JP2024515816A - Ａｄａｍｔｓ結合免疫グロブリンの投与の方法 - Google Patents

Abstract

変形性関節症（例えば、変形性膝関節症）の治療の方法及び投与方式が本明細書に開示される。方法及び投与方式は、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが参照によりあらゆる目的のために全体として本明細書に組み込まれる、２０２２年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／３６２，３７２号明細書及び２０２１年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１８２，５６１号明細書に対する優先権を主張する。

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年４月２０日に作成された前記ＡＳＣＩＩの写しは、ファイル名がＰＡＴ０５９１１２－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが約１７１，２３４バイトである。

本開示は、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ阻害ポリペプチドを投与することにより、ＡＤＡＭＴＳ活性が関与する疾患又は障害を治療する方法を提供する。

世界で最も多くみられる関節障害である変形性関節症（ＯＡ）は、早期死亡のリスクの増加と関連付けられている、既知の解決法のない重篤な慢性進行性関節疾患である。有症状の膝及び股関節ＯＡを発症する生涯リスクは、それぞれ４５％及び２５％であり、膝及び股関節関節形成術の９０％超の原因となっている。世界的にＯＡに罹患している人々の数は、１９９０年～２０１９年に４８％まで上昇し、膝ＯＡの負担は、長寿及び肥満の蔓延の拡大と共にエスカレートし続けると予測されている。

Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＯＡＲＳＩ）によれば、疾患は、分子レベルの異常（病的な関節組織代謝）として最初に現れ、解剖学的及び／又は生理学的異常が後続する（軟骨破壊、骨リモデリング、骨棘形成、関節炎症及び正常な関節機能の消失によって特徴付けられる）。臨床的に、ＯＡは、活動制限、睡眠中断、疲労、抑鬱、不安並びに最終的に自立心の消失及び生活の質の低下に至り得る関節痛、腫脹及びこわばりと関連している。

診療ガイドラインによれば、ＯＡの非外科的治療は、薬理学的及び非薬理学的治療法の両方を含む（患者教育、理学療法士への紹介、運動、減量、歩行補助器、膝装具及び履物など）。ＯＡのためのすべての現在入手可能な薬物療法は、一時的に疼痛を低下させることによって症状低減を提供するが、ＯＡの構造的な進行を遅延させることは示されていない。加えて、これらの療法の長期の使用は、転倒に関係する骨折、オピオイドを与えられている患者における物質依存及び／又は乱用、心血管リスク並びに非ステロイド性抗炎症薬を与えられているＯＡ患者における上部消化管出血を含む重篤な副作用と関連している。

人工膝関節全置換術（ＴＫＲ）は、対症薬物療法を十分に試みたが、失敗した場合に検討される。しかしながら、すべての患者が結果に満足しているわけではなく、すなわち関節置換術から恩恵を受けるわけではない。複数の関節が罹患しており、且つ併存症といった有病率が高いＯＡコホートにおける長期の成績調査において、人工関節置換術を受けた人々の半分でのみ、疼痛の改善及び身体障害の低下として定義される良好な手術成績を上げた。長寿が増加し、ＯＡ有病率が上昇する（若い年齢でさえ）につれて、数が増加する一方の関節置換術は、公衆衛生の負担の増大を生じさせる。

全体として、ＯＡの負担は、考慮すべきであり、薬理学的及び外科的治療のコストの増大、生活及び家を疾患に合うようにしなければならない個人及び家族の出費の増加並びに労働生産性の損失による社会に対する影響を含む。構造的な増悪を阻害することによってＯＡ疾患進行を遅らせるか又は止めて、症状を改善することができる疾患修飾性変形性関節症治療薬（ＤＭＯＡＤ）に対するかなり大きい満たされていない必要性がある。薬剤として推定されるものが多く調査されてきたが、ＤＭＯＡＤとして臨床使用のために承認された医薬品はない。

主にアグリカナーゼの作用によって引き起こされるアグリカンの大量の消失は、様々な関節疾患において検出されており、ＯＡの特徴である。Ａ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｍｏｔｉｆｓ ５（ＡＤＡＭＴＳ５、別名ＡＤＡＭＴＳ１１、ＡＤＭＰ－２及びアグリカナーゼ－２）は、軟骨に存在する主なアグリカナーゼであり、種々の証拠は、ＡＤＡＭＴＳ５が、変形性関節症の発病に関与する最重要酵素であることを示す。例えば、ＡＤＡＭＴＳ５ ＫＯマウスは、軟骨変性から守られる。ヒト軟骨外植片及び軟骨細胞において、ＡＤＡＭＴＳ５のノックダウンは、アグリカン分解を減らし、この酵素がヒト組織にも含まれ得ることを示唆した。ＡＤＡＭＴＳ５によって生成されるアグリカン断片は、ＯＡ患者の滑液及び血清でも検出される。そのため、ＡＤＡＭＴＳ５によるアグリカン断片生成の阻害は、疼痛を低下させるだけでなく、軟骨変性を止める可能性がある。

本開示は、ヒト対象に治療有効量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することにより、変形性関節症（例えば、変形性膝関節症）を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、相補性決定領域は、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、（ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４からなる群から選択され；（ｉｉ）ＣＤＲ２は、配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２からなる群から選択され；及び（ｉｉｉ）ＣＤＲ３は、配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つのＩＳＶＤを含み、ＣＤＲは、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、
ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号１１８であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７１であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２０であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２２であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２５であり、ＣＤＲ２は、配列番号４０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５８であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６８であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６９であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４４であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６２であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４５であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６３であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６１であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２４であり、ＣＤＲ２は、配列番号３９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５７であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２３であり、ＣＤＲ２は、配列番号３８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５６であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２６であり、ＣＤＲ２は、配列番号４１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５９であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号１１９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号４２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号２９であり、ＣＤＲ２は、配列番号４６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６４であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３０であり、ＣＤＲ２は、配列番号４７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６５であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３１であり、ＣＤＲ２は、配列番号４８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６６であるか；
ＣＤＲ１は、配列番号３２であり、ＣＤＲ２は、配列番号４９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６７であるか；又は
ＣＤＲ１は、配列番号３４であり、ＣＤＲ２は、配列番号５２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７０である。

いくつかの実施形態において、ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５である。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つのＩＳＶＤを含み、ＣＤＲは、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、ＣＤＲ１は、配列番号である。いくつかの実施形態において、ＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４である。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、２つ以上のＩＳＶＤを含み、ａ）少なくとも第１のＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ５の第１の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合し；ｂ）少なくとも第２のＩＳＶＤは、血清アルブミンの第２の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、第１のＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血清アルブミンに特異的に結合する第２のＩＳＶＤは、配列番号１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４又は１４５からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第１のＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４であり、及び第２のＩＳＶＤは、配列番号１３８である。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３ｓｏ－Ａｌｂ）、配列番号１３０（クローン５７９ ２Ｆ３ｓｏ－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２０（クローン４ ２Ａ１２－Ａｌｂ）、配列番号１２１（クローン５ ２Ｄ７－Ａｌｂ）、配列番号１２２（クローン６ ２Ｆ３－Ａｌｂ）、配列番号１２３（クローン６９ ０４９－Ａｌｂ）、配列番号１２４（クローン７０ ９Ｄ３－Ａｌｂ）、配列番号１２５（クローン７１ ３Ｂ２－Ａｌｂ）、配列番号１２６（クローン１２９ ２Ｆ３－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２７（クローン１３０ ０４９－０９３－Ａｌｂ）及び配列番号１２８（クローン１３１ ９Ｄ３－０９３－Ａｌｂ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３ｓｏ－Ａｌｂ）である。

いくつかの実施形態において、本開示は、変形性関節症を治療する方法であって、ヒト対象に少なくとも１つの用量の７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。いくつかの実施形態において、用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア及び／又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する。

いくつかの実施形態において、本開示は、変形性関節症の治療におけるＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの使用を提供する。いくつかの実施形態において、治療は、ヒト対象に少なくとも１つの用量の７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。いくつかの実施形態において、用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア及び／又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する。

いくつかの実施形態において、本開示は、変形性関節症の治療における使用のためのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを提供し、例えば、治療は、ヒト対象に少なくとも１つの用量の７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。いくつかの実施形態において、用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア及び／又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する。

いくつかの実施形態において、本開示は、変形性関節症の治療のための医薬の製造における使用のためのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、使用は、ヒト対象に少なくとも１つの用量の７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。いくつかの実施形態において、用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア及び／又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する。

いくつかの実施形態において、本開示は、変形性関節症の治療における使用のためのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、治療は、ヒト対象に少なくとも１つの用量の７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症である。いくつかの実施形態において、用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア及び／又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する。

単回投与用量漸増試験の対象の内訳を示す。 反復漸増投与試験の対象の内訳を示す。 Ｘ軸を１２０時間（５日間）に調整した線形目盛り及び片対数目盛りの単回投与後の化合物１の血清濃度（算術平均±ＳＤ）を示す。 Ｘ軸を１７７６時間（７４日間）に調整した線形目盛り及び片対数目盛りの単回投与後の化合物１の血清濃度（算術平均±ＳＤ）を示す。 線形目盛り及び片対数目盛りのすべての投与量並びにレジメン（毎週及び１週おき）の化合物１の血清濃度－時間プロファイルを示す（１日目）。 線形目盛り及び片対数目盛りのすべての投与量並びにレジメン（毎週及び１週おき）の化合物１の血清濃度－時間プロファイルを示す（すべての試験日）。 健康な男性の参加者における化合物１の単回投与後の血清ＡＲＧＳにおけるベースラインからの変化率を示す。ＡＲＧＳ＝アグリカン破壊ネオエピトープ。 ＡＲＧＳにおける減少率として測定される健康な男性の参加者における化合物１の最大阻害効果を示す。ＡＲＧＳ＝アグリカン破壊ネオエピトープ。ＩＱＲ＝四分位範囲。Ｅｍｉｎ＝最大阻害効果（Ｉｍａｘ）；箱の下端及び上端は、それぞれ２５及び７５パーセンタイルを示し；箱の中の実線は、中央値を示し；ひし形は、平均値を示す。黒丸は、値の範囲がＩＱＲの外にあるが、１．５＊ＩＱＲ内にあることを示す。 線形目盛りのすべての投与量についてのベースラインからの変化率の中央値（Ｑ１～Ｑ３）（％）対時間プロファイルを示す。ＡＲＧＳ＝アグリカン破壊ネオエピトープ。Ｑ１Ｓ＝毎週；Ｑ２Ｓ＝１週おき。

ＡＤＡＭＴＳ酵素の活性が関与する個体における疾患又は障害を治療及び／又は予防する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ酵素は、ＡＤＡＭＴＳ５である。方法は、疾患又は障害の症状を治療する又は予防するのに有効な量で対象にＡＤＡＭＴＳの活性を阻害するポリペプチドを投与することを含む。ＡＤＡＭＴＳ阻害ポリペプチドにより治療され得る疾患又は障害の例は、関節症及び骨軟骨異栄養症、関節炎疾患（変形性関節症、関節リウマチ、痛風性関節炎、乾癬性関節炎など）、外傷性断裂又は剥離、軟骨形成不全症、肋軟骨炎、脊椎骨端骨幹端異形成症、椎間板ヘルニア、腰椎椎間板変性疾患、変性関節疾患、再発性多発性軟骨炎、離断性骨軟骨炎並びにアグリカン症を含む。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、関節炎疾患である。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、変形性関節症である。

ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、国際公開第２０１８／２２０２３４号パンフレット（ＷＯ’２３４）において以前に記載されており、この内容は、参照により完全に組み込まれる。ＷＯ’２３４公報は、ＡＤＡＭＴＳ５関連疾患又は障害のための有力な治療としてＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を想定しているが、投与計画又は投薬量についてのいかなる明確な指示も提供しない。その代わりに、ＷＯ’２３４は、有力な投薬について広範囲に提示しながらも、特定の投与計画の選択を臨床医に任せている。従って、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与のための治療有効投薬量及び投与計画を確立する必要が残っている。本発明者らは、ここで、本明細書に記載される用量及び投与計画によりその必要を満たしている。

定義
用語「対象」は、本開示の方法に従う治療が提供される動物、ヒト又は非ヒトを指す。動物医療及び非動物医療での適用が、想定される。用語は、哺乳動物、例えばヒト、他の霊長目の動物、ブタ、マウス及びラットなどのげっ歯動物、ウサギ、モルモット、ハムスター、雌ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ並びにヤギを含むが、これらに限定されない。典型的な対象は、ヒト、家畜並びにネコ及びイヌなどのペットを含む。

用語「治療」、「治療すること」又は「治療する」は、１つ又は複数の治療剤の投与に起因する、望ましくない生理学的な変化若しくは障害（例えば、関節炎疾患（例えば、ＯＡ）などのＡＤＡＭＴＳ５に関係する障害）の進行、重症度及び／若しくは期間の低下若しくは回復のための又は障害の１つ若しくは複数の症状（例えば、１つ若しくは複数の識別可能な症状）の回復のための治療手段として本明細書で定義される。いくつかの実施形態において、用語「治療」、「治療すること」又は「治療する」は、身体的に、例えば、識別可能な症状の低下若しくは安定化による、生理学的に、例えば、理学的パラメータの低下若しくは安定化による又はその両方による、ＯＡなどの障害の進行の低下又は安定化を指す。本開示の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果は、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化していない）、疾患進行の遅延又は遅れ、疾患状態の回復又は一時的軽減及び逆転（部分的であるか全体であるかにかかわらず）を含むが、これらに限定されない。

対象は、このような対象が生物学的に、医学的に又は生活の質においてこのような治療から恩恵を受ける場合、治療「を必要とする」。

用語「薬学的に許容される」は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨げない無毒性の材料を意味する。

主題の化合物の「投与」又は「投与すること」という用語は、薬、薬の修飾誘導体又はプロドラッグを、治療を必要とする対象に提供することを意味する。

本明細書で使用される用語「投与計画」は、一定期間にわたる薬の投与パターンを詳細に示す治療計画を指す。投与計画は、疾患の治療において用いられる薬の量並びにその投与の数及び頻度を定める。

用語「用量」は、一度に投与される薬の指定される量を指す。本明細書で使用されるように、用量は、治療効果を誘起する薬の量である。

用語「治療有効量」は、対象において望ましい生物学的又は医学的応答を誘起する、例えば、少なくとも部分的に症状を回復させる、状態を緩和する、進行を遅らせる若しくは遅延させる又は障害若しくは疾患を逆転させる薬の量を指す。

用語「ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチド」は、プロテアーゼ活性などのＡＤＡＭＴＳ５の活性を阻害するポリペプチドを指す。例えば、プロテアーゼ活性は、アグリカン、バーシカン、ブレビカン、ニューロカン、デコリン及び／又はバイグリカンの切断であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、ＡＤＡＭＴＳ５のアグリカナーゼ活性に拮抗する。

用語ＡＲＧＳ、ＡＲＧＳ断片及びＡＲＧＳネオエピトープは、アグリカン破壊ネオエピトープを指す。いくつかの実施形態において、ＡＲＧＳ断片又はネオエピトープは、配列アラニン－アルギニン－グリシン－セリン（配列番号１７５）を含み得る。

２つ以上のアミノ酸配列を比較する目的のために、第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列との間の「配列同一性」のパーセンテージ（本明細書では「アミノ酸同一性」とも称される）は、［第２のアミノ酸配列における対応する位置にあるアミノ酸残基と同一である第１のアミノ酸配列におけるアミノ酸残基の数］を［第１のアミノ酸配列におけるアミノ酸残基の総数］で割り、且つ［１００％］を掛けることによって計算され得、第１のアミノ酸配列と比較した、第２のアミノ酸配列におけるアミノ酸残基のそれぞれの欠失、挿入、置換又は追加は、本明細書で定義されるように、単一のアミノ酸残基（位置）の違い、すなわち「アミノ酸の違い」とみなされる。代わりに、２つのアミノ酸配列間の配列同一性の度合いは、アミノ酸配列の配列同一性の度合いを決定するための任意の既知のコンピュータアルゴリズムを使用して、計算され得る。

２つのアミノ酸配列を比較する場合、用語「アミノ酸の違い」は、第２の配列と比較した、第１の配列の位置の単一のアミノ酸残基の挿入、欠失又は置換を指し；２つのアミノ酸配列は、１、２つ又はそれを超えるこのようなアミノ酸の違いを含有することができることが理解される。アミノ酸の違いは、ＡＤＡＭＴＳ阻害ポリペプチドの特性を改善する又は少なくとも、望ましい特性をそれほど損なわない任意の１、２、３、４又は最大５つの置換、欠失又は挿入又はその任意の組み合わせとすることができる。

配列は、ＷＩＰＯ ｓｔａｎｄａｒｄ ＳＴ．２５に従い、本明細書の本文において及び別の配列表において開示される。特定の番号により指定される配列番号は、本明細書の本文において及び別の配列表において同じでなければならない。例として、配列番号１は、本明細書の本文及び別の配列表の両方において、同じ配列を定めなければならない。本明細書の本文と別の配列表における配列定義との間に相違がある場合（例えば、本明細書の本文における配列番号１が別の配列表における配列番号２に間違って対応している場合）、特に特定の実施形態の本出願における特定の配列に対する参照は、別の配列表ではなく、本出願の本文における配列に対する参照として理解されるべきである。言い換えれば、本明細書の本文における配列定義／名称と別の配列表との間の相違は、別の配列表を、本明細書、実施例、図面及び請求項を含む本出願の本文において開示される配列及び名称に修正することによって解決されるべきである。

ＡＤＡＭＴＳ５結合ポリペプチド
本開示は、ＡＤＡＭＴＳ５に結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含むポリペプチドの投与に関し、ＡＤＡＭＴＳ５に結合するＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ４、ＭＭＰ１又はＭＭＰ１４に結合しない。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）（配列番号１４９）、ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）（配列番号１５３）、テンジクネズミ（Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）（配列番号１５２）、ウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ）（配列番号１５０）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）（配列番号１５４）及び／又はドブネズミ（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）（配列番号１５１）由来のＡＤＡＭＴＳ５に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ＡＤＴＡＭＳ５結合ポリペプチドは、ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＡＤＡＭＴＳ５（配列番号１４９）に結合する（表１を参照されたい）。いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与に関する。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、（一般）構造を有するアミノ酸配列である少なくとも１つのＩＳＶＤを含む。
ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４
ＦＲ１～ＦＲ４は、それぞれフレームワーク領域１～４を指し、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３は、それぞれ相補性決定領域１～３を指す。この実施形態において、少なくとも１つのＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、１１７、８、１２、１３、１４、１５、１８又は配列番号１２９のアミノ酸１～１２４のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％のアミノ酸同一性を有し（表２を参照されたい）、アミノ酸同一性の度合いを決定する目的のために、ＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は、無視される。この点において、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、１１７、８、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４の免疫グロブリン単一可変ドメインのフレームワーク１配列（配列番号７２～８４）、フレームワーク２配列（配列番号８５～９４）、フレームワーク３配列（配列番号９５～１１３）及びフレームワーク４配列（配列番号１１４～１１５）をリストする表３も参照されたい。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１～ＦＲ４）及び３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１～ＣＤＲ３）を含み、（ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４；並びに配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４と１、２又は３つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列からなる群から選択され；（ｉｉ）ＣＤＲ２は、配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２；並びに配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２と１、２又は３つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列からなる群から選択され；及び（ｉｉｉ）ＣＤＲ３は、配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０；並びに配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０と１、２、３又は４つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１～ＦＲ４）及び３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１～ＣＤＲ３）から本質的になり、（ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４；並びに配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４と１、２又は３つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列からなる群から選択され；（ｉｉ）ＣＤＲ２は、配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２；並びに配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２と１、２又は３つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列からなる群から選択され；及び（ｉｉｉ）ＣＤＲ３は、配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０；並びに配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０と１、２、３又は４つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列からなる群から選択される。例示的なフレームワーク配列は、表３において開示され、本明細書に記載されるＩＳＶＤにおいて使用することができる。いくつかの実施形態において、表３において示されるＣＤＲは、同じＩＳＶＤ構築物のそれぞれのフレームワーク領域と適合する。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、ＩＳＶＤの群から選択されるＩＳＶＤを含み、ＣＤＲ１は、配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４からなる群から選択され；ＣＤＲ２は、配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２からなる群から選択され；及びＣＤＲ３は、配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、ＩＳＶＤの群から選択されるＩＳＶＤを含み、
ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号１１８であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７１であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２０であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２２であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２５であり、ＣＤＲ２は、配列番号４０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５８であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６８であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６９であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４４であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６２であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４５であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６３であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６１であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２４であり、ＣＤＲ２は、配列番号３９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５７であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２３であり、ＣＤＲ２は、配列番号３８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５６であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２６であり、ＣＤＲ２は、配列番号４１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５９であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号１１９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号４２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であり；
ＣＤＲ１は、配列番号２９であり、ＣＤＲ２は、配列番号４６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６４であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３０であり、ＣＤＲ２は、配列番号４７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６５であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３１であり、ＣＤＲ２は、配列番号４８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６６であり；
ＣＤＲ１は、配列番号３２であり、ＣＤＲ２は、配列番号４９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６７であり；及び
ＣＤＲ１は、配列番号３４であり、ＣＤＲ２は、配列番号５２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７０である。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、ＩＳＶＤを含み、ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５である。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択されるＩＳＶＤを含む。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、ＡＤＡＭＴＳ５に特異的に結合する２つ以上のＩＳＶＤを含み、（ａ）少なくとも第１のＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ５の第１の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合し；（ｂ）少なくとも第２のＩＳＶＤは、それぞれ第１の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションと異なるＡＤＡＭＴＳ５の第２の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５に特異的に結合する第１のＩＳＶＤは、配列番号２、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５に特異的に結合する第２のＩＳＶＤは、配列番号１１８又は１９である。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５に特異的に結合する２つ以上のＩＳＶＤを含むＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２６（クローン１２９ ２Ｆ３－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２７（クローン１３０ ０４９－０９３－Ａｌｂ）及び配列番号１２８（クローン１３１ ９Ｄ３－０９３－Ａｌｂ）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、上記に記載されるようにＡＤＡＭＴＳ５に特異的に結合する少なくとも１つのＩＳＶＤ及びヒト血清アルブミンなどの血清アルブミンに結合する少なくとも１つのＩＳＶＤを含む。いくつかの実施形態において、血清アルブミンに結合するＩＳＶＤは、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１～ＦＲ４）及び３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１～ＣＤＲ３）を含み又はそれから本質的になり、ＣＤＲ１は、ＳＦＧＭＳ（配列番号１４６）であり、ＣＤＲ２は、ＳＩＳＧＳＧＳＤＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４７）であり、及びＣＤＲ３は、ＧＧＳＬＳＲ（配列番号１４８）である。いくつかの実施形態において、ヒト血清アルブミンに結合するＩＳＶＤは、Ａｌｂ８（配列番号１３１）、Ａｌｂ２３（配列番号１３２）、Ａｌｂ１２９（配列番号１３３）、Ａｌｂ１３２（配列番号１３４）、Ａｌｂ１１（配列番号１３５）、Ａｌｂ１１（Ｓ１１２Ｋ）－Ａ（配列番号１３６）、Ａｌｂ８２（配列番号１３７）、Ａｌｂ８２－Ａ（配列番号１３８）、Ａｌｂ８２－ＡＡ（配列番号１３９）、Ａｌｂ８２－ＡＡＡ（配列番号１４０）、Ａｌｂ８２－Ｇ（配列番号１４１）、Ａｌｂ８２－ＧＧ（配列番号１４２）、Ａｌｂ８２－ＧＧＧ（配列番号１４３）、Ａｌｂ９２（配列番号１４４）又はＡｌｂ２２３（配列番号１４５）からなる群から選択される（表４を参照されたい）。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、ＡＤＡＭＴＳ５に結合する少なくとも１つのＩＳＶＤ及び血清アルブミンに結合するＩＳＶＤを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５に結合するＩＳＶＤ及び血清アルブミンに結合するＩＳＶＤは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３＊－Ａｌｂ）、配列番号１３０（クローン５７９ ２Ｆ３＊－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２０（クローン４ ２Ａ１２－Ａｌｂ）、配列番号１２１（クローン５ ２Ｄ７－Ａｌｂ）、配列番号１２２（クローン６ ２Ｆ３－Ａｌｂ）、配列番号１２３（クローン６９ ０４９－Ａｌｂ）、配列番号１２４（クローン７０ ９Ｄ３－Ａｌｂ）、配列番号１２５（クローン７１ ３Ｂ２－Ａｌｂ）、配列番号１２６（クローン１２９ ２Ｆ３－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２７（クローン１３０ ０４９－０９３－Ａｌｂ）及び配列番号１２８（クローン１３１ ９Ｄ３－０９３－Ａｌｂ）からなる群から選択される（表２を参照されたい）。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、互いに直接連結される又はリンカーを介して連結される少なくとも２つのＩＳＶＤを含む。少なくとも２つのＩＳＶＤがリンカーを介して連結される実施形態において、リンカーは、配列番号１５８～１７４（すなわち配列番号１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４）からなる群から任意選択で選択され得る。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列番号１６９の配列を含む（表５を参照されたい）。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１～１９（すなわち配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８及び１９）、１１６～１１７又は１２０～１３０（すなわち配列番号１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９及び１３０）のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％の配列同一性を有する。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、少なくとも２つのＩＳＶＤを含み、少なくとも２つのＩＳＶＤは、同じ又は異なるものとすることができるが、少なくとも１つのＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ５に向けられる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、少なくとも２つのＩＳＶＤから本質的になり、少なくとも２つのＩＳＶＤは、同じ又は異なるものとすることができるが、少なくとも１つのＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ５に向けられる。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５に結合するＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、１１７、８、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される。例示的な二価の二重特異性ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、表２において示される（配列番号１２０～１３０、すなわち配列番号１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９及び１３０）。いくつかの実施形態において、二価の二重特異性ＡＤＡＭＴＳ５ポリペプチドは、配列番号１２９及び１３０を含む。

治療の方法
本開示は、少なくとも部分的にＡＤＡＭＴＳ５活性に起因する疾患又は障害の治療の方法を提供する。方法は、有効量（例えば、治療有効量）のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドのそれを必要とする対象への投与を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドにより治療され得る疾患又は障害の例は、関節症及び骨軟骨異栄養症、関節炎疾患（変形性関節症、関節リウマチ、痛風性関節炎、乾癬性関節炎など）、外傷性断裂又は剥離、軟骨形成不全症、肋軟骨炎、脊椎骨端骨幹端異形成症、椎間板ヘルニア、腰椎椎間板変性疾患、変性関節疾患、再発性多発性軟骨炎、離断性骨軟骨炎並びにアグリカン症を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、関節炎疾患である。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、変形性関節症である。いくつかの実施形態において、変形性関節症は、膝、手、股又は脊椎変形性関節症である。

疾患又は障害が変形性関節症である実施形態において、本明細書に記載される投与計画の１つに従うＡＤＡＭＴＳ５阻害化合物による治療は、プラセボによる治療と比較して、変形性関節症の進行を遅らせる又は止めること及び変形性関節症と関連する症状を低下させる又は消失させることが予想される。非限定的な一実施例において、治療は、Ｋｎｅｅ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｃｏｒｅ （ＫＯＯＳ）又はＷｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）スコアによって測定されるように疼痛を低下させ得る。いくつかの実施形態において、治療は、変形性関節症と関連するこわばりを低下させ得る。いくつかの実施形態において、治療は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定される軟骨体積に基づく関節構造の実質的な維持をもたらし得る。いくつかの実施形態において、ここに記載される投与計画の１つに従う治療は、罹患している関節における機能を改善又は維持し得る（例えば、さらなる減少を予防し得る）。いくつかの実施形態において、ここに記載される投与計画の１つに従う治療は、変形性関節症に罹患している関節の残存を延長し得、且つ／又は対象の生活の質を増加させ得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される投与方式に従う治療は、関節置換手術の必要を予防するか又は遅延させ得る。下記に記載される投与計画に従う治療は、ヒト対象が治療上の利益をもはや受けることはないという時間まで続けられ得る。

いくつかの実施形態において、記載される投与計画に従う治療は、ＡＲＧＳ断片の形成における減少をもたらす。ＡＲＧＳ断片は、アグリカンのＡＤＡＭＴＳ５によって誘発される切断を通して産生されるアグリカン破壊ネオエピトープである。ＡＲＧＳ断片の例示的な配列は、配列番号１７５として提供される。アグリカン断片は、軟骨基質中に保持され、続いてマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）によって切断され、３２アミノ酸断片を放出する。この３２アミノ酸断片は、変形性関節症患者からの滑液において確認されており、Ｔｏｌｌ様受容体－２（ＴＬＲ－２）を活性化することが示された。ＴＬＲ－２の活性化は、変形性関節症に罹患した関節における炎症及び疼痛を増悪することが示された。結果的に、ＡＲＧＳ断片の抑制は、変形性関節症に罹患した関節、例えば膝関節における炎症及び疼痛の減少をもたらすことが予想されるであろう。

ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、任意の既知の投与方法に従って投与され得る。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、皮下に投与される。他の可能性がある投与のルートは、例えば皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む。ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、注射ペン、自動注入装置、ｉ．ｖ．点滴及びバッグ、ポンプ、パッチポンプなどを含むが、これらに限定されない、患者に治療薬を投与するための任意の既知の手段に従っても投与され得る。このような用品により、患者が薬を自己投与し得る（すなわち自らのために薬を投与する）か、又は医師が薬を投与し得る。

用量及び投与計画
本開示の方法は、いくつかの実施形態において、投与計画に従ってＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドについての投与計画は、１回又は複数回、対象にＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することによって開始することができる。いくつかの実施形態において、初回用量の投与後、対象は、次いで、１つ又は複数の追加の治療有効用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与され得る。以降の治療有効用量は、例えば毎週の投与スケジュールに従って又は２週間ごとに１回（隔週）、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、６週間ごとに１回、２か月ごとに１回（隔月）、１０週間ごとに１回、３か月ごとに１回、１４週間ごとに１回、４か月ごとに１回、１８週間ごとに１回、５か月ごとに１回、２２週間ごとに１回、６か月ごとに１回、７か月ごとに１回、８か月ごとに１回、９か月ごとに１回、１０か月ごとに１回、１１か月ごとに１回若しくは１２か月ごとに１回、投与することができる。いくつかの実施形態では、以降の用量は、毎月投与される。ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの治療有効量は、各投与において同じであり得る又は投与毎に変動し得る。

いくつかの実施形態において、投与計画は、１週間に１回のヒト対象への３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、隔週（すなわち２週間ごとに１回）のヒト対象への３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、１か月に１回のヒト対象への３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、隔月（すなわち２か月ごとに１回）のヒト対象への３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与計画は、３か月ごとに１回のヒト対象への３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含み得る。

いくつかの実施形態において、投与計画は、毎週（すなわち７日ごとに約１回）のヒト対象への１５０ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、隔週（２週間ごとに１回）のヒト対象への１５０ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、１か月に１回のヒト対象への１５０ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、隔月（２か月ごとに１回）のヒト対象への１５０ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与計画は、３か月ごとに１回のヒト対象への１５０ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含み得る。

いくつかの実施形態において、投与計画は、毎週のヒト対象への７５ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、隔週（すなわち２週間ごとに１回）のヒト対象への７５ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、１か月に１回のヒト対象への７５ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、隔月（すなわち２か月ごとに１回）のヒト対象への７５ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与計画は、３か月ごとに１回のヒト対象への７５ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与を含み得る。

代わりに、いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチド投与計画は、「導入療法」及び「維持療法」を含む。「導入療法」は、１回又は数回、対象に投与される初回治療有効用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを含む１つ又は複数の導入用量を含み得る。「導入療法」が１つ又は複数の用量を含む実施形態において、用量は、一般に、週１回、２週間ごとに１回（隔週）、３週間ごとに１回又は１か月に１回、投与される。いくつかの実施形態において、「導入療法」中に投与される用量（複数可）は、「維持療法」において投与される用量（複数可）よりも高い。いくつかの実施形態において、「導入療法」において投与される用量（複数可）は、「維持療法」中に投与されるものと同じであり、違いは、「導入療法」の用量がより高い頻度で投与されるということである。

「導入療法」の完了後、以降の用量（複数可）は、「維持療法」に従って投与され、治療有効用量は、２週間ごとに１回（隔週）、月１回、６週間ごとに１回、２か月ごとに１回（隔月）、１０週間ごとに１回、３か月ごとに１回、１４週間ごとに１回、４か月ごとに１回、１８週間ごとに１回、５か月ごとに１回、２２週間ごとに１回、６か月ごとに１回、７か月ごとに１回、８か月ごとに１回、９か月ごとに１回、１０か月ごとに１回、１１か月ごとに１回又は１２か月ごとに１回、投与される。「維持療法」を含むいくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの治療有効用量は、「導入療法」中に投与される治療有効用量よりも低い。いくつかの実施形態において、「維持療法」において投与される用量（複数可）は、「導入療法」中に投与されるものと同じであり、違いは、「維持療法」の用量がより低い頻度で投与されるということである。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、２、４、６、８、１０又は１２週間にわたって週１回、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回３００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、２、４、６、８、１０又は１２週間にわたって週１回、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回１５０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、４、６、８、１０又は１２週間にわたって２週間ごとに１回（隔週）、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回３００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、４、６、８、１０又は１２週間にわたって２週間ごとに１回（隔週）、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回１５０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回１５０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、２か月ごとに１回（隔月）、３００ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、３００ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、２か月ごとに１回（隔月）、１５０ｍｇで投薬される。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、２、４、６、８、１０又は１２週間にわたって週１回、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回１５０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、２、４、６、８、１０又は１２週間にわたって週１回、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回７５ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、４、６、８、１０又は１２週間にわたって２週間ごとに１回（隔週）、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回１５０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、４、６、８、１０又は１２週間にわたって２週間ごとに１回（隔週）、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回７５ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回７５ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、２か月ごとに１回（隔月）、１５０ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、１５０ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、２か月ごとに１回（隔月）、７５ｍｇで投薬される。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、２、４、６、８、１０又は１２週間にわたって週１回、７５ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回７５ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、４、６、８、１０又は１２週間にわたって２週間ごとに１回（隔週）、７５ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、月１回７５ｍｇで投薬される。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、導入療法中、１、２、３、４、５又は６か月にわたって月１回、７５ｍｇの用量で投与され、以降、維持療法中、２か月ごとに１回（隔月）、７５ｍｇで投薬される。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドのための投与計画は、１つ又は複数の投与サイクルを含む。本明細書で使用される用語「投与サイクル」は、一定期間（すなわち投与期間）、薬を投与し、薬の投与が再開される前に休止期間が後続することを意味する。投与サイクルは、そのサイクルにおける薬の第１の投与により始まる。本明細書で使用される用語「休止期間」は、対象が薬を与えられない一定期間を指す（すなわち薬による治療が控えられる一定期間）。例えば、薬が毎日、毎週又は毎月与えられる場合、投与がしばらくの間、例えば数日、数週間又は数か月中止されるのであれば、休止期があるであろう。投与サイクルの投与期間及び／又は休止期間は、サイクル間で同じ又は異なるものとすることができる。例えば、投与期間が１週間に１回である場合、休止期間は、１週間又は１週間超であり得る。投与される薬の用量は、サイクル間で同じ又は異なるものとすることができることが想定される。

いくつかの実施形態において、投与サイクルは、１つ又は複数の月、例えば１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月などを含む。１２か月の投与サイクルは、毎年の投与サイクルと称され得る。いくつかの実施形態において、投与サイクルは、６か月の投与サイクルである。

各投与サイクルは、投与期間中に１つ又は複数の用量の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与サイクルは、投与期間中に１つの用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、投与サイクルは、投与期間中に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２の用量などの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与計画における各投与サイクルは、同じ数の用量を含む。例えば、３つの投与サイクルを含む投与計画において、各投与サイクルは、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの４つの用量の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与される用量の数は、同じ投与計画内で投与サイクル毎に変動し得ることも想定される。例えば、３つの投与サイクルを含む投与計画において、投与サイクル１は、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの３つの用量の投与を含み得、投与サイクル２及び３は、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの１つの用量の投与を含み得る。

投与期間中に２つ以上の用量の投与を含む実施形態において、用量は、連続的な期間（数週間又は数か月）中に投与され得る。投与期間中に２つ以上の用量の投与を含む実施形態において、用量は、期間を１つおいて、例えば１週おきに又は１か月おきに投与され得る。１つおきの用量を含む実施形態において、休止期間は、投与期間の最終用量が投与されるまで始まらないであろう。例えば、１週置きに投与される２つの用量を含む４週間の投与サイクルにおいて、用量は、１週目及び３週目に投与され、休止期間は、４週目になるであろう。

いくつかの実施形態において、休止期間は、投与期間と同じ期間ある。例えば、投与期間が１か月である場合、休止期間は１か月である。いくつかの実施形態において、休止期間は、投与期間と異なる期間ある。例えば、投与期間が１か月である場合、休止期間は１週間又は２か月であり得る。投与期間の長さ及び／又は休止期間の長さは、同じ投与計画内で投与サイクル毎に変動し得ることが想定される。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、１つ又は複数の６か月の投与サイクルを含む投与計画において投与される。この実施形態において、３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、連続３か月間、月１回投与され、３か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、６か月の投与サイクルは、連続５か月間、月１回、３００ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含み、１か月の休止期間が後続する。代替の実施形態において、３００ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４、６、８、１０又は１２週間、週１回投与され、６か月のサイクルにおける残りの時間は、休止期である。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４週間週１回、次いで４か月間月１回の頻度で投与され、１か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、３００ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４週間週１回の頻度で投与され、次いで、４回の１５０ｍｇの用量は、４か月間月１回投与され、１か月の休止期間が後続する。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、１つ又は複数の６か月の投与サイクルを含む投与計画において投与される。この実施形態において、１５０ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、連続３か月間、月１回投与され、３か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、６か月の投与サイクルは、連続５か月間、月１回、１５０ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含み、１か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４、６、８、１０又は１２週間、週１回投与され、６か月のサイクルにおける残りの時間は、休止期である。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４週間週１回、次いで４か月間月１回の頻度で投与され、１か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４週間週１回の頻度で投与され、次いで、４回の７５ｍｇの用量は、４か月間月１回投与され、１か月の休止期間が後続する。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、１つ又は複数の６か月の投与サイクルを含む投与計画において投与される。この実施形態において、７５ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、連続３か月間、月１回投与され、３か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、６か月の投与サイクルは、連続５か月間、月１回、７５ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含み、１か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、７５ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４、６、８、１０又は１２週間、週１回投与され、６か月のサイクルにおける残りの時間は、休止期である。いくつかの実施形態において、７５ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４週間週１回、次いで４か月間月１回の頻度で投与され、１か月の休止期間が後続する。いくつかの実施形態において、７５ｍｇの用量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、４週間週１回の頻度で投与され、次いで、４回の５０ｍｇの用量は、４か月間月１回投与され、１か月の休止期間が後続する。

投与計画における投与のタイミングは、一般に、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの第１の用量の日から測定される。しかしながら、医療提供者が異なると、使用される命名ルールは異なる。とりわけ、ゼロ週目は、医療提供者によっては１週目と称され得るが、０日目は、医療提供者によっては１日目と称され得る。従って、異なる医師が、同じ投与スケジュールを指しながら、例えば、３週目中／２１日目、３週目中／２２日目、４週目中／２１日目、４週目中／２２日目に与えるものとして用量を指示する可能性がある。一貫性のために、投与の第１週は、本明細書では、１週目と称されるが、投与の第１日は、１日目と称される。しかしながら、この命名ルールは、単に一貫性のために使用され、限定するものとして解釈されるべきではなく、すなわち医師が特定の週を「１週目」又は「２週目」と称するかどうかに関係なく、毎週の投与は、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの毎週の用量の提供であることが当業者によって理解される。用量は、正確な時点で提供される必要はない、例えば、およそ２９日目に予定される用量は、適切な週に提供される限り、例えば２４日目～３４日目、例えば３０日目に提供することができ得ることがさらに理解される。さらに、「毎月の用量」は、先行する用量の４～５週間後に提供することができる。

いくつかの実施形態において、方法は、有効量のＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの１つ又は複数の用量の投与をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約７５～８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約１５０～６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約３００～６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約４５０～６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約４５０～８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約７５～３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約７５～１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約１５０～３００ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約７５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約１０００ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、約７５ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、７５～８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１５０～６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、３００～６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、４５０～６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、４５０～８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、７５～３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、７５～１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１５０～３００ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、４５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、７５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１０００ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、７５ｍｇである。

以下の実施例は、本開示の種々の実施形態を例示することを意図するものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。略語は、当技術分野における慣習のとおりに使用される。

実施例１：健康な男性対象における皮下注射化合物１（抗ＡＤＡＭＴＳ－５ナノボディ）の単回漸増投与の安全性、忍容性、免疫原性、薬物動態及び薬力学を評価するための単一施設第Ｉ相ランダム化二重盲検プラセボ対照ファーストインヒューマン治験
試験デザイン：これは、健康な男性対象における皮下化合物１（Ｃｏｍｐ１）、ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの単回漸増投与の安全性、忍容性、免疫原性、薬物動態及び薬力学を評価するための第Ｉ相単一施設ランダム化二重盲検プラセボ対照ファーストインヒューマン治験であった。適格性の主要な基準は、ボランティアが、年齢１８～５５歳（１８歳と５５歳を含む）で、１８．５～２９．９ｋｇ／ｍ２（ＢＭＩ）の肥満指数を有する健康なタバコを吸わない男性であることとした。

対象を、それぞれ対象が９人の６つの投与量のコホート（１ｍｇ、５ｍｇ、２０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）にランダム化した（図１）。それぞれのＤＬコホートにおいて、９人の健康な男性の参加者は、６：３の比で化合物１又はプラセボの単回投与を受けた。試験は、試験介入後１週間の院内期間を含んだ。退院後、すべての対象は、１１日目～６１日目までの７回の外来来院及び７５日目の追跡調査来院に戻ることになっていた。

試験の主要目的は、７５日間にわたってプラセボと比較した化合物１の単回漸増投与の安全性及び忍容性を判定することであった。安全評価項目は、治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の性質、頻度及び重症度、注射部位の局所的な忍容性並びにＥＣＧパラメータとした。副次的目的は、化合物１の薬物動態の評価、化合物１とＡＲＧＳとの間のＰＫ／ＰＤの関係性の特徴付け及びモデリング、血清ＡＲＧＳにおけるベースラインからの比例的変化の調査、化合物１の免疫原性の評価並びに安全性判定として、化合物１曝露量対補正ＱＴ間隔の傾きの特徴付けを含んだ。

ＰＫ結果：化合物１は、投与後最初の時点（６時間）で、検出可能な全身レベルで速やかに吸収された。平均血清濃度は、次いで、プラトーに達し、レベルはおよそ２４～１２０時間で比較的変化しなかった。次いで、濃度は、投与量に従い、多相性に且つ様々な傾きで下がるように思われた（図３及び図４）。幾何平均ＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは、１ｍｇから３００ｍｇまでの用量の増量と共に、用量比を上回って増加した。同様に、認められた終末相Ｔｔ１／２は、用量依存的であり、用量の増加と共に用量比を超えて増加した。

血清ＰＫパラメータ及び関連する変数を下記に示す。

免疫原性は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を測定することによって評価した。化合物１治療群における４人の対象（１１％）及びプラセボ群における２人の対象（１１％）が、ＡＤＡ応答が陽性であることが確認された。化合物１が与えられる４人の参加者のうちの３人において、ＡＤＡ陽性は、一時的であり、１人の参加者において、投与前のサンプルを含むすべてのサンプルが陽性であった。ＡＤＡの存在は、化合物１に対する曝露に影響を及ぼすようには思われなかった。

ＰＤ結果：アグリカンは、軟骨の細胞外基質中で見つけられる主な構造プロテオグリカンであり、アグリカンは、ＡＤＡＭＴＳ－５のタンパク質分解活性によって除去され、減る。ＡＲＧＳは、ＡＤＡＭＴＳ－５によるアグリカン破壊中に形成されるネオエピトープであり、その血清中濃度を、非臨床及び臨床研究においてターゲットエンゲージメントバイオマーカ－として使用した。ＡＲＧＳ分析を、パーシャルバリデーション済みの半定量サンドイッチＥＬＩＳＡを使用してヒト血清サンプルにおいて実行した。このアッセイにおいて、アグリカンのＧ２ドメインを標的にするビオチン化ｍＡｂを、ストレプトアビジンプレート上にコーティングする。血清中に存在するＡＲＧＳ－Ｇ２は、抗体に結合し、ホースラディッシュペルオキシダーゼに連結されたＡＲＧＳネオエピトープに対して特異的なモノクローナル抗体により検出される。ＡＲＧＳ濃度は、化学発光反応によって明らかにされた。アッセイ感度は、５５ｐｍｏｌ／Ｌであった。

ＡＲＧＳ応答は、全身レベルでのターゲットエンゲージメントを示唆し、血清中のＡＲＧＳ応答についての非臨床データに基づく予測とよく一致した。ベースラインからの変化率（ＣＦＢ）及びベースラインからの変化率についてのプロファイルは、２４時間からスタートするＡＲＧＳレベルにおける減少を見せ、投与のおよそ９６時間後までに、７５ｍｇ～３００ｍｇの用量及び２０ｍｇ以下の用量で違いが明らかになった（図７）。平均血清濃度パーセントは、すべての時点でプラセボ群よりも７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ用量群において低かった。しかしながら、３つの最も高い用量群間の用量応答の違いは、アッセイの特徴によって制限された。加えて、変化－及び変化率ＣＦＢによって例証されるＡＲＧＳレベルの抑制は、サンプリング期間の終了まで７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ用量群においてベースライン未満に維持された。ベースラインと比較したＡＲＧＳにおける各参加者の最大の減少（Ｅｍｉｎ＝Ｉｍａｘ、％）について図形でまとめたものを、図８に示す。最も強力な平均最大阻害は、１５０ｍｇ用量（７４％）で認められた。

安全性の結果：化合物１注射の安全性及び忍容性を、プラセボ又は３００ｍｇまでの化合物１の単回投与による皮下（ｓｃ）投与後、健康な男性の参加者において評価した。全体として、３６人の参加者を、化合物１に曝露し、各用量群に６人とし、１８人にプラセボを与えた（統合解析）。

ｓｃ注射を介して投与した３００ｍｇまでの単回投与した化合物１は、健康な男性の対象の試験集団で安全であり且つ忍容性が良好であった。中止に至る死亡、ＳＡＥ又は治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、試験中に報告されなかった。全体として、４０人（７４．１％）の参加者は、少なくとも１つのＴＥＡＥを報告した；１２人（６６．７％）の参加者はプラセボであり、２８人（７７．８％）の参加者は化合物１であった。

最も多いＴＥＡＥは、鼻咽腔炎、頭痛、接触性皮膚炎、注射部位反応及び筋肉痛であった。大半のＴＥＡＥは、重症度において軽度であった。１５０ｍｇの化合物１を与えた１人の参加者は、背部痛の重度のＴＥＡＥ（既存の背部痛の悪化）を報告し、これは、化合物１とは無関係であると評価された。この参加者は、この試験の期間前にも背部痛のエピソードを経験していた。化合物１を与えた３６人の参加者のうちの６人は、化合物１に関係するとみなされたＴＥＡＥを報告した。これらは、化合物１を与えられた４人の参加者において報告された注射部位反応（化合物１を与えたすべてのうちの１１．１％：２人の参加者は、７５ｍｇ用量のコホートであり、１５０及び３００ｍｇ用量のコホートにおいてそれぞれ１人であった）、単発的な腹痛、注射部位そう痒、めまい及び頭痛であった。全体として、化合物１ ＤＬコホート間の及びプラセボと化合物１とによる治療間のＴＥＡＥの発生率における差は最小限であった。検査値、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ又は局所的な忍容性に基づく安全性の懸念は、報告されなかった。

実施例２：有症状の変形性膝関節症を有する参加者における化合物１（抗ＡＤＡＭＴＳ－５ナノボディ）の皮下注射の安全性、忍容性、免疫原性、薬物動態及び薬力学を評価するための第Ｉｂ相単一施設二重盲検ランダム化プラセボ対照並行群間反復漸増投与試験
試験デザイン：これは、膝の有症状のＯＡを有する患者において皮下化合物１の安全性、忍容性、免疫原性、ＰＫ及びＰＤを評価するためにデザインした第Ｉｂ相単一施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間反復漸増投与試験であった。試験は、標的の膝において２～４のＫＬ Ｘ線グレード及び１００のうち、≧４０のＷｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位スコアを有する、４０～７５歳（４０歳と７５歳を含む）の男性又は女性の参加者の参加を認めた。膝のＸ線写真は、６か月よりも前のものであってはならず、Ｘ線検査（ＫＬ）のスコアを検証するためにランダム化前に放射線科医によって評価されなければならなかった。

患者は、二週間に一度の皮下化合物１又はプラセボ（６：２の比）を与えるために７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇの３つの投与量のコホートのうちの１つにランダム化した。（図２）。これらのコホートからの及び前の単回漸増投与試験からの安全性データがいかなる安全性の懸念も示唆しなかったため、第４のコホートを、３００ｍｇの毎週の投与のために作った。試験の主要な目的は、１０６日間の期間にわたって有症状の膝ＯＡを有する参加者において化合物１の繰り返しの投与の安全性及び忍容性を判定することであった。副次的目的は、化合物１のＰＫを判定し、その免疫原性を特徴付けることであった。探索的目的は、血清ＡＲＧＳの阻害に対する化合物１の効果（及びＰＫ／ＰＤの関係性）並びに予想ｔｍａｘ時の曝露量－ＱＴ相互作用を判定することを含んだ。

ＰＫ結果：１日目の単回ｓｃ注射後、化合物１の血清濃度（５．８３１ｎｇ／ｍｌのＬＬＯＱを超える）が、７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇＥＯＷ並びに３００ｍｇの毎週の化合物１のコホートにおいて検出された。平均化合物１血清濃度は、７５ｍｇ及び１５０ｍｇＥＯＷコホートについて投与の２４時間後に並びに３００ｍｇＥＯＷ及び毎週のコホートについて投与の９６時間後にピークに達した。各公称時点について、平均化合物１濃度は、用量投与ＥＯＷコホートにおいて、用量と共に増加した。それらの結果は、化合物１が、投与後最初のサンプル時点（６時間）で、検出可能な全身レベルで速やかに吸収されたことを示した（図５）。

用量投与ＥＯＷについて２９日目の及び毎週用量投与について３６日目の反復ｓｃ注射後、平均化合物１血清濃度は、平均濃度が投与の６時間後にピークに達した１５０ｍｇＥＯＷコホートを除くすべてのコホートについて投与の９６時間後にピークに達した。総じて、平均化合物１濃度は、ＥＯＷコホートにおいて用量と共に増加した。平均化合物１濃度は、毎週３００ｍｇについて３６日目の投与の９６時間後に最も高かった（図６）。

１日目に、幾何平均ＡＵＣｔａｕ及びＣｍａｘは、７５ｍｇから３００ｍｇＥＯＷまでの用量の増量と共に、およそ用量比例的な増加を示した。化合物１ Ｔｔｍａｘの中央値は、７５ｍｇ及び１５０ｍｇＥＯＷコホートにおいておよそ２４時間であり、３００ｍｇＥＯＷ及び毎週のコホートにおいておよそ９７時間であった。

３００ｍｇの毎週のコホートにおける複数回の投与後、化合物１曝露量は、最初の２週間で２倍になり、Ｒａｃｃ（Ｃｍａｘ）値は２に近づいた。２９日目に、化合物１ Ｔｔｍａｘ中央値は、３００ｍｇの毎週のコホートにおけるおよそ１１９時間と比較して、ＥＯＷ用量投与コホートにおいておよそ９５時間から１０９時間の範囲に及んだ。ＡＵＣｔａｕ及びＣｍａｘの蓄積は、用量投与ＥＯＷコホートの全体にわたって概して２倍以内であったが、３００ｍｇの毎週のコホートにおいておよそ３倍であった。

ＥＯＷ及び毎週のコホートからのＰＫパラメータは、同等であったが、投与計画が異なることにより限定的であった。見かけ上、ＰＫ濃度対時間のプロットの目測に基づくと、ＥＯＷ及び毎週のコホートにおいて定常状態に達することはなかった。用量比例性の評価は、ＥＯＷレジメンからのデータのみを使用して行った。全体として、ＡＵＣｔａｕ及びＣｍａｘは、７５ｍｇ～３００ｍｇの用量範囲の全体にわたっておよそ用量比例的に増加するように思われた。

１５０ｍｇＥＯＷコホートにおける１人の参加者、３００ｍｇＥＯＷコホートにおける１人の参加者及び３００ｍｇの毎週のコホートにおける３人の参加者は、ＡＤＡ試験結果が陽性であることが確認された。１５０ｍｇＥＯＷコホートにおける参加者は、先在するＡＤＡを有し、これは、治療中に急増しなかった。まとめると、２４人の参加者のうちの合計４人は、治療により発現したＡＤＡを有した。陽性の治療により発現したＡＤＡ試験結果は、６４日目（Ｎ＝２）及び８５日目（Ｎ＝２）にスタートしていることが認められた。ＡＵＣｔａｕデータは、ＡＤＡ陰性と陽性の結果間で視覚的に比較した。検出可能なＡＤＡを有していない３００ｍｇの毎週の投与量のコホートにおける１人の参加者を除いて、ＡＤＡ陽性の結果を有する参加者において観察されるＡＵＣｔａｕは、ＡＤＡ陰性の結果を有する参加者におけるＡＵＣｔａｕと同等であった。サンプリング期間全体にわたって、３００ｍｇの毎週の投与量のコホートにおけるこの１人のＡＤＡ陽性の参加者の化合物１曝露量は、同じ用量のコホートにおける他の参加者よりも低かった。ＡＤＡ形成と化合物１曝露レベルにおける変化との間に明らかな時間的関係（６４日目及び８５日目）はなかった。

ＰＤ結果：ＡＲＧＳは、実施例１において記載される同じ方法によりターゲットエンゲージメント及びＰＤバイオマーカ－として測定した。この試験におけるアッセイのＬＬＯＱは、８０ｐｍｏｌ／Ｌであった。

平均のベースラインからの変化量（ＣＦＢ）及びＣＦＢ率は、６時間からスタートするＡＲＧＳレベルにおける減少を見せた（図９）。数値的に、平均ＣＦＢ血清濃度は、概して、４つすべての投与量において、ほとんどの時点でプラセボ群よりも低かった。ターゲットエンゲージメントは、達成された（プラセボと比較して≧３５％の平均ＣＦＢ）。治療の終了時の化合物１ ７５ｍｇＥＯＷについてのＣＦＢ率の最小二乗平均（９５％ＣＩ）は、－７６．８％（－９０．７～６２．８％）であった。ＡＲＧＳ濃度におけるおよそ５０％の平均減少量（プラセボに対して）は、１５日目から認められ、ＥＯＳ（１０６日目）を通して維持された。しかしながら、４つの治療間の用量応答の違いは、明確でなかった。

安全性の結果：毎週３００ｍｇまでの化合物１の反復ｓｃ投与は、概して、判定した集団について忍容性が良好であり且つ安全であるとみなされた。全体として、異なる化合物１コホート間の及び化合物１による治療とプラセボとの間のＴＥＡＥの発生率における差は最小限であったが、治療に関係するＴＥＡＥの発生率は、より高い用量のコホートにおいてより高かった。

死亡は、観察されなかった。２人の患者は、重篤なＴＥＡＥ（グレード３）を示した。コホート２（１５０ｍｇＥＯＷ）における１人の患者は、第２の投与後に喘息（グレード３）を報告したが、事象は、インフルエンザによって起こったものであり、化合物１に関係しないと治験責任医師によってみなされた。事象は、再発なく消散し、患者は、さらなる合併症なく第３の投与を受けた。２人目の参加者は、プラセボに割り当てられており、試験治療に関係するとみなされず、治療の変更を必要とせず且つＥＯＳ前に消散した膝ＯＡの疼痛の増加（グレード３）として登録された。

２人の参加者は、筋骨格系ＴＥＡＥにより試験を中止した。用量コホート２（１５０ｍｇＥＯＷ）からの１人の参加者は、筋緊張グレード１を経験し、第３の投与を受ける前に試験から離脱した。事象は、軽度であり、いかなる日常生活も妨げず、試験治療とは無関係であるとみなされた。成績は、参加者が追跡調査不能であったため、快復していない／消散していないと記録された。２人目の参加者は、コホート４（毎週３００ｍｇ）に割り当てられており、１７、２９及び３６日目に上腕、臀部、大腿部、上背部及びふくらはぎにおける筋肉痛グレード１を報告し、試験を完全に中止したが、追跡調査来院のために通院した。患者は、疼痛の管理のための治療を受け、ＡＥは、中止に際して消散した。事象は、治療に関係するとはみなされなかった。

１０人の患者は、試験治療に関係すると評価されたＴＥＡＥを報告した。すべての治療について報告された最も多くみられるＴＥＡＥは、頭痛、関節痛、注射部位反応及び筋緊張であった。すべての報告された注射部位反応は、重症度においてグレード１であり、ＥＯＳ前に消散した。２人の参加者は、局所治療を受け、その他は、介入なしで事象が消散したことを報告した。注射部位の疼痛は、３００ｍｇのＥＯＷを与えられた１人の参加者によって報告された。ＴＥＡＥは、介入なくＥＯＳ前に消散した。ＡＤＡの形成と注射部位反応の発生率との間に明確な相関性はなかった。

筋肉に関係する事象の発生率は、プラセボと比較して化合物１を与えられた対象においてより高く、重症度は、３００ｍｇＥＯＷ及び３００ｍｇの毎週のコホートにおける患者においてより高かった。これらの事象のいずれも、いかなる重要なクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）増加とも関連していなかった。

実施例３：有症状の変形性膝関節症を有する患者における化合物１（抗ＡＤＡＭＴＳ－５ナノボディ）の効力、安全性及び忍容性を調査するランダム化２群間プラセボ対照参加者、治験責任医師及び治験依頼者盲検化概念実証試験
これは、有症状の膝ＯＡを有する患者における疼痛及び軟骨保護に対する化合物１の効果を確立するための概念実証（ＰＯＣ）試験である。ＡＤＡＭＴＳ－５の疼痛に対する利益及び阻害の仕組みが前臨床試験において実証されたが、ＯＡを有する患者に対する治療標的としてのその役割は、依然として明確に示されていない。有症状の膝ＯＡを有する患者の標的膝における疼痛に対する化合物１の効果は、治療の１２週間後に判定し、標的膝における軟骨体積の保護に対する効果は、治療の５２週間後に判定する。

試験デザイン－これは、有症状の膝ＯＡを有するおよそ９８人の患者において４週間ごとに（ｑ４ｗ）化合物１ ３００ｍｇのｓ．ｃ．注射対プラセボの効力、安全性及び忍容性を調査する目的を有する、ランダム化２治療群間並行群間参加者、治験責任医師及び治験依頼者盲検化プラセボ対照デザインを使用する非検証的試験である。試験は、適格性を評価し、参加者に禁止薬を漸減させるために使用するおよそ６週間までのスクリーニング期間を設ける。－４～－１日目の来院中、適格参加者は、１：１の比で治療群の一方にランダム化する。１日目に、ランダム化された参加者は、治療期間に入り、この間、参加者は、化合物１ ３００ｍｇのｑ４ｗ ｓｃ注射又はプラセボを受ける。最後の試験治療投与は、４８週目に行われ、治療終了（ＥＯＴ）の来院は、４週間後の５２週目に行われる。試験終了（ＥＯＳ）の来院は、ＥＯＴ来院の８週間後の６０週目に行われる。スクリーニングからＥＯＳまでの全試験期間は、最高６６週間であることが予想される。主要な解析は、主要評価項目を評価するためにすべての参加者が１２週目に達した時に実行する（１２週目のＫＯＯＳによる疼痛）。

スクリーニング期間は、３回の来院からなる：
・スクリーニング１－同意書に署名した後、参加者は、適格性を確認するための評価を受ける。必要とされる評価は、参加者の最大の利益になる場合又はロジスティクス上の理由で数日間にわたって行われ得る。Ｘ線検査は、標的膝において実行され、参加者の適格性を評価するために、独立したレビュアによる中央評価に出す。併用禁止薬により治療されている参加者は、スクリーニング１で休薬期間を開始する。スクリーニング１は、１日目の４０暦日前までスケジュールされ得るが、理想的には、１日目より前のできるだけ近い時期に行われなければならない。
・スクリーニング２－１日目の２０～９暦日前にスケジュールされなければならない。参加者は、疼痛の評価及びスクリーニング１の評価の結果のレビューのために治験実施施設に行く。参加者が依然として適格である場合、この来院から１２週目の来院まで毎日、疼痛の日誌に記入するように及びこの来院から４週目の来院まで日中にアクティグラフィーセンサーを着用するように指示される。
・スクリーニング３（電話連絡）－適格性は、電話連絡の７日前の疼痛の日誌及びＫＯＯＳによる疼痛の結果に基づいて再評価する。治験責任医師は－４日目～－１日目に電話をスケジュールし、参加者が少なくとも７日間、疼痛の日誌及びＫＯＯＳ疼痛質問表に記入するのを可能にし得る。適格性が確認された場合、参加者は、治療群の一方にランダム化される。

治療期間中、参加者は、効力、安全性、ＰＫ及びＰＤ評価を受ける。治療期間は、１６回の来院からなる：
・１日目、治療開始の来院：第１の試験治療投与。
・参加者は、評価スケジュールにおいて概説されるように、１日目、５日目、４週目、８週目及び１２週目に現地評価を受ける。
・１２週目後、参加者は、地域の法律によって許容される場合及び地域の機能に基づいて実行可能である場合、現地以外の環境でいくつかの来院を実行する可能性を有し得る：
・現地来院：２８週目（膝ＭＲＩを含む）及び４０週目；
・現地又は現地以外の来院（適用可能である場合）：１６、２０、２４、３２、３６、４４、４８週目。現地以外の来院は、評価スケジュールに従うＱＵＣ３９８ ３００ｍｇ又はプラセボのｓ．ｃ．投与並びにＰＲＯによる疼痛の評価及び血液／尿サンプリングを含む。
・現地ＥＯＴ来院は５２週目に、すなわち最後の試験治療投与の４週間後に行われ、膝ＭＲＩを含む。

参加者は、ＥＯＴ来院後８週間追跡調査される。任意選択の来院は、５６週目に行われ、この間に血液サンプルがＰＫ及びＰＤ評価のために採取される。参加者は、地域の法律によって許容され、地域の機能に基づいて実行可能である場合、遠隔環境においてこの来院を実行する可能性を有し得る。現地ＥＯＳ来院は、次いで、６０週目に、すなわちＥＯＴ来院の８週間後に行われる。

試験集団－試験集団は、有症状の軽度から重度のＸ線検査した膝ＯＡ（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ－Ｌａｗｒｅｎｃｅ［ＫＬ］グレード２～４）を有する４０～８０歳の男性及び女性の成人患者からなる。およそ９８人の参加者が、この試験においてランダム化されるよう計画される。治験責任医師は、患者が治験に患者を組み入れる前に選択基準のすべてを満たし、除外基準のいずれも満たさないことを確実にしなければならない。患者の適格性について検討する時に、追加の基準が治験責任医師によって適用されるべきではない。スクリーニング時の安全性についての臨床検査が除外基準のいずれかを満たすが、状態が一時的であり、第１の用量前に消散することが予想される場合、評価は、ランダム化前に一度繰り返され得る。繰り返された値が除外的なままである場合、参加者は、試験から除外される。

結果－判定される主要評価項目は、１２週目の標的膝におけるＯＡの疼痛の低減といった点での化合物１の効力である。疼痛の低減は、１２週目のＫＯＯＳ疼痛下位尺度におけるベースラインからの変化によって測定される。ＫＯＯＳ疼痛下位尺度スコアは、１００点満点で解析し、低いスコアは強い疼痛を意味する。化合物１による治療が、プラセボと比較して、標的膝においてＯＡの疼痛における減少をもたらすことが期待される。

試験は、数個の副次的目的を果たすために、プラセボと比較した化合物１の効力も評価する：
・経時的な標的膝におけるＯＡの疼痛の低減といった点での化合物１の効力。疼痛の低減は、ＫＯＯＳ疼痛下位尺度におけるベースラインからの変化及びＰａｉｎ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＮＲＳ）におけるベースラインからの変化によって測定される。ＫＯＯＳ疼痛下位尺度スコアは、１００点満点で解析し、低いスコアは強い疼痛を意味する。化合物１による治療は、プラセボと比較して、経時的に、標的膝においてＯＡの疼痛における減少をもたらすことが期待される。
・プラセボと比較した、標的膝の内側の区画における軟骨を保護するといった点での化合物１の効力。ＭＲＩは、化合物１の軟骨構造及び組成に対する効果をモニターするために使用する。ＭＲＩは、軟骨の体積及び厚みにおける変化を定量化するために使用し；さらに、そのＴ２緩和時間及びいわゆるラジオミクスアプローチ、データ特徴付けアルゴリズムを使用して多数の特徴をＴ２マップから抽出し、軟骨組織の情報を提供する定量方法に基づく軟骨の質における変化について評価する。ＭＲＩは、１日目、２８週目及び５２週目に撮る。ＭＲＩは、来院時に他の臨床評価前又は後に実行することができ、ロジスティクス上の理由のために必要とされる場合、違う日にも実行することができるが、常に来院枠内で行われなければならない。化合物１による治療は、プラセボと比較して、標的膝において軟骨の保護をもたらすことが期待される。
・プラセボと比較した、標的膝におけるＯＡの臨床症状を低減し、且つ機能を改善するといった点での化合物１の効力。ＯＡの臨床症状の低減及び機能における改善は、総ＫＯＯＳスコアにおける変化、ＫＯＯＳ下位尺度における変化及びＮＲＳによって評価されるＰａｔｉｅｎｔ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ （ＰＧＡ）におけるベースラインからの変化によって測定される。３０秒椅子立ち上がり試験及び２分間歩行試験は、標準化されたパフォーマンスアウトカム測定法であり、治療期間の始めから終りまで及び完了時に機能における変化を判定するためにも使用される。化合物１による治療は、プラセボと比較して、標的膝において臨床症状の低減及び機能の改善をもたらすことが期待される。

番号付けされた実施形態
特許請求の範囲が添付されているが、以下の番号付けされた実施形態も本明細書で想定され、本開示の一部を形成する。
１．変形性関節症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ヒト対象に７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む方法。
２．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、相補性決定領域は、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、（ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４からなる群から選択され；（ｉｉ）ＣＤＲ２は、配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２からなる群から選択され；及び（ｉｉｉ）ＣＤＲ３は、配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０からなる群から選択される、実施形態１の方法。
３．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つのＩＳＶＤを含み、ＣＤＲは、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、
（ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５であるか；
（ｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号１１８であるか；
（ｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７１であるか；
（ｉｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２０であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であるか；
（ｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２２であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であるか；
（ｖｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２５であり、ＣＤＲ２は、配列番号４０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５８であるか；
（ｖｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６８であるか；
（ｖｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６９であるか；
（ｉｘ）ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４４であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６２であるか；
（ｘ）ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４５であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６３であるか；
（ｘｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６１であるか；
（ｘｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２４であり、ＣＤＲ２は、配列番号３９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５７であるか；
（ｘｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２３であり、ＣＤＲ２は、配列番号３８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５６であるか；
（ｘｉｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２６であり、ＣＤＲ２は、配列番号４１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５９であるか；
（ｘｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号１１９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であるか；
（ｘｖｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号４２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であるか；
（ｘｖｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２９であり、ＣＤＲ２は、配列番号４６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６４であるか；
（ｘｖｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３０であり、ＣＤＲ２は、配列番号４７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６５であるか；
（ｘｉｘ）ＣＤＲ１は、配列番号３１であり、ＣＤＲ２は、配列番号４８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６６であるか；
（ｘｘ）ＣＤＲ１は、配列番号３２であり、ＣＤＲ２は、配列番号４９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６７であるか；又は
（ｘｘｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３４であり、ＣＤＲ２は、配列番号５２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７０である、実施形態２の方法。
４．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つのＩＳＶＤを含み、ＣＤＲは、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５である、実施形態３の方法。
５．ＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される、実施形態１の方法。
６．ＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４である、実施形態５の方法。
７．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、２つ以上のＩＳＶＤを含み、ａ）少なくとも第１のＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ５の第１の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合し；ｂ）少なくとも第２のＩＳＶＤは、血清アルブミンの第２の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合する、実施形態１の方法。
８．第１のＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される、実施形態７の方法。
９．第１のＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４である、実施形態８の方法。
１０．第２のＩＳＶＤは、配列番号１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４又は１４５からなる群から選択される、実施形態７の方法。
１１．第２のＩＳＶＤは、配列番号１３８である、実施形態１０の方法。
１２．第１のＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４であり、及び第２のＩＳＶＤは、配列番号１３８である、実施形態７の方法。
１３．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３ｓｏ－Ａｌｂ）、配列番号１３０（クローン５７９ ２Ｆ３ｓｏ－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２０（クローン４ ２Ａ１２－Ａｌｂ）、配列番号１２１（クローン５ ２Ｄ７－Ａｌｂ）、配列番号１２２（クローン６ ２Ｆ３－Ａｌｂ）、配列番号１２３（クローン６９ ０４９－Ａｌｂ）、配列番号１２４（クローン７０ ９Ｄ３－Ａｌｂ）、配列番号１２５（クローン７１ ３Ｂ２－Ａｌｂ）、配列番号１２６（クローン１２９ ２Ｆ３－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２７（クローン１３０ ０４９－０９３－Ａｌｂ）及び配列番号１２８（クローン１３１ ９Ｄ３－０９３－Ａｌｂ）からなる群から選択される、実施形態１の方法。
１４．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３ｓｏ－Ａｌｂ）である、実施形態１３の方法。
１５．変形性関節症は、変形性膝関節症である、実施形態１～１４のいずれかの方法。
１６．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１５０ｍｇである、実施形態１～１５のいずれかの方法。
１７．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、３００ｍｇである、実施形態１～１５のいずれかの方法。
１８．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される、実施形態１～１７のいずれかの方法。
１９．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる、実施形態１～１８のいずれかの方法。
２０．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる、実施形態１～１９のいずれかの方法。
２１．ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する、実施形態１～２０のいずれかの方法。

Claims (21)

1. 変形性関節症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ヒト対象に７５～３００ｍｇのＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドを投与することを含む方法。
2. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、前記相補性決定領域は、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、
   （ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１、３５、２０、２２、２５、３３、２８、２４、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２及び３４からなる群から選択され；
   （ｉｉ）ＣＤＲ２は、配列番号３７、５３、３６、４０、５０、５１、４４、４５、４３、３９、３８、４１、１１９、４２、４６、４７、４８、４９及び５２からなる群から選択され；及び
   （ｉｉｉ）ＣＤＲ３は、配列番号５５、１１８、７１、５４、５８、６８、６９、６２、６３、６１、５７、５６、５９、６０、６４、６５、６６、６７及び７０からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つのＩＳＶＤを含み、前記ＣＤＲは、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、
   （ｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５であるか；
   （ｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号１１８であるか；
   （ｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３５であり、ＣＤＲ２は、配列番号５３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７１であるか；
   （ｉｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２０であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であるか；
   （ｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２２であり、ＣＤＲ２は、配列番号３６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５４であるか；
   （ｖｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２５であり、ＣＤＲ２は、配列番号４０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５８であるか；
   （ｖｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５０であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６８であるか；
   （ｖｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３３であり、ＣＤＲ２は、配列番号５１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６９であるか；
   （ｉｘ）ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４４であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６２であるか；
   （ｘ）ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４５であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６３であるか；
   （ｘｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２８であり、ＣＤＲ２は、配列番号４３であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６１であるか；
   （ｘｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２４であり、ＣＤＲ２は、配列番号３９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５７であるか；
   （ｘｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２３であり、ＣＤＲ２は、配列番号３８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５６であるか；
   （ｘｉｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２６であり、ＣＤＲ２は、配列番号４１であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５９であるか；
   （ｘｖ）ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号１１９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であるか；
   （ｘｖｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２７であり、ＣＤＲ２は、配列番号４２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６０であるか；
   （ｘｖｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号２９であり、ＣＤＲ２は、配列番号４６であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６４であるか；
   （ｘｖｉｉｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３０であり、ＣＤＲ２は、配列番号４７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６５であるか；
   （ｘｉｘ）ＣＤＲ１は、配列番号３１であり、ＣＤＲ２は、配列番号４８であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６６であるか；
   （ｘｘ）ＣＤＲ１は、配列番号３２であり、ＣＤＲ２は、配列番号４９であり、及びＣＤＲ３は、配列番号６７であるか；又は
   （ｘｘｉ）ＣＤＲ１は、配列番号３４であり、ＣＤＲ２は、配列番号５２であり、及びＣＤＲ３は、配列番号７０である、請求項２に記載の方法。
4. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、３つのＣＤＲを含む少なくとも１つのＩＳＶＤを含み、前記ＣＤＲは、ＣＤＲ１～ＣＤＲ３であり、ＣＤＲ１は、配列番号２１であり、ＣＤＲ２は、配列番号３７であり、及びＣＤＲ３は、配列番号５５である、請求項３に記載の方法。
5. 前記ＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
6. 前記ＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４である、請求項５に記載の方法。
7. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、２つ以上のＩＳＶＤを含み、
   ａ）少なくとも第１のＩＳＶＤは、ＡＤＡＭＴＳ５の第１の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合し；
   ｂ）少なくとも第２のＩＳＶＤは、血清アルブミンの第２の抗原決定基、エピトープ、一部、ドメイン、サブユニット又はコンフォメーションに特異的に結合する、請求項１に記載の方法。
8. 前記第１のＩＳＶＤは、配列番号２、１１６、１９、１、３、６、１６、１７、１０、１１、９、５、４、７、８、１１７、１２、１３、１４、１５、１８及び配列番号１２９のアミノ酸１～１２４からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 前記第１のＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４である、請求項８に記載の方法。
10. 前記第２のＩＳＶＤは、配列番号１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４又は１４５からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
11. 前記第２のＩＳＶＤは、配列番号１３８である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記第１のＩＳＶＤは、配列番号１２９のアミノ酸１～１２４であり、及び前記第２のＩＳＶＤは、配列番号１３８である、請求項７に記載の方法。
13. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３ｓｏ－Ａｌｂ）、配列番号１３０（クローン５７９ ２Ｆ３ｓｏ－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２０（クローン４ ２Ａ１２－Ａｌｂ）、配列番号１２１（クローン５ ２Ｄ７－Ａｌｂ）、配列番号１２２（クローン６ ２Ｆ３－Ａｌｂ）、配列番号１２３（クローン６９ ０４９－Ａｌｂ）、配列番号１２４（クローン７０ ９Ｄ３－Ａｌｂ）、配列番号１２５（クローン７１ ３Ｂ２－Ａｌｂ）、配列番号１２６（クローン１２９ ２Ｆ３－０９３－Ａｌｂ）、配列番号１２７（クローン１３０ ０４９－０９３－Ａｌｂ）及び配列番号１２８（クローン１３１ ９Ｄ３－０９３－Ａｌｂ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
14. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、配列番号１２９（クローン５７７ ２Ｆ３ｓｏ－Ａｌｂ）である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記変形性関節症は、変形性膝関節症である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、１５０ｍｇである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの用量は、３００ｍｇである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドは、月１回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＡＲＧＳ断片の形成を減少させる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＫＯＯＳスコア又はＷＯＭＡＣスコアによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節における疼痛を減少させる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記ＡＤＡＭＴＳ５阻害ポリペプチドの投与は、ＭＲＩにおける自動セグメンテーションによって決定されるように、変形性関節症に罹患している関節の構造を維持する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。