KR102495432B1

KR102495432B1 - 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하기 위한 레슬리주맙의 용도

Info

Publication number: KR102495432B1
Application number: KR1020177009565A
Authority: KR
Inventors: 가이 브루셀; 크리스토퍼 오브라이언; 제임스 장릴리; 터셔 샤
Original assignee: 세파론 엘엘씨
Priority date: 2014-09-08
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2023-02-03
Also published as: US20160102144A1; ES2811124T3; AU2015315628A1; HUE050202T2; US20180030131A1; PT3191513T; RS60701B1; EP3191513A1; US9815894B2; CN107073114B; DK3191513T3; WO2016040007A1; CA2962944A1; CN107073114A; EP3191513B1; EA201790563A1; KR20170072197A; UA122670C2; PL3191513T3; US10577414B2

Abstract

본원에서는 1) 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 앓는 환자를 확인하는 단계로서, 여기서 상기 환자의 증상은 현행 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 상기 환자의 혈중 호산구 수치는 400/㎕ 이상인 단계; 및 2) 상기 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하기 위한 레슬리주맙의 용도 {USE OF RESLIZUMAB TO TREAT MODERATE TO SEVERE EOSINOPHILIC ASTHMA}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2014년 9월 8일 출원된 미국 가출원 번호 62/047,248, 2014년 12월 12일 출원된 미국 가출원 번호 62/091,150, 2015년 5월 29일 출원된 미국 가출원 번호 62/168,007, 및 2015년 7월 13일 출원된 미국 가출원 번호 62/191,690을 우선권 주장한다. 상기 출원의 내용은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

기술분야

본원에서는 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하는 방법을 개시한다. 더욱 구체적으로, 본원에서는 현행 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 혈중 호산구 수치가 400/㎕ 이상인 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙(reslizumab)을 투여함으로써, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

천식은 성인 중 대략 12%가, 및 아동 및 청소년 중 10%가 앓는, 보편적인 만성 염증 병태이며; 전세계적으로 3억 명 정도의 사람들이 상기 병태를 앓는 것으로 추정된다. 미국에서는 매일 대략 44,000명이 천식 발작으로 결석/결근하고, 응급실을 방문하거나, 병원에 입원하고, 심지어는 사망에 이르게 된다. 천식은 기도 염증, 및 협착으로 천명, 가슴 조임, 호흡 곤란, 및 기침을 일으키는 것을 특징으로 한다.

천식 치료용의 일반 약물은 흡입용 코르티코스테로이드 및/또는 지속 작용성 β₂-효능제를 포함한다. 그러나, 상기 약물은 환자의 천식 증상을 불충분하게 조절할 수 있다. 불충분하게 조절된 중증의 지속성 천식을 앓는 환자는 악화, 병원 입원 및 사망의 위험이 있고, 대개 그들의 삶의 질을 손상시킨다. 따라서, 불충분하게 조절되는 천식을 앓는 환자를 치료하는 신규 치료제가 요구된다. 본원에 포함된 방법은 상기 및 다른 중요한 요구 사항을 다룬다.

본원에서는, 1) 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 앓는 환자를 확인하는 단계로서, 여기서 상기 환자의 증상은 현행 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 상기 환자의 혈중 호산구 수치는 400/㎕ 이상인 단계; 및 2) 상기 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하는 방법을 개시한다.

발명의 내용뿐만 아니라, 하기의 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 추가로 이해된다. 본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 본 발명의 예시적인 실시양태는 도면으로 제시되어 있지만; 그러나, 본 발명은 개시된 구체적인 방법으로 제한되지 않는다. 도면에서,
도 1a - 1b를 포함하는 도 1은 연구 1에서 처리군 및 방문(visit) 시점에 의한 FEV₁의 기준선으로부터의 변화(SE)(도 1a) 및 치료 16주 후 FEV₁의 기준선으로부터의 총 변화(1차 효능)(도 1b)를 나타낸다. 모든 추론적 통계는 무작위 효과로서 치료, 방문, 치료 방문 상호작용, 연령군, 이전 12개월 동안의 천식 악화의 이력, 신장, 기준선, 성별, 및 환자와 함께 MMRM으로부터 도출된 것이다. 데이터는 최소 제곱 평균 ± 표준 오차이다. Δ = 치료 차이(레슬리주맙 - 위약). SE = 표준 오차(standard error); LS = 최소 제곱(least squares). * p≤0.05, ** p≤0.005(위약 대비). P 값은 다중성을 위해 대조군 대비로 조정되지 않은 값이다. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 2a - 2b를 포함하는 도 2는 연구 1에서 처리군에 의한 FVC의 기준선으로부터 각 방문 시점까지의 변화(SE)(도 2a) 및 치료 16주 후FVC의 기준선으로부터의 총 변화(도 2b)를 나타내는 것이다. SE = 표준 오차; LS = 최소 제곱. * p≤0.05(위약 대비). P 값은 다중성을 위해 대조군 대비로 조정되지 않은 값이다. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 3a - 3b를 포함하는 도 3은 연구 1에서 방문 시점 및 처리군에 의한 FEF_25%-75%의 기준선으로부터 각 방문 시점까지의 변화(SE)(도 3a) 및 치료 16주 후 FEF_25-75%의 기준선으로부터의 총 변화(도 3b)를 나타내는 것이다. 모든 추론적 통계는 무작위 효과로서 치료, 방문, 치료 방문 상호작용, 연령군, 이전 12개월 동안의 천식 악화의 이력, 신장, 기준선, 성별, 및 환자와 함께 MMRM으로부터 도출된 것이다. 데이터는 최소 제곱 평균 ± 표준 오차이다. 데이터는 최소 제곱 평균 ± 표준 오차이다. Δ = 치료 차이(레슬리주맙 - 위약). 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 4는 연구 1에서 처리군에 의한 16주 동안에 걸친 FEV₁의 기준선으로부터의 변화를 나타내는 것이다(하위집단 분석 세트 - 기준선에서의 FEV₁ % 예측치가 ≤ 85%인 환자). LS = 최소 제곱; SE = 표준 오차. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 5a - 5b를 포함하는 도 5는 연구 1에서 처리군에 의한 천식 조절 설문지(ACQ: asthma control questionnaire) 점수의 기준선으로부터 각 방문 시점까지의 변화(SE)(도 5a) 및 치료 16주 후ACQ 점수의 기준선으로부터의 총 변화(도 5b)를 나타내는 것이다. 모든 추론적 통계는 무작위 효과로서 치료, 방문, 치료 방문 상호작용, 연령군, 이전 12개월 동안의 천식 악화의 이력, 신장, 기준선, 성별, 및 환자와 함께 MMRM으로부터 도출된 것이다. 데이터는 최소 제곱 평균 ± 표준 오차이다. ACQ의 (-) 변화는 천식 조절이 향상되었음을 나타낸다. 최소 임상적으로 중요한 ACQ 차이는 0.5 단위이다. Δ = 치료 차이(레슬리주맙 - 위약). * p≤0.05, ** p≤0.005(위약 대비). P 값은 다중성을 위해 대조군 대비로 조정되지 않은 값이다. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 6은 연구 1을 완료하고, 기준선으로부터 최소 임상적으로 중요한 ACQ 점수 차이(0.5 단위)를 달성한 피험체의 비율을 나타내는 것이다. * p ≤ 0.05; # p = 0.0593. 활성제군 및 위약군의 비교를 위한 p 값은 연령군 및 이전 12개월 동안의 천식 악화의 이력에 의해 계층화된 CMH 검정으로부터 수득한 값이다. 위약 = 각 군에서 좌측 막대; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 각 군에서 중간 막대; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 각 군에서 우측 막대.
도 7a - 7b를 포함하는 도 7은 연구 1에서 처리군에 의한 천식 삶의 질 설문지(AQLQ: asthma quality of life questionnaire) 점수의 기준선으로부터 16주째까지의 변화(SE)(도 7a) 및 AQLQ의 기준선으로부터 16주째까지 0.5 이상의 향상을 달성한 환자의 비율(도 7b)을 나타내는 것이다. AQLQ는 오직 기준선 및 16주째에만 평가되었다. 최소 임상적으로 중요한 ACQ 차이는 0.5 단위이다. 데이터는 최소 제곱 평균 ± 표준 오차이다.
도 8a - 8b를 포함하는 도 8은 연구 1에서 처리군에 의한 천식 증상 효용 지수(asthma symptom utility index: ASUI) 점수의 기준선으로부터 각 방문 시점까지의 변화(SE)(도 8a) 및 ASUI의 16주의 치료 동안에 걸친 기준선으로부터의 총 변화(도 8b)를 나타내는 것이다. SE = 표준 오차; LS = 최소 제곱. * p≤0.05, ** p≤0.005(위약 대비). P 값은 다중성을 위해 대조군 대비로 조정되지 않은 값이다. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 9a - 9b를 포함하는 도 9는 연구 1에서 방문 시점 및 처리군에 의한 단기 작용성 베타 효능제(SABA: short acting beta agonist) 사용량의 기준선으로부터 각 방문 시점까지의 변화(SE)(도 9a) 및 처리군에 의한 SABA의 평균 1일 사용량의 기준선으로부터의 변화(도 9b)를 나타내는 것이다. SE = 표준 오차; LS = 최소 제곱. * p≤0.05, ** p≤0.005. P 값은 다중성을 위해 대조군 대비로 조정되지 않은 값이다. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 10a - 10b를 포함하는 도 10은 연구 1에서 처리군에 의한 시간 경과에 따른 혈중 호산구 계수를 나타내는 것이다. 혈중 호산구 계수는 계획된 각 방문 시점에 감별 혈구 검사를 이용하여 표준 CBC를 사용함으로써 측정하였다. 10a) 위약 = 각 군에서 좌측 데이터 세트; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 각 군에서 중간 데이터 세트; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 각 군에서 우측 데이터 세트. 10b) 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 11a - 11b를 포함하는 도 11은 연구 1에서 8주째 및 16주째 혈청 ECP의 기준선으로부터의 평균 변화 (+/- SD)(도 11a) 및 8주째 및 16주째 혈청 EDN의 기준선으로부터의 평균 변화 (+/- SD)(도 11b)를 나타내는 것이다. 위약 = 실선; 레슬리주맙 0.3 mg/kg = 짧은 점선; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 긴 점선.
도 12a-12c를 포함하는 도 12는 (a) 연구 2 및 (b) 연구 3에서의 최초 임상적 천식 악화까지의 시간, 및 CAE 비율비의 풀링된 분석(연구 2 및 3)(c)을 나타내는 것이다. 패널 a 및 b는 악화를 경험하지 않을 확률에 대한 최초 CAE까지의 시간을 보여주는 것이다. 최초 CAE까지의 시간의 중앙값(95% CI)이 제시되어 있다. 패널 c는 주요 배경 요법에 따른 풀링된 집단 연구 2 + 연구 3에 대한 CAR 비율비를 나타낸 것이다. *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.001. CI(confidence interval), 신뢰 구간; NA(not available), 이용불가. a) 및 b), 둘 모두에서, 위약 = 윗줄; 레슬리주맙 3.0 mg/kg = 아랫줄.
도 13a-13d를 포함하는 도 13은 연구 2(각각 a 및 c) 및 연구 3(각각 b 및 d)에 대한 52주 동안의 FEV₁ 및 AQLQ의 변화를 나타내는 것이다. 연구 2(도 13a) 및 연구 3(도 13b)으로부터의 2차 효능 - 시간 경과에 따른 FEV₁은 기준선에서의 각 방문 시점에서의 FEV₁의 기준선으로부터의 LS 평균 변화를 포함한다. 52주 동안의 전 연구 기간 동안의 중요한 폐 기능의 변화. 두 연구 모두에서, FEV₁은 4주째까지 향상되었고, 연구 종료시까지 유지되었다. 삶의 질은 최초 측정 시점에(16주) 향상되었고, 52주째까지 유지되었다. 각 a)-d)에서, 위약 = 실선 표시된 아랫줄; 레슬리주맙 = 점선 표시된 윗줄.
도 14a-14b를 포함하는 도 14는 (a) 연구 2 및 (b) 연구 3(치료 목적 집단)에서 52주 동안 치료 기간 동안에 걸친 천식 조절 설문지 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타내는 것이다. 패널은 52주 연구 기간 동안 및 치료 종료 시점에서의 천식 조절 설문지 점수의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 (표준 오차) 변화를 보여주는 것이다. *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.001. 각 a)-b)에서, 위약 = 실선 표시된 윗줄; 레슬리주맙 = 점선 표시된 아랫줄.
도 15a-15b를 포함하는 도 15는 (a) 연구 2 및 (b) 연구 3(치료 목적 집단)에서 52주 동안 치료 기간 동안에 걸친 천식 증상 효용 지수 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타내는 것이다. 패널은 52주 연구 기간 동안 및 치료 종료 시점에서의 천식 증상 효용 지수 점수의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 (표준 오차) 변화를 보여주는 것이다. *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.001. 각 a)-b)에서, 위약 = 실선 표시된 아랫줄; 레슬리주맙 = 점선 표시된 윗줄.
도 16a-16b를 포함하는 도 16은 (a) 연구 2 및 (b) 연구 3(치료 목적 집단)에서 52주 동안 치료 기간 동안에 걸친 혈중 호산구 계수의 산점도를 나타내는 것이다. 패널은 52주 연구 기간 동안 및 치료 추적 검사에서 두 치료 아암 모두에서의 개별 혈중 호산구 계수를 보여주는 것이다. 환자는 무작위화되기 이전에 스크리닝 기간 동안 적어도 한번은 400/㎕ 이상의 혈중 호산구 계수를 가지는 것이 요구되었다. 상기 값은 반드시 기준선에서 발생하는 것이 아니기 때문에, 본 도면에서 무작위 집단에 대해 도시된 기준선 호산구 계수는 400/㎕ 미만의 값을 가지는 일부 환자도 포함한다. 각 a)-b)에서, 위약 = 각 군에서 좌측 데이터 점; 레슬리주맙 = 각 군에서 우측 데이터 점.
도 17은 상이한 동반 약물 프로파일과 함께 환자 집단에 대한 최음 16주 동안 및 기준선으로부터 연구 종료 시점까지(52주째)의 FEV₁ 최소 제곱 평균의 풀링된 하위분석을 나타내는 것이다.
도 18a-18g를 포함하는 도 18은 기준선에서의 혈중 호산구 카테고리(도 18a), 기준선 호산구 대비 FEV₁의 변화(16주째); 선형 회귀 모델 (도 18b); 치료에 의한 시간 경과에 따른 평균 FEV₁: 전체 집단(도 18c)(오차 막대는 평균의 표준 오차이다); 16주째의 기준선 호산구 계수 대비 레슬리주맙 치료 효과: FEV₁(도 18d) (*P = 0.0436; 오차 막대는 레슬리주맙과 위약 사이의 차이의 표준 오차이다; 치료 차이, 상응하는 SE, 및 P 값은 MMRM으로부터의 것이다); 16주째의 기준선 호산구 계수 대비 레슬리주맙 치료 효과: ACQ-7(도 18e)(오차 막대는 레슬리주맙과 위약 사이의 차이의 표준 오차이다; 치료 차이 및 상응하는 SE는 MMRM으로부터의 것이다); 16주째의 기준선 호산구 계수 대비 레슬리주맙 치료 효과: 구조 약물 사용량(도 18f) (오차 막대는 레슬리주맙과 위약 사이의 차이의 표준 오차이다; 치료 차이 및 상응하는 SE는 MMRM으로부터의 것이다); 및 16주째의 기준선 호산구 계수 대비 레슬리주맙 치료 효과: FVC(도 18g)(오차 막대는 레슬리주맙과 위약 사이의 차이의 표준 오차이다; 치료 차이 및 상응하는 SE는 MMRM으로부터의 것이다)를 나타내는 것이다. a)에서, 위약 = 각 군에서 좌측 막대; 레슬리주맙 = 각 군에서 우측 막대. b)에서, 위약 = 삼각형 표시; 레슬리주맙 = 원 표시.
도 19a-19b를 포함하는 도 19는 후발성 천식을 앓지 않는 환자(진단 시점에 40세 미만, "40세 미만") 및 후발성 천식을 앓는 환자(진단 시점에 40세 이상, "40세 이상")인 전체 환자 집단에서의 (a) 연간 천식 악화(임상적 천식 악화(clinical asthma exacerbation: CAE) 비율 및 (b) 폐 기능(FEV₁)의 전체 변화를 나타내는 것이다.
도 20a-20b를 포함하는 도 20은 풀링된 52주 악화 연구에서 400/㎕ 초과의 컷 오프의 기준선 호산구 계수가 (a) CAE의 감소율(%) 및 (b) FEV₁에 미치는 효과를 나타내는 것이다. b)에서, 16주 = 각 군에서 좌측 막대; 52주 = 각 군에서 우측 막대.
도 21a-21b를 포함하는 도 21은 (배경 조절제 약물에 기초한) 질환 중증도가, (a) CAE(임상적 천식 악화) 및 (b) FEV₁에 미치는 레슬리주맙 효능에 대하여 미치는 영향을 도시한 것이다. 가입시 천식 요법 수준에 의한 CAE 비율비에 대한 (연구 2 및 3 간의) 풀링된 결과. 레슬리주맙에 대한 배경 약물 요구는 적어도 중간 용량의 ICS (≥ 440 ㎍ 플루티카손 또는 등가물) ± 또 다른 조절제였다. 환자 대다수는 LABA를 사용하였다. * 위약 대비 레슬리주맙, CAE(임상적 천식 악화), OCS(경구용 코르티코스테로이드: oral corticosteroid), ICS(흡입용 코르티코스테로이드: inhaled corticosteroid), LABA(지속 작용성 베타 효능제: long-acting beta agonist), LS(최소 제곱).
상기 도면 및 본원 하기의 결과에서, 모든 추론적 통계는 무작위 효과로서 치료, 방문, 치료 방문 상호작용, 연령군, 이전 12개월 동안의 천식 악화의 이력, 신장, 기준선, 성별, 및 환자와 함께 혼합 모델 반복 측정(MMRM: mixed model repeated measure)으로부터 도출된 것이다.

본 개시된 방법은, 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 관련하여 하기의 구체적인 내용을 참조함으로써 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본원에 기술 및/또는 제시된 구체적인 방법으로 제한되는 것이 아니고, 본원에서 사용되는 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 기술하기 위한 것을 목적으로 하며, 청구되는 방법을 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해하여야 한다.

유사하게, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 가능한 작용 기전 또는 작용 모드 또는 개선 이유에 관한 임의의 설명은 단지 예시적인 것임을 의미하고, 본 개시된 방법이 상기와 제안된 임의의 작용 기전 또는 작용 모드 또는 개선 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제약을 받지 않는 것으로 한다.

값이 범위로 표시된 경우, 또 다른 실시양태는 한 특정 값에서부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 추가로, 범위로 명시된 값에 대한 언급 내용은 상기 범위 내에 포함된 각각의 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이고, 조합가능하다. 값이 "약"이라는 선행사의 사용에 의해 근사치로 표시된 경우, 특정 값은 또 다른 실시양태를 형성한다는 것을 이해할 것이다. 특정 수치 값에 대한 언급 내용은 문맥상 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 적어도 상기 특정 값을 포함한다.

명확하게 하기 위해 위해 별개의 실시양태의 맥락으로 본원에 기술된, 본 개시된 방법의 특정 특징은 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 반대로, 간략하게 하기 위해, 단일 실시양태의 맥락으로 기술된, 본 개시된 방법의 특정 특징은 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 단수 형태인 "하나"("a," "an") 및 "그"라는 것은 복수 형태의 것도 포함한다.

본 개시내용 전역에 걸쳐 하기 약어가 사용된다: ACQ(천식 조절 설문지); AQLQ(천식 삶의 질 설문지); ASUI(천식 증상 효용 지수); CAE(임상적 천식 악화); FEV₁(1초간 노력성 호기량: forced expiratory volume in 1 second); FVC(노력성 폐활량: forced vital capacity); 노력성 호기 유속(FEF_25%-75%: Forced Expiratory Flow Rate); ICS(흡입용 코르티코스테로이드); LABA(지속 작용성 베타 효능제); SABA(단기 작용성 베타 효능제); AE(유해 사례).

수치 범위, 컷오프, 또는 특정 값과 관련하여 사용될 때, "약"이라는 용어는 언급된 값이 열거된 값으로부터 최대 10% 달라질 수 있다는 것을 나타내는 데 사용된다. 본원에서 사용되는 다수의 수치 값은 실험을 통해 측정된 것이기 때문에, 상기 측정값은 다른 실험에 따라 달라질 수 있고, 자주 그러할 것이라는 것을 당업자는 이해하여야 한다. 본원에서 사용되는 값이 이러한 내재된 편차에 의해 과도하게 제한되는 것으로 간주되지 않아야 한다. 따라서, "약"이라는 용어는 특정 값으로부터의 10% 이하의 편차, ± 5% 이하의 편차, ± 1% 이하의 편차, ± 0.5% 이하의 편차, 또는 ± 0.1% 이하의 편차를 포함하는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 바, "치료하는"이라는 용어 등은 천식 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키고, 천식 증상 및/또는 상기 증상의 근본 원인을 제거하고, 천식 증상 및/또는 그의 근본 원인의 빈도 또는 가능성을 감소시키고, 및 천식에 의해 직접 또는 간접적으로 유발되는 손상을 향상시키거나, 또는 개선시키는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "상기 환자에게 투여하는"이라는 용어 및 유사 용어는 피험체 신체의 표적 세포, 조직, 또는 세그먼트가 레슬리주맙이 접촉할 수 있도록 환자 내로 레슬리주맙을 주사하는 처치를 나타낸다.

본원에서 사용되는 바, "주사된"이라는 것은 정맥내(iv) 또는 피하(서브-Q) 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 레슬리주맙은 상기 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 레슬리주맙은 상기 환자에게 피하로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효 용량"이라는 어구는 본원에 기술된 바와 같이, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 본원에 개시되거나, 기술되거나, 또는 예시된 생물학적 또는 치료학적 결과와 같은, 특정 생물학적 또는 치료학적 결과를 달성하는 데 효과적인 레슬리주맙의 양을 의미한다. 치료학상 유효 용량은 인자, 예컨대, 개체의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 피험체에서 원하는 반응을 유발할 수 있는 조성물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 상기 결과로는 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해 측정되는, 중등증 내지 중증의 호산성 천식 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, 1초간 노력성 호기량(FEV₁)이란, 1초간 강제로 호기될 수 있는 최대 공기량을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 천식 조절 설문지(ACQ)란, 천식 조절의 적절함 및 자발적으로 또는 치료 결과로서 발생되는 천식 조절 변화를 측정하는 사용되는 설문지를 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 노력성 폐활량(FVC)이란, 최대 흡입 상태에서부터 출발하여 가능하게는 강제적으로 및 완전하게 호기 동안 이루어지는 전달량을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 노력성 호기 유속(FEF_25% _-75%)은 FVC의 중간(25 - 75%) 부분 동안의 평균 노력성 호기 유속을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 천식 삶의 질 설문지(AQLQ)란, 질환의 신체적 및 감정적 영향, 둘 모두를 평가하는 질환 특이적 건강 관련 삶의 질 척도를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 천식 증상 효용 지수(ASUI)란, 선택된 천식 관련 증상 및 치료 부작용의 빈도 및 중증도를 평가하는, 간단한, 면접관에 의해 관리된, 환자 기호에 기초한 척도를 척도한다.

본원에서 사용되는 바, 임상적 천식 악화(CAE)란, 폐 기능 저하 및/또는 환자 증상 악화로 촉발되는, 임상적으로 판단된(테바(Teva)와 독립된 위원회에 의해 판정된), 의학적 개입(천식에 의한, 환자의 일반적인 관리 이외의 추가의 요법 및/또는 응급실 또는 병원 입원)을 의미한다. 천식 악화를 확정하는 것으로 간주된 의학적 개입으로는 하기 1) 또는 2) 중 어느 하나, 또는 그 둘 모두를 포함한다:

1) 3일 이상 동안 전신용 코르티코스테로이드 치료의 사용, 또는 흡입용 코르티코스테로이드 치료의 사용 증가. 환자가 이미 전신용 또는 흡입용 코르티코스테로이드로 치료받고 있는 경우, 3일 이상 동안 코르티코스테로이드 용량을 2배 이상으로 증가시켜야 할 필요가 있을 것이고/거나;

2) 천식 증상의 악화를 예방하기 위한 목적으로 네블라이저 치료 또는 다른 긴급 처치를 위해 계획에 없던 의사 진료실 방문; 천식과 관련된 치료를 위해 응급실 방문; 또는 천식과 관련된 병원 입원 중 1개 이상을 포함하는, 천식과 관련된 응급 처치.

본원에서는 1) 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 앓는 환자를 확인하는 단계로서, 여기서 상기 환자의 증상은 현행 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 상기 환자의 혈중 호산구 수치는 약 400/㎕ 이상인 단계; 및 2) 상기 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하는 방법을 개시한다.

호산성 천식을 앓는 환자는 폐, 객담 및 혈액 중에 상승된 호산구를 가진다. 본원에서 사용되는 바, "중등증 내지 중증의 천식"은 또 다른 천식 조절제와 함께 또는 그의 부재하에서 중간 용량 이상의 흡입용 코르티코스테로이드(예를 들어, ICS ≥ 440 ㎍의 플루티카손인 1일 용량)를 필요로 하는 기준선 약물 요구로 정의된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 중등증 내지 중증의 천식은 또 다른 천식 조절제와 함께 중간 용량 이상의 흡입용 코르티코스테로이드(예를 들어, ICS ≥ 440 ㎍의 플루티카손인 1일 용량)를 필요로 하는 기준선 약물 요구일 수 있다. 다른 실시양태에서, 중등증 내지 중증의 천식은 또 다른 천식 조절제의 부재하에서 중간 용량 이상의 흡입용 코르티코스테로이드(예를 들어, ICS ≥ 440 ㎍의 플루티카손인 1일 용량)를 필요로 하는 기준선 약물 요구일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "중등증 내지 중증의 호산성 천식"은 기준선에서의 혈중 호산구 계수가 약 400/㎕ 이상인 것으로 정의된다.

본 개시된 방법으로 치료하는 데 적합한 환자는 그의 천식 증상이 그의 현행 천식 치료제 사용으로는 불충분하게 조절되는 것인 환자이다. 본원에서 사용되는 바, "불충분하게 조절"이란, 천식 조절 설문지(ACQ) 점수가 ≥ 1.5인 것을 지칭한다.

환자의 현행 치료제는 또 다른 조절제와 함께 또는 그의 부재하의 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 현행 천식 치료제는 또 다른 조절제 부재하의 흡입용 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 현행 천식 치료제는 또 다른 조절제와 함께 흡입용 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 환자의 현행 치료제는 중간 용량의 흡입용 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 흡입용 코르티코스테로이드는 적어도 약 440 ㎍ 플루티카손과 등가물일 수 있다. 환자의 현행 치료제는 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드일 수 있다. 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드에 대한 예시적인 컷오프는 예를 들어, 하기 표 18에 제시되어 있다. 환자의 현행 천식 치료제가 또 다른 조절제와 함께 흡입용 코르티코스테로이드를 포함하는 실시양태에서, 다른 조절제는 지속 작용성 베타 2 아드레날린수용체 효능제(LABA)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 현행 천식 치료제는 약 440 ㎍ 이상의 플루티카손 및 지속 작용성 베타 2 아드레날린수용체 효능제(LABA)를 포함할 수 있다.

적합한 환자로는 또한 상승된 수치의 혈중 호산구를 가지는 환자도 포함한다. "상승된 수치의 혈중 호산구"란, 호산구 수치가 기도 염증을 앓는 환자를 고특이성으로 선택할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상승된 수치의 혈중 호산구는 천식을 앓지 않는 개체 또는 개체 집단과 비교하였을 때, 더 높은 수치의 혈중 호산구를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 400/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 450/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수은 약 500/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 550/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 600/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 650/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 700/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 750/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 800/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 850/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 900/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 950/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 1,000/㎕ 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 혈중 호산구 수치는 약 1,500/㎕ 이상일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "레슬리주맙"이란, 인간 인터루킨-5(IL-5) 분자 상의 특이적인 에피토프에 대한 결합 친화성을 가지는, IgG4 카파 이소타입을 포함하는 (래트로부터 유래된) "인간화" 2가 단일클론 항체(mAb)를 의미한다. 레슬리주맙은 IL-5 의존성 세포 증식 및/또는 호산구 생산을 차단하는 것으로 간주되는 중화 항체이다. 레슬리주맙은 예를 들어, 문헌 [Walsh, GM (2009) "Reslizumab, a humanized anti-IL-5 mAb for the treatment of eosinophil-mediated inflammatory conditions" Current opinion in molecular therapeutics 11 (3): 329-36]; 미국 6,056,957(초우(Chou)); 미국 6,451,982(초우); 미국 RE39,548(보드머((Bodmer))에 기술되어 있고, 상기 문헌은 각각 본원에서 참조로 포함된다.

레슬리주맙의 중쇄 및 경쇄 서열은 하기와 같다:

레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 0.3 mg/kg 내지 약 3 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 0.3 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 0.5 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 0.7 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 1 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 1.2 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 1.4 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 1.6 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 1.8 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 2.0 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 2.2 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 2.4 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 2.6 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 2.8 mg/kg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 3 mg/kg일 수 있다.

제한하는 것은 아니지만, 정맥내로(iv) 또는 피하로(서브-Q) 투여하는 것을 비롯한, 다수의 투여 경로가 적합하다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙은 정맥내로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙은 피하로 투여될 수 있다.

적합한 투약 스케줄은 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 약 4주마다 1회에 걸쳐 1회 투약하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 4주마다 1회에 걸쳐 정맥내로 또는 피하로 투여되는 약 0.3 mg/kg 내지 약 3 mg/kg이다. 일부 측면에서, 예를 들어, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 4주마다 1회에 걸쳐 정맥내로 또는 피하로 투여되는 약 0.3 mg/kg이다. 일부 측면에서, 예를 들어, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 4주마다 1회에 걸쳐 정맥내로 또는 피하로 투여되는 약 3 mg/kg이다.

본 개시된 방법의 효능을 평가하는 데 다수의 기준이 사용될 수 있다. 적합한 효능 측정으로는 임상적 천식 악화(CAE) 빈도, 폐 기능(1초간 노력성 호기량(FEV₁), 노력성 폐활량(FVC), 및 노력성 호기 유속(FEF_25% _-75%)), 천식 삶의 질 설문지 점수(AQLQ), 천식 조절 설문지 점수(ACQ), 최초 CAE까지의 시간, 천식 증상 점수(ASUI), 구조 흡입기 사용, 혈중 호산구 계수, 또는 그의 임의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 1초간 노력성 호기량, 노력성 폐활량, 중간 노력성 호기 유속(FEF₂₅ _%-75%), 또는 그의 임의 조합은 약 5% 이상 향상되는 것으로 평가할 때, 폐 기능이 향상된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 5% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 10% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 15% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 20% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 25% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 30% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 35% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 40% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 45% 향상된다. 일부 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 50% 향상된다.

다른 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 5% 내지 약 50% 향상된다. 다른 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 10% 내지 약 50% 향상된다. 다른 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 20% 내지 약 50% 향상된다. 다른 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 30% 내지 약 50% 향상된다. 다른 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 폐 기능이 약 40% 내지 약 50% 향상된다.

치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 감소될 수 있거나, 전신용 코르티코스테로이드 사용은 감소될 수 있거나, 천식 조절 설문지 점수는 향상될 수 있거나, 천식 삶의 질 설문지 점수는 향상될 수 있거나, 또는 그의 임의 조합이 이루어질 수 있다. 일부 측면에서, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소될 수 있다. 다른 측면에서, 전신용 코르티코스테로이드의 사용은 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소될 수 있다.

본 개시된 방법은 후발성 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 환자에서 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하는 방법은 1) 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 앓는 환자를 확인하는 단계로서, 여기서 상기 환자의 증상은 현행 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 상기 환자의 혈중 호산구 수치는 약 400/㎕ 이상이고, 환자는 후발성 천식을 앓는 것인 단계; 및 2) 상기 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "후발성 천식"이란, 환자에서의 최초 진단 시점이 환자 연령이 40세 이상일 때의 천식 진단을 의미한다.

후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 폐 기능은 향상될 수 있다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 105 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 125 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 135 ml 초과의 변화 ΔFEV₁이 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 145 ml 초과의 변화 ΔFEV₁이 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 155 ml 초과의 변화 ΔFEV₁이 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 165 ml 초과의 변화 ΔFEV₁이 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 175 ml 초과의 변화 ΔFEV₁이 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 190 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 205 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 220 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 235 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 245 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화(ΔFEV₁)가 일어난다.

후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 내지 약 250 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 125 ml 내지 약 250 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 150 ml 내지 약 250 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 175 ml 내지 약 250 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 200 ml 내지 약 250 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 내지 약 200 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 내지 약 175 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 내지 약 150 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 내지 약 125 ml의 변화 ΔFEV₁이 일어날 수 있다.

후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 감소될 수 있다. 일부 측면에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소된다. 일부 측면에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 초과로 감소된다. 예를 들어, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 50% 감소될 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 55% 감소될 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 60% 감소될 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 65% 감소될 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 70% 감소될 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 75% 감소될 수 있다. 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 80% 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 내지 약 80% 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 60% 내지 약 75% 감소된다. 일부 실시양태에서, 후발성 천식을 앓는 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하면, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 70% 내지 약 80% 감소된다.

[실시예]

실시예 1: 연구 1 - 총 4회 투약을 위해(16주 동안) 4주마다 1회에 걸쳐 위약, 레슬리주맙 0.3 mg/kg, 또는 레슬리주맙 3.0 mg/kg으로 치료

목적

총 4회 투약을 위해 4주마다 1회에 걸쳐 투여된 0.3 mg kg 또는 3.0 mg/kg 투여량의 레슬리주맙이 호산구 수치가 상승된 천식 환자에서의 폐 기능 및 천식 조절을 향상시키는 데 있어서 위약보다 더 효과적인지 여부를 측정하는 연구를 수행하였다.

연구 디자인

호산구 수치가 상승된, 중등증 내지 중증의, 지속성 천식을 앓는 피험체에서 레슬리주맙(RES) 대 위약(PBO)의 효능 및 안전서을 비교하기 위해 전반적인 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 병행군, 고정 투여량 연구를 수행하였다. 자격이 있는 피험체를, 총 4회 투약을 위해 4주마다 1회에 걸쳐 투여되는 위약, 레슬리주맙 0.3 mg/kg, 또는 레슬리주맙 3.0 mg/kg을 투여받도록 (1:1:1)로 무작위화하였다. 피험체는 16주 동안의 이중 맹검 치료 기간 완료 후 개방 표지 연장 연구에 등록할 수 있는 옵션을 가졌다.

피험체

자격이 있는 피험체는 12세에서부터 75세 사이였고, 선행 약물 요구: ≥ 440 ㎍/일의 플루티카손 또는 등가물 ± 또 다른 조절제(예컨대, LABA)에 기초하여 중등증 내지 중증의 천식을 앓는 피험체였다. 천식은 천식 조절 설문지(ACQ) 점수 ≥ 1.5에 기초하여 불충분하게 조절되어야 했다. 피험체의 기준선에서의 혈중 호산구 계수는 ≥ 400/㎕여야 했다. 1초간 노력성 호기량(FEV₁) 또는 천식 악화에 관한 구체적인 배제 사항은 없었다.

결과 변수

1차 효능 변수는 FEV₁의 기준선으로부터의 변화였다. 2차 효능 변수로는 ACQ 점수(ACQ-7 중 자기 기입 부분은 증상을 점수화하는 5가지 항목 및 구조 약물 사용, 뿐만 아니라, 다른 폐 기능(진료소에서 수행되는 FEV₁ 측정; 노력성 폐활량(FVC); 노력성 호기 유속 25-75%(FEF_25-75%)을 점수화하는 1가지 항목으로 이루어진다); 천식 삶의 질 설문지(AQLQ); (ASUI 도구를 통한) 천식 증상; 완화제인 단기 작용성 베타 효능제(SABA) 사용; 및 안전성(유해 사례)을 포함하였다.

통계

효능 분석은 무작위화된 바와 같은 처리군 및 전체 분석 세트(연구 약물을 1회 이상의 투약으로 치료받은 모든 무작위화된 환자)에 기초하여 이루어졌다. 반복 측정에 대한 블록 인자로서 고정 효과(치료, 계층화 인자, 성별, 방문, 치료 및 방문 상호작용), 공변량(신장, 기준선 값), 및 환자와 함께 혼합 모델 반복 측정(MMRM)을 사용하여 효능 변수를 분석하였다. 환자내 상관관계를 모델링하는 데 비구조화된 공분산 행렬을 사용하였다. 0.05의 유의 수준으로 2측 검정을 사용하여 각 레슬리주맙 용량에 대한 전체 치료 효과를 위약과 비교하였다. 계층화된 코크란-맨틀-헨첼(CMH: Cochran-Mantel-Haenszel) 검정을 사용하여 ACQ에서 적어도 0.5점 감소를 달성한 환자의 비율을 분석하였다.

결과

스크리닝된 1,025명의 피험체 중, 315명이 적격성 기준을 충족하였고, 이들을 무작위화하였다. 무작위화된 315명의 환자 중, 268명(85%)이 연구를 완료하였다(위약, 레슬리주맙 0.3 mg/kg, 및 레슬리주맙 3.0 mg/kg 군에서 각각 81%, 89%, 및 85%. 전반적으로, 가장 일반적인 중단 이유는 유해 사례였고(총 n = 19; n = 11 위약; n = 1 레슬리주맙 0.3 mg/kg; n = 7 레슬리주맙 3.0 mg/kg), 그 다음은 동의 취소(총 n = 7; n = 2 위약; n = 1 레슬리주맙 0.3 mg/kg; n = 4 레슬리주맙 3.0 mg/kg), 효능 없음(총 n = 6; n = 2 위약; n = 3 레슬리주맙 0.3 mg/kg; n = 1 레슬리주맙 3.0 mg/kg), 및 프로토콜 위반(총 n = 6; n = 2 위약; n = 3 레슬리주맙 0.3 mg/kg; n = 1 레슬리주맙 3.0 mg/kg)이었다. 전체 분석 세트 및 안전성 집단은 311명의 피험체(위약: n = 105; 레슬리주맙 0.3 mg/kg: n = 103; 레슬리주맙 3.0 mg/kg: n = 103)를 포함하였다. 달리 언급하지 않는 한, 결과는 전체 분석 세트에 기초하였다. 기준선에서의 피험체의 인구 통계 자료 및 질환 특징은 하기 표 1 및 2에 요약되어 있다.

FEV ₁ 의 기준선으로부터의 변화

1차 효능 변수인, 16주의 치료 동안에 걸친 FEV₁의 기준선으로부터의 총 변화에 관한 분석(MMRM 추정으로부터 수득) 결과, 위약과 비교하였을 때, 두 레슬리주맙 처리군 모두의 환자에서 FEV₁이 유의적으로 향상(증가)된 것으로 나타났다. FEV₁의 기준선으로부터의 총 변화는 위약, 0.3 mg/kg 레슬리주맙, 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군 환자에서 각각 0.126 L, 0.242 L, 및 0.286 L였다. 전체적인 치료 효과는 레슬리주맙 0.3 mg/kg 처리군 환자(0.115 L, p = 0.0237)보다 레슬리주맙 3.0 mg/kg 처리군 환자(0.160 L, p = 0.0018)의 경우에 더 컸다.

0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군 환자에 대한 기준선에서부터 4주, 8주, 12주, 16주째, 및 종점까지 FEV₁ 변화에 대한 치료 효과를 2차적으로 분석하였다(도 1 및 표 3). 1차 계획된 4주째 평가(0.153 L, p = 0.003)에서 3.0 mg/kg 레슬리주맙의 1차 투약 후 FEV₁의 치료 효과가 관찰되었고, 이는 16주째 평가(0.165 L, p = 0.0118)에서도 지속되었다. 0.3 mg/kg 레슬리주맙 처리군 환자의 향상이 매회 진료실 방문때마다 더욱 가변적이기는 하였지만, 위약 처리군 환자의 것보다는 수치상 더 컸다.

환자가 계속 SoC Tx가 허용되었고, 연구 동안 그를 더욱 잘 준수할 가능성을 가지고 있었다면, 지속된 위약 효과를 예상하지 못했던 것은 아니다. 위약과 비교하였을 때, 빠르면 레슬리주맙 3.0 mg/kg로 치료한 후 4주 경과인 시점에 피험체에 FEV₁의 유의적인 향상이 관찰되었고(치료 차이: 153 ml, P = 0.003), 이는 연구가 진행되는 동안 유지되었다.

방문에 의해 FVC의 기준선으로부터의 변화

16주의 치료 동안에 걸친 FVC의 기준선으로부터의 총 변화는 위약(0.130 L, p = 0.0174)과 비교하였을 때, 레슬리주맙 3.0 mg/kg 처리군에서 향상(증가)된 것으로 나타났다(하기 표 4). 위약과 비교하였을 때, 0.3 mg/kg 레슬리주맙 군에 대한 전체적인 치료 효과는 0.048 L (p = 0.3731)였다. 레슬리주맙 3.0 mg/kg 처리군 환자의 경우, 레슬리주맙의 2차 투약 후 8주째까지 방문에 의한 FVC 향상(0.153 L, p = 0.0190)이 관찰되었고, 이는 16주 동안의 전 치료 기간 동안에 걸쳐 지속되었다. 레슬리주맙 0.3 mg/kg 처리군 환자에 대한 향상은 매회 진료실 방문때마다 위약보다는 수치상으로 더 컸다(도 2).

방문에 의해 FEF _25% _-75% 의 기준선으로부터의 변화

16주의 치료 동안에 걸친 FEF_25% _-75%의 기준선으로부터의 총 LS 평균 변화는 위약(0.233 L/초, p = 0.0552)과 비교하였을 때, 레슬리주맙 3.0 mg/kg 처리군 환자의 경우, 수치상 향상되었다. 0.3 mg/kg 레슬리주맙 처리군에 대한 전체적인 치료 효과는 작았다(0.030 L/초, p = 0.8020)(하기 표 5). 치료 차이는 4주째 이후 4주 방문 어느 시점에서도 레슬리주맙 처리군 중 어느 것도 위약과 비교하였을 때 꽤 크지는 않았다(도 3).

FEV ₁ 하위집단의 기준선으로부터의 총 변화( FEV1% 예측치≤85%)

본 연구에 대해서는 어떤 구체적인 기준선 FEV1 포함 기준도 요구되지 않았다. 그러므로, 폐 기능이 더욱 손상된 환자에서의 효능에 관해 파악하기 위하여 기준선에서의 FEV₁% 예측치가 ≤85%인 FEV₁ FAS에 포함된 환자(즉, FEV₁ 하위집단)에 대한 1차 효능 변수에 관하여 MMRM 추정으로부터 수득된 2차 분석을 수행하였다. 하위집단 분석에 의한 FEV₁의 기준선으로부터의 총 변화는 위약, 0.3 mg/kg 레슬리주맙, 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군 환자에서 각각 0.199 L, 0.285 L, 및 0.364 L였다. 결과는 위약과 비교하였을 때, 두 레슬리주맙 처리군, 둘 모두에서 수치상 향상된 것으로 나타났지만(하기 표 6); 유의적인 향상은 오직 레슬리주맙 3.0 mg/kg 처리군(치료 차이 0.165 L, p = 0.0066)에 대해서만 관찰되었다(도 4). 특히, 본 분석은 본 연구가 검정되지 않은 더 작은 소규모 집단에 대해서 수행하였다.

천식 조절 설문지의 기준선으로부터의 변화

16주의 치료 동안에 걸친 ACQ 점수의 기준선으로부터의 총 평균 변화 분석 결과 위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg 처리군 환자에서 향상(감소)된 것으로 나타났다(각각 -0.238 단위, p = 0.0329 및 -0.359 단위, p = 0.0014)(하기 표 7). 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군에 대한 4주, 8주, 12주, 및 16주째 ACQ의 기준선으로부터의 변화에 대한 치료 효과 또한 분석하였다(도 5). 1차 계획된 4주째 평가(0.153 L, p = 0.003)에서 레슬리주맙 3.0 mg/kg 의 1차 투약 후 ACQ 향상이 관찰되었고, 이는 16주 동안의 전 치료 기간 동안에 걸쳐 지속되었다. 레슬리주맙 0.3 mg/kg 처리군 환자의 향상이 매회 진료실 방문때마다 더욱 가변적이기는 하였지만, 위약보다는 수치상 더 컸다. 16주째 ACQ 점수의 향상이 3 mg/kg 수준의 경우에는 관찰되었지만, 0.3 mg/kg 용량 수준에서는 관찰되지 않았다(각각 p = 0.0129 및 p = 0.1327).

각 방문시마다 시험에 남은 피험체의 분석에서, 최소 임상적으로 중요한 ACQ 점수 차이(0.5 단위)를 달성한 피험체의 비율은 4주째 위약(37%)과 비교하였을 때, 두 용량 중 어느 한 용량의 레슬리주맙(51-59%)의 경우에 유의적으로 더 컸다(도 6). 후속 방문에서 위약 대비로 관찰된 수치상의 차이는 유의적이지 않았고, 균형에 맞지 않는 명수의 위약 피험체가 연구에서 탈퇴하였는 바, 이에 위약 결과는 시간이 경과함에 따라 향상되었다는 점에 주목한다.

천식 삶의 질 설문지의 기준선으로부터 16주째까지의 변화

AQLQ는 레슬리주맙이 전반적 활동, 천식 증상, 정서적 기능, 및 환경 자극에 대한 반응을 비롯한, 삶의 질 지표에 미치는 효과를 평가한다. AQLQ 점수는 연구 동안 16주째에, 또는 효능 평가에 대한 종점 기준을 충죽시켰다면, 조기 취소때에: 즉, 연구 약물의 최종 투약 후 3 내지 5주 이내라면, 기준선 후 최종 평가 때에 오직 1회 평가하였다. AQLQ 총점에 있어서, 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군(0.359 단위, p = 0.0241)의 경우, 위약과 비교하였을 때, 치료 차이가 관찰되었다(도 7 및 하기 표 8). 위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg 처리군에서 천식 증상 및 정서적 기능 점수의 하위 영역에 대한 AQLQ 점수 또한 향상(증가)되었다. AQLQ에서 기준선으로부터 16주째까지 0.5 이상의 향상을 달성한 환자의 비율(7b).

방문에 의한 천식 증상 효용 지수의 기준선으로부터의 변화

16주의 치료 동안에 걸친 ASUI(점수 범위는 0[최악의 가능한 증상]에서부터 1[증상 없음]까지)의 기준선으로부터의 총 LS 평균 변화는 0.3 mg/kg(0.051 단위, p = 0.0094) 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군(0.047 단위, p = 0.0160)의 경우, 위약과 비교하였을 때, 향상(증가)되었다(하기 표 9)(도 8). 이는, 비록 총 차이가, 최근 0.09인 것으로 결정된(문헌 [Bime et al. 2012]) ASUI의 최소 중요한 차이(MID: minimal important difference)에 도달하지는 못하였지만, 레슬리주맙 처리군 환자가 위약으로 치료받은 환자보다 덜 빈번하고, 중증도가 더 맞은 천식 관련 증상을 보였다는 것을 나타낸다.

1차 계획된 4주째 평가(p≤0.05)에서 레슬리주맙 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg 의 1차 투약 후 천식 관련 증상이 향상된 것이 관찰되었고, 이는 일반적으로 16주 동안의 전 치료 기간 동안에 걸쳐 지속되었다(도 8).

방문에 의한 단기 작용성 베타 효능제(SABA)기준선으로부터의 변화

각각의 계획된 방문 동안, 각각의 계획된 진료소 방문 이전 3일 동안에 걸쳐 환자가 사용한 SABA 퍼프의 총 개수를 기억하도록 요청받았다. 16주의 치료 동안에 걸친 1일 SABA 사용량(1일당 퍼프 개수)에 있어서 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 처리군의 경우, 위약 처리군과 비교하였을 때 전반적인 감소가 이루어졌다(각각 1.0개의 퍼프/일, p = 0.0119 및 0.9개의 퍼프/일, p = 0.0151)(하기 표 10, 도 9). 위약으로 치료받은 환자와 비교하였을 때, 레슬리주맙으로 치료받은 환자의 경우, 4주째의 제1 평가에 의해 구조 SABA 요구 감소가 관찰되었고, 이는 16주째까지 지속되었다.

혈중 호산구 계수의 기준선으로부터의 변화

16주의 치료 동안에 걸친 혈중 호산구 계수(10⁹/L)의 기준선으로부터의 총 변화가 위약과 비교하였을 때의 0.3 mg/kg(p = 0.0000) 및 3.0 mg/kg(p = 0.0000) 레슬리주맙 처리군에 대한 치료 차이(혈중 호산구 계수 감소)를 보였고, 이는 3.0 mg/kg 군에서 가장 컸다(하기 표 11, 도 10).

치료 차이는 또한 각 독립 방문(4주, 8주, 12주, 및 16주째)시 위약과 비교하였을 때에도 0.3 mg/kg 및 3.0 mg kg 레슬리주맙 처리군, 둘 모두에 대해서 관찰되었다(p = 0.0000, 모든 비교). 치료받은 환자들 대다수가 16주째 치료 완료 후 연구 C38072/3085 개방 표지 연장을 계속 수행할 것을 선택하였거나(86%), 또는 다른 이유에서 추적 검사를 제공하는 데 실패하였는 바, 90일 동안의 추적 검사에 대한 혈중 호산구 데이터에는 매우 제한이 있었다(위약, 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg 처리군에서 각각 6명, 9명 및 8명의 환자). 기준선에서부터 추적 검사 방문까지의 혈중 호산구 계수의 평균 변화는 위약, 0.3 mg/kg 레슬리주맙 군, 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 군 환자에서 각각 -0.197 x 10⁹/L, 0.119 x 10⁹/L, 및 0.133 x 10⁹/L였다. 이러한 제한된 데이터는 두 레슬리주맙 군 모두에서의 혈중 호산구는 추적 검사 방문 시점까지(대략, 레슬리주맙 최종 투약 후 대략 4개월째) 기준선으로 복귀하였다는 것을 나타낸다.

바이오마커

혈청 및 혈장 중에 존재하는 호산구 양이온성 단백질(ECP: eosinophil cationic protein), 호산구 유래 신경독(EDN: eosinophil derived neurotoxin), 및 호산구 퍼옥시다제(EP: eosinophil peroxidase)는 잠재적인 바이오마커로서 특징화되었다. 호산성 염증의 지표인 ECP 및 EDN는 임상의가 그의 천식 환자를 진단, 치료 및 모니터링하는 데 도움을 줄 수 있다(문헌 [Kim 2013]). 혈청내 ECP 및 EDN 농도는 하기 표 12에 제시되어 있다. EP 분석은 신뢰가능한 강건한 방법이 이용불가능하였기 때문에 수행하지 못했다.

평가를 위해 모든 이용가능한 ECP 및 EDN 데이터를 포함하였고, 결측 또는 무효 결과는 바이오마커 분석을 위해 추정되지 않았다. 바이오마커 분석은 오직 바이오마커 측정을 위해 혈액이 채취된 환자만을 오직 FAS에 포함하였다. 스크리닝 후 계획된 방문의 날짜 누락에 기인하여 5명의 환자(422102, 위약; 004112 및 181102, 0.3 mg kg 레슬리주맙; 019136 및 504113, 3.0 mg/kg 레슬리주맙)로부터의 12개의 바이오마커 측정값이 배제되었다.

기준선에서의 혈청 ECP 및 EDN 수치는 3개의 연구군 모두의 환자에서 유사하였다. 기준선에서부터 16주째까지, 두 바이오마커 수준 모두 위약군 환자에서는 거의 동일하게 유지되었고, 0.3 mg/kg 레슬리주맙으로 치료받은 환자에서는 약간 감소되었고, 3.0 mg/kg 레슬리주맙으로 치료받은 환자에서는 가장 크게 감소되었다(하기 표 12). 기준선에서부터 16주째까지의 혈청 ECP 수치의 감소율(%)은 위약, 0.3 mg/kg 레슬리주맙, 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 군에서 각각 8.5%, 52.0%, 및 74.1%였다. 기준선에서부터 16주째까지의 혈청 EDN 수치의 감소율(%)은 위약, 0.3 mg/kg 레슬리주맙, 및 3.0 mg/kg 레슬리주맙 군에서 각각 6.3%, 51.4%, 및 73.9%였다. ECP 및 EDN의 혈청 수치의 기준선으로부터의 평균 변화는 각각 표 11a 및 11b에 그래프로 제시되어 있다.

유해 사례

가장 일반적인 유해 사례는 천식, 두통, 비인두염, 상기도 감염, 및 축농증이었다(하기 표 13). 심각한 유해 사례로는 급성 심근경색(n = 1; 위약); 폐렴(n = 1; 레슬리주맙 3.0 mg/kg)(이는 레슬리주맙의 1차 투약 후 11일째에 발생하였고, 환자는 중단하였고(같은 환자에서의 90일 동안 추적 검사 동안: 도로 교통 사고 발생; 늑골 골절; 천식 악화)); 축농증(n = 1; 레슬리주맙 3.0 mg/kg); 및 천식(n = 2; 레슬리주맙 3.0 mg/kg)을 포함하였다. 연구 동안 사망은 발생하지 않았다.

전체 AE의 빈도는 본질적으로 하기를 제외하면 SOC 간에 균형을 이루었다. (연구원에 의해 평가된) 치료와 관련된 AE: 위약(8%) 대비 레슬리주맙 3 mg/kg 군(12%)에서 관찰된 약간의 과도한, 치료와 관련된 AE는 일반적으로 겉보기 패턴이 없는 다중 SOC 간의 단일 AE의 발생(발생률 < 1%)과 관련이 있었다. 레슬리주맙에 대한 중증 AE는 모두 3 mg/kg 용량에서 발생하였고; 관련된 것은 없었다. 같은 환자: 1 각각 - 폐렴; 도로 사고/늑골 골절; 천식 악화 - 관련 없음; 1 축농증 - 관련 없음; 2 천식 악화 - 관련 없음. 레슬리주맙에 대한 중단 AE로는 천식(4), 근육통(1) 및 폐렴(1)을 포함하였다. 결론: 특정의 안전성에 관한 문제는 없다. 3081에 대한 가장 중요한 안전성에 관한 결과는 레슬리주맙에 대해 알려져 있는 안전성 프로파일과 일치한다.

결론

혈중 호산구가 상승된 피험체에서, 레슬리주맙을 4회에 걸쳐 매월 투약하는 것은 우수한 내성을 가졌고, 표준 치료 요법 이외에도 폐 기능 및 환자 보고 천식 조절에서의 향상과도 연관이 있었다. 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg, 둘 모두 1차 효능을 충족시켰다. 그러나, 향상 정도는 일반적으로 3 mg/kg 용량의 경우에 더 컸고, 모든 임상적으로 중요한 행렬에 대하여 통계학적 유의성을 충족시켰다. 레슬리주맙의 작용 개시는 폐 기능 및 환자 중심 측정 기준, 둘 모두 간에 있어서 1개월 이내에 발생하였다. 혈중 호산구를 저하시키는 데 있어서 3 mg/kg 용량이 0.3 mg/kg 용량보다 더욱 큰 효과를 가져왔다.

실시예 2: 연구 2 및 3 - 총 13회에 걸친 투약을 위해 4주마다 1회에 걸쳐 위약 또는 레슬리주맙 3.0 mg/kg으로 치료(52주)

연구 약물

연구 약물을 주입용 멸균 용액으로서 제공하였다. 레슬리주맙은 20 mM 아세트산나트륨, 7% 수크로스, 및 pH 5.5 완충제 중 10 mg/ml으로 제제화된, 바이알당 100 mg(10 ml)으로 제공되었다. 위약은 20 mM 아세트산나트륨, 7% 수크로스, 및 pH 5.5 완충제 중에 제제화된, 10 ml/바이알로 제공되었다. 상기 두 연구 약물 모두를 첨가하고, 주입용 멸균 염수와 혼합한 후, 멸균, 비발원성 주입, 단일 사용, 저단백질 결합 필터(직경 0.20 내지 1 ㎛)가 장착된, 정맥내 주입 라인을 통해 투여하였다. 사용 전, 레슬리주맙 및 위약을 온도가 조절되는 냉장고에서 보관하였다(2℃ 내지 8℃).

포함 기준 및 배제 기준 및 환자

2개의 이중 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 병행군 시험(연구 2 및 3)을 수행하였다.

상기 연구 중 한 연구에 등록한 환자는 하기 포함 기준을 충족시켜야 했다:

· 이전에 천식 진단을 받은 적이 있는 12세 내지 75세의 남성 또는 여성 환자여야 함;

· 스크리닝 전 지난 12개월 동안에 ≥3일 동안 경구용, 근육내용 또는 정맥내용 코르티코스테로이드를 요구한 천식 악화가 적어도 한번은 되어야 함;

· 현 혈중 호산구 수치가 ≥ 400/㎕(스크리닝시)여야 함;

· 베타 효능제 투여에 대하여 기도 가역성이 ≥ 12%여야 함(기도 가역성은 1초간 노력성 호기량(FEV₁)을 측정하기 전, ≥12시간 동안 지속 작용성 베타 효능제(LABA) 요법을 및 ≥6시간 동안 단기 작용성 베타 효능제 요법(SABA)을 보류한 후, SABA 요법(최대 4개의 퍼프)을 받은 후 FEV₁ 측정을 반복함으로써 입증되었다. 두 검정 사이에 환자의 FEV₁이 ≥12% 향상되었다면, 환자는 기도 가역성을 앓는 것으로 간주되었다. 스크리닝 기간 동안 1회의 재검이 허용되었다);

· 스크리닝 시점에 및 기준선에서(연구 약물 1차 투약 이전) 천식 조절 설문지(ACQ) 점수가 ≥ 1.5여야 함;

· ≥440 ㎍의 투여량으로 흡입용 플루티카손 사용, 또는 등가량으로 매일 만성 경구용 코르티코스테로이드(≤ 10 mg/일의 프레드니손 또는 등가물) 사용이 허용되어야 함. 환자가 등록 시점에 안정된 용량을 사용하고 있다면(예컨대, ≥2주 경구용 코르티코스테로이드 치료), 환자는 전 연구 기간 동안에 걸쳐 상기 용량을 계속 유지하여야 했다. 환자의 기준선 천식 요법인 요법(제한하는 것은 아니지만, 흡입용 코르티코스테로이드, 경구용 코르티코스테로이드 [최대로는 최대 용량 10 mg의 프레드니손 매일 또는 등가량], 류코트리엔 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 또는 크로몰린 나트륨을 포함)은 스크리닝 전 30일 동안 및 기준선에서 안정적이어야 하고, 전 연구 기간 동안에 걸쳐 투여량을 변화시키지 않고, 그대로 계속 유지되어야 한다);

· 모든 여성 환자는 스크리닝 시점에(혈청) 및 기준선에서(뇨) 외과적으로 불임 상태여야 하거나, 폐경 후 2년째이거나, 또는 베타-인간 융모성 고나도트로핀(β-HCG: beta-human chorionic gonadotropin) 임신 테스트에서 음성 반응을 보여야 함;

· 가임(불임 상태 또는 폐경 후 2년째가 아닌) 여성 환자는 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하여야 하고, 연구 기간 동안 및 시험 완료 후 30일 동안 상기 방법을 계속 사용하여야 함(허용되는 피임 방법으로는 살정제를 사용하는 차단 피임법, 금욕, 자궁내 장치(IUD: intrauterine device), 및 (경구용, 경피용, 이식용 또는 주사용) 스테로이드성 피임제를 포함한다. 포함시키는 데 파트너 단독의 불임 상태만이 허용되지는 않았다);

· 서면 사전 동의서를 제공하여야 함(12세 내지 17세 환자는 동의하여야 한다);

· 연구원 판단으로, 및 의학적 병력, 의학적 검사, 심전도 평가(스크리닝시), 및 혈청 화학법, 혈액학법, 및 요검사에 의해 측정된 바, 건강 상태는 적당하여야 함(천식 진단 예외);

· 연구 센터가 지시하는 대로 연구 제약 사항, 요구 사항, 및 절차를 기꺼이 이해하고, 그를 준수하여야 하고, 프로토콜에서 지시하는 대로 추적 검사 평가를 위해 센터로 기꺼이 복귀하여야 함; 및

· 스크리닝 기간 동안 천식 악화를 경험한 환자는 스크리닝에 실패한 것으로 간주되고, 연구 처리로 무작위화되지 않음(환자는 오직 단 1회에 걸쳐 재스크리닝될 수 있다).

하기 기준 중 임의의 것을 충족시킨 환자는 본 연구로부터 배제되었다:

연구 계획 또는 절차를 방해할 수 있거나, 안전성을 손상시킬 수 있는 임의의 임상적으로 중요한 동시이환을 앓는 경우; 공지된 과다호산구 증후군을 앓는 경우; 또 다른 교란성 기초 폐 장애를 앓는 경우(예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 또는 폐암)(천식 및 혈중 호산구증가증 증상을 가진 폐 병태(예컨대, 초그-스토라우스 증후군 또는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증)를 앓는 환자는 배제시켰다); 현재 흡연자(즉, 스크리닝 전 마지막 6개월 이내에 흡연한 자)인 경우; 스크리닝 전 6개월 이내에 전신 면역억제제, 면역조절제, 또는 다른 생물학적 작용제(제한하는 것은 아니지만, 항면역글로불린 E 단일클론 항체, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 인터페론-α, 또는 항종양 괴사 인자[anti-tumor necrosis factor: 항TNF] 단일클론 항체를 포함)를 현재 사용하는 경우; 항인간 인터루킨-5 단일클론 항체(예컨대, 레슬리주맙, 메폴리주맙, 또는 벤라리주맙)를 이전에 사용한 경우; 임의의 불충분하게 조절되고, 악화되는 의학적 인자(예컨대, 비염, 위 식도 역류 질환, 또는 비조절성 당뇨병)가 있는 경우; 스크리닝 전 30일 이내에 임의의 연구용 약물 또는 장치 연구, 또는 스크리닝 전 6개월 이내에 임의의 연구용 생물물질 연구에 참여한 경우; 임신한 상태이거나, 수유 중이거나, 또는 가임 여성일 경우, 의학적으로 허용되는 효과적인 산아 제한 방법(예컨대, 살정제를 사용하는 차단 피임법, 금욕, IUD, 또는 [경구용, 경피용, 이식용 또는 주사용] 스테로이드성 피임제)을 사용하지 않은 여성 환자인 경우; 활동성 천식의 평가를 방해하는 감염 또는 질환이 동시 발병한 경우; 동시 발병 면역결핍증(인간 면역결핍증 바이러스[HIV], 후천성 면역결핍증 증후군[AIDS], 또는 선천성 면역결핍증)의 병력이 있는 경우: 정신 질환 진단 및 통계 편람, 제4판, 본문 개정판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision: DSM-IV-TR)에 명시된 바와 같이, 현재 약물 및 알콜 남용이 의심되는 경우; 스크리닝 전 6개월 이내에 활동성 기생충 감염을 앓는 경우; 스크리닝 전 12주 기간 이내에 임의의 살아있는 약독화된 백신을 투여받은 경우; 연구용 약물의 임의의 성분에 대하여 알레르기성 반응 또는 과민성 이력이 있는 경우; 스크리닝 전 4주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 ≥24시간 동안의 병원 입원, 또는 정맥내 또는 경구용 항생제를 이용한 치료를 필요로 하는 감염을 앓는 경우; 스크리닝 전 6주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 수인성 기생충에 노출된 이력이 있거나, 또는 스크리닝 전 3개월 이내 또는 스크리닝 기간 동안 병인이 미확인된 설사병 병력이 있는 경우; 및 스크리닝 4주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 천식 악화에 대한 치료를 필요로 하는 경우.

치료

등록 시점에 정기적인 유지 관리르 위한 경구용 코르티코스테로이드 사용 여부('예' 대 '아니오')에 의해, 및 지역에 의해('미국' 대 '기타 지역') 환자를 계층화하고, 4주마다 레슬리주맙 3 mg/kg 또는 매칭 위약을 정맥내 주입받는 것(13회 투약; 48주째 마지막 투약)으로 1:1로 무작위화하였다. 전산화된 중앙 무작위화를 이용하는 대화식 응답 기술을 사용하여 무작위화하였다. (상기 논의된) 연구 약물은 스폰서로부터 제공받았다. 환자는 일정한 용량으로, 지속 작용성 베타 효능제(LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(ICS), OCS(≤10 mg/일의 프레드니손 또는 등가물), 류코트리엔 개질제, 및 크로몰린 소듐을 포함하나, 이에 제한되지 않는 그의 일반 천식 치료를 계속 받는 것이 요구되었다. 스크리닝 전 30일 동안 안정화되도록 하기 위해 치료가 요구되었다.

종점 및 평가

증상이 흡입용 코르티코스테로이드로는 불충분하게 조절되는 호산성 천식을 앓는 청소년 및 성인 환자에 대한 레슬리주맙 치료의 효능, 안전성 및 면역원성을 평가하였다. 독립 평가 위원회에 의해 판정되는 사례를 사용하여 임상적 천식 악화(CAE)의 연간 빈도수에 의해 1차 효능을 측정하였다. CAE는 치료를 아직 받지 않은 환자에서 전신용 코르티코스테로이드의 사용으로 천식이 악화되었거나, ≥3일 동안 ICS 또는 전신용 코르티코스테로이드 투약, 및/또는 천식과 관련된 응급 처치(응급실 방문, 병원 입원, 또는 네블라이저 또는 다른 긴급 처치를 위해 계획에 없던 의사 진료실 방문)의 필요가 2배 증가한 것으로 정의되었다. 프로토콜에 따른 악화의 정의는 하기 중 ≥1개와 연관성을 가져야 했다: 기준선으로부터 ≥20%의 FEV₁ 감소; 2일 연속 최고 호기 유속이 기준선으로부터 ≥30% 감소; 또는 의사 평가에 따라 징후 또는 증상 악화. 악화를 경험한 환자는 연구원장의 다른 결정이 없다면, 적절한 의학적 요법을 받은 후 연구에 계속 참여할 수 있었다.

2차 효능 측정은 폐 기능 (1초간 노력성 호기량(FEV₁), 천식 삶의 질 설문지(AQLQ) 총점, 천식 조절 설문지(ACQ-7) 점수, 천식 증상 효용 지수(ASUI) 점수, 최초 CAE까지의 시간, 단기 작용성 베타 효능제(SABA)의 구조 사용, 혈중 호산구 계수, 노력성 폐활량(FVC), 및 노력성 호기 유속(FEF_25% _-75%)을 포함하였다. SABA 사용은 매회 방문 이전 3일 이내에 사용한 치료에 대한 환자의 기억에 기초하였다. 혈중 호산구 계수는 감별 혈구 검사를 이용하여 표준 전체 혈구 계수를 사용함으로써 측정하였다: 이중 맹검의 완전성이 확실하게 유지될 수 있도록 하기 위해 치료 개시 후 감별 결과를 수정하였다. 추가의 2차 종점으로는 (유해 사례 평가, 실험실 검사, 활력 징후, 심전도, 신체 검사, 및 동시 약물 사용에 기초한) 안전성 및 면역원성을 포함한다.

기관지 확장제 사용 전 폐활량 측정, ASUI 및 ACQ 점수, SABA 사용, 혈중 호산구 계수, 및 안전성 파라미터를 4주마다 평가하였다. AQLQ 점수를 기준선에서, 및 16, 32, 및 52주째/조기 취소 시점에 평가하였다. 항레슬리주맙 항체를 16, 32, 및 52주째/조기 취소 시점에 측정하고, 중증 유해 사례, 중단에 이르게 한 유해 사례, 또는 임상적 천식 악화를 경험한 임의의 환자에서도 또한 측정하였다.

통계학적 분석

치료 목적 집단(무작위화된 모든 환자)에서 효능 종점을 평가하고, 안전성 집단(연구 약물을 ≥1 투약받은 모든 환자)에서 안전성 종점을 평가하였다. 모델 인자로서 치료 아암 및 무작위화 계층화 인자를 포함하는, 음이항 회귀 모델, 및 상쇄 변수로서 치료 기간 중 합산된 악화 지속 기간을 배제한 추적 검사 시간의 로그를 사용하여 악화 빈도수(1차 종점)를 분석하였다. 상기 모델로부터 비율비 대 위약 및 95% 신뢰 구간(CI)을 추정하였다. 가능도 기반 카이제곱 검정(양측, α = 0.05)을 사용하여 군들 간의 차이에 대하여 검정하였다. 2차 효능 변수에 대한 분석은 FEV₁ 분석을 위한 16주 시점에 대하여, 및 16주째의 폐 기능, 환자가 보고한 천식 결과, SABA 사용, 혈중 호산구 계수, 최초 CAE까지의 시간 및 전신용 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 CAE에 대한 전반적인 효과에 대하여 사전에 명시되었다. I종 오류는 오직 미리 정한 2차 시점에만 제어하였다. 공변량 분석 모델을 사용하여 상기 결과에 대한 기준선으로부터 치료 종료 종점까지의 최소 제곱 평균 변화를 비교하였다. 계층화된 코크란-맨틀-헨첼 검정을 사용하여 AQLQ 총점에서 기준선으로부터 ≥0.5점 향상 및 ACQ 점수에서 ≥0.5점 감소를 달성한 환자의 비율을 분석하였다. 이러한 변화는 최소 임상적으로 중요한 차이를 나타낸다. 풀링된 데이터를 사용하여 CAE 및 FEV₁ 분석을 위해 하위군 분석(하기 표 19)을 수행하였다.

무작위화된 환자 집단에서 기준선에서의 인구 통계 자료 및 기준선에서의 질환 상태 특징

전체적으로, 연구 2에서는 489명의 환자를 레슬리주맙(n = 245) 또는 위약(n = 244)으로 무작위화하였고, 연구 3(치료 목적 집단)에서는 464명을 레슬리주맙(n = 232) 또는 위약(n = 232)으로 무작위화하였다. 연구 2의 위약 아암에서 환자 1명을 제외한 모든 환자는 배정된 연구 치료를 받았고; 상기 환자는 안전성 분석으로부터 배제되었다.

연구 2 및 3을 위한 무작위화된 환자 집단에서 기준선에서의 인구 통계 자료 및 기준선에서의 질환 상태 특징은 하기 표 14에 요약되어 있다.

각 시험에서, 기준선에서의 인구 통계학적 특징은 레슬리주맙 아암과 위약 아암 간에 균형을 잘 이루었다. 기준선에서의 특징은 또한 단, 인종, 경구용 코르티코스테로이드 사용, 및 FEV₁의 수치상의 차이를 제외하면, 연구 간에 일반적으로 균형을 잘 이루었다. 기준선 호산구 계수는 두 시험 간에 유사하였다(연구 2 및 3에서 각각 660 및 649개의 세포/㎕). 연구 2에서, 전체 무작위화된 환자 중 85%(위약 84%, 레슬리주맙 85%)는 13회의 연구 약물 투약 모두를 받았고; 연구 3에서는 환자 중 83%(위약 83%, 레슬리주맙 82%)가 계획된 투약 모두를 받았다. 두 시험 모두에서 대다수의 환자는 LABA를 받고 있었다(86% 연구 2; 82% 연구 3).

효능

52주 동안에 걸쳐 위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙은 판정된 임상적 천식 악화율에 있어서 50%(연구 2, CAE 비율비 0.90 대 1.80; CI 0.37-0.67) 및 59%(연구 3, 0.86 대 2.11; CI 0.28-0.59) 감소와 연관이 있었다(둘 모두 P<0.0001; 1차 종점)(하기 표 15). ≥ 3일 동안의 전신용 코르티코스테로이드 사용으로 정의되는 CAE 감소(두 연구 모두에서 대다수의 하위군)는 1차 효능 결과와 일치하였다(연구 2, 55% 감소 [0.72(CI 0.53-0.99) 대 1.60(CI 1.20-2.15)]; 연구 3, 61% 감소 [0.65(CI 0.40-1.05) 대 1.66(CI 1.00-2.74)]. 병원 입원 또는 응급 병동 치료를 요구하는 환자에 있어서 아암들 사이에서는 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다.

최초 악화까지의 시간은 위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙 치료 이후에 유의적으로 더 길었다(도 12). 52주째까지 악화를 경험하지 않을 확률은, 위약의 경우, 44%(CI 38, 51)이고, 레슬리주맙의 경우, 61%(CI 55, 67)이고, 연구 2 및 3에서 각각 52%(CI 45.0, 58) 및 73%(CI 66.8, 78.6)였다.

풀링된 하위분석 결과, 배경(위약) 천식 악화율은 배경 약물에 기초하여 질환 중증도에 의해 영향을 받았고(ICS, ICS + LABA, OCS 의존성 카테고리에 대하여 각각 연간 환자 1명당 1.63, 1.84, 및 2.04건의 사례); 레슬리주맙을 투여받은 환자는 기준선에서 받은 치료와는 상관없이 위약 대비로 더 우수한 악화 비율비를 달성하였다(도 12c; 하기 표 16)는 것이 나타났다.

두 시험 모두에서, FEV₁의 향상이 4주째의 1차 치료 중 평가에 의해 레슬리주맙 대 위약에 대해 명백하게 나타났고, 16주 및 52주째에 의미있는 향상이 관찰되었다(하기 표 15; 도 13). 연구 2 및 3의 결과를 통해, 연구 1에서 관찰된 16주째의 폐 기능 향상이 확인된다. 추가로, 연구 2 및 3을 통해 폐 기능 향상이 52주째까지 지속된다는 것이 입증된다.

위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙 치료는 또한 AQLQ 총점, ACQ 점수, 및 ASUI 점수를 현저히 향상시켰다(표 15). 향상은 또한 1차 치료 중 평가에서와 같이 조기 시점에도 관찰되었고(ACQ 및 ASUI의 경우, 4주째; AQLQ의 경우, 16주째), 위약 대비의 전체적인 효과는 16주 및 52주 동안의 치료 기간에 걸쳐 입증되었다(표 15; 도 13; 도 14; 도 15). AQLQ 총점에서 기준선으로부터 치료 종료까지 ≥0.5점 이 향상된 환자의 비율은 위약 아암 대비 레슬리주맙 아암에서 더 높았다(연구 2: 74% 대 65%, P = 0.03; 연구 3: 73% 대 62%, P = 0.02). 유사하게, ACQ 점수에서 기준선으로부터 치료 종료까지 ≥0.5점 감소를 달성한 환자의 비율은 레슬리주맙 아암에서 유의적으로 더 높았다(연구 2: 76% 대 63%, P≤0.002; 연구 3: 77% 대 61%, P≤0.002). SABA 사용 변화는 아암들 사이에서 어떤 유의적인 차이도 없었다(표 15; 도 13).

위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙은 혈중 호산구 계수 감소와 연관이 있었고(표 15), 이는 4주째 1차 치료 중 평가에 의해 명백하게 나타났고, 연구를 진행하는 동안 지속되었다(도 16).

풀링된 하위분석을 통해 배경 약물에 기초하여 질환 중증도가 증가함에 따라, FEV₁ 향상이 증가하는 경향이 있다는 것이 입증되었으며, 이는 52주째에 가장 뚜렷하게 나타났다(ICS, ICS/LABA 및 OCS 의존성 환자에 대하여 각각 0.081 L, 0.113 L 및 0.151 L)(도 17; 하기 표 16).

(배경 조절제 약물에 기초한) 질환 중증도가 레슬리주맙 효능에 미치는 영향

도 21a 및 21b에 도시된 바와 같이, 중간 투여량의 흡입용 코르티코스테로이드 사용 중인 피험체보다 고투여량의 흡입용 코르티코스테로이드를 이용하는 레슬리주맙 치료를 개시한 피험체(레슬리주맙을 이용한 치료 이전에 조절을 유지하기 위하여 더 높은 고투여량의 스테로이드를 요구한 피험체)가 레슬리주맙 치료로부터 더 큰 이익을 얻었다. 도 21a 및 21b에서 사용된 바, "ICS," "ICS 중간 용량," 및 "ICS 고용량"은 하기 표 18의 ICS 6개 모두를 포함한다. ICS의 중간 용량 및 고용량에 관한 정의는 표 18에 제시되어 있다.

안전성 프로파일

어느 한 연구에서 가장 흔하게 보고된 유해 사례(> 5%)는 천식, 비인두염, 상기도 감염, 축농증, 인플루엔자 및 두통이었다. 특히, 천식 악화가 특히 관심의 대상이었고, 프로토콜에 따라 유해 사례인 것으로 보고되었다. 연구 2 및 3에서 위약 대 레슬리주맙에 대한 중증 유해 사례의 빈도는 각각 14% 대 10%, 및 10% 대 8%였다. 각자 일반적인 중증 유해 사례는 천식 악화였다. 연구 2 및 3에서의 위약 대 레슬리주맙에 대한 중단 유해 사례 빈도는 각각 3% 및 2%, 및 4% 대 3%였다. 감염은 위약 또는 레슬리주맙을 투여받은 환자 사이에 동등한 균형을 이루었고, 기생충 감염은 보고되지 않았다.

연구 3에서, 레슬리주맙 아암 중의 2명의 환자는 연구 현장에서 표준 요법에 대해 반응한 아나필락시스 반응을 경험하였다. 중증의 주입 반응은 없었다. 악성 신생물은 위약군에서(연구 2: 결장암(n = 1) 및 방광암 (n = 1); 연구 3 : 없음) 및 레슬리주맙 군에서(연구 2: 폐암(n = 2) 및 전립선암(n = 1); 연구 3: 형질세포종(n = 1)) 드물게 나타났다. 연구 2에서 1명의 위약 처리 환자가 다중 약물 중독으로 사망하였다.

특히 관심의 대상이 된 AE는 하기에 요약한다.

- 과민증/아나필락시스는 여전히 위험한 것으로 알려져 있다: 발병률 < 1%. 연구 3에서, 2건의 사례가 중증인 것으로 보고되었고, 이는 d/c를 초래하였다.

- 악성 종양: 연구 2에서, 1건의 전립선암 및 2건의 폐암이 관찰되었다. 짧은 잠재기는 관련성과는 반대되는 것이다. 연구 3에서, 1건의 형질세포종 사례가 관찰되었다.

- 감염: 특정 문제도 없고, 기생충 감염도 보고되지 않았다.

- 투여 부위 AE: 위약과 유사.

- 주입 반응: 중증 사례는 뚜렷이 나타나지 않았다. 연구원의 CRF 재주입 관련성은 보류 중이다.

면역원성

연구 2 및 연구 3에 대한 레슬리주맙 처리군에서 양성 항약물 항체 반응의 발병률은 기준선에서(레슬리주맙 투여 이전) 2% 및 5%였고, 치료 기간 동안 ≥1 양성 반응은 각각 3% 및 7%인 것으로 관찰되었다. 대다수의 양성 ADA 반응은 역가가 낮고, 일시적이었다(대부분은 해소된 1회성 관찰 결과였다). 항약물 항체(anti-drug antibody: ADA) 양성 환자의 안전성 프로파일은 전체 집단에서 관찰된 것과 다르지 않았다.

결론

불충분하게 조절되는 천식을 앓고, 혈중 호산구가 ≥400/㎕인 환자에서 레슬리주맙이 결과를 유의적으로 향상시켰다는 것이 상기 한 쌍의 연구를 통해 일관되게 입증되었다. 이러한 결과는 전 기간 동안 선행 요법을 계속 사용하였음에도 불구하고 달성되었다. 1차 분석에서, 위약과 비교하였을 때, 레슬리주맙은 임상적 천식 악화의 연간 비율을 50-59% 유의적으로 감소시켰다. 위약 대비 레슬리주맙의 경우, 최초 임상적 천식 악화까지의 시간 또한 연장되었다.

연구 2 및 3, 둘 모두 CAE의 연간 비율 감소 및 폐 기능(FEV₁) 향상인, 1차 및 중요한 2차 종점, 둘 모두를 충족시켰다. 증상이 ICS ± 또 다른 조절제로는 불충분하게 조절되는 것인 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 앓는 환자에서 레슬리주맙의 안전성 프로파일이 바람직한 이익 위험 프로파일을 뒷받침한다.

일반 AE는 중등증 내지 중증의 천식 집단에서 예상되는 것과 일치하였고, 일반적으로 위약과 유사하였다. 중증 및 중단 AE는 전반적으로 위약과 유사한 프로파일을 가졌다. 실험실, ECG, 활력 징후 신체 검사는 전반적으로 연구 1에서의 위약과 유사하였다(연구 2 및 3의 경우, 이 데이터는 보류 중이다). 특히 관심의 대상이 되는 AE로는 하기를 포함한다: 과민증/아나필락시스는 여전히 위험한 것으로 알려져 있음 - 발병률 < 1%; 위약보다는 레슬리주맙에서 약간 더 일반적인 프로그램에 대한 악성 신생물(다양한 기원/흔하게 발생; 2014년 6월 기준의 감시, 역학, 및 최종 결과(Surveillance, Epidemiology, and End Result: SEER))에서 모든 암과 통계학상 다르지 않다); 위약과 유사한 감염 프로파일, 특정 문제는 없음; 연구 1에서의 위약과 유사한 투여 부위/주입 반응 프로파일(2 및 3의 데이터에 관한 전체적인 분석은 보류 중이다).

실시예 3 : 연구 4 - 기준선에서의 혈중 호산구와 관련하여 천식 조절 척도에 대한 레슬리주맙(3.0 mg/kg)의 효능 특징 규명

목적

연구 4의 목적은 중등증 내지 중증의 천식을 앓는 피험체에서 기준선에서의 혈중 호산구와 관련하여 천식 조절 척도에 대한 레슬리주맙(매월 3.0 mg/kg)의 효능을 특징 규명하는 것이었다. 1차 종점은 기준선으로부터 16주째까지의 FEV₁ 변화였다. 2차 종점으로는 ACQ-7, 구조 흡입기(SABA) 사용, FVC, 및 안전성 척도를 포함하였다.

포함/배제 기준

조절되지 않는 중등증 내지 중증의 천식(ACQ 점수 ≥ 1.5; 적어도 ICS(≥440 ㎍ 플루티카손 또는 등가물) ± 또 다른 조절제(예컨대, LABA); 및 기도 가역성(≥12%, 베타 효능제로의 것))을 앓는 18세 내지 65세의 성인에서 연구를 수행하였다. 혈중 EOS 수치 상승에 대한 요건은 없었다. 구체적인 FEV₁ 또는 천식 악화 배제 사항은 없었다.

연구 디자인 및 기준선 인구 통계 자료

연구는, 환자를 16주 동안 4주마다 레슬리주맙 3.0 mg/kg 또는 위약으로 처리하는, 3상, 이중 맹검, 16주, 무작위, 위약 대조군 연구였다. 환자의 기준선에서의 인구 통계 자료는 하기 표 20에 제시되어 있다. 기준선에서의 천식 특징은 하기 표 21에 제시되어 있다.

결과

연구 4의 결과는 하기 표 22 및 도 18에 요약되어 있다. 1차 효능 분석(선형 회귀)은 기준선에서의 혈중 호산구 계수와 16주째의 FEV₁ 변화 사이의 유의적인 상호작용을 밝히는 데 실패하였다(p = 0.2407; 도 18b). FEV₁의 총 변화 및 상이한 혈중 호산구 컷오프에 기초한 카테고리 분석은 미리 지정되었다. 16주 동안의 요법 후, 전체 집단에서 천식 조절에 있어서의 비유의적인 작은 향상이 관찰되었다. 한 군으로서 기준선 호산구가 <400/㎕인 환자는 레슬리주맙 첨가 후, 작은 향상을 보였고, 이는 임상적으로 중요한 것으로 간주되지 않을 것이다. 그에 반해, 혈중 호산구 계수가 ≥400/㎕인 환자에서는 일반적으로 큰 치료 효과가 관찰되었고; 상기 기준을 충족한 위약 아암 중의 환자수가 적기 때문에, 해석하는 데 제한이 있다(하기 표 22 및 도 18).

유해 사례

유해 사례는 하기 표 23에 요약되어 있다. 중증 AE, 레슬리주맙 치료시: 16건의 사례(4%), 뚜렷한 패턴 없이 다중 SOC에 걸쳐 포괄: 흥미롭게는, 아나필락시스(x 2) (1건(미만) 관련; 1건 면역요법); 및 결장암(관련 없음). AE에 기인한 중단: 뚜렷한 패턴 없이 다중 SOC에 걸쳐 포괄.

레슬리주맙의 경우, 바람직한 텀 빈도수 ≥2%에 따른, 가장 빈번한 AE는 하기 표 24에 제시되어 있다.

결론

단순 선형 회귀에 기초해 볼 때, 치료와 기준선에서의 혈중 EOS 계수 사이의 상호작용은 유의적이지 않았다. 전체 집단(기준선에서의 EOS에 대해 선별되지 않은 집단)에서 레슬리주맙의 치료 효과는 작았다. 한 군으로서 기준선에서의 EOS ≤ 400/㎕인 환자에서 치료 효과는 작았다. 기준선에서의 EOS ≥400/㎕인 피험체에서 가장 큰 폐 기능 향상 및 천식 조절이 이루어졌다(위약군에서 EOS ≥400/㎕인 피험체(16주째 n = 13) 수가 적기 때문에, 해석에 제한이 있다; 기준선에서의 EOS ≥400/㎕인 위약군에서 30% 및 기준선 ≥400/㎕인 레슬리주맙 군의 경우, 10%의 취소). 중등증 내지 중증의 천식을 앓는 피험체는 매월 4회에 걸쳐 수행된 레슬리주맙 투약에 대하여 우수한 내성을 보였다.

실시예 4. 레슬리주맙 및 메폴리주맙 비교

레슬리주맙 및 메폴리주맙 포함 및 디자인 비교가 하기 표 25에 요약되어 있다.

레슬리주맙 및 메폴리주맙 연구에서 1차 효능 CAE 정의 비교는 하기 표 26에 요약되어 있다.

레슬리주맙 및 메폴리주맙 연구에서의 1차 및 중요한 2차 효능 비교는 하기 표 27에 요약되어 있다.

요약

이미 ICS/LABA 또는 ICS ± 또 다른 조절제(예컨대, LTRA)로 치료받은, 호산구가 ≥400/㎕로 상승되어 있는 천식 환자(호산성 천식)에서 레슬리주맙으로 치료하였을 때, FEV₁의 강력한 향상은 빠르면 4주째에 나타났고, 이는 16주째까지 유지된 것으로 관찰되었다. 레슬리주맙은 또한 독특하게 FEF_25% _-75% 및 특히, 소기도 폐쇄에서의 향상(FEF_25% _-75%)과 일관되는 노력성 폐활량(FVC)을 향상시켰고, 가정컨대, 3 mg/kg 용량의 경우, 가장 현저한 리모델링 향상에 기인하여 과팽창을 감소시켰다(전반적인 FVC 향상). 추가로, 연구 2 및 3에서 FEV₁에 있어서, 폐 기능상의 이익은 52주 동안 지속된 것으로 나타났다.

연구 4에서 관찰된, >400 호산구 대 <400 호산구를 가지는 환자에서의 폐 기능 측정 수치 및 천식 조절에 대해 미치는 차별적인 효과는 상기 효과가 호산성 천식 환자 집단에 대하여 독특한 영향을 미치는 것임을 제안한다. 조절(ACQ, 구조 사용) 및 FVC, 및 FEF_25% _-75%를 비롯한 폐 기능은 >400/㎕로 호산구가 상승된 천식 환자(호산성 천식)에서 레슬리주맙에 의해 독특한 영향을 받았다.

연구 1로부터의 결과는 >400/㎕로 호산구가 상승된 천식 환자에서 빠르면 4주째에 나타나고, 16주째까지 유지된 FEV₁에 대한 유의적이고, 중요한 효과를 입증하였다. 이러한 관찰 결과는 ICS/LABA(대략 80%) 또는 조절제(들)의 사용 또는 비사용하의 ICS(예컨대, LTRA - 대략 16% 또는 LAMA 대략 4%) 사용 중인 환자에서 관찰되었다는 점에서 주목할 만하다. 추가로, 개시된 연구를 통해, 레슬리주맙이 독특하게, FEF_25% _-75%, 및 특히, 소기도 폐쇄에서의 향상(FEF_25% _-75%)과 일관되는 FVC를 향상시켰고, 3 mg/kg 용량의 경우, 가장 현저한 리모델링에서 과팽창/향상을 감소시켰다(전반적인 FVC 향상)는 것이 나타났다.

다른 작용제에 대한 다수의 임상적 연구를 통해 더욱 중증인/더욱 손상된 환자에서 반응 규모는 감소되는 것으로 입증되었고, 상기 중증도의 환자에서는 반응하지 않은 것으로 나타났다(예컨대, LTRA). 그에 반해, 연구 1에서 입증된 바와 같이, 호산성 천식 환자에서 3 mg/kg IV 레슬리주맙을 사용한 경우 관찰된, 폐 기능에서의 FEV₁ 향상은 심지어 폐 기능이 손상된 환자에서도 조차 일관되게 나타났고; 이는 기준선 FEV₁<85%인 환자에서 3 mg/kg 용량을 사용한 경우에 관찰된 결과에 의해 확인되었다.

연구 1에서 관찰된 바와 같이, 레슬리주맙은 상기 중증의 환자 집단에서 독특한 결과를 나타낸, 천식 조절 설문지(ACQ) 및 삶의 질(AQLQ)을 비롯한, 다른 조절 척도의 기준선으로부터의 중요한 향상을 입증하였다.

실시예 5 - 후발성 호산성 천식을 앓는 환자 치료

목적

혈중 호산구가 상승된 후발성 천식은 독특하고, 치료하기 어려운 천식 포현형이다. 본 실시예 5의 목적은 레슬리주맙을 이용한 치료가 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 기반 요법으로는 불충분하게 조절되는 후발성 천식을 앓고, 혈중 호산구가 상승되어 있는 환자(pts)에서 악화를 감소시키고, 폐 기능을 향상시키는지 여부를 측정하는 것이었다.

방법

불충분하게 조절되는 천식(ACQ7≥1.5 및 12개월 이내 ≥1 천식 악화)을 앓고, 스크리닝 혈중 호산구 계수가 ≥400/㎕인 환자(12-75세)에서 레슬리주맙 IV 3 mg/kg(4주마다)을 이용하는 2개의 52주 위약 대조군 시험으로부터 데이터를 풀링하였다. 모든 사례를 독립적으로 판정하였다. (추가의 코르티코스테로이드 및/또는 긴급 천식 처치를 요구하는 악화 사례로서 정의되는) 천식 악화의 연간 비율(도 19a) 및 폐 기능(FEV₁)의 총 변화(도 19b)를 천식 발병 연령(40세 미만 또는 40세 이상)에의 의해 계층화하였다.

결과

전체적으로, 476명 및 477명의 환자를 각각 위약 및 레슬리주맙으로 무작위화하였다. 273명의 환자가 후발성 천식을 앓았고(진단시 40세 이상); 상기 군의 기준선에서의 특징은 평균 연령 58.2세, 59% 여성, 평균 BMI: 27.9, ACQ6 점수: 2.5, 및 FEV₁: 1.84 L(예측치 67%)인 것을 포함하였다. 치료 및 발병 연령에 의한 효능 결과는 도 19에 제시되어 있다.

결론

레슬리주맙이 후발성 천식을 앓고, 혈중 호산구가 상승되어 있는 환자에서 현저하게 천식 악화를 감소시키고, 폐 기능을 향상시켰다.

실시예 6 - 400/㎕ 초과인 기준선에서의 호산구 계수가 미치는 영향

방법

연구 3082 및 3083로부터의 풀링된 데이터의 사후 분석. CAE 비율비 및 FEV₁ 치료 효과(레슬리주맙-위약)를 점점 증가하는 상위의 호산구 카테고리(≥ 400, ≥ 500, ≥ 600, ≥ 700, ≥ 800)에 계층화하였다.

결과

도 20a에 도시된 바와 같이, 기준선에서의 혈중 호산구가 400/㎕ 초과로 증가한 것은 CAE에 대하여 어떤 추가의 영향도 미치지 않았다. 그러나, 기준선에서의 혈중 호산구가 400/㎕ 초과(~30-50 ml)로 증가한 경우, FEV₁ 향상은 도 20b에 도시된 바와 같이, 중간 정도로 증가한 것이 관찰되었다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 다수 변형 및 수정될 수 있고, 그러한 변형 및 수정은 본 발명의 정신으로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 그러므로, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 정신 및 범주 내에 포함되는 것으로서 상기 등가의 변형을 모두 포괄하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 인용되거나, 또는 기술된 각 특허, 특허 출원, 및 공개 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

실시양태

하기의 실시양태 목록은 상기 설명을 대신하거나, 교체한다기보다는 보완하는 것으로 의도된다.

실시양태 1. 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 앓는 환자를 확인하는 단계로서, 여기서 상기 환자의 증상은 현행 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 상기 환자의 혈중 호산구 수치는 400/㎕ 이상인 단계; 및

상기 환자에게 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙을 투여하는 단계

를 포함하는, 환자에서 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하는 방법.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 환자의 혈중 호산구 수치는 500/㎕, 600/㎕, 700/㎕, 또는 800/㎕ 이상인 치료 방법.

실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 레슬리주맙의 치료학상 유효 용량은 약 0.3 mg/kg 내지 약 3 mg/kg인 치료 방법.

실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙은 정맥내로 또는 피하로 투여되는 것인 치료 방법.

실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙은 약 4주마다 1회 투여되는 것인 치료 방법.

실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에서, 현행 천식 치료제는 흡입용 코르티코스테로이드를 포함하는 것인 치료 방법.

실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 현행 천식 치료제는 중간 용량의 흡입용 코르티코스테로이드를 포함하는 것인 치료 방법.

실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 흡입용 코르티코스테로이드는 적어도 약 440 ㎍ 플루티카손과 등가인 치료 방법.

실시양태 9. 실시양태 6에 있어서, 흡입용 코르티코스테로이드는 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드를 포함하는 것인 치료 방법.

실시양태 10. 실시양태 6 내지 9 중 어느 한 실시양태에서, 현행 천식 치료제는 지속 작용성 베타 2 아드레날린수용체 효능제를 추가로 포함하는 것인 치료 방법.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙의 투여는, 1초간 노력성 호기량, 노력성 폐활량, 노력성 호기 유속, 또는 그의 임의 조합에 의해 평가할 때, 폐 기능을 향상시키는 것인 치료 방법.

실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 폐 기능 향상은 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 5% 이상인 치료 방법.

실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙의 투여가 임상적 천식 악화를 감소시키거나, 전신용 코르티코스테로이드 사용을 감소시키거나, 천식 조절 설문지 점수를 향상시키거나, 천식 삶의 질 설문지 점수를 향상시키거나, 또는 그의 임의 조합을 유도하는 것인 치료 방법.

실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소되는 것인 치료 방법.

실시양태 15. 실시양태 13에 있어서, 전신용 코르티코스테로이드 사용은 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소되는 것인 치료 방법.

실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에서, 환자가 후발성 천식을 앓는 것인 치료 방법.

실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙 투여는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 초과의 1초간 노력성 호기량 변화를 유도하는 것인 치료 방법.

실시양태 18. 실시양태 16 또는 17에 있어서, 치료학상 유효 용량의 레슬리주맙 투여는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 임상적 천식 악화를 약 50% 감소시키는 것인 치료 방법.

Claims

환자의 중등증 내지 중증의 호산성 천식을 치료하기 위해 3 mg/kg의 레슬리주맙(reslizumab)을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 환자는 치료 전 12개월 동안 경구, 근육내, 또는 정맥내 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 천식 악화가 1회 이상 있었으며, 치료 이전에 상기 환자의 증상은 흡입용 코스티코스테로이드를 포함하는 천식 치료제로는 불충분하게 조절되고, 상기 흡입용 코스티코스테로이드는 500 ㎍ 초과의 플루티카손, 440 ㎍ 초과의 모메타손, 800 ㎍ 초과의 부데소니드, 320 ㎍ 초과의 시클레소니드, 400 ㎍ 초과의 베클로메타손, 또는 2,000 ㎍ 초과의 트리암시놀론을 포함하며, 상기 환자의 혈중 호산구 수치는 400/㎕ 이상인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자의 혈중 호산구 수치는 500/㎕ 이상, 600/㎕ 이상, 700/㎕ 이상, 또는 800/㎕ 이상인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 정맥내로 또는 피하로 투여되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4주마다 1회 투여되는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 흡입용 코르티코스테로이드는 약 500 ㎍의 플루티카손과 적어도 등가인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 흡입용 코르티코스테로이드는 1,000 ㎍ 이상의 플루티카손, 800 ㎍ 초과의 모메타손, 1,600 ㎍ 이상의 부데소니드, 320 ㎍ 이상의 시클레소니드, 1,000 ㎍ 이상의 베클로메타손, 또는 2,000 ㎍ 이상의 트리암시놀론을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 천식 치료제는 지속 작용성 베타 2 아드레날린수용체 효능제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물의 투여는, 1초간 노력성 호기량(FEV₁), 노력성 폐활량, 노력성 호기 유속, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 평가할 때, 폐 기능 향상을 유도하는 것인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 폐 기능 향상은 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 5% 이상인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물의 투여가 임상적 천식 악화의 감소, 전신용 코르티코스테로이드 사용의 감소, 천식 조절 설문지 점수의 향상, 천식 삶의 질 설문지 점수의 향상, 또는 이들의 임의의 조합을 유도하는 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 임상적 천식 악화는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소하는 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 전신용 코르티코스테로이드 사용은 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 50% 감소하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 후발성 천식을 앓는 것인 약학 조성물.
제13항에 있어서, 약학 조성물의 투여는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 약 90 ml 초과의 FEV₁ 변화를 유도하는 것인 약학 조성물.
제13항에 있어서, 약학 조성물의 투여는 레슬리주맙을 투여받지 않은 환자와 비교하여 임상적 천식 악화의 약 50%의 감소를 유도하는 것인 약학 조성물.
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