KR20070108320A

KR20070108320A - 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료를 위한 약학적조성물, 그의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의치료방법

Info

Publication number: KR20070108320A
Application number: KR1020060089746A
Authority: KR
Inventors: 전숙영; 남동호
Original assignee: 전숙영; 남동호
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2006-09-15
Publication date: 2007-11-09
Also published as: WO2007108633A1; KR100774106B1; JP2009530370A; KR20070095229A; US20090117131A1

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 히스타민과 항원 특이-면역 항체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 활성 성분을 포함하는 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료용 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 포유동물에게 상기 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물, 그의 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료용 용도, 그를 이용하는 치료방법을 제공한다.

약학적 조성물, 알레르기질환, 자가면역질환

Description

알레르기질환 및 자가면역질환의 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료방법{A pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases and autoimmune diseases, use thereof, and a method for treatment of allergic diseases and autoimmune diseases}

본 발명은 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 약학적 조성물, 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 키트, 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도 및 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료 방법에 관한 것이다.

특정 항원 물질에 대한 과민한 면역반응(알레르기반응)으로 인하여 피부나 기도 또는 안구 점막에 염증반응과 과민증을 동반하는 아토피성 피부염, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 두드러기, 알레르기성 천식 등을 포함하는 알레르기 질환이 발생한다고 알려져 있다(Bierman CW, et al. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. page xvii, Saunders, Philadelphia, 1996). 일반적으로, 당업계에서는 알레르기반응 또는 IgE-항체 매개 과민반응을 유발할 수 있는 항원 물질들을 알레르겐이라고 정의하고 있다. 최근 들어서 알레르기 질환은 환경적인 요인의 변화로 인해서 세계적으로 그 유병율이 급증하는 추세이나 아직 정확한 발병기전이 밝혀지지 못함에 따라 근본적인 치료가 어려운 형편이다.

알레르기 반응과 알레르기 질환들은 아래와 같은 단계로 생성된다고 알려져 있다. 즉, 특정 유전적 성향을 타고난 환자들이 주로 자신의 환경에 존재하는 물질(집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬, 곰팡이 등)에 노출됨에 따라서 이들 알레르겐과 반응하는 특이-항체(IgE 항체 등)와 알레르겐-특이 T세포를 형성한다. 이러한 과정은 알레르겐에 대해서 감작된다고 표현된다. 상기 특정 알레르겐에 감작된 사람이 기도, 안구 및 위장관 점막이나 피부를 통해 동일 알레르겐에 다시 노출되면, 상기 알레르겐이 IgE 용체를 가진 비만세포 (mast cell)와 같은 세포들의 표면에 부착되어 있는 상기 알레르겐 특이-IgE 항체와 반응하거나 알레르겐-특이 T 세포와 반응하여, 상기세포들로부터 히스타민을 비롯한 여러 가지 화학매개물질들이 분비된다. 상기 반응에 따라 기도 점막, 안점막, 피부에 만성적인 염증이 발생하고, 상기 조직의 과민한 상태와 더불어 기도의 수축 및 호흡곤란, 코점막과 안점막의 가려움증, 재채기, 기도의 부종, 그리고 피부의 두드러기, 소양증, 습진, 각질 및 태선화 등의 알레르기 질환과 관련된 다양한 임상증상을 유발한다고 알려져 있다.

상기 알레르기 반응은 면역학적인 과민반응의 일종으로 제1형에서 제4형까지의 과민반응기전(Gell and Coombs' classification of hypersensitivity reaction)으로 분류되며 넓은 의미에서의 알레르기 반응은 이를 나타내는 숙주 자신에게 해로울 수 있는 모든 형태의 면역학적인 과민반응과 이로 인하여 발생하는 현상들을 지칭 한다(Bierman CW, et al. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. page xvii, Saunders, Philadelphia, 1996).

한편, 상기한 아토피 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 또는 두드러기 등의 알레르기 질환들은 각각 질병의 임상적 표현양상은 다르지만 매우 비슷한 병인기전으로 발병되는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 상당수의 알레르기 질환 환자들에서 2가지 이상의 알레르기 질환들을 동시에 앓고 있는 경우가 흔하다고 알려져 있으며, 상기한 5가지 알레르기 질환을 동시에 지닌 환자들도 관찰할 수 있다.

알레르기 질환의 치료를 위해서 현재 원인 알레르겐을 알레르기 피부반응시험을 통해서 찾아내어 회피하거나, 알레르기 반응이나 이에 따른 조직의 염증을 억제할 수 있는 약물을 투여하거나, 그리고 원인 알레르겐을 소량씩 점차 증량하면서 피하로 투여하여 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 선택적으로 감소시키는 알레르겐-면역요법을 시행하는 3 종류의 치료법이 시행되고 있다. 그러나 상기의 치료법들이 많은 수의 알레르기 질환 환자들에서 임상증상을 호전시킬 수 있으나, 상당수의 환자들에서 환자 자신이 만족할 정도로 임상증상이 완전히 조절되지 못하는 경우가 매우 흔한 형편이다.

알레르기 질환의 발병에 알레르겐에 대한 특이 항체(특히 IgE 항체가 주된 역할을하지만 일부 연구들에서는 IgG나 IgA 항체도 일부 역할을 할 것으로 추정하고 있음) 반응이 매우 중요한 역할을 함은 최근 들어 시행된 사람 IgE에 특이한 인간화된(humanized) 단클론 항체(monoclonal antibody)를 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 알레르기 결막염, 음식물 알레르기 환자들에게 투여하였을 경우 임상증 상을 유의하게 호전시킬 수 있었다는 보고로 확인된다. 현재까지의 연구결과들을 종합해보면 알레르기 질환의 발병에는 알레르겐에 대한 특이 항체가 가장 중요한 역할을 함을 알 수 있다.

한편 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 천포창, 확장성 심근증 (dilated cardiomyopathy)등을 포함한 상당 수의 만성염증성 질환들은 사람의 몸안에 존재하는 자기 단백질과 반응하는 특이-항체에 의해서 특정 장기에 만성염증반응이 유발되는 자가면역질환으로 알려져 있다 (Davidson, A. et al., N Engl J Med 2001; 345:340-350). 이에 따라서 스테로이드나 면역억제제를 이용한 약물치료에 반응하지 않는 난치성 자가면역질환의 경우 환자의 혈장을 제거하고 정상인의 혈장을 투여하는 혈장 교환술(plasma exchange therapy) 혹은 환자의 혈장으로 protein-A를 이용하여 IgG 항체만을 제거하고 나머지를 다시 넣어주는 선택적 제거술(selective apheresis) 또는 자가항원 단백질을 이용하여 혈장 안에 존재하는 특이 자가항체만을 제거해준 후 나머지를 다시 넣어주는 제거술 (antigen-specific antibody apheresis) 등이 임상적으로 효과적임이 증명되어 있다. 따라서 상기 자가면역질환의 발병에 자가항원에 대한 특이 항체가 가장 중요한 역할을 함을 알 수 있다.

동물에게 특정 항체를 주사할 경우 이 항체의 항원 반응 부위(idiotope)에 대해서 다시 항체(anti-idiotype antibody)를 생성시켜 최초에 투여한 특정항체의 양을 감소시킬 수 있다고 알려져 있다 (Geczy et al. 62 J. Allergy. Clin. Immunol. 261 (1978). 사람에서도 IgE 항체에 대한 항체(anti-idiotype antibody)가 존재하며, IgE 항체 반응을 조절한다고 알려져 있다 (Geha et al, J Clin Invest, 1983). 즉 정상인들에서는 특정 형태의 항체들이 많이 만들어 질 경우 항이디오타입 항체(anti-iditype antibody)가 발생하여 상기 특정 항체의 생성을 억제하는 기전이 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서 특정 항원에 대한 항체가 증가된 것이 질병 발생에 중요한 역할을 하는 알레르기질환 및 자가면역질환 들에서 상기 항원들에 대한 특이 항체를 가진 사람들이나 포유동물들의 혈액 또는 체액으로 부터 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 자가항체를 분리한 후에 이를 상기 환자들에게 투여하여 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 자가항체를 감소시켜 상기한 알레르기질환 또는 자가면역질환을 호전시킬 수 있다고 판단된다.

한편, 1951년 Parrot과 Laborde에 의해서 알레르기 질환 환자들에게서 감소되어 있는 히스타민 고정능(histaminopexy)을 회복시키기 위한 방법으로 정상인의 혈청 감마글로불린과 히스타민을 결합시켜 복합체의 상태로 만들어 투여하는 치료법이 개발된 이후(J Physiol 1951;40:885-9), 유럽과 일본을 포함한 여러 국가들에서 알레르기성 비염, 기관지 천식, 아토피 피부염, 그리고 만성 두드러기의 치료를 위해 현재까지 광범위하게 사용되고 있다(Yoshii H, 등; J Allergy Clin Immunol 1997;100:809-16). 이러한 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 치료법을 일부에서는 '비특이적 면역요법'으로 부르기도 한다. 알레르기 동물 모델에서 히스타민-면역글로불린 복합체를 주사할 경우 알레르기 염증반응의 감소와 더불어 혈청내의 TNF-alpha, IL-4, 그리고 알레르기-특이 IgE 항체가 감소되는 항염증 효과, 항알레르기효과, 그리고 면역조절 효과를 보인다고 알려져 있다(Ayoub M, 등; Int Immunopharmacol 2003;3:523-539). 알레르기 동물 모델에서 히스타민-면역글로불 린 복합체 투여에 의한 항염증 효과는 동일한 양의 히스타민 단독 또는 면역글로불린 단독 투여 시에는 관찰되지 않는 점에 근거하여 히스타민과 면역글로불린 두 가지 물질의 결합이 알레르기 질환의 치료 효과에 중요한 역할을 할 것으로 판단되고 있다(Yoshii H, 등; J Allergy Clin Immunol 1997;100:809-16). 그러나, 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 '비특이적 면역요법'은 단독요법으로 이용할 경우 현재 사용되는 표준적인 약물치료에 비해서 임상적으로 뚜렷하게 더 좋은 치료효과를 내지 못하여, 아토피 피부염을 포함한 기타 알레르기 질환의 국제적인 치료 지침들에서 표준요법으로 인정받지 못하고 있는 실정이다(Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404).

현재의 알레르기질환치료를 위해서 사용되고 있는 히스타민-면역글로불린 복합체의 경우 면역글로불린은 다수의 정상인의 혈장으로 부터 분리된 면역글로불린이며, 아직까지 알레르겐-특이 항체나 자가항원-특이 항체만을 분리하여 히스타민-면역글로불린 복합체를 형성시켜서 알레르기질환 또는 자가면역질환의 치료용 제제를 만들거나 또는 이 약학적 제제를 이용하여 알레르기질환이나 자가면역질환들을 치료고자 하는 시도는 없었다.

본 발명자들은 현재 기존의 약물 치료법만으로는 임상증상을 완전하게 호전시키지 못하는 알레르기질 또는 자가면역질환을 가진 환자들에서 보다 효과적인 치료 약물 및 치료방법을 개발하기 위해서 많은 노력을 기울였다. 이러한 노력의 일환으로 본 발명자들은 현재 사용되고 있는 히스타민-면역글로불린 복합체 약제에 포함된 정상인의 면역글로불린 대신에 각각의 환자들이 앓고 있는 질병을 유발하는 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 항체로 대체할 경우 기존의 히스타민-면역글로불린 면역복합체에 의한 항염증, 항알레르기, 면역조절 효과 뿐만이 아니라 항이디오타입 항체(anti-idiotype antibody)의 형성을 통한 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 항체를 억제하는 효과를 발휘하여 기존의 히스타민-면역글로불린 복합체에 비해서 더 뛰어난 치료 효과를 나타낼 것이라는 가설을 가지고 본 발명의 새로운 약학적 제형 및 약학적 조성물 및 치료법을 개발하였다.

본 발명은 활성 성분으로서 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 활성 성분으로서 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 알레르기질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 자가면역질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 히스타민을 함유하는 제1용기; 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 히스타민과 알레르겐-특이 항체 또는 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 포함하는 제1용기; 및 주사용 완충액을 포함하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 및 자가면역질환 치료용 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민과 알레르겐-특이 항체 또는 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

추가로, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민, 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기질환 및 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 구체예에서, 상기 알레르기 질환은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식일 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 자가면역 질환은 전신성 루푸스 또는 류마티스 관절염일 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에서, 상기 알레르겐은 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이일 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에서, 상기 자가항원은 핵 항원 단백질, 이중나선 DNA (double stranded DNA), 인지질, 베타-2 글리코프로테인 I(beta-2 glycoprotein I), 사람 IgG 항체의 Fc 분절, 또는 제 2 형 콜라겐(type II collagen)일 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에서, 상기 알레르겐-특이 항체는 상기 알레르겐과 반응할 수 있는 면역글로불린일 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에서, 상기 자가항원-특이 자가항체는 상기 자가항원과 반응할 수 있는 면역글로불린일 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 활성성분들은 조성물 중에서 건조된 분말의 형태로 존재할 수 있으며, 포유동물에게 투여시 주사용 완충액에 용해시켜 투여될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 키트는 주사용 완충액을 함유하는 용기를 추가로 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다.

본 발명에서 사용하는 용어는 달리 언급하지 않는 한, 명세서 전반에 걸쳐 동일한 의미로 사용되는 것으로 간주된다.

활성 성분으로서 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 알레르기 질환 치료용으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

활성 성분으로서 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 자가면역 질환 치료용으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 자가면역질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

여기에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라, 특정 성분의 배합에 의해 직접 또는 간접적으로 만들어지는 임의의 산물을 포함하는 것으로 간주된다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 각각의 활성 성분은 본 발명의 조성물 내에서, 또는 본 발명의 조성물을 용해시킨 주사용 제제 내에서, 또는 생체 내에서 단독적으로 또는 복합적으로 존재할 수 있다. 예컨대, 히스타민과 항체는 공유적 또는 비공유적으로 결합된 히스타민-항체의 복합체일 수 있다. 히스타민과 알레르겐-특이 항체 또는 히스타민과 자가항원-특이 항체는 본 발명의 조성물 내에서, 또는 본 발명의 조성물을 용해시킨 주사용 제제 내에서, 또는 생체 내에서 알레르겐 또는 자가항원과 복합체를 형성할 수 있다.

본 발명의 조성물은 활성 성분 중 하나가 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 조성물, 모든 활성 성분이 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 조성물, 하나 이상의 활성 성분이 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태이고, 다른 활성 성분들이 자유 염기의 형태인 조성물, 또는 하나 이상의 활성 성분의 복합체가 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물 중에 함유된 활성 성분 또는 하나 이상의 활성 성분의 복 합체의 염은 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 모든 염 형태를 포함한다. 본 발명의 조성물 중에 함유된 활성 성분 또는 하나 이상의 활성 성분의 복합체의 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염은 수용성, 지용성 또는 불용성 형태의 산물을 포함하며, 예컨대, 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다.

본 발명의 조성물의 활성성분 중 하나인 "히스타민"은 생체 내에 널리 분포하는 화학식 C₅H₉N₃의 화합물이다. 부패균이나 장내세균에 의하여 단백질 속의 히스티딘이 탈카르복시화되어 생기는데, 조직 내에서는 조직 단백질과 결합하여 비활성 상태에 있고 항원항체반응에 의하여 알레르기나 아나필락시스가 보일 때는 비활성형인 히스타민이 어떤 작용으로 활성형이 되어 장기나 조직에 작용하는 것이라고 생각되고 있다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 히스타민은 당업계에 공지된 방법에 의해 화학적으로 합성하거나 당업계에 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물의 또다른 활성성분 중 하나인 "항체"는 특정 항원 또는 알레르겐과 반응할 수 있는 면역글로불린 단백질을 총칭하여 표현한 것이다. 항체의 기본구조는 분자량 약 2만 3000의 L사슬(경괘) 1쌍과 분자량 약 5만~7만의 H사슬(중쇄) 1쌍이 S-S 결합에 의해 연결되어 있으며, H 사슬의 종류 γ, α, μ, δ, ε 에 의해 각각 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE로 분류된다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 항체는 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 또는 그들의 혼합물일 수 있으며, 생물학적으로 동등한 활성을 갖는 그들의 단편 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 항체는 알레르겐에 특이적이거나 또는 자가항원에 특이적인 항체를 모두 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 항체는 동물 또는 사람의 혈장으로부터 알레르겐 또는 자가항원을 부착시킨 컬럼을 이용하여 흡착크로마토 그래피(affinity chromatography)법으로 분리할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물에 포함되는 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 항체는 기존의 혈장분획을 통해 제제화된 항체제제로 부터 분리하여 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 따라 알레르기질환 환자들 또는 자가면역질환환자들의 말초혈액 단핵구로 부터 얻어진 항체 단백질에 대한 유전정보를 간직한 cDNA library로부터 알레르겐-특이 항체 단백질 또는 자가항원-특이 자가항체 단백질에 대한 정보를 얻은 후에 이를 토대로 유전공학적으로 제조한 것을 사용할 수도 있다. 또한 상기 알레르겐-특이 항체 또는 자가항원-특이 항체는 면역글로부린 단백질 중에 알레르겐 또는 자가항원과 반응할 수 있는 F(ab)'2 또는 Fab분절과 같이 알레르겐 또는 자가항원과 결합하는 부분를 포함하는 면역글로불린의 일부분일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 상기 활성성분들은 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태의 약학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼합될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태일 수 있으며, 의사의 판단에 따라 투여량을 조절하여 사용할 수 있도록 희석하여 사용하는 것이 가능한 형태를 취할 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 피하 주사를 위한 것이다. 그러나 본 발명 의 구체예에서, 상기 조성물은 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해서도 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물을 주사용 제제로 제제화하기 위해 사용되는 주사용 완충액 및 기타 보조제 성분은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에 대한 주사용 제제는 주사용 완충액 외에, 예를 들어 용해보조제, pH 조정제, 현탁제 등의 기타 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 주사용 완충액은 생리식염수 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 알레르기질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 치료할 수 있는 알레르기 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식을 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 자가면역질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 치료할 수 있는 자가면역질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 전신성 루푸스과 류마티스 관절염을 포함한다.

본 발명은 또한 상기한 본 발명의 약학적 조성물들 중의 활성 성분을 따로 또는 같이 함유하는 용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

본 발명의 구체예로, 본 발명은 히스타민을 함유하는 제1용기; 알레르겐-특이 항체를 포함하는 제2용기를 포함하는 알레르기질환 치료용 키트를 제공한다.

다르게는, 본 발명은 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 제1용기; 및 주사용 완충액을 포함하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

본 발명에서 지칭하는 알레르겐은 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이일 수 있. 또한, 상기 알레르기 질환은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식일 수 있다.

본 발명은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 활성성분으로 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 상기한 본 발명의 약학적 조성물들 중의 활성 성분을 따로 또는 같이 함유하는 용기를 포함하는 자가면역질환 치료용 키트를 제공한다.

본 발명의 구체예로, 본 발명은 히스타민을 함유하는 제1용기; 자가항원-특이 자가항체를 포함하는 제2용기를 포함하는 자가면역질환 치료용 키트를 제공한다.

다르게는, 본 발명은 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 제1용기; 및 주사용 완충액을 함유하는 제2용기를 포함하는 자가면역질환 치료용 키트를 제공한다.

상기 키트에서 지칭하는 자가항원은 은 상기 자가항원은 핵 항원 단백질, 이중나선 DNA (double stranded DNA), 인지질, 베타-2 글리코프로테인 I(beta-2 glycoprotein I), 사람 IgG 항체의 Fc 분절, 또는 제 2 형 콜라겐(type II collagen)일 수 있다. 또한, 상기 자가면역질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 전신성 루푸스과 류마티스 관절염을 포함한다.

본 발명은 자가면역질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 활성성분으로 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 자가면역질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기질환의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 자가면역질환의 치료 방법을 제공한다.

여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.

여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다.

본 발명에 기술된 알레르기질환의 치료 방법은 상기 기술된 약학적 조성물을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명에 기술된 자가면역질환의 치료 방법은 상기 기술된 약학적 조성물을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 현재 사용중인 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 치료시의 히스타민과 면역글로불린의 투여량을 고려하여 결정할 수 있다. 일반적인 약학적 조성물의 경우 증상의 경중도, 환자의 나이, 체중 등에 따라 조성물의 투여량을 결정하나, 본 발명의 치료 방법에서는 상기한 조건뿐만 아니라 알레르기 질환을 야기한 알레르겐에 대한 환자의 민감도, 및/또는 히스타민 또는 면역글로불린에 대한 환자의 민감도에 따라 결정할 것이다.

히스타민과 항체를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물의 1회 투여시, 히스타민의 투여량은 0.05 내지 2.5㎍일 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 1.0㎍일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.15 내지 0.45㎍일 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물의 1회 투여시, 항체의 투여량은 0.01 내지 50㎎일 수 있고, 바람직하게는 12 내지 36㎎일 수 있다. 히스타민과 항체는 바람직하게는 1회 투여시 0.5 내지 2㎖의 주사용 완충액 중에서 혼합하여 용해시켜 사용할 수 있다.

바람직하게는, 별도의 바이알에 담긴 주사용 완충액에 용해시켜 사용할 수 있도록 히스타민, 항체 및/또는 기타 보조 성분은 따로 밀봉 포장되어 제공될 수 있으며, 투여 전 의사가 환자의 증상에 따라 투여량을 결정하여 투여량만큼 용해시켜 사용할 수 있다.

상기 질환들의 치료시 상기 활성성분들의 1회 투여량은 고정적이지 않으며, 최초 투여량에 대한 환자의 민감도를 고려하여 점차적으로 증진시킬 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 본 발명의 조성물의 투여에 따른 환자의 증상에 따라 의사의 풍부한 경험에 따라 조절하여 결정할 수 있다.

본 발명의 활성 성분 또는 그들을 포함하는 약학적 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 활성 성분, 투여의 방식, 제제의 효과 및 질환 상태의 발전에 따라 변화할 수 있을 것이다. 또한, 환자의 나이, 체중, 식이 및 투여의 시간을 포함한 치료받는 환자 개개인의 인자들에 따라 적절한 치료적 수준에 따른 투여량 조절이 필요할 것이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

실시예

제제예 1

알레르겐-특이 항체 12㎎

히스타민 2염산염 0.15㎍

염화나트륨 4㎎

아미노초산 45㎎

D-만니톨 4㎎

수산화 나트륨 적량

주사용수 0.8-2㎖ (상기 성분들과 다른 바이알에 공급)

제제예 2 :

자가항원-특이 자가항체 12㎎

히스타민 2염산염 0.15㎍

염화나트륨 4㎎

아미노초산 45㎎

D-만니톨 4㎎

수산화 나트륨 적량

주사용수 0.8-2㎖ (상기 성분들과 다른 바이알에 공급)

제제예 3

알레르겐을 면역한 동물 또는 사람으로부터 분리한 IgG 항체 12㎎

히스타민 2염산염 0.15㎍

염화나트륨 4㎎

아미노초산 45㎎

D-만니톨 4㎎

수산화 나트륨 적량

주사용수 0.8-2㎖ (상기 성분들과 다른 바이알에 공급)

실시례 2: 동물에서 히스타민과 알레르겐-특이 항체 복합체 투여에 의한 알레르기 반응의 억제 효과

제조 1

히스타민/알레르겐-특이 항체 복합체의 제조를 위하여 토끼에게 ovalbumin으로 면역시킨 후 IgG fraction을 분리한 rabbit anti-ovalbumin IgG 항체(Rockland, Gilbertsville, PA)를 구입하여 사용하였다. 또한 상업적으로 구입가능한 정상 토끼 혈청으로부터 순순 분리된 IgG 항체(Sigma chemical Co,, St. Louis, Mo)를 음성대조항체로 사용하였다. 치료용 시약으로서 histamine dichloride (Sigma chemical Co,, St. Louis, Mo) 0.15microgram과 rabbit anti-ovalbumin IgG 항체 또는 정상 rabbit IgG 항체 12 mg을 normal saline 용액에서 실온에서 2 시간 동안 혼합하여 반응시킨 후에 분주하여 영하 20도에서 보관하였다.

생물학적 활성 측정

히스타민/알레르겐-특이 항체 복합체에 의한 알레르기 반응의 억제 효과를 증명하기 위해서 이미 당업계에서 널리 사용되고 있는 Ovalbumin 알레르기 마우스 모델을 사용하였다. Ovalbumin 알레르기 마우스 모델의 제조를 위해서 나이가 6 주인 BALB/c 마우스를 사용하였다. 먼저 각각의 마우스에게 Ovalbumin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) 20 microgram 을 aluminum hydroxide (Pierce, Rockford, Il)와 혼합하여 복강 내로 0일과 14일에 주사하였다. 28일째에 쥐의 꼬리에서 채혈하여 혈청을 분리한 후에 혈청내에 ovalbumin에 대한 특이 IgE 항체를 기존에 보고된 방법(Saloga J, et al. J Clin Invest 1993;91:133-40)을 변형하여 biotinylated anti-mouse IgE 항체 (rat monoclonal antibody)와 alkaline phosphatase conjugated streptavidin을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 405 nm에서 측정한 흡광도로 표기하였다.

21 마리의 마우스를 아래와 같이 3 군으로 나누어 실험을 진행하였다. 제 1군 대조군 (PBS처치군) 6 마리는 1일과 15일에 PBS를 각각 100microliter 씩 피하로 주사하였다. 제 2군 히스타민/알레르겐-특이 IgG 항체 복합체 처치군으로 5 마리는 히스타민/알레르겐-특이 IgG 항체 복합체를 1mg씩 1일과 15일에 피하로 주사하였다. 제 3군 히스타민/정상 rabbit IgG 항체 복합체 처치군으로 5 마리는 히스타민/정상 rabbit IgG 항체 복합체를 1mg씩 1일과 15일에 피하로 주사하였다.

처치 결과 28일째 날에 채혈한 혈청검체를 이용한 측정결과 본 발병의 히스타민/알레르겐-특이항체 복합체 처치군인 제 2 군의 경우 혈청 ovalbumin 특이-IgE 항체치 (흡광도 평균 ± 표준편차)가 0.624 ± 0.131 로서 무처치군인 제 1 군의 ovalbumin 특이-IgE 항체치 1.120 ± 0.469 또는 제 3 군의 히스타민/정상 IgG 항체 복합체 처치군의 ovalbumin 특이-IgE 항체치 1.316 ± 0.496 에 비해서 유의하게 (Student's t-test, p < 0.05; One-way Annova test, p < 0.05) 감소된 것으로 나타났다. 이러한 결과로 본 발명의 치료적 조성물인 히스타민/알레르겐-특이항체 복합체가 기존의 히스타민/IgG항체 복합체를 포함하는 조성물에 비해서 알레르겐-특이 IgE 항체의 역가로 대변되는 특정 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 효과적으로 억제할 수 있음을 증명할 수 있었다. 따라서 본 발명의 히스타민/알레르겐-특이 IgG 항체 복합체를 포함하는 약학적 조성물은 이미 기존의 연구들을 통해서 알레르겐-특이 면역치료 및 anti-IgE 항체 치료에 의해서 임상증상이 유의하게 호전될 수 있다고 확인되어 알레르겐에 대한 IgE 항체반응이 발병기전에 중심적 역할을 함이 잘 알려진 알레르기성 천식, 알레르기 비염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염을 포함하는 알레르기 질환의 치료에 효과적일 것임이 논리적으로 자명하다.

특히 현재의 hitamine-immunglobulin 복합체 치료제 개발의 기초 연구가 된 Parrot의 1954년 실험 결과(Parrot J, Laborde C. Journal De Physiologie 1994;46:492-5)를 참조할 경우 사람의 혈청 글로불린과 histamine을 복합체로 만든 후 guinea pig에게 미리 주사할 경우 guinea pig 에게 histamine을 투여 시에 발생하는 심한 알레르기 반응으로 인한 guinea pig의 사망을 유의하게 방지할 수 있다고 발표하였다. 이러한 결과와 상기 실시례 2 에서의 동물 실험의 결과는 따라서 히스타민/알레르겐-특이 IgG 항체 복합체의 투여에 의한 알레르기 반응의 억제 효과는 알레르겐-특이 IgG 항체가 투여되는 동물과 다른 종의 포유동물로부터 얻어진 경우에도 동일하게 작용할 수 있음을 확인할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물을 알레르기질환 또는 자가면역질환 환자들에게 투여하는 경우, 현재 시행되는 표준적인 치료 방법만으로는 조절되지 않는 임상증상을 추가적으로 호전시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물, 그의 알레르기질환 및 자가면역질환 치료용 용도, 그를 이용하는 치료방법에 따르면, 표준적인 치료방법만으로 임상증상이 충분히 호전되지 않는 난치성 알레르기질환 및 자가면역질환을 가진 환자들에도 효과적으로 호전시킬 수 있다.

Claims

활성 성분으로서 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 알레르겐이 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이 인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 알레르겐-특이 항체는 제 2 항의 알레르겐과 반응할 수 있는 면역글로불린인 약학적 조성물.
활성 성분으로서 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물.
제4항에 있어서, 알레르겐이 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이인 약학적 조성물.
제4에 있어서, 알레르겐-특이 항체는 제 5 항의 알레르겐과 반응할 수 있는 면역글로불린인 약학적 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 알레르기 질환이 아토피 피부염, 알레르기성 비 염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식인 약학적 조성물.
히스타민을 함유하는 제1용기; 알레르겐-특이 항체를 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트.
히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 제1용기; 및 주사용 완충액을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 알레르겐이 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이인 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 알레르겐-특이 항체는 제 10 항의 알레르겐과 반응할 수 있는 면역글로불린인 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 알레르기 질환이 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식인 키트.
포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민과 알레르겐-특이 항체를 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환의 치료 방법.
활성 성분으로서 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 자가항원이 핵 항원 단백질, 이중나선 DNA, 인지질, 베타-2 글리코프로테인 I, 사람 IgG 항체의 Fc 분절, 또는 제 2 형 콜라겐인 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 자가항원-특이 자가항체는 제 16 항의 자가항원과 반응할 수 있는 면역글로불린인 약학적 조성물.
활성 성분으로서 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 자가면역 질환 치료용 약학적 조성물.
제17항에 있어서, 자가항원이 핵 항원 단백질, 이중나선 DNA, 인지질, 베타-2 글리코프로테인 I, 사람 IgG 항체의 Fc 분절, 또는 제 2 형 콜라겐인 약학적 조성물.
제17항에 있어서, 자가항원-특이 자가항체는 제 19 항의 자가항원과 반응할 수 있는 면역글로불린인 약학적 조성물.
제17항 내지 제19항에 있어서, 자가면역질환이 전신성 루푸스 또는 류마티스관절염인 약학적 조성물.
히스타민을 함유하는 제1용기; 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 제2용기를 포함하는 자가면역질환 치료용 키트.
히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하는 제1용기; 및 주사용 완충액을 함유하는 제2용기를 포함하는 자가면역질환 치료용 키트.
제21항 또는 제22항에 있어서, 자가항원이 핵 항원 단백질, 이중나선 DNA, 인지질, 베타-2 글리코프로테인 I, 사람 IgG 항체의 Fc 분절, 또는 제 2 형 콜라겐인 키트.
제21항 내지 제23항에 있어서, 자가항원-특이 자가항체는 제 24항의 자가항원과 반응할 수 있는 면역글로불린인 키트.
제21항 내지 제24에 있어서, 자가면역질환이 전신성 루푸스 또는 류마티스 관절염인 키트.
포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민과 자가항원-특이 자가항체를 함유하 는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 자가면역질환의 치료 방법.