JPH07500339A - 後期段階炎症反応の治療用組成物 - Google Patents
後期段階炎症反応の治療用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アレルギー反応は、抗原(又は“アレルゲン”)に対する何らかの異常な又は変
質した反応である。典型的には、かかる反応は、実際のところ、タンパク質、脂
質又は炭水化物のいずれかの特定の物質に対する体の過敏症によって特徴付けら
れる。アレルギー反応は、局所的、例えば、接触皮膚炎でも、又は全身的、例え
ば、アナフィラキシ−でもあり得る。
アレルギー疾患のうち、気管支喘息は最も重要なものの1つである。殆どの都市
の病院では、それは子供の入院の主要な原因である。今日の医療の実情は、苦し
められている個体における喘息を不可避な難病であると認めている。死を回避す
るのに充分な程度に症状を抑制することは可能であるが、緊急の往診、安眠妨害
、及び仕事のできない日々を過ごすことは、一般に避けることができない。
該疾患は、一般に、呼吸困難、ぜん鳴及び咳、並びに可逆性気道閉塞及び不特定
の刺激に対する気道の機能亢進を伴う。これら反応は、2つの段階、つまり初期
及び後期に認められている〔しマンスケ(Lemanske、 Jr、、 R,
F、)及びカリナー(M、A、 Kaliner)。
AIlergy、 Pr1nciples & Practice (3rd
Ed、) pp、224−246 (1988)。
カリナー、 Ho5p、 Prac、 22ニア3 (1987) ;ラーゼン
(Larsen、 G、)。
Ho5p、 Prac、 23:113 (1987)も参照のこと。〕。
感作した被験体は、アレルゲンの吸入により、吸入10分以内の気管支収縮によ
って特徴付けられる初期段階反応(early phaseresponse)
を示し、1〜2時間以内に最高に達する。被験体によっては、3〜4時間後に気
道収縮が再発(即ち、後期段階反応(late phase response
) ) シ、次の2,3時間の間に最高に達する〔オビルネ(0’Byrne、
P、M、)ら、 Am、 Rev、 Re5pjr、 Dis、136:74
0 (1987))。この後期段階反応は細胞段階の炎症によるものと考えられ
る〔ハーグリーブ(Hargreave、 F、E、)ら、 Eur、 J。
Re5pir、 Dis、 69(Suppl 147):16 (1986)
;オビルネ、 Chest 90:575 (1986) ; ドロピッチ
(Dolovich、J、) ら、J、AIlergy C11n。
Immunol、 83(Suppl):521 (1987) 〕。
完全ではない長続きのする喘息の緩解が、現行の治療的戦略に対応して記載され
ている。例えば、グルココルチコステロイドは全身投与した場合に強力な抗喘息
薬となるが、該疾患の症状は一時的に治まるだけで、その代わりに骨粗髭症、体
重増加、高血圧、及び糖尿病を含む周知の副作用を受ける〔バルネス(Barn
es、 P。
J、)、 New Eng、 J、 Med、 321:1517 (1989
)) 。ステロイド吸入治療法も問題を有している〔ツーグツド(Toogoo
d、 J、H,)、 J。
Allergy C11n、 Immunol、 83(Suppl):528
(1987) ) 、特にステロイドの副作用が最も甚だしい患者のために、
ステロイドの代替物としてメトトレキセートを少ない量で投与することが行われ
ている〔ミュラーキイ(Mullarkey、 M、F、)、 New Bng
、 J、 Med、 318:603 (1988))。しかしながら、メトト
レキセートは、コルチコステロイドを中毒量投与する代わりに頻繁に使用される
が、それ自身かなりの毒性を有している。更に、それは、周期的にコルチコステ
ロイドを投与する必要性を排除しない。
アレルギー疾患の治療に対する新規なアプローチが非常に望まれている。具体的
には、患者に対する害を伴わずに長く持続する抗炎症作用をもたらす治療法が必
要とされている。
発明の開示
本発明は、皮膚、眼、鼻、胃腸及び気管支のアレルギー疾患を含むアレルギー反
応を治療する方法及び組成物に関する。
本発明によれば、インターロイキン−1(IL−1)レセプター、腫瘍壊死因子
(TNF)レセプター、及び該それぞれのエフェクターに結合するそれらのレセ
プター類縁体からなる群から選ばれる少なくとも1種が、アレルギー反応を治療
するために選択的に用いられる。本治療法は、コルチコステロイドの多くの有益
な作用を有する一方で、これら物質に伴う毒性を有さないと考えられる。
本発明の1つの側面は、可溶性IL−ルセブターを用いて組織内の炎症を治療す
ることを意図している。一定の態様においては、この方法は、可溶性IL−ルセ
ブターを含む治療用製剤を炎症した組織に接触させることを含む。他の態様にお
いては、該炎症した組織は皮膚であり、炎症は接触皮膚炎、辱麻疹、血管浮腫又
はアトピー性皮膚炎である。更なる態様においては、眼の組織が炎症し、炎症は
アレルギー性結膜炎である。なお他の態様においては、鼻の組織はが炎症し、炎
症は鼻炎である。なお更なる態様においては、肺組織が炎症し、炎症は気管支喘
息である。
本発明は、かかるレセプター又はレセプター類縁体を他の医薬(例えば、コルチ
コステロイド)と組み合わせて用いて組織内の炎症を治療することも意図してい
る。一定の態様においては、この方法は、かかるレセプターとコルチコステロイ
ド(例えば、プレドニゾン)及び抗ヒスタミン剤の如き医薬との混合物を含む治
療用製剤を炎症した組織に接触させることを含む。
他の態様においては、本性はTNF及びIL−ルセブターの両方を組み合わせて
含む治療用製剤を炎症した組織に接触させることを含む。
本発明は、抗アレルギー剤をスクリーニングするために、アレルギー分析法を用
いることも意図している。1つの態様においては、本発明は、医薬の抗炎症性を
測定するために皮膚試験を用いることを含む。
本発明は、かかるレセプター及びその類縁体を含有する治療用組成物も提供する
。
図面の簡単な説明
図面は、エフェクター(繋がったビーズ)に競合的に結合して、細胞膜内の内因
性レセプターへの該エフェクターの結合を阻害する外因性レセプター(斜線を付
したもの)を図式的に示したものである。
発明の詳細な説明
本発明は、アレルギー反応、特に、限定するものではないが、気管支喘息、鼻腔
結膜炎、結膜炎、皮膚炎、尊麻疹、慢性気管支炎、アレルギー性及び非アレルギ
ー性鼻炎、及び炎症性肺疾患を治療する方法及び組成物に関する。本発明によれ
ば、インターロイキン−1(IL−1)レセプター、腫瘍壊死因子(TNF)レ
セプター、及び該それぞれのエフェクターに結合するそれらのレセプター類縁体
からなる群から選ばれる少なくとも1種を含む治療用組成物を炎症した組織に体
外から適用する。本発明は、IL−ルセプター、TNFレセプター、該それぞれ
のエフェクターに結合するそれらの類縁体又はそれらの組み合わせ及びそれらの
混合物を治療用製剤に使用することを意図している。
現時点では、該レセプター及びそれらの類縁体は、意図されている個々の適用に
適切な媒体に可溶性であることが望ましいと考えられる。ここで用いる場合、′
可溶性”という用語は、該用語が用いられる前後関係から全く異なる意味である
ことが明らかでない限り、レセプターが内因性エフェクターと結合することがで
きる場所に移動できるように選択された媒体内で該レセプターが充分に可溶性で
あることを意味する。
ここで用いる場合、“エフェクター”という用語は、該用語が用いられる前後関
係から全く異なる意味であることが明らかでない限り、互換的にIL−1及び/
又はTNFを意味する。
ここで用いる場合、“実質的な”という用語は、該用語が用いられる前後関係か
ら全く異なる意味であることが明らかでない限り、検出可能な治療的作用を生じ
るのに充分な量を意味する。
IL−1及びIL−βレセプター
インターロイキン−lα(IL−1α)及びインターロイキン−1β(IL−1
β)は、免疫及び炎症反応の調節に中心的役割を果たす遠縁にあたるポリペプチ
ドホルモンである〔セレッチ(Cerretti)ら、米国特許第4,894,
333号及び第4,879,374号を参照のこと、それぞれ参照により本明細
書に組み入れられるものとする〕。これら2つのタンパク質は、共有するリンパ
球活性化因子活性及び共通の主な細胞源、即ち活性化したマクロファージに基づ
き、もともと両方ともIL−1として分類されたものである。精製した天然の及
び組換えIL−1分子を用いた研究から知見が蓄積されるにつれて、以前にIL
−1に帰された広範囲の活性の全てではないにしてもその殆どをIL−1αとI
L−1βが各々媒介していることが明らかになってきた。この殆ど同一の生物学
的活性スペクトルの基本原理は、単一種の原形質膜IL−ルセブターがIL−1
αとIL−1βの両方に結合することであると考えられる。
IL−1原形質膜レセプターの存在は、今日では充分に確認されている。該IL
−ルセブターの本来の構造的な特徴付けは、ゲル濾過、該レセプターと +2’
I−IL−1分子の間の化学的架橋により形成される共有結合性複合体の5DS
−PAGE分析、及び標識表面タンパク質の免疫沈降によるこのタンパク質の分
子量の推定に止まっていたが、今では該レセプターの1つがクローン化され高収
率で発現されている〔イムネックス(Immunex)社に譲渡されたダウワー
(Dower)の米国特許第4,968,607号を参照のこと、これは参照に
より本明細書に組み入れられるものとする〕。
TNF及びTNFレセプター
腫瘍壊死因子(TNF−α)は、急性肺不全及び損傷の発生に重要な役割を果た
す。肺の中に放出されると、TNF−αは破壊作用を有し、急速かつ広汎な組織
損傷を起こす。これは、多分、内皮細胞及び顆粒球へのその既知の作用、並びに
IL−1、プロスタグランジン、及び血小板活性化因子の如き他の媒介物質のそ
の誘発の直接の結果であろう。エンドトキシンの吸入により動物の肺にTNF−
αが誘発されると、気道は気管支喘息の特徴である反応性パターンを発生する〔
パウエルス(Pauwels、 R,A、)ら。
Am、 Rev、 Re5p、 Dis、 141:540 (March 1
990)を参照のこと〕。
遮断用抗体を用いることにより、TNF−αの中毒作用を除去することが可能に
なっている。ヒヒは、モノクローナル抗TNF−α(ab’)断片を予め投与す
ることによって大腸菌の致死量の静脈内投与から保護され得る〔トラセイ(Tr
acey、 N、J、)。
Nature 330:662 (1987)を参照のこと〕。
腫瘍壊死因子−α及びTNF−βレセプターは単離され、これら分泌タンパク質
をコードするDNA配列が明らかにされている〔イムネックス社に譲渡されたス
ミス(S++i th)らのヨーロッパ特許出願事90309875.4号(第
0418014A1号公開公報)を参照のこと、これは参照により本明細書に組
み入れられるものとする;米国特許出願第07/405,370号、第07/4
21.417号、及び第071523,635号も参照のこと、これらは参照に
より本明細書に組み入れられるものとする〕。
レセプター類縁体
本発明は、レセプター類縁体、特にIL−βレセプター類縁体及びTNFレセプ
ター類縁体を治療剤として用いることも意図している。IL−βレセプター類縁
体は、類似の様式で作用して、IL−1に競合的に結合し内因性IL−ルセプタ
ーへのIL−1の結合を阻害する化合物である。かかる類縁体の例は、ヨーロッ
パ特許出願第343684号に記載されている。これは参照により本明細書に組
み入れられるものとする。その場合、該類縁体は、インターロイキン−1のポリ
ペプチド阻害因子である。米国特許出願第07/199.915号、第07/2
38,171号、第07/238,173号、第077248,521号、及び
第07/266.531号も参照のこと。これらはそれぞれ参照により本明細書
に組み入れられるものとする。
本発明の範囲内に入るかかる類縁体は、裁断された分子、及びアミノ酸が付加、
置換及び欠損した分子であって、エフェクターへの結合に必要ではないレセプタ
ー分子の領域が変化又は欠損した分子も含む。
本発明の類縁体は、本発明の実施に用いた場合に、治療的効果を発揮するのに充
分な程度に、それぞれのエフェクターに競合的に結合する能力を共通の特徴とし
て有する。
IL−βレセプター及びTNFレセプターの使用rL−1タンパク質は免疫反応
の主要な調節因子であるので、免疫反応を修飾するためにIL−βレセプターの
能力について何らかの研究がなされてきた。例えば、ファンスロー(Fansl
ow。
L C,)ら、 5cience 248ニア39 (1990)は、IL−β
レセプターの可溶型によるin vivoでの同種異形反応性の調節を記載して
いる。
彼らは、該レセプターを全身投与すると、心臓同種異形移植片の生存期間が延長
されることを見出した。更に、ヤコブス(Jacobs。
C,A、)、 J、 Immunol、 146:2983 (1991)は、
実験的な自己免疫脳を髄炎を抑えるために可溶性IL−ルセブターを用いること
を記載している。これら研究者は、該レセプターを腹腔内投与すると、該疾患の
重さが軽減されることを見出した。
IL−βレセプターのかってのこれら用途とは対照的に、本発明は、炎症した組
織へのIL−βレセプターの局所的使用を意図している。特に、本発明は、気管
支喘息における後期段階反応を含む、アレルギー反応における初期及び後期段階
反応を抑制するための、IL−βレセプターの局所、並びに非経口使用を意図し
ている。
同様に、本発明は、炎症した組織へのTNFレセプターの局所的使用を意図して
いる。特に、本発明は、気管支喘息における後期段階反応を含む、アレルギー反
応における初期及び後期段階反応を抑制するための、可溶性TNFレセプターの
局所、並びに非経口使用を意図している。
本発明による治療によりもたらされる恩恵は、被験者のレセプターが治療的効果
をもたらすメカニズムの正確な理解に依存しないが、図面に図式的に示したよう
に、体外から供給されるレセプター及び/又はその類縁体がそれぞれのエフェク
ターに競合的に結合し、それによって組織上の内因性レセプターへの該エフェク
ターの結合を阻害することによって、アレルギー反応の抑制が行われると考えら
れる。
こうして説明したように、体外から供給されるIL−ルセブター又はTNFレセ
プターがそれぞれIL−1又はTNFに競合的に結合し、それによって内因性レ
セプターへの該エフェクターの結合を阻害すると考えられる。
本発明の方法を実施するには、抗アレルギー的治療を必要とするホストに治療用
製剤を治療的に有効な投与量で投与することになる。最低有効投与量は、高投与
量で治療を開始し、際立ったアレルギー反応がもはや見られなくなるまで投与量
を減らしてゆくことによって、日常的に決定することができる。一般に、治療投
与量は、約0.01〜100μg/kgホスト体重の範囲になろう。
治療用製剤及び組み合わせ
本発明は、組織内の炎症を治療するために、本レセプター及びその類縁体の治療
用組成物、並びにTNF及びIL−ルセプターの両方を組み合わせて含む治療用
製剤を用いることを意図している。更に、本発明は、IL−ルセプター、TNF
レセプター、レセプター類縁体、及びそれらの組み合わせを、コルチコステロイ
ド又は他の抗炎症薬又は組織内の炎症を治療する治療用製剤中の分子と組み合わ
せて用いることも意図している。
組み合わせが意図される場合、本発明は該組み合わせの特定の性質に限定されな
い。本発明は、単なる混合物並びに化学的ハイブリッドとしての組み合わせを意
図している。後者の一例は、該レセプターがコルチコステロイドの如き医薬と共
有結合した場合、又は2種のレセプターが連結した場合である。例えば、離れた
化学的部分の共有結合は、市販されている多くの架橋用化合物のいずれか1種に
よって得ることができる。かかる化学的ハイブリッドの更なる例には、レセプタ
ー同士の組み合わせ又はIL−ルセプター及び/又はTNFレセプターの作用を
利用するために調製された他の生物学的に活性な若しくは不活性な分子との組み
合わせが含まれる。かかるハイブリッド又は融合分子は、遺伝子工学の技術を用
いて作ることができる。かがる分子と類似の分子は、プロモーター遺伝子を利用
する幾つかの方法により作り出されている〔例えば、フェン(Feng、 G、
)ら、 5cience 241:1501 (1988)を参照のこと〕。
治療用製剤の特定の性質によって本発明が限定されることを意図していない。例
えば、かかる組成物は、生理学的に許容できる液体、ゲル又は固体の製剤上の担
体、希釈剤、アジュバント及び賦形剤と一緒に提供されてもよい。
これら治療用製剤は、獣医用に家畜の如き哺乳動物に投与してもよく、また他の
治療剤と同じようにしてヒトに臨床用に投与してもよい。一般に、治療的効力の
ために必要な投与量は、用途のタイプ及び投与様式、並びに個々のホストの個別
化された要求に従って変動することになろう。
かかる組成物は、典型的には、局所用途のための噴霧剤(例えば、鼻腔内エアロ
ゾル剤)として製剤化される。しがしながら、それらを溶液剤又は懸濁剤として
も、又吸入可能な及び吸入可能でない乾燥散剤を含む固体形態として製剤化して
もよい。経口製剤(例えば、胃腸の炎症のための製剤)には、通常、結合剤、充
填剤、担体、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤及び賦形剤の如き普通に用いられ
る添加剤、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、及
びそれに類したものが含まれる。これら組成物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、ビル
剤、カプセル剤、徐放性製剤、又は散剤の形態をとり、典型的には、1〜95%
、好ましくは2〜70%の有効成分を含有する。
該組成物は、溶液又は懸濁液のいずれかの注射可能製剤として製剤化してもよ(
;注射前に溶液又は懸濁液の液体にするのに適した固体形態として製剤化しても
よい。
本発明のレセプターは、生理学的に許容できかつ適合性の希釈剤又は賦形剤と混
合されることが多い。適する希釈剤又は賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキス
トロース、グリセロール、又はそれらに類したもの、及びそれらの組み合わせで
ある。更に、所望により、該組成物は、湿潤剤又は乳化剤、安定剤又はpH緩衝
剤の如き少量の補助物質を含有してもよい。
局所投与の如き他の投与様式に適する更なる製剤には、軟膏、チンキ剤、クリー
ム剤、ローション剤、及び場合によっては坐剤が含まれる。軟膏及びクリーム剤
については、従来の結合剤、担体及び賦形剤には、例えば、ポリアルキレングリ
コール又はトリグリセリドが含まれる。
以下の実施例は、本発明の一定の好ましい態様及び側面を説明するためのもので
あり、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
以下の実験的開示においては、次の略号を適用する:eq(当量);M(モル濃
度);μM(マイクロモル濃度);N(規定);mol(モル);mmol (
ミリモル);μmol(vイクロモル);nmol (ナノモル);kg(キロ
グラム);gm(グラム);mg(ミリグラム):kg(マイクログラム);L
(リッター);mf(ミリリッター);μm(マイクロリッター);cm(セン
チメートル);mm(ミリメートル);μm(マイクロメートル);nm(ナノ
メートル);及び℃(摂氏で表した度)。
実施例1
この実施例は、抗原の皮肉投与後の皮膚アレルギー反応を軽減するために可溶性
IL−ルセプターを用いることを説明するものである。
ブタフサ花粉及び室内塵のような抗原での気管支攻撃後に、初期及び後期段階反
応が認められている。重要なことは、肺組織におけるこれら反応が、同種の抗原
での皮肉攻撃後の皮膚における初期及び後期段階反応に時間的に対応することで
ある〔ドロピッチ(Dolovich、 J、)及びリトル(D、C,Litt
le)、 J、 Allergy C11n。
rmmunol、 49:43 (1972)を参照のこと;ソレイ(Soll
ey、 G、O,)ら、 J、 Cl1n、Invest、 58:408 (
1976)も参照のこと〕。アレルゲンの対する皮膚反応性、特に後期段階反応
(LPR)皮膚試験により、肺の中で起こる喘息の現象を予測できると考えられ
る。
LPR皮膚試験は、被験者の前腕に試験溶液を皮肉注射することによって行われ
る。該試験溶液は、攻撃用抗原を含有する。コントロールには、攻撃用抗原のな
い試験溶液を投与する。その後・に、注射部位を96時間まで時間間隔をおいて
検査する。反応の直径を直角の2方向で測定して、異なる時間における特徴を記
録する。
殆どの被験者は二元反応、つまり4時間の時点でLPRが始まり、8〜12時間
の時点でピークに到達する反応を示す。LPRは24時間かけて徐々に低下する
。ピーク時には、注射部位は紅斑、発熱、浮腫、かゆみ及び/又は圧痛の特徴を
示す。LPRは初期段階反応よりもより範囲が広くかつより大きな不快をもたら
す。
この実施例では、各個体についてLPR皮膚試験を行う;全ては上記のような抗
原での陵内攻撃に対して以前に二元反応(初期及び後期)を有したことがある。
塵埃ダニ抗原が用いられるCD。
ブチロニジナス(D、 pteronyssinus) ; Allergy
Laboratoriesof 0hio; 30.000AU/m1〕、可溶
性IL−ルセブタ−(イムネックス社;ワシントン州シアトル)保存濃度はl
Omg/ m lである。TBシリンジ及び使い捨て針を用いて、8つの試験溶
液を皮肉注射用に調製する(各0.01m1)。各前腕に4つの陵内試験部位を
設ける。
2つの試験溶液はコントロールである。リン酸ヒスタミン〔アレルムド・ラボ(
Allermed Labs) ; 1.8 m g / m l )を正のコ
ントロールとして用い、食塩水を負のコントロールとして用いる。
残りの6つの試験溶液全ては塵埃ダニ抗原を含有し;3つはIL−ルセブターを
含有する(最終濃度:1.65mg/mf)が、他の3つは食塩水を含有する。
3種の抗原濃度が見積もられる(最終濃度:l:500.000、l・200.
000及び1:100.000) 。
膨疹反応の領域をボールペンで皮膚の上にマークを付ける。次に、透明の粘着テ
ープをマークを付けた皮膚に貼る。ペンのマークが付いたテープを皮膚から剥が
し、0.1mm方眼紙の上に貼る。
次に、ペンのマークが付いた領域内の方眼を数えることにより膨疹反応を計数す
る。
注射20分後、希釈用コントロールに対する反応を引いた後のヒスタミン反応の
面積の半分よりも大きい膨疹が、最低濃度でのコントロールアレルゲン注射(即
ち、レセプターを含有しない溶液)により生じる。対照的に、IL−ルセプター
を含有する注射液により生じる膨疹は軽減されている。
2時間で初期段階が治まる。LPRは8〜13時間でピークに達する。そのピー
ク時に、20分の時点で認められたよりも大きい膨疹が、最低濃度でのコントロ
ールアレルゲン注射(即ち、レセプターを含有しない溶液)により生じるが、I
L−ルセブターを含有する注射液により生じた膨疹は少なくとも50%だけ軽減
されている。
この実施例の結果は、IL−ルセブターに限られるものであるが、それでも、抗
アレルギー薬をスクリーニングするためのアレルギー分析に用いる一般的な利用
可能性を示すものである。実際、この皮膚試験は、あらゆる医薬の抗炎症性を測
定するのに適している。
この簡単な皮膚試験で膨疹を視覚的に測定することに加えて、所望により、アレ
ルギー反応の病理学的査定を行うこともできる。
8時間で、各前腕の1又は2以上のアレルゲン部位においてバンチバイオプシー
を行うことができる。ホルマリンで固定してパラフィンで包埋した切片について
、標準的ヘマトキシリン及びエオシン染色を行うことができる。バイオプシー部
位における細胞浸潤のパターン及びタイプに従って査定を行う。該部位を、i)
脈管周囲の浸潤物、ii)間質性浸潤物及び浮腫、及びii)白血球崩壊の存在
及び範囲に基づいて、0〜3の段階(なし、軽症、重症又は重症)に等級分けす
る。リンパ球、好酸球、マクロファージ、顆粒球、及び数が増加しているか若し
くは正常な皮膚に特有のあらゆる他の細胞要素の存在に関して特に注意を払うこ
とができる。
実施例2
この実施例は、抗原での結膜攻撃後のLPRを軽減するために可溶性IL−ルセ
ブターを用いることを説明するものである。
アレルギー症状における眼の関与は普通である。それは、全身アレルギー症状の
結果であるか又は、実際、アレルギー疾患の主要な病巣でもある。
具体的な眼性アレルギーに関して、アレルギー性鼻結膜炎、アトピー性用結膜炎
、春季結膜炎、巨大乳頭結膜炎、及び接触アレルギーが主要なタイプとして確認
されている。最も普通に見られる眼性アレルギーの形態は、アレルギーシーズン
中にアレルギー性鼻炎に伴って目が赤くなり痒くなることある。
通常、眼の症状は鼻又は呼吸器の症状によって目立たない。しかしながら、場合
によっては眼の症状が目立つ。患者は、一般に、赤く腫れた痒い眼、及び乏しい
粘液分泌に不快を訴える。アレルギー患者の殆どは痒みを有し、そして殆どの他
の眼性症状は痒みを伴わないので、痒みは眼性アレルギーの重要な症状である。
他の普通の眼性反応には、(コンタクトレンズに関係する)巨大乳頭結膜炎及び
(石鹸、シャンプー、及び目のメーキャップにより頻繁に起こる)接触アレルギ
ーが含まれる。
眼の関与を研究するため、アレルギー専門医達は、結膜性アレルギー反応を測定
するための手順を開発している。アレルギーを有する個体における結膜攻撃試験
が、アレルギーの診断を確認するために、アレルギー反応に付随する生理的変化
を研究するために、アレルギー反応の細胞及び媒介物質のサンプルを採取するた
めに、及び抗炎症治療を評価するために用いられている。
該結膜攻撃試験(CPT)は、アレルギーの存在又は不存在を確認する良い方法
である。このことは、特に、皮膚試験が陰性であるか又は曖昧である場合に当て
はまる。更に、CPTは安全であることが分かっている。つまり、角膜が害され
ることはなく、患者の不快感は弱くかつ一時的なものである。
普通、非アレルギー個体から取った結膜の掻き取り片には好酸球増加は存在しな
い。結膜の好酸球増加の存在は、アレルギー性結膜炎の診断的指標であると考え
られ、該疾患の重さは、涙の中の主要な塩基性タンパク質のレベルと相関してい
るようである。
眼の炎症の媒介物質を評価するために涙液をサンプルに取ることもできる。アレ
ルギー患者における涙のIgEレベルはこれまでも測定されており、一般に、涙
のIgEレベルと血清IgEレベルとの間には相関関係がある。この相関関係は
、血清1gEが100IU/mA’よりも大きい場合及び涙のIgEが41U/
mlよりも大きい場合に存在する。
該反応の重さを評価するために、強いフラッシュライト又は、利用できるのであ
れば、スリットランプ顕微鏡で、目を検査することができる。アレルギーの結膜
は、炎症を起こし浮腫が生じている。血管が強烈な赤色でかつ隆起しているとい
うよりも、むしろ結膜は薄桃色又はミルク様の外観を有する。
この実施例では、LPRにおける眼の症状の抑制を検査する。
涙液膜内の炎症細胞の存在がLPR期間中の眼の症状の発生と相関している。
枯草熱結膜炎を有する10人のライ麦過敏症患者及び眼性疾患を有さない10人
の非アレルギー被験者に、ライ麦アレルゲンをlOμlの4種の異なるアレルゲ
ン投与量(10,000,32,000,100,000、及び320.000
BU/mj!のライ麦アレルゲン)〔ファルマルゲン(Pharmalgen
) 、ファルマシア・グイイブナスチフスA B (Pharmacia Di
agnostics AB)、スウェーデン、ウプサラ〕で4週間弱く局所投与
することによって抗原攻撃する。アルブミン希釈剤(ファルマシア)を該アレル
ゲンを希釈するのに用いる。5人の患者及び5人の非アレルギー被験者に、IL
−ルセプターと予め混合したアレルゲンを投与する。他の5人の患者及び被験者
には、IL−ルセブターを含まないアレルゲンを投与する。重要なことは、アレ
ルギー患者及びコントロール被験者は、眼の攻撃を行う前には臨床的症状を有さ
ないことである。
CPTは、試験をする時点で調製した希釈度の異なるライ麦のアルブミン希釈液
10μlを適用することによって、片目の下部結膜円蓋にアレルゲンを導入する
操作を含む。用いた濃度は、lo、 o o o、32,000.100,00
0.及び320.000BU/mlであった。もう一方の目はコントロールとし
て用い、該コントロールの目に、同時にlOμlのアルブミンを投与した。
患者及びコントロール被験者の両方に、反対側の目に抗原溶液を投与する。アレ
ルゲン又は緩衝液の投与前及び抗原投与後20分、1時間、及び6時間に、両方
の目について、涙液細胞学(tear−fluid cytology)での臨
床的結膜評価を行う。アレルギー患者及びコントロール被験者の両方において、
次の眼の症状・が主観的及び客観的に医師によって評価される。即ち、充血、浮
腫、流涙、及び痒みである。それぞれの症状をθ〜+4に配点し、次のように等
級分けをする。即ち、O−なし;千1−軽症;+2−中症;+3−重症;そして
+4−非常に重症である。それぞれの項目から得られた全点数の合計(最大臨床
点数は16)は、それぞれの時点における臨床的反応の強さに相当する。
眼の表面に触れることなく、微細毛管(シグマ・ケミカル社。
セントルイス、MO)を用いて、内眼角から2μlの涙を採取する。かかる涙採
取法は、健康な組織を冒さない方法であって、結膜に傷をつけることなく繰り返
しサンプリングすることが可能である。空気乾燥してライト・ギムザ〔ディツー
クイック(Diff−Quick)、バクスター・ヘルスケア(Bxter H
ealthcare)社、ギブスタウン、N、J、)で染色したスライドガラス
上に涙を塗布する。
それぞれのスライド上の確認できる細胞全てを、光学顕微鏡を用いて倍率X10
0Oで計数する。5種類の細胞が記録される。即ち、上皮細胞、好中球、好酸球
、リンパ球、及び単球である。コントロール被験者のレベルに比較してアレルギ
ー患者の涙液内の炎症細胞のベースラインレベルに有意な差がないことを確認す
るため、攻撃前に全参加者をまず検査する。
攻撃後、IL−ルセプターを含まないアレルゲンを投与された全アレルギー被験
者は、全てのアレルゲン投与量で、すぐに過敏症根性反応を示し;IL−ルセブ
ターと一緒にアレルゲンを投与されたアレルギー被験者は、有意に軽減された反
応を示す。
アレルギー患者のアレルゲン攻撃(レセプターなし)された目の中における結膜
反応も、アルブミン希釈剤で処理した目と比較して、統計的に有意なものである
。320.000 BU/mlのライ麦アレルゲン(レセプターなし)で攻撃さ
れた目には、IL−ルセブターと一緒にこの量を投与された目に比較して、かな
りの数の好中球が検出される。
最高のアレルゲン投与量で、レセプターを含まないアレルゲンで攻撃された目の
中の攻撃6時間後の(即ち、後期段階における)涙液に、かなりの数の好酸球及
びリンパ球が漸増する。該涙液における好酸球のこの増加は、レセプターと一緒
にアレルゲンを投与されたアレルギー患者には見られない。
実施例3
この実施例は、抗原吸入後の鼻の組織におけるLPRを軽減するために可溶性I
L−ルセプターを用いることを説明するものである。
アレルギー性鼻炎を有する患者は、抗原攻撃後にすぐに症状(初期段階反応)を
示し、続いて数時間後に症状の再発(後期段階反応)を示す場合が多い。この実
施例は、花粉のない冬季における無症候性被験者の制御された研究に関する。
イネ科植物又はブタフサ花粉によるシーズン性アレルギー性鼻炎の16人の患者
を選別する。全被験者は、皮肉皮膚試験で、10PNU(タンパク質窒素ユニッ
ト)又はそれ未満の抗原エキスに対して陽性であり、全員は抗原での鼻腔内攻撃
に対して以前に二元反応(初期及び後期)を有したことがある。
ブタフサ花粉及び混合イネ科植物花粉エキス(3: 2 : 3 : 2の比率
のチモシー、カモガヤ、ナガハグサ及び牧草)をグリーア・ラボラトリーズ(G
reer Laboratories) (Lenoir、 N、C,)から購
入し;乳酸加リンガー液及びオキシメタゾリン塩酸塩(Afrin。
Schering、 Kenilworth、 N、J、)を病院の薬局で購入
する。
攻撃のときに、鼻の分泌物の採取を妨げる粘膜の充血を防ぐために全患者の鼻の
中にオキシメタゾリン塩酸塩を噴霧する(鼻孔当たり2回噴霧)。オキシメタゾ
リンのこの投与が、抗原に対する初期反応中のヒスタミン放出に影響を及ぼさな
いことは以前に示されている。
16人の患者のうち8人は、攻撃前に、緩衝液で希釈したIL−ルセプターで鼻
の洗浄を4回行い、残りの10人は、緩衝液だけで洗浄を行う。その後に、l
000 PNUの抗原で攻撃する。
攻撃操作中、患者は症状評点シートを所持する。くしゃみの数に加えて、鼻の分
泌、鼻詰まり、及び痒みを評価するために、0〜5の6段階(0は無症状に匹敵
し、5は重症に匹敵する)を用いる。勿論、鼻詰まりの程度は、オキシメタゾリ
ン塩酸塩で前処理したため、該スコアシート上に低く評価される。症状の存在又
は不存在は、後期反応中の媒介物質の存在又は不存在と相関する0攻撃前にIL
−ルセブターで処理された患者と緩衝液だけで処理された患者との比較から、I
L−ルセブターでの前処理は、抗原での鼻腔攻撃に対する後期反応及び再攻撃反
応の間のみならず初期反応の間にも、ヒスタミン及び他の炎症媒介物質の症状及
び放出の両方を抑制することが明らかである。
実施例4
この実施例は、アレルゲンの吸入後の肺組織内の後期段階反応(LPR)を軽減
するために可溶性IL−ルセブターを用いることを説明するものである。
気道機能亢進は、抗原吸入、幾つかの刺激性化学物質との接触、及び気道感染症
により誘発又は悪化され得る。亢進の程度は、洗浄により検出されるマスト細胞
及び好酸球の数と直接に相関する。
この実施例には、証明されたアレルギー性気管支喘息を有する20人の患者が参
加する。アレルゲン吸入は、ビースバッドネナー・ドラペルスプレー(Wies
badnener Doppelspray) (8L/分の空気流、噴霧器出
力約0.2m11分)を用いて、塵埃ダニエキス(上の実施例1を参照のこと)
を15分間隔で吸入することによって行う。10人の患者にはIL−ルセプター
を予め混合したアレルゲンを投与し、他の10人の患者にはアレルゲンを単独で
投与する。
アレルゲン単独の吸入6〜48時間後に気管支肺胞を洗浄すると、好酸球、マス
ト細胞、及び剥離した上皮細胞の数が増加していることが分かる。好酸性顆粒主
要塩基性タンパク質レベルは、これら喘息患者の洗浄液において顕著に上昇して
いる。末梢血好酸球数は、肺組織内の好酸球レベルが増加する一方で抗原攻撃に
対する後期段階反応中に低下するが、これはおそらく肺における辺縁趨向及び遊
出のためであろう。
IL−ルセプターと共にアレルゲンを吸入した後に気管支肺胞を洗浄すると、肺
における好酸球の遊山が抑制されていることが分かる。この組織学的データは、
マスト細胞の活性化、好酸球及び他の炎症細胞による組織の浸潤、及びアレルゲ
ンの吸入により誘発される組織損傷並びに機能障害は、IL−ルセプターの存在
により顕著に抑制されるという考えと一致する。
かくして、本発明が、気管支喘息、鼻腔結膜炎、結膜炎、皮膚炎、尊麻疹、慢性
気管支炎、アレルギー性及び非アレルギー性鼻炎、及び炎症性肺疾患を含むがこ
れらに限定されないアレルギー反応を治療するための有益な方法及び組成物を提
供するものであることが分かる。
この明細書に引用した刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出
願があたかも具体的かつ個別的に参照によって組み入れられているように、参照
によってここに組み入れられる。
説明のために幾分詳細に上記の発明を記載し、明快にしかつ理解し易いようにす
るために実施例を記載してきたが、この発明の教示から見て、添付の請求の範囲
の真の精神又は範囲から逸れることなく、一定の変更及び修飾をこの発明に加え
ることができることは、当業者にとって明らかであろう。
Claims (18)
- 1.IL−1レセプター、TNFレセプター、及びIL−1又はTNFのいずれ かに結合できるそれらのレセプター類縁体からなる群から選ばれる少なくとも1 種を含む製剤を炎症した組織に接触させることを含むアレルギー反応の治療方法 。
- 2.製剤中に含有されるレセプター又は類縁体の実質的な部分が可溶性である、 請求項1の方法。
- 3.前記製剤がIL−1レセプター及びTNFレセプターの混合物を含む、請求 項1の方法。
- 4.前記TNFレセプターの少なくとも一部分が前記1L−1レセプターに共有 結合している、請求項3の方法。
- 5.前記レセプター類縁体の少なくとも一部分がTNFレセプター部分及びIL −1レセプター部分を含むハイブリッド融合分子である、請求項3の方法。
- 6.製剤が更に治療的に有効な量の少なくとも1種のコルチコステロイドを含む 、請求項1の方法。
- 7.前記コルチコステロイドの少なくとも一部分が前記1L−1レセプターに共 有結合している、請求項5の方法。
- 8.治療される組織が、鼻の組織、眼の組織、肺組織、及び皮膚からなる群から 選ばれる、請求項1の方法。
- 9.抗アレルギー性について医薬を試験する方法であって、次の段階を含む方法 。 a)少なくとも1種の攻撃用アレルゲンを含む試験溶液を準備し; b)試験すべき医薬を準備し; c)前記試験溶液に前記医薬を添加して試験混合液をつくり;d)1又は2以上 の個体に前記試験混合液を皮内注射し;そして e)前記注射後に時間的間隔をおいて注射部位を検査してアレルギー反応の範囲 を測定する。
- 10.前記個体が、前記アレルゲンでの皮内攻撃に対して以前に二元アレルギー 反応(初期及び後期)を示したことがある、請求項9の方法。
- 11.前記検査段階が、個体の皮膚上の膨疹反応の領域を測定することを含む、 請求項9の方法。
- 12.IL−1レセプター、TNFレセプター、及びIL−1又はTNFのいず れかに結合できるそれらのレセプター類縁体からなる群から選ばれる少なくとも 1種を、かかる治療を必要とするホストに局所又は非経口で適用するのに適合し た薬学的に許容できる担体と共に含む、アレルギー反応を治療するための治療用 組成物。
- 13.製剤中に含有されるレセプター又は類縁体の実質的な部分が可溶性である 、請求項12の治療用組成物。
- 14.前記製剤がIL−1レセプター及びTNFレセプターの混合物を含む、請 求項12の治療用組成物。
- 15.前記TNFレセプターの少なくとも一部分が前記1L−1レセプターに共 有結合している、請求項14の治療用組成物。
- 16.前記レセプター類縁体の少なくとも一部分がTNFレセプタ一部分及びI L−1レセプター部分を含むハイブリッド融合分子である、請求項14の治療用 組成物。
- 17.製剤が更に治療的に有効な量の少なくとも1種のコルチコステロイドを含 む、請求項12の治療用組成物。
- 18.前記コルチコステロイドの少なくとも一部分が前記1L−1レセプターに 共有結合している、請求項17の治療用組成物。
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---|---|---|---|
US77662491A | 1991-10-15 | 1991-10-15 | |
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PCT/US1992/008775 WO1993007863A1 (en) | 1991-10-15 | 1992-10-14 | Methods and compositions for treating allergic reactions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07500339A true JPH07500339A (ja) | 1995-01-12 |
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Family
ID=25107935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05507785A Expired - Fee Related JP3122139B2 (ja) | 1991-10-15 | 1992-10-14 | 後期段階炎症反応の治療用組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5770401A (ja) |
EP (1) | EP0611302B1 (ja) |
JP (1) | JP3122139B2 (ja) |
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DE (1) | DE69230862T2 (ja) |
WO (1) | WO1993007863A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006503905A (ja) * | 2002-09-24 | 2006-02-02 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 炎症性サイトカインのレベルの増大と関連する病気および障害の治療のための方法および試薬 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5075222A (en) | 1988-05-27 | 1991-12-24 | Synergen, Inc. | Interleukin-1 inhibitors |
US6858409B1 (en) | 1988-05-27 | 2005-02-22 | Amgen Inc. | Nucleic acids encoding interleukin-1 inhibitors and processes for preparing interleukin-1 inhibitors |
DK0417563T3 (da) | 1989-09-12 | 2000-11-06 | Hoffmann La Roche | TNF-bindende proteiner |
US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
US6239268B1 (en) | 1994-09-09 | 2001-05-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Interleukin-1 type 3 receptors |
US5865673A (en) * | 1996-01-11 | 1999-02-02 | Cummins-Allison Corp. | Coin sorter |
US6096728A (en) * | 1996-02-09 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
AU736876B2 (en) * | 1996-12-06 | 2001-08-02 | Amgen, Inc. | Combination therapy using an IL-1 inhibitor for treating IL-1 mediated diseases |
US6294170B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
US6472179B2 (en) * | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
AU2001259758A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-26 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
US7364736B2 (en) | 2001-06-26 | 2008-04-29 | Amgen Inc. | Antibodies to OPGL |
DE102004034723A1 (de) | 2004-07-17 | 2006-02-09 | Carl Freudenberg Kg | Magnetostriktives Element und dessen Verwendung |
US7833527B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies |
AU2008289552B2 (en) * | 2007-08-16 | 2014-10-09 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues |
EP2620139B1 (en) | 2008-02-27 | 2016-07-20 | Biomet Biologics, LLC | Interleukin-1 receptor antagonist rich solutions |
TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
EP2507267B1 (en) | 2009-12-02 | 2016-09-14 | Acceleron Pharma, Inc. | Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins |
HUE035618T2 (en) | 2010-01-15 | 2018-05-28 | Kirin Amgen Inc | Antibody presentation and therapeutic regimens |
AU2011262415A1 (en) * | 2010-06-03 | 2012-12-06 | Phadia Ab | Method for decision support in allergy diagnosis |
SG187231A1 (en) | 2010-07-29 | 2013-02-28 | Eleven Biotherapeutics Inc | Chimeric il-1 receptor type i agonists and antagonists |
WO2012170938A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and methods for increasing serum half-life |
US20140234330A1 (en) | 2011-07-22 | 2014-08-21 | Amgen Inc. | Il-17 receptor a is required for il-17c biology |
ES2884813T3 (es) | 2013-03-13 | 2021-12-13 | Buzzard Pharmaceuticals AB | Formulaciones de citoquina quimérica para administración ocular |
US9758806B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-09-12 | Biomet Biologics, Llc | Acellular compositions for treating inflammatory disorders |
US9950035B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Biomet Biologics, Llc | Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders |
US10208095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-19 | Biomet Manufacturing, Llc | Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods |
US20140271589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of collagen defects using protein solutions |
US10143725B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-04 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of pain using protein solutions |
US9895418B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-02-20 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions |
US9878011B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-30 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of inflammatory respiratory disease using biological solutions |
ES2760002T3 (es) | 2014-03-31 | 2020-05-12 | Amgen K A Inc | Métodos de tratamiento de la psoriasis de uñas y cuero cabelludo |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU577856B2 (en) * | 1985-01-17 | 1988-10-06 | Immunex Corporation | Cloning and characterization of the human interleukin 1 gene |
US4816436A (en) * | 1986-10-29 | 1989-03-28 | Immunex Corporation | Anti-arthritic use of interleukin-1 proteins |
EP0289586A4 (en) * | 1986-11-17 | 1990-04-10 | New England Medical Ct | INCREASING GAMMA CARBOXYLATION OF RECOMBINANT, VITAMIN K-DEPENDENT PROTEINS. |
US4879374A (en) * | 1987-03-13 | 1989-11-07 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1β DNA sequence |
US4894333A (en) * | 1987-05-28 | 1990-01-16 | Immunex Corporation | Bovine interleukin-1α |
AU625534B2 (en) * | 1987-11-25 | 1992-07-16 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
US4968607A (en) * | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
US5055447A (en) * | 1988-07-28 | 1991-10-08 | Genentech, Inc. | Method and compositions for the treatment and prevention of septic shock |
ES2038812T3 (es) * | 1988-10-22 | 1993-08-01 | Vaw Aluminium Ag. | Barra de persiana para la utilizacion en persianas insonorizadas. |
AU643427B2 (en) * | 1988-10-31 | 1993-11-18 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
WO1990012877A1 (en) * | 1989-04-19 | 1990-11-01 | Cetus Corporation | Multifunctional m-csf proteins and genes encoding therefor |
DE59010941D1 (de) * | 1989-04-21 | 2005-03-24 | Amgen Inc | TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs |
DE3922089A1 (de) * | 1989-05-09 | 1990-12-13 | Basf Ag | Neue proteine und ihre herstellung |
US6143866A (en) * | 1989-07-18 | 2000-11-07 | Amgen, Inc. | Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same |
CA2485553A1 (en) * | 1989-09-05 | 1991-03-21 | Immunex Corporation | Tumor necrosis factor - .alpha. and - .beta. receptors |
US5945397A (en) * | 1989-09-05 | 1999-08-31 | Immunex Corporation | Purified p75 (type II) tumor necrosis factor receptor polypeptides |
US5395760A (en) * | 1989-09-05 | 1995-03-07 | Immunex Corporation | DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors |
US6541610B1 (en) * | 1989-09-05 | 2003-04-01 | Immunex Corporation | Fusion proteins comprising tumor necrosis factor receptor |
GB9025400D0 (en) * | 1990-11-22 | 1991-01-09 | British Broadcasting Corp | Improvements in television systems |
EP0567566B2 (en) * | 1991-01-18 | 2007-07-04 | Amgen Inc., | Methods for treating tumor necrosis factor mediated diseases |
JP2001506982A (ja) * | 1996-11-27 | 2001-05-29 | イミュネックス・コーポレーション | 一酸化窒素産生の制御法 |
-
1992
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-
2003
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006503905A (ja) * | 2002-09-24 | 2006-02-02 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 炎症性サイトカインのレベルの増大と関連する病気および障害の治療のための方法および試薬 |
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