kg、1.0〜50mg/kg、1〜25mg/kg、1〜20mg/kg、1.5〜20mg/kg、2〜20mg/kg、3〜20mg/kg、約4〜20mg/kg、約5〜20mg/kg、約6〜20mg/kg、約7〜20mg/kg、約8〜20mg/kg、約9〜20mg/kg、約10〜20mg/kg、約11〜20mg/kg、約12〜20mg/kg、約13〜20mg/kg、約14〜20mg/kg、約15〜20mg/kg、約16〜20mg/kg、約17〜20mg/kg、約18〜20mg/kg、約19〜20mg/kg、約3〜19mg/kg、約3〜18mg/kg、約3〜17mg/kg、約3〜16mg/kg、約3〜15mg/kg、約3〜14mg/kg、約3〜13mg/kg、約3〜12mg/kg、約3〜11mg/kg、約3〜10mg/kg、約3〜9mg/kg、約3〜8mg/kg、約3〜7mg/kg、約3〜6mg/kg、約3〜5mg/kg、又は約3〜4mg/kgである、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が、50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、又は1000mg/kg以上である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が約50〜1,000mg/kg、約100〜1,000mg/kg、約150〜1,000mg/kg、約200〜1,000mg/kg、約250〜1,000mg/kg、約300〜1,000mg/kg、約350〜1,000mg/kg、約400〜1,000mg/kg、約450〜1,000mg/kg、約500〜1,000mg/kg、約550〜1,000mg/kg、約600〜1,000mg/kg、約650〜1,000mg/kg、約700〜1,000mg/kg、約750〜1,000mg/kg、約800〜1,000mg/kg、約850〜1,000mg/kg、約900〜1,000mg/kg、約950〜1,000mg/kg、約50〜950mg/kg、約50〜900mg/kg、約50〜850mg/kg、約50〜800mg/kg、約50〜750mg/kg、約50〜700mg/kg、約50〜650mg/kg、約50〜600mg/kg、約50〜550mg/kg、約50〜500mg/kg、約50〜450mg/kg、約50〜400mg/kg、約50〜350mg/kg、約50〜300mg/kg、約50〜250mg/kg、約50〜200mg/kg、約50〜150mg/kg、又は約50〜100mg/kgである、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与ステップが静脈内投与を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フラット用量が、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、320mg、360mg、380mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、又は800mg以上である、請求項48に記載の方法。
- 前記フラット用量が、50〜800mg、100〜500mg、150〜400mg、200〜400mg、250〜400mg、300〜350mg、320〜400mg、350〜400mgの範囲である、請求項48に記載の方法。
- 前記フラット用量が、720mgの初回負荷用量であり、360mgの維持用量である、請求項48に記載の方法。
- 前記投与間隔が毎日である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が隔日である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が週に複数回である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が週に1回である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が2週間に1回である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が3週間に1回である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が4週間に1回である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が5週間に1回である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎の治験責任医師の全般的評価(IGA)により評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、湿疹面積及び重症度指数(EASI)によって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎のSCORingによって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎の領域写真によって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎の体表面積関与(BSA)によって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、皮膚科の生活の質指標(DLQI)によって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、病院不安及び鬱尺度(HADS)によって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状がアクティグラフィーによって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、定量的数値掻痒症尺度によって評価される、請求項35〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 抗OSMRβ抗体の前記投与が、定量的数値掻痒症尺度上で統計的に有意な減少をもたらす、請求項68に記載の方法。
- 前記定量的数値掻痒症尺度が、掻痒症数値評価尺度(NRS)、視覚的アナログ評価尺度(VAS)、言語評価尺度(VRS)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 抗OSMRβ抗体の前記投与が、前記対象の生活の質、睡眠の質、及び睡眠の量のうち少なくとも一つの改善をもたらす、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前に前記対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す、請求項35〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前の前記対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、5以上の掻痒症NRS上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項35〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前の前記対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、7以上の掻痒症NRS上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項35〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、少なくとも1年間アトピー性皮膚炎と診断された、請求項35〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、中等度から重度のアトピー性皮膚炎と診断され、中等度から重度のアトピー性皮膚炎が、3又は4のIGAおよび約10%以上のBSA関与を含む、請求項35〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す、請求項35〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 記対照が、プラセボを投与された同じ疾患状態を有する対照対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す、請求項35〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、前記対象に重篤な副作用をもたらさない、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、末梢性浮腫、アトピー性皮膚炎の増悪、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイ、末梢性浮腫、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有害事象をもたらさない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 尿毒症性掻痒症を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、対照と比較して尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減するのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗OSMRβ抗体を投与するステップを含む、方法。 - 前記投与ステップが皮下投与を含む、請求項81に記載の方法。
- 前記投与ステップが静脈内投与を含む、請求項81に記載の方法。
- 前記投与ステップが、静脈内投与、続いて皮下投与を含む、請求項81に記載の方法。
- 前記皮下投与が皮下注射を介する、請求項82又は84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮下投与が皮下ポンプを介する、請求項82又は84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が、初回負荷用量であり、前記方法がさらに少なくとも1回の維持用量を投与することを含む、請求項81〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初回負荷用量が、前記少なくとも1回の維持用量よりも多い、請求項87に記載の方法。
- 前記初回負荷用量が、前記少なくとも1回の維持用量の投与量よりも2倍多い投与量である、請求項87に記載の方法。
- 前記治療有効用量が、0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg又は20mg/kg以上である、請求項81〜請求項89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が約0.1〜20mg/kg、0.3〜20mg/kg、0.5〜20mg/kg、1〜20mg/kg、1.5〜20mg/kg、2〜20mg/kg、3〜20mg/kg、約4〜20mg/kg、約5〜20mg/kg、約6〜20mg/kg、約7〜20mg/kg、約8〜20mg/kg、約9〜20mg/kg、約10〜20mg/kg、約11〜20mg/kg、約12〜20mg/kg、約13〜20mg/kg、約14〜20mg/kg、約15〜20mg/kg、約16〜20mg/kg、約17〜20mg/kg、約18〜20mg/kg、約19〜20mg/kg、約3〜19mg/kg、約3〜18mg/kg、約3〜17mg/kg、約3〜16mg/kg、約3〜15mg/kg、約3〜14mg/kg、約3〜13mg/kg、約3〜12mg/kg、約3〜11mg/kg、約3〜10mg/kg、約3〜9mg/kg、約3〜8mg/kg、約3〜7mg/kg、約3〜6mg/kg、約3〜5mg/kg、又は約3〜4mg/kgである、請求項91〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が、50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、又は1000mg/kg以上である、請求項1〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量が約50〜1,000mg/kg、約100〜1,000mg/kg、約150〜1,000mg/kg、約200〜1,000mg/kg、約250〜1,000mg/kg、約300〜1,000mg/kg、約350〜1,000mg/kg、約400〜1,000mg/kg、約450〜1,000mg/kg、約500〜1,000mg/kg、約550〜1,000mg/kg、約600〜1,000mg/kg、約650〜1,000mg/kg、約700〜1,000mg/kg、約750〜1,000mg/kg、約800〜1,000mg/kg、約850〜1,000mg/kg、約900〜1,000mg/kg、約950〜1,000mg/kg、約50〜950mg/kg、約50〜900mg/kg、約50〜850mg/kg、約50〜800mg/kg、約50〜750mg/kg、約50〜700mg/kg、約50〜650mg/kg、約50〜600mg/kg、約50〜550mg/kg、約50〜500mg/kg、約50〜450mg/kg、約50〜400mg/kg、約50〜350mg/kg、約50〜300mg/kg、約50〜250mg/kg、約50〜200mg/kg、約50〜150mg/kg、又は約50〜100mg/kgである、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効用量がフラット用量である、請求項81〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フラット用量が、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、320mg、360mg、380mg、又は400mg以上である、請求項94に記載の方法。
- 前記フラット用量が、50〜500mg、100〜400mg、150〜400mg、200〜400mg、250〜400mg、300〜350mg、320〜400mg、350〜400mgの範囲である、請求項94に記載の方法。
- 前記フラット用量が360mgである、請求項94に記載の方法。
- 前記投与間隔が毎日である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が隔日である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が週に複数回である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が週に1回である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が2週間に1回である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が3週間に1回である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が4週間に1回である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与間隔が5週間に1回である、請求項81〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療期間が、前記対象が血液透析中である限りである、請求項81〜105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記対象が血液透析を受ける1日前に行われる、請求項81〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与ステップが、血液透析の間に起こる、請求項81〜107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与ステップが、血液透析後1日以内に行われる、請求項81〜107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、定量的数値掻痒症尺度によって評価される、請求項81〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 抗OSMRβ抗体の前記投与が、定量的数値掻痒症尺度上で統計的に有意な減少をもたらす、請求項110に記載の方法。
- 前記定量的数値掻痒症尺度が、掻痒症数値評価尺度(NRS)、掻痒症視覚的アナログ評価尺度(VAS)、言語評価尺度(VRS)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項111に記載の方法。
- 抗OSMRβ抗体の前記投与が、前記対象の生活の質、睡眠の質、及び睡眠の量のうち少なくとも一つにおいて改善をもたらす、請求項81〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、皮膚科の生活の質指標(DLQI)によって評価される、請求項81〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、病院不安及び鬱尺度(HADS)によって評価される、請求項81〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状がアクティグラフィーによって評価される、請求項81〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前に前記対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す、請求項81〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前の前記対象における前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、5以上の掻痒症NRSのスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項81〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療前の前記対象における前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、7以上の掻痒症NRSのスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項81〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が1末期腎疾患である、請求項81〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、少なくとも週1回、血液透析レジメンを受けている、請求項120に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、週3回の血液透析レジメンを受けている、請求項120に記載の方法。
- 前記週3回の血液透析レジメンが、少なくとも3カ月間安定している、請求項122に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す、請求項81〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、プラセボを投与された同疾患状態を有する対照対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す、請求項81〜124のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、前記対象に重篤な副作用をもたらさない、請求項81〜125のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、ドライアイ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有害事象をもたらさない、請求項81〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓疾患を有する対象における掻痒症を治療する方法であって、
治療を必要とする前記対象に、対照と比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗OSMRβ抗体を投与するステップを含む、方法。 - 前記対象が慢性腎臓病を有する、請求項128に記載の方法。
- 抗OSMRβ抗体を投与することが、透析の前、最中、又は直後に起こる、請求項128又は129に記載の方法。
- 前記方法が、慢性腎臓病を罹患する透析前対象における掻痒症を治療する、請求項128に記載の方法。
- 前記掻痒症が慢性腎臓病関連掻痒症である、請求項128〜131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、若年である、請求項128〜132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体が、
配列番号8によって規定される軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号9によって規定される軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)及び配列番号10によって規定される軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)、および
配列番号5によって規定される重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号6によって規定される重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、及び配列番号7によって規定される重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、請求項1〜133のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗OSMRβ抗体が、
配列番号4と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および
配列番号3と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項134に記載の方法。 - 請求項135に記載の方法であって、
前記軽鎖可変領域が、配列番号4に記載されるアミノ酸配列を有し、
前記重鎖可変領域が、配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する、方法 - 前記抗OSMRβ抗体が、IgG1抗体に由来するCH3領域に融合されたIgG4抗体に由来するCH1、ヒンジ、及びCH2領域を含む、請求項134〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体が、
配列番号2と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖と、
配列番号1と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項137に記載の方法。 - 請求項138に記載の方法であって、
前記軽鎖が、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有し、
前記重鎖が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する、方法。 - 前記抗OSMRβ抗体を投与することにより、対照と比較して掻痒症数値評価スコア(NRS)の減少をもたらす、請求項1〜139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対象を示すNRSである、請求項140に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前の前記対象におけるNRSである、請求項140に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することにより、対照と比較して、掻痒視覚的アナログ尺度(VAS)の減少をもたらす、請求項1〜142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象を示すVASである、請求項143に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前の前記対象におけるベースラインVASである、請求項143に記載の方法。
- 前記NRSが、少なくとも2点、又は少なくとも3点、又は少なくとも4点、又は少なくとも5点、又は少なくとも6点、又は少なくとも7点、又は少なくとも8点減少する、請求項134〜145のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NRSが少なくとも4点減少する、請求項146に記載の方法。
- 前記NRSが少なくとも8点減少する、請求項146に記載の方法。
- 前記NRSの減少が、前記抗OSMRβ抗体を投与された前記対象の少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%において、少なくとも4点である、請求項146に記載の方法。
- 前記NRSの減少が、前記抗OSMRβ抗体を投与された前記対象の少なくとも10%、又は少なくとも20%、又は少なくとも30%、又は少なくとも40%において、少なくとも6点である、請求項146に記載の方法。
- 前記NRSの減少が、前記対象の前記抗OSMRβ抗体の初回用量から5週間未満、又は4週間未満、又は3週間未満、又は2週間未満、又は1週間未満に起こる、請求項140〜150のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NRSの減少が、前記対象の前記抗OSMRβ抗体の初回投与の約4週間後の前記対照と比較して、20%超、30%超、又は40%超、又は50%超である、請求項140〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NRSが、最悪の痒みのNRS(WI−NRS)である、請求項140〜152のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NRS値が、週平均として計算される、請求項140〜152のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、対照と比較して不眠VASの減少によって証明されるように、対象における睡眠の改善をもたらす、請求項1〜154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象の示す不眠VASである、請求項155に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前の前記対象における不眠VASである、請求項155に記載の方法。
- 前記対照が、同等の疾患状態を有するがプラセボで治療された対象における不眠VASである、請求項155に記載の方法。
- 前記対照に対する前記不眠VASの前記減少が、少なくとも10%、又は少なくとも20%、又は少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%である、請求項155〜158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不眠VASの前記減少が、前記対象の前記抗OSMRβ抗体の初回用量から5週未満、又は4週未満、又は3週未満、又は2週未満、又は1週未満に起こる、請求項155〜159に記載の方法。
- 前記不眠VAS値が、週平均として計算される、請求項155〜160に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、対照と比較してEASIの減少をもたらす、請求項1〜161のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象を示すEASIである、請求項162に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前の前記対象におけるEASIである、請求項163に記載の方法。
- 前記対照と比較したEASIの前記減少が、少なくとも10%、又は少なくとも20%、又は少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%である、請求項162〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EASIの減少が、前記対象に対する前記抗OSMRβ抗体の初回用量後の5週未満、4週未満、又は3週未満、又は2週未満、又は1週未満に起こる、請求項162〜165のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EASI値が、週平均として計算される、請求項162〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、
対照NRSと比較して、掻痒症数値評価スコア(NRS)が少なくとも4点減少し、
対照EASIと比較してEASIが少なくとも20%減少し;
対照VASと比較して不眠VASが少なくとも20%減少し;
対照のSCORADと比較してScoring of Active Dermatitis(SCORAD)のスコアが改善し;
対照DLQIと比較して皮膚科の生活の質指数(DLQI)が改善し;並びに
対照HADSlと比較して、病院不安及び鬱尺度(HADS)が改善することの二つ以上をもたらす、請求項1〜167のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、対照NRSと比較して少なくとも4点の掻痒症数値評価スコア(NRS)の減少、及び対照EASIと比較して少なくとも20%のEASIの減少をもたらす、請求項168に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、対照NRSと比較して少なくとも4点の掻痒症数値評価スコア(NRS)の減少、及び対照VASと比較して少なくとも20%の不眠VASの減少をもたらす、請求項168又は169に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、対照VASと比較して少なくとも20%の不眠VASの減少、及び対照EASIと比較して少なくとも20%のEASIの減少をもたらす、請求項162〜170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、前記対照NRSと比較して、少なくとも4点、5点、6点、7点、8点、又は9点の掻痒症数値評価スコア(NRS)の減少をもたらす、請求項162〜171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、前記対照EASIと比較して、少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%のEASIの減少をもたらす、請求項162〜172のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体を投与することが、前記対照VASと比較して、少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%の不眠VASの減少をもたらす、請求項162〜173のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象におけるそれぞれのパラメータを示す値である、請求項162〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、前記治療前の対象におけるそれぞれのパラメータを示す値である、請求項162〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、同等の疾患状態を有するがプラセボで治療された対象におけるそれぞれのパラメータを示す値である、請求項162〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗OSMRβ抗体が、追加の治療薬と併せて投与される、請求項1〜177のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が局所コルチコステロイドである、請求項178に記載の方法。
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