JP3122139B2 - 後期段階炎症反応の治療用組成物 - Google Patents

後期段階炎症反応の治療用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アレルギー反応、より詳しくは、気管支喘
息、鼻炎、鼻腔結膜炎、結膜炎、及び皮膚炎を治療する
方法及び組成物に関する。
発明の背景 アレルギー反応は、抗原（又は“アレルゲン”）に対
する何らかの異常な又は変質した反応である。典型的に
は、かかる反応は、実際のところ、タンパク質、脂質又
は炭水化物のいずれかの特定の物質に対する体の過敏症
によって特徴付けられる。アレルギー反応は、局所的、
例えば、接触皮膚炎でも、又は全身的、例えば、アナフ
ィラキシーでもあり得る。
アレルギー疾患のうち、気管支喘息は最も重要なもの
の１つである。殆どの都市の病院では、それは子供の入
院の主要な原因である。今日の医療の実情は、苦しめら
れている個体における喘息を不可避な難病であると認め
ている。死を回避するのに充分な程度に症状を抑制する
ことは可能であるが、緊急の往診、安眠妨害、及び仕事
のできない日々を過ごすことは、一般に避けることがで
きない。
該疾患は、一般に、呼吸困難、ぜん鳴及び咳、並びに
可逆性気道閉塞及び不特定の刺激に対する気道の機能亢
進を伴う。これら反応は、２つの段階、つまり初期及び
後期に認められている〔レマンスケ（Lemanske,Jr.,R.
F.）及びカリナー（M.A.Kaliner）,Allergy,Principles
＆ practice（3rd Ed.）pp.224−246（1988）。カリナ
ー,Hosp.Prac.22:73（1987）；ラーゼン（Larsen,G.）,
Hosp.Prac.23:113（1987）も参照のこと。〕 感作した被験体は、アレルゲンの吸入により、吸入10
分以内の気管支収縮によって特徴付けられる初期段階反
応（early phase response）を示し、１〜２時間以内に
最高に達する。被験体によっては、３〜４時間後に気道
収縮が再発（即ち、後期段階反応（late phase respons
e））し、次の2,3時間の間に最高に達する〔オビルネ
（O'Byrne,P.M.）ら,Am.Rev.Respir.Dis.136:740（198
7）〕。この後期段階反応は細胞段階の炎症によるもの
と考えられる〔ハーグリーブ（Hargreave,F.E.）ら,Eu
r.J.Respir.Dis.69（Suppl 147）:16（1986）；オビル
ネ,Chest 90:575（1986）；ドロビッチ（Dolovich,J.）
ら,J.Allergy Clin.Immunol.83（Suppl）:521（198
7）〕。
完全ではない長続きのする喘息の緩解が、現行の治療
的戦略に対応して記載されている。例えば、グルココル
チコステロイドは全身投与した場合に強力な抗喘息薬と
なるが、該疾患の症状は一時的に治まるだけで、その代
わりに骨粗鬆症、体重増加、高血圧、及び糖尿病を含む
周知の副作用を受ける〔バルネス（Barnes,P.J.）,New
Eng.J.Med.321:1517（1989）〕。ステロイド吸入治療法
も問題を有している〔ツーグッド（Toogood,J.H.）,J.A
llergy Clin.Immunol.83（Suppl）:528（1987）〕。特
にステロイドの副作用が最も甚だしい患者のために、ス
テロイドの代替物としてメトトレキセートを少ない量で
投与することが行われている〔ミュラーキイ（Mullarke
y,M.F.）,New Eng.J.Med.318:603（1988）〕。しかしな
がら、メトトレキセートは、コルチコステロイドを中毒
量投与する代わりに頻繁に使用されるが、それ自身かな
りの毒性を有している。更に、それは、周期的にコルチ
コステロイドを投与する必要性を排除しない。
アレルギー疾患の治療に対する新規なアプローチが非
常に望まれている。具体的には、患者に対する害を伴わ
ずに長く持続する抗炎症作用をもたらす治療法が必要と
されている。
発明の開示 本発明は、皮膚、眼、鼻、胃腸及び気管支のアレルギ
ー疾患を含むアレルギー反応を治療する方法及び組成物
に関する。
本発明によれば、インターロイキン−１（IL−１）レ
セプター、腫瘍懐死因子（TNF）レセプター、及び該そ
れぞれのエフェクターに結合するそれらのレセプター類
縁体からなる群から選ばれる少なくとも１種が、アレル
ギー反応を治療するために選択的に用いられる。本治療
法は、コルチコステロイドの多くの有益な作用を有する
一方で、これら物質に伴う毒性を有さないと考えられ
る。
本発明の１つの側面は、可溶性IL−１レセプターを用
いて組織内の炎症を治療することを意図している。一定
の態様においては、この方法は、可溶性IL−１レセプタ
ーを含む治療用製剤を炎症した組織に接触させることを
含む。他の態様においては、該炎症した組織は皮膚であ
り、炎症は接触皮膚炎、蕁麻疹、血管浮腫又はアトピー
性皮膚炎である。更なる態様においては、眼の組織が炎
症し、炎症はアレルギー性結膜炎である。なお他の態様
においては、鼻の組織はが炎症し、炎症は鼻炎である。
なお更なる態様においては、肺組織が炎症し、炎症は気
管支喘息である。
本発明は、かかるレセプター又はレセプター類縁体を
他の医薬（例えば、コルチコステロイド）と組み合わせ
て用いて組織内の炎症を治療することも意図している。
一定の態様においては、この方法は、かかるレセプター
とコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）及び抗
ヒスタミン剤の如き医薬との混合物を含む治療用製剤を
炎症した組織に接触させることを含む。
他の態様においては、本法はTNF及びIL−１レセプタ
ーの両方を組み合わせて含む治療用製剤を炎症した組織
に接触させることを含む。
本発明は、抗アレルギー剤をスクリーニングするため
に、アレルギー分析法を用いることも意図している。１
つの態様においては、本発明は、医薬の抗炎症性を測定
するために皮膚試験を用いることを含む。
本発明は、かかるレセプター及びその類縁体を含有す
る治療用組成物も提供する。
図面の簡単な説明 図面は、エフェクター（繋がったビーズ）に競合的に
結合して、細胞膜内の内因性レセプターへの該エフェク
ターの結合を阻害する外因性レセプター（斜線を付した
もの）を図式的に示したものである。
発明の詳細な説明 本発明は、アレルギー反応、特に、限定するものでは
ないが、気管支喘息、鼻腔結膜炎、結膜炎、皮膚炎、蕁
麻疹、慢性気管支炎、アレルギー性及び非アレルギー性
鼻炎、及び炎症性肺疾患を治療する方法及び組成物に関
する。本発明によれば、インターロイキン−１（IL−
１）レセプター、腫瘍懐死因子（TNF）レセプター、及
び該それぞれのエフェクターに結合するそれらのレセプ
ター類縁体からなる群から選ばれる少なくとも１種を含
む治療用組成物を炎症した組織に体外から適用する。本
発明は、IL−１レセプター、TNFレセプター、該それぞ
れのエフェクターに結合するそれらの類縁体又はそれら
の組み合わせ及びそれらの混合物を治療用製剤に使用す
ることを意図している。
現時点では、該レセプター及びそれらの類縁体は、意
図されている個々の適用に適切な媒体に可溶性であるこ
とが望ましいと考えられる。ここで用いる場合、“可溶
性”という用語は、該用語が用いられる前後関係から全
く異なる意味であることが明らかでない限り、レセプタ
ーが内因性エフェクターと結合することができ場所に移
動できるように選択された媒体内で該レセプターが充分
に可溶性であることを意味する。
ここで用いる場合、“エフェクター”という用語は、
該用語が用いられる前後関係から全く異なる意味である
ことが明らかでない限り、互換的にIL−１及び／又はTN
Fを意味する。
ここで用いる場合、“実質的な”という用語は、該用
語が用いられる前後関係から全く異なる意味であること
が明らかでない限り、検出可能な治療的作用を生じるの
に充分な量を意味する。
IL−１及びIL−１レセプター インターロイキン−１α（IL−１α）及びインターロ
イキン−１β（IL−１β）は、免疫及び炎症反応の調節
に中心的役割を果たす遠縁にあたるポリペプチドホルモ
ンである〔セレッチ（Cerretti）ら，米国特許第4,894,
333号及び第4,879,374号を参照のこと、それぞれ参照に
より本明細書に組み入れられるものとする〕。これら２
つのタンパク質は、共有するリンパ球活性化因子活性及
び共通の主な細胞源、即ち活性化したマクロファージに
基づき、もともと両方ともIL−１として分類されたもの
である。生成した天然の及び組換えIL−１分子を用いた
研究から知見が蓄積されるにつれて、以前にIL−１に帰
された広範囲の活性の全てではないにしてもその殆どを
IL−１αとIL−１βが各々媒介していることが明らかに
なってきた。この殆ど同一の生物学的活性スペクトルの
基本原理は、単一種の原形質膜IL−１レセプターがIL−
１αとIL−１βの両方に結合することであると考えられ
る。
IL−１原形質膜レセプターの存在は、今日では充分に
確認されている。該IL−１レセプターの本来の構造的な
特徴付けは、ゲル濾過、該レセプターと125I−IL−１分
子の間の化学的架橋により形成される共有結合性複合体
のSDS−PAGE分析、及び標識表面タンパク質の免疫沈降
によるこのタンパク質の分子量の推定に止まっていた
が、今では該レセプターの１つがクローン化され高収率
で発現されている〔イムネックス（Immunex）社に譲渡
されたダウワー（Dower）の米国特許第4,968,607号を参
照のこと、これは参照により本明細書に組み入れられる
ものとする〕。
TNF及びTNFレセプター 腫瘍懐死因子（TNF−α）は、急性肺不全及び損傷の
発生に重要な役割を果たす。肺の中に放出されると、TN
F−αは破壊作用を有し、急速かつ広汎な組織損傷を起
こす。これは、多分、内皮細胞及び顆粒球へのその既知
の作用、並びにIL−１、プロスタグランジン、及び血小
板活性化因子の如き他の媒介物質のその誘発の直接の結
果であろう。エンドトキシンの吸入により動物の肺にTN
F−αが誘発されると、気道は気管支喘息の特徴である
反応性パターンを発生する〔パウエルス（Pauwels,R.
A.）ら,Am.Rev.Resp.Dis.141:540（March 1990）を参照
のこと〕。
遮断用抗体を用いることにより、TNF−αの中毒作用
を除去することが可能になっている。ヒヒは、モノクロ
ーナル抗TNF−α（ab′）断片を予め投与することによ
って大腸菌の致死量の静脈内投与から保護され得る〔ト
ラセイ（Tracey,N.J.）,Nature 330:662（1987）を参照
のこと〕。
腫瘍懐死因子−α及びTNF−βレセプターは単離さ
れ、これら分泌タンパク質をコードするDNA配列が明ら
かにされている〔イムネックス社に譲渡されたスミス
（Smith）らのヨーロッパ特許出願第90309875.4号（第0
418014A1号公開公報）を参照のこと、これは参照により
本明細書に組み入れられるものとする；米国特許出願第
07/405,370号、第07/421,417号、及び第07/523,635号も
参照のこと、これらは参照により本明細書に組み入れら
れるものとする〕。
レセプター類縁体 本発明は、レセプター類縁体、特にIL−１レセプター
類縁体及びTNFレセプター類縁体を治療剤として用いる
ことも意図している。IL−１レセプター類縁体は、類似
の様式で作用して、IL−１に競合的に結合し内因性IL−
１レセプターへのIL−１の結合を阻害する化合物であ
る。かかる類縁体の例は、ヨーロッパ特許出願第343684
号に記載されている。これは参照により本明細書に組み
入れられるものとする。その場合、該類縁体は、インタ
ーロイキン−１のポリペプチド阻害因子である。米国特
許出願第07/199,915号、第07/238,171号、第07/238,173
号、第07/248,521号、及び第07/266,531号も参照のこ
と。これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れら
れるものとする。
本発明の範囲内に入るかかる類縁体は、裁断された分
子、及びアミノ酸が付加、置換及び欠損した分子であっ
て、エフェクターへの結合に必要ではないレセプター分
子の領域が変化又は欠損した分子も含む。
本発明の類縁体は、本発明の実施に用いた場合に、治
療的効果を発揮するのに充分な程度に、それぞれのエフ
ェクターに競合的に結合する能力を共通の特徴として有
する。
IL−１レセプター及びTNFレセプターの使用 IL−１タンパク質は免疫反応の主要な調節因子である
ので、免疫反応を修飾するためにIL−１レセプターの能
力について何らかの研究がなされてきた。例えば、ファ
ンスロー（Fanslow,W.C.）ら,Science 248:739（1990）
は、IL−１レセプターの可溶型によるin vivoでの同種
異形反応性の調節を記載している。彼らは、該レセプタ
ーを全身投与すると、心臓同種異形移植片の生存期間が
延長されることを見出した。更に、ヤコブス（Jacobs,
C.A.）,J.Immunol.146:2983（1991）は、実験的な自己
免疫脳脊髄炎を抑えるために可溶性IL−１レセプターを
用いることを記載している。これら研究者は、該レセプ
ターを腹腔内投与すると、該疾患の重さが軽減されるこ
とを見出した。
IL−１レセプターのかつてのこれら用途とは対照的
に、本発明は、炎症した組織へのIL−１レセプターの局
所的使用を意図している。特に、本発明は、気管支喘息
における後期段階反応を含む、アレルギー反応における
初期及び後期段階反応を抑制するための、IL−１レセプ
ターの局所、並びに非経口使用を意図している。
同様に、本発明は、炎症した組織へのTNFレセプター
の局所的使用を意図している。特に、本発明は、気管支
喘息における後期段階反応を含む、アレルギー反応にお
ける初期及び後期段階反応を抑制するための、可溶性TN
Fレセプターの局所、並びに非経口使用を意図してい
る。
本発明による治療によりもたらされる恩恵は、被験者
のレセプターが治療的効果をもたらすメカニズムの正確
な理解に依存しないが、図面に図式的に示したように、
体外から供給されるレセプター及び／又はその類縁体が
それぞれのエフェクターに競合的に結合し、それによっ
て組織上の内因性レセプターへの該エフェクターの結合
を阻害することによって、アレルギー反応の抑制が行わ
れると考えられる。
こうして説明したように、体外から供給されるIL−１
レセプター又はTNFレセプターがそれぞれIL−１又はTNF
に競合的に結合し、それによって内因性レセプターへの
該エフェクターの結合を阻害すると考えられる。
本発明の方法を実施するには、抗アレルギー的治療を
必要とするホストに治療用製剤を治療的に有効な投与量
で投与することになる。最低有効投与量は、高投与量で
治療を開始し、際立ったアレルギー反応がもはや見られ
なくなるまで投与量を減らしてゆくことによって、日常
的に決定することができる。一般に、治療投与量は、約
0.01〜100μg/kgホスト体重の範囲になろう。
治療用製剤及び組み合わせ 本発明は、組織内の炎症を治療するために、本レセプ
ター及びその類縁体の治療用組成物、並びにTNF及びIL
−１レセプターの両方を組み合わせて含む治療用製剤を
用いることを意図している。更に、本発明は、IL−１レ
セプター、TNFレセプター、レセプター類縁体、及びそ
れらの組み合わせを、コルチコステロイド又は他の抗炎
症薬又は組織内の炎症を治療する治療用製剤中の分子と
組み合わせて用いることも意図している。
組み合わせが意図される場合、本発明は該組み合わせ
の特定の性質に限定されない。本発明は、単なる混合物
並びに化学的ハイブリッドとしての組み合わせを意図し
ている。後者の一例は、該レセプターがコルチコステロ
イドの如き医薬と共有結合した場合、又は２種のレセプ
ターが連結した場合である。例えば、離れた化学的部分
の共有結合は、市販されている多くの架橋用化合物のい
ずれか１種によって得ることができる。かかる化学的ハ
イブリッドの更なる例には、レセプター同士の組み合わ
せ又はIL−１レセプター及び／又はTNFレセプターの作
用を利用するために調製された他の生物学的に活性な若
しくは不活性な分子との組み合わせが含まれる。かかる
ハイブリッド又は融合分子は、遺伝子工学の技術を用い
て作ることができる。かかる分子と類似の分子は、プロ
モーター遺伝子を利用する幾つかの方法によ作り出され
ている〔例えば、フェン（Feng,G.）ら,Science 241:15
01（1988）を参照のこと〕。
治療用製剤の特定の性質によって本発明が限定される
ことを意図していない。例えば、かかる組成物は、生理
学的に許容できる液体、ゲル又は固体の製剤上の担体、
希釈剤、アジュバント及び賦形剤と一緒に提供されても
よい。
これら治療用製剤は、獣医用に家畜の如き哺乳動物に
投与してもよく、また他の治療剤と同じようにしてヒト
に臨床的に投与してもよい。一般に、治療的効力のため
に必要な投与量は、用途のタイプ及び投与様式、並びに
個々のホストの個別化された要求に従って変動すること
になろう。
かかる組成物は、典型的には、局所用途のための噴霧
剤（例えば、鼻腔内エアロゾル剤）として製剤化され
る。しかしながら、それらを溶液剤又は懸濁剤として
も、又吸入可能な及び吸入可能でない乾燥散剤を含む固
体形態として製剤化してもよい。経口製剤（例えば、胃
腸の炎症のための製剤）には、通常、結合剤、充填剤、
担体、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤及び賦形剤の如
き普通に用いられる添加剤、例えば、医薬グレードのマ
ンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネ
シウム、及びそれに類したものが含まれる。これら組成
物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、徐
放性製剤、又は散剤の形態をとり、典型的には、１〜95
％、好ましくは２〜70％の有効成分を含有する。
該組成物は、溶液又は懸濁液のいずれかの注射可能製
剤として製剤化してもよく；注射前に溶液又は懸濁液の
液体にするのに適した固体形態として製剤化してもよ
い。
本発明のレセプターは、生理学的に許容できかつ適合
性の希釈剤又は賦形剤と混合されることが多い。適する
希釈剤又は賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロ
ース、グリセロール、又はそれらに類したもの、及びそ
れらの組み合わせである。更に、所望により、該組成物
は、湿潤剤又は乳化剤、安定剤又はpH緩衝剤の如き少量
の補助物質を含有してもよい。
局所投与の如き他の投与様式に適する更なる製剤に
は、軟膏、チンキ剤、クリーム剤、ローション剤、及び
場合によっては坐剤が含まれる。軟膏及びクリーム剤に
ついては、従来の結合剤、担体及び賦形剤には、例え
ば、ポリアルキレングリコール又はトリグリセリドが含
まれる。
以下の実施例は、本発明の一定の好ましい態様及び側
面を説明するためのものであり、その範囲を限定するも
のとして解釈されるべきではない。
実験 以下の実験的開示においては、次の略号を適用する:e
q（当量）;M（モル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）;
N（規定）;mol（モル）;mmol（ミリモル）；μmol（マ
イクロモル）;nmol（ナノモル）;kg（キログラム）;gm
（グラム）;mg（ミリグラム）；μｇ（マイクログラ
ム）;L（リッター）;ml（ミリリッター）；μ（マイ
クロリッター）;cm（センチメートル）;mm（ミリメート
ル）；μｍ（マイクロメートル）;nm（ナノメート
ル）；及び℃（摂氏で表した度）。
実施例１ この実施例は、抗原の皮内投与後の皮膚アレルギー反
応を軽減するために可溶性IL−１レセプターを用いるこ
とを説明するものである。
ブタクサ花粉及び室内塵のような抗原での気管支攻撃
後に、初期及び後期段階反応が認められている。重要な
ことは、肺組織におけるこれら反応が、同種の抗原での
皮内攻撃後の皮膚における初期及び後期段階反応に時間
的に対応することである〔ドロビッチ（Dolovich,J.）
及びリトル（D.C.Little）,J.Allergy Clin.Immunol.4
9:43（1972）を参照のこと；ソレイ（Solley,G.O.）ら,
J.Clin.Invest.58:408（1976）も参照のこと〕。アレル
ゲンの対する皮膚反応性、特に後期段階反応（LPR）皮
膚試験により、肺の中で起こる喘息の現象を予測できる
と考えられる。
LPR皮膚試験は、被験者の前腕に試験溶液を皮内注射
することによって行われる。該試験溶液は、攻撃用抗原
を含有する。コントロールには、攻撃用抗原のない試験
溶液を投与する。その後に、注射部位を96時間まで時間
間隔をおいて検査する。反応の直径を直角の２方向で測
定して、異なる時間における特徴を記録する。
殆どの被験者は二元反応、つまり４時間の時点でLPR
が始まり、８〜12時間の時点でピークに到達する反応を
示す。LPRは24時間かけて徐々に低下する。ピーク時に
は、注射部位は紅斑、発熱、浮腫、かゆみ及び／又は圧
痛の特徴を示す。LPRは初期段階反応よりも範囲が広く
かつより大きな不快をもたらす。
この実施例では、各個体についてLPR皮膚試験を行
う；全ては上記のような抗原での皮内攻撃に対して以前
に二元反応（初期及び後期）を有したことがある。塵埃
ダニ抗原が用いられる〔D.プテロニシナス（D.pteronys
sinus）;Allergy Laboratories of Ohio;30,000AU/m
l〕。可溶性IL−１レセプター（イムネックス社；ワシ
ントン州シアトル）保存濃度は10mg/mlである。TBシリ
ンジ及び使い捨て針を用いて、８つの試験溶液を皮内注
射用に調製する（各0.01ml）。各前腕に４つの皮内試験
部位を設ける。
２つの試験溶液はコントロールである。リン酸ヒスタ
ミン〔アレルムド・ラボ（Allermed Labs）;1.8mg/ml〕
を正のコントロールとして用い、食塩水を負のコントロ
ールとして用いる。残りの６つの試験溶液全ては塵埃ダ
ニ抗原を含有し;3つはIL−１レセプターを含有する（最
終濃度:1.65mg/ml）が、他の３つは食塩水を含有する。
３種の抗原濃度が見積もられる（最終濃度:1:500,000、
1:200,000及び1:100,000）。
膨疹反応の領域をボールペンで皮膚の上にマークを付
ける。次に、透明の粘着テープをマークを付けた皮膚に
貼る。ペンのマークが付いたテープを皮膚から剥がし、
0.1mm方眼紙の上に貼る。次に、ペンのマークが付いた
領域内の方眼を数えることにより膨疹反応を計数する。
注射20分後、希釈用コントロールに対する反応を引い
た後のヒスタミン反応の面積の半分よりも大きい膨疹
が、最低濃度でのコントロールアレルゲン注射（即ち、
レセプターを含有しない溶液）により生じる。対照的
に、IL−１レセプターを含有する注射液により生じる膨
疹は軽減されている。
２時間で初期段階が治まる。LPRは８〜13時間でピー
クに達する。そのピーク時に、20分の時点で認められた
よりも大きい膨疹が、最低濃度でのコントロールアレル
ゲン注射（即ち、レセプターを含有しない溶液）により
生じるが、IL−１レセプターを含有する注射液により生
じた膨疹は少なくとも50％だけ軽減されている。
この実施例の結果は、IL−１レセプターに限られるも
のであるが、それでも、抗アレルギー薬をスクリーニン
グするためのアレルギー分析に用いる一般的な利用可能
性を示すものである。実際、この皮膚試験は、あらゆる
医薬の抗炎症性を測定するのに適している。
この簡単な皮膚試験で膨疹を視覚的に測定することに
加えて、所望により、アレルギー反応の病理学的査定を
行うこともできる。８時間で、各前腕の１又は２以上の
アレルゲン部位においてパンチバイオプシーを行うこと
ができる。ホルマリンで固定してパラフィンで包埋した
切片について、標準的ヘマトキシリン及びエオシン染色
を行うことができる。バイオプシー部位における細胞浸
潤のパターン及びタイプに従って査定を行う。該部位
を、ｉ）脈管周囲の浸潤物、ii）間質性浸潤物及び浮
腫、及びiii）白血球崩壊の存在及び範囲に基づいて、
０〜３の段階（なし、軽症、中症又は重症）に等級分け
する。リンパ球、好酸球、マクロファージ、顆粒球、及
び数が増加しているか若しくは正常な皮膚に特有のあら
ゆる他の細胞要素の存在に関して特に注意を払うことが
できる。
実施例２ この実施例は、抗原での結膜攻撃後のLPRを軽減する
ために可溶性IL−１レセプターを用いることを説明する
ものである。
アレルギー症状における眼の関与は普通である。それ
は、全身アレルギー症状の結果であるか又は、実際、ア
レルギー疾患の主要な病巣でもある。
具体的な眼性アレルギーに関して、アレルギー性鼻結
膜炎、アトピー性角結膜炎、春季結膜炎、巨大乳頭結膜
炎、及び接触アレルギーが主要なタイプとして確認され
ている。最も普通に見られる眼性アレルギーの形態は、
アレルギーシーズン中にアレルギー性鼻炎に伴って目が
赤くなり痒くなることある。
通常、眼の症状は鼻又は呼吸器の症状によって目立た
ない。しかしながら、場合によっては眼の症状が目立
つ。患者は、一般に、赤く腫れた痒い眼、及び乏しい粘
液分泌に不快を訴える。アレルギー患者の殆どは痒みを
有し、そして殆どの他の眼性症状は痒みを伴わないの
で、痒みは眼性アレルギーの重要な症状である。他の普
通の眼性反応には、（コンタクトレンズに関係する）巨
大乳頭結膜炎及び（石鹸、シャンプー、及び目のメーキ
ャップにより頻繁に起こる）接触アレルギーが含まれ
る。
眼の関与を研究するため、アレルギー専門医達は、結
膜性アレルギー反応を測定するための手順を開発してい
る。アレルギーを有する個体における結膜攻撃試験が、
アレルギーの診断を確認するために、アレルギー反応に
付随する生理的変化を研究するために、アレルギー反応
の細胞及び媒介物質のサンプルを採取するために、及び
抗炎症治療を評価するために用いられている。
該結膜攻撃試験（CPT）は、アレルギーの存在又は不
存在を確認する良い方法である。このことは、特に、皮
膚試験が陰性であるか又は曖昧である場合に当てはま
る。更に、CPTは安全であることが分かっている。つま
り、角膜が害されることはなく、患者の不快感は弱くか
つ一時的なものである。
普通、非アレルギー個体から取った結膜の掻き取り片
には好酸球増加は存在しない。結膜の好酸球増加の存在
は、アレルギー性結膜炎の診断的指標であると考えら
れ、該疾患の重さは、涙の中の主要な塩基性タンパク質
のレベルと相関しているようである。
眼の炎症の媒介物質を評価するために涙液をサンプル
に取ることもできる。アレルギー患者における涙のIgE
レベルはこれまでも測定されており、一般に、涙のIgE
レベルと血清IgEレベルとの間には相関関係がある。こ
の相関関係は、血清IgEが100IU/mlよりも大きい場合及
び涙のIgEが4IU/mlよりも大きい場合に存在する。
該反応の重さを評価するために、強いフラッシュライ
ト又は、利用できるのであれば、スリットランプ顕微鏡
で、目を検査することができる。アレルギーの結膜は、
炎症を起こし浮腫が生じている。血管が強烈な赤色でか
つ隆起しているというよりも、むしろ結膜は薄桃色又は
ミルク様の外観を有する。
この実施例では、LPRにおける眼の症状の抑制を検査
する。涙液膜内の炎症細胞の存在がLPR期間中の眼の症
状の発生と相関している。
枯草熱結膜炎を有する10人のライ麦過敏症患者及び眼
性疾患を有さない10人の非アレルギー被験者に、ライ麦
アレルゲンを10μの４種の異なるアレルゲン投与量
（10,000、32,000、100,000、及び320,000BU/mlのライ
麦アレルゲン）〔ファルマルゲン（Pharmalgen）、ファ
ルマシア・ダイイグナスチクスAB（Pharmacia Diagnost
ics AB），スウェーデン，ウプサラ〕で４週間弱く局所
投与することによって抗原攻撃する。アルブミン希釈剤
（ファルマシア）を該アレルゲンを希釈するのに用い
る。５人の患者及び５人の非アレルギー被験者に、IL−
１レセプターと予め混合したアレルゲンを投与する。他
の５人の患者及び被験者には、IL−１レセプターを含ま
ないアレルゲンを投与する。重要なことは、アレルギー
患者及びコントロール被験者は、眼の攻撃を行う前には
臨床的症状を有さないことである。
CPTは、試験をする時点で調製した希釈度の異なるラ
イ麦のアルブミン希釈液10μを適用することによっ
て、片目の下部結膜円蓋にアレルゲンを導入する操作を
含む。用いた濃度は、10,000、32,000、100,000、及び3
20,000BU/mlであった。もう一方の目はコントロールと
して用い、該コントロールの目に、同時に10μのアル
ブミンを投与した。
患者及びコントロール被験者の両方に、反対側の目に
抗原溶液を投与する。アレルゲン又は緩衝液の投与前及
び抗原投与後20分、１時間、及び６時間に、両方の目に
ついて、涙液細胞学（tear−fluid cytology）での臨床
的結膜評価を行う。アレルギー患者及びコントロール被
験者の両方において、次の眼の症状が主観的及び客観的
に医師によって評価される。即ち、充血、浮腫、流涙、
及び痒みである。それぞれの症状を０〜＋４に配点し、
次のように等級分けをする。即ち、０−なし；＋１−軽
症；＋２−中症；＋３−重症；そして＋４−非常に重症
である。それぞれの項目から得られた全点数の合計（最
大臨床点数は16）は、それぞれの時点における臨床的反
応の強さに相当する。
眼の表面に触れることなく、微細毛管（シグマ・ケミ
カル社，セントルイス,MO）を用いて、内眼角から２μ
の涙を採取する。かかる涙採取法は、健康な組織を冒
さない方法であって、結膜に傷をつけることなく繰り返
しサンプリングすることが可能である。空気乾燥してラ
イト・ギムザ〔ディフ−クィック（Diff−Quick），バ
クスター・ヘルスケア（Bxter Healthcare）社，ギブス
タウン,N.J.〕で染色したスライドガラス上に涙を塗布
する。それぞれのスライド上の確認できる細胞全てを、
光学顕微鏡を用いて倍率×1000で計数する。５種類の細
胞が記録される。即ち、上皮細胞、好中球、好酸球、リ
ンパ球、及び単球である。コントロール被験者のレベル
に比較してアレルギー患者の涙液内の炎症細胞のベース
ラインレベルに有意な差がないことを確認するため、攻
撃前に全参加者をまず検査する。
攻撃後、IL−１レセプターを含まないアレルゲンを投
与された全アレルギー被験者は、全てのアレルゲン投与
量で、すぐに過敏症眼性反応を示し;IL−１レセプター
と一緒にアレルゲンを投与されたアレルギー被験者は、
有意に軽減された反応を示す。アレルギー患者のアレル
ゲン攻撃（レセプターなし）された目の中における結膜
反応も、アルブミン希釈剤で処理した目と比較して、統
計的に有意なものである。320,000BU/mlのライ麦アレル
ゲン（レセプターなし）で攻撃された目には、IL−１レ
セプターと一緒にこの量を投与された目に比較して、か
なりの数の好中球が検出される。
最高のアレルゲン投与量で、レセプターを含まないア
レルゲンで攻撃された目の中の攻撃６時間後の（即ち、
後期段階における）涙液に、かなりの数の好酸球及びリ
ンパ球が漸増する。該涙液における好酸球のこの増加
は、レセプターと一緒にアレルゲンを投与されたアレル
ギー患者には見られない。
実施例３ この実施例は、抗原吸入後の鼻の組織におけるLPRを
軽減するために可溶性IL−１レセプターを用いることを
説明するものである。
アレルギー性鼻炎を有する患者は、抗原攻撃後にすぐ
に症状（初期段階反応）を示し、続いて数時間後に症状
の再発（後期段階反応）を示す場合が多い。この実施例
は、花粉のない冬季における無症候性被験者の制御され
た研究に関する。
イネ科植物又はブタクサ花粉によるシーズン性アレル
ギー性鼻炎の16人の患者を選別する。全被験者は、皮内
皮膚試験で、10PNU（タンパク質窒素ユニット）又はそ
れ未満の抗原エキスに対して陽性であり、全員は抗原で
の鼻腔内攻撃に対して以前に二元反応（初期及び後期）
を有したことがある。
ブタクサ花粉及び混合イネ科植物花粉エキス（3:2:3:
2の比率のチモシー、カモガヤ、ナガハグサ及び牧草）
をグリーア・ラボラトリーズ（Greer Laboratories）
（Lenoir,N.C.）から購入し；乳酸加リンガー液及びオ
キシメタゾリン塩酸塩（Afrin,Schering,Kenilworth,N.
J.）を病院の薬局で購入する。
攻撃のときに、鼻の分泌物の採取を妨げる粘膜の充血
を防ぐために全患者の鼻の中にオキシメタゾリン塩酸塩
を噴霧する（鼻孔当たり２回噴霧）。オキシメタゾリン
のこの投与が、抗原に対する初期反応中のヒスタミン放
出に影響を及ぼさないことは以前に示されている。
16人の患者のうち８人は、攻撃前に、緩衝液で希釈し
たIL−１レセプターで鼻の洗浄を４回行い、残りの10人
は、緩衝液だけで洗浄を行う。その後に、1000PNUの抗
原で攻撃する。
攻撃操作中、患者は症状評点シートを所持する。くし
ゃみの数に加えて、鼻の分泌、鼻詰まり、及び痒みを評
価するために、０〜５の６段階（０は無症状に匹敵し、
５は重症に匹敵する）を用いる。勿論、鼻詰まりの程度
は、オキシメタゾリン塩酸塩で前処理したため、該スコ
アシート上に低く評価される。症状の存在又は不存在
は、後期反応中の媒介物質の存在又は不存在と相関す
る。
攻撃前にIL−１レセプターで処理された患者と緩衝液
だけで処理された患者との比較から、IL−１レセプター
での前処理は、抗原での鼻腔攻撃に対する後期反応及び
再攻撃反応の間のみならず初期反応の間にも、ヒスタミ
ン及び他の炎症媒介物質の症状及び放出の両方を抑制す
ることが明らかである。
実施例４ この実施例は、アレルゲンの吸入後の肺組織内の後期
段階反応（LPR）を軽減するために可溶性IL−１レセプ
ターを用いることを説明するものである。
気道機能亢進は、抗原吸入、幾つかの刺激性化学物質
との接触、及び気道感染症により誘発又は悪化され得
る。亢進の程度は、洗浄により検出されるマスト細胞及
び好酸球の数と直接に相関する。
この実施例には、証明されたアレルギー性気管支喘息
を有する20人の患者が参加する。アレルゲン吸入は、ビ
ースバッドネナー・ベッペルスプレー（Wiesbadnener D
oppelspray）（8L/分の空気流、噴霧器出力約0.2ml/
分）を用いて、塵埃ダニエキス（上の実施例１を参照の
こと）を15分間隔で吸入することによって行う。10人の
患者にはIL−１レセプターを予め混合したアレルゲンを
投与し、他の10人の患者にはアレルゲンを単独で投与す
る。
アレルゲン単独の吸入６〜48時間後に気管支肺胞を洗
浄すると、好酸球、マスト細胞、及び剥離した上皮細胞
の数が増加していることが分かる。好酸性顆粒主要塩基
性タンパク質レベルは、これら喘息患者の洗浄液におい
て顕著に上昇している。末梢血好酸球数は、肺組織内の
好酸球レベルが増加する一方で抗原攻撃に対する後期段
階反応中に低下するが、これはおそらく肺における辺縁
趨向及び遊出のためであろう。
IL−１レセプターと共にアレルゲンを吸入した後に気
管支肺胞を洗浄すると、肺における好酸球の遊出が抑制
されていることが分かる。この組織学的データは、マス
ト細胞の活性化、好酸球及び他の炎症細胞による組織の
浸潤、及びアレルゲンの吸入により誘発される組織損傷
並びに機能障害は、IL−１レセプターの存在により顕著
に抑制されるという考えと一致する。
かくして、本発明が、気管支喘息、鼻腔結膜炎、結膜
炎、皮膚炎、蕁麻疹、慢性気管支炎、アレルギー性及び
非アレルギー性鼻炎、及び炎症性肺疾患を含むがこれら
に限定されないアレルギー反応を治療するための有益な
方法及び組成物を提供するものであることが分かる。
この明細書に引用した刊行物及び特許出願は、それぞ
れ個々の刊行物又は特許出願があたかも具体的かつ個別
的に参照によって組み入れられているように、参照によ
ってここに組み入れられる。
説明のために幾分詳細に上記の発生を記載し、明快に
しかつ理解し易いようにするために実施例を記載してき
たが、この発明の教示から見て、添付の請求の範囲の真
の精神又は範囲から逸れることなく、一定の変更及び修
飾をこの発明に加えることができることは、当業者にと
って明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．46, Ｎｏ．９（Ｍａｙ 1991）ｐ．2983− 2989 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅ ｄ．，Ｖｏｌ．321，Ｎｏ．22，（1989) ｐ．1517−1525 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 31/575 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】後期段階炎症反応を有することを特徴とす
    る反応にさらされている組織を治療するための治療用組
    成物であって、IL−１レセプター、TNFレセプター、そ
    れらのレセプター類縁体、並びにTNFレセプター部分及
    びIL−１レセプター部分を含むハイブリッド融合分子
    （但し、前記レセプター類縁体及び前記ハイブリッド融
    合分子はIL−１又はTNFのいずれかに結合できる）から
    なる群から選ばれる少なくとも１種を、かかる治療を必
    要とする組織を有するホストに経表皮または経粘膜局所
    デリバリーを促進する薬学的に許容できる担体と共に含
    む、前記治療用組成物。
  2. 【請求項２】製剤中に含有されるレセプター又は類縁体
    の実質的な部分が可溶性である、請求項１の治療用組成
    物。
  3. 【請求項３】前記製剤が更にIL−１レセプター及びTNF
    レセプターの混合物を含む、請求項１の治療用組成物。
  4. 【請求項４】前記TNFレセプターの少なくとも一部分が
    前記IL−１レセプターに共有結合している、請求項３の
    治療用組成物。
  5. 【請求項５】前記レセプター類縁体の少なくとも一部分
    がTNFレセプター部分及びIL−１レセプター部分を含む
    ハイブリッド又は融合分子である、請求項１の治療用組
    成物。
  6. 【請求項６】製剤が更に治療的に有効な量の少なくとも
    １種のコルチコステロイドを含む、請求項１の治療用組
    成物。
  7. 【請求項７】前記コルチコステロイドの少なくとも一部
    分が前記IL−１レセプター又は前記TNFレセプターに共
    有結合している、請求項６の治療用組成物。
JP05507785A 1991-10-15 1992-10-14 後期段階炎症反応の治療用組成物 Expired - Fee Related JP3122139B2 (ja)

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