UA122670C2 - Спосіб лікування еозинофільної астми у пацієнта - Google Patents
Спосіб лікування еозинофільної астми у пацієнта Download PDFInfo
- Publication number
- UA122670C2 UA122670C2 UAA201703334A UAA201703334A UA122670C2 UA 122670 C2 UA122670 C2 UA 122670C2 UA A201703334 A UAA201703334 A UA A201703334A UA A201703334 A UAA201703334 A UA A201703334A UA 122670 C2 UA122670 C2 UA 122670C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- reslizumab
- placebo
- week
- asthma
- patient
- Prior art date
Links
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 title claims abstract description 409
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims abstract description 93
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 203
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 171
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 171
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 97
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 69
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 claims description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 45
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 44
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims description 44
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 43
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 38
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 29
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 24
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 claims description 23
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims description 22
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 17
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 16
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 claims description 9
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 5
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 5
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 4
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims 3
- REGZQZHKIFOMRK-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[(4-amino-3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 REGZQZHKIFOMRK-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 244000172730 Rubus fruticosus Species 0.000 claims 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 claims 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 229940125390 short-acting beta agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 241000258740 Abia Species 0.000 description 4
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 238000001340 low-energy electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 2
- 101000960969 Homo sapiens Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000027790 Rib fracture Diseases 0.000 description 2
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 description 1
- CECDPVOEINSAQG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydrothiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 CECDPVOEINSAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108700016749 Eosinophil Cationic Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000754269 Medon Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001135902 Peanut clump virus Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 244000236580 Psidium pyriferum Species 0.000 description 1
- 235000013929 Psidium pyriferum Nutrition 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 235000008406 SarachaNachtschatten Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004790 Solanum aculeatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 235000008424 Solanum demissum Nutrition 0.000 description 1
- 235000018253 Solanum ferox Nutrition 0.000 description 1
- 235000000208 Solanum incanum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002915 Solanum macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000013131 Solanum macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000009869 Solanum phureja Nutrition 0.000 description 1
- 235000000341 Solanum ptychanthum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017622 Solanum xanthocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 229940053670 asmanex Drugs 0.000 description 1
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011365 human tumor colony assay Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012002 interactive response technology Methods 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування еозинофільної астми у пацієнта, який включає: внутрішньовенне введення 3 мг/кг реслізумабу пацієнту один раз кожні 4 тижні разом із агоністом бета-2 адренорецептора тривалої дії (LABA) і інгаляційним кортикостероїдом, причому інгаляційний кортикостероїд містить >500 мкг флутиказону, >440 мкг мометазону, >800 мкг будезоніду, >320 мкг циклезоніду, >400 мкг беклометазону або >2000 мкг триамцинолону, при цьому протягом 12 місяців до введення у пацієнта було щонайменше одне загострення астми з необхідністю перорального, внутрішньом'язового або внутрішньовенного застосування кортикостероїду протягом більше ніж або рівно 3 днів та перед введенням симптоми пацієнта неадекватно контрольовані при поточній терапії астми і рівень еозинофілів в крові пацієнта дорівнює або більший ніж 400/мкл.
Description
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
0001) Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки США Мо 62/047,248, поданої 8 вересня 2014 р. попередньої заявки США Мо 62/091,150, поданої 12 грудня 2014 р. попередньої заявки США Мо 62/168,007, поданої 29 травня 2015 р. та попередньої заявки США
Мо 62/191,690, поданої 13 липня 2015 р. Зміст кожної з них включений до даного документу шляхом посилання у всій своїй повноті.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
0002) У даному документі описуються способи лікування еозинофільної астми середнього та тяжкого ступеню. Зокрема, в даному документі наведені способи лікування пацієнтів, у яких астма недостатньо контролюється поточними засобами лікування астми, і рівень еозинофілів в крові яких дорівнює або більший ніж 400/мкл, за допомогою введення таким пацієнтам терапевтично ефективної дози реслізумабу.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІЇ0003| Астма є поширеною, хронічною запальною хворобою, яка уражає приблизно 12 95 дорослого населення та 1095 дітей та підлітків; за оцінками 300 мільйонів людей у світі страждають на цю хворобу. Щодня в США приблизно 44000 осіб мають напад астми, що призводить до пропущення занять в навчальних закладах/відсутності на роботі, звернення до пункту невідкладної допомоги або госпіталізації, та навіть смерті. Астма характеризується запаленням та звужуванням дихальних шляхів, що викликає хрипи, здавленість в грудях, задишку та кашель. 0004 Поширені препарати для лікування астми включають в себе інгаляційні кортикостероїди і/або агоністи ДВ2 тривалої дії. Проте, ці препарати можуть бути недостатніми для контролю симптомів астми. Пацієнти з недостатньо контрольованою тяжкою персистуючою астмою піддаються ризику загострення хвороби, госпіталізації та смерті, і часто мають знижену якість життя. Отже, для лікування пацієнтів з недостатньо контрольованою астмою, необхідні нові засоби лікування. У доданих способах розглядаються ці та інші важливі потреби.
СУТЬ ВИНАХОДУ
0005) У даному документі описуються способи лікування еозинофільної астми середнього та тяжкого ступеню у пацієнта, які включають в себе: 1) виявлення пацієнта, що має
Зо еозинофільну астму середнього та тяжкого ступеню, де симптоми пацієнта недостатньо контрольовані поточними засобами лікування астми і де рівні еозинофілів в крові пацієнта дорівнюють або більші ніж 400/мкл; і 2) введення вищезазначеному пацієнту терапевтично ефективної дози реслізумабу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
І0006| Суть і подальший детальний опис винаходу далі буде зрозумілим, якщо його читати спільно з доданими кресленнями. З метою ілюстрування винаходу, на кресленнях зображені приклади варіантів здійснення винаходу; проте, винахід не обмежується певними описаними способами. На кресленнях:
І0007| Фіг. 1, яка включає в себе Фіг. ТА-18, зображена зміна (ЗЕ) від вихідної точки РЕМ: за групою лікування та візитом (Фіг. 1А) та загальна зміна від вихідної точки (первинний показник ефективності) РЕМ: (Фіг. 18) через 16 тижнів лікування у дослідженні 1. Вся статистика висновку походить від змішаної моделі повторних вимірювань, що включає в себе лікування, візит, взаємодію з ефектом фактору лікування залежно від візиту, вікову групу, історію загострення астми за останні 12 місяців, зріст, вихідні дані, стать та пацієнта як випадковий ефект. Даними є метод найменших квадратів хх стандартна похибка. А - різниця в методах лікування (реслізумаб - плацебо). ЗЕ - стандартна похибка; І 5 - метод найменших квадратів. " р х 0,05," р 0,005 порівняно з плацебо. Значення р не пристосовані для контролю кратності. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 0008) На Фіг. 2, яка включає в себе фіг. 2А-2В, зображена зміна (5Е) від вихідної точки до кожного візиту у ЕМС групи лікування (Фіг. 2А) та загальна зміна від вихідної точки у ЕМС (Фіг. 28) через 16 тижнів лікування у дослідженні 1. ЗЕ - стандартна похибка; 5 - метод найменших квадратів. " р: 0,05, и" р х 0,005 порівняно з плацебо. Значення р не пристосовані для контролю кратності. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 0009 На Фіг. 3, яка включає в себе Фіг. ЗА-3В, зображена зміна (ЗЕ) від вихідної точки до кожного візиту у ЕЕМе2525-7535 за візитом та групою лікування (Фіг. ЗА) та загальна зміна від вихідної точки у ЕЕМ'гв 5-75 55 (Фіг. ЗВ) через 16 тижнів лікування у дослідженні 1. Вся статистика висновку походить від змішаної моделі повторних вимірювань, що включає в себе лікування, візит, взаємодію з ефектом фактору лікування залежно від візиту, вікову групу, історію 60 загострення астми за останні 12 місяців, зріст, вихідні дані, стать та пацієнта як випадковий ефект. Даними є метод найменших квадратів ж стандартна похибка. Ал - різниця в методах лікування (реслізумаб - плацебо). Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки.
І0ОО0О10| На Фіг. 4 представлена зміна від вихідної точки РЕМ; за групою лікування протягом 16
Б тижнів (аналізована вибірка групи - пацієнти з вихідною точкою РЕМ: 95 передбаченою на рівні « 85 Фо) - в дослідженні 1. І 5 - метод найменших квадратів; 5Е - стандартна похибка. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 0011) На Фіг. 5, яка включає в себе фіг. 5БА-5В, зображена зміна (5Е) від вихідної точки до кожного візиту за балами групи лікування у опитувальнику для оцінки контролю симптомів астми (АСО) (Фіг. БА) та загальна зміна від вихідної точки до балів у опитувальнику для оцінки контролю симптомів астми (Фіг. 58) через 16 тижнів лікування у дослідженні 1. Вся статистика висновку походить від змішаної моделі повторних вимірювань, що включає в себе лікування, візит, взаємодію з ефектом фактору лікування залежно від візиту, вікову групу, історію загострення астми за останні 12 місяців, зріст, вихідні дані, стать та пацієнта як випадковий ефект. Даними є метод найменших квадратів - стандартна похибка. Негативні зміни у АСО свідчать про покращення контролю астми. Мінімально клінічно значуща різниця АСО становить 0,5 одиниць. А - різниця в методах лікування (реслізумаб - плацебо). "р: 0,05," р х 0,005 порівняно з плацебо. Значення р не пристосовані для контролю кратності. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 00121 На Фіг. 6 зображена частка осіб, які взяли участь у дослідженні та досягли мінімально клінічно значущої різниці (0,5 одиниць) за балами АСО від вихідної точки. " р 'х 0,05; й ра 0,0593. Значення р для порівняння активної групи та групи плацебо отримано з тесту Кохрана-
Мантеля-Хензеля, поділеного за віковою групою та історією загострення астми за останні 12 місяців. Плацебо - лівий рядок у кожній групі; реслізумаб 0,3 мг/кг - середній рядок у кожній групі; реслізумаб 3,0 мг/кг - правий рядок у кожній групі. 0013) На Фіг. 7, яка включає в себе Фіг. 7А-7В, зображена зміна від вихідної точки до 16-го тижня за балами опитувальника з якості життя при астмі (АОЇ СО) (Фіг. 7А) та частку пацієнтів, що досягли щонайменше 0,5 балів покращення від вихідної точки до 16-го тижня у ХО О (Фіг. 7В) у групі лікування в дослідженні 1. АОІ С) оцінювався лише на вихідній точці та на 16-й тиждень.
Зо Мінімально клінічно значуща різниця відносно АОЇ О) становить 0,5 одиниць. Даними є метод найменших квадратів стандартна похибка. 0014) На Фіг. 8, яка включає в себе фіг. 8А-88, зображена зміна (5Е) від вихідної точки до кожного візиту за балами індексу оцінки стану здоров'я при астмі (АОЗІ) (РІС. 8А) та загальна зміна від вихідної точки протягом 16 тижнів лікування за АЗИЦЇ (Фіг. 888) у групі лікування в дослідженні 1. ЗЕ - стандартна похибка; І 5 - метод найменших квадратів. "р х 0,05," р х 0,005 порівняно з плацебо. Значення р не пристосовані для контролю кратності. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 0015) На Фіг. 9, яка включає в себе Фіг. 9А-98, зображена зміна (5Е) від вихідної точки до кожного візиту при застосуванні бета-агоніста короткочасної дії (ЗАВА) групою візиту та лікування (Фіг. 9А) та зміна від вихідної точки при середньому щоденному застосуванні БАВА групою лікування (ФІГ 9В) у дослідженні 1. БЕ - стандартна похибка; Ї5 - метод найменших квадратів. "р х 0,05, 7 р х 0,005. Значення р не пристосовані для контролю кратності. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 0016) На Фіг. 10, яка включає в себе Фіг. 10А-108В, наведений підрахунок еозинофілів в крові з плином часу у групі лікування в дослідженні 1. Підрахунок еозинофілів в крові здійснювався за допомогою стандартного загального аналізу крові з диференційованим аналізом крові під час кожного наступного візиту. 10А) Плацебо - лівий комплект даних у кожній групі; реслізумаб 0,3 мг/кг - середній комплект даних у кожній групі; реслізумаб 3,0 мг/кг - правий комплект даних у кожній групі. 108) Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки.
І0017| На Фіг. 11, яка включає в себе фіг. 11А-11В, зображена середня зміна від вихідної точки (ї17- стандартна похибка) при застосуванні еозинофільного катіонного білка у сироватці на 8-й та 16-й тиждень (Фіг. 11А) та нейротоксину еозинофілів у сироватці на 8-й та 16-й тиждень (Фіг. 118) в дослідженні 1. Плацебо - суцільна лінія; реслізумаб 0,3 мг/кг - короткі решітки; реслізумаб 3,0 мг/кг - довгі решітки. 0018) На Фіг.12, яка включає в себе фіг. 12А-12С, наведений час першого клінічного загострення астми у дослідженні 2 (А) та дослідженні З (В), а також об'єднаних аналізів (дослідження 2 та 3) відносних ризиків клінічного загострення астми (С). Панелі А та В показують час першого клінічного загострення астми порівняно з ймовірністю не виникнення бо загострення. Представлена медіана часів (9595 СІ) першого клінічного загострення астми.
Панель С представляє відносні ризики клінічного загострення астми в об'єднаній вибірці
Дослідження 2 та Дослідження З під час основної терапії. "р х 0,05, "рх001, р 0,001. СІ, довірчий інтервал; МА, недоступний. У групі А) та В) плацебо - верхня лінія; реслізумаб 3,0 мг/кг - нижня лінія. 0019 На Фітг. 13, яка включає в себе фіг. 13А-130, зображені зміни у РЕМ: та АХОГО за 52 тижні відносно Дослідження 2 (А і С відповідно) та Дослідження З (В і О відповідно). Вторинний показник ефективності - РЕМ: з плином часу - з дослідження 2 (Фіг. 13А) та дослідження З (Фіг. 138), що порівнює середню зміну, визначену методом найменших квадратів від вихідної точки у РЕМ: на вихідній точці та на кожний візит. Зміни у основних параметрах функцій легень протягом 52-тижневого дослідження. У обох дослідженнях РЕМ: покращився до 4-го тижня та підтримувався до завершення дослідження. Покращення якості життя спостерігалось на першій виміряній точці часу (Тиждень 16) та підтримувалось до 52-го тижня. У кожній групі А)-0), плацебо - суцільна, нижня лінія; реслізумаб - хешована, верхня лінія.
І0020)| На Фіг. 14, яка включає в себе фіг. 14А-14В, зображені зміни від вихідної точки за балами опитувальника для оцінки контролю симптомів астми протягом періоду лікування, який становить 52 тижні у (А) Дослідженні 2 та (В) Дослідженні З (Дослідження залежно від призначеного лікування). Панелі показують середню зміну, визначену методом найменших квадратів (стандартна похибка) від вихідної точки за балами опитувальника для оцінки контролю симптомів астми протягом 52-тижневого періоду дослідження та наприкінці лікування. "р: 0,05, рх001, р «х 0,001. У кожній А)-В), плацебо - суцільна, верхня лінія; реслізумаб - хешована, нижня лінія. 00211 На Фіг. 15, яка включає в себе 15А-158В, зображені зміни від вихідної точки за балами індексу оцінки стану здоров'я при астмі протягом 52-тижневого періоду лікування в Дослідженні 2 (А) та Дослідженні З (В) (Дослідження залежно від призначеного лікування). Панелі показують середню зміну, визначену методом найменших квадратів (стандартна похибка) від вихідної точки за балами індексу оцінки стану здоров'я при астмі протягом 52-тижневого періоду лікування та наприкінці лікування. "р х 0,05, "р 0,01, "р х 0,001. У кожній групі А)-В), плацебо суцільна, нижня лінія; реслізумаб - хешована, верхня лінія. 00221 На Фіг. 16, яка включає в себе фіг. 16А-16В8, зображена діаграма розкиду відносно
Зо вмісту еозинофілів в крові протягом 52-тижневого періоду лікування в Дослідженні 2 (А) та
Дослідженні З (В) (Дослідження залежно від призначеного лікування). Панелі показують окремий підрахунок вмісту еозинофілів в крові в обох групах лікування протягом 52-тижневого періоду лікування та подальшого спостереження. У пацієнтів мав бути вміст еозинофілів в крові щонайменше 400/мкл принаймні один раз під час періоду відбору до рандомізації. Оскільки це значення не обов'язково отримують на вихідній точці, підрахунок вмісту еозинофілів на початковому рівні зазначений відносно рандомізованих пацієнтів на фігурі, включає в себе деяких пацієнтів зі значеннями нижче 400/мкл. У кожній групі А)-В), плацебо - ліві точки вимірювання у кожній групі; реслізумаб - праві точки вимірювання у кожній групі. 0023) На Фіг. 17 наведені об'єднані субаналізи середніх значень РЕМ, отриманих методом найменших квадратів протягом перших 16 тижнів та від вихідної точки до завершення дослідження (тиждень 52) пацієнтів з різними супутніми профілями лікування.
І0024| На Фіг. 18, яка включає в себе Фіг. 18А-1805, наведена категорія еозинофілів в крові на початковому рівні (Фіг. 18А), зміна у РЕМ: (тиждень 16) порівняно з еозинофілами на початковому рівні: модель лінійної регресії (Фіг. 1888); середній БЕМі з плином часу за лікуванням: загальна чисельність населення (Фіг. 18С) (планки похибок є стандартною похибкою середнього значення); ефект лікування реслізумабом шляхом підрахунку вмісту еозинофілів на 16-й тиждень: РЕМ: (Фіг.180) (Р-0,0436; Планки похибок є стандартною похибкою різниці між реслізумабом і плацебо; Різниця в методах лікування, відповідна 5Е, та значення Р походять з моделі змішаних ефектів для багаторазових вимірювань); ефект лікування реслізумабу шляхом підрахунку вмісту еозинофілів на 16-й тиждень: АСО-7 (Фіг. 18Е) (Планки похибок є стандартною похибкою різниці між реслізумабом та плацебо; Різниця в методах лікування, відповідна 5Е походять з моделі змішаних ефектів для багаторазових вимірювань); ефект лікування реслізумабом за допомогою підрахунку вмісту еозинофілів на початковому рівні на 16-й тиждень: засіб екстреної терапії (Фіг. 18Е) (Планки похибок є стандартною похибкою різниці між реслізумабом та плацебо; Різниця в методах лікування та відповідна 5Е походять моделі змішаних ефектів для багаторазових вимірювань); та ефект лікування реслізумабом за допомогою підрахунку вмісту еозинофілів на початковому рівні на 16-й тиждень: Форсована життєва ємність легень (ЕМС) (фіг. 1805) (Планки похибок є стандартною похибкою різниці між реслізумабом та плацебо; Різниця в методах лікування та 60 відповідна ЗЕ походять від моделі змішаних ефектів для багаторазових вимірювань). У А)
плацебо - лівий рядок у кожній групі; реслізумаб - правий рядок у кожній групі. У В) плацебо - трикутники; реслізумаб - кола.
І0025| На Фіг. 19, яка включає в себе Фіг. 19А-198В, наведені (А) щорічний рівень загострення астми (клінічні загострення астми: САЕ) та (В) загальна зміна функції легень (РЕМ) у загальній категорії пацієнтів, пацієнтів, що не мають астму з пізнім початком (молодше 40 років на момент діагностування "вік « 40") та пацієнтів, що мають астму з пізнім початком (віком від 40 і старше на момент діагностування "вік 2 40").
І0026| На Фіг.20, яка включає в себе Фіг.20А-208, зображений вплив підрахунку еозинофілів на початковому рівні вище граничного значення 400/мкл, у об'єднаних 52-тижневих дослідженнях загострень, на (А) зниження відсоткового співвідношення САЕ та (В) ЕЕМ':. У В), 16 тижнів - лівий рядок у кожній групі; 52 тижні - правий рядок у кожній групі.
І0027| На Фіг. 21, яка включає в себе Фіг. 21А-21В, зображений вплив тяжкості захворювання (на основі препаратів фонової базисної терапії) на ефективність реслізумабу відносно (А) САЕ (клінічного загострення астми) та (В) ЄЕМ:. Зведені результати (за дослідженнями 2 та 3) відносних ризиків клінічного загострення астми за рівнем лікування астми на початку. Вимоги фонової терапії до реслізумабу передбачали застосування щонайменше середньої дози інгаляційних кортикостероїдів (2 440 мкг флутиказону або еквіваленту) ж іншого препарату базисної терапії. Більшість пацієнтів використовували І АВА. "реслізумаб порівняно з плацебо,
САЕ (клінічні загострення астми), ОС5 (кортикостероїди для перорального застосування), ІС5 (інгаляційні кортикостероїди), Г АВА (бета-агоніст тривалої дії), І 5 (найменші квадрати). 0028) На вищезазначених фігурах та у результатах, які наведені у подальшому в даному документі, вся статистика висновку походить від змішаної моделі повторних вимірювань (ММЕМ), що включає в себе лікування, візит, взаємодію з ефектом фактору лікування залежно від візиту, вікову групу, історію загострення астми за останні 12 місяців, зріст, вихідні дані, стать та пацієнта як випадковий ефект.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
ІЇ0029| Описані способи можуть бути краще зрозумілими, посилаючись на наступний детальний опис у поєднанні з доданими фігурами, які є складовою частиною даного винаходу.
Слід розуміти, що описані способи не обмежуються окремими способами, описаними і/або
Зо продемонстрованими в даному документі, та термінологія вживається в даному документі з метою опису конкретних варіантів здійснення винаходу лише як приклад та не обмежує заявлені способи. 0030) Подібним чином, якщо не зазначено інше, будь-який опис можливого механізму або способу дії або причини покращення є лише ілюстративним, та описані способи не мають обмежуватися правильністю або неправильністю будь-якого такого запропонованого механізму або способу дії або причини покращення.
І00О31| При вираженні діапазону значень, інший варіант включає в себе величину від одного конкретного значення і/або до іншого конкретного значення. Крім того, посилання на значення, наведені у діапазонах, включають в себе кожне значення в межах такого діапазону. Всі діапазони є всеохоплюючими та комбінованими. Якщо значення виражені як приблизні, вживаючи перед ними частка "приблизно, " слід розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант. Посилання на конкретне чисельне значення включає в себе щонайменше таке чисельне значення, якщо контекст явно не має на увазі інше. 00321 Слід розуміти, що можуть також наводитися певні особливості описаних способів, які для ясності описані в даному документі в контексті окремих варіантів здійснення даного винаходу, спільно з окремим варіантом здійснення винаходу. | навпаки, також можуть окремо або у будь-якій підкомбінації наводитися різні особливості описаних способів, які для ясності описані в контексті окремого варіанту здійснення винаходу.
ЇООЗ33| Слова у однині, що вживаються в даному документі, включать в себе і множину. 0034) У даному документі вживаються наступні скорочення: АСО (опитувальник для оцінки контролю симптомів астми); АОІ С) (опитувальник з якості життя при астмі); АБИЇ (індекс оцінки стану здоров'я при астмі); САЕ (клінічне загострення астми); РЕМ: (форсований об'єм видиху за 1 секунду); ЕМС (форсована життєва ємність); швидкість форсованого видиху (РЕЕг5 5-75 5); ІС (іннсаляційний кортикостероїд); 1АВА (бета-агоніст тривалої дії); ЗАВА (бета-агоніст короткочасної дії); АЕ (небажане явище).
ІЇ0035| Термін "приблизно", який вживається відносно діапазонів числових значень, порогових значень або конкретних значень, має на увазі, що такі значення можуть змінюватися в межах 10 95 від вказаного значення. Оскільки багато числових значень, які вживаються в цьому документі, визначені експериментально, фахівцям в даній галузі техніки слід розуміти, що бо такі визначення можуть і, часто будуть змінюватися в різних експериментах. Значення, які вживаються в даному документі, не слід вважати необгрунтовано обмежувальними з огляду на таку властиву мінливість. Отже, термін "приблизно" вживається для охоплення змін ж на 10 95 або менше, змін ж на 5 95 або менше, змін ж на 1 95 або менше, змін ж на 0,5 95 або менше, або змін ж на 0,1 95 або менше від вказаного значення. 0036 Термін "лікування" або подібні терміни стосуються зменшення тяжкості симптомів іабо частоти симптомів астми, усунення симптомів астми і/або основної причини зазначених симптомів, зменшення частоти або ймовірності виникнення симптомів астми і/або їхньої основної причини, та зменшення або усунення шкоди, прямо або опосередковано нанесеної астмою.
І0037| Термін "введення зазначеному пацієнту" та подібні терміни мають на увазі процедуру, згідно з якою реслізумаб вводиться пацієнту ін'єкційним шляхом для того, щоб клітини-мішені, тканини або сегменти тіла пацієнта вступили в контакт з реслізумабом.
І0О38| Термін "вводиться/введений ін'єкційним шляхом", який вживається в даному документі, включає в себе внутрішньовенне (в/в) або підшкірне (п/ш) введення. У деяких варіантах здійснення винаходу, наприклад, реслізумаб може вводитися зазначеному пацієнту внутрішньовенно. У інших варіантах здійснення винаходу, реслізумаб може вводитися зазначеному пацієнту підшкірно.
І0039| Фраза "терапевтично ефективна доза" стосується кількості реслізумабу, як описано в даному документі, ефективної для досягнення конкретного біологічного або терапевтичного результату, включаючи, але не обмежуючись ними, біологічних або терапевтичних результатів, розкритих, описаних або наведених як приклади у цьому документі. Терапевтично ефективна доза може змінюватися залежно від факторів, таких як перебіг хвороби, вік, стать, та вага пацієнта, та здатності композиції викликати бажану реакцію у пацієнта. Такі результати включають в себе, але не обмежуються цим, лікування еозинофільної астми середнього та тяжкого ступеню, як визначено за допомогою будь-яких засобів, прийнятих у даній галузі техніки. (00401) Термін "форсований об'єм видиху за 1 секунду (ЕЕМ')», який вживається в даному документі, стосується максимальної кількості повітря, що можна форсовано видихнути за одну секунду.
Зо Ї0041| Опитувальник для оцінки контролю симптомів астми (АСО), який вживається в даному документі, стосується опитувальника, призначеного для визначення достатності контролю астми та зміни у контролі астми, яка відбувається або мимовільно, або в результаті лікування.
І0042| Форсована життєва ємність (ЕМС), як вживається в даному документі, стосується ємності легень, досягнутої під час видиху, зробленого якомога сильніше та повніше, починаючи з глибокого вдиху.
І0043| Швидкість форсованого видиху (БЕРЕ25257595), Як вживається в даному документі, стосується середньої швидкості форсованого видиху на середній частині (25-75 95) ЕМО. (0044) Опитувальник з якості життя при астмі (АОС), який вживається в даному документі, стосується засобу визначення якості життя, обумовленим станом здоров'я при захворюванні, що оцінює як фізичний, так і емоційний вплив захворювання. 0045) Індекс оцінки стану здоров'я при астмі (АОБІ), що вживається в даному документі, стосується короткого опитувальника, що проводить інтерв'юер, та який грунтується на відповідях пацієнта, для оцінки частоти і тяжкості окремих симптомів астми та побічних дій лікування. (0046) Клінічні загострення астми (САЕ), які вживаються в даному документі, стосуються медичного втручання (або додаткової терапії окрім звичайної медичної допомоги пацієнтам іабо звернення до пункту невідкладної допомоги або госпіталізація в зв'язку з астмою), що пройшло клінічну оцінку (затверджене комітетом, незалежним від компанії Тема), обумовлене погіршенням функції легень і/або симптомів у пацієнта. Медичні втручання, які вважаються вирішальними внаслідок загострень астми, включали в себе або один з наступних варіантів, або обидва варіанти: 1) застосування системних кортикостероїдів або підвищене застосування інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні протягом З або більше днів. У випадку пацієнтів, що вже проходять лікування системними або інгаляційними кортикостероїдами, доза кортикостероїдів має бути підвищеною в два або більше разів щонайменше протягом З або більше днів; і/або 2) невідкладна медична допомога при астмі, що включає в себе щонайменше один позаплановий візит до лікаря на небулайзерну терапію або інший вид невідкладного лікування для запобігання погіршенню симптомів астми; звернення до пункту невідкладної медичної бо допомоги для отримання лікування астми або з метою госпіталізації в зв'язку з астмою.
І0047| В даному документі описуються способи лікування еозинофільної астми середнього та тяжкого ступеню у пацієнта, які включають в себе: 1) виявлення пацієнта, хворого на еозинофільну астму середнього або тяжкого ступеню, де симптоми у такого пацієнта недостатньо контрольовані поточними засобами лікування і де рівні еозинофілів в крові пацієнта дорівнюють або більші, ніж приблизно 400/мкл; і 2) введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної дози реслізумабу. (0048) Пацієнти, хворі на еозинофільну астму, мають підвищений рівень еозинофілів в легенях, мокротинні та крові. Термін "астма середнього та тяжкого ступеню", який вживається в даному документі, визначений вимогою до вихідної терапії щонайменше із середньою дозою інгаляційного кортикостероїду (наприклад, ІС5 2 440 мікрограмів добової дози флутиказону) з або без іншого препарату базисної терапії для лікування астми. У деяких варіантах здійснення винаходу, наприклад, астма середнього та тяжкого ступеню може вимагати вихідного лікування щонайменше середньою дозою інгаляційного кортикостероїду (наприклад, ІС5 2 440 мікрограмів добової дози флутиказону) з іншим препаратом базисної терапії для лікування астми. У інших варіантах здійснення винаходу, астма середнього та тяжкого ступеню може вимагати вихідного лікування щонайменше середньою дозою інгаляційного кортикостероїду (наприклад, ІС5 2 440 мікрограмів добової дози флутиказону) без іншого препарату базисної терапії для лікування астми. Термін "астма середнього та тяжкого ступеню", який вживається в даному документі, визначається як астма середнього та тяжкого ступеню з вмістом еозинофілів в крові щонайменше приблизно 400/мкл на вихідному рівні. 0049) Відповідними пацієнтами, що підлягають лікуванню описаними способами, є особи, у яких симптоми астми недостатньо контрольовані поточними засобами для лікування астми.
Поняття "недостатньо контрольовані", що вживається в даному документі, стосується балу за опитувальником для оцінки контролю симптомів астми (АСО) 2 1,5. 0050) Поточним засобом для лікування пацієнтів, хворих на астму може бути інгаляційний кортикостероїд (ІС5) з або без іншого препарату базисної терапії. У деяких варіантах здійснення винаходу, поточний засіб для лікування пацієнтів, хворих на астму може включати в себе інгаляційний кортикостероїд без іншого препарату базисної терапії. У деяких варіантах здійснення винаходу поточний засіб для лікування пацієнтів, хворих на астму може включати в
Зо себе інгаляційний кортикостероїд з іншим препаратом базисної терапії. Поточним засобом для лікування пацієнтів, хворих на астму може бути середня доза інгаляційного кортикостероїду.
Наприклад, інгаляційний кортикостероїд може становити щонайменше 440 мкг флутиказону.
Поточним засобом для лікування пацієнтів, хворих на астму може бути висока доза інгаляційного кортикостероїду. Приклади граничних значень високих доз інгаляційних кортикостероїдів наведені, наприклад, в Таблиці 18. У варіантах, де поточний засіб для лікування пацієнтів, хворих на астму включає в себе інгаляційний кортикостероїд з іншим базисним препаратом, який може включати в себе бета 2 агоніст адреноцепторів тривалої дії (АВА). У деяких варіантах здійснення винаходу, поточний лікувальний засіб пацієнта хворого на астму може включати в себе флутиказон 400 мкг або більше та бета 2 агоніст адреноцепторів тривалої дії (І АВА).
ІЇ0О51| Відповідні пацієнти також включають в себе пацієнтів з підвищеним рівнем еозинофілів в крові. "Підвищений рівень еозинофілів в крові" стосується рівня еозинофілів, що охоплює пацієнтів з активним еозинофільним запаленням дихальних шляхів з високою специфічністю. Наприклад, підвищений рівень еозинофілів в крові може включати в себе високий рівень еозинофілів в крові пацієнта порівняно з особою або категорією осіб, у яких астми немає. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 400/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 450/мкл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 500/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 550/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно бО0/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 650/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 700/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 750/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 800/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень 60 еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 850/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 900/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 950/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 1000/мкл. У деяких варіантах здійснення винаходу, рівень еозинофілів в крові пацієнта може дорівнювати або бути більшим ніж приблизно 1500/мкл.
Ї0052| Назва "реслізумаб" стосується "гуманізованого" (щурячого) двовалентного моноклонального антитіла (тАбБ) з ізотипом каппа Ідс4, зі зв'язувальною афінністю відносно специфічного епітопу на молекулі інтерлейкіну-5 людини (І--5). Реслізумаб є нейтралізуючим антітілом, яке вважається таким, що блокує проліферацію залежних клітин 1-5 і/або вироблення еозинофілів. Реслізумаб описаний, наприклад, у, УМаієй, ОМ (2009) "Кевіїгитаб, а
Питапігей апіі-ІЇ.-5 тА ог Ше Ігєаїтепі ої єозіпорні!-тедіаїєд іпїаттацйюгу сопайіоп5" Ситепі оріпіоп іп тоїІесшціаг ІШегарешісв 11 (3): 329-36; США 6,056,957 (Споцй); США 6,451,982 (Спои);
США КЕЗ39,548 (Водтег), кожен з яких включений до даного документу шляхом посилання.
Послідовності важких і легких ланцюгів реслізумабу є такими:
Важкий ланцюг (5ЕО ІЮ МО: 1)
Легкий ланцюг (5ЕО ІЮ МО: 2)
Незуу Спаіп. | ЕМОСМ ЕБОСОГ МОРОК БСАУ5СИБІТЗМЗУММІКОАРОКОСЕМ У (БО 10 Оу 5чОоОотруУМБАКОКЕТВКОТВКа МУ ОММЗІКАБЕОТАУчУСАК
МО ЕХО МОСТУ ТУВЗАВТКОРЗУЕРГАРСВКВТВЕВТААГОСТУК
БУЕРЕРУТУЗ У МЗОАГТЗОУНТІЕРАМУІТ ОСОБІ ВУУТУРЬВООТКТ
УТСМУВНКРЗУМТКУПОККУЕВКУСРРОРЗСРАРЕВ ОССРЗУКІЕРРЕРКОТ
ГМІХКТРЕУТСУУУБВУВОБЕОРЕУОВГМ УТ УВО ЕУМНМАКТКРЕЕВЕОВМ
ТУКУУЗУТТУСНОБУЇМОКЕУКСКУЗМКОТ РЗМІЕКТІЗКАКСОРКЕРО
УУТПРРХОЄЕМТЕМОУ В ТСТУКОЕУРБІМАУЕМЕЗМООРЕММУКТІТРР
УТОБрОЗЕЕ УВК ТУКА МОВОМУРВСЗУМНЕАТНМНУТОК ВІ ВІ БІ. ок
Те Сватт ПОМТОВРЗВІ ВАЗУ ОКУ ТТ СТАВБЕСТВВУ ГАМ УООКРОКАРКТІ ХО (5БЕО о АМБІОТОУРЗКЕЗБОЗОЗАТОУ ТЛІ ОРЕОВАТУУСООУКЕРМТЕОО
МО:2) СТКУЕУККТУААРЗУКЕРРЗОВОЇ КЗОТАЗУМУСІТАУМЕУРКЕАКМОМХК
МУОМАГОЗОМВОВВУТЕОрОЗКОоЗТуВІі ЗМІ ЗКАВХУЕКНКУХАСЕ
УТНОСІ5ВРУТКВЕМКОСЕС
І0053| Терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно від 0,3 мг/кг до приблизно З мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 0,3 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 0,5 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 0,7 мг/кг.
У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 1 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 1,2 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 1,4 мг/кг. У деяких варіантах
Зо здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 1,6 мг/кг.
У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 1,8 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 2,0 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 2,2 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 24 мг/кг.
У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 2,6 мг/кг. У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно 2,8 мг/кг. У інших варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути приблизно З мг/кг.
І0054| Численні придатні способи введення включають в себе, але не обмежуються цим, внутрішньовенне введення (в/в) або підшкірне введення (п/ш). У деяких варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути введена внутрішньовенно. У інших варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна доза реслізумабу може бути введена підшкірно.
0055) Придатні режими дозування включають в себе, але не обмежуються цим, прийом однієї терапевтично ефективної дози реслізумабу один раз приблизно на 4 тижні. У деяких варіантах здійснення винаходу, наприклад, терапевтично ефективна доза реслізумабу становить приблизно від 0,3 мг/кг до приблизно З мг/кг та вводиться внутрішньовенно або підшкірно один раз приблизно на 4 тижні. У деяких аспектах винаходу, наприклад, терапевтично ефективна доза реслізумабу становить приблизно 0,3 мг/кг та вводиться внутрішньовенно або підшкірно один раз приблизно на 4 тижні. У деяких аспектах винаходу, наприклад, терапевтично ефективна зона реслізумабу становить приблизно З мг/кг та вводиться внутрішньовенно або підшкірно один раз приблизно на 4 тижні.
ІЇ0056| Для оцінки ефективності описаних способів можуть застосовуватися численні критерії. Відповідні визначення ефективності включають в себе, але не обмежуються цим, частоту клінічного загострення астми (САЄЕ), функцію легень (форсований об'єм видиху за 1 секунду (РЕМ), форсована життєва ємність (ЕМС), та швидкість форсованого видиху (БЕРг5 »5- 7595)), бали опитувальника з якості життя при астмі (АОГО), бали опитувальника для оцінки контролю симптомів астми (АСО), час до першого САЕ, бали з оцінки симптомів астми (АЗИЇ), застосування інгалятора для екстреної терапії, підрахунок вмісту еозинофілів в крові або будь- яку їхню комбінацію. У деяких варіантах здійснення винаходу, наприклад, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить до покращення функції легень, за оцінкою покращень на основі форсованого об'єму видиху за 1 секунду, форсованої життєвої ємності, середньої швидкості форсованого видиху (РЕРЕг5 25-75), або будь-якої їхньої комбінації приблизно на 5 95 або більше. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 5 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 10 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 1595 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 20 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 25 95 покращення функції легень. У
Зо деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 30 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 35 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 40 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 45 95 покращення функції легень. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 50 95 покращення функції легень.
І0057| У інших варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 5 95 - 50 95 покращення функції легень. У інших варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 10 95 -50 95 покращення функції легень. У інших варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 20 95 - 50 95 покращення функції легень. У інших варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 30 95 - 50 95 покращення функції легень.
У інших варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить приблизно до 40 95 - 50 95 покращення функції легень. 0058) Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу може призвести до зниження клінічних загострень астми, зниження застосування системних кортикостероїдів, покращення балів за опитувальником для оцінки контролю симптомів астми, покращення балів за опитувальником з якості життя при астмі, або будь-яких їхніх комбінацій. У деяких аспектах винаходу, клінічні загострення астми можуть знизитись приблизно на 5095 порівняно з пацієнтами, що не приймають реслізумаб. У інших аспектах винаходу, застосування системних кортикостероїдів може знизитись приблизно на 50 95 порівняно з пацієнтами, що не приймають реслізумаб. 0059) Описані способи можуть застосовуватися для лікування пацієнта, що має астму з пізнім початком. Отже, у деяких варіантах здійснення винаходу, способи лікування еозинофільної астми середнього та тяжкого ступеню можуть включати в себе: 1) виявлення пацієнта, хворого на еозинофільну астму середнього або тяжкого ступеню, де симптоми у бо такого пацієнта недостатньо контрольовані поточними засобами лікування астми та рівень еозинофілів в його крові дорівнює або більше 400/мкл, і у нього спостерігається астма з пізнім початком; і 2) введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної дози реслізумабу.
І0О60| Термін "астма з пізнім початком", який вживається в даному винаході стосується діагностування астми у пацієнта у віці від 40 років і старше на момент первинного діагнозу.
І0061| Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до покращення функції легень порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 90 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ДЕЕМ':) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту з астмою з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 105 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (АЕЕМ'|) порівняно з пацієнтом, що не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 125 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (АРЕМІ) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 135 мл ЛЕЕМ: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 145 мл ЛДЕЕМ: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 155 мл ЛЕЕМ: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 165 мл АЕРЕМ: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 175 мл
Зо АРЕМІ порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 190 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ДЕЕМ:) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 205 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ДЕЕМ:) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 220 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ДАЕЕМІі) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до зміни більше, ніж приблизно 235 мл форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ДЕЕМ'1) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить до форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ДАЕЕМІі) порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. (0062) Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 90 мл до приблизно 250 мл ДЕЕМ: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 125 мл до приблизно 250 мл АДЕЕМІ порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 150 мл до приблизно 250 мл ЛЕЕМ;: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 175 мл до приблизно 250 мл АДЕЕМІ порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 200 мл до приблизно 250 мл АЕЕМ|: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з 60 пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 90 мл до приблизно 200 мл ДЕЕМ:
порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 90 мл до приблизно 175 мл АЕЕМ: порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 90 мл до приблизно 150 мл ЛЕЕМІ порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зміни приблизно від 90 мл до приблизно 125 мл АЕЕМ. порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. 0063) Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких аспектах винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить приблизно до 50 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких аспектах винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить приблизно до більше 50 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Наприклад, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 50 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 55 9о зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 6095 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 65 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 70 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 75905 зниження клінічних загострень астми порівняно з
Зо пацієнтом, який не приймає реслізумаб. Введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, може призвести до 8095 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить приблизно до 50 95 - 80 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить приблизно до 60 95 - 75 95 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу пацієнту, що має астму з пізнім початком, призводить приблизно до 7095 - 8095 зниження клінічних загострень астми порівняно з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Дослідження 1 - лікування плацебо, реслізумабом 0,3 мг/кг або реслізумабом 3,0 мг/кг один раз на 4 тижні загальною кількістю - 4 дози (16 тижнів)
Мета
І0064| Дослідження проводилися з метою визначення, чи є реслізумаб, при дозуванні 0,3 мг/кг або 3,0 мг/кг, що вводився один раз на 4 тижні загальною кількістю 4 дози, ефективнішим, ніж плацебо у покращенні функції легень та контролю астми серед пацієнтів, хворих на астму, з підвищеними рівнями еозинофілів.
План дослідження 0065) Багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження в паралельних групах з фіксованим дозуванням глобальної фази З проводилося для порівняння ефективності та безпеки реслізумабу (КЕ5) з плацебо (РВО) у осіб, хворих на астму середнього або тяжкого ступеню з підвищеними рівнями еозинофілів. Учасники дослідження були випадковим чином відібрані (1:1:1) для прийому плацебо, реслізумабу 0,3 мг/кг, або реслізумабу 3,0 мг/кг, що вводився один раз на 4 тижні загальною кількістю 4 дози. Після завершення 16- тижневого періоду лікування подвійним сліпим методом учасники мали можливість взяти участь у відкритому розширеному дослідженні.
Учасники
0066) Учасники дослідження були у віці від 12 до 75 років та мали астму середнього та тяжкого ступеню, виходячи з попередньої вимоги відносно призначених лікувальних препаратів: 2440 мкг флутиказону на день або еквівалент хх інший препарат базисної терапії (наприклад,
АВА). Астма повинна була бути достатньо контрольованою на основі балів за опитувальником для оцінки контролю симптомів астми (АСО) 21.5. Учасники повинні були мати вміст еозинофілів у крові на вихідному рівні 2 400 мкл. У дослідженні не було окремого форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ЕЕМ') або виключення загострення астми.
Вихідні змінні
І0067| Первинною змінною ефективності була зміна від вихідної точки РЕМ.
Вторинні змінні ефективності включали в себе: бали за АСО (незалежна частина АСО-7 складається з 5 елементів оцінки симптомів та 1 елементу оцінки застосування засобу екстреної терапії, а також інших функцій легень (вимірювання РЕМ: проводилися в клініці; форсована життєва ємність (ЕМС); швидкість форсованого видиху 25-75595 (РЕРЕгв-7525); опитувальник з якості життя при астмі (АОГО); симптоми астми (за допомогою АЗИ); застосування полегшувального бета-агоніста короткочасної дії (5АВА); та безпека (несприятливі явища).
Статистика 0068) Аналізи ефективності грунтувалися на вибірці для повного аналізу (всі випадково вибрані пацієнти, що проходили лікування щонайменше 1 дозою досліджуваного препарату) та рандомізованій групі лікування. Проводився аналіз змінних ефективності за допомогою змішаної моделі повторних вимірювань (МІМЕКМ) з фіксованими ефектами (лікування, фактори стратифікації, стать, візит, взаємодія лікування і візиту), коваріати (зріст, початкове значення), та пацієнт як блоковий фактор для повторних вимірювань. Для кореляційного моделювання серед пацієнтів застосовувалася неструктурована коваріаційна матриця. Загальний ефект лікування від кожної дози реслізумабу порівнювали з плацебо за допомогою двостороннього тесту на рівні значущості 0,05. Для аналізу частки пацієнтів застосовувався стратифікований тест Кохрана-Мантеля-Хензеля (СМН), досягнувши щонайменше 0,5 балів відносно зменшення симптомів за АСО).
Результати
Зо І0069| З 1025 обстежених учасників, 315 відповідали критеріям придатності та були обрані випадковим чином. З 315 випадково обраних пацієнтів, 268 (8595) повністю пройшли дослідження (81 95, 89 95, та 8595 в групі дослідження плацебо, реслізумабом 0,3 мг/кг, та реслізумабом 3,0 мг/кг, відповідно). Загалом, найпоширенішою причиною переривання участі у дослідженні були несприятливі явища (п-19 загалом; п-11 плацебо; п-1 реслізумаб 0,3 мг/кг; п-7 реслізумаб 3,0 мг/кг), подальше відкликання згоди (п-7 загалом; п-2 плацебо; п-1 реслізумаб 0,3 мг/кг; п-4 реслізумаб 3,0 мг/кг), недостатня ефективність (п-б загалом; п-2 плацебо; п-З реслізумаб 0,3 мг/кг; п-1 реслізумаб 3,0 мг/кг), та порушення протоколу (п-6 загалом; п-2 плацебо; п-3 реслізумаб 0,3 мг/кг; п-1 реслізумаб 3,0 мг/кг). Набір даних для повного аналізу та вибірка для оцінки безпеки включала в себе 311 учасників (плацебо: п-105; реслізумаб 0,3 мг/кг; п-103; реслізумаб 3,0 мг/кг: п-103). Результати грунтуються на наборі даних для повного аналізу, якщо не зазначено інше. Демографічні дані учасників на вихідному рівні та характеристика захворювання зведені в Таблицях 1 і2.
Таблиця 1 -И2ВЗ-А--ж ж Ж (51-15 ие и 105 мг/кг (104) мг/кг (106) 315 в02 2 25З 0 5 5 51742 1 445 1 43 | 4398 чорні 11111177 Ї11117161 11115 6ЮЖЩ / 6
Особи нелатиноамериканського 70 70 71 70 походження
Особи
Таблиця 1
РвО Реслізумаб 0,3 | Реслізумаб 3,0 Загалом 105 мг/кг (104) мг/кг (106) 315 походженняд ЇЇ
Індекс маси тіла (кг/м?
Таблиця 2
РвО Реслізумаб 0,3 | Реслізумаб 3,0 Загалом 105 мг/кг (104) мг/кг (106) 315
Час З моменту діагностування 20 20,7 20,4 20,4 років
Астма 12 місяців тому? й
Гео) 4,374 4,479 4,164 виш
АБИ 0,674 0,675 0,657 нити
ЕЕМ: (Г- 222 | 11246 | ги?
ГРЕМ: 95 прогнозований т
Застосування засобу екстреної терапії 2,3 1,9 2,3 (впорскувань на день
Вміст еозинофілів в крові Й Й Й х 109/л (діапазон) 0,6 (0,1-3,7) 0,6 (0,1-3,7) ов 0,6 (0-1,6) 95 на ГАВА" 82 | 80 5 | 7 | - "бета-агоніст тривалої дії: спеціально не запланований
Зміна від вихідної точки РЕМ:
І0070)| Аналіз первинної змінної ефективності, загальна зміна від вихідної точки РЕМ: за 16 тижнів лікування (отримана за оцінкою ММАКМ) продемонструвала значне покращення (підвищення) РЕМ: у пацієнтів у обох групах, що приймали реслізумаб порівняно з плацебо (Таблиця 3). Загальна зміна від вихідної точки РЕМ: становила 0,126 л, 0,242 л, і 0,286 л у пацієнтів в групі, що приймала плацебо, реслізумаб 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг реслізумабу, відповідно. Загальний ефект лікування був кращим у пацієнтів з групи, що приймала реслізумаб 3,0 мг/кг (0,160 л, р-0,0018), ніж у пацієнтів з групи, що приймала реслізумаб 0,3 мг/кг (0,115 л, р-0,0237).
І0071| Ефект лікування відносно зміни РЕМ: від вихідної точки до тижнів 4, 8, 12, 16, та кінцевої точки у пацієнтів з групи лікування, що приймала реслізумаб 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг був проаналізований вторинно (Фігура 1 та Таблиця 3).
Ефект лікування ЕЕМ: спостерігався після прийняття першої дози реслізумабу 3,0 мг/кг на першій запланованій оцінці, яка була проведена на 4-й тиждень (0,153 л, р-0,003) та зберігався і під час оцінки, проведеної на 16-й тиждень (0,165 л, р-0,0118). Покращення стану здоров'я у пацієнтів з групи лікування, що приймала 0,3 мг/кг було більш мінливим, але в числовому вигляді більшим, ніж у пацієнтів з групи лікування, що приймала плацебо під час кожного візиту до клініки.
І0072| Значні ефекти від плацебо не були неочікуваними з огляду на те, що пацієнтам дозволялося продовжувати лікування за стандартною схемою та ймовірно під час дослідження вони були більш поступливими. Значні покращення РЕМ. спостерігалися у учасників вже через 4 тижні після лікування реслізумабом 3,0 мг/кг порівняно з плацебо (різниця між методами лікування: 153 мл, Р-0,003 та підтримувалися протягом всього періоду дослідження.
Таблиця З (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103) дерен 00000) юю вихідному | Середній 2,222 2,157 2,169 рівні (літри) 11180777 08125 | 08506 | 07815 7. |ЗЕсередньогопоказника.ї | 00793 / 00838 | 00770 1111111 фМедіана./////7777777777171717171717171717111111 111 2иго 11120240 111100 фМіннмакс.//////////777/77////////// | 0600,4,510 / 0,560,4,500 | 0,570,4,022 шк рн (літрів) за | пе) 103 101 102 16 тижнів о (бШнютьети в |ооео1ою методом найменших квадратів о фу» М схе | охю | схе визначеного методом найменши 0,0549 0,0556 0,0548 квадратів
Різниця у методах лікування 000 твер 1000000000и5 м 111111 ІЗЕрізниці/////777777777777777771 17717171 00508. | 00507 777771 |ф959с1 77777771 1(0,016,0,215) | (0,060, 0,259) 111000 Фрзначення.д/////77777777777777171717171711 17717171 00237,. | 00018
Зміна РЕМ слітрвв) на | ва 92 91 тиждень 11111 |Середнй./////7777777777777777771 17110052 177 088 | 0243 11180771 1111 03944 | 05568. | 04782 7. |ЗЕсередньогопоказника.ї// | 00430 / 00581 | 00501 1111111 фМедіана./////777777777777717171717171717171711 17110000 1777 0мо5 | 070 1111111 фМінномакс///////77777777777777711 | -0,760,1,430 | -1,080,2,670 | -0,890,1,970
Середнє значення, визначене 0 медоннайменших квадрат 107 00б2б6 оз о фу» мМ схе | оюи | схе визначеного методом найменши 0.0622 0.0624 0.0616 квадратів
Різниця у методах лікування
В они НИМИ ПООСХ СИ МСЕ СС 111111 ІЗЕрізниці////77777777777777771 17717171 00651 | 00651 77111 (59 сС1 77777771 (0.001,0.257) | (0,037, 0,293) 11111 фрзначення.д/////77777777777171717171717171711 17171711 00481 | 00118 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЕЕМ:форсований об'єм видиху за 1 секунду; 50О-стандартне відхилення; 5Е-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум; І З-метод найменших квадратів.; Сі:довірчий інтервал.
Примітка: Кінцева точка- Тиждень 16 або дострокове припинення участі.
Зміна від вихідної точки ЕМС за візитом
І0073| Загальна зміна від вихідної точки за 16 тижнів лікування продемонструвала покращення (підвищення) у групі лікування, що приймає реслізумаб 3,0 мг/кг порівняно з плацебо (0,130 л, р-0,0174) (Таблиця 4).
Загальний ефект лікування відносно групи, яка приймала реслізумаб 0,3 мг/кг порівняно з плацебо становив 0,048 л (р-0.3731). Покращення ЕМС за візитом спостерігалося у пацієнтів з групи лікування, яка приймала реслізумаб 3,0 мг/кг до 8 тижнів після другої дози реслізумабу (0,153 л, р-0,0190), що підтримувалося впродовж всього періоду лікування тривалістю 16 тижнів. Покращення стану здоров'я пацієнтів у групі лікування, що приймала реслізумаб 0,3 мг/кг було в числовому вигляді більшим, ніж у групі, що приймала плацебо під час кожного візиту до клініки (Фігура 2).
Таблиця 4
Змінна Статистичний показник Плацебо Реслізумаб 0,3 | Реслізумаб 3,0 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
ЕМС на вихідному |Середній 3,288 3,289 3,199 рівні 01018011 оБоз 11232 1,0097 77. |ЗЕсередньогопоказника.//-/--/// | 01025 0,1107 0,0995 1111111 фМедіана.7/////7777777771717171717171711111111118200 3,230 3,020 11111 |Мін.макс.//////////////////////// | 0.880,6180 | ї,290,6,010 | 0,660, 5,640
Загальна )
Середнє значення, визначене
ЗЕ середнього значення, визначеного методом найменших! 0,0614 0,0623 0,0613 квадратів
Різниця у методах лікування 7... |ЗЕрізниці 111111171110,0543 0,0543 //// |9596СІ 11111111 10с0,058,0155) (0,023,0,237 1111000 Фрзначенняд/////7777777777777717111Ї111111111111111|11110,373 0,0174
Зміна ЕМО на 16-й п 84 92 тиждень
Середнє значення, визначене
ЗЕ середнього значення, визначеного методом найменши 0,0678 0,0681 0,0672 квадратів
Різниця у методах лікування 7... |ЗЕрізниці 11111111 0,0675 0,0676 7 |9595сІ 111111 1сомо1, 0165) (0,019, 0,247 111111 фрзначення.д///7777777777777177171717171 || 06382 0,0930 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЗО-стандартне відхилення; 5ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал.
Зміна від вихідної точки БЕР» »; -75 2 за візитом (0074) Загальна зміна середнього значення, визначеного методом найменших квадратів, від вихідної точки ЕЕР»2525; -759;6 за 16 тижнів лікування покращилася у кількісному відношенні стосовно пацієнтів з групи лікування, що приймала реслізумаб 3,0 мг/кг порівняно з плацебо (0233 л на секунду, р-0,0552). Загальний ефект лікування учасників групи лікування, що приймала 0,3 мг/кг реслізумабу був незначним (0,030 л на секунду, р-0,8020) (Таблиця 5).
Різниця у методах лікування не була значною для будь-якої з груп лікування реслізумабом порівняно з плацебо під час будь-яких візитів через 4 тижні (Фігура 3).
Таблиця 5 вихідному рівні 11001801 11092го1 | 869642 | 15396 щ 777..рюрюЮ |ЗЕсередньогопоказника | 00898. | 08833 | 0517 11111111 0Медіаена./////7777777777771717171711 17111611 т25о | 14500 11111111 Ф|Мінбьмакс./////////////////// | 0,270,4370 | б,210,92,000 | 0,360, 14,600
Загальна зміна| .
Середнє значення, визначене 000 меюодоннаменшхквадрате 06000000 оф не | озио| вхю визначеного методом 0,1342 0,1361 0,1342 найменших квадратів
Різниця у методах лікування 0000 тва 00000000 0028 11111110 ЇЗЕрізниці//////7777 77777171 17125 | бига 71111111 1959с1 77717171 1Сс0209,0,270) (0,005, 0472) 11111111 Їрзначення.////777777777777771 77717171 |1711108020 | 00552
Зміна
ЕЕРегвоео-тве на| п 84 92 16-й тиждень
Середнє значення, визначене 000 меодоннаменшхквадрате ЛЯ 00066000
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,1372 0,1384 0,1366 найменших квадратів
Різниця у методах лікування 0000 тва 00000000 0026 11111111 ЇЗЕрізниці//////77777 77717171 1710276 | 026 77771717. ф9596с1 77717171 1с0199,0,303) (0,035, 0,468) 11111111 Їрзначення.///77777777777777/ 77717171 17116818 | 00908 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЕЕРегв 25-75252-:швидкість форсованого видиху від 25 95 до 75906 форсованої життєвої ємності легень; 5Ю-стандартне відхилення; ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал
Загальна зміна від вихідної точки у субпопопуляції РЕМ: (Прогнозований РЕМ: 95 «85 95)
І0075| Жодний критерій РЕМ: на початковому рівні не був встановлений на це дослідження.
Проте, було проведено вторинний аналіз, отриманий за оцінкою ММЕМ, відносно первинної змінної ефективності у пацієнтів, включених у РЕМ: БАЗ з 96 прогнозованого РЕМ: «85 95 на вихідній точці, для дослідження ефективності лікування пацієнтів з порушеною функцією легень (тобто, субпопуляції РЕМ). Загальна зміна від вихідної точки РЕМ: за аналізом субпопуляції становила 0,199 л, 0,285 л, і 0,364 л у пацієнтів з групи, яка приймала плацебо, 0,3 мг/кг реслізумабу та 3,0 мг/кг реслізумабу, відповідно. Результати показали покращення РЕМ: в числовому вигляді у обох групах лікування реслізумабом порівняно з плацебо (Таблиця б); проте, значне покращення спостерігалося в групі лікування реслізумабом 3,0 мг/кг (різниця у методах лікування 0,165 л, р-0,0066) (Фігура 4). Варто зазначити, що цей аналіз був проведений серед малої кількості людей, до яких дослідження не застосовувалося.
Таблиця 6
Загальна зміна РЕМ пе) 79 84 81 (літри)
Середнє значення, визначене 0 (меюдомнайнсншихвадратв 10799002 оз
ЗЕ середнього значення, визначеного методом найменши 0,0692 0,0661 0,0666 квадратів
Різниця у методах лікування 000 тва 00000006 111111 ІЗЕрізниці////777777777777771 17717171 11160597. | 0обоз 777111 (959 с1 77777771 1 С0.031,0,204) | (0,046, 0,284) 111111 фрзначення.д/////777777777777171717171711 17717171 17110479 | 000660
Зміна від вихідної точки за опитувальником для оцінки контролю при астмі (0076) Загальна зміна середнього значення за аналізом від вихідної точки за балами АСО впродовж 16 тижнів лікування продемонструвала покращення (зниження) у пацієнтів з групи лікування, що приймала реслізумаб 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг порівняно з плацебо (-0,238 одиниць, р-0,0329 та - 0,359 одиниць, р-0,0014, відповідно) (Таблиця 7).
Аналізували також ефект лікування з метою зміни за АСО від вихідної точки до тижнів 4, 8, 12 та 16 в групах лікування реслізумабом 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг (Фігура 5). Покращення за АСО спостерігалося після першої дози реслізумабу 3,0 мг/кг під час першої запланованої оцінки через 4 тижні (р-0,0153), що підтримувалось протягом всього періоду лікування тривалістю 16 тижнів. Покращення у пацієнтів з групи лікування реслізумабом 0,3 мг/кг було більш мінливим, але більшим в числовому відношенні, ніж у групі, що приймала плацебо, під час кожного візиту до клініки.
Покращення балів за АСО через 16 тижнів спостерігалося відносно рівня дозування 3 мг/кг, проте не спостерігалося відносно рівня дозування 0,3 мг/кг (р-0,0129 та р-0,1327, відповідно).
І0077| В ході аналізу, в якому брали участь особи під час кожного візиту, частка учасників, що досягли мінімальної клінічно значущої різниці за балами АСО 5соге (0,5 одиниць) була значно більшою при прийомі будь-якої зі встановлених доз реслізумабу (51-59 95) порівняно з плацебо (37 95) на 4-й тиждень (Фігура 6). Чисельна різниця, що спостерігалася порівняно з плацебо під час подальших візитів, не була значною, враховуючи те, що результати в групі, що приймала плацебо, покращились з часом, оскільки непропорційно велика кількість учасників групи, що приймала плацебо, достроково припинили участь у дослідженні.
Таблиця 7 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
Бал за АСО на початковому Середній 2,471 2,499 2,591 рівні 1111110 18077777771717171717171717171717171717171717171711111 08301 | Фбвооз | ов 777..рюрюЮ |ЗЕсередньогопоказника | 00810 | 00877 | 00873 11111111 |Медіана./////777777777777777711 17112286 | 2429 | 2429 11111111 ФМінбомакс./////////////////// | 0,857,5.286 | 0429,5000 | 0429,5,286
Середнє значення, визначене 000 меюодоннаменшхквадрате Соя ол 00ов53
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,1231 0,1250 0,1233 найменших квадратів 11111111 Різниця у методах лікування: | -0238 | -0959 Щ
Таблиця 7 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103) 11111111 |(активнесплацебо)//7/:/ ОЇ 77777777 ЇЇ! 11111111 ЇЗЕрізниці///7777777 77717171 17 оллов | бло 1111111 6е59с1777717171717171717171111111111117111117171711111117110с0456,-0,01931 (0,577, 0140) 11111111 Їрзначення.////77777777777771 77717171 1711100329 | 00014
Зміна балів
АСО на 16-й пе) 84 92 91 тиждень
Середнє значення, визначене 00000 |метдомнайнсншихнвадратв об 00765 ов
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,1377 0,1381 0,1366 найменших квадратів
Різниця у методах лікування
ПИ А іван НИМ ПЕКИ НОШЕЄСН 11111111 ЇЗЕрізниці///77777777 77717171 17110599 | 0402 11111111 6е596сС17777777717171111111111111711117171717171111171 1 с0487,0,064) | СО,627, 0,075) 11111111 ТЇрзначення.//77777777777771 || 0иза, | 00129 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЗО-стандартне відхилення; 5ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал.
Зміна від вихідної точки до 16-го тижня за опитувальником з якості життя при астмі 0078) У ХО О оцінюється ефект реслізумабу на критерії якості життя, в тому числі загальну діяльність, симптоми астми, емоційну функцію та реакцію на стимули навколишнього середовища. Результати за АОГО оцінювались лише один раз під час дослідження на 16-й тиждень або на момент дострокового припинення участі у дослідженні, якщо такий результат відповідав кінцевому критерію оцінки ефективності: тобто, останнє оцінювання після початкового рівня у разі застосування останньої дози препарату за дослідженням від З до 5.
Різниця у методах лікування спостерігалася за загальними результатами відповідно до АХОГ СО у групі лікування реслізумабом 3,0 мг/кг (0,359 одиниць, р-0,0241); порівняно з плацебо (Фігура 7 та Таблиця 8).
Результати за АОС відносно підділянок симптомів астми та емоційної функції також покращились (підвищились) у групі лікування реслізумабом 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг порівняно з плацебо. Частка пацієнтів досягла щонайменше 0,5 балів покращення від вихідної точки до тижні 16 за ХО О (Фігура 7В).
Таблиця 8 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
Загальний бал за АОГО на початковому п 105 102 103 рівні 11111111 Середній. 17749374 | 4479 | 4164 00180771 ему | 2266 | 22330 77771..7.юрю |ЗЕсередньогопоказника. | 01176 | 0лгі5 | 0205 11111111 0Медіана./////7777777777717171717111 17111453 | 4578. | 4250 11111111 ФМінемакс./////////////7 | 1,375,6,563 | 1,438,6,875 | 1156,6.531
Загальний бал за АОГО на 16- пе) 101 й тиждень
Середнє значення, визначене 000000 етдомнайненшихнвадоатві 0779 | 0057 |в
Таблиця 8 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,1817 0,1881 0,1829 найменших квадратів
Різниця в методах лікування 0000 тва 00000002 009 11111111 ЇЗЕрізниці//////777777777 77717171 171 0иБеї | 05820 77111111 6959с1 77717171 1С0,036,0,591) 1(0,047,0,670) 11111111 Їрзначення.//7777777777777/ | 17110082 | бог а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЗО-стандартне відхилення; 5ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал.
Зміна від вихідної точки згідно з індексу оцінки стану здоров'я при астмі за візитом
І0079| Загальна зміна середнього значення, визначеного методом найменших квадратів від вихідної точки за АЗШІ (діапазон балів від 0 Інайгірші можливі симптоми| до 1 (симптоми відсутні!) за 16 тижнів лікування покращилася (підвищилася) порівняно з плацебо в групах лікування реслізумабом 0,3 мг/кг (0,051 одиниць, р-0,0094) та 3,0 мг/кг (0,047 одиниць, р-:0,0160) (Таблиця 9) (Фігура 8). Це вказує на те, що у пацієнтів з груп лікування реслізумабом були менш часті та менш тяжкі симптоми астми, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, незважаючи на те, що загальна різниця не досягла мінімальної значущої різниці (МІ) АБИЇ, яка останнім часом була визначена на рівні 0,09 (Віте еї а! 2012).
І0080| Зниження симптомів астми спостерігалося під час першої оцінки через 4 тижні (рх0,05) після першої дози реслізумабу 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг, що підтримувалося протягом періоду лікування тривалістю 16 тижнів (Фігура 8).
Таблиця 9 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
Бал за АЗИЇ на початко-| Середній 0,674 0,675 0,657 вому рівні 10150777 ол8ве | беобі | лез 77111... |ЗЕсередньогопоказника. | 00185 | 00203 | 00188 11111111. ф|Медана 77777777 | 10692 | 0694 | 0686 2 11111111. |Міномакь. | 0.088,1.,000 | бм128,1,000 | 0101,0,982
Загальна зміна результатів за пе) 103 101 101
АБИЇ
Середнє значення, визначене 00000 Педомнайменшиххадрале 0062 бив 000
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,0218 0,0221 0,0218 найменших квадратів
Різниця в методах лікування п А ой ПИ ПОМСТИ ПОС 11111111 Ф|ЗЕрізниці7777777 77717171 110193 | 00193 77771777 Щф9596сС1 77777711 11111711 1(0,012,0,089) 1(0,009,0,085) 11111111 Їрзначення.////77777777777777 77717171 17110094. | 001600
Зміна результатів за
АБО вна 167 ва 33 й тиждень
Таблиця 9 (одиниця) М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
Середнє значення, визначене 0 методоннайменшихквадоатв | 064 оо
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,0250 0,0250 0,0247 найменших квадратів
Різниця в методах лікування 00 теле 10000000 бою 11111111 Ф|ЗЕрізниці///// | 77777171 11100257. | 00258 77171111 0е596сС177777717171717171111111111111 17111171 1С0,010,0,091) |(-0,011,0,091) 11111111 Їрзначення.////77777777777771 || 0177 | 025 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЗО-стандартне відхилення; 5ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал.
Зміна від вихідної точки при застосуванні бета-агоніста короткочасної дії (5АВА) під час візиту
І0081) Під час кожного запланованого візиту, пацієнтів просили згадати загальну кількість впорскувань ЗАВА, які вони здійснили протягом З днів до кожного запланованого візиту до клініки. Спостерігалося зменшення щоденного застосування 5АВА (кількості впорскувань на день) в групах лікування реслізумабом 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг порівняно з групою, яка приймала плацебо протягом 16 тижнів лікування (1,0 впорскування на день, р-0,0119 та 0,9 впорскування на день, р-0,0151, відповідно) (Таблиця 10, Фігура 9). Порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, зменшення застосування 5АВА для надання екстреної допомоги спостерігалося серед пацієнтів, які отримували реслізумаб до першої оцінки на 4-й тиждень та тривало до 16-го тижня.
Таблиця 10
М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
Середнє щоденне застосування 5АВА на 7 104 103 103 початковому рівні 11111111 ІСереднй./////777777 | 23119. | 23 2 01801111 220 | 245 | 258 11111111... |ЗЕсередньоопоказника. | 022 | 024 | 025 11111111 |Медана.////777777777777771 71112011 1111 11111111 ФфМінномакс,ї//////////77///// | 00,120 | 00,150 | 0,0,137
Загальна зміна середнього щоденного застосування па) 102 101 102
ЗАВА
(Жвпроскувань на день)
Середнє значення, визначене методом -0,3 -1,0 найменших квадратів
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,28 0,28 0,27 найменших квадратів 11111111 Різниця в методах лікування.д//-/-:/ | -0648 | 0624 Щ
Таблиця 10
М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103) 11111111 |активнесплацебо)///7/З | (ЇЇ 77777771 11111111 11111111 |ЗЕрізниці//////// | 77777171 11162559 | бебі 111195 96сСі77777111111111111111111111111111111стибаномах (Став, ла) 11111111 Їрзначення./////7777777777/ 77717171 1711 бом1я | бо
Зміна середнього щоденного
АВ па) 83 93 91 (Жвпроскувань на день) на 16-й тиждень ши» |» визначене методом -0,3 -1,0 найменших квадратів
ПО ес: НИ НЕСТИ НОЕЕУН визначеного методом 0,31 0,31 0,30 найменших квадратів
Різниця в методах лікування п Не и ПИ ПОНЕСТИ ПОС 11111111 |ЗЕрізниці////// | 77771717 13200132 1111195 96сСІ777777771111111111117111717171717111117171 ст.268, 0,017) | (1,339, -0,077) 11111111 Їрзначення./////7777777777/ 77717171 17100442 | 002800 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЗО-стандартне відхилення; 5ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал.
Зміна вмісту еозинофілів в крові від вихідної точки
І0082| Загальна зміна вмісту еозинофілів в крові від вихідної точки (109/л) за 16 тижнів лікування продемонструвала різницю в методах лікування (зниження вмісту еозинофілів в крові) в групах лікування реслізумабом 0,3 мг/кг (р-0,0000) та 3,0 мг/кг (р-0,0000) порівняно з плацебо, що була більшою в групі, яка приймала 3,0 мг/кг (Таблиця 11, Фігура 10).
Таблиця 11
М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103)
Вміст еозинофілів в точці 105/л) 10018071 045331 | 04926 | 0393 7777777.7.рюрюЮ |ЗЕсередньогопоказника | 00423 | 00485 | 0,0387 Щ 11111111 |Медана.//////777777777777/ | 0504 | 0500 | 0500 Ж / 11111111 ф|Міньмакс.//////////////// | 0м100,3,700 | 0м100,3,700 | 000, 2300
Загальна зміна возио філів па) 103 101 102 105/л) пи: ВЕС ШЕ ЩЕ визначене методом -0,035 -0,358 -0,529 найменших квадратів 11111111 Ї5Е середнього значення) 00271 | 00277 | 00270
Таблиця 11
М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103) лілея найменших квадратів
Різниця в методах лікування 00000 (ве 00000069 11111111 |ЗЕрізниці////// | 77777177 17100243 | 00242 1111195 96сСІ7777777711111111111117111117111111111 105370, -0,275) | (0,542, -0,447) 11111111 Ї|рзначення.////77777777/ 77717177 171 боооо | бо
Зміна вмісту еозинофілів в крові она 6-Й ВІ 87 тиждень (109/л
Середнє значення, визначене методом -0,078 -0,398 -0,538 найменших квадратів
ЗЕ середнього значення, визначеного методом 0,0310 0,0313 0,0308 найменших квадратів
Різниця в методах лікування п Не и ПИ ПОНЕСТИ НОСА 11111111 |ЗЕрізниці////// | 77771711 17160320 | 00322 11111095 96сС17777717171717171711111111111711717171717171111111 105383, -0,257) | (0,523, -0,996) 11111111 Їрзначення./////7777777777/ | 77771771 171 боооо | бо а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі.
ЗО-стандартне відхилення; 5ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум;
І З-метод найменших квадратів.; Сі-довірчий інтервал.
ЇОО83| Різниця в методах лікування також спостерігалася в обох групах лікування реслізумабом 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг порівняно з плацебо під час кожного незалежного візиту (тижні 4, 8, 12 та 16) (р-0,0000, всі порівняння). Оскільки переважна більшість пацієнтів, що отримували лікування, або вирішили продовжувати брати участь у відкритому розширеному
Дослідженні С38072/3085 після завершення лікування на 16-му тижні (86 95), або не змогли проходити подальше спостереження з інших причин, дані відносно вмісту еозинофілів в крові під час подальшого контрольного візиту через 90 днів (6, 9 та 8 пацієнтів в групі плацебо, групах лікування реслізумабом 0,3 мг/кг та З мг/кг, відповідно), були дуже обмеженими. Середня зміна вмісту еозинофілів в крові від вихідної точки до подальшого контрольного візиту становила - 0,197 х 109/л, 0,119 х 105/л, та 0,133 х 105/л серед пацієнтів у групі, що приймала плацебо, реслізумаб 0,3 мг/кг та 3,0 мг/кг відповідно. Ці обмежені дані свідчать про те, що вміст еозинофілів в крові в обох групах лікування реслізумабом повернувся до вихідної точки до подальшого контрольного візиту (тобто, приблизно через 4 місяці після прийому останньої дози реслізумабу).
Біомаркери (0084) Катіонний білок еозинофілів (ЕСР), нейротоксин еозинофілів (ЕОМ), та пероксидаза еозинофілів (ЕР), які присутні в сироватці та плазмі, характеризувалися як потенційні біомаркери. ЕСР та ЕОМ, показники еозинофільного запалення, можуть допомогти лікарям- клініцистам встановити діагноз, призначити лікування та здійснювати спостереження за пацієнтами, хворими на астму (Кіт 2013). Концентрації ЕСР та ЕОМ в сироватці наведені в
Таблиці 12. Аналіз ЕР не проводився в зв'язку з недоступністю надійного, стійкого методу. (0085) Всі доступні дані з ЕСР та ЕОМ були включені для оцінки, а відсутні або недійсні результати при аналізі біомаркерів не враховувались. Аналіз біомаркерів включав в себе лише пацієнтів у ГАЗ, яким було здійснено забір крові для визначення біомаркерів. (0086) Дванадцять вимірів біомаркерів, отриманих від 5 пацієнтів (422102, плацебо; 004112 та 181102, 0,3 мг/кг реслізумабу; 019136 та 504113, 3,0 мг/кг реслізумабу) було виключено в зв'язку з відсутніми даними відносно запланованого візиту після обстеження.
І0087| Рівні ЕСР та ЕОМ в сироватці були подібними у пацієнтів в З групах дослідження на вихідній точці. Від вихідної точки до 16-го тижня, обидва рівні біомаркерів залишалися такими самими у пацієнтів з групи, яка приймала плацебо, незначно знизилися у пацієнтів, які приймали 0,3 мг/кг реслізумабу, та найбільше знизилися у пацієнтів, які приймали 3,0 мг/кг реслізумабу (Таблиця 12).
Зниження рівнів ЕСР в сироватці у відсотковому співвідношенні від вихідної точки до 16-го тижня становило 8,5 95, 52,0 95 та 74,1 95 в групі, яка приймала плацебо, 0,3 мг/кг реслізумабу, та 3,0 мг/кг реслізумабу, відповідно. Зниження рівнів ЕОМ в сироватці у відсотковому співвідношенні від вихідної точки до 16-го тижня становило 6,3 95, 51,4 95, та 73,9 95 в групі, яка приймала плацебо, 0,3 мг/кг реслізумабу та 3,0 мг/кг реслізумабу, відповідно. Середні зміни від вихідної точки рівнів ЕСР та ЕОМ в сироватці, графічно наведені на Фігурі 11А та Фігурі 118, відповідно.
Таблиця 12 показник М-105 мг/кг (М-103) | мг/кг (М-103) шо фен |в | жов сироватці Вихідна точка |/пе 103 100 100 (нг/мл) 17111111 (Середній. | 8852 7777927 | 946 11111111415077717171717171 11119809... 9327. | 11487
ЗЕ середнього
В ПО чо НС: ТІ НОМЕОНИ ПОЕТ 11711111 0Медіана.ї/// | 587.77 644 | 66 11111111 0Міномаке; | 4,0,675,1 | 40,728,939 | 416943 11111111 дтижденьїбї (п | 777793 17171794 | 94 11111111 (Середній. | 807 | 445 | 245 111111111415017771717111 11116842 1775028 | 1870 Щ
ЗЕ середнього 10000 шана ле1ве 1 11171111 0Медана.ї/// | 607 777273 | 173 11117111 0Міномакее | 82,3516 | 1,5,3084 | 253,1105
ЕОМ в (нг/мл) 11711111 (Середній. | 893 | 939 2 щЩ | 979 1111111501111171711711115971 1711607 | 82829
ЗЕ середнього 10000 дона 56611 11711111 0Медіана.ї/// | 732 1777819 | 746 щ 11111111 0Міномаке; | 222,4554 | 26,7,4349 | 228,5935 11111111 дтижденьїбї (п | 777793 17171794 | 2.94 11111111 (Середній. | 837 | 456 | 256 11111141501111171711711114881 17113232 | 12870
ЗЕ середнього
НИ ПО чо НС МОНЕ ОНИ НЕ НН 11711111 0Медіана.ї/// | 723 1777 362 | (2198 2щ Б 11111111 0Міномаке; | 222,288,5 | 114,205,7 | 75784 а)п означає кількість пацієнтів, які хоча б один раз брали участь у аналізі. 5О-стандартне відхилення; ЗЕ-стандартна похибка; мін.-мінімум; макс.-максимум.
Несприятливі явища (0088| Найпоширенішими несприятливими явищами були астма, головний біль, назофарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, та синусит (Таблиця 13).
Серйозні несприятливі явища включали в себе: гострий інфаркт міокарду (п-1; плацебо); пневмонію (п-1; реслізумаб 3,0 мг/кг), які виникали через 11 днів після прийому першої дози реслізумабу, вибуття пацієнта зі спостереження (протягом подальшого спостереження через 90 днів у того самого пацієнта: дорожньо-транспортна пригода; перелом ребра; загострення астми); синусит (п-1; реслізумаб 3,0 мг/кг); та астма (п-2; реслізумаб 3,0 мг/кг). Летальні випадки під час дослідження не траплялись.
Таблиця 13
М-105 М-103 М-103 явище 2 1 несприятливе явище,
Банан ННЯ НИ ТАННННЯ КОН ЧНННЯ явище 2 1 несприятливе явище в зв'язку Кк вибуттям зі 10 (10) 1 («1) 6 (6) спостереження термін)
Астма.їд 77777771 11171711 200093 |... 6) | 1606
Головнийбіль. 77777771 17111111 16) 71777177 808) | 77 іа
Назофариніїї 77771711 4(4)1111111111111 6) 17771716 шляхів
Нудотад //77777777771111111111111110111111111111111188) 1111112
Блюванняд/-/-://7777ї177171111111011111171111111111188Ю) 11111101 системи та сполучної тканини 13 мг/групу - набуті додаткові випадки (х 1 95 кожний) артралгії, тугорухливості суглобів, болю в грудях при захворюваннях кістково-м'язового апарату, міалгії та тендоніту. 2В першу чергу виникав додатковий головний біль: РВО, реслізумаб 0,3 та З мг/кг - 6, 8 95 та 11 95 відповідно.
ІЇ0089| Частота несприятливих явищ по-суті фіксувалася в класі системи органів, за винятком несприятливих явищ, пов'язаних з лікуванням (за оцінкою дослідника): несприятливі явища через незначну надмірність у лікуванні, які спостерігалися в групі лікування реслізумабом
З мг/кг (12 95) порівняно з плацебо (895), зазвичай стосувалися виникнення поодиноких несприятливих явищ (поширеність « 1 95) в численних класах системи органів без очевидної моделі. Всі серйозні несприятливі явища в зв'язку з прийомом дози реслізумабу З мг/кг не є пов'язаними між собою. Той самий пацієнт: 1 кожний - пневмонія; дорожньо-транспортна пригода/перелом ребра; загострення астми - непов'язані між собою; 1 синусит - непов'язані між собою; 2 загострення астми - непов'язані між собою. Небажані явища через вибуття зі спостереження в групі лікування реслізумабом включали в себе астму (4), міальгію (1) та пневмонію (1). Висновок: Особливих проблем безпеки немає. Важливі результати з безпеки за кодом 3081 відповідають відомим показникам безпеки реслізумабу.
Висновок
Ї0090| У осіб з підвищеним рівнем еозинофілів 4-місячні дози реслізумабу добре переносилися та сприяли покращенню функції легень та контролю астми, про що повідомляли пацієнти, на додаток до стандартного лікування. Первинна ефективність була досягнута як в групі лікування реслізумабом 0,3 мг/кг, так і в групі лікування реслізумабом З мг/кг. Проте, покращення загалом були більшими в групі, яка приймала дозу З мг/кг, та відповідали статистично значущій різниці відносно всіх клінічно важливих показників. Початок дії реслізумабу відбувався протягом одного місяця, поширюючись на функцію обох легень та вживаючи заходи, спрямовані на покращення стану здоров'я пацієнтів. Доза З мг/кг здійснила значніший ефект на зниження еозинофілів в крові, ніж доза 0,3 мг/кг.
Приклад 2: Дослідження 2 і З - лікування плацебо або реслізумабом 3,0 мг/кг один раз на 4 тижні, у загальній кількості 13 доз (52 тижні)
Досліджувані препарати
І00911| Досліджувані препарати надавалися як стерильні розчини для інфузій. Реслізумаб був представлений в дозі 100 міліграмів (10 мілілітрів) на пляшку, приготовлений на рівні 10 міліграмів на мілілітр у 20-мілімолярному ацетаті натрію, 7 96 сахарози, та буфері рН 5,5.
Плацебо було представлене на рівні 10 мілілітрів на пляшку, приготоване у 20-мілімолярному ацетаті натрію, 7 95 сахарози, та буферу рН 5,5. Обидва досліджувані препарати додавали та перемішували стерильним фізіологічним розчином, а потім вводили через систему внутрішньовенного вливання, оснащену стерильним, непірогенним інфузійним фільтром з низьким зв'язуванням білків, одноразового використання (діаметром від 0,20 до 1 мікрометра).
Перед застосуванням, реслізумаб і плацебо зберігалися в холодильнику при регульованій температурі (від 2 "С до 8 7С).
Критерії включення та виключення і пацієнти
Ї0092| Було проведено два повторних подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень в паралельних групах (дослідження 2 та 3).
ІЇ0093| Пацієнти, які брали участь у будь-якому з досліджень, мали відповідати таким критеріям: " пацієнти чоловічої або жіночої статі у віці від 12 до 75 років з попереднім діагнозом астми; " наявність щонайменше одного загострення астми з необхідністю перорального, внутрішньом'язового або внутрішньовенного застосування кортикостероїду протягом 23 днів за останні 12 місяців до обстеження; "- поточний рівень еозинофілів в крові 2 400 на мікролітр (при обстеженні); " реверсивність дихальних шляхів 2 12 95 відносно введення бета-агоністів (реверсивність дихальних шляхів була продемонстрована при припиненні терапії із застосуванням бета- агоніста тривалої дії (І АВА) на 2 12 годин та бета-агоніста короткочасної дії (ЗАВА) на 2 6 годин до визначення форсованого об'єму видиху за 1 секунду (ЕЕМ'), а потім повторного визначення
ЕЕМ: після отримання терапії 5АВА (до чотирьох впорскувань). Якщо ЕЕМ: у пацієнта покращився на г 12 95 в період між двома аналізами, вважалося, що у пацієнта реверсивність дихальних шляхів. Протягом періоду обстеження допускався лише один повторний аналіз); " бал за опитувальником для оцінки контролю симптомів астми (АСО) 2 1,5 при обстеженні та на вихідному рівні (до першої дози досліджуваного препарату); "- дозволялось застосування інгаляційного флутиказону дозуванням 2 440 мікрограмів, або еквіваленту, щоденне тривале пероральне застосування кортикостероїдів («510 міліграмів преднізону на день або еквівалент). Якщо на моменту початку участі в дослідженні пацієнт приймав стабільну дозу (наприклад 2 2 тижні лікування шляхом перорального застосування кортикостероїду), пацієнт мусив і на далі приймати цю дозу впродовж дослідження; " режим лікування астми у пацієнта на початковому рівні (в тому числі, але не обмежуючись цим, інгаляційними кортикостероїдами, кортикостероїдами для перорального застосування |до максимальної дози 10 міліграмів преднізону щодня або еквівалента|, антагоністами лейкотриєнових рецепторів, інгібіторами 5-ліпоксигенази або кромоглікатом натрію) мав бути стабільним протягом 30 днів до обстеження та вихідної точки, та під час дослідження він мав проходити без змін дозування.); " всі пацієнти жіночої статі мали пройти процедуру добровільної хірургічної стерилізації, після їхньої менопаузи мало минути два роки, або вони повинні були мати негативний результат тесту на вагітність на основі визначення хоріонічного гонадотропіну людини-бета (В-НОСО) при обстеженні (сироватка) та на вихідній точці (сеча); " пацієнти жіночої статі з репродуктивним потенціалом (які не пройшли процедуру добровільної хірургічної стерилізації або 2 роки після менопаузи ще не минуло) мали використовувати прийнятий з медичної точки зору спосіб контрацепції та погодитися на тривале застосування такого способу протягом періоду дослідження та ще 30 днів після завершення такого дослідження (прийнятні способи контрацепції включали в себе бар'єрний метод за допомогою сперміцидного засобу, стриманості, застосування внутрішньоматкового протизаплідного засобу (0), та стероїдних контрацептивів (пероральних, трансдермальних, імплантованих, або ін'єкційних). Стерилізація партнера не була прийнятною для включення у дослідження);
"- надання письмової поїінформованої згоди (пацієнти у віці від 12 до 17 років надавали спеціальну згоду на участь для неповнолітніх); " прийнятний стан здоров'я (за винятком діагнозу астми), на думку дослідника та згідно з медичним анамнезом, медичним оглядом, показаннями електрокардіограми (при обстеженні), та біохімічним аналізом сироватки, загальним аналізом крові та сечі; "- готовність та здатність зрозуміти та дотримуватися обмежень, вимог та процедур в ході дослідження, визначених центром дослідження, та залишатися у такому центрі дослідження певний період часу протягом дослідження, та готовність повернутися до такого центру на подальше спостереження, визначене протоколом; і н- пацієнти, які зазнали загострення астми протягом періоду обстеження, вважалися такими, що не пройшли обстеження та не були випадково відібрані на лікувальне дослідження (пацієнти могли пройти повторне обстеження лише один раз).
І0094| Пацієнти, які відповідали будь-яким з наступних критеріїв, були виключені з досліджень: будь-яке клінічно значуще супутнє захворювання, яке могло б перешкоджати виконанню плану або процедур дослідження, або поставити під загрозу безпеку; відомий гіпереозинофільний синдром; інше обтяжливе супутнє захворювання легень (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легень, фіброз легень або рак легень) (Пацієнти із захворюваннями легень з симптомами астми та еозинофілії в крові (наприклад, синдром Чарга-
Строса або алергічний бронхолегеневий аспергільоз) були виключені); курці (тобто, особи, які курили протягом останніх 6 місяців до обстеження); застосування на даний момент системних імунодепресивних, імуномодулюючих або інших біологічних агентів (включаючи, але не обмежуючись ними, моноклональні антитіла проти імуноглобуліну Е, метотрексат, циклоспорин, інтерферон-а, або моноклональні антитіла, що пригнічують фактор некрозу пухлини Г(апіі- ТМЕ)) протягом 6 місяців до обстеження; попереднє застосування моноклонального антитіла проти інтерлейкіна-5 людини (наприклад, реслізумабу, меполізумабу, або бенралізумабу); Будь-які недостатньо контрольовані, обтяжуючі медичні фактори (тобто риніт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, або неконтрольований цукровий діабет); участь у дослідженні будь-якого препарату або засобу протягом 30 днів до обстеження, або будь-якому біологічному дослідженні протягом б місяців до обстеження; пацієнти жіночої статі, які були вагітними,
Зо годували дитину, або, маючи репродуктивний потенціал, не застосовували прийнятний з медичної точки зору ефективний спосіб контролю народжуваності (наприклад, бар'єрного методу за допомогою сперміцидного засобу, стриманості, ШОЮ, або стероїдних контрацептивів
Іпероральних, трансдермальних, імплантованих, або ін'єкційних!) Змішана інфекція або хвороба, що перешкоджає проведенню оцінки активної астми; наявність в анамнезі супутнього імунодефіциту (вірус імунодефіциту людини |ІВІЛІ, синдром набутого імунодефіциту ІСНІДІ, або вроджений імунодефіцит); підозра на наркоманію або алкоголізм, як зазначено у посібнику з діагностики та статистичному обліку психічних розладів, Четверта редакція, переглянута (0О5М-
ІМ-ТК); активна паразитарна інфекція протягом б місяців до обстеження; Прийом будь-якої живої атенуйованої вакцини протягом 12 тижнів до обстеження; наявність в анамнезі алергічних реакцій або гіперчутливість відносно будь-якого компоненту досліджуваного препарату; інфекція протягом 4 тижнів до обстеження або протягом періоду обстеження, що вимагає госпіталізації на 2 24 (години, або лікування внутрішньовенними або пероральними антибіотиками; наявність в анамнезі впливу водних паразитів протягом 6 тижнів до обстеження або протягом періоду обстеження, або наявність в анамнезі захворювання, що супроводжується діареєю невідомої етіології протягом З місяців до початку обстеження або протягом періоду обстеження; та необхідність лікування з метою усунення загострення астми протягом 4 місяців обстеження або протягом періоду обстеження.
Лікування 0095) Пацієнти були поділені за регулярним пероральним застосуванням кортикостероїдів на момент початку дослідження ("так" чи "ні"; та за країною ("США" чи "решта світу"), та рандомізовані у співвідношенні 1:1 на отримання внутрішньовенної інфузії реслізумабу З мг/кг або плацебо, кожні 4 тижні (13 доз; остання доза на 48-й тиждень). Рандомізація проводилася із застосуванням технології інтерактивної відповіді 3 комп'ютеризованою центральною рандомізацією. Досліджувані препарати (які описуються вище) надавав спонсор. Пацієнти мали продовжувати своє стандартне лікування від астми, включаючи, але не обмежуючись цим, застосування бета-агоністів тривалої дії (І АВА), інгаляційних кортикостероїдів (ІС5), ОС5 («10 мг преднізону або еквіваленту на день), модифікаторів лейкотриєнів, та кромоглікату натрію, при постійних дозах. Лікування мало бути стабільним впродовж 30 днів до обстеження.
Прикінцеві положення та оцінки
(0096) Ефективність, безпека та імуногенність лікування реслізумабом підлітків і дорослих пацієнтів з еозинофільної астмою, симптоми яких недостатньо контрольовані при використанні інгаляційних кортикостероїдів, були оцінені. Первинна ефективність визначалася річною частотою клінічних загострень астми (САЕ), при яких явища були оцінені незалежним комітетом з розгляду. САЕ були визначені, як погіршення астми в результаті використання системних кортикостероїдів пацієнтами, які вже не проходять лікування, або двократне збільшення дози, або ІС5, або системних кортикостероїдів протягом 2 3-х днів, або потреба в лікуванні надзвичайного клінічного стану, пов'язана з загостренням астми (відвідування кімнати невідкладної допомоги, госпіталізація чи позапланове відвідування кабінету лікаря для лікування небулайзером або для іншого термінового лікування). Згідно з протоколом визначення загострень було визначено, що вони повинні були бути пов'язані з 2 1 з наступного: зменшення ЕРЕМІ з 2 20 95 від вихідної точки; зниження пікової швидкості видиху на 2 30 95 від вихідної точки протягом 2-х днів поспіль; або погіршення ознак або симптомів за оцінкою лікаря.
Пацієнти, які відчувають загострення, могли продовжувати брати участь в дослідженні після отримання відповідної медичної терапії, якщо інше рішення не буде прийняте головним дослідником.
І0097| Вторинні визначення ефективності включали функції легень (обсяг форсованого видиху за 1 секунду (РЕМ), загальний бал в опитувальнику якості життя при астмі (ОГО), бал опитувальника контролю над астмою (АСО-7), бал індексу корисності симптомів астми (АЗИ), час першого САЕ, використання бета-агоністів короткої дії (БАВА), кількість еозинофілів в крові, форсованої життєвої ємності легень (ЕМС) і форсованої швидкості видиху (РЕЕгв 25-75 95)).
Використання 5АВА було основано на відкликанні лікування пацієнта, яке застосовувалося за З дні до початку кожного візиту. Кількість еозинофілів в крові вимірювалася, використовуючи стандартний повний аналіз крові з диференціальним аналізом крові: результати диференціала були відредаговані після початку лікування, щоб гарантувати цілісність подвійного сліпого дослідження. Додаткові вторинні кінцеві точки включали безпеку (на основі оцінки побічних ефектів, лабораторних випробувань, життєво важливих ознак, електрокардіографії, медоглядів і супутнього застосування лікарських засобів) та імуногенність.
І0098| Пребронходілаторна спірометрія, результати АБШІ ії АСО, використання 5АВА,
Зо підрахунок еозинофілів в крові, а також параметри безпеки оцінювали кожні 4 тижні. Результат
АОГО був оцінений в вихідній точці та в тижнях номер 16, 32 і 52/дострокове припинення.
Антитіла анти-реслізумабу були виміряні в тижнях номер 16, 32 і 52/дострокове припинення, а також, коли будь-який з пацієнтів відчуває серйозні загострення, несприятливі явища, які призводять до припинення або клінічного загострення астми.
Статистичний аналіз
І0099| Ефективність кінцевих точок була оцінена в популяції, яка підлягає лікуванню (всі рандомізовані пацієнти), і кінцеві точки безпеки були оцінені в популяції безпеки (всі пацієнти, які отримують 2 1 дози досліджуваного препарату). Частоту загострення (первинна кінцева точка) аналізували з використанням негативної біноміальної регресійної моделі, зокрема, групи лікування і факторів стратифікації рандомізації як модельних факторів, і логарифма періоду наступного спостереження без урахування підсумкової тривалості загострень в період лікування як змінного зміщення. Відносні ризики в порівнянні з плацебо і 95 95 довірчих інтервалів (СІ) були оцінені з моделі. Імовірність на основі тестів Хі-квадрат (двосторонні, а-0,05), були використані для перевірки відмінностей між групами. Аналіз для вторинних змінних ефективності був вказаним для періоду в 16 тижнів для аналізу ЕЕМ: і для загального ефекту на 16-му тижні на функцію легень, результатів астми, про які повідомив пацієнт, використання 5АВА, число еозинофілів в крові, час до першого САЕ і САЕ, що потребує використання системних кортикостероїдів. Помилка типу І була контрольованою тільки при цих попередньо заданих вторинних тимчасових точках. Аналіз коваріаційної моделі був використаний для порівняння найменших квадратів середньої різниці від вихідної точки до кінцевої точки завершення лікування для зазначених вище результатів. Стратифікований тест Кохрана-
Мантеля-Хензеля був використаний для аналізу частки пацієнтів, які досягли покращення в 2» 0,5 пунктів від вихідної точки до загального бала АОС і скорочення г 0,5 пунктів бала АСО). Ці зміни являють собою мінімальні клінічно значущі відмінності. Об'єднані дані були використані для виконання аналізів в підгрупі (таблиці 19) для САЕ і ЕЕМ.; аналізу.
Базова демографія і базові характеристики логічних станів хвороби в рандомізованій популяції пацієнтів
ІО100) В цілому, 489 пацієнтів були рандомізовані для прийому реслізумабу (п-245) або плацебо (п-244) в дослідженні 2, і 464 були рандомізовані для прийому реслізумабу (п-232) або бо плацебо (п-232) в дослідженні З (категорії населення, які почали проходити лікування). Всі, крім одного пацієнта, в групі плацебо в дослідженні 2 отримали призначене дослідженням лікування; цей пацієнт був виключений з аналізу безпеки.
ІО1011| Базові демографічні характеристики та базові характеристики логічних станів хвороби в рандомізованих групах пацієнтів для дослідження 2 і З наведені в таблиці 14 нижче.
ІО102| В кожному випробуванні базові демографічні характеристики були добре збалансовані між групами, які приймали реслізумаб і плацебо. Вихідні характеристики також в цілому добре збалансовані у всіх дослідженнях, за виключенням численних відмінностей в расах, використанні пероральних кортикостероїдів і РЕМ.
Вихідні кількість еозинофілів була подібною в обох дослідженнях (660 і 649 клітин/мкл для дослідження 2 і 3, відповідно). У дослідженні 2 85 95 всіх рандомізованих пацієнтів (плацебо 84 95, 85 95 реслізумаб) отримали всі 13 доз досліджуваного препарату; в дослідженні З 83 95 пацієнтів (плацебо 83 95, 82 95 реслізумаб) отримали всі планові дози. Більшість пацієнтів в обох дослідженнях отримували І АВА (86 95 дослідження 2; 82 95 дослідження 3).
Таблиця 14 11111110 Дослідження2о | Дослідження3.7//ЗГО п-244 п-245 п-232 п-232
Підгрупа кільксть()ї ЇЇ
Раса-кількість(б)ї ЇЇ діагнозу - років
Всі (середні показники) реєстрації - мікрограмиї
Не чне Небліннй НИННННЯ ПИНННЯ НОЯ ПНЯ кортикостероїдівї
Використання при реєстрації -
Використання ГАВА при
Ем значення пребронходилації йно НИНННННИ ПИНННННЯ НОЯ НИНІ
З дні в крові, 5О - клітин на мікролітр кількість/пацієнти Її
"Значення плюс-мінус представлені як середні показники х стандартне відхилення.
ІТФлютиказон пропіонат або під час скринінг візиту. Еквівалент преднізону. 5Загальні бали в опитувальнику якості життя при астмі знаходяться в діапазоні від 1 до 7 балів, де вищі показники вказують на кращу якість життя; зміна в 0,5 бала представляє мінімальну клінічно важливу відмінність.В опитувальнику контролю астми бали знаходяться в діапазоні від 0 до б, де вищі показники вказують на гірший контроль; зміна в 0,5 бала представляє мінімальну клінічно важливу відмінність (Ід.). «Сумарні бали індексу корисності симптомів астми знаходяться в діапазоні від 0 до 1, де більш низькі показники вказують на гірші симптоми; зміна в 0,09 бала представляє мінімальну клінічно важливу відмінність. ТТСАЕ були визначені як погіршення астми, що потребують використання системних кортикостероїдів (якщо вже не отримують лікування) або дворазового збільшення дози інгаляційних або системних кортикостероїдів протягом 2 3- х днів, і/або необхідності невідкладної допомоги, пов'язаної з астмою (відвідування кімнати невідкладної допомоги, госпіталізація чи позапланове відвідування кабінету лікаря для лікування небулайзером або для іншого термінового лікування).
Ефективність
ІО10О3| Реслізумаб був пов'язаний з 50 95 (дослідження 2, відносні ризики САЕ 0,90 порівняно з 1,80; СІ 0,37-0,67) і 59 95 (дослідження 3, 0,86 порівняно з 2,11, СІ 0,28-0,59) зменшення в рівні розглянутих клінічних загострень астми в порівнянні з плацебо протягом 52 тижнів (обидва Р« 0,0001; первинні кінцеві точки) (таблиця 15). Зниження САЕ явища визначається шляхом використання системних кортикостероїдів протягом 2 3-х днів (більшість підгрупи в обох дослідженнях) узгоджується з результатом первинної ефективності (дослідження 2, зменшення на 55 95 (0,72 (СІ 0,53-0,99) порівняно з 1,60 (СІ 1,20-2,153); дослідження 3, 61 95 зниження 10,65 (СІ 0,40-1,05) порівняно з 1,66 (СІ 1,00-2,74)3). Не було відзначено суттєвої різниці між групами з точки зору пацієнтів, які потребують госпіталізації або лікування у відділенні невідкладної допомоги.
І0104| Час до першого загострення був значно більшим після лікування реслізумабом в порівнянні з плацебо (Фіг. 12). Імовірність того, що загострення не відбуватиметься на 52 тижні, склала 44 95 (СІ 38, 51) з плацебо і 61 95 (СІ 55, 67) з реслізумабом, і 52 95 (СІ 45,0, 58), і 73 95 (СІ 66,8, 78,6), в дослідженнях, 2 і 3, відповідно.
ІО105| Узагальнений субаналіз показав, що фонові (плацебо) темпи загострення астми вплинули на тяжкість захворювання, що грунтується на фоновому лікуванні (1,63, 1,84 і 2,04 явищ на одного пацієнта на рік для ІС5, ІС5 плюс Г АВА і ОС5-залежних категорії, відповідно); пацієнти, які отримують реслізумаб, досягнули кращого показника відносних ризиків загострень в порівнянні з плацебо, незалежно від лікування, яке вони отримували у вихідній точці (Фіг. 120; таблиця 16). 0106) В обох дослідженнях покращення РЕМ: було очевидним для реслізумабу порівняно з плацебо по першій оцінці лікуванні в 4 тиждень зі змістовними покращеннями, які спостерігаються в 16 і 52 тижні (таблиця 15; Фіг.13). Результати досліджень 2 і З підтверджують, що покращення функції легень спостерігали у дослідженні 1 на 16 тиждень. Крім того, дослідження 2 і З показують, що покращення функції легень підтримуються і через 52 тижні.
Зо І0107| Обробка реслізумабом також призвела до помітного покращення порівняно з плацебо в загальному балі АХОГО, балі АСО і балі АБИЇ (таблиця 15). Покращення також були помітні уже в першій оцінці лікування (4 тиждень для АСО і АБИЇ; 16 тиждень для АОЇ ОС), і загальний ефект порівняно з плацебо був продемонстрований протягом періодів 16 і 52 тижневого лікування (таблиця 15; Фіг. 13; Фіг. 14; Фіг. 15). Частка пацієнтів з покращенням в 2 0,5 бала від вихідної точки до кінця лікування з загальним балом ЛО О була вищою в групах реслізумабу порівняно з групами плацебо (дослідження 2: 74 95 порівняно з 65 95, р-0,03; дослідження 3: 73 95 порівняно з 62 95, р-0,02). Аналогічним чином, частка пацієнтів, яка досягнула скорочення 2 0.5 бала від вихідної точки до кінця лікування в балах АСО була значно вищою в групах реслізумабу (дослідження 2: 76 95 порівняно з 63 95, р х 0,002; дослідження 3: 77 95 порівняно з 61 95, Р « 0,002). Зміна у застосуванні 5АВА істотно не відрізнялася між групами (таблиця 15;
Фіг. 13). 0108) Реслізумаб був пов'язаний зі зниженням числа еозинофілів в крові в порівнянні з плацебо (таблиця 15), що стало очевидним при першому оцінюванні під час лікування на 4-му тижні і підтримувалося протягом всього періоду досліджень (Фіг. 16).
ІО109| Узагальнений субаналіз показав тенденцію до зростанням покращення РЕМ: зі зростанням тяжкості захворювання, основаного на фоновій терапії, який був найбільш очевидним на 52 тиждень (0.081л, 0.113Зл і 0.151л для ІС5, ІС5/ АВА і ОС5-залежних пацієнтів, відповідно). (Фіг. 17; таблиця 16).
Таблиця 15 11111101 Дослідження2д////// | ///////// Дослідження3.7/://
Первинна кінцева Реслі- Відносні ризики Реслі- ІВідносні ризики (95 95
Кількість пацієнтів з 132 92 105 59 щонайменше 11(54,1 95) (37,6 95) (45,3 96) | (25,4 Фо)
САЕ-п(до
Всіепізоди | 1,80 | 0,90 | 0,50(0,37,0,67)7" | 211 | 0,86 | 0,41(0,28,0,59)377
Епізоди, при яки необхідні були якж якж кортикостероїди 1,60 0,72 0,45 (0,33, 0,62) 1,66 0,65 0,39 (0,26, 0,58) 2 З днів
Епізоди, при яки необхідна була госпіталізація чи 0,21 0,14 0,66 (0,32, 1,36) 0,05 0,03 0,69 (0,29, 1,65)
ЕК лікування
Тиждень їбтямта|ї ГГ тент ||| оою | ов | зве | зогова вот "р: 0,05, рх 0,01, р х 0,001. "Відносні ризики представляють рівень оціненої кількості САЕ між групами реслізумабу та плацебо. Показані величини є середні зміни, отримані методом найменших квадратів протягом зазначеного періоду від вихідної точки, за винятком тижня 16
АОГО, який представляє зміну в тижні 16. Тиждень 16 був першим часовим проміжком, коли була оцінена АОГО. 5Різниця між групами є абсолютним зниженням показників групи реслізумабу порівняно з групою плацебо.
Таблиця 16 о Аналіз підкатегорій (об'єднані результати дослідження 2 та дослідження
З сені оівні Плацебо (п) : о
Оцінені рівні САЕ Відносні ризики (95 о СТ
ВСІ пацієнти 1,8118 0,8359 0,4613 (0,37, 0,58)
ГАВА ТАК 383 1,84 397 0,83 0,45 (0,35, 0,58)
І АВА НІ 93 1,63 80 0,84 0,51 (0,29, 0,89
ОС5З-залежіТАК | 73 | 204 | 404 | 069 | 0,32 (0,18, 0,55
ЕЕМТЯ пиши А (95 965 СІ)5
Загальна зміна в
ЕЕМ: ВСІ пацієнти (л) 468 0,109 473 0,226 0,117 (0,073,0,160)77 0,115 0,224 0,110 (0,066, 0154)77
ІАВАНіпацієнтиї | ЇЇ 9 0,148 78 0,241 0,093 (-0,001, 0,188 0,140 0,221 0,081 (-0,020, 0,182
ІАВАТАКпацієнтти | ОЇ 77771111 876 0,109 395 0,230 0,120 (0,071, 0,169 0,114 0,227 0,113 (0,063, 0,162 ос5ТАКпацієнти | ЇЇ 70 0,246 79 0,375 0,129 (-0,005, 0,263 0,255 0,406 0,151 (0,016, 0,286 "р. 0,05, р 0,01, р х 0,001 р-величини були розраховані тільки для всієї категорії: вони не була розраховані для аналізу підгруп ТВідносні ризики представляють рівень оціненої кількості САЕ між групами реслізумабу та плацебо. Показані величини є середні зміни, отримані методом найменших квадратів з вихідної точки. 5 Різниця між групами є абсолютним зниженням показників групи реслізумабу порівняно з групою плацебо.
Таблиця 17
А ЕЕМІ: Реслізумаб З мг/кг - плацебо (літрів) 11111111 Загальназмна | Змінадочасовоїточ./:77-Ч 11111110 лбвтижнів/ | о батижні | о ббтижнів./ | 52тижні/
Дослідження 2 0,137 0126 (р«,0001) | 0,072 (р-0,0483) 145 р.«,0001 ' ' ' ' р-0,0004 . 0,093 0,090 0,101 0,123 р-0,0037 р-0,0057 р-0,0109 р-0,0016 : ж Ш 0,165
Повна зміна розглядає всі часові точки до 16 або 52 тижнів
Вплив тяжкості захворювання (базуючись на препаратах базисної фонової терапії) на ефективність реслізумабу
ІО110) Як показано на Фіг. 21А і 218, пацієнти, які почали лікування реслізумабом з високою дозою інгаляційних кортикостероїдів (ті пацієнти, яким потрібне більше дозування стероїду для здійснення контролю перед терапією реслізумабом) отримали більшу користь від терапії реслізумабом ніж ті, які отримувати середню дозу інгаляційних кортикостероїдів. "ІС5", "середня доза ІС5" і "висока доза ІС5", як зазначено на фіг. 21А і 218, всі шість ІС55 охоплено в таблиці 18. Визначення середньої і високої дози ІС5 представлені в таблиці 18.
Зо
Таблиця 18
Граничні значення ІС5 для аналізу в підгрупах
Висока?
Низька/середня ІС5 Висока ІС5 (СІМА/МАЕРР))./ УТ З/ЕНЗ контроль над тяжкими випадками астми
ІС5 (інгаляційні кортикостероїди); АТЗ/ЕКН5З (Американського торакальне товариство/Європейське респіраторне товариство); СІМА/МАЕРР (Глобальна ініціатива з астми/Національна освітня програма профілактики астми) аНезважаючи на те, що флутиказон НЕА МОЇ має граничне значення 440 мкг, а флутиказон рРІ має граничне значення 500 мкг, ми вибрали більш високе граничне значення 500 мкг для запобігання підрахунку середніх доз у високій групі.
ЬМометазон мав граничні значення 400 мкг в МАЕРР і 440 мкг в СІМА. Асманекс дозують по 110 мкг або 220 мкг, таким чином, граничне значення 440 мкг є більш доречним. «Відносно будезоніду відзначаємо: низька доза симбікорту становить 80 мкг, 2 впорскування на добу ВІО-320 мкг, а висока доза становить 160 мкг, 2 впорскування на добу ВІО-640 мкг, але 800 - це граничне значення як для СІМА, так і для МАЕРР, тому це так і залишили в таблиці. аЗастосування беклометазону СЕС ймовірно було припинено. Беклометазон НЕА був 480 мкг в МАЕРР ії 400 мкг в СІМА. Ізіхейлер і Кленіл зазвичай по 200 мкг на дозу, а висока початкова доза Квар становить 160 мкг ВІС, тому граничне значення 400 мкг здається розумним. «Остання таблиця з міжнародними інструкціями ЕКБ/АТ5 відносно визначення, оцінки та лікування тяжкої астми 2014 (Спипо, К.Р., еї аї. "Іп(егпайопа! ЕКЗ/АТ5 диїдеїїпез5 оп аейпйіоп, емаїцчайоп апа ігеайтепі ої 5емеге азійта. Еиг Кезріг у (2014) 43:343-373; таблиця 4 - наводиться нижче).
Визначення високої добової дози різних інгаляційних кортикостероїдів відносно віку пацієнта
НЕА МОЇ 1000 (НЕА МОЇ
Примітки: 1) Призначення високих доз рекомендовано виробниками, де це можливо. 2)
Оскільки хлорфторвуглецеві (СЕС) препарати вилучаються з ринку, то медичні застосування препаратів гідрофторалкану (НЕА) повинні бути ретельно розглянуті лікарем-клініцистом для еквівалентно правильного дозування. ОРІ: інгалятор сухого порошку; МОЇ: дозований інгалятор
Профіль безпеки
ІО111| Найчастішими побічними ефектами (5595) в обох дослідженнях були астма, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, грип і головний біль. Слід зазначити, що загострення астми представляли особливий інтерес, і були представлені як небажані явища відповідно до протоколу. Частота серйозних побічних ефектів у групі плацебо порівняно з групою реслізумабу в дослідженнях 2 і З були 14 95 проти 1095 і 10 95 проти 8 95, відповідно.
Найпоширенішим серйозним побічним ефектом було загострення астми. Припинення частоти небажаних явищ для досліджень 2 і З для групи плацебо порівняно з групою реслізумабу було
З9віг295 і 4 95 в порівняно з З 95, відповідно. Інфекції були врівноважені між пацієнтами, які отримували плацебо або реслізумаб, і про жодні глистові інвазії не повідомлялося.
ІО112)| Два пацієнти в групі реслізумабу в дослідженні З мали анафілактичні реакції, що відповідає стандартній терапії на місці дослідження. Жодні серйозні інфузійні реакції не спостерігалися. Злоякісні новоутворення рідко спостерігалися в групі плацебо (дослідження 2: рак товстої кишки (п-1) і рак сечового міхура (п-1); дослідження 3: немає), а в групах реслізумабу (дослідження 2: рак легень (п-2) і рак передміхурової залози (п-1); дослідження 3: плазмоцитома (п-1)). Один пацієнт з групи плацебо в дослідженні 2 помер від отруєння різними лікарськими препаратами.
Таблиця 19 11111110 Дослідження2о///// | // Дослідження3.Ї7//ГКЖШЗ(О
Небажані явища - Плацебо Реслізумаб Плацебо Реслізумаб кількість (90) п-243 п-245 п-244 п-245 и небажаних 20685) 197 (80) 201 (87) 177 (16) 127 (52 97 (40 119 (51 67 (29
Інфекція верхніх! пз | юепю | 60 во; 33 (14 28 (11 56 (24 45 (19 29 (12 (12 33 (14 24 (10 11111111 Дослідження2 о | ///// Дослідження3.Ї7/ГЗО
Небажане явище - Плацебо Реслізумаб |Небажане явище Плацебо кількість (90 п-243 п-245 - кількість (90 п-243 шляхів
Інфекції дихальних! ве в) ві в в)
Серйозні небажані
Пневмонія.д///////|Ї77777170171717171717171711л2(х) 1111683), 2ск
Небажані явища, які призводять до 8 (3) 4 (2) 9 (4) 8 (3) припинення лікування (Летальнвиладки.ї | 1(х:1) | 0 2 Б4чжю-"| 0 / 0 "У комплект безпеки включені всі рандомізовані пацієнти, які отримали хоча б одну дозу будь-якого досліджуваного препарату. Небажані явища, які спостерігалися в 2 5 95 пацієнтів в будь-який групі протягом періоду дослідження лікування, перераховані як серйозні небажані явища, які спостерігалися в 2 1 95 пацієнтів в будь-який групі. Захворюваність основана на кількості пацієнтів, які відчувають принаймні одне небажане явище.
0113) Небажані явища, що представляють особливий інтерес наведені нижче. - Гіперчутливість/анафілаксії є досить ризикованими: охоплення « 1 95. У дослідженні З про 2 явища повідомлено, як про серйозні, що призводять до а/с. - Злоякісні захворювання: у дослідженні 2 спостерігали 1 випадок раку простати і 2 раку легень. Коротка латентність, як правило, порушує пов'язаності. У дослідженні З спостерігався 1 випадок плазмоцитоми. - Інфекція: жодний особливих проблем, про глистяні інвазії не повідомляли. - Адміністрація місця виникнення небажаних явищ: за аналогією з плацебо. - Інфузійні реакції: ніяких серйозних випадків не трапилося. СКЕ дослідника стосовно зв'язку з внутрішньовенним вливанням - очікується.
Імуногенність
ІЇО114| Частота позитивної відповіді антитіл проти ліків в групах реслізумабу для дослідження 2 і дослідження-склала 2 95 і 5 95 в вихідній точці (до введення реслізумабу), з 2 1 позитивної відповіді протягом періоду лікування, що спостерігається в З 95 і 7 95, відповідно.
Більшість позитивних відповідей АБА були низького титру і перехідними (найбільш єдиними були спостереження, які вирішені). Профіль безпеки антитіл проти ліків (АСА) у пацієнтів позитивною реакцією не відрізнявся від того, який спостерігався в загальній групі.
Висновки 0115) Ці два дослідження послідовно показали, що реслізумаб значно покращив стан пацієнтів з неконтрольованою астмою і рівнем еозинофілів крові 2 400 мкл. Ці результати були досягнуті, незважаючи на продовження використання попередніх методів лікування. У первинному аналізі реслізумаб значно знизив річний рівень клінічних загострень на 50-59 95 порівняно з плацебо. Час до початку клінічного загострення астми також було збільшено при використанні реслізумабу порівняно з плацебо.
ІО116) Обидва дослідження 2 і З досягнули як первинні, так і вторинні ключові кінцеві точки для середнього зниження річного рівня САЕ і покращення функції легень (ЕЕМ:). Профіль безпеки реслізумабу підтримує сприятливий профіль пониженого ризику у пацієнтів від помірної до тяжкої еозинофільної астми, чиї симптоми недостатньо контролюються ІС5 ж чи іншими
Зо контролерами.
ІО117| Загальні небажані явища відповідають тим, які очікуються у групі зі ступенями астми від помірної до тяжкої, і, в цілому, схожі на плацебо. Тяжкі ступені та припинення лікування при небажаних явищах в цілому аналогічні профілю плацебо. Лабораторні аналізи, ЕКГ, основні показники стану організму і медичний огляд в цілому схожий на плацебо в дослідженні 1 (ці дані знаходяться на розгляді для дослідження 2 і 3). Небажані явища, що представляють особливий інтерес, включають: гіперчутливістьл'анафілаксія залишається встановленим ризиком - з частотою виникнення « 1 95; злоякісні новоутворення для програми дещо частіше зустрічається у групі реслізумабу, ніж у плацебо (різного походження/загальнопоширені; статистично не відрізняється від усіх видів раку в спостереженні, епідеміології і в базах даних кінцевих результатах (ЗЕЕК) датованих червнем 2014 року); інфекційний профіль схожий на той, що спостерігався в групі плацебо, жодних конкретних занепокоєнь; ділянка введення/профіль інфузійних реакцій профілю аналогічний групі плацебо в дослідженні 1 (повний аналіз 2 і З даних знаходиться на розгляді).
Приклад 3: Дослідження 4 - характеризує ефективність реслізумабу (3,0 мг/кг) на контроль астми заходи відносно базового рівня еозинофілів в крові
Мета 0118) Метою дослідження 4 була охарактеризована ефективність реслізумабу (3,0 мг/кг на місяць) відносно заходів контролю астми відносно вихідної точки еозинофілів крові у пацієнтів від помірних до тяжких ступенів астми. Первинна кінцева точка була зміною в РЕМ: від вихідної точки до тижня 16. Вторинні кінцеві точки включали: АСО-7, використання рятувального інгалятора (ЗАВА), ЕМС і заходи безпеки.
Критерії включення/виключення
ІЇО119| Дослідження було проведено на дорослих у віці від 18 до 65 років з неконтрольованою астмою від помірного до тяжкого ступеня (АСО бала г 1,5; принаймні, ІС5 (» 440 мкг флутиказону або еквівалент) ж інший контролер (наприклад, ГАВА), а також реверсивність в дихальних шляхах (2 12 95 до бета-агоніста)). Не було поставлено вимогу для підвищених рівнів ЕОЗ в крові. Не було конкретних винятків відносно РЕМ: або загострення астми.
План дослідження та базові демографічні дані
І0120| Дослідження було З фазою, подвійного сліпого, 1б-тижневого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження, в якому пацієнти отримували 3,0 мг/кг реслізумабу або плацебо кожні 4 тижні протягом 16 тижнів. Вихідні демографічні дані пацієнтів наведені в таблиці 20. Вихідні характеристики астми наведені в таблиці 21.
Таблиця 20 11111071 п-98),7777111 713,0 мг/кг (п-398) м-496
Вік, середнє значення, у
Жінки, 96 7 Ї777717171717171755 | ...юЮю7ю7/766 | ...777171764 2
Раса,дбї////СЇ11 походження
Етнічність, бе ЇЇ (Неїспанська,ї ЇЇ 77717927 Ї77717171717171789811 11111190 (Нелатино-американськаЇ 11111111
Пспанськаї/////Ї7777771111781111111Ї11111111111Ї1111111ло1 кг/м
Таблиця 21 рактер 3,0 мг/кг (пе398) м-496 середнє значення
Загострення протягом попередні 38 до дл 12 місяців, 90
Бал АСО, середнє значення
Реверсивність дихальних шляхів, 96
ГРЕМ, середнє значення, л
ГЕМ., очікуваний 95
Застосування екстреної терапії:
Середня кількість 2,0 1,9 1,9 інгаляцій/попередні З дні
Кров'яний ЕО5, середнє значення Й Й Й (діапазон), х10"клітин/л 0,3 (01,9) 0,3 (01,6) 0,3 (01,6)
Оброблені І АВА, 95
АСО-опитувальник контролю над астмою; ЕО5, еозинофіл; РЕМ::обсяг форсованого видиху за 1 секунду; АВА:бета-агоніст тривалої дії.
Результати 01211) Результати дослідження 4 наведені в таблиці 22 і на Фіг. 18. В первинному аналізі ефективності (лінійній регресії) не вдалося показати значну взаємодію між вихідною точкою еозинофілів в крові і зміною в РЕМ: в 16 тижні (р-0,2407; ФІГ.188). Загальна зміна ЕЕМ. і категоричний аналіз на основі різних граничних значень еозинофілів крові були заздалегідь заданими. Після 16 тижнів терапії спостерігалося невелике, без значного покращення контролю астми в загальній групі. Пацієнти з вихідною точкою еозинофілів « 400/мкл, як група, показали невеликі покращення після додавання реслізумабу, що не буде вважатися клінічно значущим.
На противагу цьому, значні ефекти від лікування, як правило, спостерігається у пацієнтів з числом еозинофілів крові 2 400/мкл; низькі кількості пацієнтів в групі плацебо, що відповідають цьому граничному критерію інтерпретації (таблиця 22 і Фіг. 18).
Таблиця 22
Вихідна точка Вихідна точка
Загальна категорія еозинофілів еозинофілів (« 400 х 105/л) (2 400 х 109/л)
Змінна ефективності Плацебо З мг/кг Плацебо Плацебо
Рандомізо-ваних М-97 М-395 З мг/кг З мг/кг пацієнтів
ЕБМ: (л п-316 п-77
Середній. комазник 97) ов ) тва 2,068 отв год вихідної точки (ЗЕ) й й й (0,0372) І (0,0928)
Діапазон (0,0643) (0,0350) (0,0746) (0А7О- (0,1392) (0,660- -АКО,620-3,800) (0,470- К0,620-3,800) | (1,060-3,550) І
Її середня зміна! 0475 |4940)0251| 0,215 4,940) 0,002 4,130) від вихідної точки (0 0377) (о 0200) (0 0484) 0,247 (0 1216) 0,272
ЗЕ " " " 0,0255 " 0,0557 ефект гкувального 0,076 (0,0417) 0,033 (0,0539) 0,270 (01320)
СІ р значення "| -0,006, 0,158 (0,0697)|) | І-0,073, 0,139 (0,5422)) 0,008, 0,532 (0,0436)
ЕМС (л) й (п-394) й (п-316) й (п-77)
Середній показник ооо 3,041 Мр 2973 оре 3,321 вихідної точки (ЗЕ) й (0,0481) і (0,0513) і (0,1234)
Діапазон (1 бо, ко) (0,560 (4 бо, то) (0,560 то, 7во) (Т250-
Ї5 середня зміна!" 0190 5,920) ' 0 256 5,770) ' 0 055 5,920) від вихідної точки (0 0438) 0253 (0 0537) 0,248 (0 1449) 0,230
ЗЕ " 0,0232 " 0,0283 " 0,0681 ефект г кувального 0,064 (0,0438) -0,009 (0,0598) 0,175 (0,1571)
СІ р значення "| І-0,031, 0,159 (0,1895)) | І-0,126, 0,109 (0,8853)| | І-0,137, 0,487 (0,2675)
АСО й (п-394) й (п-316) й (п-77)
Середній показник ока 2,559 ос 2574 ов 2 БОЇ вихідної точки (ЗЕ) й (0,0353) й (0,0390) , (0,0839) . (0,0698) 1 286- (0,0778) 1 286- (0,1692) 1 5Б71-
Діапазон (1овв-а857) (1286-4857) Є. (1571-4143) М
Ї5 середня зміна!" 0 614 5,286) " 0 714 5,286) " 0 368 4,143) від вихідної точки (0 0689) -0,737 (0 0954) -0,836 (0 2407) -0,858
ЗЕ " 0,0364 " 0,0499 " 0,1105 ефект у БЕ) 95) -0,123 (0,0762) -0122 (01065) -0,490 (0,2616)
СІ р- З начечня Ло -0,273,0,027 (0,1072)1 І-0,332,0,087 (0,2511)) І1,010,0,030 (0,0643)
Застосування
ЗАВА впорскувань/день
Середній ньденеИ (п-ев) | (п-392) | (п-е76) | (п-315) | (п-18) (п-76) вихідної точки (ЗЕ) 2,0 (0,19) 1,9 (0,09) | 2,0 (0,21) 19(0,10) | 2,2 (0,44) | 1,9 (0,21) видно, (0,0-8,7) (0,0-8,0) (0,0-8,7) (0,0-8,0) 0,0-6,7 0,0-8,0 середня зміна -0,2 (0,153) | -0,3 (0,08) | -0,4(021) | -002(0,11) | -0,1 (0,43) | 0-,8 (0,19) від вихідної точки
ЗЕ ефект гкувального -0,054 (0,1661) 0,216 (0,2300) -0,708 (0,4587)
СІ р значення "| -0,9380, 0,273 (0,7468)) | І-0,236, 0,668 (0,34843| | |-1,619,0,204, (0,1264)
Небажані явища
І0122| Небажані явища наведені в таблиці 23. Серйозні небажані явища при лікуванні реслізумабом: 16 явищ (4 95), що охоплюють множинні БОС без очевидної моделі. Представляє 5 інтерес: анафілаксія (х 2) (1 пов'язана (нижче); 1 імунотерапія); і рак товстої кишки (не пов'язані). Припинення лікування в зв'язку з небажаними явищами: перекриті множинні 5ОС без очевидної моделі.
Таблиця 23 1101111111111п-9я111111 1711111 (Змок)пе3954шШ лікуванням небажане явище
ІО123| Небажане явище, яке зустрічалося найчастіше, з переважною умовою по частоті виникнення 2 2 95 для реслізумабу наведено в таблиці 24.
Таблиця 24
Бронхіт //777777777111111Ї1111717171717117116)111111111С1 11111141 сш 11С111111011111111117111111111111171о8)1
Висновок (0124) Взаємодія між лікувальним і початковим числом ЕОБ5 в крові не була статистично значущою на основі простої лінійної регресії. Лікувальні ефекти реслізумабу були незначними в загальній категорії (невибраний для базового ЕО5). Результати лікування були незначними у пацієнтів з вихідним ЕОБ5 х 400 мкл, як у групі. Найсуттєвіші покращення функції легень і контролю астми відбулися у пацієнтів з вихідним ЕОБ5 2 400/мкл (невелика кількість пацієнтів (п-13 в 16-му тижні) з ЕО5 2 400 мкл в групі плацебо обмежує інтерпретацію; 30 95 припинення участі в групі плацебо з вихідним ЕО5 2 400 мкл і 10 95 для групи реслізумабу з вихідним ЕО5 » 400/мкл). Чотири місячні дози реслізумабу добре переносилися пацієнтами з помірною та тяжкою формою астми.
Приклад 4. Порівняння реслізумабу і меполізумабу 0125) Порівняння включення та планування по використанню реслізумабу і меполізумабу наведені в таблиці 25.
Таблиця 25
К ш й Критерії включення меполізумабу ритерії включення реслізумабу Н важко піддається лікуванню
Фізіологія г. й " Реверсивний до 5АВА, АНК, РЕЕ або РГЕМІ1 вологі - 5АВА (12 9 . варіабельності пере сивниЙ до (12796) під час, Докази стійкої обструкції (РЕМ 95 « Немає верхньої межі ЕЕМ передбачений « 80 че для віку у 18 років чи старших, « 90 95 для віку від 12 до 17 років або пропорція РЕЕМІ/ЕМС « 0.8
Зб
Таблиця 25 нннЕШИИТОООООООВОВОВИВИВОВВВВВВВИТ ЛИИИИВВВВВВВВВВНЯ флутиказону чи еквівалент) х інший контролер контролю
В/в дозування базується на вазі - З мг/кг с. . ! " мінімальна вага - 45 кілограмів (кг) тижні по плацебо 111111 Мвт Затижі///////////////////// (0126) Порівняння первинної ефективності визначень САЕ в дослідженнях реслізумабу і меполізумабу наведені в таблиці 26.
Таблиця 26 1. Використання системних або зростання у використанні інгаляційних кортикостероїдів, імабо 2. Невідкладне лікування, пов'язане з астмою, в тому числі, щонайменше, одне з наступного: Використання системних кортикостероїдів " Позапланове відвідування кабінету лікаря для) і/або лікування небулайзером або для іншого| госпіталізація або відвідування кімнати термінового лікування, щоб запобігти невідкладної допомоги погіршенню симптомів астми " відвідування кімнати невідкладної допомоги для лікування астми н госпіталізація пов'язана з астмою « зменшення РЕМ: на 20 95 або більше з вихідної точки Відповідно до електронного щоденника: «- зменшення пікової швидкості видиху (РЕЕК) на| "- понижений піковий потік 30 95 чи більше з вихідної точки протягом 2 днів| « зростання потреби в невідкладній допомозі підряд " збільшена частота нічних пробуджень через « погіршенню симптомів чи інші клінічні ознаки) астму відповідно до лікарської оцінки явища « симптомів астми
Жирний шрифт - незалежно оцінені
І0127| Порівняння первинної і ключової вторинної ефективності в дослідженнях реслізумабу і меполізумабу наведені в таблиці 27.
Таблиця 27
САЕ пе, який Зміна ЕЕМ. з вихідної точки в часовій точці основний | Отрезує сис. (мл)у" кортико. 177711111111111711111111111111 | бтиждень | Зотиждень| 52тиждень: респ 3082 Бо», 55 зо 72 56 145
З мг/кг р'«0,0001 р « 0,0001 р-0.0483 пе р-0.0004 реслізумаб З мг/кг р « 0,0001 р. 0,0001 р-0.0109 по р-0.0016
Ессен ННЯ ШІ: ЧО ННЯ НЄ НИ НОЯ
МЕРО 100 мг п/ш р-- 0,001 47 до меотис || 02010510
Бей ін ННЯ ВИР: ННЯ НИКНЕННЯ ПОН: ЗОН в/в р-- 0,0001 пе кети! 1 1 й»і 1 - реслізумаб З мг/кг р-0.018 " МЕРО безсимптомний відносно загальних покращень РЕМ: "в" часовій точці порівняно вище.
МЕРО 100 мг підшкірно (дослідження 115588) та 75 мг (ОКЕАМ) проявляє ефект зменшення
САЕ, що вимагають госпіталізації і відвідування кімнати невідкладної допомоги. Лікарняний та ЕК субаналіз реслізумабу в опрацюванні.
Резюме (0128) Стійкі покращення у РЕМ: вже на 4-му тижні, що підтримувалися до 16-го тижня, спостерігали при лікуванні реслізумабом у хворих на астму з підвищеним рівнем еозинофілів »400/мкл (еозинофільна астма), які пройшли попереднє лікування ІС5/ АВА або ІС5 ж інший контролер (наприклад, І ТКА). Реслізумаб також однозначно покращив ЕРЕРЕг5 »; -75 55 і, зокрема, форсовану життєву ємність легень (ЕМС), вказуючи на покращення обструкції малих дихальних шляхів (РЕРг5 5 -7525) і зниження надмірного розширення (загальне покращення ЕМС), можливо, за рахунок покращення в ремоделюванні, що було найпомітнішим при дозі в З мг/кг. Крім того, дослідження 2 і З показали, що функція легень покращувалася з точки зору ЕГЕМ'ї, і цей стан підтримувався протягом 52 тижнів.
І0129| Диференціальні ефекти у хворих з 5400 еозинофілів проти « 400 еозинофілів, які показані в дослідженні 4 по ряду показників функції легень та контролю астми, дають підстави припускати, що ці ефекти є унікальними для категорії пацієнтів еозинофільних астматиків.
Заходи контролю (АСО), екстрене застосування) і функції легень, включаючи ЕМС і БЕЕгв 9; -75 95, на які однозначно вплинув реслізумаб у хворих на астму з підвищеним рівнем еозинофілів »400/мкл (еозинофільна астма). 0130) Результати дослідження 1 продемонстрували істотний і значущий вплив на ЕЕМ: вже на 4-му тижні, який підтримувався на 1б-му тижні у хворих на астму з підвищеним рівнем еозинофілів »400/мкл. Це відкриття особливе тим, що воно було помічене в пацієнтів при застосуванні ІС5/ АВА (приблизно 80 95) або ІС5 з або без контролера (-ів) (наприклад, І. ТКА - приблизно 16 95 або ГАМА - приблизно 4 95). Крім того, розкриті дослідження показали, що реслізумаб однозначно покращує ЕЕРг2ве; -7595 і, зокрема, ЕМС, вказуючи на покращення обструкції малих дихальних шляхів (ЕБЕРЕг5 25 -7525) і зниження надмірного розширення (загальне покращення ЕМС), можливо, за рахунок покращення в ремоделюванні, що було найпомітнішим при дозі в З мг/кг. (0131| Багато клінічних досліджень інших агентів показали зменшення величини реакції у більш тяжких/ослаблених пацієнтів з відсутністю відповіді у пацієнтів на цю тяжкість (наприклад, ГТКА). На противагу цьому, як показано в дослідженні 1, покращення в
Зо ЕЕМІ помітні з З мг/кг ЇМ реслізумабу у хворих з еозинофільної астмою функції легень були стабільні навіть у пацієнтів з ослабленою функцією легень; це було підтверджено результатами, отриманими з дозою у З мг/кг у хворих з вихідною ГЕМ': « 85 95.
ІО132| Як видно з дослідження 1, реслізумаб продемонстрував значні покращення в порівнянні з вихідною точкою в інших контрольних заходах, включаючи опитувальник контролю над астмою (АСО)) і якості життя (АОС), який представляє унікальний результат в цій категорії тяжких пацієнтів.
Приклад 5 - Лікування пацієнтів з еозинофільною астмою з пізнім початком
Цілі 0133) Астма з пізнім початком з підвищеним рівнем еозинофілів в крові є окремим і тяжким в лікуванні фенотипом астми. Ціллю прикладу 5 було визначити, чи дійсно лікування реслізумабом зменшує загострення і покращує функцію легень у пацієнтів (пцв) з неадекватно контрольованою астмою з пізнім початком на основі режиму з застосуванням інгаляційних кортикостероїдів (ІС5) з підвищеними еозинофілами в крові.
Методи
ІО134) Дані були зібрані з двох 52-тижневих плацебо-контрольованих досліджень на основі реслізумабу ІМ З мг/кг (кожні 4 тижні) у пацієнтів (12-75 років) з недостатньо контрольованою астмою (АСО7 2 1,5 і 2 1 загострень астми в 12 місяців) і скринінг еозинофілів в крові налічує 2 400 мкл. Всі явища були незалежно оцінені. Щорічний темп загострень астми (визначається як явища, які погіршуються та потребують додаткове лікування кортикостероїдами і/або невідкладного лікування астми) (Фіг. 19А) і загальна зміна функції легень (РЕМ) (Фіг. 198) були розділені за віком, у якому почалася астма (х 40 або 2 40 років).
Результати
ІО135) В цілому, 476 і 477 пацієнтів були рандомізовані на плацебо і реслізумаб відповідно. 273 пацієнти з пізнім початком астми (вік 2 40 років на момент постановки діагнозу); вихідні характеристики для даної групи включали середній вік 58,2 років, 59 95 жінок, середній індекс маси тіла: 27,9, АСОб бали: 2.5, і РЕМ: 1,84 л (67 95 прогнозовано). Результати оцінки ефективності відносно лікування і віку початку показані на Фіг. 19.
Висновок
І0136| Реслізумаб помітно знизив прояви загострень астми і покращив функцію легень у пацієнтів з пізнім початком астми і підвищеними еозинофілами в крові.
Приклад 6 - Вплив вихідних еозинофілів підраховує вище, ніж 400/мкл
Методи
ІО137| Вторинний аналіз об'єднаних даних з досліджень 3082 і 3083. Співвідношення САЕ і
Зо лікувального ефекту ЕГЕМІ (реслізумаб-плацебо) були розділені на більш ексклюзивну категорію еозинофілів (2 400, 2 500, 2 600, 2 700, » 800)
Результати
ІО138) Як показано на Фіг. 20А, жодного подальшого ефекту зі збільшення вихідної точки еозинофілів в крові за 400/мкл не спостерігалася під час САЕ. Помірне підвищення в РЕМ покращенні зі збільшенням вихідної точки еозинофілів в крові за 400/мкл (30-50 мл), спостерігалося, в той же час, як показано на Фіг. 208. 0139) Фахівцям в цій галузі техніки буде очевидно, що численні зміни та модифікації можуть бути зроблені для переважних варіантів здійснення даного винаходу, і що такі зміни і модифікації можуть бути зроблені без відходу від суті винаходу. Отже, передбачається, що додана формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти, які потрапляють в межі істинної сутності та обсягу цього винаходу. (0140) Розкриття кожного патенту, патентної заявки і публікації, цитованої або описаної в цьому документі, включені в даний опис як посилання у всій його повноті.
ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
(0141) Нижче наведено список варіантів здійснення винаходу призначений для доповнення, а не виключення або заміни попередніх описів.
Варіант здійснення 1. Спосіб лікування еозинофільної астми від помірного до тяжкого ступеня в пацієнта включає: ідентифікацію пацієнта, що має еозинофільну астму від середнього до тяжкого ступеня, у якого симптоми пацієнта неадекватно контрольовані при поточній терапії астми і рівень еозинофілів в крові пацієнта дорівнює або більший ніж 400/мкл; і введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної дози реслізумабу.
Варіант здійснення 2. Спосіб за варіантом здійснення 1, який відрізняється тим, що рівень еозинофілів в крові пацієнта дорівнює або більший ніж 500/мкл, 600/мкл, 700/мкл, або 800/мкл.
Варіант здійснення 3. Спосіб за варіантом здійснення 1 або 2, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна доза реслізумабу становить від приблизно 0,3 мг/кг до приблизно З мг/кг.
Варіант здійснення 4. Спосіб за варіантом здійснення З, який відрізняється тим, що терапевтично ефективну дозу реслізумабу вводять внутрішньовенно або підшкірно.
Варіант здійснення 5. Спосіб за одним з попередніх варіантів здійснення, який відрізняється тим, що терапевтично ефективну дозу реслізумабу вводять один раз кожні 4 тижні.
Варіант здійснення 6. Спосіб за одним з попередніх варіантів здійснення, який відрізняється тим, що поточна терапія астми включає інгаляційні кортикостероїди.
Варіант здійснення 7. Спосіб за одним з попередніх варіантів здійснення, який відрізняється тим, що поточна терапія астми включає середню дозу інгаляційних кортикостероїдів.
Варіант здійснення 8. Спосіб за варіантом здійснення 7, який відрізняється тим, що інгаляційні кортикостероїди, щонайменше, еквівалентні приблизно 440мкл флутиказону.
Варіант здійснення 9. Спосіб за варіантом здійснення б, який відрізняється тим, що інгаляційні кортикостероїди містять високу дозу інгаляційних кортикостероїдів.
Варіант здійснення 10. Спосіб за одним з варіантів здійснення 6-9, який відрізняється тим, що поточна терапія астми включає агоністи бета-2 адренорецепторів тривалої дії.
Варіант здійснення 11. Спосіб за одним з попередніх варіантів здійснення, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить до покращення функції легень за оцінкою обсягу форсованого видиху за 1 секунду, форсованої життєвої ємності, форсованої швидкості видиху або будь-якої з їх комбінацій.
Варіант здійснення 12. Спосіб за варіантом здійснення 11, який відрізняється тим, що покращення функції легень дорівнює або є кращим приблизно на 5 95 в порівнянні з пацієнтом, що не приймає реслізумаб.
Варіант здійснення 13. Спосіб за допомогою одного з попередніх варіантів здійснення, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить до зменшення клінічних загострень астми, зниження використання системних кортикостероїдів, покращення бала опитувальника контролю астми, покращення бала опитувальника якості життя при астмі або будь-якої їх комбінації.
Варіант здійснення 14. Спосіб за варіантом здійснення 13, який відрізняється тим, що клінічні загострення астми зменшується приблизно на 50 95 в порівнянні з пацієнтом, що не приймає реслізумаб.
Варіант здійснення 15. Спосіб за варіантом здійснення 13, який відрізняється тим, що використання системних кортикостероїдів знижується приблизно на 5095 в порівнянні з
Зо пацієнтом, що не приймає реслізумаб.
Варіант здійснення 16. Спосіб за допомогою одного з попередніх варіантів здійснення, який відрізняється тим, що пацієнт має пізній початок астми.
Варіант здійснення 17. Спосіб за варіантом здійснення 16, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить до більшої, ніж приблизно 90 мл зміни обсягу форсованого видиху за 1 секунду в порівнянні з пацієнтом, що не приймає реслізумаб.
Варіант здійснення 18. Спосіб за варіантами здійснення 16 або 17, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу призводить до зниження приблизно на 95 клінічних загострень астми в порівнянні з пацієнтом, що не приймає реслізумаб.
Claims (1)
1. Спосіб лікування еозинофільної астми у пацієнта, який включає: внутрішньовенне введення З мг/кг реслізумабу пацієнту один раз кожні 4 тижні разом із агоністом бета-2 адренорецептора тривалої дії (ГАВА) їі інгаляційним кортикостероїдом, причому інгаляційний кортикостероїд містить 500 мкг флутиказону, 2440 мкг мометазону, 2800 мкг будезоніду, 2320 мкг циклезоніду, »400 мкг беклометазону або »2000 мкг триамцинолону, при цьому протягом 12 місяців до введення у пацієнта було щонайменше одне загострення астми з необхідністю перорального, внутрішньом'язового або внутрішньовенного застосування кортикостероїду протягом більше ніж БО або рівно З днів та перед введенням симптоми пацієнта неадекватно контрольовані при поточній терапії астми і рівень еозинофілів в крові пацієнта дорівнює або більший ніж 400/мкл.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рівень еозинофілів в крові пацієнта дорівнює або більший ніж 500/мкл, 600/мкл, 700/мкл або 800/мкл.
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що поточна терапія астми включає інгаляційний кортикостероїд.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що інгаляційний кортикостероїд містить 2500 мкг флутиказону, 2440 мкг мометазону, »800 мкг будезоніду, "320 мкг циклезоніду, 2400 мкг беклометазону або »2000 мкг триамцинолону.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що інгаляційний кортикостероїд містить 500 мкг флутиказону.
6. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що інгаляційний кортикостероїд містить 21000 мкг флутиказону, »800 мкг мометазону, 21600 мкг будезоніду, 2320 мкг циклезоніду, 21000 мкг беклометазону або 22000 мкг триамцинолону.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 4-6, який відрізняється тим, поточна терапія астми також включає агоніст бета-2 адренорецептора тривалої дії.
8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, введення терапевтично ефективної дози реслізумабу приводить до покращення функції легень за оцінкою обсягу форсованого видиху за 1 секунду (ЕГЕМ':), форсованої життєвої ємності, форсованої швидкості видиху або будь-якої їхньої комбінації.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що покращення функції легень включає значне покращення ефекту лікування ГРЕМ.
10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що покращення функції легень дорівнює або є кращим приблизно на 5 95 у порівнянні з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу приводить до зменшення клінічних загострень астми, зниження застосування системних кортикостероїдів, покращення бала опитувальника контролю астми, покращення бала опитувальника якості життя при астмі або будь-якої їхньої комбінації.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що клінічні загострення астми зменшуються приблизно на 50 95 у порівнянні з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що застосування системних кортикостероїдів знижується приблизно на 50 95 у порівнянні з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що пацієнт має пізній початок астми.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу приводить до більшої ніж приблизно 90 мл зміни РЕМ: у порівнянні з пацієнтом, який не приймає реслізумаб.
16. Спосіб за п. 14 або 15, який відрізняється тим, що введення терапевтично ефективної дози реслізумабу приводить до зниження приблизно на 50 95 клінічних загострень астми у порівнянні з пацієнтом, який не приймає реслізумаб. як се - ож-Веслізумай ЗО МТК Б - Реслізумаб 0,3 мі/кг вом 7 з Б ! -е-«БТлацевйо шен ЕВ | У й в о Ж я ЕЗ К- же Ж іє т Ей й : ; злтенчитиня в 5 030 Ши мання що щ Ка Метан Кк:
в. ся 1 КУ Де 7 т . 5 щ- 02 комин з Е ле | й « т е Й са в і по й і і т У ще Ку Где як у ОО ОО, пн Я - ЄМ ча шт ! ще Ж «жі т Кон Я ще ха 0.00 т Шик ! Ї Н я 5 8 Нихіднаточка Гижлдевьо Тиждень Тижленьі2 Тюжкдень 16 г где У Візит Хей же й Фіг. 14
04 А 160 мл, ре00018
0.45 АЛ15 мл, ра00237 . 8- 035 тя ко 02 5 4 | | р й. я ен" оз и т т 923 й т я «8 І й чя й й й Й в ві ДАНЕ - т, о Мити ке и : Ки г, Кк й я 1
0.05. КН ТИ В і Ки и ча; иа Плапебо Реслізумаб 04 Реслізумаб 3,0 0126 мг/кг 0 мгукт 0286
Фіг. ІВ з «-ж- Реслізумаб 3,0 мг/кг ж Є ее М с т -е. Реслізумаб 0,3 мг/кг е . - г 5 -- Плацебо хх 5 040- " а й Зо бо ї- ше Як пр ла Ми ї- -0 режи Ї. й х 90.30 ши. Ї і
0.20 кино рен - Ї ш в Є га 7 І В, --- е В и й ! й я ит А мо ЕЕ 0.10. я," А З я Кая, Кеш а х " ія ах о00- -- - - я бр Ж Вихідна точка Тиждень4 Тиждень8 Тиждень !2 Тиждень 16 в. ІЗ Візит о 8
Фіг. 2А
04 А 130 мл, р-0,0174
0.35 - А 48 мл, р-0,3731 - 03 ря З Т ИЙ
0.25 | Ки х шщ нн би о за з -4 о у ще Кк р
0.15 ДИЛИ Кия т ИЙ ка ИЙ и ба м /й лий А, МІЙ ка МІДІ Ки 5 ЛИЙ ил о 95 ДА й й к | и й 7 7, 0 ЕЕ ЕЕга «чин де Плацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3,0 0,172 мг/кг 0,22. мг/кг 0,301
Фіг. 2853 й -ж-Реслізумаб 3,0 мЕ/кг Б щ -еРеслізумаб 0.3 мг/кк г, 0.50 - --ЗІлацебо ння ш 5 030- З: 10- р ! Мас І 1 к 5 не 0 4-х Я І М склихі інн вою -щ00 че ! |й СЛ. ї
5.8 0.20 й мМ! ; Й ї 5 -0,50 | ' - 5 -0.40 Ї Е ві -0.50 сни І " 5 - Вихідна точка Тиждень! ТижденьЯ Тнжденьі12 Тиждень 16 Я З Візит з . ще Фіг. ЗА
0.25 ОЗ, ре О552
02. 015 А 0030, реООВОЮ й 7 о. А шу 24 х КИ
-0.15. Сл ше Гілацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3,0
-0.2 -0145 міїке «014 мг/кг 0,089 Серія З
Фіг. ЗВ
- я. Реслізумаб 3,0 мг/кг Ху що , І я ї- се. Реслізумаб 0,3 мг/ке 2 В - ж ї - ня і Б й 00 м доцент ен рнтннтяянкннт ж пи І спа -ш-В т це я Ії шт Ї : 8 020 КИЙ тн Ко 5 у ! ! й Б ОО: ме пк 0.00: : снення щ В ; в фо Вихіднаточка Тиждень Тиждень8 Тюжлденьі2 Тюжкдень 16 Я я Візит
Фіг. 4
-а- Реслізумаб 3.0 мг КЕ З в -о-Реслізумаб 0,3 мг/кг Е т -е--Плацебо Щ їх з 0.0 х Ф Зх на -0.2 - 5 5 ке су вх о0704 он о Ж ще -- 5-06 р , - 5 В ту п а Ж ДІ 5 ЕТ -0,8 | 7 пн Ї Що ОНИ щ щ -1. "7 х -12-- пен - ще ке ння - в 5 Вихіднаточка Тиждень4 о Тиждень» Тиждень і12 Тиждень 16 - 5 Візит я Фіг. 5А 0 тт - -ПлУУУ- СУ ГИ ! й З Й те -0.2 и, ли і - ОА мі ШИ 0-3, й . Е, МІЙ в 0,6 ще - ! з на ОВ р 4 Щ А 0.236, р-0.0329 І
А 0.359, р-«0.0014 42 Плацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3,0 1 -0494 мг/кг -0,732 мг/кг -0,853
Фіг. 58
ГА Плацебо - ГК Реєді (0,3 мг/кг Шо ; Г21 Реєлі ЗО мо/кг ж й Й 5о с й у- як же ї м й, ЯК «ШИ ще й й | к - ля дк ялй й пи, в й й; МК п 5304 КИ, дек КА Ко и, й й й и Е ! ит я, Я ДА дя й М ДК 01 й ЯМА 00 Я де «В « 005 по 102 01 1 190 100 100 92 93 95 54 52 91 Яр: 0,0593 Тиждень 4 Тиждень 8 Тиждень 12 Тиждень 16
Фіг. б од А 0.359, р-0,0241 т 12 А 0.278, р-0.0822 1 й і я ши їв с й
З 0.6 - ВИЙ . щи щ що - т І. Ж шо ХХ ХХ г Плацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3.0 0,607 мг/кг 0,843 мг/кг 1,075
Фіг. 7А
70 р-0.0189 р-0.0825 во о 7 во 50 - 40 я | «ке ш 30 20 ХХ де й ХХ о 0 Й . ще ХХ Плацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3,0 48 Мг/ке 59 мг/кг 64
Фіг. 78 .«- Реслізумаб 3,0 мг/кг Е Б -е- Реслізумаб 0,3 мг/кг З ух 0.2 -- Плацебо - ; мо ! о Ж - е ж 5 02 ж я содяння Щ- шо З мії пд І ня ЗЕ 04 р Щ Е Е КК й : Ж Кк ! 5 В 01 І ря В- щ ,ї, я 00-Е -- в В Вихідна точка Гиждень4 Тиждень8 Тижденьі12 Тиждень 16 З З Візит щої чх !
Фіг. ВА
018- 2 0.047, Р-0.0160 І 2 0.051, ре0.0094 - 016 -
З 0.14 5 - шк а я 012 ак З і и Ж го ХУХ ДА ук і |» а
5 0.08 РУДИЙ ій і
5 0.06- и я уд БО ІЙ м "ж Й я, А ве у о З Х ЖЕ, ча
5 0.04 ! Й, Лк о вка ї лини а
0.02 - ПИЙ КО й й Плацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3,0 0,082 мг/кг (132 мг/кг 0,129
Фіг. 8В - ; - я -ж- Реслізумай 3,0 мг/кг дош -ю-. Реслізумаб 0,3 мг/кг Б в'я що Щ Й : 5 5 оо Плацебо Ш З ЕМО ЗБ у З ка Б 90050» од 303 а Боб
В . ту 7 іч Я ее ол 1 | . т 55 с 0.80 у 90 З те деку ш 5 ж В АГ ори нн ння я мен ВЕБ ї ПІ мо ак Ї І жов 20,50 ; ЩЕ я 446503 Й я 5 ті - ща о Е- А Початкова точка Гиждень4 Тиждень8 Тижденьі2 Тиждень 16 5" Візит їх
Фіг. ЗА
- в -0.4 5-06 вощо 0-9. і ї З в -0.8 | ли Ж й Ше що од А -0.648, р-0.0119 хв рт А -0.624, р-0.0151 о -14- Плацебо Реслізумаб 0,3 Реслізумаб 3,0 33 мг/кг -1 мг/кг -0,9
Фіг. 98 я - Реслізумаб 3,0 мг/кг З 40 -еРеслізумаб 0,3 мік ( жо 35. ьо (оМлацебо
У 3.0 аг, -к 2.0 ої а дп, Во ь о 5 10 ВЕ аг ш: Ям м ХВ 89 Ж 8 З Й
5 0.5 ЯК ОВ. 8 СВ ще . 5 00 зви ВН Ж. НА ЕН се Е Вихідна Тиждень Тиждень Тиждень Тиждень Контроль виконання точка 4 8 12 16 Візит
Фіг. ША
0.8 --ж- Реслізумаб.3,0 мг/кг 8 07 | не» "Реслізумаб 0,3 мг/кг ек | і -«Плацеба у 9.6 Е М Г . в шо 0.5 о х Ї і! Е г я 0.4 у я х Е! 03 ОА, З х ж в. У о. ! і
Я 0.2 - х зник ваш Бо ГИ М: Зоні нн Я
0.0 , , ; Вихідна точка Тиждень4 Тиждень8Я Тиждень!2 Тиждень 16 Візит
Фіг. В ра " " я Бе --- Веслізумаб 3,0 мг/кг. З : -о «Реслізумаб 0,3 мг/кг е В 00100 -7-5-Плацебо б 00 - тА Е 3 16 р ін зве вв о вв ДАОМИНННННВ ЧІ ЖЕ ПІП НТ тьма ан вини т 7 шви п з ееаво дії З во 0 ДІД ся о вно -684 Цент ш -96 є З -124 З охо -152- я Я 804 - «От - ч Е Вихідна точка Тиждень 8 Тиждень 16 во Візит о
Фіг. ПА 5О г --ж- Реслізумаб 30 мг/кг.
з . ; Б х Іо .Реслізумаб 0,3 мг/кг 8 Ся 50 -1--4--- Плацебо - "ве Ш а вв 30 ; т В 10 В в -30 пе ДІ І о Б о -70 Пфеттняиттляя тт Ше Як В -1о - мо 7130 нй в -150 - - - - я У Вихідна точка Тиждень 8 Тиждень 16 се Візит О
Фіг. 1ІВ Плацебо: М-244 Реслізумаб 3,0 мг/кг: М-245 і 100 і , ш 904 ---Реслізумаб ЗО мг/кг о ща 80 ше с ЛПлацебо ! ; 70 Шини: «ОЦ 560 | шт--- х 50 т 40 - й 30- Б 20 цю З 0 10 20 30 40 50 6о0 70 50 Час першого САЕ (тижні)
Фіг. 1І2А
Плацебо: М-232, медіана (9596 СІ) х МА Реслізумаб 3,0 мг/кг: М-232 щ 1 7 Ів теиц ---Реслізумаб 3,0 мг/кг х ) Шик жд (- Плацебо Е 30 зтюгк нн пора З 70 і БУК жит те знати х бо ко 50 - 40 з 30 5 10 0 10 20 30 40 50 60 70 50 Час першого САБ (тижні)
Фіг. 128 Відносний М : ризик (9595 СІ) Реслізумаб Плацебо всі «Ше С 046(037,0.58) 477416 ОС у вихідній точці -------0-- | ! 0.32 (0.18, 0.55) 73 73 ІС5 плюс ТАВ А -ї1- : 045(0.35, 0.58) 397 383 ІС5 без ІАВА тен СТ Є ТЯ 0.51 (0.29, 0.89) до 93 -01 0 610.20.3040.5060.7 08091011 -- («3 «5 щ' 535 5-5 Відносний ризик Фіг, 12 Б2 в В шк -о- Реслізумаб 3,0 мг/кг БК 040 " знан» Пладебо М, ; .
я 0.30 кі н 2 (3 жи м же пр. з: у ж кі Ж у 7- у жйж ве; й й; на р-ну 9 кі -Я- З - ще 5 5 ! : Ше Т | т В 3 : і я ДА с й Ї і я 0404; фі КЗ їх в 0.00 ; н ; " ; ! Ї Ї ве: щ з Її - - а з в т я т Я сі й З ож с ш в ш В В в ш В В ж В т в ух Я Ї БВ з г БВ 55 5 5 НЕ 5 винним Візит
Фіг. ІЗА еВ 040 ї -0 Реслізумаб 5,0 мг/кг ЗЕ й ! -- Плацебо Ф ' чи щ ж я : о не В т . зн й яв оє 020- жо ЩЕ «Х.я яр терті. ж н р. вв ою сут : вт 00, ї чн ши Й! ті 000 ст ---- С: -З о о : - 5 - тА, т ЕВБЕЇ ВВЕ
5. вакантне т Візит
Фіг. 138
Метод найменших квадратів означає є ЗЕ зміни від-вихідної точки до тижнів 16, 32,52, та кінцева точка в опитуванні відносно якості життя з астмою (АОГО), проведеного лікувальною групою. Рандомізовані пацієвти : реч 5'Я су 1.50 -х---е-Реслізумаб ЗД мг/кг О/ф- -
Б. - . лу ке, ру Нлацебо Я . . вх - Я шк пен т ТЕ . ; : шику - і щ Й І | І і: ж я е и ; рин І -- зпічіанй ЕЕ: ЕД 85 050 ли се ШИ ря «БЕ й у вх 0.00 -5 гання г ; ГЕ о 0 Внхіднаточка Тиждень 16 Тиждень 32 Тиждень 52 Кінцевалточка а і Візит
Фіг. 136 Метод найменших квадратів означає х ЗЕ зміни від вихідної точки до тижнів 16, 32, 52, та кіннева точка в опитуванні відносно якості життя з'ястмонюу (ОГО), проведеного лікувальною групою. Рандомізовані пацієнти що, : -е -Реслізумаб 3.0 мг/кг ВжБ о О01507 а Плацебо Б Б | ! | Ук ЕЕ 100 рен т В. КК А шини шин я їх я я Щ у , ВВ 050 кА ік і їн 7 р , 555 ра З С х ши ї 5» В 9.00 пенненненннннн - .
я." ж шо. Й Е сви о Вихідна точка Тижлень 16 Тиждень3? Тижлень932 Кінцева точка Ввих
Фіг. 130 д Сх Я в в Е 0.00 -е.- Реслізумаб 3,0 мг/кг: ща А ди чи й , в ж ; -- Плацебо в'я -0.20 -1Х » шк я . -040 кА «БО 0604 У І шОд -0.80-1 еб. ун К-К-- р - й - К-Т ср и зо й -- й Ь ж ! ж лив Б ! У Швея а и з В 000-120 кт Вел ХЕ я зе й З в а В й б з З ч й, НЕ БЗЕБ 8 8 В В В Я ЕЕ ЕЕ В Б В 55 : нини ве кв Е щі : ж ож 5 ЕН НЕ НЕ НИ НИ ШЕ НЕ Візит
Фіг. ІА же а щ хх с шк Є і: 000 - о -Реслізумаб 3,0 Миукг з А -020 ух те Плацебо ої у, ке -п060- ЩЕ о ен. я Ї ш 2 «80 чут й і, чення, Ї фен Днлнннв "й Щ 5 -100- Ж- Ой в- ок є В О00-1.20 сни ши я же що ' ! пиши ни пили ние ВЕ в кове о о НН НЕ г ЗВ ЕВ нн В В в В в и В В в ва х с-ще Ж І: В о: В В Я З З В АСУ в ВИК о и й ее о з ши ж и зи о м он Візит
Фіг. 148 х к в ще 8 ге - о.- Реслізумаб 3,0 мг/кг 85 0.25 -П--2-- Плацебо 7 зх як в є виш ин сли ан в я н 0.15 кр. ще З й: ; Х Ш ; а Ко 5 ї ЕЕ Де ШКО с З 4 8 , й 55 0.05 / в хо 000-- - 58 рн о М п М НЕ воЕеоа : на - в д : « ве 5855 8 В Б Б 5 Б Б 8 Б Б 5 8 о вве Візит
Фіг. 15А
Е. же ве У пуч 8 Я -ю -Реслізумаб 3,0 мг/кг | І Я Е Е 0.25 -е-Плацебо 8 020 щ - З щі ! ек мот Й ЕД. ЖК, - - - ка 0.15 вв я у т Ши рі е ЇЇ й ї А ожини -й З А шк маш лю Кр 7 що. ит Е8 0.05-4 - м 006--. ї У З Й І . Я ге їзди, в БЕН жи и ШЕ де о ми ен зн ещи з зи з ем ом с сь Візит
Фіг. 158 БВ
- - ю - Реслізумаб 3,0 мг/кг -щ 10-52 пін Плацебо т 940- ! ; "ж 8.0 70 год мі ка ' а а ! Кк 4.0 г) а соя в о
-. 3.0 8 2 а ГУ А е 2.1- рі З в "й В й, А ли л А 5 А 0 ля г я 10-4 - а -йк -В а а 8. -В В - 2 -йй Гак 0 « 0 тк та ко Ба СК ній НМА. Сл хи вх. щн и 5 и ще Не ( і ї ' | ї я ни хе ШЕ МЕ МБ ШЕ З В В ША за Ж щч ВВооводщдодд дю м ни шк Ж ш шо що що й що шо в п Го Чиж а Не ів ро но і, ри Кт, ме Ко Ів ще ж де кВ її АС ЕЕ я КЕ ЕЕ КК я Кк Ех Б ЕВ - наш ен зи з зн зп З з ЗВ Візит
Фіг. ІбА х -о - Реслізумаб 3,0 мг/кг Ф 104 - . понн . тї- -- Плацебо бл 20- й -
З 8.0-- . ж 20 А в бо Е 10 2 а а 2 а 8 30 д до щ ШЕ а
- 2.0-і й " й і, й вьЕввьььььь І 00 ще ще а що г. лі щ й
- . Ро й що Н Ф з ; Е в тю п в я й й М я я З Ж А ав х ш в ВВ аоововодоюшодоюодоадо Я З с жили ен ни ни ем зн ки п нм м ех ш Візит
Фіг. ІВ
- - у - Реслізумаб 3,0 мг/кг Ж 10 -- , з В 90 пог» Плацебс
"в . г 70 - 6-5 я щ Гак А й
5 .
-. 30-48 й а о й а ва а
З 2.0- я х й й: ва и є я д іх я г 5 10-8 й В і. і щи: м Й - а, Й ік - -- Ше Ша «ШЕ - М З 00 САН. жи. ле 5. лу: Й ла С. як в я в Не ча ; Й І 4 | ЩІ ш жо ся Є я що а г а а я т я жи а В ге де-Е т В В Ва й я В В В в ох З ЕН В 5 Б 5 5 5 5 5 5 5 5 ВЕ в. ох В ШИ: М І ШІ я У Мн ве щ не вва Візит
Фіг. 1ІбА тп- . Ж -о.- Реслізумаб 3,0 мг/кг що ю -- Плацебо л 90-
- 8.0 а - го д т 0.0 !
2 5.0 -3 я а а А
З. 4.0 а о А а
Е 3.0-1 а й а 2 а з а я Й я йк і ія 2.0 ді 1 т й і 5 ОЙ Бі івь - Щі В й 1 о - 1 Ф оо оо сз ш яю ож а й а в'я Я тий я к гл ше ВЕ в дою о од 8 в в вв а щі нив» ЕЕ ш 5 Б 8 5 щ ж що щ КЕ г 7 - а Св Св і-в) о роя й У ща що Св щ я ле ех и: и: и: их 5 І НО; 5 5 Бе хв ж ж Ж ж ж Ж ж Ж ж 5 - тов о Б Е ох РЕ х г ПИ оо НЯ о вн' оно нон Візит
Фіг. ІбВ
1,5 означає різницю ЕЕУ, (л) (9595 СІ) М Я : Реслізумаб І лацебо Вібтиждень Всі ; ОС увихіднійточці ! "Ще 0.120.07, 0.16) 473 468 ІСбплюєАВА Т77- о ото Як 72 70 ІС без ГАВА |! Г- Е 07, 0. 395 376 ЗБ АВА І етт- 0.09 (-0.001, 0.19) 78 92 Понад 32 тижні ! Всі "ше 0.11 (0.07, 0.153 473 468 ОС у вихідній точці ! сен ррА.--- 0.15 (0.02, 0.29) 72. 70 ІСВплюсіАВА 00-10 0.11 (0.06, 0.16) 395 376 ІСБбезБАВА во дл-- 0.08 (-0.02, 0.18) 78 92 тт -1 0 01 02 0.3 0.4 0.5 еЖВЗБКББББЗЕКИШЗИИЗИЗЗОШНто Плацебо Реслізумаб
1.5 означає різницю (л)
1.5, метод найменших квадратів; ЕЕХІі, Обсяг форсованого видиху за 1 секунду, ОС, пероральні кортикостероїди: ЇС5, інгаляційні кортикостероїди; 1.АВА, тривалої дії бета-агоніст
Фіг. 17 100 -- 90 ЕЄПплацебо (пе97) і т- 80- КЗ Реслізумаб (п:395) 8 юЗРУЛУХ Б т . ш 30 Б ЕВ з ч ЧЕ Зо ех А мя н КЗ т й у. йо и ії, ж те : з са арена Щи, рани ях -| пет Яве322 пе53аео|10 еЗА ве пе9 2100 2200 22300 2400 ЕОБЛІ. БОБИ, ЕОБЛ, Фіг, 18А жо Фон вх тв сн сити 7 Реслізумаб ЗО мкг х ї що и а ве а - , о 5 15- З еооа00017- Нлацебо 8 125-4ароб зве р пе І- зо, о ря - о в. 075-8 са о пов з бе о5-оДО ВІ о бу ою о о вк ВО ой а З о й 5 025-ВВ в дор тон буди ЕВ о вет п іа ВИЩ ; ре ов: ЗЕ И С ще ; Шо ванн с; ЕК 5 0225 -ВЕНБНвоЮ во ва й ШИ що 0 ово асо чо з о й с, с 3-9 Фо ва а о в 5 075 дао " Я -ї о Я 1254 Во -15 Єдині я т В І , І | шо 3 о 025 0.5 0.75 1 1.25 І.5 175 В | Вихідна точка Бозннофія ТЮБОЛ. ДОчН сСщівка похилої Різниця похилої Кількість І | шо застосованих Пляцебе Реслізумаб З (Актив- . , спостережень (М-97) мг/кг(Ме395) Плацебо) ЗБ о 0/рцінність 425 -0.2778 0.0229 03007 02559 0207
Фіг. 153 7 - жу ш - В р Е за - У й 19 184 : ї Вихідна точка Тиждень 4 Тиждень Я Тиждень 12 Тиждень 16
Фіг. ІС бо до 0.45 04 шо 03544 в 03 я 0254 СМ 1 ш ж 015.3 Е о05- : с й й й ни й 845.4 р ик з400/ «400, 300, «300, 2200/ «20 100 «100/ мжли мки мМЖл о мкдо мк о мки о мкло МмЖл Вихідна точка Відносний вміст гозинефілів
Фіг. 180 0 чення в нн аи нини з нище ін рені. «40 з й й хе й їй С " 524 й й о 034 и ї «04 й - -0д6- - 014 ВОК оду «ду ЗУ «З00/ 20 «б 1007. «10 Мкл о мкл мкл МКЛ о мкл о мМкло мкл мкл Бихідна точка Відносний вміст еозинофілів.
Фіг. 16 до. 045 зв 04 ши що в 0.35 оз я 8 0254 1 З 02 ЕЕ ол5 й -що бі я В й | й Я їй Ех Я 0.05 й З й С До й дл Мк й х »400/ «АФО/ »300/ «300/ 2200) «200/ 2100/ «100/ Мк Мкл МЕл мкл МКл Мкл мкл мкл Вихідна точка Відносний вміст еозинофілів
Фіг. ІВЕ 0 кв « - г У -- сі Я й КО ЧИТИ шоо24 (й й й Є що й ли й 93 й Е -04 й г: . щ- и Бозі й 5-06
З 0.7 в 0708 дфу «400 е300/ «300/ 200/ «200/ »100/. «100/ мкл мкл Мкл мкл мкл мкл мкл МКл Вихідна точка Відносний вміст еозинофілів
Фіг. 180
Клінічні загострення астми (САЕ) 4 Плацебо ЕК-Відносний ризик (9596 СІ) ІКУРеслізумаб КК 0.25 257 ВВоАб ЕВ 0.58 (0.16, 0-Ю) о з (0.37, 0.58) (0.44, 0.76) 7
Во1.5. Яй ува и 5 | 755 З 14 | чі зх хх К В о 2ДХУ руд ЛУ Загальний вік « 40 вік з 40
Фіг. ІЗА ЕЕМІ; Реслізумаб - Плацебо понад 52 тжин мл (9595 СІ) 167 мл 200 - (89, 245) 110 мл -150 е (66, 154) 88 мл -5 (34, 142) Б 100- і й й Загальний вік «40 вік 2 40
Фіг. 198 й пені в тут ни юр ; с 2 й ЛЯ шу "1й й А 0 2 400 2 500 2 600 2 700 т- 500 Кров БО5/мкл
Фіг. 20А Лікувальний ефект ЕЕУ, від вихідної точки кров'яного ЕО5 » 400 07 Й/Л152 тижнів
0.18 | с
0.16 я 0124 , ЩІ | і їй
ОЙ . М о тов КО х їй їй М
0.04 21 М М М 2400 2500 2600 700 »800 Кров ЕО5/мкл
Фіг. 2083
Відносний М ризик «(9596 СІ) реслізумаб Плацебо ОС у вихідній точці 7---е- ! 0.3240.18, ЩО) 73 73. ІС5 плюс САВА в І-- 045 (0.35, 0.58) 397 383 ІС високий плюс ТАВА 77 і 0.314018, 0.53) 109 88 1С5 середній плюс ГАВА -7- Г 048(035,0.66). 288 295 ІС5 без КАВА пон пи І 0:51 50.29, 0.89) 80 93 щі А 1 0464037, 0.58) 477 416 -01 0 010203040.50607085091011 Фт----т Відносний ризик Реслізумаб Плацебо ЖРеслізумаб проти плацебо: Щ САЕ, Клінічні загострення астми; ОС, пероральні кортикостероїди 1С5, інгаляційні кортикостербіди; 1.АВА, тривалої дії бета-агоніст
Фіг. 214 На іб сн М па лтому Ши . Беспізумаб ГПрецебо ОС у вихідній точні | г 0.12 (07,0418). 473 468 ІС нос БАВА Гр 0 1Е5-0.005, 0.26) "7 70 ЕВ високий швос БАБА її 01210077, 027) 395 376 ІС середній плюс БАБА птн 094014, 034) 19 86 ІСХ без ГАВА ОЇ. 0,08 (0.02, 0.14) 286 290 Я о 0.09 (-0.001, 6.59) 7Е 92 Набамутижні її ва 0.11 (0.006, 0.15) 473 468 ОС у вихідній ТОЧНЕ отр 0.151002, 0.29) 72 79 СЯ плюс ГТ АВА «ЩІ; 0.11 (0.06, 0.16) 395 376 1С5 високий плюсі АВА сенярн- 220.19, 032 199 Во ЇС5 середній плює ГАВА 147І- 0.08 10.02, 0.14) 2956 290 ІС5 без ГАВА 2 --- 0.08 150.02, 0.15) 78 92 ни пом пом: зи зованих ин 8010 0102030405 жреслізумаб проти планебо ФолтлтУ САБ, Клінічні загострення астми; ОС, року злі пероральні кортикостероїли Планебо 0 Реслізумаб ІСЯ, інгаляційні кортикостероїди; САВА, тиизало; ди Яета-вгоніст ЇХ середня різниця у ЕЕУЇ (літр фіг. 218
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462047248P | 2014-09-08 | 2014-09-08 | |
| US201462091150P | 2014-12-12 | 2014-12-12 | |
| US201562168007P | 2015-05-29 | 2015-05-29 | |
| US201562191690P | 2015-07-13 | 2015-07-13 | |
| PCT/US2015/047357 WO2016040007A1 (en) | 2014-09-08 | 2015-08-28 | Use of reslizumab to treat moderate to severe eosinophilic asthma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122670C2 true UA122670C2 (uk) | 2020-12-28 |
Family
ID=54066234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201703334A UA122670C2 (uk) | 2014-09-08 | 2015-08-28 | Спосіб лікування еозинофільної астми у пацієнта |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9815894B2 (uk) |
| EP (1) | EP3191513B1 (uk) |
| KR (1) | KR102495432B1 (uk) |
| CN (1) | CN107073114B (uk) |
| AU (1) | AU2015315628A1 (uk) |
| CA (1) | CA2962944A1 (uk) |
| CY (1) | CY1123501T1 (uk) |
| DK (1) | DK3191513T3 (uk) |
| EA (1) | EA034864B1 (uk) |
| ES (1) | ES2811124T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20201307T1 (uk) |
| HU (1) | HUE050202T2 (uk) |
| PL (1) | PL3191513T3 (uk) |
| PT (1) | PT3191513T (uk) |
| RS (1) | RS60701B1 (uk) |
| SI (1) | SI3191513T1 (uk) |
| UA (1) | UA122670C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016040007A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201702247B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9492535B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-15 | Aimmune Therapeutics, Inc. | Peanut formulations and uses thereof |
| US20180056018A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-01 | Cephalon, Inc. | Inhalation Systems, Devices and Methods |
| WO2018209308A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | The Regents Of The University Of California | Treating and detecting dysbiosis |
| CN111065651B (zh) | 2017-09-29 | 2023-07-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Il-5抗体、其抗原结合片段及医药用途 |
| WO2020200099A1 (zh) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 包含抗il-5抗体的药物组合物及其用途 |
| CA3137295A1 (en) | 2019-05-10 | 2020-11-19 | Aimmune Therapeutics, Inc. | Methods for improving the quality of life of a patient with a peanut allergy |
| TW202126688A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用貝那利珠單抗治療遲發性氣喘之方法 |
| EP3957308A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-23 | Palobiofarma, S.L. | (1r,3s)-3-((5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl)carbamoyl)cyclopentane-1-carboxylic acid and derivatives thereof for use in the treatment of airway diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07505767A (ja) | 1992-02-06 | 1995-06-29 | シェリング・コーポレーション | ヒトインターロイキン−５に対するヒト化モノクローナル抗体の設計，クローン化および発現 |
| USRE39548E1 (en) | 1994-06-17 | 2007-04-03 | Celltech R&D Limited | Interleukin-5 specific recombinant antibodies |
| US6056957A (en) | 1994-08-04 | 2000-05-02 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-5 |
| AU2009228163B2 (en) * | 2008-03-28 | 2012-08-30 | Glaxosmithkline Llc | Methods of treatment |
| WO2011156000A2 (en) * | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Aerovance, Inc. | Use of il-4/il-13 antagonists to treat eosinophilic disorders |
| EP3447491A3 (en) | 2010-12-16 | 2019-06-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
-
2015
- 2015-08-28 CA CA2962944A patent/CA2962944A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-28 RS RS20200977A patent/RS60701B1/sr unknown
- 2015-08-28 EA EA201790563A patent/EA034864B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-08-28 CN CN201580056209.2A patent/CN107073114B/zh active Active
- 2015-08-28 UA UAA201703334A patent/UA122670C2/uk unknown
- 2015-08-28 KR KR1020177009565A patent/KR102495432B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-28 PL PL15760590T patent/PL3191513T3/pl unknown
- 2015-08-28 PT PT157605908T patent/PT3191513T/pt unknown
- 2015-08-28 DK DK15760590.8T patent/DK3191513T3/da active
- 2015-08-28 SI SI201531319T patent/SI3191513T1/sl unknown
- 2015-08-28 WO PCT/US2015/047357 patent/WO2016040007A1/en active Application Filing
- 2015-08-28 AU AU2015315628A patent/AU2015315628A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-28 US US14/838,503 patent/US9815894B2/en active Active
- 2015-08-28 ES ES15760590T patent/ES2811124T3/es active Active
- 2015-08-28 HU HUE15760590A patent/HUE050202T2/hu unknown
- 2015-08-28 EP EP15760590.8A patent/EP3191513B1/en active Active
-
2017
- 2017-03-30 ZA ZA2017/02247A patent/ZA201702247B/en unknown
- 2017-10-13 US US15/783,289 patent/US10577414B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-17 CY CY20201100764T patent/CY1123501T1/el unknown
- 2020-08-20 HR HRP20201307TT patent/HRP20201307T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201790563A1 (ru) | 2017-08-31 |
| DK3191513T3 (da) | 2020-08-24 |
| CA2962944A1 (en) | 2016-03-17 |
| EA034864B1 (ru) | 2020-03-31 |
| CY1123501T1 (el) | 2022-03-24 |
| EP3191513B1 (en) | 2020-06-24 |
| AU2015315628A1 (en) | 2017-04-20 |
| HUE050202T2 (hu) | 2020-11-30 |
| ZA201702247B (en) | 2018-08-29 |
| PT3191513T (pt) | 2020-07-31 |
| NZ730541A (en) | 2023-10-27 |
| KR20170072197A (ko) | 2017-06-26 |
| PL3191513T3 (pl) | 2021-02-08 |
| CN107073114A (zh) | 2017-08-18 |
| ES2811124T3 (es) | 2021-03-10 |
| US20180030131A1 (en) | 2018-02-01 |
| WO2016040007A1 (en) | 2016-03-17 |
| SI3191513T1 (sl) | 2020-12-31 |
| HRP20201307T1 (hr) | 2020-11-27 |
| EP3191513A1 (en) | 2017-07-19 |
| KR102495432B1 (ko) | 2023-02-03 |
| EA201790563A8 (ru) | 2017-11-30 |
| RS60701B1 (sr) | 2020-09-30 |
| US20160102144A1 (en) | 2016-04-14 |
| CN107073114B (zh) | 2022-01-14 |
| US10577414B2 (en) | 2020-03-03 |
| US9815894B2 (en) | 2017-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA122670C2 (uk) | Спосіб лікування еозинофільної астми у пацієнта | |
| Jamilloux et al. | Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in refractory sarcoidosis: a multicenter study of 132 patients | |
| Palm et al. | Assessment of efficacy and safety of the herbal medicinal product BNO 1016 in chronic rhinosinusitis | |
| US20200123262A1 (en) | Methods For Treating Chronic Obstructive Pulmonary Disease Using Benralizumab | |
| US11970530B2 (en) | Methods of treating homologous recombination deficient cancer | |
| Upham et al. | Optimising treatment for severe asthma | |
| Pearlman et al. | Fluticasone/Formoterol combination therapy compared with monotherapy in adolescent and adult patients with mild to moderate asthma | |
| Cavaliere et al. | The spectrum of therapeutic activity of mepolizumab | |
| Özdel Öztürk et al. | Effectiveness of low-dose mepolizumab in the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): a real-life experience | |
| Cabrera-Freitag et al. | Immediate allergic reaction to atropine in ophthalmic solution confirmed by basophil activation test | |
| EP4129322A1 (en) | Treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis | |
| US20230052317A1 (en) | Treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis | |
| Israel et al. | Evaluation of difficult-to-treat and severe asthma in adults | |
| Wulandari et al. | Antidiabetic Regimen and Factors Associated with Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes mellitus in Public Health Centers in Jakarta: A Cross-Sectional Study | |
| US20210380706A1 (en) | Methods for treating severe asthma in patients with nasal polyposis | |
| Ramezaninejad et al. | The Efficacy and Safety of Adding Chlorpromazine to Atazanavir/Ritonavir Regimen in the Treatment of Moderate COVID-19 Patients, a Randomized Double-blind Clinical Trial | |
| Whittaker Brown et al. | Pulmonary Disease | |
| Beniwal et al. | Emerging problem to health care workers in form of virus and fungus combo: a tertiary care centre experience | |
| TW202110479A (zh) | 使用貝那利珠單抗治療增強型患者群體慢性阻塞性肺病之方法 | |
| RU2356574C1 (ru) | Способ лечения больных бронхиальной астмой | |
| LIST | For the second time, Chiesi’s extrafine fixed dose ICS/LABA/LAMA triple therapy earns a place in the pages of The Lancet, with the publication of Chiesi’s TRINITY study. | |
| NZ730541B2 (en) | Use of reslizumab to treat moderate to severe eosinophilic asthma | |
| Moretz | OHSU Drug Effectiveness Review Project Summary Report | |
| West et al. | Pirfenidone Solution for Inhalation (AP01) for Idiopathic Pulmonary Fibrosis (ATLAS Study): A Randomized, Open-Label, Dose-Response Trial |