KR102371300B1 - 중동 호흡기 증후군-코로나바이러스 스파이크 단백질에 대한 인간 항체 - Google Patents
중동 호흡기 증후군-코로나바이러스 스파이크 단백질에 대한 인간 항체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 중동 호흡기 증후군-코로나바이러스(MERS-CoV) 스파이크 단백질에 결합하는 단클론 항체, 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 구현예에서, 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 완전 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-CoV 활성을 억제 또는 중화시키는 데 유용하고, 따라서 인간에서 MERS 감염을 치료 또는 예방하는 수단을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 MERS 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 하나 이상의 항체의 조합을 제공한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에 포함되는 별개의 비-경쟁적 에피토프에 결합한다.
Description
본 발명은 중동 호흡기 증후군-코로나바이러스(Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus(MERS-CoV))의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 인간 항체 및 인간 항체의 항원-결합 단편, 및 이들 항체를 이용한 치료 및 진단 방법에 관한 것이다.
중동 호흡기 증후군-코로나바이러스(MERS-CoV)는 중증의 급성 호흡기 질환을 야기하는 새로이 출현한 베타코로나바이러스이다. 이는 2012년에 사우디 아라비아에서 최초로 분리되었고(Zaki et al 2012, NEJM 367: 1814-1820) 그 이후 대부분의 경우 사우디 아라비아와 아랍 에미리트 연합국에서 약 18 개 국가에 전파되었다. 2014년 5월 15일 이후, 세계 보건 기구는 171 사망예를 포함하여 571 사례의 MERS를 보고하였다. MERS 감염의 2 사례는 최근에 미국에서 발견되었다. 인간에서 MERS-CoV 감염의 임상적 특징은 무증상 감염으로부터 매우 중증의 폐렴까지 다양하고, 급성 호흡 장애 증후군, 패혈성 쇼크 및 다-기관 기능부전으로 사망을 야기하는 전개 가능성이 있다.
MERS-CoV는 박쥐 코로나바이러스 HKU4 및 HKU5와 유사성을 공유한다. 이 바이러스는 표적 세포로의 진입을 위한 세포 수용체와의 상호작용을 위해 이의 스파이크 단백질을 사용한다. Raj 등은 이 바이러스가 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인을 통해 인간 상피 및 내피 세포에서 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)와 결합하는 것을 보여주었다(Raj et al 2013, Nature 495: 251-256). Lu 등 2013에서는 MERS-CoV 수용체 결합 도메인이 DPP4와 상호작용하는 수용체 결합 서브도메인 및 코어로 구성되는 것을 보여주었다(Lu et al 2013, Nature 500: 227-231).
WO2014/045254는 MERS-CoV, 스파이크 단백질 및 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에 대한 다클론 항체의 분리 및 특성화를 기술한다. 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에 대한 단클론 항체의 중화는, 예를 들어 Du 등(2014, J. Virol.), Ying 등(2014, J. Virol.), Tang 등(2014, PNAS) 및 Jiang 등(2014, Sci. Transl. Med. Vol. 6, 234ra59)에 개시되어 있다.
지금까지 MERS 감염을 예방 또는 치료하기 위한 백신 또는 치료제는 없었다. 인간의 건강에 대한 계속되는 위협과 (30%가 넘는) 높은 사망율을 고려하여, MERS 제어를 위한 예방 및 치료용 항바이러스 요법에 대한 시급한 요구가 존재한다. 높은 친화성을 갖고 MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 바이러스 감염성을 억제하는 완전 인간 항체는 MERS 감염의 예방 및 치료에 중요할 것이다.
본 발명은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체는, 그 중에서도 MERS-CoV 스파이크 단백질의 활성을 억제 또는 중화시키는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 항체는 바이러스의 숙주 세포 수용체 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)에 대한 결합을 차단하고 MERS-코로나 바이러스의 숙주 세포로의 진입을 방지하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 항체는 바이러스의 세포-대-세포 전파를 억제하는 것에 의해 기능한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 대상에서 MERS-CoV 감염의 적어도 하나의 증상을 예방, 치료 및 개선하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 본 항체는 MERS-CoV 감염이 있거나 감염의 위험이 있는 대상에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 항체는 전체-길이(예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 항원-결합 부분(예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있고, 기능성에 영향을 주기 위해, 예를 들어 숙주에서 지속성을 증가시키거나 잔류 작동인자 기능을 제거하기 위해 변형될 수 있다(Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933). 특정 구현예에서, 항체는 이중특이성일 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 분리된 재조합 단클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체는 완전 인간 단클론 항체이다. 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 MERS-CoV의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 내의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 GenBank Accession No. AFS88936.1(SEQ ID NO: 457)의 아미노산 367 내지 606으로부터 선택되는 아미노산에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-CoV 분리주 EMC/2012의 스파이크 단백질에 결합한다. 특정 구현예에서, 항체는 상이한 MERS-CoV 분리주의 스파이크 단백질에 결합한다.
본 발명의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체는 본원의 표 2 및 3에 수록된다. 표 2는 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 표 3은 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 식별자를 제시한다.
본 발명은 표 2에 수록된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 형성하는 표 2에 수록된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 2에 수록된 임의의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체 내에 포함되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/106, 122/106, 130/106, 138/106, 146/106, 154/162, 170/162, 178/162, 186/194, 202/210, 218/226, 234/242, 250/258, 266/274, 282/290, 298/306, 314/322, 330/338, 346/354, 362/370, 378/386, 394/402, 410/418, 426/434, 및 442/450로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 SEQ ID NO: 2/10(예를 들어, H1H15177P), 18/26(예를 들어, H1H15188P), 66/74(예를 들어, H1H15211P), 114/106(예를 들어, H1H15231P2), 170/162(예를 들어, H1H15260P2) 또는 218/226(예를 들어, H1H15277N) 중 하나로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 HCDR1 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 HCDR2 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR1 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR2 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR3 아미노산 서열로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 쌍을 형성하는 표 2에 수록된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 표 2에 수록된 임의의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체 내에 포함되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 SEQ ID NO: 8/16(예를 들어, H1H15177P), 24/32(예를 들어, H1H15188P), 72/80(예를 들어, H1H15211P), 120/112(예를 들어, H1H15231P2), 176/168(예를 들어, H1H15260P2) 및 224/232(예를 들어, H1H15277N)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체 내에 포함되는 6 개 CDR 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16(예를 들어, H1H15177P), 20-22-24-28-30-32(예를 들어, H1H15188P); 68-70-72-76-78-80(예를 들어, H1H15211P); 116-118-120-108-110-112(예를 들어, H1H15231P2); 172-174-176-164-166-168(예를 들어, H1H15260P2) 및 220-222-224-228-230-232(예를 들어, H1H15277N)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 표 2에 수록된 임의의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체로 정의되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함되는 6 개 CDR 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 SEQ ID NO: 2/10(예를 들어, H1H15177P), 18/26(예를 들어, H1H15188P); 66/74(예를 들어, H1H15211P); 114/106(예를 들어, H1H15231P2); 170/162(예를 들어, H1H15260P2) 및 218/226(예를 들어, H1H15277N)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함되는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는 방법 및 기법은 해당 분야에 잘 알려져 있고 본원에 개시되는 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 통상의 방법은, 예를 들어, Kabat 정의, Chothia 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어로, Kabat 정의는 서열 가변성을 기반으로 하고, Chothia 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하고, AbM 정의는 Kabat와 Chothia 접근법 사이의 절충이다. 예를 들어, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 86:9268-9272 (1989) 참조. 공용 데이터베이스 또한 항체 내에서 CDR 서열을 확인하기 위해 이용 가능하다.
본 발명은 변형된 당화 패턴을 갖는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 원치 않는 당화 위치를 제거하기 위한 변형 또는, 예를 들어 항체 의존성 세포의 세포독성(antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)) 기능을 증가시키기 위해 올리고당 사슬에 존재하는 푸코오스 잔기가 결여된 항체가 유용할 수 있다(Shield et al. (2002) JBC 277:26733 참조). 다른 응용에서는, 보체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity (CDC))을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 만들어질 수 있다.
본 발명은 또한 HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 MERS-CoV-S에 대한 특이적 결합에 대하여 경쟁하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하는데, 여기에서 HCVR 및 LCVR은 각각 표 2에 수록된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 또한 HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 비교 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 MERS-CoV-S에 대한 결합에 대하여 교차-경쟁하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하는데, 여기에서 HCVR 및 LCVR은 각각 표 2에 수록된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 효능제 방식으로 MERS-CoV-S에 특이적으로 결합할 수 있는데, 즉 이는 MERS-CoV-S 결합 및/또는 활성을 증진 또는 자극할 수 있고; 다른 구현예에서, 항체는 길항제 방식으로 MERS-CoV-S에 특이적으로 결합할 수 있는데, 즉 이는 MERS-CoV-S의 수용체(DPP4)에 대한 결합을 차단할 수 있다.
본 발명은 또한 DPP4에 대한 MERS-CoV 스파이크 단백질 결합을 차단하는 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 구현예에서, DPP4에 대한 MERS-CoV 스파이크 단백질 결합을 차단하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 MERS-CoV 스파이크 단백질에서 DPP4와 동일한 에피토프에 결합할 수 있거나, MERS-CoV 스파이크 단백질에서 DPP4와 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 인간, 낙타 또는 박쥐 DPP4에 대한 MERS-CoV-S의 결합을 차단하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인의 제1 에피토프에 대한 제1 결합 특이성 및 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인의 제2 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중특이성으로, 여기에서 제1 및 제2 에피토프는 별개이고 비-중첩이다.
일 구현예에서, 본 발명은 다음 특성의 하나 이상을 갖는 분리된 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다: (a) 완전 인간 단클론 항체이고; (b) HBVX06H05, HBVX11H04, HBVX11D02, HBVZ10E10, HBVY09F08, HBVZ05G02, HBVZ09B06, HBVY01F08, HBVY10G02, HBVY04B06, HBVY07D10, HBVZ08A09, HBVZ05G04, HBVY06C07, HBVY03H06, HBVZ10G06, HBVZ04F10, HBVX11E09, HBVY06H09, HBVZ05B11, HBVY02E05 및 HBVZ04C07로 구성되는 군으로부터 선택되는 하이브리도마 세포주로부터 분리되고; (c) SEQ ID NO: 457의 아미노산 잔기 367 내지 606으로부터 선택되는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용하고; (d) 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정시, 10-9 M 미만의 해리 상수(KD)로 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하고; (e) 블로킹 ELISA 분석으로 측정시, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)에 대한 MERS-CoV 스파이크 단백질의 결합을 90% 넘게 차단하고; (f) 바이러스-유사 입자(virus-like particle(VLP)) 중화 분석으로 측정시, 인간 숙주 세포의 MERS-CoV 감염성을 4 nM 미만의 IC50을 갖고 90% 넘게 중화시키고; (g) MERS-CoV 감염성을 중화시키는데, 여기에서 MERS-CoV는 EMC/2012, Jordan-N3/2012, England-Qatar/2012, Al-Hasa_1_2013, Al-Hasa_2_2013, Al-Hasa_3_2013, Al-Hasa_4_2013, Al-Hasa_12, Al-Hasa_15, Al-Hasa_16, Al-Hasa_17, Al-Hasa_18, Al-Hasa_19, Al-Hasa_21, Al-hasa_25, Bisha_1, Buraidah_1, England 1, Hafr-Al-batin_1, Hafr-Al-Batin_2, Hafr-Al-Batin_6, Jeddah_1, KFU-HKU 1, KFU-HKU 13, Munich, Qatar3, Qatar4, Riyadh_1, Riyadh_2, Riyadh_3, Riyadh_3, Riyadh_4, Riyadh_5, Riyadh_9, Riyadh_14, Taif_1, UAE, 및 Wadi-Ad-Dawasir로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이러스의 분리주를 포함하고; 그리고 (h) MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인의 제1 에피토프에 대한 제1 결합 특이성 및 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인의 제2 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중특이성 항체로, 여기에서 제1 및 제2 에피토프는 별개이고 비-중첩이다.
제2 양태에서, 본 발명은 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 일부를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 2에 수록된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 HCVR 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 LCVR 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 HCDR1 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 HCDR2 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 HCDR3 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 LCDR1 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 LCDR2 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 LCDR3 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, 여기에서 HCVR은 3 개의 CDR 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하고, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 2에 수록된 임의의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체로 정의된다.
본 발명은 또한 LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, 여기에서 LCVR은 3 개의 CDR 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하고, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 2에 수록된 임의의 예시적인 항-MERS-CoV-S 항체로 정의된다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR 둘 다를 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, 여기에서 HCVR은 표 2에 수록된 임의의 HCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR은 표 2에 수록된 임의의 LCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 핵산 분자는 표 3에 수록된 임의의 HCVR 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열, 및 표 3에 수록된 임의의 LCVR 핵산 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 양태에 따른 특정 구현예에서, 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 암호화하는데, 여기에서 HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 2에 수록된 동일한 항-MERS-CoV-S 항체로부터 유래된다.
본 발명은 표 2에 수록된 임의의 중쇄 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 표 2에 수록된 임의의 경쇄 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 항-MERS-CoV-S 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 위에 언급된 임의의 핵산 분자, 즉 표 3에 제시되는 임의의 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 서열을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 이러한 벡터가 도입되는 숙주 세포뿐 아니라, 항체 또는 항체 단편의 생산을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하고 이와 같이 생산된 항체 및 항체 단편을 회수하는 것에 의해 항체 또는 이의 일부를 생산하는 방법 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
제3 양태에서, 본 발명은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 재조합 단클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적으로 유효한 양 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련된 양태에서, 본 발명은 항-MERS-CoV-S 항체 및 제2 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 제2 치료제는 항-MERS-Co-V-S 항체와 유리하게 조합되는 임의의 물질이다. 항-MERS-CoV-S 항체와 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 물질에는 MERS-CoV 활성을 억제 및/또는 이에 결합하는 다른 물질(다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편 등을 포함) 및/또는 직접적으로 MERS-CoV-S에 결합하지는 않지만, 그럼에도 불구하고 숙주 세포의 감염성을 포함하는 바이러스 활성을 억제하는 물질을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: (a) 제1 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 제2 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기에서 제1 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 제1 에피토프에 결합하고 제2 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 제2 에피토프에 결합하는데, 여기에서 제1 및 제2 에피토프는 별개이고 비-중첩임; 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제. 특정 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: (a) 제1 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 제2 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기에서 제1 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 결합에서 제2 항체와 교차-경쟁하지 않음; 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제. 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체를 포함하는 추가적인 조합 치료제 및 공동-제형은 본원의 다른 곳에 개시된다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 또는 항체의 항원-결합 부분을 사용하여 대상에서 바이러스 감염과 같은 MERS-CoV 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 방법을 제공하는데, 여기에서 치료 방법은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료되는 장애는 MERS-CoV 활성의 억제에 의해 개선, 향상, 억제 또는 예방되는 임의의 질환 또는 장애이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 MERS-CoV 감염의 적어도 하나의 증상을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체를 투여하는 것에 의해 대상에서 MERS 감염의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 중증도를 개선 또는 감소시키는 방법을 제공하는데, 여기에서 적어도 하나의 증상 또는 징후는 폐에서의 염증, 폐포 손상, 열, 기침, 숨가쁨, 설사, 기관 기능 부전, 폐렴, 패혈성 쇼크 및 사망으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 대상에서 바이러스 부담을 저하시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 MERS-CoV-S에 결합하고 숙주 세포 수용체 DPP4에 대한 MERS-CoV-S의 결합을 차단하는 본 발명의 항체 또는 이의 단편의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 MERS 감염이 있거나 있을 위험이 있는 대상에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 위험이 있는 대상은 면역손상된 사람, 고령자(65 세가 넘는), 2 세 미만의 아동, 중동(사우디 아라비아, 아랍 에미리트 연합국, 카타르 등) 국가 여행자, 보건 전문가, MERS 감염이 확인되거나 의심되는 사람(들)과 밀접하게 접촉하는 성인 또는 아동, 및 폐 감염, 심장 질환 또는 당뇨병과 같은 근원적 질병이 있는 사람이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 필요로 하는 대상에게 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 제2 치료제는 항-염증 약물(코르티코스테로이드, 및 비-스테로이드성 항-염증 약물과 같은), 항-감염성 약물, MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 다른 항체, 항-바이러스 약물, MERS-CoV 백신, 항-산화제와 같은 식이 보조제 및 해당 분야에 알려진 임의의 다른 약물 또는 치료제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 치료제는 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련된 임의의 가능한 부작용(들)이 있을 경우, 이러한 부작용(들)을 감소시키거나 이에 대응하도록 돕는 물질일 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 피하, 정맥내, 피부내, 복막내, 경구, 근육내, 또는 두개내로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 대상의 혈청 내 항체의 최대 농도를 위해 단일의 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 대상의 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 50 mg 내지 600 mg 사이를 포함하는 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 MERS-CoV 결합 및/또는 활성의 차단으로 혜택을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도를 포함한다.
다른 구현예는 다음의 구체적인 설명의 검토로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 항체 하이브리도마 상등액(컬럼 1에 이들의 샘플 ID 수록) 및 본원에서 별도로 기술된 결합, 차단 및 중화 분석에서의 이들의 특성을 열거한 표이다.
도 2는 제1 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-1)가 MERS RBD-코팅된 센서 팁에 적용된 후 제2 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-2)로 처리된 항체 교차-경쟁 분석의 결과를 보여주는 매트릭스이다. 시험된 각각의 항체 조합에 대한 결합 반응(수치 -0.05 내지 0.64)을 나타낸다. 밝은 회색 박스에 흑색 글씨는 자체-경쟁에 대한 결합 반응을 나타낸다. 항원 결합의 순서와 무관하게 두 방향으로 경쟁하는 항체는 흑색 박스에 백색 글씨로 강조된다. 별개의 결합 영역을 시사하는 비경쟁은 백색 박스에 흑색 글씨로 나타낸다. 결합에서 0.18 nm가 넘는 이동을 보여주는 항체는 서로 교차-경쟁하지 않는다.
도 3은 제1 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-1)가 MERS RBD-코팅된 센서 팁에 적용된 후 제2 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-2)로 처리된 항체 교차-경쟁 분석의 결과를 보여주는 매트릭스이다. 시험된 각각의 항체 조합에 대한 결합 반응(수치 -0.01 내지 0.55)을 나타낸다. 밝은 회색 박스에 흑색 글씨는 자체-경쟁에 대한 결합 반응을 나타낸다. 항원 결합의 순서와 무관하게 두 방향으로 경쟁하는 항체는 흑색 박스에 백색 글씨로 강조된다. 별개의 결합 영역을 시사하는 비경쟁은 백색 박스에 흑색 글씨로 나타낸다. 결합에서 0.14 nm가 넘는 이동을 보여주는 항체는 서로 교차-경쟁하지 않는다.
도 4는 감염 후 제2 및 제4 일에 인간화 DPP4 마우스에서 MERS-CoV 전사물(외피 유전자-UpE의 게놈 상류의 전사된 mRNA)의 정량적 PCR을 보여준다.
도 5는 감염 후 제2 및 제4 일에 인간화 DPP4 마우스에서 MERS-CoV 전사물(MERS-CoV 게놈-리더 서열)의 정량적 PCR을 보여준다.
도 6은 감염 후 제4 일에 감염된 마우스 폐의 MERS-CoV 바이러스 역가 정량을 보여준다. 마우스 폐 MERS-CoV 수준은 균질화된 마우스 폐 mL 당 pfu(pfu/mL)로서 정량 및 표현되었다.
도 7은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(외피 유전자-UpE의 게놈 상류의 전사된 mRNA)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 8은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(MERS-CoV 게놈-리더 서열)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 9는 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터 플라크 분석에 의해 정량화되고 pfu/mL로서 보고되는 폐에서의 바이러스 역가 분석을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 10은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐의 조직학적 분석으로부터의 염증 지수를 보여준다.
도 11은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍의 H1H15211P로, 또는 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(외피 유전자-UpE의 게놈 상류의 전사된 mRNA)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 12는 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍의 H1H15211P로, 또는 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(MERS-CoV 게놈-리더 서열)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 13은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍의 H1H15211P로, 또는 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터 플라크 분석에 의해 정량화되고 pfu/mL로서 보고되는 폐에서의 바이러스 역가 분석을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 14는 MERS-CoV 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐의 조직학적 분석으로부터의 염증 지수를 보여준다.
도 2는 제1 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-1)가 MERS RBD-코팅된 센서 팁에 적용된 후 제2 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-2)로 처리된 항체 교차-경쟁 분석의 결과를 보여주는 매트릭스이다. 시험된 각각의 항체 조합에 대한 결합 반응(수치 -0.05 내지 0.64)을 나타낸다. 밝은 회색 박스에 흑색 글씨는 자체-경쟁에 대한 결합 반응을 나타낸다. 항원 결합의 순서와 무관하게 두 방향으로 경쟁하는 항체는 흑색 박스에 백색 글씨로 강조된다. 별개의 결합 영역을 시사하는 비경쟁은 백색 박스에 흑색 글씨로 나타낸다. 결합에서 0.18 nm가 넘는 이동을 보여주는 항체는 서로 교차-경쟁하지 않는다.
도 3은 제1 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-1)가 MERS RBD-코팅된 센서 팁에 적용된 후 제2 항-MERS-CoV-S 항체(mAb-2)로 처리된 항체 교차-경쟁 분석의 결과를 보여주는 매트릭스이다. 시험된 각각의 항체 조합에 대한 결합 반응(수치 -0.01 내지 0.55)을 나타낸다. 밝은 회색 박스에 흑색 글씨는 자체-경쟁에 대한 결합 반응을 나타낸다. 항원 결합의 순서와 무관하게 두 방향으로 경쟁하는 항체는 흑색 박스에 백색 글씨로 강조된다. 별개의 결합 영역을 시사하는 비경쟁은 백색 박스에 흑색 글씨로 나타낸다. 결합에서 0.14 nm가 넘는 이동을 보여주는 항체는 서로 교차-경쟁하지 않는다.
도 4는 감염 후 제2 및 제4 일에 인간화 DPP4 마우스에서 MERS-CoV 전사물(외피 유전자-UpE의 게놈 상류의 전사된 mRNA)의 정량적 PCR을 보여준다.
도 5는 감염 후 제2 및 제4 일에 인간화 DPP4 마우스에서 MERS-CoV 전사물(MERS-CoV 게놈-리더 서열)의 정량적 PCR을 보여준다.
도 6은 감염 후 제4 일에 감염된 마우스 폐의 MERS-CoV 바이러스 역가 정량을 보여준다. 마우스 폐 MERS-CoV 수준은 균질화된 마우스 폐 mL 당 pfu(pfu/mL)로서 정량 및 표현되었다.
도 7은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(외피 유전자-UpE의 게놈 상류의 전사된 mRNA)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 8은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(MERS-CoV 게놈-리더 서열)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 9는 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터 플라크 분석에 의해 정량화되고 pfu/mL로서 보고되는 폐에서의 바이러스 역가 분석을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 10은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍, 20 ㎍, 또는 2 ㎍의 H1H15211P 또는 H1H15277N 항체로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐의 조직학적 분석으로부터의 염증 지수를 보여준다.
도 11은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍의 H1H15211P로, 또는 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(외피 유전자-UpE의 게놈 상류의 전사된 mRNA)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 12는 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍의 H1H15211P로, 또는 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터의 MERS-CoV 전사물(MERS-CoV 게놈-리더 서열)의 정량적 PCR을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 13은 MERS-CoV 감염 1 일 전에 200 ㎍의 H1H15211P로, 또는 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐로부터 플라크 분석에 의해 정량화되고 pfu/mL로서 보고되는 폐에서의 바이러스 역가 분석을 보여준다. 모든 샘플은 100%로 설정된 hIgG1 이소형 대조와 비교하였다.
도 14는 MERS-CoV 감염 1 일 후에 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P로, 또는 hIgG 이소형 대조로 처리된 마우스의 폐의 조직학적 분석으로부터의 염증 지수를 보여준다.
본 방법을 기술하기에 앞서, 본 발명은 특정 방법 및 기술된 실험 조건으로 한정되지 않는 것이 이해될 것으로, 이러한 방법 및 조건은 변할 수 있기 때문이다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이므로, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기술하는 목적을 위한 것이고, 한정하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에 기술되는 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이에 기술된다. 본원에 언급되는 모든 공보는 그 전체로서 본원에 참조로 도입된다.
정의
용어 "MERS-CoV"는 "MERS 코로나바이러스"라고도 호칭되는데, 2012년에 아라비아 반도에서 최초로 분리되고(Zaki et al 2012, NEJM 367: 1814-1820) 중증의 급성 호흡기 질환의 발생 원인으로서 확인된 새로이 출현한 중동 호흡기 증후군-코로나 바이러스(Middle East Respiratory Syndrome-Corona Virus)를 말한다. 이는 처음에 인간 코로나바이러스-EMC(Erasmus Medical Centre; hCoV-EMC)로 호칭되었다. 이는 베타코로나바이러스 계통(lineage) 2c에 속하고, 2002년에 중국에서 출현한 중증의 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus(SARS-CoV))와 유사한 중증의 호흡기 질환을 야기한다. MERS 코로나바이러스는 박쥐 및 낙타에서 발견된 코로나바이러스와 밀접하게 관련된 것이 발견되었다. 이는 바이러스 스파이크 단백질을 통해 인간 숙주 세포 수용체 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)에 결합한다. MERS-CoV 스파이크 단백질은 다른 종, 특히 박쥐 및 낙타의 DPP4에 결합하는 것이 발견되었다(Raj et al 2013, Nature 495: 251-254).
용어 "MERS-CoV-S"는 "S 단백질"로도 호칭되는데, MERS 코로나바이러스의 스파이크 단백질을 말한다. MERS-CoV 스파이크 단백질은 피복된 MERS 코로나바이러스 입자의 표면에서 스파이크 또는 페플로머를 구성하는 삼량체로 조립되는 1353 아미노산 유형 I 멤브레인 당단백질이다. 이 단백질은 숙주 수용체 결합 및 멤브레인 융합의 2 가지 필수적인 기능을 갖는데, 이는 S 단백질의 절반 N-말단(S1, 아미노산 잔기 1 - 751) 및 C-말단(S2, 아미노산 잔기 752 - 1353)에 기인한다. MERS-CoV-S는 S1 서브유닛에 존재하는 약 230-아미노산 길이의 수용체 결합 도메인(RBD)을 통해 이의 동족 수용체 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)에 결합한다. Mou 등(2013)은 J. Virology(vol 87, pages 9379-9383)에서 MERS-CoV RBD가 스파이크 단백질의 잔기 358 - 588 내에 위치하는 것을 보여주었다. 이 전체-길이 MERS-CoV 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 GenBank에 수탁 번호 AFS88936.1(SEQ ID NO: 457)로 제공되는 MERS-CoV 분리주 EMC/2012의 스파이크 단백질의 아미노산 서열로 예시된다. 용어 "MERS-CoV-S"는 또한 상이한 MERS-CoV 분리주, 예를 들어, Jordan-N3/2012, England-Qatar/2012, Al-Hasa_1_2013, Al-Hasa_2_2013, Al-Hasa_3_2013, Al-Hasa_4_2013, Al-Hasa_12, Al-Hasa_15, Al-Hasa_16, Al-Hasa_17, Al-Hasa_18, Al-Hasa_19, Al-Hasa_21, Al-Hasa_25, Bisha_1, Buraidah_1, England 1, Hafr-Al-Batin_1, Hafr-Al-Batin_2, Hafr-Al-Batin_6,Jeddah_1, KFU-HKU 1, KFU-HKU 13, Munich, Qatar3, Qatar4, Riyadh_1, Riyadh_2, Riyadh_3, Riyadh_3, Riyadh_4, Riyadh_5, Riyadh_9, Riyadh_14, Taif_1, UAE, 및 Wadi-Ad-Dawasir로부터 분리되는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 단백질 변종을 포함한다. 용어 "MERS-CoV-S"는 재조합 MERS-CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. 이 용어는 또한, 예를 들어 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc, 또는 ROR1과 같은 신호 서열과 커플링된 MERS-CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. 예를 들어, 이 용어는 전체-길이 MERS-CoV 스파이크 단백질의 아미노산 잔기 367 - 606에 커플링된 C-말단에서 마우스 Fc(mIgG2a) 또는 인간 Fc(hIgG1)를 포함하는, SEQ ID NO: 458로 나타낸 서열로 예시되는 서열을 포함한다. 이 용어는 또한 전체-길이 MERS-CoV 스파이크 단백질의 아미노산 잔기 367 - 606에 커플링된 C-말단에서 히스티딘 태그를 포함하는 단백질 변종을 포함한다.
용어 "DPP4"는 MERS-CoV에 대한 수용체인 디펩티딜 펩티다제 4를 말한다. DPP4는 세포 표면에서 이량체 형태로 존재하는 766-아미노산 유형 II 막관통 당단백질이다. 이는 호르몬 및 케모카인으로부터 프롤린 아미노산 잔기 다음에 디펩티드를 절단하여 이들의 생리활성을 조절하는 엑소펩티다제이다. 인간에서, DPP4는 신장, 소장, 간 및 전립선의 상피 세포에서, 상부 및 하부 기도의 섬모 및 무-섬모 세포에서, 그리고 면역 세포(즉, CD4+, CD8+, 수상돌기 세포 및 대식세포)에서 일차적으로 발현된다. 비-인간 종 유래인 것으로 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "DPP4"는 인간 DPP4를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "MERS 감염" 또는 "MERS-CoV 감염"은, 중동 호흡기 증후군으로도 묘사되는데, MERS 코로나바이러스에 의해 야기되고 2012년에 사우디 아라비아에서 최초로 보고된 중증의 급성 호흡기 질병을 말한다. 이 용어는, 종종 하부 기도에서의, 기도 감염을 포함한다. 증상은 고열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사와 같은 위-장관 증상, 기관 기능 부전(신부전 및 신장 기능장애), 패혈성 쇼크 및 심한 경우 사망을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결되는 2 개의 중(H)쇄 및 2 개의 경(L)쇄인 4 개 폴리펩티드 사슬로 구성되는 면역글로불린 분자(즉, "완전 항체 분자")뿐 아니라, 이의 다량체(multimer)(예를 들어, IgM) 또는 이의 항원-결합 단편을 말하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3 도메인으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭하는 보다 보존된 영역에 배치되는, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭하는 초가변 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열되는 3 개의 CDR과 4 개의 FR으로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 특정 구현예에서, 항체(또는 이의 항원 결합 단편)의 FR은 인간 생식 계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 병렬(side-by-side) 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR의 누락이 또한 가능하다. 하나 또는 두 개의 CDR이 결합을 위해 생략될 수 있는 항체가 과학 문헌에 기술되어 있다. Padlan 등(1995 FASEB J. 9:133-139)은 공개된 결정 구조를 기반으로 항체와 이의 항원 사이의 접촉 영역을 분석하였고, CDR 잔기의 약 1/5 내지 1/3만이 실제로 항원에 접촉한다는 결론을 내렸다. Padlan은 또한 하나 또는 두 개의 CDR이 항원에 접촉하는 아미노산을 갖지 않는 많은 항체를 발견하였다(또한 Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428 참조).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기는 분자 모델링에 의해, 그리고/또는 경험적으로, Chothia CDR 외부에 위치한 Kabat CDR의 영역으로부터, 이전의 연구를 기반으로 확인될 수 있다(예를 들어, CDRH2에서 잔기 H60-H65는 종종 요구되지 않음). CDR 또는 이의 잔기(들)가 생략될 경우, 보통 다른 인간 항체 서열 또는 이러한 서열의 공통 서열에서 상응하는 위치를 차지하는 아미노산으로 치환된다. CDR 내에서 치환을 위한 위치 및 치환을 위한 아미노산은 또한 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
본원에 개시되는 완전 인간 항-MERS-CoV-S 단클론 항체는 상응하는 생식 계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들어 공용 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식 계열 서열과 본원에 개시되는 아미노산 서열을 비교하는 것에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시되는 임의의 아미노산 서열로부터 유래되는 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는데, 여기에서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래되는 생식 계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 다른 인간 생식 계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 생식 계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 "생식 계열 돌연변이"로서 총괄하여 언급됨). 해당 분야의 당업자는, 본원에 개시되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식 계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 원래의 생식 계열 서열에서 발견되는 잔기로 복귀 돌연변이된다. 다른 구현예에서는, 단지 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 최초 8 아미노산 내 또는 FR4의 최종 8 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식 계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 다른 구현예에서는, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)가 상이한 생식 계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식 계열 서열과 다른 생식 계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식 계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있는데, 예를 들어, 어떤 개별 잔기는 특정 생식 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식 계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식 계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 요망되는 특성, 예를 들어 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 증진된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 시험 가능하다. 이러한 일반적 방법으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시되는 임의의 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변종을 포함하는 완전 인간 항-MERS-CoV-S 단클론 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시되는 임의의 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열과 비교하여, 예를 들어, 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-MERS-CoV 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 인간 mAb는, 예를 들어 CDR에서, 특히 CDR3에서, 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이생성에 의하거나 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 다른 포유류 종(예를 들어, 마우스)의 생식 계열로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 FR 서열로 이식되는 mAb는 포함하도록 의도되지 않는다. 이 용어는 비-인간 포유류에서, 또는 비-인간 포유류의 세포에서 재조합으로 생산되는 항체를 포함한다. 이 용어는 인간 대상에서 생성되거나 이로부터 분리되는 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합체(recombinant)"는, 예를 들어 DNA 스플라이싱 및 형질전환 발현을 포함하는 재조합체 DNA 기술로서 해당 분야에 알려진 기술 또는 방법에 의해 생성, 발현, 분리 또는 얻어지는 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 말한다. 이 용어는 비-인간 포유류(형질전환 비-인간 포유류, 예를 들어 형질전환 마우스를 포함하는), 또는 세포(예를 들어, CHO 세포) 발현 시스템에서 발현되거나 재조합체 조합의 인간 항체 라이브러리로부터 분리되는 항체를 말한다.
용어 "특이적으로 결합하다," 또는 "~에 특이적으로 결합하다" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리적 조건 하에서 비교적 안정한 항원과의 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-8 M 이하의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다(예를 들어, 더 작은 KD는 더 강한 결합을 나타낸다). 두 분자가 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 해당 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, MERS-CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 BIACORE™에 의해 확인되었다. 또한, MERS-CoV-S에서 하나의 도메인 및 하나 이상의 추가 항원에 결합하는 다중-특이성 항체 또는 MERS-CoV-S의 두 개의 상이한 영역에 결합하는 이중-특이성은, 그럼에도 불구하고 본원에서 사용되는 "특이적으로 결합하는" 항체로 고려된다.
용어 "높은 친화성" 항체는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 BIACORE™ 또는 용액-친화성 ELISA로 측정되는, 적어도 10-8 M; 바람직하게는 10-9 M; 더욱 바람직하게는 10-10M, 한층 더 바람직하게는 10-11 M, 한층 더 바람직하게는 10-12 M의 KD로서 표현되는 MERS-CoV-S에 대한 결합 친화성을 갖는 mAb를 말한다.
용어 "느린 속도(slow off rate)", "Koff" 또는 "kd"는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어 BIACORE™으로 결정되는 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-4 s-1 이하의 속도 상수를 가지고 MERS-CoV로부터 해리되는 항체를 의미한다.
본원에서 사용되는 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등의 용어는 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 존재하는, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성의, 또는 유전공학에 의해 생성된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 단편", 또는 "항체 단편"은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다.
특이적 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 리간드 또는 치료제 모이어티, 예를 들어 항-바이러스 약물, 제2 항-MERS-CoV-S 항체, 또는 MERS-CoV에 의해 야기되는 감염을 치료하는 데 유용한 임의의 다른 치료제 모이어티와 같은 모이어티에 컨쥬게이트될 수 있다("면역컨쥬게이트").
본원에서 사용되는 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체(Ab)가 실질적으로 없는 항체를 말하도록 의도된다(예를 들어, MERS-CoV-S에 특이적으로 결합하는 분리된 항체, 또는 이의 단편은 MERS-CoV-S 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없음).
본원에서 사용되는 "차단 항체(blocking antibody)" 또는 "중화 항체(neutralizing antibody)"(또는 "MERS-CoV-S 활성을 중화하는 항체" 또는 "길항제 항체")는 이의 MERS-CoV-S에 대한 결합이 MERS-CoV의 적어도 하나의 생물학적 활성의 억제를 야기하는 항체를 말하도록 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 DPP4에 대한 MERS-CoV 결합을 방지 또는 차단할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은, 예를 들어 BIACORE™ 시스템(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 사용하여, 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도 변화의 검출에 의해 실-시간 생체분자 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말하도록 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 위치와 상호작용하는 항원 결정기를 말한다. 단일 항원은 하나 보다 많은 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 하나의 항원에서 상이한 구역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원의 위치를 말한다. 이는 또한 항체에 의해 결합되는 항원의 영역을 말한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브셋이고 상호작용의 친화성에 직접적으로 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 입체 배좌, 즉 비-선형 아미노산으로 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기, 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화인 결정기를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 특이적인 3-차원 구조 특성, 및/또는 특이적 전하 특성을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "교차-경쟁하다"는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 항원에 결합하고 다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 억제 또는 차단하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 두 항체 사이에서 양 방향으로의 경쟁을 포함하는데, 즉, 제1 항체가 제2 항체의 결합을 차단하고 결합하고, 역도 또한 같다. 특정 구현예에서, 제1 항체와 제2 항체는 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안으로서, 제1 및 제2 항체는, 예를 들어 입체 장해를 통해, 하나의 결합이 제2 항체의 결합을 차단하고 억제하도록 상이하지만 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 항체 사이의 교차-경쟁은 해당 분야에 알려진 방법에 의해, 예를 들어 실-시간, 무-표지 바이오-층 간섭측정 분석에 의해 측정될 수 있다. 두 항체 사이의 교차-경쟁은 자기-자기 결합으로 인한 배경 신호보다 낮은 제2 항체의 결합으로서 표현될 수 있다(여기에서 제1 및 제2 항체는 동일한 항체임). 두 항체 사이의 교차-경쟁은, 예를 들어 기준선 자기-자기 배경 결합보다 낮은 제2 항체의 %결합으로서 표현될 수 있다(여기에서 제1 및 제2 항체는 동일한 항체임).
핵산 또는 이의 단편과 관련하여 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실을 가지고 다른 핵산(또는 이의 상보적 스트랜드)과 최적으로 정렬시, 아래 논의되는 FASTA, BLAST 또는 GAP과 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘으로 측정하여, 뉴클레오티드 염기의 적어도 약 90%, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%에서 뉴클레오티드 서열 동일성이 있는 것을 나타낸다. 비교 핵산 분자에 대하여 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 예에서, 비교 핵산 분자에 의해 암호화되는 폴리펩티드와 동일 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 암호화할 수 있다.
폴리펩티드에 적용될 경우, 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 두 펩티드 서열이, 예를 들어 디폴트 갭 웨이트를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬시, 적어도 90% 서열 동일성, 한층 더 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않는 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 다르다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)이 있는 측쇄(R 기)를 갖는 다른 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 둘 이상의 아미노산이 보존적 치환에서 서로 다를 경우, 유사성의 정도 또는 백분율은 치환의 보존적 성질을 정정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 만드는 수단은 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 도입되는 Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331 참조. 유사한 화학적 특성의 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예로는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-포함 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민. 대안으로서, 보존적 치환은 본원에 참조로 도입되는 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45에 개시되는 PAM250 로그-우도(log-likelihood) 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중등도 보존적" 치환은 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 비-음의 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩티드에서 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하여 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대하여 할당되는 유사성의 정도를 사용하여 유사한 서열을 매치시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 상이한 종의 유기체로부터의 상동 폴리펩티드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이에서 또는 야생형 단백질 및 이의 돌연변이체 사이에서 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 파라미터를 가지고 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG Version 6.1 참조. 폴리펩티드 서열은 또한 디폴트 또는 권고되는 파라미터로 FASTA를 사용하여 비교될 수 있고; GCG Version 6.1. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)에 있는 프로그램은 문의(query)와 검색 서열 사이에서 최상의 중첩 영역의 서열 동일성 백분율 및 정렬을 제공한다(Pearson (2000) supra). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이터베이스와 비교할 때 바람직한 다른 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 각각 본원에 참조로 도입되는 Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 참조.
구절 "치료적으로 유효한 양"은 이를 위해 투여되는 요망되는 효과를 생성하는 양을 의미한다. 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고, 해당 분야의 당업자가 공지 기술을 사용하여 얻어질 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참조).
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 바이러스 감염과 같은 질환 또는 장애의 개선, 예방 및/또는 치료가 필요한 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간을 말한다. 이 용어는 MERS 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간 대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 필요로 하는 대상에게 본 발명의 항체와 같은 치료제의 투여로 인한 MERS 감염의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 중증도의 감소 또는 개선을 말한다. 이 용어는 질환의 진행 또는 감염의 악화의 억제를 포함한다. 이 용어는 또한 질환의 긍정적인 예후를 포함하는데, 즉, 대상은 본 발명의 항체와 같은 치료제의 투여로 감염이 없을 수 있거나 바이러스 역가가 감소되거나 없을 수 있다. 치료제는 대상에게 치료적 용량으로 투여될 수 있다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 본 발명의 항체의 투여로 MERS 감염의 발현 또는 MERS 감염의 임의의 증상 또는 징후의 억제를 말한다. 이 용어는 MERS 감염을 가질 위험이 있거나 바이러스에 노출되는 대상에서 감염의 확산의 방지를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항-바이러스 약물"은 대상에서 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는 임의의 항-감염성 약물 또는 치료제를 말한다. 용어 "항-바이러스 약물"은 리바비린, 오셀타미비어, 자나미비어, 인터페론-알파2b, 진통제 및 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 맥락에서, 바이러스 감염은 MERS-CoV, HCoV_229E, HCoV_NL63, HCoV-OC43, HCoV_HKU1, 및 SARS-CoV를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 인간 코로나바이러스에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
일반적 설명
감염성 질환의 예방 또는 치료를 위한 수동 면역요법은, 보통 높은 역가의 중화 항체를 포함하는 회복기 인간 혈청의 형태로 100 년 넘게 사용되어 왔다(Good et al 1991; Cancer 68: 1415-1421). 오늘날, 복수의 정제된 단클론 항체가 항-미생물제로서의 사용을 위해 현재 전임상 및 임상 개발 중이다(Marasco et al 2007; Nature Biotechnology 25: 1421-1434).
본 발명자들은 MERS-CoV-S에 특이적으로 결합하고 MERS-CoV-S와 DPP4의 상호작용을 조절하는 완전 인간 항체 및 이의 항원-결합 단편을 본원에 기술한다. 항-MERS-CoV-S 항체는 높은 친화성으로 MERS-CoV-S에 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 차단 항체로, 여기에서 항체는 MERS-CoV-S에 결합하고 MERS-CoV-S와 DPP4의 상호작용을 차단할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 차단 항체는 DPP4에 대한 MERS-CoV-S의 결합을 차단 및/또는 숙주 세포의 바이러스 감염성을 억제 또는 중화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 차단 항체는 MERS 감염으로 고통받는 대상을 치료하는 데 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 스파이크 단백질에 대한 결합에서 교차-경쟁하지 않는 선택된 항체가 칵테일로서 조합되어 어느 한 성분으로부터의 선택적 압력에 대한 반응으로 돌연변이를 통해 탈출하는 바이러스의 능력을 감소시키기 위해 사용된다. 항체는 필요로 하는 대상에게 투여시 대상에서 MERS-CoV와 같은 바이러스에 의한 감염을 감소시킬 수 있다. 이들은 대상에서 바이러스 부담을 저하시키기 위해 사용될 수 있다. 이들은 바이러스 감염을 치료하기 위한 해당 분야에 알려진 다른 치료적 모이어티 또는 방식과 함께 부가 요법으로서 또는 단독으로 사용될 수 있다. 본원에서는 또한 이들 항체가 지난 2 년 동안 바이러스의 자연적 진화 중에 보존된 S 단백질의 에피토프에 결합하는 것을 보여준다. 그리고, 확인된 항체가 접종-후 치료 패러다임에서 마우스를 감염으로부터 예방적으로 보호할 뿐 아니라 이전에 확립된 감염을 개선할 수 있음을 입증하기 위해 신규의 형질전환 마우스 모델이 사용되었다. 실시예 7에서는, 감염 1 일 전 항-MERS-Cov-S 항체의 투여가 MERS-CoV 복제를 생 바이러스 분석에서 검출 수준 근접하게, 그리고 바이러스 RNA 분석에서 3 로그만큼 감소시킬 수 있음을 보여준다. 이 항체는 용량-의존적 보호를 보여주는데, 감염-전 24 시간에 주어진 더 낮은 용량의 항체가 MERS-CoV를 더 낮은 정도로 차단할 수 있었기 때문이다. 추가적으로, 폐 조직의 조직학적 분석은 항체로 전-처치된 마우스가 MERS-CoV 유도의 세기관지 주위 수구양연형성(cuffing), 폐포벽 비후, 및 전반적 염증 병소의 감소를 나타내는 것을 보여주었다.
전체 길이 MERS-CoV 스파이크 단백질의 전체-길이 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 457로 나타낸다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 1차 면역원, 예를 들어 전체 길이 MERS-CoV 스파이크 단백질(SEQ ID NO: 457) 또는 재조합 형태의 MERS-CoV-S 또는 변형된 MERS-CoV-S 단편(예를 들어, SEQ ID NO: 458)으로 면역화된 다음, 2차 면역원 또는 MERS-CoV-S의 면역원 활성 단편으로 면역화된 마우스로부터 얻어진다.
면역원은 MERS-CoV-S의 생물학적 활성 및/또는 면역원성 단편 또는 이의 활성 단편을 암호화하는 DNA일 수 있다. 단편은 MERS-CoV-S의 N-말단 또는 C-말단 도메인으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 면역원은 SEQ ID NO: 457의 아미노산 잔기 367 - 606 범위의 MERS-CoV-S의 단편이다.
펩티드는 담체 분자, 예를 들어 KLH로의 컨쥬게이션 목적을 위해, 또는 태깅을 위해 특정 잔기의 치환 또는 부가를 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 시스테인이 펩티드의 N 말단 또는 C 말단 중 하나에 첨가될 수 있거나, 면역화를 위해, 예를 들어 KLH로의 컨쥬게이션을 위한 펩티드를 제조하도록 링커 서열이 첨가될 수 있다.
본 발명의 특정 항-MERS-CoV-S 항체는 시험관내 또는 생체내 분석으로 결정된 바와 같이, MERS-CoV-S에 결합하고 이의 활성을 중화시킬 수 있다. MERS-CoV-S에 결합하고 이의 활성을 중화시키는 본 발명의 항체의 능력은 본원에 기술되는 결합 분석, 또는 활성 분석을 포함하는 해당 분야의 당업자에게 알려진 임의의 표준 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
결합 및 차단 활성을 측정하기 위한 비-제한적, 예시적인 시험관내 분석은 본원에서 실시예 4 - 5에 예시된다, 실시예 4에서는, MERS-CoV-S에 대한 항-MERS-CoV-S 항체의 결합 친화성 및 해리 상수가 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 결정되었다. 실시예 5에서는, MERS-CoV 스파이크 단백질-포함 바이러스-유사 입자의 감염성을 결정하기 위해 중화 분석이 사용되었다.
MERS-CoV-S에 특이적인 항체는 추가의 표지 또는 모이어티를 포함하지 않을 수 있거나, N-말단 또는 C-말단 표지 또는 모이어티를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 분석에서, (있을 경우) 표지의 위치는 펩티드가 결합되는 표면에 대하여 펩티드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅될 경우, N-말단 비오틴을 포함하는 펩티드는 펩티드의 C-말단 부분이 표면에 대하여 원위가 되도록 배향될 것이다. 일 구현예에서, 표지는 방사성핵종, 형광 염료 또는 MRI-검출 가능 표지일 수 있다. 특정 구현예에서, 이와 같이 표지된 항체는 이미징 분석을 포함하는 진단용 분석에서 사용될 수 있다.
항체의 항원-결합 단편
달리 특정하여 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 두 개의 면역글로불린 중쇄 및 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자(즉, "전체 항체 분자")뿐 아니라 이의 항원-결합 단편을 포함하도록 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등의 용어는 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 존재하는, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성의, 또는 유전공학에 의해 생성된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 단편", 또는 "항체 단편"은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 포함하는 단편, 또는 분리된 CDR을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "항원-결합 단편"은 다중-특이성 항원-결합 분자의 폴리펩티드 단편을 말한다. 항체의 항원-결합 단편은, 항체 가변 및 (선택적으로) 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 단백질 소화 또는 재조합 유전공학 기법과 같은 임의의 적절한 표준 기법을 사용하여, 예를 들어 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적 원천, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 입수 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 서열을 확인하고, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 배열을 갖도록 배치하거나, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 첨가 또는 삭제하는 등, 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-사슬 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 분리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 제작된 분자, 예를 들어 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 일가 나노바디, 이가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(small modular immunopharmaceuticals(SMIP)), 및 샤크(shark) 가변 IgNAR 도메인 또한 본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고 일반적으로 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이고, 이는 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이를 갖는 프레임 내에 있다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로 관련되어 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안으로서, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적, 예시적인 배열은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 위에 수록된 임의의 예시적인 배열을 포함하는 임의의 가변 및 불변 도메인의 배열에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결되거나 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 또는 60 이상) 아미노산으로 구성될 수 있는데, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 탄력적 또는 반-탄력적 연결을 야기한다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 위에 수록된 임의의 가변 및 불변 도메인 배열의 호모-이량체 또는 헤테로-이량체(또는 다른 다량체)를 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 결합으로(예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일-특이성 또는 다중-특이성(예를 들어, 이중-특이성)일 수 있다. 항체의 다중-특이성 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2 개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것으로, 여기에서 각각의 가변 도메인은 동일한 항원에서 상이한 에피토프 또는 별개의 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시되는 예시적인 이중-특이성 항체 형식을 포함하는 임의의 다중-특이성 항체 형식은 해당 분야에서 이용 가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서의 사용을 위해 조정될 수 있다.
인간 항체의 제조
형질전환 마우스에서 인간 항체를 생성하기 위한 방법은 해당 분야에서 공지이다. 임의의 이러한 공지 방법이 본 발명의 맥락에서 MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 만들기 위해 사용될 수 있다.
다음 중 임의의 하나를 포함하는 면역원이 MERS-CoV스파이크 단백질에 대한 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 전체 길이의, 천연 MERS-CoV 스파이크 단백질(예를 들어, GenBank 수탁 번호 AFS88936.1)(SEQ ID NO: 457), 또는 이 단백질 또는 이의 단편을 암호화하는 DNA로 면역화된 마우스로부터 얻어진다. 대안으로서, 스파이크 단백질 또는 이의 단편은 표준 생화학적 기법을 사용하여 생산되고 변형되어 면역원으로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 면역원은 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(S1)이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 면역원은 SEQ ID NO: 457의 대략 아미노산 잔기 367-606 범위의 MERS-CoV 스파이크 단백질의 단편이다.
일부 구현예에서, 면역원은 대장균(E. coli) 또는 임의의 다른 진핵 또는 포유류 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 오바리(Chinese hamster ovary(CHO)) 세포에서 발현되는 재조합 MERS-CoV 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 펩티드일 수 있다.
VELOCIMMUNE® 기법(예를 들어, US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE® 참조) 또는 단클론 항체를 생성하기 위한 임의의 다른 공지 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 MERS-CoV-S에 대한 높은 친화성의 키메라 항체를 우선 분리한다. VELOCIMMUNE® 기법은, 마우스가 항원성 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자 자리에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 마우스의 생성을 포함한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리되고 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다. 다음에 DNA는 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스는 흥미 있는 항원으로 공격받고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(B-세포와 같은)가 회수된다. 림프 세포는 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조하도록 골수종 세포주와 융합될 수 있고, 이러한 하이브리도마 세포주는 흥미 있는 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 확인하기 위해 스크리닝 및 선택된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리되고 요망되는 중쇄 및 경쇄의 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안으로서, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원-특이적 림프구로부터 직접적으로 분리할 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화성의 키메라 항체가 분리된다. 아래 실험 부문에서와 같이, 항체는 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 요망되는 특성으로 특성화 및 선택된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성하기 위해 요망되는 인간 불변 영역으로 치환된다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 변화할 수 있는 한편, 높은 친화성의 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 위치한다.
생물학적동등물
본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 및 항체 단편은 기술된 항체와는 다르지만 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변종 항체 및 항체 단편은 모체 서열과 비교시 아미노산의 하나 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만 기술된 항체와 본질적으로 동등인 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항체-암호화 DNA 서열은 개시된 서열과 비교시 뉴클레오티드의 하나 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만 본 발명의 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적동등인 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다.
두 개의 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어 이들이 유사한 실험 조건 하에서 단일 용량이거나 복수 용량의 동일한 몰 용량으로 투여시 흡수의 속도 및 정도가 유의성 있는 차이를 보이지 않는 약제학적 동등물 또는 약제학적 대체물일 경우, 생물학적동등물로 고려된다. 일부 항체는, 이들이 흡수의 정도에서는 동등이지만 흡수 속도에서는 그렇지 않을 경우 동등물 또는 약제학적 대체물로 될 것이고, 이러한 흡수 속도의 차이가 의도적이고 표지에 반영되고, 예를 들어 만성적인 사용에서 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이 아니고, 연구된 특정 의약 제품에서 의학적으로 무의미한 것으로 고려되기 때문에 여전히 생물학적동등물로 고려될 수 있다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 이들의 안전성, 순도, 또는 효력에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없을 경우 생물학적동등물이다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은, 교체 없는 지속 요법과 비교하여, 면역원성에서 임상적으로 유의성 있는 변화를 포함하는 예상된 부작용 위험의 증가, 또는 효력의 감소 없이 환자가 비교 제품과 생물학적 제품 사이에서 1 회 이상 교체가 가능할 경우, 생물학적동등물이다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질이, 이들 둘 다 사용 병태 또는 병태들에서 작용 기전이 알려진 정도로 공통의 작용 기전 또는 기전들에 의해 작용할 경우 생물학적동등물이다.
생물학적동등성은 생체내 및/또는 시험관내 방법으로 입증될 수 있다. 생물학적동등성 측정은, 예를 들어 (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간의 함수로 혈액, 혈장, 혈청, 또는 다른 생물학적 액체에서 측정되는, 인간 또는 다른 포유류에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생물학적이용가능성 데이터와 상관되고 이의 타당한 예측인 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약물학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 다른 포유류에서의 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효력, 또는 생물학적이용가능성 또는 생물학적동등성을 설정하는 잘-제어된 임상 시험을 포함한다.
본 발명의 항체의 생물학적동등물 변종은, 예를 들어 생물학적 활성에 필요하지 않은 서열 또는 말단 또는 중간 잔기를 결실시키거나 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만드는 것에 의해 구성될 수 있다. 예를 들어, 복원시 불필요하거나 부정확한 분자내 디설파이드 다리의 형성을 방지하기 위해, 생물학적 활성에 필수적이 아닌 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적동등물 항체는 항체의 당화 특성을 변형하는 아미노산 변화, 예를 들어 당화를 삭제 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 항체 변종을 포함할 수 있다.
Fc
변종을 포함하는 항-
MERS
-
CoV
-S 항체
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 예를 들어 중성 pH와 비교하여 산성인 pH에서, FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 증진 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-MERS-CoV-S 항체가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서의 돌연변이를 포함하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함하는데, 여기에서 돌연변이(들)은 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0 범위인 엔도솜에서) Fc 도메인의 FcRn에 대한 친화성을 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에 투여시 항체의 혈청 반감기의 증가를 야기할 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적 예로는, 예를 들어 위치 250(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T), 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, A, W, H, F 또는 Y[N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F), 및 434에서의 변형이 포함된다. 일 구현예에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들어, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 변형은 265A(예를 들어, D265A) 및/또는 297A(예를 들어, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함한다: 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 257I 및 311I(예를 들어, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H(예를 들어, P257I 및 N434H); 376V 및 434H(예를 들어, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A(예를 들어, T307A, E380A 및 N434A); 그리고 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F). 전술한 Fc 도메인 돌연변이 및 본원에 개시되는 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내로 고려된다.
본 발명은 또한 키메라 중쇄 불변(CH) 영역을 포함하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함하는데, 여기에서 키메라 CH 영역은 하나 초과의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래되는 분절을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래되는 CH3 도메인의 일부 또는 전체와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래되는 CH2 도메인의 일부 또는 전체를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래되는 "하부 힌지" 서열(EU 넘버링에 따른 위치 228 내지 236의 아미노산 잔기)와 조합된 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래되는 "상부 힌지" 아미노산 서열(EU 넘버링에 따른 위치 216 내지 227의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래되는 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래되는 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에서 기술되는 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는, 특정 구현예에서, 항체의 치료적 또는 약물동력학적 특징에 부정적인 영향을 미치지 않고 변형된 Fc 작동인자 기능을 나타낼 수 있다(예를 들어, 이의 개시가 전체로서 참조로 이에 도입되는 2013년 2월 1일자 출원된 미국 가출원 No. 61/759,578 참조).
항체의 생물학적 특성
일반적으로, 본 발명의 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 것에 의해 기능한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-CoV의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)에서 하나 이상의 아미노산과 높은 친화성으로 결합한다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어 본원의 실시예 4에서 정의되는 분석 형식을 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 20 nM 미만의 KD로 이량체 MERS-CoV 스파이크 단백질 RBD에 결합하는(예를 들어, 25℃ 또는 37℃에서) 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 본원의 실시예 4에서 정의되는 분석 형식, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 500 pM 미만, 250 pM 미만, 또는 100 pM 미만의 KD로 이량체 MERS-CoV-S에 결합한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 본원의 실시예 4에서 정의되는 분석 형식, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 25℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 약 2.1 분보다 큰 해리 반감기(t½)를 가지고 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 본원의 실시예 4에서 정의되는 분석 형식(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 25℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 약 5 분보다 큰, 약 10 분보다 큰, 약 30 분보다 큰, 약 50 분보다 큰, 약 100 분보다 큰, 약 150 분보다 큰, 약 200 분보다 큰, 또는 약 250 분보다 큰 t½을 가지고 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 본원의 실시예 4에서 정의되는 분석 형식, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 약 1.5 분보다 큰 해리 반감기(t½)를 가지고 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 본원의 실시예 4에서 정의되는 분석 형식(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 형식), 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 약 2 분보다 큰, 약 5 분보다 큰, 약 10 분보다 큰, 약 25 분보다 큰, 약 50 분보다 큰, 약 100 분보다 큰, 약 150 분보다 큰, 또는 약 200 분보다 큰 t½을 가지고 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 실시예 2에서 보여주는 ELISA-기반의 면역분석 분석, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 결정시 DPP4에 대한 MERS-CoV-S의 결합을 90% 넘게 차단하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명은 또한 숙주 세포에 대한 MERS-CoV의 감염성을 중화 또는 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체는 MERS-CoV-유사 슈도입자(MERSpp)의 감염성을 중화시킨다. 일부 구현예에서, 항체는, 예를 들어 실시예 5에서 보여주는 최적화된 바이러스-유사 슈도-입자(VLP) 중화 분석, 또는 실질적으로 유사한 분석에서 인간 숙주 세포에 대한 MERS-CoV의 결합을 90% 넘게 억제하였다. 항체는 MERSpp 감염성을 58.9 pM 내지 2.93 nM 범위의 IC50으로 중화시켰다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 또는 도메인의 단편에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 하나보다 많은 도메인에 결합할 수 있다(교차-반응성 항체). 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-CoV-S의 아미노산 잔기 367 - 606을 포함하는 수용체 결합 도메인에 위치하는 에피토프에 결합할 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO: 457에 제시되는 서열의 아미노산 잔기 367 - 606으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 SEQ ID NO: 457에 제시되는 아미노산 서열인 전체 길이 단백질의 임의의 영역 또는 단편에 결합하는 것에 의해 MERS-CoV 스파이크 단백질과 관련되는 DPP4-결합 활성을 차단 또는 억제하는 것으로 기능할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 이중-특이성 항체일 수 있다. 본 발명의 이중-특이성 항체는 하나의 도메인에서 하나의 에피토프에 결합할 수 있고, 또한 MERS-CoV 스파이크 단백질의 동일 또는 상이한 도메인에서 제2 에피토프에 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중-특이성 항체는 동일한 도메인에서 두 개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 분리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하는데, 여기에서 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다음 특성을 나타낸다: (a) 완전 인간 단클론 항체이고; (b) SEQ ID NO: 457로 나타낸 서열의 아미노산 잔기 367 내지 606으로부터 선택되는 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에서 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용하고; (c) 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정시, 18.5 nM 미만의 해리 상수(KD)로 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하고; (d) 블로킹 ELISA 분석으로 측정시, 디펩티딜 펩티다제 4에 대한 MERS-CoV 스파이크 단백질의 결합을 90% 넘게 차단하고; (e) VLP 중화 분석으로 측정시, 인간 숙주 세포의 MERS-CoV 감염성을 4 nM 미만의 IC50을 갖고 90% 넘게 중화시키고; (f) MERS-CoV 감염성을 중화시키는데, 여기에서 MERS-CoV는 EMC/2012, Jordan-N3/2012, England-Qatar/2012, Al-Hasa_1_2013, Al-Hasa_2_2013, Al-Hasa_3_2013, Al-Hasa_4_2013, Al-Hasa_12, Al-Hasa_15, Al-Hasa_16, Al-Hasa_17, Al-Hasa_18, Al-Hasa_19, Al-Hasa_21, Al-hasa_25, Bisha_1, Buraidah_1, England 1, Hafr-Al-batin_1, Hafr-Al-Batin_2, Hafr-Al-Batin_6, Jeddah_1, KFU-HKU 1, KFU-HKU 13, Munich, Qatar3, Qatar4, Riyadh_1, Riyadh_2, Riyadh_3, Riyadh_3, Riyadh_4, Riyadh_5, Riyadh_9, Riyadh_14, Taif_1, UAE, 및 Wadi-Ad-Dawasir로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이러스의 분리주를 포함하고; (g) MERS-CoV로 감염된 대상에서 생체내 MERS-CoV 복제를 차단하고; 그리고 (h) MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에서 제1 에피토프에 대한 제1 결합 특이성 및 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에서 제2 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중-특이성 항체로, 여기에서 제1 및 제2 에피토프는 별개이고 비-중첩이다.
본 발명의 항체는 하나 이상의 위에 언급된 생물학적 특성, 또는 이의 임의의 조합을 가질 수 있다. 본 발명의 항체의 다른 생물학적 특성은 본원의 실시예를 포함하는 본 개시의 검토로부터 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
에피토프
매핑
및 관련 기법
본 발명은 N-말단 S1 도메인(아미노산 잔기 1-751) 및 C-말단 S2 도메인(아미노산 잔기 752-1353)을 포함하는 MERS-CoV 스파이크 단백질 분자의 하나 이상의 도메인 내에서 발견되는 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함한다. 항체가 결합하는 에피토프는 MERS-CoV 스파이크 단백질 분자의 임의의 위에 언급된 도메인 내에 위치하는 3 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 이상)의 아미노산의 단일 인접 서열로 구성될 수 있다(예를 들어, 도메인에서 선형 에피토프). 대안으로서, 에피토프는 스파이크 단백질 분자의 위에 언급된 도메인의 어느 하나 또는 둘 다 내에 위치하는 복수의 비-인접 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 구성될 수 있다(예를 들어, 입체 배좌 에피토프).
항체가 폴리펩티드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용하는지" 여부를 결정하기 위해 해당 분야의 당업자에게 알려진 다양한 기법이 사용될 수 있다. 예시적인 기법에는, 예를 들어 Antibodies, Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)에 기술된 것과 같은 일상적인 교차-차단 분석이 포함된다. 다른 방법에는 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블롯 분석(Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248: 443-63), 펩티드 절단 분석 결정학적 연구 및 NMR 분석이 포함된다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 이용될 수 있다(Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항체가 상호작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 확인하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 질량 분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적인 용어로, 수소/중수소 교환 방법은 흥미 있는 단백질의 중수소-표지에 이어, 중수소-표지된 단백질에 항체를 결합시키는 것을 포함한다. 다음에, 단백질/항체 복합체를 물로 이동시키고 항체 복합체로 보호된 아미노산 내의 교환 가능한 프로톤이 계면의 일부가 아닌 아미노산 내의 교환 가능한 프로톤보다 더 느린 속도로 중수소-에서-수소로(deuterium-to-hydrogen) 다시-교환(back-exchange)을 받도록 한다. 결과적으로, 단백질/항체 계면의 일부를 형성하는 아미노산은 중수소를 보유할 수 있고, 따라서 계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교하여 상대적으로 더 높은 질량을 나타낸다. 항체의 해리 이후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분석법 분석을 받고, 이에 의해 항체가 상호작용하는 특정 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 나타낸다. 예를 들어, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267: 252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A 참조.
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원의 위치를 말한다. B-세포 에피토프는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치되는 인접 아미노산 또는 비인접 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성되는 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 대한 노출에서 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성되는 에피토프는 전형적으로 변성 용매 처리로 손실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 배좌에서 적어도 3, 그리고 보다 통상적으로, 적어도 5 또는 8-10 아미노산을 포함한다.
항원 구조-기반의 항체 프로파일링(Antigen Structure-based Antibody Profiling(ASAP))으로도 알려진 변형-보조 프로파일링(Modification-Assisted Profiling(MAP))는 화학적 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대한 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일 항원에 대하여 유도되는 다수의 단클론 항체(mAb)를 분류하는 방법이다(특별히 본원에 전체로서 참조로 도입되는 US 2004/0101920 참조). 각각의 카테고리는 다른 카테고리로 나타내는 에피토프와 명백히 상이하거나 부분적으로 중첩되는 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기술은 특성화가 유전적으로 별개의 항체에 중점을 둘 수 있도록 유전적으로 동일한 항체의 신속한 필터링을 허용한다. 하이브리도마 스크리닝에 적용시, MAP은 요망되는 특성을 갖는 mAb를 생산하는 희귀 하이브리도마 클론의 확인을 용이하게 할 수 있다. MAP은 본 발명의 항체를 상이한 에피토프에 결합하는 항체의 군으로 분류하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 457로 예시되는 것과 같은 천연 형태이거나, 또는 SEQ ID NO: 458로 예시되는 것과 같이 재조합으로 생산되는, MERS-CoV 스파이크 단백질에서 예시되는 임의의 하나 이상의 영역 내의 에피토프 또는 이의 단편에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 아미노산 잔기 367 - 606으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산을 포함하는 세포외 영역에 결합한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 SEQ ID NO: 457의 대략 위치 358 내지 대략 위치 450 범위의 아미노산 잔기; 또는 대략 위치 451 내지 대략 위치 606 범위의 아미노산 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 서열과 상호작용한다.
본 발명은 도 1에 수록된 세포주로부터 얻어지는 임의의 특이적인 예시적 항체와 동일한 에피토프, 또는 에피토프의 일부에 결합하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한, 도 1에 수록된 하이브리도마로부터 얻어지는 임의의 특이적인 예시적 항체와 MERS-CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편에 대한 결합에서 경쟁하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 도 1에 수록된 하이브리도마로부터 얻어지는 하나 이상의 항체와 MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 결합에서 교차-경쟁하는 항-MERS-CoV-S 항체를 포함한다.
해당 분야에 알려진 일상적인 방법을 사용하는 것에 의해, 항체가 비교 항-MERS-CoV-S 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 결합에 대하여 경쟁하는지를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 비교 항-MERS-CoV-S 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 비교 항체를 포화 조건 하에서 MERS-CoV 스파이크 단백질 또는 펩티드와 결합하도록 한다. 다음에, MERS-CoV 스파이크 단백질 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가 비교 항-MERS-CoV-S 항체와 포화 결합한 다음 MERS-CoV-S에 결합할 경우, 시험 항체는 비교 항-MERS-CoV-S 항체와 다른 에피토프에 결합한다는 결론을 내릴 수 있다. 반면, 시험 항체가 비교 항-MERS-CoV-S 항체와 포화 결합한 다음 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 본 발명의 비교 항-MERS-CoV-S 항체에 의해 결합되는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 비교 항-MERS-CoV-S 항체와 결합에 대하여 경쟁하는지를 결정하기 위해, 위에 기술된 결합 방법론은 두 가지 방향으로 수행된다: 제1 방향에서는, 비교 항체를 포화 조건 하에서 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하도록 한 다음 MERS-CoV-S 분자에 대한 시험 항체의 결합의 평가가 이어진다. 제2 방향에서는, 시험 항체를 포화 조건 하에서 MERS-CoV-S 분자에 결합하도록 한 다음 MERS-CoV-S 분자에 대한 비교 항체의 결합의 평가가 이어진다. 두 방향에서, 제1(포화) 항체만이 MERS-CoV-S 분자에 결합할 수 있을 경우, 시험 항체와 비교 항체는 MERS-CoV-S에 대한 결합에서 경쟁한다는 결론을 내린다. 해당 분야의 당업자에 의해 인정되는 바와 같이, 비교 항체와 결합에서 경쟁하는 항체가 비교 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합할 수 있는 것은 아니지만, 중첩 또는 인접 에피토프에 결합하는 것에 의해 비교 항체의 결합을 입체 구조적으로 차단할 수 있다.
두 개의 항체는, 하나가 다른 하나의 항원에 대한 결합을 경쟁적으로 억제(차단)할 경우, 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다. 즉, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과잉의 한 항체는, 경쟁적 결합 분석으로 측정시 다른 항체의 결합을 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 99%까지도 억제한다(예를 들어, Junghans et al., Cancer Res. 1990 50:1495-1502 참조). 대안으로서, 하나의 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 항원내 모든 아미노산 돌연변이가 본질적으로 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거할 경우, 두 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 하나의 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거할 경우 두 항체는 중첩되는 에피토프를 갖는다.
시험 항체의 결합의 관찰된 결핍이 사실 비교 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인한 것인지, 또는 입체 구조적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결핍에 책임이 있는지 여부를 확인하기 위해 추가적인 일상의 실험(예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)이 다음에 수행될 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라스몬 공명, 유동 세포분석 또는 해당 분야에서 가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 사용하여 수행될 수 있다.
면역컨쥬게이트
본 발명은 MERS 감염을 치료하기 위해 톡소이드 또는 항-바이러스 약물과 같은 치료적 모이어티에 컨쥬게이트된 인간 항-MERS-CoV-S 단클론 항체("면역컨쥬게이트")를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "면역컨쥬게이트"는 방사성 물질, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 단백질 또는 치료제에 화학적 또는 생물학적으로 연결된 항체를 말한다. 항체는 이의 표적에 결합할 수 있는 한, 방사성 물질, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 치료제에 분자를 따라 임의의 위치에서 연결될 수 있다. 면역컨쥬게이트의 예로는 항체 약물 컨쥬게이트 및 항체-톡신 융합 단백질이 포함된다. 일 구현예에서, 물질은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 제2의 다른 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 바이러스 감염된 세포에 특이적인 물질에 컨쥬게이트될 수 있다. 항-MERS-CoV-S 항체에 컨쥬게이트될 수 있는 치료제 모이어티의 유형은 치료되는 병태 및 달성되는 원하는 치료적 효과를 고려할 것이다. 면역컨쥬게이트를 형성하기에 적절한 물질의 예는 해당 분야에 알려져 있고; 예를 들어, WO 05/103081를 참조한다.
다중-특이성 항체
본 발명의 항체는 단일-특이성, 이중-특이성, 또는 다중-특이성일 수 있다. 다중-특이성 항체는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프에 대하여 특이적일 수 있거나, 하나보다 많은 표적 폴리펩티드에 대하여 특이적인 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244 참조.
본 발명의 임의의 다중-특이성 항원-결합 분자, 또는 이의 변종은 해당 분야의 당업자에게 알려진 표준 분자 생물학적 기법(예를 들어, 재조합 DNA 및 단백질 발현 기술)을 사용하여 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, MERS-CoV-S-특이적 항체는, MERS-CoV 스파이크 단백질의 별개 도메인에 결합하는 가변 영역이 단일 결합 분자 내에 이중-도메인 특이성을 부여하도록 함께 연결되는 이중-특이성 형식("이중-특이성")으로 생성된다. 적절하게 디자인된 이중-특이성은 특이성과 결합 활성 둘 다를 증가시키는 것을 통해 전체 MERS-CoV-스파이크-단백질 억제 효력을 증진시킬 수 있다. 개별 도메인에 특이성이 있는 가변 영역, (예를 들어, N-말단 도메인의 분절), 또는 한 도메인 내에서 상이한 영역에 결합할 수 있는 것은, 각각의 영역이 분리된 에피토프에, 또는 한 도메인 내에서 상이한 영역에 동시에 결합하는 것을 허용하는 구조적 스캐폴드에서 쌍을 이룬다. 이중-특이성의 한 예에서, 한 도메인에 대한 특이성이 있는 결합제로부터의 중쇄 가변 영역(VH)은, VH에 대한 원래의 특이성을 방해하지 않고 원래의 VH와 쌍을 이룰 수 있는 비-동족 VL 파트너를 확인하도록, 제2 도메인에 대한 특이성이 있는 일련의 결합제들로부터의 경쇄 가변 영역(VL)에 재결합된다. 이 방식에서, 단일 VL 분절(예를 들어, VL1)은 두 개의 상이한 VH 도메인(예를 들어, VH1 및 VH2)에 결합되어 두 개의 결합 "암(arm)"(VH1-VL1 및 VH2-VL1)으로 구성되는 이중-특이성을 생성한다. 단일 VL 분절의 사용은 시스템의 복잡성을 감소시키고, 이에 의해 이중-특이성을 생성하기 위해 사용되는 클로닝, 발현, 및 정제 공정에서 효율을 증가시키고 단순화시킨다(예를 들어, USSN13/022759 및 US2010/0331527 참조).
대안으로서, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 제2의 상이한 항-MERS-CoV-S 항체와 같이, 하나 보다 많은 도메인 및 제2 표적에 결합하는 항체는 본원에 기술되는 기법 또는 해당 분야의 당업자에게 알려진 다른 기법을 사용하여 이중-특이적 형식으로 제조될 수 있다. 별개의 영역에 결합하는 항체 가변 영역은, 예를 들어 MERS-CoV-S의 세포외 도메인에서 관련 위치에 결합하는 가변 영역에 함께 연결되어, 단일 결합 분자 내에 이중-항원 특이성을 부여할 수 있다. 적절히 디자인된 이러한 성질의 이중-특이성은 이중 기능으로 작용한다. 세포외 도메인에 대한 특이성이 있는 가변 영역은 세포외 도메인 밖에 특이성이 있는 가변 영역에 결합하고 각각의 가변 영역이 분리된 항원에 결합하는 것을 허용하는 구조적 스캐폴드에서 쌍을 이룬다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중-특이성 항체 형식은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하는데, 여기에서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산이 서로 다르고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 결핍된 이중-특이성 항체와 비교하여 단백질 A(Protein A)에 대한 이중-특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 일 구현예에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의한; EU 넘버링에 의하면 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 없애는 돌연변이를 포함한다. 제2 CH3는 추가로 Y96F 변형(IMGT에 의한; EU에 의하면 Y436F)을 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의한; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N, 및 V422I); 그리고 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의한; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I). 위에 기술된 이중-특이성 항체 형식에서 변경은 본 발명의 범위 내로 고려된다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 이중특이성 형식은, 예를 들어 scFv-기반 또는 디아바디 이중특이성 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 콰드로마(Quadroma), 놉스-인투-홀스(knobs-into-holes), 일반 경쇄(예를 들어, 놉스-인투-홀스가 있는 일반 경쇄), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab(DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이성 형식을 제한 없이 포함한다(예를 들어, Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, 및 전술한 형식의 검토를 위한 이에 인용된 참고문헌 참조). 이중특이성 항체는 또한, 예를 들어 펩티드/핵산 컨쥬게이션을 사용하여 구성될 수 있는데, 여기에서는 직교의 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산이 위치-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 컨쥬게이트를 생성하도록 사용된 다음 정의된 조성, 원자가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체 복합체로 자기-조립된다(예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec . 4, 2012] 참조).
치료적
투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료적 조성물은 개선된 수송, 전달, 용인성 등을 제공하기 위해 제형으로 도입되는 적절한 담체, 부형제, 및 다른 물질과 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형이 모든 약제학 화학자에게 알려진 처방서에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트제, 연고제, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예를 들어, LIPOFECTIN™), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 유제, 유제 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
항체의 용량은 투여받는 대상의 연령 및 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 항체가 성인 환자에서 질환 또는 장애를 치료하기 위해, 또는 이러한 질환을 예방하기 위해 사용될 때, 본 발명의 항체는 정상적으로 약 0.1 내지 약 60 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 50 mg/kg 체중의 단일 용량으로 투여하는 것이 유리하다. 병태의 중증도에 따라, 처치의 빈도 및 기간은 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 300 mg, 또는 약 10 내지 약 200 mg, 약 100 mg까지, 또는 50 mg까지의 초기 용량으로서 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 용량에 이어 대략 초기 용량과 동일하거나 이보다 적을 수 있는 양으로 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제2 또는 복수의 후속 용량의 투여가 뒤따르는데, 여기에서 후속 용량은 적어도 1 일 내지 3 일; 적어도 1 주, 적어도 2 주; 적어도 3 주; 적어도 4 주; 적어도 5 주; 적어도 6 주; 적어도 7 주; 적어도 8 주; 적어도 9 주; 적어도 10 주; 적어도 12 주; 또는 적어도 14 주로 나누어진다.
다양한 전달 시스템이 알려져 있고 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는데, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세 입자, 미세 캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내섭취가 있다(예를 들어, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 도입의 방법에는 피부내, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의하거나, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 소낭, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(예를 들어, Langer (1990) Science 249:1527-1533 참조).
본 발명의 항체를 전달하기 위한 나노입자의 사용 또한 본원에서 고려된다. 항체-컨쥬게이트된 나노입자는 치료적 및 진단적 응용 둘 다를 위해 사용될 수 있다. 항체-컨쥬게이트된 나노입자 및 제조 방법 및 용도는, 본원에 참조로 도입되는 Arruebo, M., et al. 2009("Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications" in J. Nanomat. Volume 2009, Article ID 439389, 24 pages, doi: 10.1155/2009/439389)에 구체적으로 기술된다. 나노입자는 바이러스 감염된 세포를 표적으로 하도록 개발되고 약제학적 조성물에 포함된 항체와 컨쥬게이트될 수 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는, 예를 들어, 각각 본원에 전체로서 도입된 US 8257740, 또는 US 8246995에 또한 기술되어 있다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구현예에서는 펌프가 사용될 수 있다. 다른 구현예에서는, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절된 방출 시스템은 조성물의 표적 가까이 위치할 수 있고, 따라서 전신적 용량의 일부만이 요구된다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피부내, 두개내, 복막내 및 근육내 주사, 점적 주입용 등의 제형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는, 예를 들어 위에 기술된 항체 또는 이의 염을 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매체 또는 오일 매체에 용해, 현탁화 또는 유화시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사용 수성 매체로서는, 예를 들어 생리식염수, 포도당 및 다른 보조 물질을 함유하는 등장 용액 등이 있고, 이들은 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(경화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매체로서는, 예를 들어 참기름, 대두유 등이 이용되는데, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이와 같이 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플에 충전된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 시린지로 피하 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 기구가 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 응용된다. 이러한 펜 전달 기구는 재사용 가능하거나 1 회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 기구는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되거나 약제학적 조성물을 포함하는 새 카트리지로 교체될 수 있다. 다음에 펜 전달 기구는 재사용될 수 있다. 1 회용 펜 전달 기구에서는 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 1 회용 펜 전달 기구는 기구 내의 저장소에 담긴 약제학적 조성물로 미리 충전된다. 일단 약제학적 조성물의 저장소가 비면, 전체 기구는 폐기된다.
많은 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 기구가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용된다. 예로는, 일부만 언급하여 AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 포함되지만, 명백히 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 이용되는 1 회용 펜 전달 기구의 예로는, 일부만 언급하여 SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK ™ 자동주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET ™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA ™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park, IL)이 포함되지만, 명백히 이에 제한되지 않는다.
유리하게는, 위에 기술된 경구 및 비경구 용도를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 제형으로 제조된다. 이러한 단위 용량의 제형에는, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등이 포함된다. 포함되는 항체의 양은 일반적으로 단위 용량; 특히 주사제 형태의 제형 당 약 5 내지 약 500 mg이고, 다른 제형에서 항체는 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 포함되는 것이 바람직하다.
항체의
치료적
용도
본 발명의 항체는 MERS 감염과 같은 MERS-코로나바이러스와 관련된 질환 또는 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방 및/또는 이러한 질환, 장애 또는 병태와 관련된 적어도 하나의 증상의 개선에 유용하다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 MERS 감염 환자에게 치료적 용량으로 투여할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS-코로나바이러스에 의해 야기되는 중증 및 급성 호흡기 감염으로 고통받는 대상을 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 숙주에서 바이러스 부담을 감소시키거나 바이러스 역가를 저하시키는 데 유용하다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS가 있는 대상의 폐에서 염증을 예방 또는 감소시키는 데 유용하다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS가 있는 대상에서 세포간, 세기관지주위 또는 혈관주위 염증, 폐포 손상 및 늑막 변화를 예방 또는 감소시키는 데 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 항체는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 병태의 중증도를 경감 또는 예방 또는 저하시키기 위해 투여될 수 있다. 항체는 열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사, 기관 기능부전(예를 들어, 신부전 및 신장 기능장애), 패혈성 쇼크 및 사망을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 MERS 감염의 적어도 하나의 증상의 중증도를 개선 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
면역손상된 개인, 고령자(65 세가 넘는), 2 세 미만의 아동, 중동(사우디 아라비아, 아랍 에미리트 연합국, 카타르 등) 국가 여행자, 보건 전문가, 낙타 또는 박쥐와 직업상 또는 여가 중에 접촉하는 사람, MERS 환자와 근접하는 가족 구성원, MERS 감염이 확인되거나 의심되는 사람과 접촉하는 성인 또는 아동, 및 병력(예를 들어, 폐 감염, 심장 질환 또는 당뇨병의 위험 증가)이 있는 환자와 같은 MERS 감염 진행 위험이 있는 대상에게 본 발명의 하나 이상의 항체를 예방적으로 사용하는 것 또한 본원에서 고려된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본 항체는 MERS 감염으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물 또는 의약의 제조를 위해 사용된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 항체는 MERS 감염을 치료 또는 개선하는 데 유용한 해당 분야의 당업자에게 알려진 임의의 다른 물질 또는 임의의 다른 요법과 함께 부가 요법으로서 사용된다.
조합 요법
조합 요법은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 및 본 발명의 항체와, 또는 본 발명의 항체의 생물학적 활성 단편과 유리하게 조합될 수 있는 임의의 추가적 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체는 MERS를 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 약물 또는 요법과 상승적으로 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 MERS 감염 환자에서 바이러스 부담을 감소시키기 위해, 또는 감염의 하나 이상의 증상을 개선시키기 위해 제2 치료제와 조합될 수 있다.
본 발명의 항체는 항-염증 약물(예를 들어, 코르티코스테로이드, 및 비-스테로이드성 항-염증 약물), 항-감염성 약물, MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 다른 항체, 항-바이러스 약물, 인터페론-알파-2b 플러스 근육내 리바비린, 회복기 환자 혈장, 주 바이러스 프로테아제의 억제제, 및 MERS-CoV 스파이크 단백질을 표적으로 하는 진입/융합 억제제, MERS-CoV 백신, 항생제, 항-산화제와 같은 식이 보조제 또는 MERS 감염을 치료하기 위한 임의의 다른 일시적 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 치료제는 MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 다른 항체이다. MERS-CoV에 대하여 광범위한 중화 또는 억제 활성을 갖는 항체의 조합("칵테일")을 사용하는 것이 본원에서 고려된다. 일부 구현예에서, 선택 압력의 결과로서의 신속한 돌연변이로 인한 MERS 바이러스의 도피 능력을 감소시키기 위해, 비-경쟁적 항체가 필요로 하는 대상에게 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합을 포함하는 항체는 스파이크 단백질에서 별개의 비-중첩 에피토프에 결합한다. 조합을 포함하는 항체는 DPP4에 대한 MERS-CoV 결합을 차단할 수 있거나, 멤브레인 융합을 방지/억제할 수 있다. 조합을 포함하는 항체는 EMC/2012, Jordan-N3/2012, England-Qatar/2012, Al-Hasa_1_2013, Al-Hasa_2_2013, Al-Hasa_3_2013, Al-Hasa_4_2013, Al-Hasa_12, Al-Hasa_15, Al-Hasa_16, Al-Hasa_17, Al-Hasa_18, Al-Hasa_19, Al-Hasa_21, Al-hasa_25, Bisha_1, Buraidah_1, England 1, Hafr-Al-batin_1, Hafr-Al-Batin_2, Hafr-Al-Batin_6, Jeddah_1, KFU-HKU 1, KFU-HKU 13, Munich, Qatar3, Qatar4, Riyadh_1, Riyadh_2, Riyadh_3, Riyadh_3, Riyadh_4, Riyadh_5, Riyadh_9, Riyadh_14, Taif_1, UAE, 및 Wadi-Ad-Dawasir를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 MERS-CoV 분리주의 MERS-CoV 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체의 조합을 이용하는 것 또한 본원에서 고려되는데, 여기에서 조합은 교차-경쟁하지 않는 하나 이상의 항체를 포함한다; 일부 구현예에서, 조합은 광범위한 중화 활성을 갖는 제1 항체를 좁은 범위의 분리주에 대한 활성을 갖고 제1 항체와 교차-경쟁하지 않는 제2 항체와 함께 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조합하여"는 추가의 치료적 활성 성분(들)이 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체의 투여 전, 이와 동시, 또는 후에 투여될 수 있는 것을 의미한다. 용어 "조합하여"는 또한 항-MERS-CoV-S 항체 및 제2 치료제의 순차적 또는 동시적 투여를 포함한다.
추가의 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체의 투여 전에 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여 1 주 전, 72 시간 전, 60 시간 전, 48 시간 전, 36 시간 전, 24 시간 전, 12 시간 전, 6 시간 전, 5 시간 전, 4 시간 전, 3 시간 전, 2 시간 전, 1 시간 전, 30 분 전, 15 분 전, 10 분 전, 5 분 전, 또는 1 분 미만 전에 투여될 경우, 제1 성분은 제2 성분 "전"에 투여된 것으로 간주될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가의 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체의 투여 후 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여 1 분 후, 5 분 후, 10 분 후, 15 분 후, 30 분 후, 1 시간 후, 2 시간 후, 3 시간 후, 4 시간 후, 5 시간 후, 6 시간 후, 12 시간 후, 24 시간 후, 36 시간 후, 48 시간 후, 60 시간 후, 72 시간 후에 투여될 경우, 제1 성분은 제2 성분 "후"에 투여된 것으로 간주될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 추가의 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체의 투여와 동시에 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 "동시" 투여는, 예를 들어 각각 약 30 분 이하 이내로 대상에게 투여되는 단일 제형, 또는 별도의 제형으로, 항-MERS-CoV-S 항체 및 추가의 치료적 활성 성분을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 별도의 제형으로 투여될 경우, 각각의 제형은 동일한 경로를 통해 투여될 수 있고(예를 들어, 항-MERS-CoV-S 항체와 추가의 치료적 활성 성분 둘 다 정맥내 등으로 투여될 수 있음); 대안으로서, 각각의 제형이 다른 경로를 통해 투여될 수 있다(예를 들어, 항-MERS-CoV-S 항체는 정맥내 투여될 수 있고, 추가의 치료적 활성 성분은 경구 투여될 수 있다). 어떤 경우에도, 성분을 동일 경로의 의해 단일 제형으로, 별도의 제형으로, 또는 다른 경로에 의해 별도의 제형으로 투여하는 것은 모두 본 개시의 목적을 위한 "동시 투여"로 고려된다. 본 개시의 목적을 위해, 추가의 치료적 활성 성분의 투여 "전", "이와 동시", 또는 "후"(이들 용어는 본원에서 위에 정의됨)에 항-MERS-CoV-S 항체를 투여하는 것은 추가의 치료적 활성 성분과 "조합하여" 항-MERS-CoV-S 항체를 투여하는 것으로 고려된다.
본 발명은, 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체가 본원의 다른 곳에서 기술되는 추가의 치료적 활성 성분(들)의 하나 이상과 공동-제형화된 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 요법
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체(또는 항-MERS-CoV-S 항체 및 본원에서 언급되는 임의의 추가 치료적 활성 물질의 조합을 포함하는 약제학적 조성물)의 단일 용량이 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-MERS-CoV-S 항체(또는 항-MERS-CoV-S 항체 및 본원에서 언급되는 임의의 추가 치료적 활성 물질의 조합을 포함하는 약제학적 조성물)의 복수 용량이 정의된 기간에 걸쳐 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이 양태에 따른 방법은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체의 복수 용량을 대상에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "순차적으로 투여하는 것"은 항-MERS-CoV-S 항체의 각각의 용량이 다른 시점에서, 예를 들어 예정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)을 두고 분리된 다른 날에 대상에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 항-MERS-CoV-S 항체의 단일 초기 용량에 이어서, 항-MERS-CoV-S 항체의 하나 이상의 제2 용량, 그리고 이어서 선택적으로 항-MERS-CoV-S 항체의 하나 이상의 제3 용량을 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량," "제2 용량," 및 "제3 용량"은 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체 투여의 시간적 순서를 말한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 개시에 투여되는 용량("기준선 용량"으로도 언급됨)이고; "제2 용량"은 초기 용량 이후에 투여되는 용량이고; 그리고 "제3 용량"은 제2 용량 이후에 투여되는 용량이다. 초기, 제2, 및 제3 용량은 모두 동일한 양의 항-MERS-CoV-S 항체를 포함할 수 있지만, 일반적으로 투여의 빈도 면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 용량에 포함되는 항-MERS-CoV-S 항체의 양은 치료 과정 동안 서로 변화한다(예를 들어, 적절히 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 2 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5)의 용량이 "도입 용량(loading doses)"으로서 치료 요법의 개시에 투여된 다음, 더 적은 빈도 기반(예를 들어, "유지 용량")으로 투여되는 다음 용량이 이어진다.
본 발명의 특정 예시적 구현예에서, 각각의 제2 및/또는 제3 용량은 직전 용량 이후 1 내지 48 시간(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 또는 26½ 이상)에 투여된다. 본원에서 사용되는 구절 "직전 용량"은 일련의 다중 투여에서, 사이에 오는 용량 없이 순서에서 바로 다음 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 항-MERS-CoV-S 항체의 용량을 의미한다.
본 발명의 이 양태에 따른 방법은 임의 횟수의 제2 및/또는 제3 용량의 항-MERS-CoV-S 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서는, 단일의 제2 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서는, 2 이상((예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상)의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서는, 단일의 제3 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서는, 2 이상((예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상)의 제3 용량이 환자에게 투여된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 제2 및/또는 제3 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐 변화할 수 있다. 투여의 빈도는 또한 임상적 검사 이후 개별 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 중에 조정될 수 있다.
항체의 진단적 용도
본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체는, 예를 들어 진단적 목적을 위해 샘플에서 MERS-CoV를 검출 및/또는 측정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서는 바이러스 감염과 같은 질환 또는 장애를 검출하기 위한 분석에서 하나 이상의 본 발명의 항체의 사용을 고려한다. MERS-CoV의 예시적인 진단적 분석은, 예를 들어 환자로부터 얻어진 샘플을 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체와 접촉시키는 것을 포함하는데, 여기에서 항-MERS-CoV-S 항체는 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나, 환자 샘플로부터 MERS-CoV를 선택적으로 분리하기 위한 포획 리간드로서 사용된다. 대안으로서, 비표지된 항-MERS-CoV-S 항체는 그 자체가 검출 가능하게 표지된 제2 항체와 조합하여 진단적 응용에서 사용될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예를 들어 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 형광 또는 화학발광 모이어티, 예를 들어 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민; 또는 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플 중에서 MERS-CoV를 검출 또는 측정하기 위해 사용될 수 있는 특정 예시적 분석은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역분석(RIA), 및 형광-활성화 세포 분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따른 MERS-CoV 진단적 분석에 사용될 수 있는 샘플은 환자로부터 얻을 수 있는 임의의 조직 또는 액체 샘플을 포함하는데, 이는 정상적 또는 병리학적 조건 하에서 검출 가능한 양의 MERS-CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(예를 들어, MERS-CoV와 관련된 질환에 걸리지 않은 환자)로부터 얻어진 특정 샘플에서 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수준이 먼저 MERS-CoV의 기준선 또는 표준 수준을 설정하기 위해 측정될 것이다. 다음에, 이러한 MERS-CoV의 기준선 수준이 MERS-CoV-관련 병태 또는 이러한 병태와 관련된 증상을 갖는 것으로 의심되는 개인으로부터 얻어진 샘플에서 측정된 MERS-CoV의 수준에 대하여 비교될 수 있다.
MERS-CoV 스파이크 단백질에 특이적인 항체는 추가의 표지 또는 모이어티를 포함하지 않을 수 있거나, 이들은 N-말단 또는 C-말단 표지 또는 모이어티를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 분석에서, (혹시, 있을 경우) 표지의 위치는 펩티드가 결합되는 표면에 대하여 펩티드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅될 경우, N-말단 비오틴을 포함하는 펩티드는 펩티드의 C-말단 부분이 표면으로부터 원위가 되도록 배향될 것이다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 만들고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 기술을 해당 분야의 당업자에게 제공하도록 제시되고, 본 발명자들이 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하도록 노력하였지만, 일부 실험적 오류 및 편차가 이해되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
실시예
1:
MERS
-
CoV
스파이크 단백질에 대한 인간 항체의 생성
MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 인간 항체는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 VELOCIMMUNE® 마우스에서 생성하였다. 마우스를 전체-길이 MERS-CoV 스파이크 단백질을 암호화하는 DNA 구조체에 이어서 GenBank Accession AFS88936.1(SEQ ID NO: 457)의 아미노산 367 - 606 범위의 스파이크 단백질의 정제된 단편을 포함하는 부스터 용량으로 면역화하였다. MERS-CoV S 단백질(EMC/2012 - GenBank JX869059)을 암호화하는 코돈 최적화된 cDNA 서열을 GeneArt에 의해 합성하고 표준 발현 벡터로 클로닝하였다. 수용체 결합 도메인(RBD)에서의 MERS-CoV S 단백질 변종을 암호화하는 플라스미드를 제조자의 지침에 따라 QuikChange II(Agilent Technologies)를 사용한 돌연변이생성에 의해 생성하였다.
항체 면역 반응은 MERS-CoV-S-특이적 면역분석에 의해 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성될 때, 비장세포를 수확하고 마우스 골수종 세포와 융합하여 이의 생존 능력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성하였다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 MERS-CoV-S-특이적 항체를 생산하는 세포주를 확인하여 선택하였다. 항원-특이적 항체를 발현하는 총 696 하이브리도마 중, 182 개가 DPP4와 스파이크 단백질 사이의 상호작용을 차단하는 것을 발견하였고, 123 개는 MERSpp의 표적 세포로의 진입을 차단하였다. 이러한 방식으로 생성된 예시적인 세포주는 HBVX06H05, HBVX11H04, HBVX11D02, HBVZ10E10, HBVY09F08, HBVZ05G02, HBVZ09B06, HBVY01F08, HBVY10G02, HBVY04B06, HBVY07D10, HBVZ08A09, HBVZ05G04, HBVY06C07, HBVY03H06, HBVZ10G06, HBVZ04F10, HBVX11E09, HBVY06H09, HBVZ05B11, HBVY02E05 및 HBVZ04C07로 지칭되었다. 세포주를 사용하여 몇 개의 항-MERS-CoV-S 키메라 항체(즉, 인간 가변 도메인과 마우스 불변 도메인을 소유하는 항체)를 얻었으며; 이러한 방식으로 생성된 예시적인 항체는 H1M15277N, H2aM15279N, H1M15280N, H2aM15278N, H2aM15271N, H1M15267N, H2bM15292N, H2bM15291N, H1M15290N, H1M15293N, H1M15289N, H1M15269N, H2aM15287N, H1M15288N, H2aM15268N, H2aM15270N, H2aM15281N, 및 H2aM15272N로 지칭되었다.
표 1은 상응하는 하이브리도마 상등액으로부터 얻은 선택된 키메라 항체를 보여준다.
본원에 전체로서 특히 참고로 도입되는 미국 특허 제7582298호에 기술된 바와 같이, 항-MERS-CoV-S 항체 또한 골수종 세포와 융합되지 않은 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접 분리하였다. 이 방법을 사용하여, 몇 가지 완전 인간 항-MERS-CoV-S 항체(즉 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 소유하는 항체)를 얻었으며; 이러한 방식으로 생성된 예시적인 항체는 H4sH15188P, H1H15188P, H1H15211P, H1H15177P, H4sH15211P, H1H15260P2, H1H15259P2, H1H15203P, H4sH15260P2, H4sH15231P2, H1H15237P2, H1H15208P, H1H15228P2, H1H15233P2, H1H15264P2, H1H15231P2, H1H15253P2, H1H15215P, 및 H1H15249P2로 지칭하였다.
이 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체의 생물학적 특성은 아래 제시되는 실시예에서 구체적으로 기술된다.
실시예
2:
하이브리도마
상등액의 특성화
ELISA 결합 분석을 수행하여 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 항체 상등액(위에 기술된 하이브로도마로부터 얻어진)을 확인하였다. C-말단에서 인간 IgG1 분자의 Fc 부분과 함께 발현된 MERS-CoV-S의 수용체 결합 도메인(aa E367-Y606)으로 구성되는 단백질(MERS RBD-hFc; SEQ ID NO: 458)을 PBS 완충액 중 96-웰 플레이트 상에 2 ㎍/mL로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 비특이적 결합 위치를 다음에 PBS 중 0.5%(w/v) BSA의 용액을 사용하여 차단하였다. 하이브리도마 상등액을 차단 완충액에서 1:50으로 희석하고 실온에서 1 시간 동안 MERS RBD 코팅된 플레이트에 결합하도록 하였다. 세척 후, 결합된 항체를 HRP 컨쥬게이트된 a-hFc 다클론 항체(Jackson Immunochemical)를 사용하여 검출하였다. 샘플을 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 용액(TMB; BD Biosciences)으로 전개하여 비색 반응을 생성한 다음 1M 황산으로 중화시킨 후 Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 1에 나타낸다. 450 nm에서 신호의 강도를 사용하여 추가 특성화에서 항체를 선택하였다.
하이브리도마 상등액에 대한 항원 결합에서 결합의 회합 및 해리 속도 상수(각각 k a 및 k d), 평형 해리 상수 및 해리 반감기(각각 K D 및 t½)를 Biacore 4000 또는 Biacore T200 기기에서 실-시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서 분석을 사용하여 결정하였다(실시예 4에 구체적으로 기술됨). 도 1에 나타낸 바와 같이, 22 개 중 21 하이브리도마 항체가 245 pM 내지 21.5 nM 범위의 KD 값으로 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하였다.
동족 결합 파트너인 인간 디펩티딜 펩티다제 4(hDPP4)에 대한 MERS의 수용체 결합 도메인(MERS-RBD) 결합을 차단하는 항-MERS 코로나바이러스 스파이크 단백질 항체의 능력을 ELISA-기반의 면역분석으로 평가하였다. 간단하게는, C-말단에서 6x 히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 디펩티딜 펩티다제 4(hDPP4-6His; R&D cat#1180-SE)를 PBS 완충액 중 96-웰 플레이트 상에 2 ㎍/mL로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 비특이적 결합 위치를 다음에 PBS 중 0.5%(w/v) BSA의 용액을 사용하여 차단하였다. 이 플레이트를 사용하여 C-말단에서 인간 IgG1 분자의 Fc 부분과 함께 발현된 MERS-RBD(aa E367-Y606)(MERS RBD-hFc; SEQ ID NO: 458)를 항-MERS 항체 상등액의 희석액으로 예비-평형화된 MERS RBD-hFc 용액에서 측정하였다. 300 pM 일정 농도의 MERS RBD-hFc를 10% 용량의 항-MERS 항체 상등액으로 예비-혼합한 다음, 실온(RT)에서 1 시간 배양하여 항체-항원 결합이 평형에 도달하도록 하였다. 다음에 평형화된 샘플 용액을 hDPP4-6his-코팅된 플레이트에 옮겼다. RT에서 1 시간의 결합 후, 플레이트를 세척하고 결합된 MERS RBD를 HRP 컨쥬게이트된 a-hFc 다클론 항체(Jackson Immunochemical)를 사용하여 검출하였다. 샘플을 TMB 용액(BD Biosciences, #51-2606KC 및 #51-2607KC)으로 전개하여 비색 반응을 생성한 다음 1M 황산으로 중화시킨 후 Victor X5 플레이트 판독기에서 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 일정 농도의 MERS RBD-hFc 단독에서 측정된 흡광도는 0% 차단으로 정의되고 첨가된 MERS RBD-hFc가 없이 측정된 흡광도는 100% 차단으로 정의된다. 차단 백분율을 미리 정의된 100% 차단으로부터 뺀 배경(HRP 컨쥬게이트된 a-hFc 항체 단독으로부터의 신호)과 MERS RBD-hFc 단독에서의 신호 사이의 차이에 대하여 항체의 존재시 관찰되는 신호의 감소 비율로서 계산하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 분리된 독립 하이브리도마로부터 유래된 항-MERS-CoV-S 항체 22 개 중 17 개가 DPP4에 대한 MERS-CoV 스파이크 단백질의 결합을 90% 넘게 차단하였다.
분리된 독립 하이브리도마로부터 유래된 항-MERS-CoV-S 항체를 MERS-감염성의 중화에 대하여 시험하였다(실시예 5에 구체적인 분석). 도 1에 나타낸 바와 같이, 22 개 중 12 세포 항-MERS-CoV-S 하이브리도마 항체가 MERS-감염성을 90% 넘게, 그리고 68.4 pM 내지 3.58 nM 범위의 IC50으로 억제 또는 중화하였다.
실시예
3:
중쇄
및
경쇄
가변 영역 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
표 2는 본 발명의 선택된 항-MERS-CoV-S 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다.
상응하는 핵산 서열 식별자는 표 3에 제시된다.
항체는 본원에서 전형적으로 다음 명명법에 따라 언급되었다: Fc 접두사(예를 들어 "H4xH," "H1M," "H2M," 등), 다음에 숫자 식별자(예를 들어, 표 2에 나타낸 바와 같이 "15177," "15228," "15268," 등), 다음에 "P," "P2," "N," 또는 "B" 접미사. 따라서, 이 명명법에 따라 항체는 본원에서, 예를 들어 "H1H15177P," "H1H15228P2," "H2M15268N" 등과 같이 언급될 수 있다. 본원에서 사용되는 항체 명칭에서의 H4sH, H1M, 및 H2M 접두사는 항체의 특정 Fc 영역 이소형을 나타낸다. 예를 들어, "H4sH" 항체는 US20100331527에 개시된 바와 같이 2 이상의 아미노산 변화가 있는 인간 IgG4 Fc를 갖고, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 갖고, "H2M" 항체는 마우스 IgG2 Fc(a 또는 b 이소형)를 갖는다(모든 가변 영역은 항체 명칭에서 첫 번째 'H'로 나타내듯이 전체가 인간임). 해당 분야의 당업자에게 인정될 것처럼, 특정 Fc 이소형을 갖는 항체는 다른 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예를 들어, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있음), 어떤 경우에도 가변 도메인(CDR을 포함하는)-표 2에 나타낸 숫자 식별자로 나타냄-은 동일하게 유지될 것이고, 항원에 대한 결합 특성은 Fc 도메인의 성질과 무관하게 동일 또는 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
실시예
4: 표면
플라스몬
공명에 의해 결정되는
MERS
-
CoV
-S에 대한 항체 결합
정제된 항-MERS-CoV-S 항체 또는 하이브리도마 상등액에 대한 항원 결합에서 결합의 회합 및 해리 속도 상수(각각 k a 및 k d), 평형 해리 상수 및 해리 반감기(각각 K D 및 t½)를 Biacore 4000 또는 Biacore T200 기기에서 실-시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서 분석을 사용하여 결정하였다. Biacore 센서 표면을 다클론 토끼 항-마우스 항체(GE, # BR-1008-38) 또는 단클론 마우스 항-인간 Fc 항체(GE, # BR-1008-39) 중 하나로 유도체화하여, 각각 마우스 Fc 또는 인간 Fc 중 하나와 함께 발현되는 항-MERS-CoV-S 단클론 항체 대략 100-900 RU를 포획하였다. 항-MERS-CoV-S 항체에 대한 결합을 시험하기 위한 MERS-CoV 시약은 C-말단 인간 IgG1 Fc와 함께 발현되는 재조합 MERS-CoV-S 수용체 결합 도메인(MERS RBD-hFc; SEQ ID NO: 458)을 포함하였다. 3.7 nM 내지 200 nM 범위의 상이한 농도의 MERS-CoV 시약을 항-MERS-CoV-S 단클론 항체 포획된 표면 위에 30 μL/분의 유속으로 Biacore 4000에서, 또는 50 μL/분으로 Biacore T200에서 주입하였다. 포획된 단클론 항체에 대한 MERS-CoV 시약의 결합을 3 내지 5 분 동안 모니터링하는 한편, 이들의 항체로부터의 해리를 7 내지 10 분 동안 HBST 러닝 버퍼(0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% v/v 계면활성제 P20)에서 모니터링하였다. 실험은 25℃에서 수행되었다. 운동 회합(k a) 및 해리(k d) 속도 상수를 Scrubber 2.0c 곡선 맞춤 소프트웨어를 사용하여 데이터를 1:1 결합 모델로 처리하고 맞춤으로써 결정하였다. 다음에 결합의 해리 평형 상수(K D) 및 해리 반감기(t½)를 다음과 같이 운동 속도 상수로부터 계산하였다: K D(M) = k d / k a 및 t½(분) = [ln2/(60*k d)].
초기 실험에서, 결합의 해리 평형 상수 및 해리 반감기를 22 하이브리도마 상등액에서 결정하였다(실시예 2에 기술됨).
다음의 실험에서, 위에 기술된 표면 플라스몬 공명 분석을 사용하여 정제된 항체의 MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 결합을 시험하였다.
표 4 및 5에서 보듯이, 항체는 25℃에서 77.5 pM 내지 18.5 nM 범위의 KD 값을 갖고 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하였다. 항체는 25℃에서 2.2 내지 262 분 범위 및 37℃에서 1.8 내지 244 분 범위의 해리 반감기(t½) 값을 나타내었다.
실시예
5:
MERS
감염성의 항체-매개 중화
재료 및 방법
슈도입자의
생성
MERS 스파이크 단백질을 발현하는 플라스미드 구조체, HIV gag-pol, 및 반딧불이 루시퍼라제를 암호화하는 HIV 프로바이러스 벡터의 혼합물과 함께 293T 세포를 공동-형질감염시키는 것에 의해 MERS 슈도입자(MERSpp; 바이러스 유사 입자-VLP로도 호칭됨)를 생성하였다. MERSpp를 포함하는 상등액을 형질감염 후 72 시간에 수확하여 원심분리를 이용해 투명하게 하고, 농축, 부분표본으로 하여 -80℃로 동결시켰다. 대조 슈도입자는 MERS-CoV 스파이크 단백질을 발현하는 플라스미드를 수포성 구내염 바이러스 당단백질(Vesicular Stomatitis Virus Glycoprotein(VSVg))을 암호화하는 플라스미드로 교체함으로써 생성하였다.
MERSpp
-기반의 분석
항체의 희석물을 MERSpp와 함께 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 1% EDTA를 사용하여 완전 DMEM 배지 중 Huh7 세포를 분리시키고, 세척 및 항체/MERSpp 혼합물과 함께 72 시간 동안 배양하였다. 감염 효율을 루시퍼라제 검출에 의해 BrightGlo® 루시퍼라제 분석(Promega, San Luis Obispo, CA, USA)으로 정량화하고 Victor® X3 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)에서 광 생산에 대하여 판독하였다.
바이러스-기반의 분석
웰 당 1x104 Vero E6 세포를 96-웰 플레이트로 실험 1 일 전에 접종하였다. 500 TCID50의 MERS-CoV EMC/2012 균주를 100 ㎕ 정상 Vero E6 성장 배지 중 정해진 양의 항체와 혼합하고 실온에서 30 분 동안 배양한 다음 혼합물을 Vero E6 세포로 첨가하였다. 감염-후 2 일에, 제조자의 지침에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 분석(Promega)을 사용하여 세포 사멸을 평가하였다. 발광은 Spectramax M 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 판독하였다. 데이터는 모의-감염된 대조군의 백분율로서 표현하였다.
결과
항-
MERS
-
CoV
-S 항체에 의한
MERS
-
CoV
의 중화
초기 실험에서, 분리된 독립 하이브리도마로부터 유래된 항-MERS-CoV-S 항체를 MERS-감염성의 중화에 대하여 시험하였다. 도 1에서 보듯이, 22 개 중 12 개 세포 항-MERS-CoV-S 하이브리도마 항체가 MERS-감염성을 90% 넘게, 그리고 68.4 pM 내지 3.58 nM 범위의 IC50으로 억제 또는 중화하였다.
다음의 실험에서, 정제된 항체를 생 MERS 바이러스(분리주: EMC/2012) 및 MERSpp의 중화에 대하여 시험하였다. 결과는 표 6 및 7에 나타낸다.
위의 데이터는 본 발명의 항-MERS-CoV-S 항체가 MERS-CoV의 민감한 세포로의 진입을 강력하게 차단하고 감염성을 중화시키는 것을 시사한다.
항-
MERS
-
CoV
-S 항체에 의한 임상적 분리주의 중화
RNA 바이러스는 저-적합도 게놈 복제 기구를 암호화하는데, 이는 바이러스가 숙주 환경에 신속하게 적응하는 것을 허용한다(Malpica et al 2002; Genetics 162: 1505-1511). 그러나, MERS-CoV와 같은 코로나바이러스는 3'-to-5' 엑소-리보뉴클레아제 활성이 있는 비-구조적 단백질을 암호화하는데, 이는 복제 중에 교정 기능을 제공하고 돌연변이 카타스트로피 유도 없이 게놈의 코딩 능력을 크게 증가시킨다(Cotton et al 2013; Lancet doi:10.1016/S0140-6736(13)61887-5). 그럼에도 불구하고, MERS-CoV 유행 최초 2 년 동안 샘플링된 복수의 임상적 분리주의 서열 결정에서는 바이러스의 MERS-CoV S 단백질이 진화 중인 것을 밝혔다(Cotton et al 2014; MBio 5 doi:10.1128/mBio.01062-13). 이 연구를 위해, MERS-CoV 임상적 분리주의 38 NCBI 기탁 서열이 정렬되고 최초 분리된 균주 EMC/2012의 서열과 비교되었다. 스크리닝 분석의 디자인을 기반으로, 본 발명의 항체는 MERS-CoV S 단백질의 RBD 내에 결합하는 것으로 예상되었고, 따라서 서열의 비교는 특히 아미노산 367-606에 초점을 두었다. 서열 결정된 임상적 분리주와 원형 EMC/2012 서열 사이에서 상이한 7 개의 다른 아미노산 A431P, S457G, S460F, A482V, L506F, D509G 및 V534A이 확인되었다(표 8).
RBD 내에서 보존된 영역에 결합하고 2014년 7월까지 서열 결정된 모든 MERS-CoV 임상적 분리주를 중화시키는 항체의 능력을 시험하기 위해, 위치-지향성 돌연변이 생성을 사용하여 모든 S 단백질 변종을 암호화하는 플라스미드 구조체를 생성하였다. 이들을 사용하여 변형된 S 단백질을 갖는 MERSpp 슈도타입을 생성하고 중화 분석을 시행하였다. 위에 언급된 돌연변이를 갖고 생성된 MERSpp를 사용하여 정제된 항체(실시예 1에 기술된)에서 MERS-감염성의 중화를 시험하였다. 표 9 및 10은 MERSpp 변종의 중화 백분율을 보여준다.
이들 데이터는 본 발명의 항체가 바이러스의 자연적 진화 중에 보존된 MERS-CoV 스파이크 단백질의 영역에 결합하는 것을 제시한다.
본 발명의 항-
MERS
-
CoV
-S 항체는 이전에
분리된
항-
MERS
-
CoV
항체보다 더 효과적인 중화제이다
본 발명의 선택된 항체의 효력을 이전에 분리된 단클론 항체와 비교하였다. MERS-CoV S 단백질에 결합하고 바이러스 진입을 차단하는 항체를 선택하기 위해, 3 군을 시험관내 항체 분리 방법, 즉 파지 디스플레이(Tang et al 2014, PNAS doi:10.1073/pnas.1402074111; and Ying et al 2014, J. Virol. doi:10.1128/JVI.00912-14) 및 효모 디스플레이(Jiang et al 2014, Sci. Transl. Med. doi:10.1126/scitranslmed.3008140)에 사용하였다. 이 연구를 위해, MERS-CoV를 중화하고 다양한 에피토프에 결합하는 것으로 보고된 공개된 가변 도메인을 갖는 3 개의 항체 패널을 선택하였다. 항체 3B12(Tang et al 2014, PNAS doi:10.1073/pnas.1402074111), MERS-4 및 MERS-27(Jiang et al 2014, Sci. Transl. Med. doi:10.1126/scitranslmed.3008140)에 대한 서열을 인간 IgG1 불변 도메인으로 클로닝한 다음, 본 발명의 선택된 항체와 유사하게 발현 및 정제하였다. 위에 기술된 모든 임상적 분리주 및 원형 EMC/2012 서열을 갖고 생성된 슈도입자를 사용하여 모든 항체의 중화 효능을 시험하였다.
MERSpp 변종에 대한 선택된 항체의 중화 IC50은 표 11에 나타낸다. 표 11에서 보듯이, H1H15211P는 1.3E-11M 내지 6.5E-11M 범위의 IC50 값으로 모든 분리주를 중화시킬 수 있었다. 유사한 값은, 항체에 대한 부분적 저항성을 나타내는 V534A 변종을 예외로 하여, H1H15277N에서도 관찰되었다. 그러나, 이 아미노산 변화가 단일 MERS-CoV 분리주(Riyadh_2)에서만 관찰된 것은 무가치한데, 이는 2012년에 분리되었고 MERS-CoV 진화 계보에서 죽은 가지의 일부이다.
H1H15211P 및 H1H277N은 가장 강력한 비교 항체인 MERS-4보다 적어도 1 로그 더 낮은 IC50 값으로 MERSpp를 중화시킨다. 또한, 3B12 및 MERS-27 둘 다 MERS-CoV S 단백질에서 덜 보존된 위치에 결합하는 것으로 보이는데, 복수의 임상적 분리주의 서열을 갖는 슈도입자가 이들 항체로 중화될 수 없었기 때문이다.
이들 데이터는 본 발명의 항체가 단지 시험관내 생화학적 특징을 기반으로 분리된 몇 가지 항체와 비교하여 개선된 효능을 가지고 더 광범위한 MERS-CoV 분리주를 중화시킬 수 있음을 시사한다.
실시예
6: 항-
MERS
-
CoV
-S 항체 사이의
옥텟
(Octet) 교차-경쟁
MERS-CoV S 항체 사이의 결합 경쟁은 Octet® RED96 바이오센서(Pall ForteBio Corp)에서의 실시간 무-표지 바이오-층 간섭측정 분석을 사용하여 결정되었다. 전체 실험은 25℃에서 HBS-P 옥텟 완충액(10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4, 1 mg/mL BSA) 중에 1000 rpm 속도의 플레이트 진탕과 함께 수행되었다. 항체가 인간 Fc 태그에 융합된 재조합에 의해 발현된 MERS 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(MERS RBD-hFc; SEQ ID: 458)에서 각각의 에피토프에 대한 결합에서 서로 경쟁할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 사용전-혼합 분석 형식을 채택하였고 50 nM의 MERS-CoV-RBD-mFc를 500 nM의 상이한 항-MERS 단클론 항체(이후 mAb-2로 언급됨)와 함께 결합 경쟁 분석 수행 전 적어도 2 시간 동안 예비-배양하였다. 비-특이적 단클론 항체를 이소형 대조로서 MERS-RBS.mFc와 함께 배양하였다. 항-hFc 다클론 항체로 코팅된 옥텟 바이오센서(Pall ForteBio Corp., Cat# 18-5060)를 먼저 50 ㎍/mL 용액을 포함하는 웰로 4 분 동안 침지시켜 대략 2 nm의 항-MERS 항체(이후 mAb-1으로 언급됨)를 포획하였다. 포획 단계에 이어서, 100 ㎍/mL의 비-특이적 완전 인간 단클론 항체를 포함하는 웰로 옥텟 바이오센서를 침지시켜 비어있는 항-hFc 다클론 항체를 포화시켰다. 최종적으로, 50 nM의 MERS-RBD-mFc 및 500 nM의 mAb-2의 사용전-혼합된 샘플을 포함하는 웰로 바이오센서를 4 분 동안 침지시켰다. 바이오센서를 HBS-P 옥텟 완충액에서 실험의 모든 단계 사이에 세척하였다. 실-시간 결합 반응을 실험 과정 동안 모니터링하고 모든 단계의 종결시 결합 반응을 측정하였다. MERS-RBD-mFc 및 mAb-2의 예비-복합체에 대한 mAb-1 결합의 반응을 비교하고 상이한 항-MERS 단클론 항체의 경쟁적/비-경쟁적 행동을 결정하였다.
이 실시예에서 사용된 실험적 조건 하에서, 교차 경쟁(즉, 두 방향의 항체 간 경쟁)을, 예를 들어 다음에 대하여 관찰하였다: (a) H2aM15281N, H1M15290N, H1M15293N, 및 H2bM15291N; (b) H2aM15272N, H2bM15292N, 및 H2aM15271N; 그리고 (c) H2aM15268N, H1M15267N, H2M15279N, H1M15289N, 및 H1M15277N(도 2).
다른 실험에서는, 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접적으로 분리된 선택된 항체(실시예 1에 기술됨) 사이의 결합 경쟁을 측정하였다. 이 실시예에서 사용된 실험적 조건 하에서, 교차 경쟁(즉, 두 방향의 항체 간 경쟁)을, 예를 들어 다음에 대하여 관찰하였다: (a) H1H15215P, H1H15177P, H1H15203P, 및 H1H15211P; (b) H1H15188P, H1H15208P, H1H15228P2, H1H15233P2, H1H15237P2, H1H15253P2, 및 H1H15259P2; 그리고 (c) H1H15231P2, H1H15249P2, H1H15260P2, 및 H1H15264P2(도 3).
다른 실험에서는, 두 개의 항체 H1H15211P와 H1H15277N 사이의 결합 경쟁을 모니터링하였다.
표 12는 두 항체가 서로 억제하지 않는 것, 그리고 MERS-CoV RBD에 대한 한 항체의 결합이 제2 항체의 결합을 여전히 허용하는 것을 보여준다. 이들 데이터는 두 항체가 별개의 비-중첩 에피토프에 결합하는 것을 시사한다. 한 항체에 의한 선택적 압력의 결과로서의 한 에피토프의 돌연변이는 다른 것의 결합에 영향을 미치지 않을 것이다.
실시예
7: 항-
MERS
-
CoV
-S 항체의
생체내
효능
재료 및 방법
인간
DPP4
녹인(
knockin
) 마우스의 생성
MERS 스파이크 단백질은 마우스 DPP4와 상호작용하지 않기 때문에, MERS-CoV 감염의 인간화 모델을 VelociGene® 기술을 사용하여 생성하였다(Valenzuela et al 2003, Nat. Biotechnol. 21: 652-659). 간단하게는, 79 kb 마우스 Dpp4 대응 서열을 교체하기 위해 3' UTR을 포함하는 엑손 2부터 26까지 82 kb 인간 DPP4 게놈 DNA를 포함하도록 큰 표적 벡터(LTVEC)를 구성하였다. Dpp4 유전자를 포함하는 마우스 BAC RP23-362N15 및 인간 BAC RP11-68L22를 Blast를 사용하여 식별하고 서열을 Illumina 벤치 탑 시퀀서 MiSeq를 사용하여 확인하였다. LTVEC를 F1 하이브리드(129S6SvEvTac/C57BL6NTac) ES 세포에 전기천공하였다. G418-저항성 콜로니를 전기천공 10 일 후에 선택하고 대립형질 상실(loss-of-allele) 분석에 의해 정확한 표적화를 위해 스크리닝하였다. VelociMouse® 방법이 사용되었는데(Poueymirou, et. al. 2007; Nature Biotechnology 25: 91-99), 여기에서는 표적화된 ES 세포를 비-압축된 8-세포기 스위스 웹스터 배아로 주입하여, 인간 DPP4 유전자 대립형질을 전달하는 전체 ES 세포-유래의 F0 세대 마우스를 생산하였다. 모든 동물 절차는 NIH의 실험 동물 케어 및 사용 지침의 권고에 따라 엄격히 실시되었다. 프로토콜은 Regeneron Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)에서 승인되었다. 본 방법은 본원에 전체로서 도입되는 2014년 9월 17일자 출원된 US 특허출원 제62/051,626호에 구체적으로 기술되어 있다. 형질전환 마우스 또한 마우스 게놈에 hDPP4 유전자를 임의 삽입하여 생성하였다.
동물 실험
6- 내지 8-주령의 인간화 DPP4 마우스에 실험에 따라 감염-전 1 일 또는 감염-후 1 일에 지시된 양의 항체 또는 대조로서 멸균 식염수를 복막내(i.p.) 주사하였다. 비강내 접종 전, PBS에 희석하여 마우스 당 총 용량 50 ㎕로 한 자일라진(0.38 mg/마우스; Lloyd laboratories) 및 케타민(1.3 mg/마우스; Henry Schein animal health)의 혼합물을 사용하여 마우스를 복막내 주사로 마취시켰다. 마취 후, 마우스를 PBS 또는 PBS에 희석하여 총 접종원 50 ㎕로 한 2x105 pfu의 MERS-CoV(Jordan) 중 하나로 비강내 접종하였다. 실험 중, 감염 전과 실험 중 매일 마우스의 체중을 달아 MERS-CoV 유도 체중 감소를 평가하였다. 치사량의 이소플루오란(Butler Animal Health Supply)을 사용하여 감염-후 제2 또는 제4 일에 마우스를 안락사시켰다. MERS-CoV 복제 및 병리학의 추가 분석을 위해 폐를 수확하였다.
MERS
-
CoV
RNA 분석
제조자의 지침에 따라 Magnalyzer(Roche)를 사용하여 1 mL의 Trizol®(Life Technologies Inc) 중에 균질화시킴으로써 마우스 폐로부터 RNA를 추출하였다. 피막 유전자의 게놈 상향 영역(UpE); 뉴클레오캡시드 메신저 RNA의 리더 서열(리더 프라이머)을 표적으로 하는 Life Technologies로부터 얻어진 이중 프라이머를 사용하여 제조자의 지침에 따라 Taqman® Fast 바이러스 1-단계 마스터 믹스(Applied Biosystems)를 사용하여 MERS-CoV RNA의 수준을 평가하고 마우스 18S rRNA(내인성 대조)와 비교하였다. qPCR 반응을 Microamp® 급속 광학 반응 플레이트(Applied Biosystems)에서 7500 급속 DX 실-시간 PCR 기기(Applied Biosystems)로 판독하고, 비감염 대조를 1로 하여 델타 Ct 방법을 사용하여 데이터를 분석하였다. 검출된 MERS-CoV RNA 백분율을 이소형-매치된 대조 항체로 처치된 감염 마우스에서 검출된 RNA의 수준과 비교하여 표시하였다.
MERS
-
CoV
역가의
플라크 분석
Magnalyzer(Roche)를 사용하여 마우스 폐를 1 mL의 PBS에서 유리 비드로 60 초 동안 6000 rpm에서 균질화시켰다. 다음에 균질물을 10 분 동안 10,000 rpm에서 원심분리하고 상등액을 Vero E6 세포에서 플라크 분석에 의해 분석하여 처치 후 남아있는 바이러스의 수준을 정량하였다. 플라크 분석은 플레이트를 3 일 동안 방치하여 플라크가 나타나도록 하는 것을 제외하고, 앞서 기술한 것과 같이 수행하였다.
조직학적 분석
조직학 슬라이드를 고정된 파라핀-매립 조직의 5-㎛ 절편으로부터 제조하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 광학 현미경으로 필드를 조사하고 분석하였다. 세포간, 세기관지주위 및 혈관주위 염증의 정도를 0 내지 5까지 점수를 매겼다. 각각의 실험 군에서, 슬라이드를 블라인드로 하고 0 내지 5까지 점수를 매기고 균주, 시점 및 처치를 비교하는 표로 만들었다. 세기관지 상피 및 폐포 손상의 존재, 흉막 변화 및 기관지혈관주위 염증 정도와 같은 다른 조직학적 특징 또한 본문에서 각 군에 대하여 언급하였다. 각 마우스에서 전체 염증 점수를 각 군에서 평균을 내고 각 군 및 시점에서 모든 마우스의 평균 점수로서 제시하였다.
결과
DPP4
인간화 마우스는
MERS
-
CoV
감염에 민감성이다
항-바이러스 분자의 생체내 시험은 MERS-CoV 감염에 대하여 민감성인 소동물 모델을 필요로 한다. 마우스는 MERS-CoV 감염에 대하여 민감성이 아니다. 마우스와 인간 DPP4 서열의 서열 비교는 이전에 MERS-CoV S 단백질과 이의 수용체 사이의 접촉 위치로서 확인된 아미노산이 두 종 간에 상이한 것을 밝혔다. 또한, 마우스 세포에서 인간 DPP4의 발현은 MERSpp 진입 및 MERS-CoV 전파를 허용하여, 바이러스의 진입이 마우스 세포의 감염에서 제한 단계이고 마우스 DPP4와 MERS-CoV 당단백질 사이의 상호작용의 결여가 시험관내에서 종 친화성을 규정하는 것을 나타낸다.
본 발명자는 마우스 DPP4 대신 인간 DPP4를 발현하는 마우스는 MERS-CoV에 민감성일 것이고 항-MERS-CoV 치료제의 생체내 시험을 허용할 것이라는 가설을 세웠다. VelociGene® 기술을 이용하여 마우스 Dpp4 유전자의 79kb를 인간 오솔로그의 82kb로 교체하였다. 결과로서 얻어진 마우스는 마우스 조절 요소의 제어 하에 완전 인간 DPP4를 발현하여, 적절한 발현 조절 및 단백질 조직 분포를 보존한다.
인간화 마우스 및 형질전환 마우스가 MERS-CoV 감염을 지지할 수 있는지를 시험하기 위해, 한 초기 실험에서는 형질전환 마우스를 제-1 일에 200 ㎍의 항-MERS-CoV-S 항체 또는 이소형 대조로 복막내 처치하고 제0 일에 MERS-CoV(~106 pfu의 EMC2012)로 비강내 감염시켰다. 감염-후 4 일에 폐를 수확하고 바이러스의 RNA 수준을 RT-PCR로 측정하여 바이러스 부담에 대한 항체의 효과를 조사하였다. 표 13은 이소형 대조의 백분율로서 표현된 복제 RNA 및 바이러스 게놈 RNA의 평균 수준을 보여준다. H1H15211P 처치는 감염된 마우스에서 바이러스 RNA의 약 500-배 감소를 야기하였다.
다른 실험에서는, 6 내지 8 주령의 인간화 DPP4(huDPP4) 마우스를 MERS-CoV로 비강내 접종하였다. 비록 질환의 임상적 징후 또는 사망은 제4 일까지 관찰되지 않았지만, 접종-후 제2 및 제4 일에 마우스를 안락사시키고 폐를 절개하였다. 바이러스 RNA 수준을 얻기 위해, 폐를 Trizol®에서 균질화시키고, MERS-CoV에 특이적인 프라이머를 사용하여 실시간 PCR로 분석하였다(도 4 및 5). 바이러스 역가를 얻기 위해, 폐를 PBS에서 균질화시키고, 원심분리에 의해 투명하게 하고 Vero E6 세포에서 역가를 측정하였다(도 6). 폐에서 활발한 MERS-CoV 복제는 감염 2 및 4 일 후에 명백하였다. MERS-CoV 리더에 특이적인 프라이머 세트를 사용한 RNA 정량은 단지 복제 MERS-CoV를 증폭시키기 위해 고안된 것으로, 제2 일에 수집된 폐에서 높은 수준의 MERS-CoV 복제 RNA를 보여주었고, 이들 수준은 감염 후 제4 일 내내 유지되었다(도 5). Vero E6 세포에서 폐 균질물의 플라크 분석은 감염 후 제2 일에 ~7.27x104 pfu/g 폐 및 제4 일에 ~3.75x105 pfu/g 폐의 MERS-CoV(Jordan) 수준을 정량하여(도 6), huDPP4 마우스의 폐에서 MERS-CoV의 활동적 복제를 나타내었다. 이들 데이터는 VelociGene® 기술을 사용한 수용체 DPP4의 인간화가 생체내 MERS-CoV 처치를 평가하기 위해 사용될 수 있는 마우스에서의 MERS-CoV의 활발한 모델을 생성하는 것을 시사한다.
MERS-CoV(Jordan 균주) 또는 PBS(모의 감염) 중 하나로 비강내 접종된 huDPP4 마우스로부터의 폐로 병리학적 변화를 분석하였다. 감염 후 제2 일에, 세기관지주위 염증은 폐 도처에서 발견된 세기관지 세포 구조의 변형과 함께 명백하였다. 폐포 구조에서 최소의 혈관-주위 염증 또는 영향이 이 시점에서 주목되었다. 감염 4 일 후에, 유의성 있는 세포간 침투가 혈관주위 수구양연형성 및 광범위한 폐포 비후와 함께 관찰되었다. 세기관지 변형도 여전히 존재하였다. 중요하게는, 이러한 병리가 MERS-CoV 감염된 인간에서 보이는 유의성 있는 폐 질환 및 간질성 폐렴의 전개의 방사선 소견과 일치하는 것으로, 이러한 MERS-CoV 감염의 인간화 DPP4 생체내 모델이 인간의 MERS-CoV 감염에서 보이는 병리학적 후유증을 개괄하는 것을 시사한다.
추가 실험(아래 참조)에서, 감염된 마우스에 1 이상의 용량의 정제된 항체(실시예 1에서 기술된) 또는 항체의 조합을 예방적 및/또는 치료적으로 투여하여 MERS 감염에 대한 이들의 효능을 시험하였다.
H1H15211P
및
H1H15277N
은 인간화
DPP4
마우스를
MERS
-
CoV
감염으로부터 보호한다
인간화 DPP4 마우스가 MERS-CoV에 대하여 민감성인 것이 확립되어, 이 모델을 두 개의 단클론 항체의 활성을 생체내 평가하기 위해 사용하였다. 마우스에 200 ㎍, 20 ㎍ 또는 2 ㎍의 H1H15211P, 또는 H1H15277N, 또는 200 ㎍의 hIgG1 이소형 대조 항체를 1x105 pfu의 MERS-CoV(Jordan 균주)로 비강내 감염 24 시간 전에 i.p. 주사하였다. 도 7 및 8에서 보는 바와 같이, 두 항체는 폐에서 MERS-CoV 특이적 RNA 수준을 이소형 대조 항체와 비교하여 마우스 용량 당 200 ㎍에서 2 로그 넘게 유의성 있게 저하시킬 수 있었다. H1H15211P는 20 ㎍ 용량에서 MERS-CoV RNA 수준을 감소시키는데 동일 용량에서 H1H15277N과 비교하여 더욱 효과적이었다. 어느 한 항체의 2 ㎍ 투여는 이소형 대조 처치 군과 비교하여 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 비효과적이었다. MERS-CoV 역가를 폐에서 분석할 때(도 9) H1H15211P의 200 ㎍ 및 20 ㎍ 용량 둘 다 바이러스 수준을 분석에서 검출 수준 가깝게 감소시키는 것이 발견되었다(2x103 pfu/mL). H1H15277N은 200 ㎍ 용량에서 H1H15211P과 동등하게 유효한 한편, 20 ㎍ 및 2 ㎍은 바이러스 억제의 용량 의존성 억제를 보인다. 이들 데이터는 H1H15211P 및 H1H15277N이 생체내 MERS-CoV 감염을 효과적으로 차단할 수 있음을 시사한다.
감염 4 일 후 H1H15277N, H1H15211P 또는 hIgG1 이소형 대조 항체로 감염-전 24 시간에 처치된 마우스로부터의 폐에서 조직학적 분석도 수행하였다. hIgG 이소형 대조 항체로 전-처치된 마우스로부터의 폐는 증가된 세포간 염증, 혈관주위 수구양연형성, 및 폐포 중격의 비후와 함께 유의성 있는 폐 병리를 나타내었다. 200 ㎍의 H1H15277N 또는 H1H15211P로 처치된 마우스는 세포간에서 염증성 세포의 최소병소 및 작은 세기관지 수구양연형성과 함께 감소된 염증을 나타냈다. 20 ㎍의 H1H15277N 및 H1H15211P로 전-처치된 마우스에서는, 더 높은 항체 군과 비교하여 중등도 수준의 혈관주위 수구양연형성 및 세포간 염증이 발견되었다. 대조적으로, 2 ㎍의 항체 전-처치된 군은 hIgG1 이소형 대조과 유사한 병리를 가져 유의성 있는 세포간 염증 및 우세한 혈관주위 염증을 나타내었다. 블라인드 조직학적 점수(도 10)는 처치된 마우스에서 감소된 염증 점수를 반영한다. 이들 발견은 H1H15277N 및 REGN 3051이 이들 마우스에서 결정된 바이러스 RNA 수준 및 바이러스 역가를 뒷받침하는 MERS-CoV 감염 후의 폐 병리에서 용량-의존성 감소를 부여하는 것을 입증한다.
종합하면, 이들 데이터는 H1H15211P 및 H1H15277N이 감염 1 일 전 주사시 MERS-CoV 감염 및 질환을 생체내에서 차단할 수 있음을 나타낸다. 본 발명자들의 지식으로, H1H15211P 및 H1H15277N은 MERS-CoV 감염의 생체내 모델에서 효능을 나타내는 것을 보여준 최초의 완전-인간 항체이다.
H1H15211P
및
H1H15277N
은
MERS
-
CoV
로 감염된 인간화
DPP4
마우스를 치료할 수 있다
감염 후 MERS-CoV 복제 및 폐 병리를 억제하는 능력은 잠재적 치료제에서 요망되는 특성이다. H1H15211P가 치료적 효과를 가질 수 있는지 여부를 평가하기 위해, huDPP4 마우스를 MERS-CoV로 감염시킨 다음, 24 시간 후 500 ㎍의 hIgG 이소형 대조 또는 H1H15211P 500 ㎍ 또는 200 ㎍으로 i.p. 주사하였다. 감염 4 일 후에 마우스를 안락사시키고 마우스 폐에서 바이러스 RNA, 바이러스 역가 및 폐 병리를 분석하였다. 500 ㎍ 및 200 ㎍ 용량 둘 다에서 H1H15211P는 마우스의 폐에서 바이러스 RNA 수준을 대조 항체 처치된 마우스와 비교하여 약 10 배 감소시킬 수 있었다(도 11 및 12). 동일 마우스의 폐 역가는 감염 4 일 후에 폐에서 바이러스 수준의 2 로그 감소 보다 큰 유의성 있는 감소를 나타내었다(도 13). 이들 데이터는 H1H15211P가 바이러스 접종 24 시간 후에 투여시에도 바이러스 복제를 유의성 있게 억제할 수 있음을 나타낸다.
조직학적 분석은 감염 24 시간 후 hIgG 대조 항체, 500 ㎍ 또는 200 ㎍ H1H15211P로 처치된 마우스에서 수행되었다. 대조 항체로 처치된 마우스는 유의성 있는 세포간 염증, 혈관-주위 수구양연형성 및 폐포 중격의 비후와 함께 위의 대조와 유사한 병리를 나타내었다. 200 ㎍ 또는 500 ㎍의 H1H15211P로 처치된 마우스는 폐 도처에서 감소되고 단지 초점성인 혈관-주위 염증이 있는 최소의 세포간 염증을 가졌다. 블라인드 조직학적 점수는 처치된 마우스에서 감소된 염증 점수를 나타낸다(도 14). 이들 데이터는 치료적 용량의 H1H15211P가 MERS-CoV 유도의 폐 병리를 감염-후 24 시간에 주어진 경우에도 감소시키는 것을 보여준다.
본 발명은 본원에 기술되는 특정 구현예에 의하여 범위가 제한되지 않을 것이다. 실제로, 본원에 기술된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 기술 및 첨부된 도면으로부터 해당 분야의 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 들어오는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
<120> HUMAN ANTIBODIES TO MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME -CORONAVIRUS SPIKE PROTEIN
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<150> US 62/051,717
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<160> 458
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 1
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctggatt cacctttagc agctatgaca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attcgtggta gtggtcatac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgttgtat 240
ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attattgtgt gaaagatggg 300
agtatcgtag ggttcgaccc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Arg Gly Ser Gly His Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Gly Ser Ile Val Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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1 5
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<223> synthetic
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Val Lys Asp Gly Ser Ile Val Gly Phe Asp Pro
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<223> synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gactattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> DNA
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<223> synthetic
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Gln Thr Ile Ser Ser Trp
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Lys Ala Ser
1
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<212> DNA
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<220>
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<211> 9
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Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Tyr Thr
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<223> synthetic
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caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg ctccttcagc gtctatgcta tcagctgggt gcgccaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccaa tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccaggacag attcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccatgt attactgtgc gagagagggg 300
gatattgtag tactaccagc tggtaagggg ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Val Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Phe Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 19
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Gly Ser Phe Ser Val Tyr Ala
1 5
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
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atcatcccaa tctttggtac agca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
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<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 23
gcgagagagg gggatattgt agtactacca gctggtaagg ggggtatgga cgtc 54
<210> 24
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Ala Arg Glu Gly Asp Ile Val Val Leu Pro Ala Gly Lys Gly Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 25
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttggtttc tcatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaagtcct 300
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 27
cagagcctcc tgcatggtaa tggatacaac tat 33
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Leu Val Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 31
atgcaagctc tacaaagtcc ttggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 32
Met Gln Ala Leu Gln Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc cgggggggtc cctgagagtc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aactatgaca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta ttggtgctac cacatattac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccata tccagagaca attccaagaa cacggtgttt 240
ctgcaaatga atagtctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgt gaaaggggga 300
cctatagtgg ctacggatta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ile Gly Ala Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Gly Pro Ile Val Ala Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 35
ggattcacct ttagcaacta tgac 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attagtggta ttggtgctac caca 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
gtgaaagggg gacctatagt ggctacggat tac 33
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Val Lys Gly Gly Pro Ile Val Ala Thr Asp Tyr
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<212> DNA
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<223> synthetic
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aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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aaggcgtct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Lys Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Trp Thr
1 5
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<211> 354
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Ser Gly Gly Asn Ser Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Glu
1 5
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
<400> 53
attagtagta gtggtggtgc cata 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 54
Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ala Ile
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gcgcgatccg actccggtgg taactcgagg tac 33
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<212> PRT
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Ala Arg Ser Asp Ser Gly Gly Asn Ser Arg Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
gtcacttgtc gggcgagtca ggatattagc aactggttag tctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240
gaagattttg cgacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcctac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
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100 105
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1 5
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<223> synthetic
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Arg Gly Ser Gly Phe Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Ser Ile Val Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
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<212> DNA
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<212> DNA
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gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Phe Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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65 70 75 80
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85 90 95
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<223> synthetic
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<223> synthetic
<400> 117
atatattata ctgggaacac c 21
<210> 118
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<223> synthetic
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Ile Tyr Tyr Thr Gly Asn Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 120
Ala Arg Gln Phe Ala Asp Leu Asn Tyr Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 121
gaggtgcagc tggtggagtc ggggggaggc ttggttcagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ctcctttagc agctatggca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggtc gtggtggtaa cacatactcc 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
cttcaaatga atggcctgag agccgaggac tcggcctttt attactgtgc gaaagtgggg 300
acttatagtt cttcgtcccc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 122
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Asn Thr Tyr Ser Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Gly Thr Tyr Ser Ser Ser Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 123
ggattctcct ttagcagcta tggc 24
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 124
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 125
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 125
attagtggtc gtggtggtaa caca 24
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 126
Ile Ser Gly Arg Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 127
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 127
gcgaaagtgg ggacttatag ttcttcgtcc ccctttgact ac 42
<210> 128
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 128
Ala Lys Val Gly Thr Tyr Ser Ser Ser Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 129
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 129
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctctaac agctatccca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gaggtggtaa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cactctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggccgtat attactgtgc ggaaactgga 300
actgcctttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 130
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Asn Ser Tyr
20 25 30
Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Arg Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Glu Thr Gly Thr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 131
ggattcacct ctaacagcta tccc 24
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 132
Gly Phe Thr Ser Asn Ser Tyr Pro
1 5
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 133
attagtggta gaggtggtaa caca 24
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 134
Ile Ser Gly Arg Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 135
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 135
gcggaaactg gaactgcctt tgactac 27
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 136
Ala Glu Thr Gly Thr Ala Phe Asp Tyr
1 5
<210> 137
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 137
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc aataataatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggactggatt gggagtatct attatagtgg gaatacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaaga tgagttctgt gaccgccaca gacacggctc tgtattactg tgcgagacag 300
ggagcagatc acaactgggt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 138
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 138
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asn
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Thr Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gln Gly Ala Asp His Asn Trp Val Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 139
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 139
ggtggctcca tcagcaataa taattactac 30
<210> 140
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 140
Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asn Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 141
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 141
atctattata gtgggaatac c 21
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 142
Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 143
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 143
gcgagacagg gagcagatca caactgggtc gacccc 36
<210> 144
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 144
Ala Arg Gln Gly Ala Asp His Asn Trp Val Asp Pro
1 5 10
<210> 145
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 145
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgttg tctctggatt cacctctaga aactatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgggag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca atcccaagaa cacgttgtat 240
ctacaaatga acagcctgag agccgaggac acggccctat attactgtgc ggaagatcct 300
ggaacttctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 146
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Ser Arg Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Glu Asp Pro Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 147
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 147
ggattcacct ctagaaacta tgcc 24
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 148
Gly Phe Thr Ser Arg Asn Tyr Ala
1 5
<210> 149
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
attagtggta gtggtgggag caca 24
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 150
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 151
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 151
gcggaagatc ctggaacttc ttttgactac 30
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 152
Ala Glu Asp Pro Gly Thr Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 153
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaggt atatactatg atggaagtaa taaatactat 180
ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctatat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagatcgg 300
ggtaataacc actactatca taataatccc tactactatt atcacggttt ggacgtctgg 360
ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 390
<210> 154
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Asn His Tyr Tyr His Asn Asn Pro Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr His Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 155
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 155
ggattcacct tcagtaacta tggc 24
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 156
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 157
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 157
atatactatg atggaagtaa taaa 24
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 158
Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 159
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 159
gcgagagatc ggggtaataa ccactactat cataataatc cctactacta ttatcacggt 60
ttggacgtc 69
<210> 160
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 160
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Asn His Tyr Tyr His Asn Asn Pro Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr His Gly Leu Asp Val
20
<210> 161
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 161
gaaatagttt tgacacagag tcccggcaca ctgtcactct ctcccgggga aagagccacc 60
ttgtcatgta gagcaagtca gtcagtctct agctcttatc tcgcctggta ccagcagaag 120
ccgggacagg cccctagact gctgatctac ggggcaagtt ccagggccac cggaatcccc 180
gaccggttca gtggaagcgg aagcggaacc gattttactt tgacgatttc tagactggag 240
ccagaggatt tcgccgttta ctattgtcaa cagtacggaa gcagcccgtg gacgtttggc 300
cagggcacga aggtagaaat caag 324
<210> 162
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 162
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 163
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
agagcaagtc agtcagtctc tagctcttat ctcgcc 36
<210> 164
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 165
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
ggggcaagtt ccagggccac c 21
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 167
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
caacagtacg gaagcagccc gtggacg 27
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 169
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgctctg tctctggtgg ctccatcact agttcctatt ggagctggat ccggcagccc 120
ccaggaaggg gcctggagtg gattggatat gtctattact acgggaccac caaatacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccacatca atggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaact ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag actggaacta 300
ctctttgact actggggcca gggaaccctg gtcactgtct cctca 345
<210> 170
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val Tyr Tyr Tyr Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Thr Ser Met Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Glu Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 171
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
ggtggctcca tcactagttc ctat 24
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser Tyr
1 5
<210> 173
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
gtctattact acgggaccac c 21
<210> 174
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
Val Tyr Tyr Tyr Gly Thr Thr
1 5
<210> 175
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
gcgagactgg aactactctt tgactac 27
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Ala Arg Leu Glu Leu Leu Phe Asp Tyr
1 5
<210> 177
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcagtg tctctggtgg ctccatcaac aataataatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggagggggct ggagtggatt gggagtttct tttatagtgg gcccacctac 180
tacaacccgt ccctcaggag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgaactctgt aaccgccgca gacacggcta tatattactg tgcgagacag 300
gatgggaact actaccccct ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 178
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Phe Phe Tyr Ser Gly Pro Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gln Asp Gly Asn Tyr Tyr Pro Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 179
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
ggtggctcca tcaacaataa taattactac 30
<210> 180
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 180
Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
ttcttttata gtgggcccac c 21
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Phe Phe Tyr Ser Gly Pro Thr
1 5
<210> 183
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
gcgagacagg atgggaacta ctaccccctc tttgactac 39
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Ala Arg Gln Asp Gly Asn Tyr Tyr Pro Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 185
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccaggg ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagccc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgacct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag atcccttaac 300
tggggacccc cttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 186
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Pro Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Leu Asn Trp Gly Pro Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 187
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
ggtggctcca tcagtagtta ctac 24
<210> 188
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 189
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
atctattaca gtgggagccc c 21
<210> 190
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Pro
1 5
<210> 191
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 191
gcgagatccc ttaactgggg accccctttt gactac 36
<210> 192
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Ala Arg Ser Leu Asn Trp Gly Pro Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 193
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctctgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcaaaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tttaataact ggccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Asn Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 195
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 196
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 197
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
ggtgcatcc 9
<210> 198
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 199
cagcagttta ataactggcc gtacact 27
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 200
Gln Gln Phe Asn Asn Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 201
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtccag cctctggatt cacctttagc aactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgctac cacaaagtac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatt tccagagaca attccaggaa tacgctatat 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaggggggt 300
tcggggagtt atttccctta ctactactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 202
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 202
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ala Thr Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 203
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 203
ggattcacct ttagcaacta tgcc 24
<210> 204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 204
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 205
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 205
attagtggta gtggtgctac caca 24
<210> 206
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 206
Ile Ser Gly Ser Gly Ala Thr Thr
1 5
<210> 207
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 207
gcgaaggggg gttcggggag ttatttccct tactactact acggtttgga cgtc 54
<210> 208
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 208
Ala Lys Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 209
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 209
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga tagtgccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtggctc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaa 318
<210> 210
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 210
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 211
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 211
cagactgtta gcagcaac 18
<210> 212
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 212
Gln Thr Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 213
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 213
ggtgcatcc 9
<210> 214
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
Gly Ala Ser
1
<210> 215
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 215
cagcagtatt ataactggtg gacg 24
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 216
Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr
1 5
<210> 217
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 217
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggtc gtggtggtaa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acaccctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatagg 300
ggttttgggt tcttcgatat ctggggccgt ggcaccctgg ccactgtctc ctca 354
<210> 218
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 218
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Phe Gly Phe Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Ala Thr Val Ser Ser
115
<210> 219
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 219
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 220
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 221
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 221
attagtggtc gtggtggtaa caca 24
<210> 222
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
Ile Ser Gly Arg Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 223
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 223
gcgaaagata ggggttttgg gttcttcgat atc 33
<210> 224
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 224
Ala Lys Asp Arg Gly Phe Gly Phe Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 225
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 225
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagt aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagttcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaaa taaatatcaa a 321
<210> 226
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Ile Asn Ile Lys
100 105
<210> 227
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 227
caggacatta gtaactat 18
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 228
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 229
gatgcatcc 9
<210> 230
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 230
Asp Ala Ser
1
<210> 231
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 231
caacagtatg ataatctccc attcact 27
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 232
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 233
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 233
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtagtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtct attactgtgc ggaaggggga 300
gacgtggatt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 234
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 234
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Glu Gly Gly Asp Val Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 235
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 235
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 236
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 236
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 237
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 237
attagtggta gtggtagtag caca 24
<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 238
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr
1 5
<210> 239
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 239
gcggaagggg gagacgtgga ttttgactac 30
<210> 240
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 240
Ala Glu Gly Gly Asp Val Asp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 241
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 241
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 242
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 242
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 243
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 243
cagagcatta gcagctat 18
<210> 244
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 244
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 245
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 245
gctgcatcc 9
<210> 246
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 246
Ala Ala Ser
1
<210> 247
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 247
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 248
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 248
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 249
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 249
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggaatg gattgggtac atctattaca gtgggagcgc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctaagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgtgag agaccgggac 300
ctactccttg accactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 250
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 250
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Asp Arg Asp Leu Leu Leu Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 251
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 251
ggtggctcca tcagtagtta ctac 24
<210> 252
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 252
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 253
atctattaca gtgggagcgc c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 254
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala
1 5
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 255
gtgagagacc gggacctact ccttgaccac 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 256
Val Arg Asp Arg Asp Leu Leu Leu Asp His
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 257
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggaa aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca ggaccactgg tttcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgtacac ttttggccag 300
gggaccatgc tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 258
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Thr Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Met Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cagagtgtta gcagcaac 18
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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ggtgcatcc 9
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<211> 3
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<223> synthetic
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Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 263
cagcagtata ataactggcc gtacact 27
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 264
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Tyr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 265
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc acttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctt tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagttga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaggga 300
acgtattacg attctttgac tggttattac acccactact accgtatgga cgtctggggc 360
caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387
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<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Thr Tyr Tyr Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr His
100 105 110
Tyr Tyr Arg Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 267
ggaggcacct tcagcactta tgct 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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atcatccctt tctttggtac agca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Ala
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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gcgagagagg gaacgtatta cgattctttg actggttatt acacccacta ctaccgtatg 60
gacgtc 66
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 272
Ala Arg Glu Gly Thr Tyr Tyr Asp Ser Leu Thr Gly Tyr Tyr Thr His
1 5 10 15
Tyr Tyr Arg Met Asp Val
20
<210> 273
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 273
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg cgacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 274
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 275
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 275
cagaccatta gcagctat 18
<210> 276
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 276
Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 277
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 278
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 279
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 280
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 281
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttctggagt caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctt tctttggtac agcaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacggtt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagataat 300
ccggaactaa ctaaggaggg gtactaccac tactacgcta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 282
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Pro Glu Leu Thr Lys Glu Gly Tyr Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 283
ggagtcacct tcagcagcta tgct 24
<210> 284
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 284
Gly Val Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 285
atcatccctt tctttggtac agca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 286
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Ala
1 5
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 287
gcgagagata atccggaact aactaaggag gggtactacc actactacgc tatggacgtc 60
<210> 288
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 288
Ala Arg Asp Asn Pro Glu Leu Thr Lys Glu Gly Tyr Tyr His Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Met Asp Val
20
<210> 289
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 289
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 290
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 291
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 291
cagagcatta gcagctat 18
<210> 292
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 292
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 293
gctgcatcc 9
<210> 294
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 294
Ala Ala Ser
1
<210> 295
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 295
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 296
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 296
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 297
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggagtc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctttgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gaggtggtac tacatactac 180
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gtgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatagg 300
gggttcgggg tctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 298
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 298
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Met Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Val Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Phe Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 299
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 299
ggattcacct ttagcagctt tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 300
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala
1 5
<210> 301
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 301
attagtggta gaggtggtac taca 24
<210> 302
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 302
Ile Ser Gly Arg Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 303
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 303
gcgaaagata gggggttcgg ggtctttgac tac 33
<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 304
Ala Lys Asp Arg Gly Phe Gly Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 305
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 305
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagggtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggtcattaac aattatttaa attcgtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatctgcgat gcatccaatg tggaaacagg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagact 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcactttcgg cggagggacc 300
aaggtggagg tcaaa 315
<210> 306
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 306
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Val Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Ser Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Cys Asp Ala Ser Asn Val Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105
<210> 307
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 307
caggtcatta acaattat 18
<210> 308
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 308
Gln Val Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 309
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 309
gatgcatcc 9
<210> 310
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 310
Asp Ala Ser
1
<210> 311
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 311
caacagtatg ataatctcac t 21
<210> 312
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 312
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Thr
1 5
<210> 313
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 313
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggaacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgatctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtctcaact attagtggga gtggtgttaa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgcat 240
ctacaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgttt atcactgtgc gaaagaggga 300
ttggattgtg ctaatggtgt atgctataac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 314
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 314
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Val Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Leu Asp Cys Ala Asn Gly Val Cys Tyr Asn Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 315
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 315
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<210> 316
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 316
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 317
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 317
attagtggga gtggtgttaa caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 318
Ile Ser Gly Ser Gly Val Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 319
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 320
Ala Lys Glu Gly Leu Asp Cys Ala Asn Gly Val Cys Tyr Asn Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 321
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattaac agctttttaa attggtatca tcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaattcct gatctatagt gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagcag tctgcaacct 240
gaagattttt caacttacta ctgtcaacag agttacagta tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 322
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ser Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 324
Gln Ser Ile Asn Ser Phe
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ser Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Leu Thr
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<223> synthetic
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tcctgtgcag cctctggatt catcttcggt agttatgaga tgaactgggt ccgccaggct 120
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<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 330
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Gly Gln Leu Gly Arg Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Gly Phe Ile Phe Gly Ser Tyr Glu
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Arg Glu Arg Gly Gln Leu Gly Arg Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 337
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ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccatcagaaa 120
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ggccaaggga ccaaggtgga aatcaaa 327
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 338
Glu Ile Val Leu Thr Arg Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Gly Thr Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 341
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 344
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 345
caggtccggc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggaga caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctt tctttgttac aactacctac 180
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<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 346
Gln Val Arg Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Val Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Pro Cys Ile Ser Ser Ala Gly Thr Arg Tyr His Tyr
100 105 110
Cys Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<210> 348
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 348
Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 349
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<210> 350
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 350
Ile Ile Pro Phe Phe Val Thr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 351
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gtc 63
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Arg Asp Arg Pro Cys Ile Ser Ser Ala Gly Thr Arg Tyr His Tyr
1 5 10 15
Cys Val Met Asp Val
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 353
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 354
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 358
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 359
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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caggttcaac tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agccatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 362
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Met
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 363
ggttacacct ttaccagcca tggt 24
<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 364
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 365
atcggcactt acaatagtaa caca 24
<210> 366
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 366
Ile Gly Thr Tyr Asn Ser Asn Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 368
Ala Arg Glu Arg Gly Pro Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 369
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 369
gaaattgtgt tggcgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac agcaactact tagcctggta tcagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gtagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcaa cagtatggta actcactcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatttcaa a 321
<210> 370
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 370
Glu Ile Val Leu Ala Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Phe Lys
100 105
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 371
cagagtgtta acagcaacta c 21
<210> 372
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 372
Gln Ser Val Asn Ser Asn Tyr
1 5
<210> 373
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 373
ggtgcatcc 9
<210> 374
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 374
Gly Ala Ser
1
<210> 375
<211> 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 375
caacagtatg gtaactcact cact 24
<210> 376
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 376
Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Leu Thr
1 5
<210> 377
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 377
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacaga ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aattatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgata gaggtggtag tatatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgaagtat 240
ctgcaaatgg acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcaagatagg 300
gggttcgggg tctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 378
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 378
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Asp Arg Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Lys Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gln Asp Arg Gly Phe Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 379
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 379
ggattcacct ttagcaatta tgcc 24
<210> 380
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 380
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 381
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 381
attagtgata gaggtggtag tata 24
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 382
Ile Ser Asp Arg Gly Gly Ser Ile
1 5
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<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 383
gcgcaagata gggggttcgg ggtctttgac tac 33
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 384
Ala Gln Asp Arg Gly Phe Gly Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 385
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 385
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattggc aactatttaa attggtttca gcagagacca 120
gggaaagccc ctaatctcct gatctacggt gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaggtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatattt ctgtcaacag tatgataatc tccctttcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggaaatcaa a 321
<210> 386
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 386
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 387
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 387
caggacattg gcaactat 18
<210> 388
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 388
Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
1 5
<210> 389
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 389
ggtgcatcc 9
<210> 390
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 390
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 391
caacagtatg ataatctccc tttcact 27
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 392
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 393
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 393
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctaaaga caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctt tctttggtac aactacctac 180
gaacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgcg cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac tcggccgtgt attactgtgc gagagatcgg 300
ccgtgtatca gctcggctgg tacacgctac cactactgcg ttatggacgt ctggggccaa 360
gggacaacgg tcaccgtctc ctca 384
<210> 394
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 394
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Lys Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Glu Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Pro Cys Ile Ser Ser Ala Gly Thr Arg Tyr His Tyr
100 105 110
Cys Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 395
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 395
aaagacacct tcagcagcta tgct 24
<210> 396
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 396
Lys Asp Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 397
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 397
atcatccctt tctttggtac aact 24
<210> 398
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 398
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Thr
1 5
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<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 399
gcgagagatc ggccgtgtat cagctcggct ggtacacgct accactactg cgttatggac 60
gtc 63
<210> 400
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 400
Ala Arg Asp Arg Pro Cys Ile Ser Ser Ala Gly Thr Arg Tyr His Tyr
1 5 10 15
Cys Val Met Asp Val
20
<210> 401
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 401
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagtattagc agttatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 402
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 402
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 403
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 403
cagagtatta gcagttat 18
<210> 404
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 404
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 405
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 405
gctgcatcc 9
<210> 406
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 406
Ala Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 407
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 408
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 408
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 409
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 409
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagccccccg ggaaggggct ggagtggttt gggactatct attatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagacgg 300
gcagcagttg gtcactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 410
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 410
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Phe Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Ala Ala Val Gly His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 411
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 411
ggtggctcca tcagcagtgg taattactac 30
<210> 412
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 412
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 413
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 413
atctattata gtgggagcac c 21
<210> 414
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 414
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 415
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 415
gcgagacggg cagcagttgg tcactttgac tac 33
<210> 416
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 416
Ala Arg Arg Ala Ala Val Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 417
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 417
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt acctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatt tgggacagaa ttcactctca ccatcagccg cctgcagcct 240
gatgattttg caacttattt ctgccaacag tataatactt attggacgtt cggccaaggg 300
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<210> 418
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 418
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 419
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 419
cagagtatta gtacctgg 18
<210> 420
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 420
Gln Ser Ile Ser Thr Trp
1 5
<210> 421
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 421
gaggcgtct 9
<210> 422
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 422
Glu Ala Ser
1
<210> 423
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 423
caacagtata atacttattg gacg 24
<210> 424
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 424
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr
1 5
<210> 425
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 425
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggaga caccttcagc acctatgctg tcagctgggt acgtcaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctt tctttggtac atcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgac cacagcctac 240
atggaactga acagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtgc gagagaaatt 300
actatggttc ggggacttac caactaccac ttctacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 426
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 426
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ile Thr Met Val Arg Gly Leu Thr Asn Tyr His Phe Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 427
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 427
ggagacacct tcagcaccta tgct 24
<210> 428
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 428
Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 429
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 429
atcatccctt tctttggtac atca 24
<210> 430
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 430
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Ser
1 5
<210> 431
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 431
gcgagagaaa ttactatggt tcggggactt accaactacc acttctacgg tatggacgtc 60
<210> 432
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 432
Ala Arg Glu Ile Thr Met Val Arg Gly Leu Thr Asn Tyr His Phe Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 433
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 433
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta tttccccgat caccttcggc 300
caggggacac gactggagat taaa 324
<210> 434
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 434
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 435
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 435
cagagcatta gcagctat 18
<210> 436
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 437
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 437
gctgcatcc 9
<210> 438
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 438
Ala Ala Ser
1
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<220>
<223> synthetic
<400> 439
caacagagtt acagtatttc cccgatcacc 30
<210> 440
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 440
Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Ser Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 441
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 441
caggtccagc tggttcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggttcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggggg caccttcaac aactatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgaatg gatgggaggg atcatccctt tctttggtac aacaaactac 180
gcacagaagt tccaggacag agtcacgatt acctcggacg actcaacgat aacagcctac 240
atggaactga gtcgcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatgaa 300
ccccgtagag atggctacaa ttactaccac tactactata tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 442
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 442
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Asp Ser Thr Ile Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Pro Arg Arg Asp Gly Tyr Asn Tyr Tyr His Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 443
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 443
gggggcacct tcaacaacta tgct 24
<210> 444
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 444
Gly Gly Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
1 5
<210> 445
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 445
atcatccctt tctttggtac aaca 24
<210> 446
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 446
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Thr
1 5
<210> 447
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 447
gcgagagatg aaccccgtag agatggctac aattactacc actactacta tatggacgtc 60
<210> 448
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 448
Ala Arg Asp Glu Pro Arg Arg Asp Gly Tyr Asn Tyr Tyr His Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Met Asp Val
20
<210> 449
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 449
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattaac agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaacctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcatcct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 450
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 450
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 451
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 451
cagagcatta acagctat 18
<210> 452
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 452
Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
1 5
<210> 453
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 453
gctgcatcc 9
<210> 454
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 454
Ala Ala Ser
1
<210> 455
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 455
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 456
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 456
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 457
<211> 1353
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MERS-CoV-S
aa 367-606: RBD
<400> 457
Met Ile His Ser Val Phe Leu Leu Met Phe Leu Leu Thr Pro Thr Glu
1 5 10 15
Ser Tyr Val Asp Val Gly Pro Asp Ser Val Lys Ser Ala Cys Ile Glu
20 25 30
Val Asp Ile Gln Gln Thr Phe Phe Asp Lys Thr Trp Pro Arg Pro Ile
35 40 45
Asp Val Ser Lys Ala Asp Gly Ile Ile Tyr Pro Gln Gly Arg Thr Tyr
50 55 60
Ser Asn Ile Thr Ile Thr Tyr Gln Gly Leu Phe Pro Tyr Gln Gly Asp
65 70 75 80
His Gly Asp Met Tyr Val Tyr Ser Ala Gly His Ala Thr Gly Thr Thr
85 90 95
Pro Gln Lys Leu Phe Val Ala Asn Tyr Ser Gln Asp Val Lys Gln Phe
100 105 110
Ala Asn Gly Phe Val Val Arg Ile Gly Ala Ala Ala Asn Ser Thr Gly
115 120 125
Thr Val Ile Ile Ser Pro Ser Thr Ser Ala Thr Ile Arg Lys Ile Tyr
130 135 140
Pro Ala Phe Met Leu Gly Ser Ser Val Gly Asn Phe Ser Asp Gly Lys
145 150 155 160
Met Gly Arg Phe Phe Asn His Thr Leu Val Leu Leu Pro Asp Gly Cys
165 170 175
Gly Thr Leu Leu Arg Ala Phe Tyr Cys Ile Leu Glu Pro Arg Ser Gly
180 185 190
Asn His Cys Pro Ala Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Phe Ala Thr Tyr His
195 200 205
Thr Pro Ala Thr Asp Cys Ser Asp Gly Asn Tyr Asn Arg Asn Ala Ser
210 215 220
Leu Asn Ser Phe Lys Glu Tyr Phe Asn Leu Arg Asn Cys Thr Phe Met
225 230 235 240
Tyr Thr Tyr Asn Ile Thr Glu Asp Glu Ile Leu Glu Trp Phe Gly Ile
245 250 255
Thr Gln Thr Ala Gln Gly Val His Leu Phe Ser Ser Arg Tyr Val Asp
260 265 270
Leu Tyr Gly Gly Asn Met Phe Gln Phe Ala Thr Leu Pro Val Tyr Asp
275 280 285
Thr Ile Lys Tyr Tyr Ser Ile Ile Pro His Ser Ile Arg Ser Ile Gln
290 295 300
Ser Asp Arg Lys Ala Trp Ala Ala Phe Tyr Val Tyr Lys Leu Gln Pro
305 310 315 320
Leu Thr Phe Leu Leu Asp Phe Ser Val Asp Gly Tyr Ile Arg Arg Ala
325 330 335
Ile Asp Cys Gly Phe Asn Asp Leu Ser Gln Leu His Cys Ser Tyr Glu
340 345 350
Ser Phe Asp Val Glu Ser Gly Val Tyr Ser Val Ser Ser Phe Glu Ala
355 360 365
Lys Pro Ser Gly Ser Val Val Glu Gln Ala Glu Gly Val Glu Cys Asp
370 375 380
Phe Ser Pro Leu Leu Ser Gly Thr Pro Pro Gln Val Tyr Asn Phe Lys
385 390 395 400
Arg Leu Val Phe Thr Asn Cys Asn Tyr Asn Leu Thr Lys Leu Leu Ser
405 410 415
Leu Phe Ser Val Asn Asp Phe Thr Cys Ser Gln Ile Ser Pro Ala Ala
420 425 430
Ile Ala Ser Asn Cys Tyr Ser Ser Leu Ile Leu Asp Tyr Phe Ser Tyr
435 440 445
Pro Leu Ser Met Lys Ser Asp Leu Ser Val Ser Ser Ala Gly Pro Ile
450 455 460
Ser Gln Phe Asn Tyr Lys Gln Ser Phe Ser Asn Pro Thr Cys Leu Ile
465 470 475 480
Leu Ala Thr Val Pro His Asn Leu Thr Thr Ile Thr Lys Pro Leu Lys
485 490 495
Tyr Ser Tyr Ile Asn Lys Cys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Asp Arg Thr
500 505 510
Glu Val Pro Gln Leu Val Asn Ala Asn Gln Tyr Ser Pro Cys Val Ser
515 520 525
Ile Val Pro Ser Thr Val Trp Glu Asp Gly Asp Tyr Tyr Arg Lys Gln
530 535 540
Leu Ser Pro Leu Glu Gly Gly Gly Trp Leu Val Ala Ser Gly Ser Thr
545 550 555 560
Val Ala Met Thr Glu Gln Leu Gln Met Gly Phe Gly Ile Thr Val Gln
565 570 575
Tyr Gly Thr Asp Thr Asn Ser Val Cys Pro Lys Leu Glu Phe Ala Asn
580 585 590
Asp Thr Lys Ile Ala Ser Gln Leu Gly Asn Cys Val Glu Tyr Ser Leu
595 600 605
Tyr Gly Val Ser Gly Arg Gly Val Phe Gln Asn Cys Thr Ala Val Gly
610 615 620
Val Arg Gln Gln Arg Phe Val Tyr Asp Ala Tyr Gln Asn Leu Val Gly
625 630 635 640
Tyr Tyr Ser Asp Asp Gly Asn Tyr Tyr Cys Leu Arg Ala Cys Val Ser
645 650 655
Val Pro Val Ser Val Ile Tyr Asp Lys Glu Thr Lys Thr His Ala Thr
660 665 670
Leu Phe Gly Ser Val Ala Cys Glu His Ile Ser Ser Thr Met Ser Gln
675 680 685
Tyr Ser Arg Ser Thr Arg Ser Met Leu Lys Arg Arg Asp Ser Thr Tyr
690 695 700
Gly Pro Leu Gln Thr Pro Val Gly Cys Val Leu Gly Leu Val Asn Ser
705 710 715 720
Ser Leu Phe Val Glu Asp Cys Lys Leu Pro Leu Gly Gln Ser Leu Cys
725 730 735
Ala Leu Pro Asp Thr Pro Ser Thr Leu Thr Pro Arg Ser Val Arg Ser
740 745 750
Val Pro Gly Glu Met Arg Leu Ala Ser Ile Ala Phe Asn His Pro Ile
755 760 765
Gln Val Asp Gln Leu Asn Ser Ser Tyr Phe Lys Leu Ser Ile Pro Thr
770 775 780
Asn Phe Ser Phe Gly Val Thr Gln Glu Tyr Ile Gln Thr Thr Ile Gln
785 790 795 800
Lys Val Thr Val Asp Cys Lys Gln Tyr Val Cys Asn Gly Phe Gln Lys
805 810 815
Cys Glu Gln Leu Leu Arg Glu Tyr Gly Gln Phe Cys Ser Lys Ile Asn
820 825 830
Gln Ala Leu His Gly Ala Asn Leu Arg Gln Asp Asp Ser Val Arg Asn
835 840 845
Leu Phe Ala Ser Val Lys Ser Ser Gln Ser Ser Pro Ile Ile Pro Gly
850 855 860
Phe Gly Gly Asp Phe Asn Leu Thr Leu Leu Glu Pro Val Ser Ile Ser
865 870 875 880
Thr Gly Ser Arg Ser Ala Arg Ser Ala Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asp
885 890 895
Lys Val Thr Ile Ala Asp Pro Gly Tyr Met Gln Gly Tyr Asp Asp Cys
900 905 910
Met Gln Gln Gly Pro Ala Ser Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Tyr
915 920 925
Val Ala Gly Tyr Lys Val Leu Pro Pro Leu Met Asp Val Asn Met Glu
930 935 940
Ala Ala Tyr Thr Ser Ser Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Gly Trp
945 950 955 960
Thr Ala Gly Leu Ser Ser Phe Ala Ala Ile Pro Phe Ala Gln Ser Ile
965 970 975
Phe Tyr Arg Leu Asn Gly Val Gly Ile Thr Gln Gln Val Leu Ser Glu
980 985 990
Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Lys Phe Asn Gln Ala Leu Gly Ala Met
995 1000 1005
Gln Thr Gly Phe Thr Thr Thr Asn Glu Ala Phe Gln Lys Val Gln Asp
1010 1015 1020
Ala Val Asn Asn Asn Ala Gln Ala Leu Ser Lys Leu Ala Ser Glu Leu
1025 1030 1035 1040
Ser Asn Thr Phe Gly Ala Ile Ser Ala Ser Ile Gly Asp Ile Ile Gln
1045 1050 1055
Arg Leu Asp Val Leu Glu Gln Asp Ala Gln Ile Asp Arg Leu Ile Asn
1060 1065 1070
Gly Arg Leu Thr Thr Leu Asn Ala Phe Val Ala Gln Gln Leu Val Arg
1075 1080 1085
Ser Glu Ser Ala Ala Leu Ser Ala Gln Leu Ala Lys Asp Lys Val Asn
1090 1095 1100
Glu Cys Val Lys Ala Gln Ser Lys Arg Ser Gly Phe Cys Gly Gln Gly
1105 1110 1115 1120
Thr His Ile Val Ser Phe Val Val Asn Ala Pro Asn Gly Leu Tyr Phe
1125 1130 1135
Met His Val Gly Tyr Tyr Pro Ser Asn His Ile Glu Val Val Ser Ala
1140 1145 1150
Tyr Gly Leu Cys Asp Ala Ala Asn Pro Thr Asn Cys Ile Ala Pro Val
1155 1160 1165
Asn Gly Tyr Phe Ile Lys Thr Asn Asn Thr Arg Ile Val Asp Glu Trp
1170 1175 1180
Ser Tyr Thr Gly Ser Ser Phe Tyr Ala Pro Glu Pro Ile Thr Ser Leu
1185 1190 1195 1200
Asn Thr Lys Tyr Val Ala Pro Gln Val Thr Tyr Gln Asn Ile Ser Thr
1205 1210 1215
Asn Leu Pro Pro Pro Leu Leu Gly Asn Ser Thr Gly Ile Asp Phe Gln
1220 1225 1230
Asp Glu Leu Asp Glu Phe Phe Lys Asn Val Ser Thr Ser Ile Pro Asn
1235 1240 1245
Phe Gly Ser Leu Thr Gln Ile Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu Thr Tyr
1250 1255 1260
Glu Met Leu Ser Leu Gln Gln Val Val Lys Ala Leu Asn Glu Ser Tyr
1265 1270 1275 1280
Ile Asp Leu Lys Glu Leu Gly Asn Tyr Thr Tyr Tyr Asn Lys Trp Pro
1285 1290 1295
Trp Tyr Ile Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Val Ala Leu Ala Leu
1300 1305 1310
Cys Val Phe Phe Ile Leu Cys Cys Thr Gly Cys Gly Thr Asn Cys Met
1315 1320 1325
Gly Lys Leu Lys Cys Asn Arg Cys Cys Asp Arg Tyr Glu Glu Tyr Asp
1330 1335 1340
Leu Glu Pro His Lys Val His Val His
1345 1350
<210> 458
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MERS RBD-hFc
aa1-240: MERS RBD
aa241-467: hFc
<400> 458
Glu Ala Lys Pro Ser Gly Ser Val Val Glu Gln Ala Glu Gly Val Glu
1 5 10 15
Cys Asp Phe Ser Pro Leu Leu Ser Gly Thr Pro Pro Gln Val Tyr Asn
20 25 30
Phe Lys Arg Leu Val Phe Thr Asn Cys Asn Tyr Asn Leu Thr Lys Leu
35 40 45
Leu Ser Leu Phe Ser Val Asn Asp Phe Thr Cys Ser Gln Ile Ser Pro
50 55 60
Ala Ala Ile Ala Ser Asn Cys Tyr Ser Ser Leu Ile Leu Asp Tyr Phe
65 70 75 80
Ser Tyr Pro Leu Ser Met Lys Ser Asp Leu Ser Val Ser Ser Ala Gly
85 90 95
Pro Ile Ser Gln Phe Asn Tyr Lys Gln Ser Phe Ser Asn Pro Thr Cys
100 105 110
Leu Ile Leu Ala Thr Val Pro His Asn Leu Thr Thr Ile Thr Lys Pro
115 120 125
Leu Lys Tyr Ser Tyr Ile Asn Lys Cys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Asp
130 135 140
Arg Thr Glu Val Pro Gln Leu Val Asn Ala Asn Gln Tyr Ser Pro Cys
145 150 155 160
Val Ser Ile Val Pro Ser Thr Val Trp Glu Asp Gly Asp Tyr Tyr Arg
165 170 175
Lys Gln Leu Ser Pro Leu Glu Gly Gly Gly Trp Leu Val Ala Ser Gly
180 185 190
Ser Thr Val Ala Met Thr Glu Gln Leu Gln Met Gly Phe Gly Ile Thr
195 200 205
Val Gln Tyr Gly Thr Asp Thr Asn Ser Val Cys Pro Lys Leu Glu Phe
210 215 220
Ala Asn Asp Thr Lys Ile Ala Ser Gln Leu Gly Asn Cys Val Glu Tyr
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
Claims (37)
- 중동 호흡기 증후군-코로나바이러스(MERS-CoV) 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 분리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
(a) SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 66/74, 186/194 및 218/226로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역(HCVR)/경쇄 가변 영역(LCVR) 아미노산 서열 쌍 내에 포함되는 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3 개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하거나;
(b) 상기 (a)의 항체 또는 항원-결합 단편과 MERS-CoV-S에 대한 결합에 대해경쟁하거나; 또는
(c) 상기 (a)의 항체 또는 항원-결합 단편과 동일한 에피토프에 결합하는, 분리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음 특성의 하나 이상을 갖는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 완전 인간 단클론 항체임;
(b) SEQ ID NO: 457의 아미노산 잔기 367 내지 606으로부터 선택되는 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 내의 하나 이상의 아미노산 잔기와 상호작용함;
(c) 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정시, 18.5 nM 미만의 해리 상수(KD)로 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합함;
(d) 블로킹 ELISA 분석으로 측정시, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)에 대한 MERS-CoV 스파이크 단백질의 결합을 90% 넘게 차단함;
(e) 바이러스-유사 입자(VLP) 중화 분석으로 측정시, 인간 숙주 세포의 MERS-CoV 감염성을 4 nM 미만의 IC50을 갖고 90% 넘게 중화시킴;
(f) MERS-CoV 감염성을 중화시키는데, 여기에서 상기 MERS-CoV는 EMC/2012, Jordan-N3/2012, England-Qatar/2012, Al-Hasa_1_2013, Al-Hasa_2_2013, Al-Hasa_3_2013, Al-Hasa_4_2013, Al-Hasa_12, Al-Hasa_15, Al-Hasa_16, Al-Hasa_17, Al-Hasa_18, Al-Hasa_19, Al-Hasa_21, Al-hasa_25, Bisha_1, Buraidah_1, England 1, Hafr-Al-batin_1, Hafr-Al-Batin_2, Hafr-Al-Batin_6, Jeddah_1, KFU-HKU 1, KFU-HKU 13, Munich, Qatar3, Qatar4, Riyadh_1, Riyadh_2, Riyadh_3, Riyadh_4, Riyadh_5, Riyadh_9, Riyadh_14, Taif_1, UAE, 및 Wadi-Ad-Dawasir로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스의 분리주(isolate)를 포함함; 및
(g) MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 내의 제1 에피토프에 대한 제1 결합 특이성 및 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 내의 제2 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중-특이성 항체로, 여기에서 상기 제1 및 제2 에피토프는 별개이고 비-중첩임. - 제1항 또는 제2항에 있어서, SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 68-70-72-76-78-80; 188-190-192-196-198-200; 및 220-222-224-228-230-232로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 6개의 CDR 세트(HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제3항에 있어서, SEQ ID NO: 2, 18, 66, 186, 및 218로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제3항에 있어서, SEQ ID NO: 10, 26, 74, 194 및 226으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 66/74, 186/194 및 218/226으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 DPP4에 대한 MERS-CoV-S 결합을 차단하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 457의 아미노산 잔기 367 내지 606을 포함하는 아미노산 서열과 상호작용하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 EMC/2012, Jordan-N3/2012, England-Qatar/2012, Al-Hasa_1_2013, Al-Hasa_2_2013, Al-Hasa_3_2013, Al-Hasa_4_2013, Al-Hasa_12, Al-Hasa_15, Al-Hasa_16, Al-Hasa_17, Al-Hasa_18, Al-Hasa_19, Al-Hasa_21, Al-hasa_25, Bisha_1, Buraidah_1, England 1, Hafr-Al-batin_1, Hafr-Al-Batin_2, Hafr-Al-Batin_6, Jeddah_1, KFU-HKU 1, KFU-HKU 13, Munich, Qatar3, Qatar4, Riyadh_1, Riyadh_2, Riyadh_3, Riyadh_4, Riyadh_5, Riyadh_9, Riyadh_14, Taif_1, UAE, 및 Wadi-Ad-Dawasir로 이루어진 군으로부터 선택되는 MERS-CoV 분리주의 스파이크 단백질과 상호작용하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 세포에서 DPP4에 대한 MERS-CoV의 결합을 차단하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 HBVX06H05, HBVX11H04, HBVX11D02, HBVZ10E10, HBVY09F08, HBVZ05G02, HBVZ09B06, HBVY01F08, HBVY10G02, HBVY04B06, HBVY07D10, HBVZ08A09, HBVZ05G04, HBVY06C07, HBVY03H06, HBVZ10G06, HBVZ04F10, HBVX11E09, HBVY06H09, HBVZ05B11, HBVY02E05 및 HBVZ04C07로 이루어진 군으로부터 선택되는 하이브리도마 세포주로부터 분리되는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 MERS-CoV의 숙주 세포로의 진입을 방지하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 다중-특이성 항원-결합 분자인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항의 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, MERS-CoV 감염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 예방, 치료 또는 개선하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이:
(a) 제1항 또는 제2항에 따른 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
(b) 제2 에피토프에서 MERS-CoV 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및
(c) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하고,
상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 결합에 대하여 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 교차-경쟁하지 않는, 약제학적 조성물. - 제15항에 있어서, 적어도 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 DPP4에 대한 MERS-CoV-S 결합을 차단하는, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 제1 및 제2 에피토프가 MERS-CoV 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인에 존재하고 별개이고 비-중첩인, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서,
(a) 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) SEQ ID NO: 66/74의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함된 포함된 3 개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3),
(ii) SEQ ID NO: 68-70-72-76-78-80의 6개의 CDR (HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3); 또는
(iii) SEQ ID NO: 66/74의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하고;
(b) 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) SEQ ID NO: 218/226의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함된 포함된 3 개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3),
(ii) SEQ ID NO: 220-222-224-228-230-232의 6개의 CDR (HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3); 또는
(iii) SEQ ID NO: 218/226의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에서 제시되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제1항 또는 제2항에서 제시되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제19항의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
- 제21항의 벡터를 발현하는 분리된 세포.
- 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증상 또는 징후는 폐에서의 염증, 폐포 손상, 바이러스 부하(load), 열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사, 기관 기능 부전, 패혈성 쇼크, 및 사망으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 면역손상된 개인, 65 세가 넘는 성인, 중동 지역 여행자, 보건 전문가, 병력이 있는 사람, 낙타 또는 박쥐와 직업상 또는 여가 중에 접촉하는 사람, 및 MERS 감염이 확인되거나 의심되는 사람(들)과 접촉하는 사람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대상에게 예방적으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 병력은 심장병 또는 당뇨병의 병력인, 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 제2 치료제와 조합하여 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 제2 치료제는 항-염증 약물, 항-바이러스 약물, MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 다른 항체, MERS-CoV에 대한 백신, 항생제, 항-산화제와 같은 식이 보조제 및 MERS 감염을 치료하기 위한 임의의 다른 일시적 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 항-염증 약물은 코르티코스테로이드 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물인, 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피하, 정맥내, 피부내, 복막내, 경구, 근육내 또는 두개내로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제20항의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
- 제31항의 벡터를 발현하는 분리된 세포.
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