CN117222671A - Adamts结合免疫球蛋白的施用方法 - Google Patents

Adamts结合免疫球蛋白的施用方法 Download PDF

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CN117222671A
CN117222671A CN202280031473.0A CN202280031473A CN117222671A CN 117222671 A CN117222671 A CN 117222671A CN 202280031473 A CN202280031473 A CN 202280031473A CN 117222671 A CN117222671 A CN 117222671A
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G·弗莱施
H·居林
M·K·席克尔
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Novartis AG
Merck Patent GmbH
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Novartis AG
Merck Patent GmbH
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Abstract

本文披露了一种治疗骨关节炎(例如膝骨关节炎)的方法以及给药方案。这些方法和给药方案包括施用治疗有效量的ADAMTS5抑制多肽。

Description

ADAMTS结合免疫球蛋白的施用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年4月1日提交的美国临时申请序列号63/362,372和2021年4月30日提交的美国临时申请序列号63/182,561的优先权，出于所有目的，将以上两个临时申请中的每一个通过援引以其全文并入本文。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过援引以其全文特此并入。所述ASCII副本创建于2022年4月20日，名称为PAT059112-WO-PCT_SL.txt，大小约为171,234字节。
技术领域
本披露提供了通过施用治疗有效量的ADAMTS抑制多肽来治疗与ADAMTS活性有关的疾病或障碍的方法。
背景技术
骨关节炎(OA)是世界上最常见的关节疾患，是严重的慢性进展性关节疾病，目前没有治愈方法，且该疾病与增加的过早死亡风险息息相关。发生症状性膝骨关节炎和髋骨关节炎的终生风险分别是45％和25％，该风险占膝关节和髋关节成形术的90％以上。从1990年到2019年，全球骨关节炎患者数量增加48％；根据预测，膝骨关节炎负担将会随着人们寿命的延长和肥胖症的增多而继续加重。
国际骨关节炎研究协会(OARSI)表示，这种疾病首先表现为分子紊乱(关节组织代谢异常)，接着是组织和/或生理功能紊乱(特征为软骨退化、骨重建、骨赘形成、关节炎症以及关节正常功能丧失)。临床上，骨关节炎常常伴有关节疼痛、关节肿胀以及关节僵硬，可导致活动受限、睡眠中断、疲劳、抑郁、焦虑，最终丧失自理能力，降低生活质量。
根据临床实践指南，骨关节炎非手术疗法包括药物和非药物方法(比如，患者教育，转至理疗、锻炼、减重，使用助行器、护膝以及鞋类物品)。目前所有可用的骨关节炎药物疗法都是通过暂时减轻疼痛来缓解症状，并未显示出其可延缓骨关节炎结构进展。此外，长期采用这些疗法往往伴随严重的副作用，包括跌倒相关的骨折，使用阿片类药物患者对药物依赖和/或滥用药物，以及骨关节炎患者接受非甾体类抗炎药造成的心血管风险以及上消化道出血。
当药物对症治疗尝试足够多次仍失败时，考虑全膝关节置换(TKR)疗法。然而，并非所有患者都对关节置换术的结果感到满意，也并非所有患者都能从中获益。在包含多关节受累及合并症高发的骨关节炎队列的长期结果研究中，仅有一半接受关节置换的患者取得了好的手术效果，即疼痛改善、残疾减轻。随着人们寿命的延长以及骨关节炎发病率的持续上升(甚至低龄化)，关节置换术的数量达到前所未有的增长，造成公众卫生负担不断加重。
总之，骨关节炎产生的负担相当严重，包括持续增长的药费和手术治疗费、个人及其家庭成员(必须使他们的生活和家庭适应这种疾病)不断增加的开支，以及由于失去工作生产力而给社会带来的不利影响。目前急需一种骨关节炎病情改善药物(DMOAD)，其可以通过抑制结构恶化、改善症状来延缓或阻止骨关节炎疾病进展。尽管已研究了多种推定药剂，但是还没有一种药物被批准作为DMOAD在临床使用。
已在不同关节疾病中检测到聚集蛋白聚糖的大量损失，这主要是由聚集蛋白聚糖酶作用导致的，并且目前已成为骨关节炎的标志。带有血小板凝血酶敏感蛋白结构域的解聚素与金属蛋白酶5(ADAMTS5，也称为ADAMTS11、ADMP-2和聚集蛋白聚糖酶-2)是存在于软骨中的主要聚集蛋白聚糖酶。各种证据表明，ADAMTS5是参与骨关节炎发病机制中的主要酶。例如，ADAMTS5 KO小鼠可对抗软骨退化。而在人体软骨外植体和软骨细胞中，敲低ADAMTS5使聚集蛋白聚糖的分解减弱，表明此类酶也可参与人体组织结构。ADAMTS5产生的聚集蛋白聚糖片段也可以在骨关节炎患者的关节滑液以及血清中测得。因此，通过ADAMTS5来抑制聚集蛋白聚糖片段产生，可阻止软骨退化，减轻疼痛。
发明内容
本披露涉及对人受试者施用治疗有效量的ADAMTS5抑制多肽来治疗骨关节炎(例如，膝骨关节炎)的方法。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)，该ISVD包含3个互补决定区(CDR)，其中这些互补决定区是CDR1至CDR3，其中(i)CDR1选自由SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34组成的组；(ii)CDR2选自由SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52组成的组；且(iii)CDR3选自由SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70组成的组。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，该ISVD包含3个CDR，其中这些CDR是CDR1至CDR3，其中：
CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55；
CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:118；
CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:71；
CDR1是SEQ ID NO:20，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
CDR1是SEQ ID NO:22，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
CDR1是SEQ ID NO:25，CDR2是SEQ ID NO:40，且CDR3是SEQ ID NO:58；
CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:50，且CDR3是SEQ ID NO:68；
CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:51，且CDR3是SEQ ID NO:69；
CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:44，且CDR3是SEQ ID NO:62；
CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:45，且CDR3是SEQ ID NO:63；
CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:43，且CDR3是SEQ ID NO:61；
CDR1是SEQ ID NO:24，CDR2是SEQ ID NO:39，且CDR3是SEQ ID NO:57；
CDR1是SEQ ID NO:23，CDR2是SEQ ID NO:38，且CDR3是SEQ ID NO:56；
CDR1是SEQ ID NO:26，CDR2是SEQ ID NO:41，且CDR3是SEQ ID NO:59；
CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:119，且CDR3是SEQ ID NO:60；
CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:42，且CDR3是SEQ ID NO:60；
CDR1是SEQ ID NO:29，CDR2是SEQ ID NO:46，且CDR3是SEQ ID NO:64；
CDR1是SEQ ID NO:30，CDR2是SEQ ID NO:47，且CDR3是SEQ ID NO:65；
CDR1是SEQ ID NO:31，CDR2是SEQ ID NO:48，且CDR3是SEQ ID NO:66；
CDR1是SEQ ID NO:32，CDR2是SEQ ID NO:49，且CDR3是SEQ ID NO:67；或
CDR1是SEQ ID NO:34，CDR2是SEQ ID NO:52，且CDR3是SEQ ID NO:70。
在一些实施例中，CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ IDNO:55。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，该ISVD包含3个CDR，其中这些CDR是CDR1至CDR3，其中CDR1是SEQ ID NO。在一些实施例中，该ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15和18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。在一些实施例中，该ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含两个或更多个ISVD，其中a)至少第一ISVD与ADAMTS5的第一抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合；且其中b)至少第二ISVD与血清白蛋白的第二抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合。在一些实施例中，该第一ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15和18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。在一些实施例中，该与血清白蛋白特异性结合的第二ISVD选自由SEQ ID NO:131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、或145组成的组。在一些实施例中，该第一ISVD是SEQID NO:129的氨基酸1-124，且该第二ISVD是SEQ ID NO:138。在一些实施例中，所述ADAMTS5抑制多肽选自由以下组成的组：SEQ ID NO:129(克隆5772F3so-Alb)、SEQ ID NO:130(克隆579 2F3so-093-Alb)、SEQ ID NO:120(克隆4 2A12-Alb)、SEQ ID NO:121(克隆5 2D7-Alb)、SEQ ID NO:122(克隆6 2F3-Alb)、SEQ ID NO:123(克隆69 049-Alb)、SEQ ID NO:124(克隆70 9D3-Alb)、SEQ ID NO:125(克隆71 3B2-Alb)、SEQ ID NO:126(克隆129 2F3-093-Alb)、SEQ ID NO:127(克隆130049-093-Alb)、以及SEQ ID NO:128(克隆131 9D3-093-Alb)。在一些实施例中，所述ADAMTS5抑制多肽是SEQ ID NO:129(克隆5772F3so-Alb)。
在一些实施例中，本披露提供了一种骨关节炎治疗方法，该方法包括对人受试者施用至少一剂75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该骨关节炎是膝骨关节炎。在一些实施例中，该剂量是75mg、150mg或300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。在一些实施例中，施用该ADAMTS5抑制多肽可减少ARGS片段的形成。在一些实施例中，如通过KOOS评分和/或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。在一些实施例中，如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
在一些实施例中，本披露提供了ADAMTS5抑制多肽在骨关节炎治疗中的用途。在一些实施例中，该治疗包括对人受试者施用至少一剂75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该骨关节炎是膝骨关节炎。在一些实施例中，该剂量是75mg、150mg或300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。在一些实施例中，施用该ADAMTS5抑制多肽可减少ARGS片段的形成。在一些实施例中，如通过KOOS评分和/或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。在一些实施例中，如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
在一些实施例中，本披露提供了一种用于治疗骨关节炎的ADAMTS5抑制多肽，例如，该治疗包括对人受试者施用至少一剂75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该骨关节炎是膝骨关节炎。在一些实施例中，该剂量是75mg、150mg或300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。在一些实施例中，施用该ADAMTS5抑制多肽可减少ARGS片段的形成。在一些实施例中，如通过KOOS评分和/或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。在一些实施例中，如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
在一些实施例中，本披露提供了一种ADAMTS5抑制多肽，用于制造骨关节炎治疗药物。在一些实施例中，该用途包括对人受试者施用至少一剂75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该骨关节炎是膝骨关节炎。在一些实施例中，该剂量是75mg、150mg或300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。在一些实施例中，施用该ADAMTS5抑制多肽可减少ARGS片段的形成。在一些实施例中，如通过KOOS评分和/或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。在一些实施例中，如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物组合物，其包含用于治疗骨关节炎的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该治疗包括对人受试者施用至少一剂75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该骨关节炎是膝骨关节炎。在一些实施例中，该剂量是75mg、150mg或300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。在一些实施例中，施用该ADAMTS5抑制多肽可减少ARGS片段的形成。在一些实施例中，如通过KOOS评分和/或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。在一些实施例中，如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
附图说明
图1描述了单剂量递增研究中受试者分布情况。
图2描述了多剂量递增研究中受试者分布情况。
图3描述了单剂量给药后线性和半对数级化合物1的血清浓度(算术均数±SD)，X轴刻度为120小时(5天)。
图4描述了单剂量给药后线性和半对数级化合物1的血清浓度(算术均数±SD)，X轴刻度为1776小时(74天)。
图5描述了线性和半对数级所有剂量水平及方案中(每周和每两周)化合物1的血清浓度-时间曲线(第1天)。
图6描述了线性和半对数级所有剂量水平及给药方案中(每周和每两周)化合物1的血清浓度-时间曲线(所有研究日)。
图7描述了对健康男性参与者给予单剂量化合物1后血清ARGS相对基线的变化百分比。ARGS＝聚集蛋白聚糖降解新表位。
图8描述了健康男性参与者中化合物1的最大抑制作用，按ARGS下降百分比测定。ARGS＝聚集蛋白聚糖降解新表位。IQR＝四分位距。Emin＝最大抑制作用(Imax)；方框的底边和顶边分别表示第25百分位和第75百分位；方框内实线表示中位值；菱形表示平均值。黑色圆圈表示数值范围超出IQR，但在1.5*IQR范围内。
图9描述了线性标尺上所有剂量水平中位百分比(％)相对基线的变化(Q1至Q3)随时间的变化曲线。ARGS＝聚集蛋白聚糖降解新表位。Q1S＝每周；Q2S＝每两周。
具体实施方式
本文提供了治疗和/或预防与ADAMTS酶活性有关的个体疾病或障碍的方法。在一些实施例中，该ADAMTS酶是指ADAMTS5。该方法包括对受试者施用一定量的抑制ADAMTS活性的多肽，该量可有效治疗或预防该疾病或障碍的症状。可用ADAMTS抑制多肽治疗的疾病或障碍实例包括关节病及软骨营养障碍、关节炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎和银屑病性关节炎)、外伤性破裂或脱臼、软骨发育不全、肋软骨炎、脊椎干骺端发育不良、椎间盘突出、腰椎间盘退行性疾病、退行性关节疾病、复发性多软骨炎、分离性骨软骨炎以及聚集蛋白聚糖病变。在一些实施例中，该疾病或障碍是关节炎性疾病。在一些实施例中，该疾病或障碍是骨关节炎。
WO 2018/220234(WO’234)中已描述了ADAMTS5抑制多肽，其内容通过援引以其全文并入本文。该WO’234专利考虑了施用ADAMTS5抑制多肽来作为与ADAMTS5相关的疾病或障碍的潜在治疗方法，但并未给出任何具体的给药方案或给药剂剂量指南。相反，WO’234只提供了较宽范的潜在剂量范围，把具体的给药方案选择权留给了临床医生。因此，还需要确定施用ADAMTS5抑制多肽的治疗有效剂量和给药方案。现在，本发明诸位发明人采用本文所述的剂量和给药方案满足了此要求。
定义
术语“受试者”是指向其提供根据本披露方法的治疗的动物、人、或非人。考虑了兽医应用和非兽医应用。该术语包括但不限于哺乳动物，例如人、其他灵长类动物、猪、啮齿动物(如小鼠和大鼠)、兔、豚鼠、仓鼠、牛、马、猫、犬、绵羊和山羊。典型的受试者包括人、农场动物和家养宠物，如猫和犬。
术语“治疗(treatment、treating或treat)”在本文定义为治疗措施，这些治疗措施用于降低或改善生理不良变化或障碍(例如，与ADAMTS5相关的障碍，比如关节炎性疾病(如OA))的进展、严重程度和/或持续时间、或改善由于施用一种或多种治疗剂造成的障碍的一种或多种症状(例如，一种或多种可辨别症状)。在一些实施例中，术语“治疗(treatment、treating或treat)”是指使障碍(比如OA)的进展减慢或达到稳态，这种作用通过例如减轻或稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如降低或稳定物理参数来生理地，或通过两者实现。出于本披露的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于减轻症状、降低疾病程度、疾病状态稳定(即，不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及逆转(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
术语“药学上可接受的”意指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
主题化合物的术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指向需要治疗的受试者提供药物、药物的经修饰的衍生物、或前药。
如本文所用，术语“给药方案”是指治疗计划，具体表明药物在一段时间内的施用模式。给药方案定义了在治疗疾病中使用的药物数量以及其施用次数和频率。
术语“剂量”是指一次施用的药物的指定量。如本文所用，剂量是引发治疗效果的药物的量。
术语“治疗有效量”是指将在受试者中引发期望的生物学或医学响应(例如，至少部分地改善症状、缓解病症、减缓或延迟进展或逆转一种障碍或疾病)的药物的量。
术语“ADAMTS5抑制多肽”是指抑制ADAMTS5活性(比如蛋白酶活性)的多肽。例如，蛋白酶活性可以是聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、短蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、核心蛋白聚糖和/或双糖链蛋白聚糖的裂解。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽可拮抗ADAMTS5的聚集蛋白聚糖酶活性。
术语ARGS、ARGS片段和ARGS新表位是指聚集蛋白聚糖降解新表位。在一些实施例中，ARGS片段或新表位可包含丙氨酸-精氨酸-甘氨酸-丝氨酸序列(SEQ ID NO:175)。
为了对比两种或更多种氨基酸序列，可按以下方式计算第一氨基酸序列与第二氨基酸序列之间的“序列同一性”(在本文中也称为“氨基酸同一性”)的百分比，即[第一氨基酸序列中与第二氨基酸序列中相应位置处的氨基酸残基相同的氨基酸残基数量]除以[第一氨基酸序列中氨基酸残基的总数]，乘以100％，其中，与第一氨基酸序列相比，第二氨基酸序列中氨基酸残基的每次缺失、插入、取代或添加均视为单个氨基酸残基(位置)的差异，即本文定义的“氨基酸差异”。替代性地，采用任何已知的、用于确定氨基酸序列的序列同一性程度的计算机算法计算两个氨基酸序列之间的序列同一性程度。
比较两个氨基酸序列时，术语“一个或多个氨基酸差异”是指与第二序列相比，第一序列位置处单个氨基酸残基的插入、缺失或取代；可以理解的是，两个氨基酸序列可含有一个、两个、或更多个这种氨基酸差异。该一个或多个氨基酸差异可以是任何一个、两个、三个、四个、或最多五个取代、缺失或插入，或其任意组合，其可以提高该ADAMTS抑制多肽的特性，或至少不会过分地降低所需特性。
根据WIPO标准ST.25，说明书主体部分和单独的序列表中披露了多种序列。说明书主体部分和单独的序列表中用具体数字指定的SEQ ID应相同。例如，在说明书主体部分和单独的序列表两者中，SEQ ID NO:1应定义相同的序列。若说明书主体部分和单独序列表中的序列定义不一致(例如，说明书主体部分中的SEQ ID NO:1错误地对应于单独序列表中的SEQ ID NO:2)，则对本申请中(特别是具体实施例中)具体序列的引用应理解为对本申请主体部分中而不是单独序列表中的序列的引用。换言之，说明书主体部分和单独的序列表中序列定义/命名的不一致可通过按照本申请主体部分中公开的序列及其命名来更正单独的序列表来解决，本申请主体部分包括说明书、实施例、附图以及权利要求书。
ADAMTS5结合多肽
本披露涉及多肽的施用，该多肽包含至少一个与ADAMTS5结合的免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)，其中该与ADAMTS5结合的ISVD不与ADAMTS4、MMP1、或MMP14结合。在一些实施例中，该多肽与来自智人(SEQ ID NO:149)、小家鼠(SEQ ID NO:153)、黑豚鼠(SEQ IDNO:152)、黄牛(SEQ ID NO:150)、猕猴(SEQ ID NO:154)和/或褐家鼠(SEQ ID NO:151)的ADAMTS5特异性结合。在一些实施例中，该ADTAMS5结合多肽与智人ADAMTS5(SEQ ID NO:149)结合(参见表1)。在一些实施例中，本披露涉及ADAMTS5抑制多肽的施用。
表1：其他氨基酸序列：名称和简要说明(“ID”)，SEQ ID NO:(“SEQ”)和氨基酸序列(“序列”)
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，该ISVD是具有如下(通用)结构的氨基酸序列：
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
其中FR1至FR4分别指框架区1至4，并且其中CDR1至CDR3分别指互补决定区1至3。在一些实施例中，该至少一个ISVD与SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、117、8、12、13、14、15、18的氨基酸序列，或SEQ ID NO:129的氨基酸1-124中的至少一个具有至少80％、至少90％、或至少95％的氨基酸同一性(参见表2)，其中为了测定氨基酸同一性程度，可忽略形成CDR序列的氨基酸残基。这方面也引用了表3内容，其中列出了SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、117、8、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124的免疫球蛋白单可变结构域的框架1序列(SEQ ID NO:72-84)、框架2序列(SEQID NO:85-94)、框架3序列(SEQ ID NO:95-113)和框架4序列(SEQ ID NO:114-115)。
表2：名称和简要说明(“ID”)，SEQ ID NO:(“SEQ”)和单价及多价抗ADAMTS5纳米抗体的氨基酸序列
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*SO(序列优化)版
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在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含4个框架区(分别为FR1至FR4)以及3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)，其中(i)CDR1选自由以下组成的组：SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34，以及与SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34具有1、2或3个氨基酸差异的氨基酸序列；(ii)CDR2选自由以下组成的组：SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52，以及与SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52具有1、2或3个氨基酸差异的氨基酸序列；以及(iii)CDR3选自由以下组成的组：SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70，以及与SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70具有1、2、3或4个氨基酸差异的氨基酸序列。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽主要由4个框架区(分别为FR1至FR4)以及3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)组成，其中(i)CDR1选自由以下组成的组：SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34，以及与SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34具有1、2或3个氨基酸差异的氨基酸序列；(ii)CDR2选自由以下组成的组：SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52，以及与SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52具有1、2或3个氨基酸差异的氨基酸序列；以及(iii)CDR3选自由以下组成的组：SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70，以及与SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70具有1、2、3或4个氨基酸差异的氨基酸序列。表3公开了示例框架序列，其可用于本文所述的ISVD中。在一些实施例中，表3中所描述的CDR与同一个ISVD构建体中的相应框架区匹配。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含选自ISVD组中的一个ISVD，其中：CDR1选自由SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34组成的组；CDR2选自由SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52组成的组；以及CDR3选自由SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70组成的组。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含选自ISVD组中的一个ISVD，其中：
CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55；
CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:118；
CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:71；
CDR1是SEQ ID NO:20，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
CDR1是SEQ ID NO:22，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
CDR1是SEQ ID NO:25，CDR2是SEQ ID NO:40，且CDR3是SEQ ID NO:58；
CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:50，且CDR3是SEQ ID NO:68；
CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:51，且CDR3是SEQ ID NO:69；
CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:44，且CDR3是SEQ ID NO:62；
CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:45，且CDR3是SEQ ID NO:63；
CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:43，且CDR3是SEQ ID NO:61；
CDR1是SEQ ID NO:24，CDR2是SEQ ID NO:39，且CDR3是SEQ ID NO:57；
CDR1是SEQ ID NO:23，CDR2是SEQ ID NO:38，且CDR3是SEQ ID NO:56；
CDR1是SEQ ID NO:26，CDR2是SEQ ID NO:41，且CDR3是SEQ ID NO:59；
CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:119，且CDR3是SEQ ID NO:60；
CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:42，且CDR3是SEQ ID NO:60；
CDR1是SEQ ID NO:29，CDR2是SEQ ID NO:46，且CDR3是SEQ ID NO:64；
CDR1是SEQ ID NO:30，CDR2是SEQ ID NO:47，且CDR3是SEQ ID NO:65；
CDR1是SEQ ID NO:31，CDR2是SEQ ID NO:48，且CDR3是SEQ ID NO:66；
CDR1是SEQ ID NO:32，CDR2是SEQ ID NO:49，且CDR3是SEQ ID NO:67；以及
CDR1是SEQ ID NO:34，CDR2是SEQ ID NO:52，且CDR3是SEQ ID NO:70。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含ISVD，其中CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含ISVD，该ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含两个或更多个特异性结合ADAMTS5的ISVD，其中(a)至少第一ISVD与ADAMTS5的第一抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合；且其中，(b)至少第二ISVD与ADAMTS5的第二抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合，分别不同于该第一抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象。在一些实施例中，与ADAMTS5特异性结合的第一ISVD选自由SEQ ID NO:2、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。在一些实施例中，与ADAMTS5特异性结合的第二ISVD是SEQ ID NO:118或19。在一些实施例中，包含与ADAMTS5特异性结合的两个或更多个ISVD的ADAMTS5抑制多肽选自由SEQ ID NO:126(克隆129 2F3-093-Alb)、SEQ ID NO:127(克隆130 049-093-Alb)以及SEQ ID NO:128(克隆131 9D3-093-Alb)组成的组。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含如上文描述的至少一个与ADAMTS5特异性结合的ISVD，以及至少一个与血清白蛋白(例如人血清白蛋白)结合的ISVD。在一些实施例中，与血清白蛋白结合的ISVD包含4个框架区(分别为FR1至FR4)以及3个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)或主要由其组成，其中CDR1是SFGMS(SEQ ID NO:146)，CDR2是SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO:147)，且CDR3是GGSLSR(SEQ ID NO:148)。在一些实施例中，与人血清白蛋白相结合的所述ISVD选自由Alb8(SEQ ID NO:131)、Alb23(SEQ ID NO:132)、Alb129(SEQ ID NO:133)、Alb132(SEQ ID NO:134)、Alb11(SEQ ID NO:135)、Alb11(S112K)-A(SEQ ID NO:136)、Alb82(SEQ ID NO:137)、Alb82-A(SEQ ID NO:138)、Alb82-AA(SEQ ID NO:139)、Alb82-AAA(SEQ ID NO:140)、Alb82-G(SEQ ID NO:141)、Alb82-GG(SEQID NO:142)、Alb82-GGG(SEQ ID NO:143)、Alb92(SEQ ID NO:144)、或Alb223(SEQ ID NO:145)组成的组。(参见表4)
表4：结合血清白蛋白的ISVD序列(“ID”是指本文使用的SEQ ID NO)，包括CDR序列
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个与ADAMTS5结合的ISVD，以及一个与血清白蛋白结合的ISVD。例如，在一些实施例中，与ADAMTS5结合的ISVD和与血清白蛋白结合的ISVD选自由SEQ ID NO:129(克隆577 2F3*-Alb)、SEQ ID NO:130(克隆5792F3*-093-Alb)、SEQ ID NO:120(克隆4 2A12-Alb)、SEQ ID NO:121(克隆5 2D7-Alb)、SEQID NO:122(克隆6 2F3-Alb)、SEQ ID NO:123(克隆69 049-Alb)、SEQ ID NO:124(克隆709D3-Alb)、SEQ ID NO:125(克隆71 3B2-Alb)、SEQ ID NO:126(克隆1292F3-093-Alb)、SEQID NO:127(克隆130 049-093-Alb)、以及SEQ ID NO:128(克隆131 9D3-093-Alb)组成的组(参见表2)。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少两个彼此连接的或通过接头连接的ISVD。在实施例中，其中该至少两个ISVD通过接头连接，该接头可任选地选自由SEQ IDNO:158至174(即SEQ ID NO:158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173和174)组成的组。在一些实施例中，该接头包含SEQ ID NO:169的序列。(参见表5)。
表5：示例接头序列(“ID”是指本文使用的SEQ ID NO)
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在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽与以下任一序列具有至少80％、至少90％、至少95％或100％的序列同一性：SEQ ID NO:1-19(即SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19)、116-117、或120-130(即SEQ ID NO:120、121、122、123、124、125、126、127、128、129和130)。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽包含至少两个ISVD，其中该至少两个ISVD可以是相同的，也可以不相同，但其中至少一个ISVD针对ADAMTS5。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽主要由至少两个ISVD组成，其中该至少两个ISVD可以是相同的，也可以不相同，但其中至少一个ISVD针对ADAMTS5。在一些实施例中，与ADAMTS5结合的ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、117、8、12、13、14、15和18，以及SEQ IDNO:129的氨基酸1-124组成的组。示例二价双特异ADAMTS5抑制多肽如表2所示(SEQ ID NO:120-130，即SEQ ID NO:120、121、122、123、124、125、126、127、128、129和130)。在一些实施例中，该二价双特异ADAMTS5多肽包含SEQ ID NO:129和130。
治疗方法
本披露提供了针对至少部分由ADAMTS5活性造成的疾病或障碍的治疗方法。这些方法包括对需要治疗的受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该受试者是人受试者。可用ADAMTS5抑制多肽治疗的疾病或障碍实例包括但不限于关节病及软骨营养障碍、关节炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎和银屑病性关节炎)、外伤性破裂或脱臼、软骨发育不全、肋软骨炎、脊椎干骺端发育不良、椎间盘突出、腰椎间盘退行性疾病、退行性关节疾病、复发性多软骨炎、分离性骨软骨炎以及聚集蛋白聚糖病变。在一些实施例中，该疾病或障碍是关节炎性疾病。在一些实施例中，该疾病或障碍是骨关节炎。在一些实施例中，该骨关节炎是膝骨关节炎、手骨关节炎、髋骨关节炎、或脊柱骨关节炎。
在实施例中，其中该疾病或障碍是骨关节炎，用根据本文所述给药方案中的一种的ADAMTS5抑制化合物进行治疗，与采用安慰剂进行的治疗相比，有望减缓或阻止骨关节炎的进展，以及减少或消除与骨关节炎有关的症状。在一个非限制性实例中，如通过膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)或西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分测量的，治疗可缓解疼痛。在一些实施例中，治疗可减轻与骨关节炎有关的僵硬。在一些实施例中，基于MRI中自动分割所测定的软骨体积，治疗可基本维持关节结构。在一些实施例中，根据当前所述给药方案中的一种方案进行治疗，可改善或维持(例如，预防进一步退化)受累关节的功能。在一些实施例中，根据当前所述给药方案中的一种方案进行治疗，可延长骨关节炎受累关节的活动时间，和/或提高受试者的生活质量。在一些实施例中，根据本文所述给药方案进行治疗，可避免或延迟进行关节置换术的需求。根据下文所述给药方案实施的治疗可持续进行，直至人受试者不再从中获的治疗益处。
在一些实施例中，根据所述给药方案进行治疗，会减少ARGS片段的形成。ARGS片段是通过ADAMTS5诱导的聚集蛋白聚糖裂解所产生的聚集蛋白聚糖降解新表位。ARGS片段的示例序列为SEQ ID NO:175。聚集蛋白聚糖片段保留在软骨基质中，然后通过基质金属蛋白酶(MMP)裂解，释放出32-氨基酸片段。这个32-氨基酸片段已在骨关节炎患者的关节滑液中检测到，且已表明其可激活Toll样受体-2(TLR-2)。TLR-2激活已证明可加重骨关节炎受累关节的炎症和疼痛。因此，预计对ARGS片段进行抑制，会减轻骨关节炎受累关节(如膝关节)的炎症以及疼痛。
该ADAMTS5抑制多肽可根据任何已知的施用方法进行施用。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽可通过皮下施用。其他可能的施用途径包括，例如，皮内、肌肉内、静脉、以及关节内。该ADAMTS5抑制多肽还可通过任何已知的用于向患者施用治疗剂的方式施用，包括但不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、静脉(i.v.)滴注和注射袋、泵、贴片泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即自行施用药物)或医师可以施用药物。
剂量和给药方案
在一些实施例中，本披露方法可包括根据给药方案施用该ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的给药方案可通过对受试者施用一次或多次该ADAMTS5抑制多肽启动。在一些实施例中，首剂施用后，可对受试者再次施用一剂或多剂治疗有效剂量的ADAMTS5抑制多肽。后续治疗有效剂量可按照以下施用：例如，每周一次给药时间表、或每2周一次(每两周)、每3周一次、每4周一次、每6周一次、每2个月一次(每两月)、每10周一次、每3个月一次、每14周一次、每4个月一次、每18周一次、每5个月一次、每22周一次、每6个月一次、每7个月一次、每8个月一次、每9个月一次、每10个月一次、每11个月一次、或每12个月一次。在一些实施例中，这些后续剂量可每月施用。该ADAMTS5抑制多肽的治疗有效量在每个剂量中可以是相同的，也可以是每个剂量都不相同。
在一些实施例中，给药方案包括每周一次对人受试者施用300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，给药方案包括每两周对人受试者施用300mg的ADAMTS5抑制多肽(即每两周一次)。在一些实施例中，给药方案包括每月一次对人受试者施用300mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，给药方案可包括每两个月对人受试者施用300mg的ADAMTS5抑制多肽(即每两个月一次)。在一些实施例中，给药方案可包括每三个月一次对人受试者施用300mg的ADAMTS5抑制多肽。
在一些实施例中，给药方案包括每周对人受试者施用150mg的ADAMTS5抑制多肽(即，大约每七天一次)。在一些实施例中，给药方案包括每两周对人受试者施用150mg的ADAMTS5抑制多肽(每两周一次)。在一些实施例中，给药方案包括每月一次对人受试者施用150mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，给药方案可包括每两个月对人受试者施用150mg的ADAMTS5抑制多肽(每两个月一次)。在一些实施例中，给药方案可包括每三个月一次对人受试者施用150mg的ADAMTS5抑制多肽。
在一些实施例中，给药方案包括每周对人受试者施用75mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，给药方案包括每两周对人受试者施用75mg的ADAMTS5抑制多肽(即每两周一次)。在一些实施例中，给药方案包括每月一次对人受试者施用75mg的ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，给药方案可包括每两个月对人受试者施用75mg的ADAMTS5抑制多肽(即每两个月一次)。在一些实施例中，给药方案可包括每三个月一次对人受试者施用75mg的ADAMTS5抑制多肽。
替代性地，在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽给药方案涉及“负荷方案”以及“维持方案”。该“负荷方案”可包含一个或多个负荷剂量，这些负荷剂量包含对受试者施用一次或多次初始治疗有效剂量的ADAMTS5抑制多肽。在实施例中，其中该“负荷方案”包含一个或多个剂量，这些剂量通常为每周一次、每2周一次(每两周)、每3周一次、或每月一次进行施用。在一些实施例中，该“负荷方案”期间施用的一个或多个剂量高于该“维持方案”期间施用的一个或多个剂量。在一些实施例中，该“负荷方案”中施用的一个或多个剂量与该“维持方案”期间施用的一个或多个剂量相同，区别在于“负荷方案”剂量施用频率更高。
该“负荷方案”完成后，后续一个或多个剂量按“维持方案”施用，其中该治疗有效剂量按以下施用：每2周一次(每两周)、每月一次、每6周一次、每2个月一次(每两月)、每10周一次、每3个月一次、每14周一次、每4个月一次、每18周一次、每5个月一次、每22周一次、每6个月一次、每7个月一次、每8个月一次、每9个月一次、每10个月一次、每11个月一次、或每12个月一次。在包含“维持方案”的一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的治疗有效剂量低于该“负荷方案”期间施用的治疗有效剂量。在一些实施例中，该“维持方案”中施用的一个或多个剂量与该“负荷方案”期间施用的一个或多个剂量相同，区别在于该“维持方案”剂量施用频率更低。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每周一次，在该负荷方案期间持续2周、4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为300mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每周一次，在该负荷方案期间持续2周、4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每2周一次(每2周)，在该负荷方案期间持续4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为300mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每2周一次(每2周)，在该负荷方案期间持续4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为300mg，每2个月一次(每2月)。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为300mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每2个月一次(每2月)。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每周一次，在该负荷方案期间持续2周、4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每周一次，在该负荷方案期间持续2周、4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每2周一次(每2周)，在该负荷方案期间持续4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每2周一次(每2周)，在该负荷方案期间持续4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为150mg，每2个月一次(每2月)。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为150mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每2个月一次(每2月)。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为75mg，每周一次，在该负荷方案期间持续2周、4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为75mg，每2周一次(每2周)，在该负荷方案期间持续4周、6周、8周、10周、或12周，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每月一次。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽施用剂量为75mg，每月一次，在该负荷方案期间持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月，随后在该维持方案期间，给药剂量为75mg，每2个月一次(每2月)。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的给药方案包含一个或多个给药周期。如本文所用，术语“给药周期”是指施用药物持续一段时间(即给药期)，然后是在恢复施用药物之前的静息期。一个给药周期从该周期中第一次施用开始。如本文所用，术语“静息期”是指未给予受试者药物的时间段(即，停止使用药物治疗的时间段)。例如，如果每天、每周或每月给予药物，如果停药一段时间，就会有静息期，例如，持续数天、数周或数月。给药周期的给药期和/或静息期在周期之间可以相同或不同。例如，如果给药期是每周一次，则静息期可以是一周或超过一周。预期施用的药物剂量在周期之间可以相同或不同。
在一些实施例中，该给药周期包含一个或多个月，例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月等。12个月给药周期也可称为每年给药周期。在一些实施例中，该给药周期是6个月给药周期。
每个给药周期可包含在给药期期间施用一个或多个剂量。在一些实施例中，该给药周期包含在给药期期间施用一个剂量。在一些实施例中，该给药周期包含在给药期期间施用2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量、8个剂量、9个剂量、10个剂量、11个剂量、12个剂量等。在一些实施例中，该给药方案中每个给药周期包含相同数量的剂量。例如，在包含3个给药周期的给药方案中，每个给药周期可包含施用4剂量的ADAMTS5抑制多肽。还可以设想，在一些实施例中，施用剂量数量在相同的给药方案中可以在不同给药周期中有所不同。例如，在包含3个给药周期的给药方案中，给药周期1可包括施用3个剂量ADAMTS5抑制多肽，给药周期2和3可包括施用1个剂量ADAMTS5抑制多肽。
在包括在给药期期间施用2个或更多个剂量的实施例中，可在连续期(几周或几个月)期间施用该剂量。在包括在给药期期间施用两个或更多个剂量的实施例中，可在交替的时期内施用这些剂量，例如，每两周一次或每两个月。在包含交替剂量的实施例中，只有在该给药期的最后一个剂量施用完成后才开始进入静息期。例如，在包括隔周施用的两个剂量的四周给药周期中，这些剂量将在第一周和第三周施用，并且静息期将是第四周。
在一些实施例中，静息期与给药期具有相同的时间段。例如，如果给药期为一个月，则静息期为一个月。在一些实施例中，静息期与给药期具有不同的时间段。例如，如果给药期是一个月，那么静息期可以是一周或两个月。设想该给药期长度和/或该静息期长度在相同的给药方案中可以在不同的给药周期中有所不同。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽根据包含一个或多个6个月给药周期的给药方案进行施用。在本实施例中，施用300mg该ADAMTS5抑制多肽，每月一次，连续3个月，然后是3个月的静息期。在一些实施例中，该6个月给药周期包含施用剂量300mg该ADAMTS5抑制多肽，每月一次，连续5个月，然后是1个月的静息期。在可选实施例中，施用剂量300mg的该ADAMTS5抑制多肽，每周一次，持续4周、6周、8周、10周、或12周，然后该6个月周期内剩余的时间为静息期。在一些实施例中，施用剂量300mg的该ADAMTS5抑制多肽，频率为每周一次，持续4周，然后每月施用一次，持续4个月，接着是1个月的静息期。在一些实施例中，施用剂量300mg的该ADAMTS5抑制多肽，频率为每周一次，持续4周，然后施用4个剂量的150mg药物，每月一次，持续4个月，接着是1个月的静息期。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽根据包含一个或多个6个月给药周期的给药方案进行施用。在本实施例中，施用150mg该ADAMTS5抑制多肽，每月一次，连续3个月，然后是3个月的静息期。在一些实施例中，该6个月给药周期包含施用剂量150mg该ADAMTS5抑制多肽，每月一次，连续5个月，然后是1个月的静息期。在一些实施例中，施用剂量150mg的该ADAMTS5抑制多肽，每周一次，持续4周、6周、8周、10周、或12周，然后该6个月周期内剩余的时间为静息期。在一些实施例中，施用剂量150mg的该ADAMTS5抑制多肽，频率为每周一次，持续4周，然后每月施用一次，持续4个月，接着是1个月的静息期。在一些实施例中，施用剂量150mg的该ADAMTS5抑制多肽，频率为每周一次，持续4周，然后施用4个剂量的75mg药物，每月一次，持续4个月，接着是1个月的静息期。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽根据包含一个或多个6个月给药周期的给药方案进行施用。在本实施例中，施用75mg该ADAMTS5抑制多肽，每月一次，连续3个月，然后是3个月的静息期。在一些实施例中，该6个月给药周期包含施用剂量75mg该ADAMTS5抑制多肽，每月一次，连续5个月，然后是1个月的静息期。在一些实施例中，施用剂量75mg的该ADAMTS5抑制多肽，每周一次，持续4周、6周、8周、10周、或12周，然后该6个月周期内剩余的时间为静息期。在一些实施例中，施用剂量75mg的该ADAMTS5抑制多肽，频率为每周一次，持续4周，然后每月施用一次，持续4个月，接着是1个月的静息期。在一些实施例中，施用剂量75mg的该ADAMTS5抑制多肽，频率为每周一次，持续4周，然后施用4个剂量的50mg药物，每月一次，持续4个月，接着是1个月的静息期。
该给药方案的给药时间一般从第一剂该ADAMTS5抑制多肽的日期开始计算。然而，不同的医疗服务人员使用不同的命名惯例。值得注意的是，一些医疗服务人员可能称第零周为第1周，而一些医疗服务人员可能称第零天为第一天。因此，有可能不同医师将指明剂量例如在第3周/在第21天期间、在第3周/在第22天期间、第4周/在第21天期间、第4周/在第22天期间给予，而指的是相同给药时间表。为了一致性，给药的第一周将在本文中称为第1周，而给药的第一天将被称为第1天。然而，本领域技术人员将理解，所述命名规则仅用于一致性并且不应被解释为限制，即，每周给药是提供每周剂量的ADAMTS5抑制多肽，无论医师是否参考特定的一周为“第1周”或“第2周”。应进一步理解，无需在精确时间点提供剂量，例如大约预定在第29天的剂量可例如在第24天至第34天(例如第30天)提供，只要提供在适当的周中即可。此外，“每月剂量”可在上一个剂量之后的4周至5周提供。
在一些实施例中，这些方法可以进一步包括施用一剂或多剂有效量的该ADAMTS5抑制多肽。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为50-1000mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为75-800mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为150-600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为300-600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为450-600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为450-800mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为75至300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为75-150mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为150-300mg。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为75mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为150mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为450mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为750mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为800mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为1000mg。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为150mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量约为75mg。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为50-1000mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为75-800mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为150-600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为300-600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为450-600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为450-800mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为75至300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为75-150mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为150-300mg。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为75mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为150mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为450mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为600mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为750mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为800mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为1000mg。
在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为300mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为150mg。在一些实施例中，该ADAMTS5抑制多肽的剂量为75mg。
实例
以下实例旨在说明本披露的各种实施例，而不应解释为对本披露的限制。按本领域的常规惯例使用缩写。
实例1：一项评估皮下注射单剂量递增化合物1(抗ADAMTS-5纳米抗体)在健康男性受试者中的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学以及药效学的安慰剂对照的随机双盲I期单中心首次人体试验
研究设计：这是一项单中心、随机双盲、安慰剂对照的I期首次人体试验，用以评估健康男性受试者皮下注射单剂量递增化合物1(Comp1，即ADAMTS5抑制多肽)的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学以及药效学。主要合格标准为：健康、不吸烟、18至55岁(含)的男性志愿者，体重指数(BMI)在18.5至29.9kg/m2之间。
受试者随机分配至6种剂量水平队列(1mg、5mg、20mg、75mg、150mg、300mg)，每个队列有9名受试者。(图1)。在每个DL队列中，9名健康男性参与者按6:3的比例接受单剂量化合物1或安慰剂。该研究包括研究干预后的一周住院期。受试者出院后，需要在第11天至第61天期间返回医院进行7次门诊访视和第75天的一次随访。
研究的主要目的是评价单剂量递增化合物1与安慰剂相比在75天的安全性和耐受性。该安全性终点包括治疗产生的不良事件(TEAE)以及严重不良事件(SAE)的性质、发生频率和严重程度，注射部位的局部耐受性，以及心电图(ECG)参数。次要目的包括评估化合物1的药代动力学、对化合物1和ARGS之间的PK/PD关系进行表征并建模、研究血清ARGS相对基线的比例变化、评估化合物1的免疫原性，以及作为安全性评估，表征化合物1暴露与校正后QT间期的斜率。
PK结果：化合物1可被迅速吸收，在给药后最早时间点(6小时)就可检测到全身水平。之后，平均血清浓度达到平台期，在大约24至120小时之间保持相对不变。然后，根据剂量水平，药物浓度开始以多相方式和不同斜率出现下降(图3和图4)。AUCinf和Cmax几何平均值随递增剂量1mg至300mg超比例增加。同样地，观察到的终未Tt1/2呈剂量依赖性，随递增剂量超比例增长。
血清PK参数及相关变异性如下所示：
表6：健康男性参与者单剂量后化合物1血清关键药代动力学参数
GCV％＝几何变异系数；n＝PK分析中具有现有数据的受试者数量。
a以中位值(最小值-最大值)表示。
通过检测抗药抗体(ADA)来评估免疫原性。该化合物1治疗组中4名受试者(11％)和该安慰剂组中2名受试者(11％)被证实ADA应答阳性。4名接受化合物1的参与者中有3名ADA阳性呈一过性，1名参与者的所有样品(包括给药前的样品)均呈阳性。ADA的存在似乎不影响在化合物1的暴露。
PD结果：聚集蛋白聚糖是软骨细胞外基质中发现的主要结构蛋白聚糖，可通过ADAMTS-5的蛋白水解活性被耗竭和缩短。ARGS是ADAMTS-5降解聚集蛋白聚糖期间形成的新表位，其在血清中的浓度作为非临床和临床研究中的靶标接合生物标志物。通过部分验证的、半定量夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)，对人血清样品进行该ARGS分析。在该测定中，将靶向作用于聚集蛋白聚糖的G2结构域的生物素化mAb涂覆在链霉亲和素板上。血清中存在的ARGS-G2与该抗体结合，用对与辣根过氧化物酶连接的ARGS新表位具有特异性的单克隆抗体进行检测。通过化学发光反应显示ARGS浓度。测定灵敏度为55pmol/L。
该ARGS应答表明，靶标接合处于全身水平，且与基于血清中ARGS应答的非临床数据的预测数据一致。相对基线变化的百分比(CFB)和相对基线变化的百分比曲线，表明ARGS水平从24h开始下降，且在剂量75mg到300mg出现明显差异，20mg及以下剂量组在给药后大约96小时出现该ARGS水平下降。(图7)。在75mg、150mg和300mg剂量组中，各时间点上的血清平均百分比浓度均低于安慰剂组。然而，测定特征限制了3个最大剂量组之间的剂量应答差异。此外，如变化和变化百分比CFB所示，该75mg、150mg和300mg剂量组的ARGS水平被抑制在基线以下，且一直维持到采样期结束。各参与者的ARGS相对基线最大降幅(Emin＝Imax，％)的描述性总结如图8所示。150mg剂量组可以观察到最高的平均最大抑制(74％)。
安全性结果：对健康男性参与者皮下施用单剂量高达300mg安慰剂或化合物1后，评估化合物1注射剂的安全性和耐受性。总的来说，有36名参与者暴露于化合物1，每个剂量组6名参与者，18名参与者接受安慰剂(汇总分析)。
皮下注射单剂量高达300mg化合物1对健康男性受试者研究人群是安全且耐受良好的。研究期间没有报告导致研究中止的死亡、SAE、或治疗产生的不良事件(TEAE)。总体而言，40名(74.1％)参与者报告至少1起TEAE；12(66.7％)名参与者接受安慰剂，28(77.8％)名参与者接受化合物1。
最常见的TEAE包括鼻咽炎、头痛、接触性皮炎、注射部位反应以及肌痛。大部分TEAE的严重程度为轻度。一名接受150mg化合物1的参与者报告一起严重TEAE，即背痛(原有背痛加重)，但是评估为与化合物1无关。该参与者在参加本次研究期间之前就有背痛发作。36名接受化合物1的参与者中有六名报告了被视为与化合物1有关的TEAE。这些事件为注射部位反应、和单起事件如腹痛、注射部位瘙痒、头晕、和头痛，其中有4名接受化合物1的参与者报告了注射部位反应(占所有接受化合物1的11.1％：2名参与者在75mg剂量队列，150mg和300mg剂量队列各1名)。总体而言，该化合物1DL队列之间以及采用安慰剂与化合物1治疗之间的TEAE发生率差异最小。根据实验室测量结果、生命体征、12-导联ECG、或局部耐受性，没有报告安全性担忧问题。
实例2：一项评估皮下注射化合物1(抗ADAMTS-5纳米抗体)在症状性膝骨关节炎参与者中的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学以及药效学的安慰剂对照、平行分组、多剂量递增的双盲随机单中心Ib期研究
研究设计：这是一项单中心、双盲随机、安慰剂对照、平行分组、多剂量递增Ib期研究，用以评估患有症状性膝骨关节炎患者皮下化合物1的安全性、耐受性、免疫原性、PK以及PD。该研究对男性或女性参与者均开放：年龄在40至75岁(含)之间，KL照射等级：2-4，靶膝的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)疼痛分项评分≥40分(满分100分)。膝X射线不超过6个月，在随机分配之前需由放射科医生对X射线进行评定，以验证影像学(KL)评分。
患者随机分配至3种剂量水平队列(75mg、150mg、以及300mg)中的一个队列，接受化合物1或安慰剂(比例为6:2)皮下给药，每2周一次。(图2)。因为这些队列的安全性数据以及之前单剂量递增研究中的安全数据并未显示任何安全性担忧问题，所以组成第四队列，每周施用300mg。该研究的主要目的是，评估患有症状性膝骨关节炎超过106天的参与者接受化合物1重复剂量后的安全性和耐受性。次要目的是评估化合物1的PK以及表征其免疫原性。探索性目的包括评估化合物1抑制血清ARGS(和PK/PD关系)的作用，以及暴露-QT相互作用预期tmax。
PK结果：第1天单次皮下注射后，在75mg、150mg、以及300mg EOW和300mg每周施用化合物1队列中，检测化合物1的血清浓度(高于5.831ng/mL的LLOQ)。对于75mg和150mg EOW队列，化合物1平均血清浓度在给药后24小时达到峰值，而300mg EOW和每周给药队列，化合物1平均血清浓度在给药后96小时达到峰值。对于每个标称时间点，在剂量施用EOW队列，化合物1平均浓度随着剂量增加。这些结果表明化合物1可被迅速吸收，在给药后最早采样时间点(6小时)，可检测到全身水平(图5)。
在剂量施用EOW第29天以及每周剂量施用第36天多次皮下注射之后，除了该150mgEOW队列(其平均浓度在给药后6小时达到峰值)之外，所有其他队列的化合物1平均血清浓度在给药后96小时达到峰值。一般来说，EOW队列中化合物1平均浓度随着剂量增加。对300mg每周给药队列，在给药后96小时，在第36天，化合物1平均浓度达到最高(图6)。
在第1天，随着给药剂量递增(从75mg到300mg，EOW)，几何平均AUCtau和Cmax以大约与剂量成正比的方式增加。在75mg和150mg EOW队列，化合物1的中位Ttmax大约为24小时，而300mg EOW和每周给药队列中，化合物1的中位Ttmax大约为97小时：
表7：第1天各剂量水平下化合物1血清主要药代动力学参数
GeoCV％＝几何变异系数，EOW＝每两周。
a以中位值(最小值-最大值)表示
b n＝3
c n＝4
EOW方案中tau＝336小时，每周一次方案中tau＝168小时。
对该300mg每周给药队列多次给药后，化合物1暴露量在前2周内翻倍，Racc(Cmax)值接近2。在第29天，该EOW剂量施用队列中化合物1的中位Ttmax的范围为从大约95小时至109小时，而该300mg每周给药队列中化合物1的中位Ttmax大约为119小时。贯穿整个剂量施用EOW队列，AUCtau和Cmax的累积一般在2倍内，而该300mg每周给药队列中累积大约为3倍：
表8：第29天各剂量水平下化合物1血清主要药代动力学参数(第36天，300mg每周给药)
由于给药方案不同，所以该EOW队列和每周给药队列的PK参数仅在一定程度上相当。很明显，基于PK浓度与时间曲线图的目视检查，该EOW队列和每周给药队列没有达到稳定状态。仅采用该EOW方案的数据评估剂量比例性。总体而言，在75mg至300mg剂量范围内，AUCtau和Cmax以大约与剂量成正比的方式增加。
确定该150mg EOW队列中1名参与者、该300mg EOW队列中1名参与者，以及该300mg每周给药队列中3名参与者的ADA测试结果呈阳性。该150mg EOW队列中的参与者之前已具有ADA，在治疗期间没有增强。总体而言，24名参与者中有4名发生治疗产生的ADA。治疗产生的ADA测试结果呈阳性，从第64天(N＝2)和第85天(N＝2)开始就观测到这一现象。目视比较ADA阴性和阳性结果之间的AUCtau数据。除了该300mg每周剂量水平队列(未检测到ADA)的1名参与者之外，在ADA结果呈阳性的参与者中观测的AUCtau与ADA结果呈阴性的参与者中的AUCtau相当。在整个采样期，该300mg每周剂量水平队列中该1名ADA阳性参与者的化合物1暴露量低于相同剂量队列中其他参与者。ADA形成(第64天和第85天)与化合物1暴露水平的变化之间没有明显的时间关系。
PD结果：采用与实例1中所述相同的方法测定ARGS，作为靶标接合和PD生物标志物。本研究中该测定方法的LLOQ是80pmol/L。
相对基线的平均变化(CFB)和相变化百分比(CFB)显示ARGS水平从6小时开始下降(图9)。在数值上，在大多数时间点上，所有4个剂量水平下的平均CFB血清浓度通常低于安慰剂组：实现了靶标接合(与安慰剂相比，平均CFB≥35％)。治疗结束时，75mg EOW队列中化合物1的CFB百分比(95％ CI)的最小二乘均值是-76.8％(-90.7-62.8％)。从第15天开始观测到ARGS浓度平均降低大约50％(与安慰剂相比)，并保持到EOS(第106天)。然而，4组治疗之间剂量应答差异不明显。
安全性结果：对于该评估人群，通常认为化合物1多次皮下剂量高达300mg(每周)耐受性良好且是安全的。总体而言，不同化合物1队列之间以及采用化合物1与安慰剂治疗之间TEAE发生率差异最小，但是该较高剂量队列中治疗相关TEAE的发生率也较高。
未观察到死亡。两例患者出现严重的TEAE(3级)。队列2(150mg EOW)中一例患者在第2剂后报告出现哮喘(3级)，但是研究者认为该事件是由流感引起，与化合物1无关。该事件消退后没有再复发，且该患者接受了第3剂，没有出现其他的并发症。该第二名参与者分配到安慰剂组，并登记膝骨关节炎疼痛增加(3级)，但认为疼痛与研究治疗无关，不需要改变治疗，且在EOS之前疼痛已消退。
两名参与者因肌骨胳TEAE而中止研究。剂量队列2(150mg EOW)中一名参与者出现了肌紧张(1级)，在接受第3剂之前退出了该研究。该事件为轻度，不会妨碍任何日常活动，且认为与该研究治疗无关。由于该参与者失访，所以结果记录为未恢复/未消退。分配到队列4(300mg，每周给药)的第二名参与者报告，在第17、29以及36天发生上臂、臀部、大腿、上背和小腿肌痛(1级)，该参与者永久中止研究，但参加随访。该患者接受疼痛管理治疗，且在中止时AE已消退。认为这些事件与治疗无关。
十例患者报告TEAE，且评定为与该研究治疗相关。对所有治疗报告的最常见的TEAE包括头痛、关节痛、注射部位反应以及肌紧张。所有报告的注射部位反应严重程度均为1级，并在EOS前消退。两名参与者接受局部治疗，其他的报告事件无需干预已自动消退。接受300mg(EOW)的1名参与者报告出现注射部位疼痛。该TEAE无需干预，在EOS前已消退。ADA形成与注射部位反应发生率之间没有明显的相关性。
与安慰剂相比，接受化合物1的受试者的肌肉相关事件的发生率较高，且该300mgEOW和300mg每周给药队列中患者的肌肉相关事件的严重程度较高。所有事件均与任何肌酸磷酸激酶(CPK)的增加无关。
实例3：一项研究化合物1(抗ADAMTS-5纳米抗体)在症状性膝骨关节炎患者中的疗效、安全性和耐受性的安慰剂对照、对参与者/研究者/申办者设盲的随机双臂概念验证研究
这是一项概念验证(POC)研究，用以建立化合物1对症状性膝骨关节炎患者的疼痛和软骨保存的作用。虽然临床前研究已证实了抑制ADAMTS-5对疼痛和结构的益处，但是将该化合物作为骨关节炎患者的治疗靶标仍有待明确。在治疗12周后，将评估化合物1对症状性膝骨关节炎患者的靶膝关节疼痛的作用，在治疗52周后，评估对该靶膝关节中软骨体积保存的作用。
研究设计-这是一项非确证性研究，采用随机、双治疗臂、平行分组、对参与者/研究者/申办者设盲、安慰剂对照设计，目的是研究皮下注射300mg化合物1与安慰剂(每4周一次，q4w)相比在大约98例症状性膝骨关节炎患者中的疗效、安全性和耐受性。该研究由长达大约6周的筛选期构成，用以评估合格性，排除使用禁用药物的参与者。在第-4天至第-1天访视期间，合格的参与者按1:1的比例随机分配至治疗臂组中的其中一组。第1天，随机分配的参与者将进入该治疗期，在这期间，他们将接受皮下注射300mg化合物1(q4w)或安慰剂。在第48周进行最后的研究治疗施用，在之后的4周(即第52周)进行治疗结束(EOT)访视。在EOT访视后8周(即第60周)进行研究结束(EOS)访视。从筛选到EOS的研究总持续时间预计最长为66周。当所有参与者都达到第12周时，进行主要分析，以评定主要终点(第12周KOOS疼痛)。
该筛选期将包括3次访视：
■筛选1-知情同意书签字后，参与者将接受评估以确定其合格性。如果出于参与者的最大利益或后勤原因，可在数天内进行所需的评估。对靶膝关节进行X射线检查，然后提交给独立审查员进行中心评估，以评定参与者的合格性。接受禁止的合并用药治疗的参与者将在筛选1期间进入洗脱期。计划筛选1可能会持续到第1天前的长达40个日历日，但理想的是尽可能地接近第1天。
■筛选2-预计筛选2应持续到第1天前的20至9个日历日之间。参与者将前往临床中心接受疼痛评估和筛选1评估结果的审查。若这些参与者仍然合格，则将告知他们从本次访视到第12周访视期间应该每天完成疼痛日记，并且从本次访视到第4周访视期间戴好体动记录仪传感器。
■筛选3(电话随访)-根据疼痛日记和电话随访前7天的KOOS疼痛结果，重新评估合格性。该研究者可安排第-4天和第-1天之间的电话随访，让参与者完成至少7天的疼痛日记和KOOS疼痛问卷。若已确定合格性，则将随机分配参与者至该治疗臂组中的其中一组。
在该治疗期内，参与者将接受疗效、安全性、PK以及PD的评估。该治疗期将包括16次访视：
■第1天，治疗启动访视：第一次研究治疗施用。
■如评估时间表概述的，在第1天、第5天、第4周、第8周和第12周对参与者进行现场评估。
■如果当地法规允许且基于当地操作能力切实可行，则在第12周后，参与者可能需要进行几次非现场访视：
●现场访视：第28周(包括膝MRI)和第40周；
●现场或非现场访视(若适用)：第16、20、24、32、36、44、48周。按照评估时间表，非现场访视将包括皮下注射QUC398 300mg或安慰剂，以及根据PRO进行疼痛评估和血液/尿液采样。
■在第52周，即最后的研究治疗施用后4周，将进行现场EOT访视，包括膝MRI。
参与者将在EOT访视后随访8周。在第56周将进行可选访视，访视期间将进行血液采样，用于PK和PD评估。如果当地法规允许且当地操作能力切实可行，则参与者可在远程设置点进行该访视。然后，在第60周，即在EOT访视后8周，将进行现场EOS访视。
研究人群-该研究人群包括年龄在40至80岁之间的轻度到重度射线检测确诊的症状性膝骨关节炎(Kellgren-Lawrence[KL]等级2-4)成年男女患者。本次研究计划随机分配大约98名参与者。研究者必须确保在纳入男女患者参与试验之前，患者需满足所有入选标准并且不存在排除标准。在考虑患者合格性时，研究者不应再使用额外标准。若筛选期安全性实验室评估满足该排除标准中的任意一项，但是认为这种情况是暂时的且在第一剂给药之前可以缓解，则可在随机分配之前再进行一次评估。如果重复评估值仍然满足排除标准，则该参与者将从该研究中排除。
结果-该待评估的主要终点是化合物1在第12周缓解该靶膝关节中的骨关节炎疼痛的疗效。在第12周，通过KOOS疼痛子量表中的相对基线变化来测定疼痛的缓解程度。KOOS疼痛子量表评分将通过100分量表进行分析，评分越低表示疼痛越严重。预计与安慰剂相比，用化合物1治疗将导致目标膝关节的骨关节炎疼痛减轻。
该研究还将评估，与安慰剂相比，化合物1满足几点次要目的方面的疗效：
■化合物1随着时间缓解该靶膝关节中骨关节炎疼痛的疗效。通过KOOS疼痛子量表中相对基线的变化和疼痛数字评定量表(NRS)中相对基线的变化来测定疼痛的缓解程度。KOOS疼痛子量表评分将通过100分量表进行分析，评分越低表示疼痛越严重。可以预计，与安慰剂相比，采用化合物1的治疗将会随着时间来降低该靶膝关节中骨关节炎的疼痛。
■与安慰剂相比，化合物1保存该靶膝关节内侧间室中软骨的疗效。MRI将用于监测化合物1对软骨结构及组成的影响。MRI将用于定量测定软骨体积及厚度的变化量；进一步地，基于T2弛豫时间及所称的影像组学方法测定软骨质量的变化，将对定量方法进行评估，该方法采用数据表证算法从T2图中提取大量的特征以显示软骨质地信息。在第1天、第28周和第52周进行MRI。MRI可在访视时进行其他临床评估之前或之后进行，或由于后勤原因而需要改天进行，但始终应在访视窗内进行。可以预计，与安慰剂相比，采用化合物1的治疗将会保存该靶膝关节中的软骨。
■与安慰剂相比，化合物1缓解该靶膝关节中骨关节炎临床症状及改善功能的疗效。通过总KOOS评分中的变化、KOOS子量表中的变化、以及患者总体评估(PGA)中(用NRS法评估)的相对基线变化，来测定骨关节炎临床症状的缓解情况以及功能的改善程度。30秒坐立测试以及2分钟步行测试是标准化表现结果测试方法，测试结果还将用于评估整个治疗期以及治疗期结束时功能的变化情况。预计，与安慰剂相比，采用化合物1的治疗将会缓解该靶膝关节的临床症状并改善功能。
编号的实施例
尽管存在附属权利要求，但还需考虑下列编号的实施例，其构成本披露的一部分。
1.一种在有需要的受试者中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括对人受试者施用75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。
2.如实施例1所述的方法，其中该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)，该ISVD包含3个互补决定区(CDR)，其中这些互补决定区是CDR1至CDR3，其中(i)CDR1选自由SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34组成的组；(ii)CDR2选自由SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52组成的组；且(iii)CDR3选自由SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70组成的组。
3.如实施例2所述的方法，其中该ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，该ISVD包含3个CDR，其中这些CDR是CDR1至CDR3，其中：
(i)CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55；
(ii)CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:118；
(iii)CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:71；
(iv)CDR1是SEQ ID NO:20，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
(v)CDR1是SEQ ID NO:22，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
(vi)CDR1是SEQ ID NO:25，CDR2是SEQ ID NO:40，且CDR3是SEQ ID NO:58；
(vii)CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:50，且CDR3是SEQ ID NO:68；
(viii)CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:51，且CDR3是SEQ ID NO:69；
(ix)CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:44，且CDR3是SEQ ID NO:62；
(x)CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:45，且CDR3是SEQ ID NO:63；
(xi)CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:43，且CDR3是SEQ ID NO:61；
(xii)CDR1是SEQ ID NO:24，CDR2是SEQ ID NO:39，且CDR3是SEQ ID NO:57；
(xiii)CDR1是SEQ ID NO:23，CDR2是SEQ ID NO:38，且CDR3是SEQ ID NO:56；
(xiv)CDR1是SEQ ID NO:26，CDR2是SEQ ID NO:41，且CDR3是SEQ ID NO:59；
(xv)CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:119，且CDR3是SEQ ID NO:60；
(xvi)CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:42，且CDR3是SEQ ID NO:60；
(xvii)CDR1是SEQ ID NO:29，CDR2是SEQ ID NO:46，且CDR3是SEQ ID NO:64；
(xviii)CDR1是SEQ ID NO:30，CDR2是SEQ ID NO:47，且CDR3是SEQ ID NO:65；
(xix)CDR1是SEQ ID NO:31，CDR2是SEQ ID NO:48，且CDR3是SEQ ID NO:66；
(xx)CDR1是SEQ ID NO:32，CDR2是SEQ ID NO:49，且CDR3是SEQ ID NO:67；或
(xxi)CDR1是SEQ ID NO:34，CDR2是SEQ ID NO:52，且CDR3是SEQ ID NO:70。
4.如实施例3所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，所述ISVD包含3个CDR，其中所述CDR是CDR1至CDR3，其中CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ IDNO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55。
5.如实施例1所述的方法，其中该ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。
6.如实施例5所述的方法，其中该ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124。
7.如实施例1所述的方法，其中该ADAMTS5抑制多肽包含两个或更多个ISVD，其中a)至少第一ISVD与ADAMTS5的第一抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合；且其中，b)至少第二ISVD与血清白蛋白的第二抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合。
8.如实施例7所述的方法，其中该第一ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。
9.如实施例8所述的方法，其中该第一ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124。
10.如实施例7所述的方法，其中所述第二ISVD选自由SEQ ID NO:131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、或145组成的组。
11.如实施例10所述的方法，其中所述第二ISVD是SEQ ID NO:138。
12.如实施例7所述的方法，其中该第一ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124，且该第二ISVD是SEQ ID NO:138。
13.如实施例1所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽选自由以下组成的组：SEQID NO:129(克隆577 2F3so-Alb)、SEQ ID NO:130(克隆579 2F3so-093-Alb)、SEQ ID NO:120(克隆4 2A12-Alb)、SEQ ID NO:121(克隆5 2D7-Alb)、SEQ ID NO:122(克隆6 2F3-Alb)、SEQ ID NO:123(克隆69 049-Alb)、SEQ ID NO:124(克隆70 9D3-Alb)、SEQ ID NO:125(克隆71 3B2-Alb)、SEQ ID NO:126(克隆1292F3-093-Alb)、SEQ ID NO:127(克隆130049-093-Alb)、以及SEQ ID NO:128(克隆131 9D3-093-Alb)。
14.如实施例13所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽是SEQ ID NO:129(克隆577 2F3so-Alb)。
15.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中所述骨关节炎是膝骨关节炎。
16.如实施例1-15中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽的剂量为150mg。
17.如实施例1-15中任一项所述方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽的剂量为300mg。
18.如实施例1-17中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。
19.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中施用该ADAMTS5抑制多肽可减少ARGS片段的形成。
20.如实施例1-19中任一项所述的方法，其中如通过KOOS评分或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。
21.如实施例1-20中任一项所述的方法，其中如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
序列表
<110> 诺华股份有限公司（NOVARTIS AG）
默克专利有限公司（MERCK PATENT GMBH）
<120> ADAMTS结合免疫球蛋白的施用方法
<130> PAT059112-WO-PCT
<140>
<141>
<150> 63/362,372
<151> 2022-04-01
<150> 63/182,561
<151> 2021-04-30
<160> 175
<170> PatentIn3.5版
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
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35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
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Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Leu Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Glu Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Leu
50 55 60
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Leu His Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Val Ser Val Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
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Phe Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Arg Asn Gly Ala Arg Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Val
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Ala Gly Leu Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Ala Arg Ile Ser Pro Ser Asp Pro Ser Asn Glu Asp Gly Tyr
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Arg Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Leu
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Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val His
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys
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100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 6
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Phe Ser Gly Pro Gly Arg Thr Phe Ala
20 25 30
Arg Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asn Arg Asp
35 40 45
Phe Ile Thr Gly Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Val Tyr
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Pro Met Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Glu Ile Asn Arg Ile Ala Asn Asp Lys Glu
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Thr Phe Ser Ser
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Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ala Phe
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Val Ala Thr Ile Trp Ser Gly Gly Leu Thr Val Tyr Ala Asp Ser Ala
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Arg Arg Asn
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 9
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr
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Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Arg Ser Arg Gly Thr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Thr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr
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Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Trp Ser Arg Gly Ile Leu Tyr Tyr Thr Asp Ser Thr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Leu Ser Ser Ser
20 25 30
Ile Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Arg Ala Tyr Tyr Ala Asp Val Ser
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Asp Phe Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn
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Thr Val Asn Leu Gln Met Lys Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Asp Val Val Val Asn
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Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
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Ala Asp Ile Thr Thr Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
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Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Arg Thr Ile Ser Ser Gly
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Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Arg Thr Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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Glu Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Val Thr Thr Gly Ala Ser Pro Asn Tyr Gly Asp Ser Val Thr
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Arg Ala Lys Asn Ala Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Leu Ile Met Thr Ile Pro Gly Gly Ser Gln Ile Met Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Tyr Pro Met Ala Trp
20 25 30
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Val Ser
35 40 45
Trp Gly Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Gln Gly Arg Phe
50 55 60
Thr Val Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
65 70 75 80
Ser Leu Lys Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Pro
85 90 95
Trp Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Asn Tyr Ser Asp Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 20
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 21
Gly Arg Thr Val Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 22
Gly Ser Ala Val Ser Val Asn Ala Met Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 23
Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Phe Val Gly
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 24
Arg Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Ala
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 25
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 26
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Val Met Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 32
Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Gly
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 33
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<220>
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Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asp Ala Met Gly
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<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 39
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<220>
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<220>
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 42
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 43
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 44
Ala Ile Ser Arg Ser Arg Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 45
Ala Ile Ser Trp Ser Arg Gly Ile Leu Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 46
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 47
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 48
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 49
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 50
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1 5 10
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 51
Ala Ile Arg Trp Ser Ser Gly Ile Thr Phe
1 5 10
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 52
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1 5
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 53
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1 5 10
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 54
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1 5 10 15
<210> 55
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 55
Asp Leu Asp Pro Asn Arg Ile Phe Ser Arg Glu Glu Tyr Ala Tyr
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 56
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1 5 10 15
<210> 57
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 57
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1 5 10 15
Tyr
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 58
Asp Arg Glu Ile Asn Arg Ile Ala Asn Asp Lys Glu Leu Asp Phe
1 5 10 15
<210> 59
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 59
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1 5 10
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 60
Asp Gly Asp Ile Gly Thr Leu Val Asn Asp Glu Asn Pro Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 61
Gly Arg Ser Pro Gly Asp Pro Ser Arg Thr Tyr Leu Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 62
Gly Arg Ser Pro Gly Asp Pro Ser Arg Thr Tyr Leu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 63
Ser Arg Ser Pro Gly Asp Pro Ser Arg Thr Tyr Leu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 64
Ala Leu Ala Ile Pro Val Thr Met Ser Pro His Glu Tyr Pro Tyr
1 5 10 15
<210> 65
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 65
Gln Val Gly Asp Ser Asp Asp Asp Val Trp Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 66
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1 5 10
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 67
Ala Gly Gly Ser Pro Arg Gln His Glu Pro Tyr Glu Tyr Arg Val
1 5 10 15
<210> 68
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 68
Asp Arg Ser Ala Phe Arg Asp Pro Ser Phe Asp Val Asn Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 69
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 69
Asp Arg Ser Ala Leu Arg Asp Pro Ser Phe Glu Val Asn Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 70
Ile Met Thr Ile Pro Gly Gly Ser Gln Ile Met Tyr
1 5 10
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 71
Asp Pro Trp Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Asn Tyr Ser Asp
1 5 10 15
<210> 72
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 73
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 74
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 75
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 75
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 76
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Phe Ser
20 25
<210> 77
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser
20 25
<210> 78
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser
20 25
<210> 79
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 79
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser
20 25
<210> 80
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 81
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser
20 25
<210> 82
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 83
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser
20 25
<210> 84
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser
20 25
<210> 85
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 85
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val Ala
1 5 10
<210> 86
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 86
Trp Phe Arg Leu Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 87
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 87
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Phe Val Ala
1 5 10
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 88
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1 5 10
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 89
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asn Arg Asp Phe Ile Thr
1 5 10
<210> 90
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 90
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ala Phe Val Ala
1 5 10
<210> 91
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 91
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu Ala
1 5 10
<210> 92
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 92
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala
1 5 10
<210> 93
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 93
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Gln Glu Arg Glu Phe Val Ser
1 5 10
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 94
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val Ala
1 5 10
<210> 95
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 95
Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
<210> 96
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 96
Tyr Val Asp Ser Leu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
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35
<210> 97
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 97
Tyr Thr Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Ser Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
<210> 98
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 98
Tyr Asp Ser Val Ala Gly Leu Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
1 5 10 15
Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala
20 25 30
Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
<210> 99
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 99
Tyr Tyr Asp Ser Leu Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Ile Cys Ala Ala
35
<210> 100
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 100
Tyr Val Tyr Pro Met Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 101
Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 102
Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Ile Ser Pro Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 103
Tyr Leu Asp Ser Thr Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 104
Tyr Leu Asp Ser Thr Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Asn Asp Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 105
Tyr Thr Asp Ser Thr Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Met Tyr Leu Gln Met Asp Asn Leu Asn Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 106
Val Ser Asp Phe Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Asn Leu Gln Met Lys Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 107
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 108
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 109
Tyr Val Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Arg Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
<210> 110
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 110
Tyr Leu Asp Ser Val Met Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
<210> 111
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 111
Tyr Pro Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Val Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
35
<210> 112
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 112
Tyr Gly Asp Ser Val Thr Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Arg Ala
1 5 10 15
Lys Asn Ala Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Leu
35
<210> 113
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 113
Tyr Ala Asp Ser Val Gln Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Tyr Ala
1 5 10 15
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Ala
20 25 30
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly
35
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 114
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 115
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 115
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 116
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 116
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Tyr Pro Met Ala Trp
20 25 30
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Val Ser
35 40 45
Trp Gly Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Gln Gly Arg Phe
50 55 60
Thr Val Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
65 70 75 80
Ser Leu Lys Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Pro
85 90 95
Trp Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Gln Tyr Ser Asp Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 117
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Arg Arg Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Ile Ser Pro Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Asp Ile Gly Thr Leu Val Asn Asp Glu Asn Pro Arg
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 118
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 118
Asp Pro Trp Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Gln Tyr Ser Asp
1 5 10 15
<210> 119
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 119
Gly Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 120
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 120
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Asp Pro Asn Arg Ile Phe Ser Arg Asp Glu Ala Ala
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
180 185 190
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
195 200 205
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
210 215 220
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
225 230 235 240
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
245 250 255
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
260 265 270
Ser Ser
<210> 121
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Phe Ser Gly Pro Gly Arg Thr Phe Ala
20 25 30
Arg Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asn Arg Asp
35 40 45
Phe Ile Thr Gly Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Val Tyr
50 55 60
Pro Met Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Glu Ile Asn Arg Ile Ala Asn Asp Lys Glu
100 105 110
Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
165 170 175
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
180 185 190
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
195 200 205
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser
210 215 220
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
225 230 235 240
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
245 250 255
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
260 265 270
Thr Val Ser Ser
275
<210> 122
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Leu Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Glu Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Asp Pro Asn Arg Ile Phe Ser Arg Glu Glu Tyr Ala
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
180 185 190
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
195 200 205
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
210 215 220
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
225 230 235 240
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
245 250 255
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
260 265 270
Ser Ser
<210> 123
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Arg Arg Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Ile Ser Pro Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Asp Ile Gly Thr Leu Val Asn Asp Glu Asn Pro Arg
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
180 185 190
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
195 200 205
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
210 215 220
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
225 230 235 240
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
245 250 255
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
260 265 270
Ser Ser
<210> 124
<211> 274
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Val Ser Val Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Asp Pro Asn Arg Ile Phe Ser Arg Asp Glu Ala Ala
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
180 185 190
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
195 200 205
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
210 215 220
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
225 230 235 240
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
245 250 255
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
260 265 270
Ser Ser
<210> 125
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Arg Thr Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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Met Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ala Asp Arg Ser Ala Phe Arg Asp Pro Ser Phe Asp Val Asn Tyr
100 105 110
Glu Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
165 170 175
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
180 185 190
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
195 200 205
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
210 215 220
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
225 230 235 240
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
260 265 270
Val Ser Ser
275
<210> 126
<211> 429
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Leu Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Tyr Pro Met Ala Trp Phe
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Val Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
225 230 235 240
Leu Lys Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Gln Tyr Ser Asp Trp Gly Gln Gly
260 265 270
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275 280 285
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
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Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
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Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
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Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
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420 425
<210> 127
<211> 429
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 127
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Arg Arg Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Leu
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Ile Ser Pro Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Gly Asp Ile Gly Thr Leu Val Asn Asp Glu Asn Pro Arg
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Tyr Pro Met Ala Trp Phe
180 185 190
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Val Ser Trp
195 200 205
Gly Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Gln Gly Arg Phe Thr
210 215 220
Val Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
225 230 235 240
Leu Lys Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Gln Tyr Ser Asp Trp Gly Gln Gly
260 265 270
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
325 330 335
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
340 345 350
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
355 360 365
Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
370 375 380
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
385 390 395 400
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
405 410 415
Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
420 425
<210> 128
<211> 429
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Val Ser Val Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Ala Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ala Asp Leu Asp Pro Asn Arg Ile Phe Ser Arg Asp Glu Ala Ala
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
145 150 155 160
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Tyr Pro Met Ala Trp Phe
180 185 190
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Val Ser Trp
195 200 205
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210 215 220
Val Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
225 230 235 240
Leu Lys Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Pro Trp
245 250 255
Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Gln Tyr Ser Asp Trp Gly Gln Gly
260 265 270
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
325 330 335
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
340 345 350
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
355 360 365
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370 375 380
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Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
420 425
<210> 129
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 129
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ser Tyr
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 130
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Val Ser Ser Tyr
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Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser
165 170 175
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Tyr Pro Met Ala Trp Phe
180 185 190
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Val Ser Trp
195 200 205
Gly Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
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Ile Ser Arg Asp Tyr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
225 230 235 240
Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Pro Phe
245 250 255
Gly Arg Leu Phe Arg Val Lys Asp Gln Tyr Ser Asp Trp Gly Gln Gly
260 265 270
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
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Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
325 330 335
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
340 345 350
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
355 360 365
Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
370 375 380
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
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<210> 131
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 131
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 132
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 132
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
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115
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 133
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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<211> 116
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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115
<210> 135
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 135
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 136
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 137
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 138
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
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115
<210> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 140
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 141
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<210> 142
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 142
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<210> 143
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 144
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100 105 110
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115
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 145
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115
<210> 146
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 146
Ser Phe Gly Met Ser
1 5
<210> 147
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 147
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 148
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 148
Gly Gly Ser Leu Ser Arg
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<210> 149
<211> 930
<212> PRT
<213> 智人
<400> 149
Met Leu Leu Gly Trp Ala Ser Leu Leu Leu Cys Ala Phe Arg Leu Pro
1 5 10 15
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20 25 30
Gln Pro Pro Thr Ala Ala Ala Ala Ala Gln Pro Arg Arg Arg Gln Gly
35 40 45
Glu Glu Val Gln Glu Arg Ala Glu Pro Pro Gly His Pro His Pro Leu
50 55 60
Ala Gln Arg Arg Arg Ser Lys Gly Leu Val Gln Asn Ile Asp Gln Leu
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Gly Gly Lys Val Gly Tyr Leu Val Tyr Ala Gly Gly Arg
85 90 95
Arg Phe Leu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Gly Ser Val Gly Ile Ala Gly
100 105 110
Phe Val Pro Ala Gly Gly Gly Thr Ser Ala Pro Trp Arg His Arg Ser
115 120 125
His Cys Phe Tyr Arg Gly Thr Val Asp Gly Ser Pro Arg Ser Leu Ala
130 135 140
Val Phe Asp Leu Cys Gly Gly Leu Asp Gly Phe Phe Ala Val Lys His
145 150 155 160
Ala Arg Tyr Thr Leu Lys Pro Leu Leu Arg Gly Pro Trp Ala Glu Glu
165 170 175
Glu Lys Gly Arg Val Tyr Gly Asp Gly Ser Ala Arg Ile Leu His Val
180 185 190
Tyr Thr Arg Glu Gly Phe Ser Phe Glu Ala Leu Pro Pro Arg Ala Ser
195 200 205
Cys Glu Thr Pro Ala Ser Thr Pro Glu Ala His Glu His Ala Pro Ala
210 215 220
His Ser Asn Pro Ser Gly Arg Ala Ala Leu Ala Ser Gln Leu Leu Asp
225 230 235 240
Gln Ser Ala Leu Ser Pro Ala Gly Gly Ser Gly Pro Gln Thr Trp Trp
245 250 255
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ser Arg Ala Arg Gln Val Glu Leu Leu
260 265 270
Leu Val Ala Asp Ala Ser Met Ala Arg Leu Tyr Gly Arg Gly Leu Gln
275 280 285
His Tyr Leu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Ser His
290 295 300
Ala Ser Ile Glu Asn His Ile Arg Leu Ala Val Val Lys Val Val Val
305 310 315 320
Leu Gly Asp Lys Asp Lys Ser Leu Glu Val Ser Lys Asn Ala Ala Thr
325 330 335
Thr Leu Lys Asn Phe Cys Lys Trp Gln His Gln His Asn Gln Leu Gly
340 345 350
Asp Asp His Glu Glu His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu Phe Thr Arg Glu
355 360 365
Asp Leu Cys Gly His His Ser Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val
370 375 380
Gly Thr Ile Cys Ser Pro Glu Arg Ser Cys Ala Val Ile Glu Asp Asp
385 390 395 400
Gly Leu His Ala Ala Phe Thr Val Ala His Glu Ile Gly His Leu Leu
405 410 415
Gly Leu Ser His Asp Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu Thr Phe Gly Ser
420 425 430
Thr Glu Asp Lys Arg Leu Met Ser Ser Ile Leu Thr Ser Ile Asp Ala
435 440 445
Ser Lys Pro Trp Ser Lys Cys Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Phe Leu
450 455 460
Asp Asp Gly His Gly Asn Cys Leu Leu Asp Leu Pro Arg Lys Gln Ile
465 470 475 480
Leu Gly Pro Glu Glu Leu Pro Gly Gln Thr Tyr Asp Ala Thr Gln Gln
485 490 495
Cys Asn Leu Thr Phe Gly Pro Glu Tyr Ser Val Cys Pro Gly Met Asp
500 505 510
Val Cys Ala Arg Leu Trp Cys Ala Val Val Arg Gln Gly Gln Met Val
515 520 525
Cys Leu Thr Lys Lys Leu Pro Ala Val Glu Gly Thr Pro Cys Gly Lys
530 535 540
Gly Arg Ile Cys Leu Gln Gly Lys Cys Val Asp Lys Thr Lys Lys Lys
545 550 555 560
Tyr Tyr Ser Thr Ser Ser His Gly Asn Trp Gly Ser Trp Gly Ser Trp
565 570 575
Gly Gln Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ala Tyr Arg
580 585 590
His Cys Asn Asn Pro Ala Pro Arg Asn Asn Gly Arg Tyr Cys Thr Gly
595 600 605
Lys Arg Ala Ile Tyr Arg Ser Cys Ser Leu Met Pro Cys Pro Pro Asn
610 615 620
Gly Lys Ser Phe Arg His Glu Gln Cys Glu Ala Lys Asn Gly Tyr Gln
625 630 635 640
Ser Asp Ala Lys Gly Val Lys Thr Phe Val Glu Trp Val Pro Lys Tyr
645 650 655
Ala Gly Val Leu Pro Ala Asp Val Cys Lys Leu Thr Cys Arg Ala Lys
660 665 670
Gly Thr Gly Tyr Tyr Val Val Phe Ser Pro Lys Val Thr Asp Gly Thr
675 680 685
Glu Cys Arg Leu Tyr Ser Asn Ser Val Cys Val Arg Gly Lys Cys Val
690 695 700
Arg Thr Gly Cys Asp Gly Ile Ile Gly Ser Lys Leu Gln Tyr Asp Lys
705 710 715 720
Cys Gly Val Cys Gly Gly Asp Asn Ser Ser Cys Thr Lys Ile Val Gly
725 730 735
Thr Phe Asn Lys Lys Ser Lys Gly Tyr Thr Asp Val Val Arg Ile Pro
740 745 750
Glu Gly Ala Thr His Ile Lys Val Arg Gln Phe Lys Ala Lys Asp Gln
755 760 765
Thr Arg Phe Thr Ala Tyr Leu Ala Leu Lys Lys Lys Asn Gly Glu Tyr
770 775 780
Leu Ile Asn Gly Lys Tyr Met Ile Ser Thr Ser Glu Thr Ile Ile Asp
785 790 795 800
Ile Asn Gly Thr Val Met Asn Tyr Ser Gly Trp Ser His Arg Asp Asp
805 810 815
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820 825 830
Gln Ile Leu Ala Thr Asp Pro Thr Lys Pro Leu Asp Val Arg Tyr Ser
835 840 845
Phe Phe Val Pro Lys Lys Ser Thr Pro Lys Val Asn Ser Val Thr Ser
850 855 860
His Gly Ser Asn Lys Val Gly Ser His Thr Ser Gln Pro Gln Trp Val
865 870 875 880
Thr Gly Pro Trp Leu Ala Cys Ser Arg Thr Cys Asp Thr Gly Trp His
885 890 895
Thr Arg Thr Val Gln Cys Gln Asp Gly Asn Arg Lys Leu Ala Lys Gly
900 905 910
Cys Pro Leu Ser Gln Arg Pro Ser Ala Phe Lys Gln Cys Leu Leu Lys
915 920 925
Lys Cys
930
<210> 150
<211> 636
<212> PRT
<213> 黄牛
<400> 150
Met Leu Leu Gly Trp Ala Ala Leu Met Leu Cys Ala Leu Arg Leu Pro
1 5 10 15
Pro Val Ala Ala Gly Pro Thr Ala Ala Pro Ala Gln Asp Lys Ala Gly
20 25 30
Gln Pro Arg Ala Ala Ala Val Ala Ala Ala Ala Gln Pro Arg Gly Arg
35 40 45
Arg Gly Glu Glu Ala Gln Glu Pro Ala Glu Pro Pro Gly His Pro His
50 55 60
Pro Leu Ala Pro Gln Arg Gly Ser Arg Gly Leu Val Gln Asn Ile Asp
65 70 75 80
Gln Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Lys Val Gly Tyr Leu Val Tyr Ala Gly
85 90 95
Gly Arg Arg Phe Leu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Asp Ser Val Gly Ala
100 105 110
Ala Gly Leu Val Pro Ala Gly Gly Gly Pro Asn Ala Thr Arg Arg His
115 120 125
Arg Gly His Cys Phe Tyr Arg Gly Thr Val Asp Gly Ser Pro Arg Ser
130 135 140
Leu Ala Val Phe Asp Leu Cys Gly Gly Leu Asp Gly Phe Phe Ala Val
145 150 155 160
Lys Arg Ala Arg Tyr Thr Leu Gln Pro Leu Leu Arg Gly Pro Trp Ala
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gln Leu Pro Gly Gln Ser Ala Pro Ser Ser Asp Gly Ser Gln Gly Pro
245 250 255
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260 265 270
Val Glu Leu Leu Leu Val Ala Asp Ala Ser Met Ala Arg Met Tyr Gly
275 280 285
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290 295 300
Leu Tyr Ser His Ala Ser Ile Glu Asn His Ile Arg Leu Val Val Val
305 310 315 320
Lys Val Val Val Leu Gly Asp Lys Asp Lys Ser Leu Glu Val Ser Lys
325 330 335
Asn Ala Ala Thr Thr Leu Lys Asn Phe Cys Lys Trp Gln His Gln His
340 345 350
Asn Gln Leu Gly Asp Asp His Glu Glu His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Gly His Leu Leu Gly Leu Ser His Asp Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu
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435 440 445
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
Tyr Cys Thr Gly Lys Arg Ala Ile Tyr Arg Ser Cys Ser Val Thr Pro
610 615 620
Cys Pro His His His His His His His His His His
625 630 635
<210> 151
<211> 629
<212> PRT
<213> 猕猴
<400> 151
Met Arg Leu Glu Trp Ala Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Ala Ser Cys Leu Ala Leu Ala Ala Asp Asn Pro Ala Ala Ala Pro Ala
20 25 30
Gln Asp Lys Thr Arg Gln Pro Arg Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gln Pro
35 40 45
Asp Gln Arg Gln Trp Glu Glu Thr Gln Glu Arg Gly His Pro Gln Pro
50 55 60
Leu Ala Arg Gln Arg Arg Ser Ser Gly Leu Val Gln Asn Ile Asp Gln
65 70 75 80
Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Lys Val Gly Tyr Leu Val Tyr Ala Gly Gly
85 90 95
Arg Arg Phe Leu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Asp Thr Val Gly Ala Ala
100 105 110
Gly Gly Ile Val Thr Ala Gly Gly Leu Ser Ala Ser Ser Gly His Arg
115 120 125
Gly His Cys Phe Tyr Arg Gly Thr Val Asp Gly Ser Pro Arg Ser Leu
130 135 140
Ala Val Phe Asp Leu Cys Gly Gly Leu Asp Gly Phe Phe Ala Val Lys
145 150 155 160
His Ala Arg Tyr Thr Leu Lys Pro Leu Leu Arg Gly Ser Trp Ala Glu
165 170 175
Ser Glu Arg Val Tyr Gly Asp Gly Ser Ser Arg Ile Leu His Val Tyr
180 185 190
Thr Arg Glu Gly Phe Ser Phe Glu Ala Leu Pro Pro Arg Thr Ser Cys
195 200 205
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210 215 220
Ser Ser Ser Arg Arg Arg Thr Glu Leu Ala Pro Gln Leu Leu Asp His
225 230 235 240
Ser Ala Phe Ser Pro Ala Gly Asn Ala Gly Pro Gln Thr Trp Trp Arg
245 250 255
Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ser Arg Ala Arg Gln Val Glu Leu Leu Leu
260 265 270
Val Ala Asp Ser Ser Met Ala Lys Met Tyr Gly Arg Gly Leu Gln His
275 280 285
Tyr Leu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Ser His Ala
290 295 300
Ser Ile Glu Asn His Ile Arg Leu Ala Val Val Lys Val Val Val Leu
305 310 315 320
Thr Asp Lys Ser Leu Glu Val Ser Lys Asn Ala Ala Thr Thr Leu Lys
325 330 335
Asn Phe Cys Lys Trp Gln His Gln His Asn Gln Leu Gly Asp Asp His
340 345 350
Glu Glu His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu Phe Thr Arg Glu Asp Leu Cys
355 360 365
Gly His His Ser Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val Gly Thr Ile
370 375 380
Cys Ser Pro Glu Arg Ser Cys Ala Val Ile Glu Asp Asp Gly Leu His
385 390 395 400
Ala Ala Phe Thr Val Ala His Glu Ile Gly His Leu Leu Gly Leu Ser
405 410 415
His Asp Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu Asn Phe Gly Ser Thr Glu Asp
420 425 430
Lys Arg Leu Met Ser Ser Ile Leu Thr Ser Ile Asp Ala Ser Lys Pro
435 440 445
Trp Ser Lys Cys Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Phe Leu Asp Asp Gly
450 455 460
His Gly Asn Cys Leu Leu Asp Val Pro Arg Lys Gln Ile Leu Gly Pro
465 470 475 480
Glu Glu Leu Pro Gly Gln Thr Tyr Asp Ala Thr Gln Gln Cys Asn Leu
485 490 495
Thr Phe Gly Pro Glu Tyr Ser Val Cys Pro Gly Met Asp Val Cys Ala
500 505 510
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515 520 525
Lys Lys Leu Pro Ala Val Glu Gly Thr Pro Cys Gly Lys Gly Arg Ile
530 535 540
Cys Leu Gln Gly Lys Cys Val Asp Lys Thr Lys Lys Lys Tyr Tyr Ser
545 550 555 560
Thr Ser Ser His Gly Asn Trp Gly Ser Trp Gly Pro Trp Gly Gln Cys
565 570 575
Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ala Tyr Arg His Cys Asn
580 585 590
Asn Pro Ala Pro Arg Asn Ser Gly Arg Tyr Cys Thr Gly Lys Arg Ala
595 600 605
Ile Tyr Arg Ser Cys Ser Val Ile Pro Cys Pro His His His His His
610 615 620
His His His His His
625
<210> 152
<211> 632
<212> PRT
<213> 豚鼠
<400> 152
Met Leu Leu Gly Trp Ala Ser Leu Leu Leu Cys Ala Phe Arg Leu Pro
1 5 10 15
Gln Ala Ala Ala Ser Ala Ala Ala Ala Pro Ala Gln Asp Lys Ala Gly
20 25 30
Gln Pro Arg Ala Ala Ala Ala Ala Pro Gln Pro Arg Arg Arg Gln Gly
35 40 45
Glu His Ala Pro Leu Arg Val Glu Pro Pro Gly His Pro His Ala Leu
50 55 60
Ala Pro Gln Arg Arg Gly Arg Gly Leu Leu Gln Ser Ile Asp Arg Leu
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Gly Gly Lys Val Gly Tyr Leu Val Tyr Ala Gly Gly Arg
85 90 95
Arg Phe Leu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Gly Ser Val Gly Ala Ala Gly
100 105 110
Leu Phe Pro Ala Gly Gly Gly Leu Ser Ala Pro Arg Arg His Arg Ser
115 120 125
His Cys Phe Tyr Arg Gly Thr Val Asp Gly Ser Pro Arg Ser Leu Ala
130 135 140
Val Phe Asp Leu Cys Gly Gly Leu Arg Gly Phe Phe Ala Val Lys His
145 150 155 160
Ala Arg Tyr Thr Val Lys Pro Leu Leu Arg Gly Pro Trp Ala Glu Ala
165 170 175
Asp Thr Pro Arg Val Tyr Gly Asp Glu Ser Ala Arg Ile Pro His Val
180 185 190
Tyr Thr Arg Glu Gly Phe Ser Phe Glu Ala Leu Pro Pro Arg Ala Ser
195 200 205
Cys Glu Thr Pro Ala Ser Gln Pro Gly Pro His Glu Arg Pro Pro Ala
210 215 220
His Asn Ser Pro Gly Arg His Ser Thr Val Asp Pro Gln Leu Pro Glu
225 230 235 240
Leu Ser Ala Leu Ser Pro Ala Gly Asp Pro Gly Gln Gln Ile Trp Trp
245 250 255
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ser Arg Ala Arg Gln Val Glu Leu Leu
260 265 270
Leu Val Ala Asp Gly Ser Met Ala Lys Met Tyr Gly Arg Gly Leu Gln
275 280 285
His Tyr Leu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Ser His
290 295 300
Ala Ser Ile Glu Asn His Ile Arg Leu Ala Val Val Lys Val Val Val
305 310 315 320
Leu Gly Asp Lys Asp Lys Ser Leu Glu Val Ser Lys Asn Ala Ala Thr
325 330 335
Thr Leu Lys Asn Phe Cys Lys Trp Gln His Gln His Asn Gln Leu Gly
340 345 350
Asp Asp His Glu Glu His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu Phe Thr Arg Glu
355 360 365
Asp Leu Cys Gly His His Ser Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val
370 375 380
Gly Thr Ile Cys Ser Pro Glu Arg Ser Cys Ala Val Ile Glu Asp Asp
385 390 395 400
Gly Leu His Ala Ala Phe Thr Val Ala His Glu Ile Gly His Leu Leu
405 410 415
Gly Leu Ser His Asp Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu Asn Phe Gly Leu
420 425 430
Thr Glu Asp Lys Arg Leu Met Ser Ser Ile Leu Thr Ser Ile Asp Ala
435 440 445
Ser Lys Pro Trp Ser Lys Cys Thr Ser Ala Thr Met Thr Glu Phe Leu
450 455 460
Asp Asp Gly His Gly Asn Cys Leu Leu Asp Val Pro Arg Lys Gln Ile
465 470 475 480
Pro Ser Pro Glu Glu Leu Pro Gly Gln Thr Tyr Asp Ala Thr Gln Gln
485 490 495
Cys Asn Leu Thr Phe Gly Pro Glu Tyr Ser Val Cys Pro Gly Met Asp
500 505 510
Val Cys Ala Arg Leu Trp Cys Ala Val Val Arg Gln Gly Gln Met Val
515 520 525
Cys Leu Thr Lys Lys Leu Pro Ala Val Glu Gly Thr Pro Cys Gly Lys
530 535 540
Gly Arg Ile Cys Leu Gln Gly Lys Cys Val Asp Lys Thr Lys Lys Lys
545 550 555 560
Tyr Tyr Ser Thr Ser Ser His Gly Asn Trp Gly Ser Trp Gly Pro Trp
565 570 575
Gly Gln Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ala Tyr Arg
580 585 590
His Cys Asn Asn Pro Ala Pro Arg Asn Ser Gly Arg Tyr Cys Thr Gly
595 600 605
Lys Arg Ala Ile Tyr Arg Ser Cys Ser Val Thr Pro Cys Pro His His
610 615 620
His His His His His His His His
625 630
<210> 153
<211> 632
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 153
Met Arg Leu Glu Trp Ala Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser
1 5 10 15
Ala Ser Cys Leu Ser Leu Ala Ala Asp Ser Pro Ala Ala Ala Pro Ala
20 25 30
Gln Asp Lys Thr Arg Gln Pro Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ala Glu Pro
35 40 45
Asp Gln Pro Gln Gly Glu Glu Thr Arg Glu Arg Gly His Leu Gln Pro
50 55 60
Leu Ala Gly Gln Arg Arg Ser Gly Gly Leu Val Gln Asn Ile Asp Gln
65 70 75 80
Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Lys Val Gly Tyr Leu Val Tyr Ala Gly Gly
85 90 95
Arg Arg Phe Leu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Asp Thr Val Gly Ala Ala
100 105 110
Gly Ser Ile Val Thr Ala Gly Gly Gly Leu Ser Ala Ser Ser Gly His
115 120 125
Arg Gly His Cys Phe Tyr Arg Gly Thr Val Asp Gly Ser Pro Arg Ser
130 135 140
Leu Ala Val Phe Asp Leu Cys Gly Gly Leu Asp Gly Phe Phe Ala Val
145 150 155 160
Lys His Ala Arg Tyr Thr Leu Lys Pro Leu Leu Arg Gly Ser Trp Ala
165 170 175
Glu Tyr Glu Arg Ile Tyr Gly Asp Gly Ser Ser Arg Ile Leu His Val
180 185 190
Tyr Asn Arg Glu Gly Phe Ser Phe Glu Ala Leu Pro Pro Arg Ala Ser
195 200 205
Cys Glu Thr Pro Ala Ser Pro Ser Gly Pro Gln Glu Ser Pro Ser Val
210 215 220
His Ser Arg Ser Arg Arg Arg Ser Ala Leu Ala Pro Gln Leu Leu Asp
225 230 235 240
His Ser Ala Phe Ser Pro Ser Gly Asn Ala Gly Pro Gln Thr Trp Trp
245 250 255
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ser Arg Ala Arg Gln Val Glu Leu Leu
260 265 270
Leu Val Ala Asp Ser Ser Met Ala Arg Met Tyr Gly Arg Gly Leu Gln
275 280 285
His Tyr Leu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Ser His
290 295 300
Ala Ser Ile Glu Asn His Ile Arg Leu Ala Val Val Lys Val Val Val
305 310 315 320
Leu Thr Asp Lys Asp Thr Ser Leu Glu Val Ser Lys Asn Ala Ala Thr
325 330 335
Thr Leu Lys Asn Phe Cys Lys Trp Gln His Gln His Asn Gln Leu Gly
340 345 350
Asp Asp His Glu Glu His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu Phe Thr Arg Glu
355 360 365
Asp Leu Cys Gly His His Ser Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val
370 375 380
Gly Thr Ile Cys Ser Pro Glu Arg Ser Cys Ala Val Ile Glu Asp Asp
385 390 395 400
Gly Leu His Ala Ala Phe Thr Val Ala His Glu Ile Gly His Leu Leu
405 410 415
Gly Leu Ser His Asp Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu Asn Phe Gly Thr
420 425 430
Thr Glu Asp Lys Arg Leu Met Ser Ser Ile Leu Thr Ser Ile Asp Ala
435 440 445
Ser Lys Pro Trp Ser Lys Cys Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Phe Leu
450 455 460
Asp Asp Gly His Gly Asn Cys Leu Leu Asp Leu Pro Arg Lys Gln Ile
465 470 475 480
Leu Gly Pro Glu Glu Leu Pro Gly Gln Thr Tyr Asp Ala Thr Gln Gln
485 490 495
Cys Asn Leu Thr Phe Gly Pro Glu Tyr Ser Val Cys Pro Gly Met Asp
500 505 510
Val Cys Ala Arg Leu Trp Cys Ala Val Val Arg Gln Gly Gln Met Val
515 520 525
Cys Leu Thr Lys Lys Leu Pro Ala Val Glu Gly Thr Pro Cys Gly Lys
530 535 540
Gly Arg Val Cys Leu Gln Gly Lys Cys Val Asp Lys Thr Lys Lys Lys
545 550 555 560
Tyr Tyr Ser Thr Ser Ser His Gly Asn Trp Gly Ser Trp Gly Pro Trp
565 570 575
Gly Gln Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ala Tyr Arg
580 585 590
His Cys Asn Asn Pro Ala Pro Arg Asn Ser Gly Arg Tyr Cys Thr Gly
595 600 605
Lys Arg Ala Ile Tyr Arg Ser Cys Ser Val Thr Pro Cys Pro His His
610 615 620
His His His His His His His His
625 630
<210> 154
<211> 632
<212> PRT
<213> 褐家鼠
<400> 154
Met Leu Leu Gly Trp Ala Ser Leu Leu Leu Cys Ala Phe Arg Leu Pro
1 5 10 15
Leu Ala Ala Ala Gly Pro Ala Ala Ala Pro Ala Gln Asp Lys Ala Gly
20 25 30
Gln Pro Ala Thr Ala Ala Ala Ala Ala Gln Pro Arg Arg Arg Gln Gly
35 40 45
Glu Glu Val Gln Glu Arg Thr Glu Pro Pro Gly His Pro His Pro Leu
50 55 60
Ala Gln Arg Arg Ser Ser Lys Gly Leu Val Gln Asn Ile Asp Gln Leu
65 70 75 80
Tyr Ser Gly Gly Gly Lys Val Gly Tyr Leu Val Tyr Ala Gly Gly Arg
85 90 95
Arg Phe Leu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Gly Ser Val Gly Thr Ala Gly
100 105 110
Phe Val Pro Thr Glu Gly Gly Thr Ser Ala Pro Trp Arg His Arg Ser
115 120 125
His Cys Phe Tyr Arg Gly Thr Val Asp Gly Ser Pro Arg Ser Leu Ala
130 135 140
Val Phe Asp Leu Cys Gly Gly Leu Asp Gly Phe Phe Ala Val Lys His
145 150 155 160
Ala Arg Tyr Thr Leu Lys Pro Leu Leu Arg Gly Pro Trp Ala Glu Glu
165 170 175
Glu Thr Arg Arg Val Tyr Gly Asp Gly Ser Ala Arg Ile Leu His Val
180 185 190
Tyr Thr Arg Glu Gly Phe Ser Phe Glu Ala Leu Gln Pro Arg Ala Ser
195 200 205
Cys Glu Thr Pro Ala Ser Thr Pro Glu Pro His Glu Arg Pro Pro Ala
210 215 220
His Ser Asn Pro Gly Gly Arg Ala Ala Leu Ala Ser Gln Leu Leu Asp
225 230 235 240
Gln Ser Ala Val Ser Pro Ala Gly Gly Pro Gly Pro Gln Thr Trp Trp
245 250 255
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Ile Ser Arg Ala Arg Gln Val Glu Leu Leu
260 265 270
Leu Val Ala Asp Ala Ser Met Ala Arg Leu Tyr Gly Arg Gly Leu Gln
275 280 285
His Tyr Leu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Ser His
290 295 300
Ala Ser Ile Glu Asn His Ile Arg Leu Ala Val Val Lys Val Val Val
305 310 315 320
Leu Gly Asp Lys Asp Lys Ser Leu Glu Val Ser Lys Asn Ala Ala Thr
325 330 335
Thr Leu Lys Asn Phe Cys Lys Trp Gln His Gln His Asn Gln Leu Gly
340 345 350
Asp Asp His Glu Glu His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu Phe Thr Arg Glu
355 360 365
Asp Leu Cys Gly His His Ser Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val
370 375 380
Gly Thr Ile Cys Ser Pro Glu Arg Ser Cys Ala Val Ile Glu Asp Asp
385 390 395 400
Gly Leu His Ala Ala Phe Thr Val Ala His Glu Ile Gly His Leu Leu
405 410 415
Gly Leu Ser His Asp Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu Thr Phe Gly Ser
420 425 430
Thr Glu Asp Lys Arg Leu Met Ser Ser Ile Leu Thr Ser Ile Asp Ala
435 440 445
Ser Lys Pro Trp Ser Lys Cys Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Phe Leu
450 455 460
Asp Asp Gly His Gly Asn Cys Leu Leu Asp Gln Pro Arg Lys Gln Ile
465 470 475 480
Leu Gly Pro Glu Glu Leu Pro Gly Gln Thr Tyr Asp Ala Thr Gln Gln
485 490 495
Cys Asn Leu Thr Phe Gly Pro Glu Tyr Ser Val Cys Pro Gly Met Asp
500 505 510
Val Cys Ala Arg Leu Trp Cys Ala Val Val Arg Gln Gly Gln Met Val
515 520 525
Cys Leu Thr Lys Lys Leu Pro Ala Val Glu Gly Thr Pro Cys Gly Lys
530 535 540
Gly Arg Ile Cys Leu Gln Gly Lys Cys Val Asp Lys Thr Lys Lys Lys
545 550 555 560
Tyr Tyr Ser Thr Ser Ser His Gly Asn Trp Gly Ser Trp Gly Ser Trp
565 570 575
Gly Gln Cys Ser Arg Ser Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ala Tyr Arg
580 585 590
His Cys Asn Asn Pro Ala Pro Arg Asn Asn Gly Arg Tyr Cys Thr Gly
595 600 605
Lys Arg Ala Ile Tyr Arg Ser Cys Gly Leu Met Pro Cys Pro His His
610 615 620
His His His His His His His His
625 630
<210> 155
<211> 2415
<212> PRT
<213> 智人
<400> 155
Met Thr Thr Leu Leu Trp Val Phe Val Thr Leu Arg Val Ile Thr Ala
1 5 10 15
Ala Val Thr Val Glu Thr Ser Asp His Asp Asn Ser Leu Ser Val Ser
20 25 30
Ile Pro Gln Pro Ser Pro Leu Arg Val Leu Leu Gly Thr Ser Leu Thr
35 40 45
Ile Pro Cys Tyr Phe Ile Asp Pro Met His Pro Val Thr Thr Ala Pro
50 55 60
Ser Thr Ala Pro Leu Ala Pro Arg Ile Lys Trp Ser Arg Val Ser Lys
65 70 75 80
Glu Lys Glu Val Val Leu Leu Val Ala Thr Glu Gly Arg Val Arg Val
85 90 95
Asn Ser Ala Tyr Gln Asp Lys Val Ser Leu Pro Asn Tyr Pro Ala Ile
100 105 110
Pro Ser Asp Ala Thr Leu Glu Val Gln Ser Leu Arg Ser Asn Asp Ser
115 120 125
Gly Val Tyr Arg Cys Glu Val Met His Gly Ile Glu Asp Ser Glu Ala
130 135 140
Thr Leu Glu Val Val Val Lys Gly Ile Val Phe His Tyr Arg Ala Ile
145 150 155 160
Ser Thr Arg Tyr Thr Leu Asp Phe Asp Arg Ala Gln Arg Ala Cys Leu
165 170 175
Gln Asn Ser Ala Ile Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Gln Ala Ala Tyr
180 185 190
Glu Asp Gly Phe His Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr
195 200 205
Val Arg Tyr Pro Ile His Thr Pro Arg Glu Gly Cys Tyr Gly Asp Lys
210 215 220
Asp Glu Phe Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Asp Thr Asn Glu
225 230 235 240
Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Ala Glu Glu Met Glu Gly Glu Val Phe
245 250 255
Tyr Ala Thr Ser Pro Glu Lys Phe Thr Phe Gln Glu Ala Ala Asn Glu
260 265 270
Cys Arg Arg Leu Gly Ala Arg Leu Ala Thr Thr Gly His Val Tyr Leu
275 280 285
Ala Trp Gln Ala Gly Met Asp Met Cys Ser Ala Gly Trp Leu Ala Asp
290 295 300
Arg Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser Lys Ala Arg Pro Asn Cys Gly Gly
305 310 315 320
Asn Leu Leu Gly Val Arg Thr Val Tyr Val His Ala Asn Gln Thr Gly
325 330 335
Tyr Pro Asp Pro Ser Ser Arg Tyr Asp Ala Ile Cys Tyr Thr Gly Glu
340 345 350
Asp Phe Val Asp Ile Pro Glu Asn Phe Phe Gly Val Gly Gly Glu Glu
355 360 365
Asp Ile Thr Val Gln Thr Val Thr Trp Pro Asp Met Glu Leu Pro Leu
370 375 380
Pro Arg Asn Ile Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Ile Leu Thr
385 390 395 400
Val Lys Pro Ile Phe Glu Val Ser Pro Ser Pro Leu Glu Pro Glu Glu
405 410 415
Pro Phe Thr Phe Ala Pro Glu Ile Gly Ala Thr Ala Phe Ala Glu Val
420 425 430
Glu Asn Glu Thr Gly Glu Ala Thr Arg Pro Trp Gly Phe Pro Thr Pro
435 440 445
Gly Leu Gly Pro Ala Thr Ala Phe Thr Ser Glu Asp Leu Val Val Gln
450 455 460
Val Thr Ala Val Pro Gly Gln Pro His Leu Pro Gly Gly Val Val Phe
465 470 475 480
His Tyr Arg Pro Gly Pro Thr Arg Tyr Ser Leu Thr Phe Glu Glu Ala
485 490 495
Gln Gln Ala Cys Pro Gly Thr Gly Ala Val Ile Ala Ser Pro Glu Gln
500 505 510
Leu Gln Ala Ala Tyr Glu Ala Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp
515 520 525
Leu Arg Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Val Ser Pro Arg Thr Pro
530 535 540
Cys Val Gly Asp Lys Asp Ser Ser Pro Gly Val Arg Thr Tyr Gly Val
545 550 555 560
Arg Pro Ser Thr Glu Thr Tyr Asp Val Tyr Cys Phe Val Asp Arg Leu
565 570 575
Glu Gly Glu Val Phe Phe Ala Thr Arg Leu Glu Gln Phe Thr Phe Gln
580 585 590
Glu Ala Leu Glu Phe Cys Glu Ser His Asn Ala Thr Ala Thr Thr Gly
595 600 605
Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Ser Arg Gly Leu Asp Lys Cys Tyr Ala Gly
610 615 620
Trp Leu Ala Asp Gly Ser Leu Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Arg Pro
625 630 635 640
Ala Cys Gly Gly Asp Lys Pro Gly Val Arg Thr Val Tyr Leu Tyr Pro
645 650 655
Asn Gln Thr Gly Leu Pro Asp Pro Leu Ser Arg His His Ala Phe Cys
660 665 670
Phe Arg Gly Ile Ser Ala Val Pro Ser Pro Gly Glu Glu Glu Gly Gly
675 680 685
Thr Pro Thr Ser Pro Ser Gly Val Glu Glu Trp Ile Val Thr Gln Val
690 695 700
Val Pro Gly Val Ala Ala Val Pro Val Glu Glu Glu Thr Thr Ala Val
705 710 715 720
Pro Ser Gly Glu Thr Thr Ala Ile Leu Glu Phe Thr Thr Glu Pro Glu
725 730 735
Asn Gln Thr Glu Trp Glu Pro Ala Tyr Thr Pro Val Gly Thr Ser Pro
740 745 750
Leu Pro Gly Ile Leu Pro Thr Trp Pro Pro Thr Gly Ala Glu Thr Glu
755 760 765
Glu Ser Thr Glu Gly Pro Ser Ala Thr Glu Val Pro Ser Ala Ser Glu
770 775 780
Glu Pro Ser Pro Ser Glu Val Pro Phe Pro Ser Glu Glu Pro Ser Pro
785 790 795 800
Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Val Arg Pro Phe Pro Ser Val Glu Leu
805 810 815
Phe Pro Ser Glu Glu Pro Phe Pro Ser Lys Glu Pro Ser Pro Ser Glu
820 825 830
Glu Pro Ser Ala Ser Glu Glu Pro Tyr Thr Pro Ser Pro Pro Glu Pro
835 840 845
Ser Trp Thr Glu Leu Pro Ser Ser Gly Glu Glu Ser Gly Ala Pro Asp
850 855 860
Val Ser Gly Asp Phe Thr Gly Ser Gly Asp Val Ser Gly His Leu Asp
865 870 875 880
Phe Ser Gly Gln Leu Ser Gly Asp Arg Ala Ser Gly Leu Pro Ser Gly
885 890 895
Asp Leu Asp Ser Ser Gly Leu Thr Ser Thr Val Gly Ser Gly Leu Thr
900 905 910
Val Glu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Asp Glu Glu Arg Ile Glu Trp Pro
915 920 925
Ser Thr Pro Thr Val Gly Glu Leu Pro Ser Gly Ala Glu Ile Leu Glu
930 935 940
Gly Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu
945 950 955 960
Val Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Gly Asp Leu Ser Gly Leu Pro
965 970 975
Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser
980 985 990
Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu
995 1000 1005
Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala
1010 1015 1020
Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu
1025 1030 1035
Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser
1040 1045 1050
Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser
1055 1060 1065
Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly Val
1070 1075 1080
Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ala
1085 1090 1095
Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val
1100 1105 1110
Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro
1115 1120 1125
Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile
1130 1135 1140
Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly
1145 1150 1155
Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr
1160 1165 1170
Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu
1175 1180 1185
Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu
1190 1195 1200
Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp
1205 1210 1215
Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro
1220 1225 1230
Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu
1235 1240 1245
Thr Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly
1250 1255 1260
Glu Val Leu Glu Thr Ala Ala Pro Gly Val Glu Asp Ile Ser Gly
1265 1270 1275
Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu
1280 1285 1290
Glu Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu Glu Thr Thr Ala
1295 1300 1305
Pro Gly Val Asp Glu Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Leu
1310 1315 1320
Glu Thr Thr Ala Pro Gly Val Glu Glu Ile Ser Gly Leu Pro Ser
1325 1330 1335
Gly Glu Val Leu Glu Thr Ser Thr Ser Ala Val Gly Asp Leu Ser
1340 1345 1350
Gly Leu Pro Ser Gly Gly Glu Val Leu Glu Ile Ser Val Ser Gly
1355 1360 1365
Val Glu Asp Ile Ser Gly Leu Pro Ser Gly Glu Val Val Glu Thr
1370 1375 1380
Ser Ala Ser Gly Ile Glu Asp Val Ser Glu Leu Pro Ser Gly Glu
1385 1390 1395
Gly Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Val Glu Asp Leu Ser Arg Leu
1400 1405 1410
Pro Ser Gly Glu Glu Val Leu Glu Ile Ser Ala Ser Gly Phe Gly
1415 1420 1425
Asp Leu Ser Gly Val Pro Ser Gly Gly Glu Gly Leu Glu Thr Ser
1430 1435 1440
Ala Ser Glu Val Gly Thr Asp Leu Ser Gly Leu Pro Ser Gly Arg
1445 1450 1455
Glu Gly Leu Glu Thr Ser Ala Ser Gly Ala Glu Asp Leu Ser Gly
1460 1465 1470
Leu Pro Ser Gly Lys Glu Asp Leu Val Gly Ser Ala Ser Gly Asp
1475 1480 1485
Leu Asp Leu Gly Lys Leu Pro Ser Gly Thr Leu Gly Ser Gly Gln
1490 1495 1500
Ala Pro Glu Thr Ser Gly Leu Pro Ser Gly Phe Ser Gly Glu Tyr
1505 1510 1515
Ser Gly Val Asp Leu Gly Ser Gly Pro Pro Ser Gly Leu Pro Asp
1520 1525 1530
Phe Ser Gly Leu Pro Ser Gly Phe Pro Thr Val Ser Leu Val Asp
1535 1540 1545
Ser Thr Leu Val Glu Val Val Thr Ala Ser Thr Ala Ser Glu Leu
1550 1555 1560
Glu Gly Arg Gly Thr Ile Gly Ile Ser Gly Ala Gly Glu Ile Ser
1565 1570 1575
Gly Leu Pro Ser Ser Glu Leu Asp Ile Ser Gly Arg Ala Ser Gly
1580 1585 1590
Leu Pro Ser Gly Thr Glu Leu Ser Gly Gln Ala Ser Gly Ser Pro
1595 1600 1605
Asp Val Ser Gly Glu Ile Pro Gly Leu Phe Gly Val Ser Gly Gln
1610 1615 1620
Pro Ser Gly Phe Pro Asp Thr Ser Gly Glu Thr Ser Gly Val Thr
1625 1630 1635
Glu Leu Ser Gly Leu Ser Ser Gly Gln Pro Gly Val Ser Gly Glu
1640 1645 1650
Ala Ser Gly Val Leu Tyr Gly Thr Ser Gln Pro Phe Gly Ile Thr
1655 1660 1665
Asp Leu Ser Gly Glu Thr Ser Gly Val Pro Asp Leu Ser Gly Gln
1670 1675 1680
Pro Ser Gly Leu Pro Gly Phe Ser Gly Ala Thr Ser Gly Val Pro
1685 1690 1695
Asp Leu Val Ser Gly Thr Thr Ser Gly Ser Gly Glu Ser Ser Gly
1700 1705 1710
Ile Thr Phe Val Asp Thr Ser Leu Val Glu Val Ala Pro Thr Thr
1715 1720 1725
Phe Lys Glu Glu Glu Gly Leu Gly Ser Val Glu Leu Ser Gly Leu
1730 1735 1740
Pro Ser Gly Glu Ala Asp Leu Ser Gly Lys Ser Gly Met Val Asp
1745 1750 1755
Val Ser Gly Gln Phe Ser Gly Thr Val Asp Ser Ser Gly Phe Thr
1760 1765 1770
Ser Gln Thr Pro Glu Phe Ser Gly Leu Pro Ser Gly Ile Ala Glu
1775 1780 1785
Val Ser Gly Glu Ser Ser Arg Ala Glu Ile Gly Ser Ser Leu Pro
1790 1795 1800
Ser Gly Ala Tyr Tyr Gly Ser Gly Thr Pro Ser Ser Phe Pro Thr
1805 1810 1815
Val Ser Leu Val Asp Arg Thr Leu Val Glu Ser Val Thr Gln Ala
1820 1825 1830
Pro Thr Ala Gln Glu Ala Gly Glu Gly Pro Ser Gly Ile Leu Glu
1835 1840 1845
Leu Ser Gly Ala His Ser Gly Ala Pro Asp Met Ser Gly Glu His
1850 1855 1860
Ser Gly Phe Leu Asp Leu Ser Gly Leu Gln Ser Gly Leu Ile Glu
1865 1870 1875
Pro Ser Gly Glu Pro Pro Gly Thr Pro Tyr Phe Ser Gly Asp Phe
1880 1885 1890
Ala Ser Thr Thr Asn Val Ser Gly Glu Ser Ser Val Ala Met Gly
1895 1900 1905
Thr Ser Gly Glu Ala Ser Gly Leu Pro Glu Val Thr Leu Ile Thr
1910 1915 1920
Ser Glu Phe Val Glu Gly Val Thr Glu Pro Thr Ile Ser Gln Glu
1925 1930 1935
Leu Gly Gln Arg Pro Pro Val Thr His Thr Pro Gln Leu Phe Glu
1940 1945 1950
Ser Ser Gly Lys Val Ser Thr Ala Gly Asp Ile Ser Gly Ala Thr
1955 1960 1965
Pro Val Leu Pro Gly Ser Gly Val Glu Val Ser Ser Val Pro Glu
1970 1975 1980
Ser Ser Ser Glu Thr Ser Ala Tyr Pro Glu Ala Gly Phe Gly Ala
1985 1990 1995
Ser Ala Ala Pro Glu Ala Ser Arg Glu Asp Ser Gly Ser Pro Asp
2000 2005 2010
Leu Ser Glu Thr Thr Ser Ala Phe His Glu Ala Asn Leu Glu Arg
2015 2020 2025
Ser Ser Gly Leu Gly Val Ser Gly Ser Thr Leu Thr Phe Gln Glu
2030 2035 2040
Gly Glu Ala Ser Ala Ala Pro Glu Val Ser Gly Glu Ser Thr Thr
2045 2050 2055
Thr Ser Asp Val Gly Thr Glu Ala Pro Gly Leu Pro Ser Ala Thr
2060 2065 2070
Pro Thr Ala Ser Gly Asp Arg Thr Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ser
2075 2080 2085
Gly His Thr Ser Gln Leu Gly Val Val Ile Ser Thr Ser Ile Pro
2090 2095 2100
Glu Ser Glu Trp Thr Gln Gln Thr Gln Arg Pro Ala Glu Thr His
2105 2110 2115
Leu Glu Ile Glu Ser Ser Ser Leu Leu Tyr Ser Gly Glu Glu Thr
2120 2125 2130
His Thr Val Glu Thr Ala Thr Ser Pro Thr Asp Ala Ser Ile Pro
2135 2140 2145
Ala Ser Pro Glu Trp Lys Arg Glu Ser Glu Ser Thr Ala Ala Ala
2150 2155 2160
Pro Ala Arg Ser Cys Ala Glu Glu Pro Cys Gly Ala Gly Thr Cys
2165 2170 2175
Lys Glu Thr Glu Gly His Val Ile Cys Leu Cys Pro Pro Gly Tyr
2180 2185 2190
Thr Gly Glu His Cys Asn Ile Asp Gln Glu Val Cys Glu Glu Gly
2195 2200 2205
Trp Asn Lys Tyr Gln Gly His Cys Tyr Arg His Phe Pro Asp Arg
2210 2215 2220
Glu Thr Trp Val Asp Ala Glu Arg Arg Cys Arg Glu Gln Gln Ser
2225 2230 2235
His Leu Ser Ser Ile Val Thr Pro Glu Glu Gln Glu Phe Val Asn
2240 2245 2250
Asn Asn Ala Gln Asp Tyr Gln Trp Ile Gly Leu Asn Asp Arg Thr
2255 2260 2265
Ile Glu Gly Asp Phe Arg Trp Ser Asp Gly His Pro Met Gln Phe
2270 2275 2280
Glu Asn Trp Arg Pro Asn Gln Pro Asp Asn Phe Phe Ala Ala Gly
2285 2290 2295
Glu Asp Cys Val Val Met Ile Trp His Glu Lys Gly Glu Trp Asn
2300 2305 2310
Asp Val Pro Cys Asn Tyr His Leu Pro Phe Thr Cys Lys Lys Gly
2315 2320 2325
Thr Val Ala Cys Gly Glu Pro Pro Val Val Glu His Ala Arg Thr
2330 2335 2340
Phe Gly Gln Lys Lys Asp Arg Tyr Glu Ile Asn Ser Leu Val Arg
2345 2350 2355
Tyr Gln Cys Thr Glu Gly Phe Val Gln Arg His Met Pro Thr Ile
2360 2365 2370
Arg Cys Gln Pro Ser Gly His Trp Glu Glu Pro Arg Ile Thr Cys
2375 2380 2385
Thr Asp Ala Thr Thr Tyr Lys Arg Arg Leu Gln Lys Arg Ser Ser
2390 2395 2400
Arg His Pro Arg Arg Ser Arg Pro Ser Thr Ala His
2405 2410 2415
<210> 156
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 156
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ile Ile Asn
20 25 30
Val Val Arg Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Ala Asn Tyr Val Asp Ser Val Arg
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Pro Thr Thr His Tyr Gly Gly Val Tyr Tyr Gly Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 157
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 157
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Tyr Arg Arg Arg Arg Ala Ser Ser Asn Arg Gly Leu Trp Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 158
Ala Ala Ala
1
<210> 159
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 159
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 160
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 161
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 162
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 163
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 163
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 164
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 164
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 165
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 165
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 166
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 166
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 167
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 167
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 168
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 168
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 169
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 169
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser
35
<210> 170
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 170
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 171
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 171
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 172
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 172
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
1 5 10 15
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 173
Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Pro Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 174
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 174
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1 5 10 15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
20 25 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
35 40 45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
50 55 60
<210> 175
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 175
Ala Arg Gly Ser
1

Claims (21)

1.一种在有需要的受试者中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括对人受试者施用75mg至300mg的ADAMTS5抑制多肽。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽包含至少一个免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)，所述ISVD包含3个互补决定区(CDR)，其中所述互补决定区是CDR1至CDR3，其中
(i)CDR1选自由SEQ ID NO:21、35、20、22、25、33、28、24、23、26、27、29、30、31、32和34组成的组；
(ii)CDR2选自由SEQ ID NO:37、53、36、40、50、51、44、45、43、39、38、41、119、42、46、47、48、49和52组成的组；以及
(iii)CDR3选自由SEQ ID NO:55、118、71、54、58、68、69、62、63、61、57、56、59、60、64、65、66、67和70组成的组。
3.如权利要求2所述方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，所述ISVD包含3个CDR，其中所述CDR是CDR1至CDR3，其中：
(i)CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55；
(ii)CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:118；
(iii)CDR1是SEQ ID NO:35，CDR2是SEQ ID NO:53，且CDR3是SEQ ID NO:71；
(iv)CDR1是SEQ ID NO:20，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
(v)CDR1是SEQ ID NO:22，CDR2是SEQ ID NO:36，且CDR3是SEQ ID NO:54；
(vi)CDR1是SEQ ID NO:25，CDR2是SEQ ID NO:40，且CDR3是SEQ ID NO:58；
(vii)CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:50，且CDR3是SEQ ID NO:68；
(viii)CDR1是SEQ ID NO:33，CDR2是SEQ ID NO:51，且CDR3是SEQ ID NO:69；
(ix)CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:44，且CDR3是SEQ ID NO:62；
(x)CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:45，且CDR3是SEQ ID NO:63；
(xi)CDR1是SEQ ID NO:28，CDR2是SEQ ID NO:43，且CDR3是SEQ ID NO:61；
(xii)CDR1是SEQ ID NO:24，CDR2是SEQ ID NO:39，且CDR3是SEQ ID NO:57；
(xiii)CDR1是SEQ ID NO:23，CDR2是SEQ ID NO:38，且CDR3是SEQ ID NO:56；
(xiv)CDR1是SEQ ID NO:26，CDR2是SEQ ID NO:41，且CDR3是SEQ ID NO:59；
(xv)CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:119，且CDR3是SEQ ID NO:60；
(xvi)CDR1是SEQ ID NO:27，CDR2是SEQ ID NO:42，且CDR3是SEQ ID NO:60；
(xvii)CDR1是SEQ ID NO:29，CDR2是SEQ ID NO:46，且CDR3是SEQ ID NO:64；
(xviii)CDR1是SEQ ID NO:30，CDR2是SEQ ID NO:47，且CDR3是SEQ ID NO:65；
(xix)CDR1是SEQ ID NO:31，CDR2是SEQ ID NO:48，且CDR3是SEQ ID NO:66；
(xx)CDR1是SEQ ID NO:32，CDR2是SEQ ID NO:49，且CDR3是SEQ ID NO:67；或
(xxi)CDR1是SEQ ID NO:34，CDR2是SEQ ID NO:52，且CDR3是SEQ ID NO:70。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽包含至少一个ISVD，所述ISVD包含3个CDR，其中所述CDR是CDR1至CDR3，其中CDR1是SEQ ID NO:21，CDR2是SEQ ID NO:37，且CDR3是SEQ ID NO:55。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽包含两个或更多个ISVD，其中
a)至少第一ISVD与ADAMTS5的第一抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合；并且其中，
b)至少第二ISVD与血清白蛋白的第二抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚基或构象特异性结合。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一ISVD选自由SEQ ID NO:2、116、19、1、3、6、16、17、10、11、9、5、4、7、8、117、12、13、14、15、18，以及SEQ ID NO:129的氨基酸1-124组成的组。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第一ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述第二ISVD选自由SEQ ID NO:131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、或145组成的组。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第二ISVD是SEQ ID NO:138。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述第一ISVD是SEQ ID NO:129的氨基酸1-124，且所述第二ISVD是SEQ ID NO:138。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽选自由以下组成的组：SEQ IDNO:129(克隆577 2F3so-Alb)、SEQ ID NO:130(克隆579 2F3so-093-Alb)、SEQ ID NO:120(克隆4 2A12-Alb)、SEQ ID NO:121(克隆5 2D7-Alb)、SEQ ID NO:122(克隆6 2F3-Alb)、SEQ ID NO:123(克隆69 049-Alb)、SEQ ID NO:124(克隆70 9D3-Alb)、SEQ ID NO:125(克隆71 3B2-Alb)、SEQ ID NO:126(克隆1292F3-093-Alb)、SEQ ID NO:127(克隆130 049-093-Alb)、以及SEQ ID NO:128(克隆131 9D3-093-Alb)。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽是SEQ ID NO:129(克隆5772F3so-Alb)。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述骨关节炎是膝骨关节炎。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽的剂量为150mg。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽的剂量为300mg。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述ADAMTS5抑制多肽每月施用一次。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用所述ADAMTS5抑制多肽减少ARGS片段的形成。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中如通过KOOS评分或WOMAC评分确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽使骨关节炎受累关节疼痛减轻。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中如通过MRI自动分割确定的，施用所述ADAMTS5抑制多肽可以维持骨关节炎受累关节的结构。
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