KR20190103147A - 항-호흡기 세포융합 바이러스 항체, 그리고 이의 생성 방법 및 사용 방법 - Google Patents
항-호흡기 세포융합 바이러스 항체, 그리고 이의 생성 방법 및 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
RSV 아형 A 및 RSV 아형 B에 대한 중화 효력을 갖는 항-RSV 항체가 제공되고, 뿐만 아니라 이의 식별, 단리, 생성 방법, 그리고 이의 제조 및 사용 방법이 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된, 2016년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/411,500호의 이익을 주장한다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자문서로 제출되고, 전문이 참고로 포함된 서열 목록을 함유한다. 2017년 10월 20일자로 생성된, 상기 ASCII 복사본은 파일명이 "2009186_0217_SL.TXT"이고, 크기가 860,021바이트이다.
기술분야
본 발명은 특히 항-호흡기 세포융합 바이러스(anti-Respiratory Syncytial Virus: RSV) 항체 및 이의 기능성 단편, 및 이의 제조 및 사용을 위한 방법 및 시약에 관한 것이다.
제한 없이 전체로 인용된 특허, 특허 출원 및 비특허 문헌 및 간행물을 비롯한, 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 이들의 전문이 모든 목적을 위해서 참고로 명확하게 포함된다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 유아 및 노인에서 상당한 이환율 및 사망률을 유발하고, 미국에서 영아 입원의 상위 원인이며, 전세계에서 매년 6천4백만건의 감염 및 160,000건의 사망을 차지하는 것으로 예측된다. 그러나, 수 십년의 연구에도 불구하고, RSV에 대한 안전하고 효과적인 백신 또는 치료적 및/또는 예방적 항체는 찾기 힘들고, 보호 면역 반응을 유도하거나 제공하는 새로운 전략에 대한 요구가 강조되었다(1-3). 사실, 현재까지 승인된 RSV 백신은 존재하지 않고, 단클론성 항체 팔리비주맙(palivizumab)(Synagis(등록상표)로서 시판됨)으로의 수동적인 예방법은 이의 약한 효능으로 인해서 부분적으로 고위험 영아에게 제한된다.
어린이의 특정 집단은 RSV 감염의 발생 위험이 있고, 이들은 미숙아(Hall et al., 1979, New Engl. J. Med. 300:393-396), 기도의 선천성 기형을 갖는 어린이, 기관지폐형성 장애를 갖는 어린이(Groothuis et al., 1988, Pediatrics 82:199-203), 선천성 심장 질환을 갖는 어린이(MacDonald et al., New Engl. J. Med. 307:397-400) 및 선천성 또는 후천성 면역결핍을 갖는 어린이(Ogra et al., 1988, Pediatr. Infect. Dis. J. 7:246-249; 및 Pohl et al., 1992, J. Infect. Dis. 165:166-169) 및 낭성 섬유증을 갖는 어린이(Abman et al., 1988, J. Pediatr. 1 13:826-830)를 포함한다.
RSV는 마찬가지로 성인 집단을 감염시킬 수 있다. 이러한 집단에서, RSV는 주로 상기도(upper respiratory tract) 질환을 유발하지만, 노인 환자(Evans, A. S., eds., 1989, Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control, 3rd ed., Plenum Medical Book, New York at pages 525-544), 뿐만 아니라 면역억제된 성인, 특히 골수 이식 환자(Hertz et al., 1989, Medicine 68:269-281)는 심각한 감염 및 폐렴에 대한 더 높은 위험이 존재할 수 있다. 다른 위험이 있는 환자는 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자 및 만성 폐쇄성 폐 질환(즉, COPD)을 앓고 있는 환자를 포함한다. 요양원 환자 및 기관 생활 청소년 중에서 전염병의 보고가 또한 존재한다(Falsey, A. R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608; 및 Garvie et al., 1980, Br. Med. J. 281:1253-1254).
확립된 RSV 질환에 대한 치료 선택이 제한적인 반면, 하기도(lower respiratory tract)의 질환의 더 심각한 형태는 종종 가습 산소 및 호흡 보조제의 투여를 비롯한 상당한 지지 치료가 필요하다(Fields et al., eds, 1990, Fields Virology, 2nd ed., Vol. 1, Raven Press, New York at pages 1045-1072).
다른 폐렴바이러스와 유사하게, RSV는 2종의 주요 표면 당단백질: 융합 단백질(F) 및 부착 단백질(G)을 발현한다. 둘 모두는 보호 중화 항체 반응을 유도하는 것으로 밝혀져 있지만, F는 G보다 유전적으로 덜 가변적이고, 감염을 위해서 절대적으로 필요하고, 인간 혈청에서 대부분의 중화 활성도를 위한 표적이다(4-8). RSV F는 또한 단클론성 항체 팔리비주맙의 표적이고, 이것은 중증 질환으로부터 고위험 영아를 수동적으로 보호하는 데 사용된다(9). 그 결과, RSV F 단백질은 백신 및 항체-기반 요법을 위한 상당히 매력적인 표적일 것이라고 고려된다.
성숙 RSV F 당단백질은, 소수성 융합 펩타이드의 숙주-세포막 내로의 삽입으로 이어지는 입체배좌 변화를 겪기 이전에, 먼저 준안정성 융합전 입체배좌로 존재한다(10). 그 다음, F의 안정적이고, 연장된 융합후 입체배좌(postF)로의 재폴딩(11, 12)은 바이러스 및 숙주-세포막의 융합을 초래한다. 이의 내재하는 불안정성으로 인해서, preF 단백질은 용액 중에서 그리고 바이러스 표면 상에서 조기에 postF로 촉발되는 경향을 갖는다(13). 최근, 단백질 조작에 의해서 preF의 안정화가 달성되었고(14, 15), 안정화된 preF는 동물 모델에서 postF보다 중화 항체의 더 높은 역가를 유도하는 것이 밝혀졌다(15).
RSV 질환에 대한 보호에서의 중화 항체의 중요성에도 불구하고, 본 발명자들의 RSV에 대한 인간 항체 반응의 이해는 인간 혈청 및 적은 수의 RSV-특이적 인간 단클론성 항체의 연구에 제한되었다(16-19). 이러한 인간 항체, 뿐만 아니라 몇몇 뮤린(murine) 항체에 의해서 인식되는 에피토프는 RSV F 상에 정의된 적어도 4개의 '항원 부위'를 갖는다(1, 10, 16, 18-20)(또한, 예를 들어, 표 1 참고). 이러한 부위 중 3개―I, II 및 IV―는 pre- 및 postF 둘 모두 상에 존재하는 반면, 항원 부위 Ø는 단지 preF 상에만 존재한다. 추가적인 preF-특이적 에피토프는 항체 MPE8(17) 및 AM14(21)에 의해서 정의되어 있다. 혈청 맵핑 연구는, 부위 Ø-지향된 항체가 대부분의 개체에서 중화 항체 반응의 많은 부분에 대한 책임이 있지만(8), 이미 정의된 혈청 중화 활성도에 기여하는 추가적인 항체 특이성이 존재한다는 것을 나타내었다. 또한, 지금까지는, 다른 바이러스 표적에 대해서 관찰된 바와 같이, 특정 항체 서열 특징부가 특정 중화 부위의 인식에 필요한지의 여부는 알려져 있지 않다(22-25). 따라서, 중화 효력과 에피토프 특이성 간의 관계를 이해하는 것이 백신 항원뿐만 아니라 RSV에 효력있는 중화 반응을 유도하는 치료적 및/또는 예방적 항체의 선택 및/또는 설계에 이로울 것이다.
확립된 RSV 질환에 대한 치료 선택이 제한적인 반면, 하기도의 질환의 더 심각한 형태는 종종 가습 산소 및 호흡 보조제의 투여를 비롯한 상당한 지지 치료가 필요하다(Fields et al., eds, 1990, Fields Virology, 2nd ed., Vol. 1, Raven Press, New York at pages 1045-1072).
감염의 치료를 위해서 승인된 유일한 약물인 리바비린(Ribavirin)은 RSV 감염과 연관된 폐렴 및 모세기관지염의 치료에 효과적인 것으로 밝혀져 있으며, 면역적격성 어린이에서 중증 RSV 질환의 과정을 변형시키는 것으로 밝혀져 있다(Smith et ai., 1991, New Engl. J. Med. 325:24-29). 리바비린의 사용은, 병원 환경에서 투여되는 동안 에어로졸화된 약물에 노출될 수 있는 임산부에 대한 이의 잠재적인 위험의 문제로 인해서 제한된다.
유사하게, 백신이 유용할 수 있지만, 상업적으로 입수 가능한 백신은 지금까지 개발되지 않았다. 몇몇 백신 후보물질은 포기되었고, 나머지는 개발 중이다(Murphy et al., 1994, Virus Res. 32: 13-36). 백신의 개발은 문제가 있는 것으로 증명되었다. 특히, 면역법(immunization)은 신생아 기간에 요구될 것인데, 그 이유는 하기 질환의 최고 발생률은 2 내지 5개월령에서 일어나기 때문이다. 그러나, 신생아 면역 반응은 그 시기에 미숙하다고 공지되어 있다. 또한, 그 시기의 영아는 모계의 획득된 RSV 항체의 더 높은 역가를 여전히 갖는데, 이것은 백신 면역원성을 감소시킬 수 있다(Murphy et al., 1988, J. Virol. 62:3907-3910; and Murphy et al, 1991, Vaccine 9:185-189).
현재, RSV 질환의 예방법에 대한 유일한 승인된 접근법은 수동적인 면역법이다. 예를 들어, RSV 계절(북반구에서는 11월에서 4월) 전체에서 15㎎/체중 ㎏의 권고된 월 단위 용량을, RSV에 의해서 유발된 중증 하기도 질환의 예방을 위해서 소아 환자에게 근육내 투여하기 위해서 F 단백질 상의 에피토프에 대해서 특이적인 인간화된 항체, 팔리비주맙(SYNAGIS(등록상표))가 승인되어 있다. SYNAGIS(등록상표)는 인간(95%)과 뮤린(5%) 항체 서열의 합성물이다(Johnson et al, (1997), J. Infect. Diseases 176:1215-1224 및 미국 특허 제5,824,307호).
SYNAGIS(등록상표)는 소아 환자에서 RSV 감염의 예방을 위해서 성공적으로 사용되어 왔지만, 예방적 효과를 달성하기 위해서 15㎎/㎏의 SYNAGIS(등록상표)의 다회의 근육내 투여가 요구된다. 항체의 다회의 근육내 용량의 투여에 대한 필요성은 병원을 반복해서 방문할 것이 요구되며, 이것은 환자에게 불편할 뿐만 아니라 투여를 누락할 수 있다.
항-RSV-F 항체의 치료 프로파일을 개선시키기 위한 노력이 진행되었고, 이는 NUMAX(상표명)이라고도 지칭되는 모타비주맙의 식별 및 개발로 이어졌다. 그러나, 임상 시험은, 모타비주맙이 투여될 환자 중 특정인이 중증 과민증 반응을 갖는 것을 보여주었다. 따라서 이러한 인간화된 항-RSV-F 항체의 개발은 중단되었다.
RSV-F 단백질에 대한 다른 항체가 기술되어 있고, 특허 제US6656467호; 제US5824307호; 제US7786273호; 제US7670600호; 제US7083784호; 제US6818216호; 제US7700735호; 제US7553489호; 제US7323172호; 제US7229619호; 제US7425618호; 제US7740851호; 제US7658921호; 제US7704505호; 제US7635568호; 제US6855493호; 제US6565849호; 제US7582297호; 제US7208162호; 제US7700720호; 제US6413771호; 제US5811524호; 제US6537809호; 제US5762905호; 제US7070786호; 제US7364742호; 제US7879329호; 제US7488477호; 제US7867497호; 제US5534411호; 제US6835372호; 제US7482024호; 제US7691603호; 제US8562996호; 제;US8568726호; 제US9447173호; 제US20100015596호; 제WO2009088159A1호; 및 제WO2014159822호에서 찾아볼 수 있다. 지금까지, SYNAGIS(등록상표) 이외에 어느 것도 RSV 감염을 예방하는 데 사용하기 위해서 관리 기관에 의해서 승인되지 않았다.
아형 A 및 아형 B RSV 바이러스 균주 중 적어도 하나, 그러나 바람직하게는 둘 모두를 중화시키고, F 단백질의 PostF 입체배좌에 비해서 PreF를 우세하게 인식하는 고도로 특이적이고, 고도로 친화성이고, 고도로 효력있는 중화 항-RSV 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하는 것에 대한 요구가 존재한다. 항-RSV 및 항-HMPV 교차-중화 항체 이의 항원-결합 단편을 제공하는 것에 대한 요구가 또한 존재한다.
본 출원인은 본 발명에 이르러서 특히 건강한 성인 인간 공여자의 기억 B 세포로부터 상당한 패널의 RSV F-특이적 단클론성 항체를 발견, 단리 및 특징규명하였고, 이들 항체를 사용하여 RSV F의 항원 기하학을 철저히 맵핑하였다. 대다수의 RSV F-특이적 인간 항체 레퍼토리는 (PostF 형태에 비해서) F 단백질의 PreF 입체배좌에 대해서 상당히 향상된 특이성을 갖는 항체로 이롭게 구성되었으며, 이들 대부분은 아니지만 다수는 RSV 아형 A 및 RSV 아형 B 균주 중 하나 또는 둘 모두에 대한 중화 검정에서 상당한 효력을 나타내었다. 사실, 다수의 이러한 항체는 이전의 항-RSV 치료 항체, 예컨대, D25 및 파블리주마맙(pavlizumamab)보다 수 배 더 큰 중화 효력 - 일부는 5- 내지 100배 초과 또는 그 초과 -을 나타내고, 따라서 RSV 감염 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 매력적인 치료적 및/또는 예방적 후보물질로서 제공된다.
가장 효력있는 항체는 preF 삼량체의 첨단부(apex) 근처에 배치된 2개의 별개의 항원 부위를 표적으로 하는 것을 발견하였고, 이러한 항원 부위를 표적으로 하는 치료적 및/또는 예방적 항체, 뿐만 아니라 이러한 항원 부위를 보존하는 preF-기반 백신 후보물질의 개발에 대한 강한 지지를 제공한다. 추가로, 본 명세서에 기술 및 개시된 중화 항체는 수동적 면역예방법을 사용한 중증 RSV 질환의 예방을 위한 새로운 기회를 나타낸다.
F 단백질이 바이러스와 세포의 융합 및 바이러스의 세포 대 세포 전달에서 하는 역할을 고려할 때, 본 명세서에 기술된 항체 및 약제학적 조성물은 이 과정을 저해하는 방법을 제공하며, 따라서 RSV에 노출되거나 이를 획득할 위험이 있는 환자의 감염을 예방하는 데 사용될 수 있거나, 또는 RSV에 노출되거나, RSV로의 감염을 획득할 위험이 있거나 또는 RSV로의 감염을 앓고 있는 환자에서 RSV 감염과 연관된 1종 이상의 증상을 치료 및/또는 개선시키는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 항체는 또한 근원적인 또는 기존의 의학적 병태로 인해서 RSV 감염의 보다 증증 형태를 경험할 수 있는 환자에서 RSV 감염을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 및/또는 약제학적 조성물로의 치료로부터 이로울 수 있는 환자는, 선천성 심장 질환 또는 만성 폐 질환을 비롯한 다른 기존의 또는 근원적인 의학적 병태로 인한 위험이 있는 RSV 계절(대략적으로 늦가을(11월)에서 초봄(4월))에 태어난 조산아, 만삭아, 근원적인 의학적 병태가 있거나 또는 없는 1세 초과의 유아, 기관 생활 또는 입원 환자, 또는 근원적인 의학적 병태, 예컨대, 울혈성 심부전(CHF) 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 노인(65세 초과)일 수 있다. 이러한 요법으로부터 이로울 수 있는 환자는 약화된 폐, 심혈관, 신경근 또는 면역계로부터 초래한 의학적 병태를 앓고 있을 수 있다. 예를 들어, 환자는 기도의 이상 또는 기도 기능장애, 만성 폐 질환, 만성 또는 선천성 심장 질환, 호흡기 분비의 조작을 손상시키는 신경근 질환을 앓고 있을 수 있거나, 또는 환자는 중증의 조합된 면역결핍 질환 또는 중증 후천성 면역결핍 질환으로 인해서 또는 면역억제를 초래하는 임의의 다른 근원적인 감염 질환 또는 암성 병태로부터 면역억제될 수 있거나, 또는 환자는 면역억제성 약물(예를 들어, 이식 환자를 치료하는 데 사용되는 임의의 약물) 또는 방사선 요법으로의 치료로 인해서 면역억제될 수 있다. 본 발명의 항체 및/또는 약제학적 조성물로부터 이로울 수 있는 환자는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭성 섬유증(CF), 기관지폐형성 장애, 울혈성 심부전(CHF) 또는 선천성 심장 질환을 앓고 있는 환자일 수 있다.
본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 공지된 항체와 비교할 때 RSV의 중화에 보다 효과적이기 때문에, 더 낮은 용량의 본 발명의 항체 또는 항체 단편 또는 약제학적 조성물을 사용하여 RSV로의 감염에 대한 더 높은 보호 수준 및/또는 RSV 감염과 연관된 증상의 보다 효과적인 치료 및/또는 개선을 달성할 수 있다. 따라서, RSV-F 항원에 면역특이적으로 결합하는 더 낮은 용량의 항체 또는 이의 단편은 더 적은 또는 더 낮은 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 보다 효과적인 중화 항체의 사용은, 감염의 예방을 위해서, 또는 바이러스 중화를 위해서, 또는 RSV 감염과 연관된 1종 이상의 증상의 치료 또는 개선을 위해서 필요하다고 이전에 추정된 것보다 항체 또는 항체 단편 또는 약제학적 조성물의 빈번한 투여에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다. RSV 감염의 증상은 산소의 부족(저산소증)으로 인한 청색 피부, 호흡 곤란(과호흡 또는 숨가쁨), 기침, 크루프성(croupy) 기침("물개 소리" 기침), 발열, 코 벌렁임, 비충혈(코막힘), 무호흡, 식욕 감퇴, 탈수, 소식, 의식 장애 또는 천명을 포함할 수 있다.
이러한 항체 또는 약제학적 조성물은, RSV로의 일차 감염의 중증도 또는 기간을 감소시키기 위해서 또는 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 개선시키기 위해서 예방적으로(바이러스에 대한 노출 및 바이러스로의 감염 이전에) 투여되는 경우 유용할 수 있다. 항체 또는 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 RSV 감염의 치료에 유용한 제2 작용제와 함께 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 항체 또는 약제학적 조성물은, 일차 감염의 중증도 또는 기간을 감소시키기 위해서 또는 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 개선시키기 위해서 단독으로 또는 제2 작용제와 함께 치료적으로(바이러스로의 노출 및 바이러스로의 감염 이후에) 제공될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체 또는 약제학적 조성물은 RSV로의 감염을 획득할 위험이 있는 환자, 예컨대, 상기에 기술된 환자를 보호하기 위해서 독립(stand-alone) 요법으로서 예방적으로 사용될 수 있다. 이러한 환자 집단 중 임의의 환자는 단독으로, 또는 예를 들어, 항-바이러스 요법, 예컨대, 리바비린 또는 다른 항-바이러스 백신을 비롯한, 제2 작용제와 함께 제공되는 경우, 본 발명의 항체로의 치료로부터 이로울 수 있다.
본 발명의 항체는 전장(예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 또는 단지 항원-결합 부분(예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편) 만을 포함할 수 있고, 기능성에 영향을 미치도록, 예를 들어, 잔류하는 효과기 기능을 제거하도록 변형될 수 있다(Reddy et al., (2000), J. Immunol. 164:1925-1933).
따라서, 특정 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 단백질(F)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되고, 여기서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개는, 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244로부터 선택된 항체의 표 6에 개시된 바와 같은 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖고; 여기서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: a) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F에 대한 결합에 대해서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 교차 경쟁(cross-competing)함; b) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PostF 형태에 비해서 RSV-F의l PreF 형태에 대해서 더 양호한 결합 친화성을 나타냄; c) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 깨끗하거나 또는 낮은 다중반응성 프로파일을 나타냄; d) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내에서 RSV 아형 A 및 RSV 아형 B에 대한 중화 활성도를 나타냄; e) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 부위 Ø, 부위 I, 부위 II, 부위 III, 부위 IV 또는 부위 V에서 RSV-F에 대한 항원 부위 특이성을 나타냄; f) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F 부위 I, 부위 II 또는 부위 IV에 비해서 RSV-F 부위 Ø, 부위 V 또는 부위 III에 대해서 항원 부위 특이성을 나타냄; g) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상호작용하는 에피토프의 적어도 일부는 PreF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀을 포함함; h) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내에서 약 0.5마이크로그램/밀리리터(㎍/㎖) 내지 약 5㎍/㎖; 약 0.05㎍/㎖ 내지 약 0.5㎍/㎖; 또는 약 0.05㎎/㎖ 미만의 중화 효력(IC50)을 나타냄; i) 도 7A에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 DG라고 지정된 상기 RSV-F 변이체 중 임의의 하나에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상기 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성은 상기 RSV-F 또는 RSV-F DS-Cav1에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상기 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성에 비해서 감소 또는 제거됨; j) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus: HMPV)에 대한 교차-중화 효력(cross-neutralization potency)(IC50)을 나타냄; k) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D25, MPE8, 팔리비주맙 또는 모타비주맙과 경쟁하지 않음; 또는 l) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D25 및/또는 팔리비주맙보다 적어도 약 2배; 적어도 약 3배; 적어도 약 4배; 적어도 약 5배; 적어도 약 6배; 적어도 약 7배; 적어도 약 8배; 적어도 약 9배; 적어도 약 10배; 적어도 약 15배; 적어도 약 20배; 적어도 약 25배; 적어도 약 30배; 적어도 약 35배; 적어도 약 40배; 적어도 약 50배; 적어도 약 55배; 적어도 약 60배; 적어도 약 70배; 적어도 약 80배; 적어도 약 90배; 적어도 약 100배; 약 100배 초과; 및 상기 중 임의의 것 사이의 배수만큼 더 큰 중화 효력(IC50)을 나타냄.
특정 다른 실시형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 특징 a) 내지 l) 중 적어도 2개; 적어도 3개; 적어도 4개; 적어도 5개; 적어도 6개; 적어도 7개; 적어도 8개; 적어도 9개; 적어도 10개; 적어도 11개; 또는 적어도 12개를 포함한다.
특정 다른 실시형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다: a) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRH3 아미노산 서열; b) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRH2 아미노산 서열; c) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나CDRH1 아미노산 서열; d) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRL3 아미노산 서열; e) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRL2 아미노산 서열; f) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRL1 아미노산 서열; 또는 g) a), b), c), d), e) 및 f) 중 둘 이상의 임의의 조합.
특정 다른 실시형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다: a) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 중쇄(HC) 아미노산 서열; 및/또는 b) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 경쇄(LC) 아미노산 서열.
특정 다른 실시형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 다른 실시형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서 본 명세서에 개시된 다른 실시형태 중 임의의 것에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 경쇄 및/또는 중쇄를 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공된다.
다른 실시형태에서 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 단리된 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터가 제공된다.
다른 실시형태에서 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 핵산 서열 또는 발현 벡터로 형질주입되거나, 형질전환되거나 또는 형질도입된 숙주 세포가 제공된다.
다른 실시형태에서 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 1종 이상의 핵산 서열; 또는 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 1종 이상의 발현 벡터; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 핵산 서열; 또는 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 발현 벡터를 포함하는 트랜스제닉 유기체(transgenic organism)가 제공된다.
다른 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게, a) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 핵산 서열; 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 발현 벡터; 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 숙주 세포; 또는 e) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 투여하여; RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 및/또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염 중 어느 하나, 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게, a) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 핵산 서열; c) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 발현 벡터; d) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 숙주 세포; 또는 e) 본 명세서에 개시된 다른 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 투여하여; RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서 a)의 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다른 실시형태에 따른 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서 방법이 환자에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 다른 실시형태에 따른 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 제2 치료제는 항바이러스제; RSV에 대해서 특이적인 백신, 인플루엔자 바이러스에 대해서 특이적인 백신 또는 메타뉴모바이러스(MPV)에 대해서 특이적인 백신; RSV항원 또는 메타뉴모바이러스(MPV) 항원에 대해서 특이적인 siRNA; RSV 항원 또는 메타뉴모바이러스(MPV) 항원에 대해서 특이적인 제2 항체; 항-IL4R 항체, 인플루엔자바이러스 항원에 대해서 특이적인 항체, 항-RSV-G 항체 및 NSAID로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 임의의 1종 이상; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방을 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염을 예방하거나, 또는 RSV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증을 개선시키는 데 사용하기 위한 다른 실시형태에 따른 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 이의 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화된다.
특정 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 및/또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 다른 실시형태에 따른 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 이의 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화된다.
특정 다른 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 감염을 예방하거나, 또는 RSV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의, 다른 실시형태에 따른 약제학적 조성물의 용도가 제공되며, 여기서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화된다.
특정 다른 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 및/또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 및/또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 예방을 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 다른 실시형태에 따른 약제학적 조성물의 용도가 제공되며, 여기서 이의 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화된다.
도 1A 내지 도 1F는 식별 및 단리된 항체의 항-RSV 레퍼토리 클로닝 및 서열 분석을 도시한 도면. 도 1A: RSV F-특이적 B 세포 분류. FACS 플롯은 건강한 성인 인간 공여자로부터의 IgG+ 및 IgA+ B 세포의 RSV F 반응성을 나타낸다. 사분면 2(Q2)에서의 B 세포는 분류된 단일 세포였다. 도 1B: 아이소타입 분석. 인덱스 분류 플롯은 IgG 또는 IgA를 발현하는 RSV F-특이적 B 세포의 백분율을 나타낸다. 도 1C: 클론성 계통 분석. 각각의 조각은 하나의 클론성 계통을 나타내고; 슬라이스의 크기는 계통에서의 클론의 수에 비례한다. 클론의 총 수는 파이의 중심에 나타낸다. 클론성 계통은 하기 기준을 기초로 배정되었다: 1) 가변 및 결합 유전자 분절의 매칭; 2) 동일한 CDR3 루프 길이; 및 3) CDR3 뉴클레오타이드 서열에서의 80% 초과의 상동성. 도 1D: VH 레퍼토리 분석. VH 생식계열 유전자는, 주어진 유전자가 비-RSV-특이적 레퍼토리보다 3배를 초과하게 풍부한 것으로 발견되면 RSV 레퍼토리가 풍부하다고 간주되었다(33). 도 1E: CDRH3 길이 분포. 도 1F: VH에서의 체세포 초돌연변이(CDRH3 제외). 적색 막대는 뉴클레오타이드 치환의 평균 수를 나타낸다. 각각의 클론성 계통은 도 1D 및 도 1E에서 단지 1회 표현된다. 비-RSV 반응성 IgG에 대한 데이터는 건강한 개체로부터의 재배열된 항체 가변 유전자 레퍼토리의 고처리율 서열결정에 의해서 수득된 공개된 서열로부터 유래되었다(33).
도 2A 내지 도 2D는 레퍼토리 내의 RSV F의 입체배좌 상태 및 아형에 대해서 관찰된 유사한 항체 선호도를 도시한 도면. 도 2A: preF 및 postF에 대한 IgG 친화성을 나타낸 바와 같이 플롯팅한다. 도 2B: F(녹색)의 두 입체배좌 모두를 인식하거나, 또는 preF(청색) 또는postF(오렌지색)에만 결합한 공여자 레퍼토리 내의 항체의 백분율. 도 2C: 아형 A(녹색), 아형 B(청색) 또는 아형 A 및 B 둘 모두(적색)에 특이적으로 결합하는 공여자 레퍼토리 내의 항체의 백분율. N.B., 비-결합제. IgG KD를 0.1nm 초과의 BLI 반응을 갖는 항체에 대해서 계산하였다. 0.05nm 미만의 BLI 반응을 갖는 항체를 N.B라고 지정하였다. 도 2D: 항-RSV 항체의 다중반응성 분석. 단리된 항-RSV F 항체의 다중반응성을 상기에 기술된 검정을 사용하여 측정하였다(42, 43). 대조군 항체의 3개의 패널을 비교를 위해서 포함시켰다: 현재 임상 시험 중인 138종의 항체, 임상 용도를 위해서 승인된 39종의 항체 및 14종의 대략적인 중화 HIV 항체.
도 3A 내지 도 3G는 PreF 및 PostF의 표면에 연장된 항원 부위에 대한 항-RSV 항체의 맵핑 및 특이성을 나타낸 도면. 도 3A: 하나의 프로토머를 갖는 preF의 이미 결정된 구조를 리본으로 나타내고, 6개의 항원 부위를 적색에서 자색으로 무지개색으로 나타낸다. 도 3B: 각각의 항원 부위를 표적으로 하는 항체의 백분율을 나타낸다. 도 3C: 각각의 항원 부위를 표적으로 하는 preF-특이적 항체의 백분율. 도 3D: 아형 A PreF 항원 부위에 대한 겉보기 항체 결합 친화성. 도 3E: 아형 A postF 항원 부위에 대한 겉보기 결합 친화성. 도 3F: 아형 B PreF 항원 부위에 대한 겉보기 항체 결합 친화성. 도 3G. 아형 B postF에 대한 겉보기 결합 친화성. 2nM을 초과하는 겉보기 결합 친화성을 갖는 항체만 이 분석에 포함시켰는데, 그 이유는 낮은 친화성을 갖는 항체는 실현 가능하게 맵핑될 수 없기 때문이었다. 적색 막대는 중간을 나타내고, 회색 점선은 2nM이다. N.B., 비-결합제.
도 4A 내지 도 4G는 RSV 아형 A 및 B 각각에 대한 효력과 Pref 대 PostF 특이성의 상관관계 및 항-RSV 항체의 중화 효력을 도시한 도면. 도 4A: 공여자 레퍼토리로부터 단리된 항체에 대한 중화 IC50. 데이터 지점은 우측 설명에 따른, 중화 효력을 기초로 색칠되어 있다. 적색 및 청색 점선은 각각 모타비주맙 및 D25 IC50을 도시한다. 도 4B: 도면의 우측 부분의 설명에 나타낸 바와 같은 효력에 의해서 계층화된 RSV 아형 A 또는 아형 B에 대한 공여자 레퍼토리 내의 중화 항체의 백분율. 도 4C: RSV 아형 A 및 B(적색) 둘 모두로 중화되거나, 또는 RSV 아형 A(녹색) 또는 아형 B(청색) 만으로 중화된 공여자 레퍼토리 내의 항체의 백분율. 도 4D: 각각의 항체에 대해서 플롯팅된 아형 A, preF 및 postF에 대한 겉보기 결합 친화성(IgG KD는 0.1nm 초과의 BLI 반응을 갖는 항체에 대해서 계산되었고, 0.05nm 미만의 BLI 반응을 갖는 항체를 N.B라고 지정하였음). 도 4E: RSV 아형 A preF-특이적, postF-특이적, 및 교차-반응성 항체에 대해서 플롯팅된 중화 IC50. (적색 및 청색 점선은 각각 모타비주맙 및 D25 IC50을 도시함. 적색 막대는 중간을 도시함. N.B., 비-결합제; N.N., 비-중화). 도 4F: 아형 B, preF 및 postF에 대한 겉보기 항체 결합 친화성. 도 4G: RSV 아형 B preF-특이적, postF-특이적, 및 교차-반응성 항체에 대해서 플롯팅된 IC50. (흑색 막대는 중간을 나타냄. N.B., 비-결합제; N.N., 비-중화).
도 5A 내지 도 5C는 가장 효력있는 중화 항체가 preF에 높은 친화성으로 결합하고, 항원 부위 Ø 및 V를 인식함을 나타낸 도면. 도 5A: 중화 IC50에 대해서 플롯팅된 겉보기 preF K D 및 도 5C에 우측에서 설명에 나타낸 바와 같이 항원 부위에 따라서 색칠됨. 도 5B: 중화 IC50에 대해서 플롯팅되고, 도 5A에서와 같이 색칠된 겉보기 postF K D. 도 5C: 중화 효력에 따라서 그룹화되고, 우측 설명에서와 같이 항원 부위에 의해서 색칠된 항체. N.B., 비-결합제; N.N., 비-중화. IgG KD를 0.1nm 초과의 BLI 반응을 갖는 항체에 대해서 계산하였다. 0.05nm 미만의 BLI 반응을 갖는 항체를 N.B라고 지정하였다. 통계학적 유의성을 짝지워지지 않은 양측 t 시험을 사용하여 결정하였다. 피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), r을 프리즘 소프트웨어 버전 7.0을 사용하여 계산하였다. 결합 또는 중화에 실패한 항체는, 중간 농도를 정확하게 계산하는 것에 대한 무능력으로 인해서 통계학적 분석으로부터 제외되었다.
도 6A 내지 6C는 pre- 및 postF 분류 프로브의 특성 및 정제를 도시한 도면. 도 6A: 형광 융합전 RSV F 프로브의 개략도는 4종의 avi-태그화된 삼량체 융합전 F 분자에 의해서 결합된 하나의 PE-접합된 스트렙타비딘 분자를 나타낸다. 도 6B: 방법에 기술된 바와 같이, 순차적인 Ni-NTA 및 스트렙(Strep)-탁틴(Tactin) 정제를 사용하여 삼량체당 단일 AviTag를 사용하여 RSV를 단리하는 것을 설명하는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 젤. 도 6C: 슈퍼로즈(Superose) 6 칼럼 상에서의 사량체 프로브의 형광 크기-배제 크로마토그래피(FSEC) 추적. 분자량 표준품의 위치를 화살표로 나타낸다.
도 7A 내지 도 7C는 preF 패치 패널 돌연변이체의 생성 및 검증을 나타낸 도면. 도 7A: 에피토프 맵핑에 사용되는 RSV F 변이체의 패널. 도 7B: 백색으로 나타낸 하나의 프로토머를 갖는 분자 표면으로서 도시된 융합전 RSV F. 각각 돌연변이의 패치를 함유하는 9개의 변이체는 표 7A의 표에 따라서 고유하게 색칠되어 있다. 도 7C: 도 7A에 열거된 변이체 각각에 커플링된 형광 표지된 비드에 대한 각각의 IgG의 결합을 FLEXMAP 3D 유세포 분석기(루미넥스(Luminex)) 상에서 PE-접합된 항-인간 Fc 항체를 사용하여 측정하였다. 각각 패치 1 및 5에 대한 D25 및 모타비주맙의 감소된 결합은 구조적으로 정의된 에피토프(10, 11)와 일관된다. AM14 결합은, 고유한 프로토머-연장 에피토프(21)로 인해서, 패치 3 및 패치 9 둘 모두에 대해서 감소되었다. 이러한 특징적인 결합 프로파일을 사용하여 패널에서 다른 가능한 4차-특이적 항체의 분류에 도움을 주었다.
도 8은 D25, MPE8 및 모타비주맙에 의해서 인식된 에피토프 사이의 항원 부위 V 잔기를 나타낸 도면. 융합전 F는 항원 부위 위치에 따라서 색칠된 그림으로서 하나의 프로모터 및 회색으로 색칠된 나머지 2개의 다른 프로토머를 갖는 것으로 도시되어 있다. D25 및 모타비주맙 Fab은 각각 청색 및 분홍색으로 표시된다. MPE8 결합 부위는 흑색 동그라미이다. 항원 부위 V는 부위-V 지향된 항체와 이러한 대조군 간의 경쟁을 설명하는, 하나의 프로토머 내의 D25의 결합 부위와 MPE8의 결합 부위 사이에 배치된다. 모타비주맙과의 경쟁은 이러한 부위-V 지향된 항체의 접근각에 따라서, 2개의 인접한 프로토머(좌측) 쪽에서 또는 하나의 프로토머(우측) 내에서 일어날 수 있다.
도 9는 preF-특이적, postF-특이적 및 교차-반응성 항체의 제시된 중화 활성도를 입증하는 항-RSV 항체의 백분율을 나타낸 도면. 항체를 중화 효력에 따라서 계층화하고, preF-특이적(분홍색), postF-특이적(백색) 또는 교차-반응성(오렌지색)인 각각의 군에서의 항체의 백분율을 아형 A(좌측 패널) 및 아형 B(우측 패널)에 대해서 플롯팅하엿다.
도 10A 내지 도 10C은 항-RSV 항체에 대한 아형 B 중화와 항원 부위 특이성 간의 상관관계를 나타낸 도면. 도 10A: 도 10C, 우측 부분에 도시된 유색 도식에 따른 항원 부위에 의해서 색칠되고 모든 항체에 대한 중화 IC50 에 대해서 플로팅된 아형 B preF 친화성. 도 10B: 도 10A에서와 같이 색칠되고 IC50에 대해서 플롯팅된 PostF 친화성. 도 10C: 항원 부위(오른쪽 부분)에 의해서 색칠되고 중화 효력에 따라서 그룹화된 2nM보다 더 높은 preF 친화성을 갖는 항체.
도 11은 시험관내에서 RSV A2의 중화를 도시한 도면. RSV-복제의 저해를 Hep-2 세포를 사용한 ELISA 기반 중화 검정으로 측정하였다. 세포, mAb 및 바이러스를 4일 동안 37℃에서 공동인큐베이션시키고, 그 다음 다클론성 항-RSV 항체를 사용하여 감염된 세포 중에서 바이러스 단백질을 정량하였다. % 저해를 중화 항체의 부재 하에서 바이러스로 감염된 대조군 세포에 대해서 계산하였다. 데이터를 바이러스 복제의 50% 감소를 초래하는 절반 최대치 저해 농도(IC50)로서 표현하고, 2개의 독립적인 실험의 평균 +/- SEM을 나타낸다. 아이소타입 매칭된 대조군 mAb(*)를 모든 실험에 포함시켰고, 바이러스 중화를 나타내지 않았다.
도 2A 내지 도 2D는 레퍼토리 내의 RSV F의 입체배좌 상태 및 아형에 대해서 관찰된 유사한 항체 선호도를 도시한 도면. 도 2A: preF 및 postF에 대한 IgG 친화성을 나타낸 바와 같이 플롯팅한다. 도 2B: F(녹색)의 두 입체배좌 모두를 인식하거나, 또는 preF(청색) 또는postF(오렌지색)에만 결합한 공여자 레퍼토리 내의 항체의 백분율. 도 2C: 아형 A(녹색), 아형 B(청색) 또는 아형 A 및 B 둘 모두(적색)에 특이적으로 결합하는 공여자 레퍼토리 내의 항체의 백분율. N.B., 비-결합제. IgG KD를 0.1nm 초과의 BLI 반응을 갖는 항체에 대해서 계산하였다. 0.05nm 미만의 BLI 반응을 갖는 항체를 N.B라고 지정하였다. 도 2D: 항-RSV 항체의 다중반응성 분석. 단리된 항-RSV F 항체의 다중반응성을 상기에 기술된 검정을 사용하여 측정하였다(42, 43). 대조군 항체의 3개의 패널을 비교를 위해서 포함시켰다: 현재 임상 시험 중인 138종의 항체, 임상 용도를 위해서 승인된 39종의 항체 및 14종의 대략적인 중화 HIV 항체.
도 3A 내지 도 3G는 PreF 및 PostF의 표면에 연장된 항원 부위에 대한 항-RSV 항체의 맵핑 및 특이성을 나타낸 도면. 도 3A: 하나의 프로토머를 갖는 preF의 이미 결정된 구조를 리본으로 나타내고, 6개의 항원 부위를 적색에서 자색으로 무지개색으로 나타낸다. 도 3B: 각각의 항원 부위를 표적으로 하는 항체의 백분율을 나타낸다. 도 3C: 각각의 항원 부위를 표적으로 하는 preF-특이적 항체의 백분율. 도 3D: 아형 A PreF 항원 부위에 대한 겉보기 항체 결합 친화성. 도 3E: 아형 A postF 항원 부위에 대한 겉보기 결합 친화성. 도 3F: 아형 B PreF 항원 부위에 대한 겉보기 항체 결합 친화성. 도 3G. 아형 B postF에 대한 겉보기 결합 친화성. 2nM을 초과하는 겉보기 결합 친화성을 갖는 항체만 이 분석에 포함시켰는데, 그 이유는 낮은 친화성을 갖는 항체는 실현 가능하게 맵핑될 수 없기 때문이었다. 적색 막대는 중간을 나타내고, 회색 점선은 2nM이다. N.B., 비-결합제.
도 4A 내지 도 4G는 RSV 아형 A 및 B 각각에 대한 효력과 Pref 대 PostF 특이성의 상관관계 및 항-RSV 항체의 중화 효력을 도시한 도면. 도 4A: 공여자 레퍼토리로부터 단리된 항체에 대한 중화 IC50. 데이터 지점은 우측 설명에 따른, 중화 효력을 기초로 색칠되어 있다. 적색 및 청색 점선은 각각 모타비주맙 및 D25 IC50을 도시한다. 도 4B: 도면의 우측 부분의 설명에 나타낸 바와 같은 효력에 의해서 계층화된 RSV 아형 A 또는 아형 B에 대한 공여자 레퍼토리 내의 중화 항체의 백분율. 도 4C: RSV 아형 A 및 B(적색) 둘 모두로 중화되거나, 또는 RSV 아형 A(녹색) 또는 아형 B(청색) 만으로 중화된 공여자 레퍼토리 내의 항체의 백분율. 도 4D: 각각의 항체에 대해서 플롯팅된 아형 A, preF 및 postF에 대한 겉보기 결합 친화성(IgG KD는 0.1nm 초과의 BLI 반응을 갖는 항체에 대해서 계산되었고, 0.05nm 미만의 BLI 반응을 갖는 항체를 N.B라고 지정하였음). 도 4E: RSV 아형 A preF-특이적, postF-특이적, 및 교차-반응성 항체에 대해서 플롯팅된 중화 IC50. (적색 및 청색 점선은 각각 모타비주맙 및 D25 IC50을 도시함. 적색 막대는 중간을 도시함. N.B., 비-결합제; N.N., 비-중화). 도 4F: 아형 B, preF 및 postF에 대한 겉보기 항체 결합 친화성. 도 4G: RSV 아형 B preF-특이적, postF-특이적, 및 교차-반응성 항체에 대해서 플롯팅된 IC50. (흑색 막대는 중간을 나타냄. N.B., 비-결합제; N.N., 비-중화).
도 5A 내지 도 5C는 가장 효력있는 중화 항체가 preF에 높은 친화성으로 결합하고, 항원 부위 Ø 및 V를 인식함을 나타낸 도면. 도 5A: 중화 IC50에 대해서 플롯팅된 겉보기 preF K D 및 도 5C에 우측에서 설명에 나타낸 바와 같이 항원 부위에 따라서 색칠됨. 도 5B: 중화 IC50에 대해서 플롯팅되고, 도 5A에서와 같이 색칠된 겉보기 postF K D. 도 5C: 중화 효력에 따라서 그룹화되고, 우측 설명에서와 같이 항원 부위에 의해서 색칠된 항체. N.B., 비-결합제; N.N., 비-중화. IgG KD를 0.1nm 초과의 BLI 반응을 갖는 항체에 대해서 계산하였다. 0.05nm 미만의 BLI 반응을 갖는 항체를 N.B라고 지정하였다. 통계학적 유의성을 짝지워지지 않은 양측 t 시험을 사용하여 결정하였다. 피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), r을 프리즘 소프트웨어 버전 7.0을 사용하여 계산하였다. 결합 또는 중화에 실패한 항체는, 중간 농도를 정확하게 계산하는 것에 대한 무능력으로 인해서 통계학적 분석으로부터 제외되었다.
도 6A 내지 6C는 pre- 및 postF 분류 프로브의 특성 및 정제를 도시한 도면. 도 6A: 형광 융합전 RSV F 프로브의 개략도는 4종의 avi-태그화된 삼량체 융합전 F 분자에 의해서 결합된 하나의 PE-접합된 스트렙타비딘 분자를 나타낸다. 도 6B: 방법에 기술된 바와 같이, 순차적인 Ni-NTA 및 스트렙(Strep)-탁틴(Tactin) 정제를 사용하여 삼량체당 단일 AviTag를 사용하여 RSV를 단리하는 것을 설명하는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 젤. 도 6C: 슈퍼로즈(Superose) 6 칼럼 상에서의 사량체 프로브의 형광 크기-배제 크로마토그래피(FSEC) 추적. 분자량 표준품의 위치를 화살표로 나타낸다.
도 7A 내지 도 7C는 preF 패치 패널 돌연변이체의 생성 및 검증을 나타낸 도면. 도 7A: 에피토프 맵핑에 사용되는 RSV F 변이체의 패널. 도 7B: 백색으로 나타낸 하나의 프로토머를 갖는 분자 표면으로서 도시된 융합전 RSV F. 각각 돌연변이의 패치를 함유하는 9개의 변이체는 표 7A의 표에 따라서 고유하게 색칠되어 있다. 도 7C: 도 7A에 열거된 변이체 각각에 커플링된 형광 표지된 비드에 대한 각각의 IgG의 결합을 FLEXMAP 3D 유세포 분석기(루미넥스(Luminex)) 상에서 PE-접합된 항-인간 Fc 항체를 사용하여 측정하였다. 각각 패치 1 및 5에 대한 D25 및 모타비주맙의 감소된 결합은 구조적으로 정의된 에피토프(10, 11)와 일관된다. AM14 결합은, 고유한 프로토머-연장 에피토프(21)로 인해서, 패치 3 및 패치 9 둘 모두에 대해서 감소되었다. 이러한 특징적인 결합 프로파일을 사용하여 패널에서 다른 가능한 4차-특이적 항체의 분류에 도움을 주었다.
도 8은 D25, MPE8 및 모타비주맙에 의해서 인식된 에피토프 사이의 항원 부위 V 잔기를 나타낸 도면. 융합전 F는 항원 부위 위치에 따라서 색칠된 그림으로서 하나의 프로모터 및 회색으로 색칠된 나머지 2개의 다른 프로토머를 갖는 것으로 도시되어 있다. D25 및 모타비주맙 Fab은 각각 청색 및 분홍색으로 표시된다. MPE8 결합 부위는 흑색 동그라미이다. 항원 부위 V는 부위-V 지향된 항체와 이러한 대조군 간의 경쟁을 설명하는, 하나의 프로토머 내의 D25의 결합 부위와 MPE8의 결합 부위 사이에 배치된다. 모타비주맙과의 경쟁은 이러한 부위-V 지향된 항체의 접근각에 따라서, 2개의 인접한 프로토머(좌측) 쪽에서 또는 하나의 프로토머(우측) 내에서 일어날 수 있다.
도 9는 preF-특이적, postF-특이적 및 교차-반응성 항체의 제시된 중화 활성도를 입증하는 항-RSV 항체의 백분율을 나타낸 도면. 항체를 중화 효력에 따라서 계층화하고, preF-특이적(분홍색), postF-특이적(백색) 또는 교차-반응성(오렌지색)인 각각의 군에서의 항체의 백분율을 아형 A(좌측 패널) 및 아형 B(우측 패널)에 대해서 플롯팅하엿다.
도 10A 내지 도 10C은 항-RSV 항체에 대한 아형 B 중화와 항원 부위 특이성 간의 상관관계를 나타낸 도면. 도 10A: 도 10C, 우측 부분에 도시된 유색 도식에 따른 항원 부위에 의해서 색칠되고 모든 항체에 대한 중화 IC50 에 대해서 플로팅된 아형 B preF 친화성. 도 10B: 도 10A에서와 같이 색칠되고 IC50에 대해서 플롯팅된 PostF 친화성. 도 10C: 항원 부위(오른쪽 부분)에 의해서 색칠되고 중화 효력에 따라서 그룹화된 2nM보다 더 높은 preF 친화성을 갖는 항체.
도 11은 시험관내에서 RSV A2의 중화를 도시한 도면. RSV-복제의 저해를 Hep-2 세포를 사용한 ELISA 기반 중화 검정으로 측정하였다. 세포, mAb 및 바이러스를 4일 동안 37℃에서 공동인큐베이션시키고, 그 다음 다클론성 항-RSV 항체를 사용하여 감염된 세포 중에서 바이러스 단백질을 정량하였다. % 저해를 중화 항체의 부재 하에서 바이러스로 감염된 대조군 세포에 대해서 계산하였다. 데이터를 바이러스 복제의 50% 감소를 초래하는 절반 최대치 저해 농도(IC50)로서 표현하고, 2개의 독립적인 실험의 평균 +/- SEM을 나타낸다. 아이소타입 매칭된 대조군 mAb(*)를 모든 실험에 포함시켰고, 바이러스 중화를 나타내지 않았다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 관련된 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정의 인용된 수치 값과 관련하여 사용되는 경우 용어 "약"은, 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "약 100"은 99 및 101, 그리고 이들 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
정의
"RSV-F" 또는 "RSV F"라고도 지칭되는 "호흡기 세포융합 바이러스-F 단백질"은 타입 I 막관통 표면 단백질이고, 이것은 N 말단 절단된 신호 펩타이드 및 C 말단 근처의 막 고정부를 갖는다(Collins, P.L. et al., (1984), PNAS (USA) 81 :7683-7687). RSV-F 단백질은 F0이라고 지칭되는 불활성 67KDa 전구체로서 합성된다(Calder, L.J.; et al., Virology (2000), 277,122-131). F0 단백질은 2개의 부위에서 퓨린(furin)-유사 프로테아제에 의해서 골지 복합체에서 단백질 가수분해에 의해서 활성화되어, 각각 N 말단에서 C 말단으로, 2개의 다이설파이드 연결된 폴리펩타이드, F2 및 F1을 생성한다. "pep27"이라고 지칭되는 27 아미노산 펩타이드가 존재한다. pep27의 두 측면 상에 퓨린 절단 부위(FCS)가 존재한다(Collins, P.L.; Mottet, G. (1991), J. Gen. Virol., 72: 3095-3101; Sugrue, R.J, et al. (2001), J.. Gen. Virol., 82, 1375- 1386). F2 소단위는 헵타드(Heptad) 반복부 C(HRC)로 이루어지는 반면, F1은 융합 폴리펩타이드(FP), 헵타드 반복부 A(HRA), 도메인 I, 도메인 II, 헵타드 반복부 B(HRB), 막관통(TM) 및 세포질 도메인(CP)을 함유한다(문헌[Sun, Z. et al. Viruses (2013), 5:211 - 225)] 참고). RSV-F 단백질은 세포막에 대한 바이러스 입자의 융합에서 역할을 하고, 감염된 세포의 표면 상에서 발현되어, 세포에서 바이러스의 세포 전달 및 세포융합체(syncytia) 형성에 대해서 역할을 한다. RSV-F 단백질의 아미노산 서열은 진뱅크(GenBank)에 수탁 번호 AAX23994로서 제공되어 있다.
특히 문헌[Stewart-Jones et al., PLos One, Vol. 10(6) e0128779] 및 특허 제WO 2011/050168호에 개시된 "RSV-DS-Cav1" 또는 "DS-Cav1"이라고 지칭되는 RSV-F의 PreF 삼량체 입체배좌의 안정화된 변이체가 본 명세서에 개시된 항체의 식별, 단리 및 특징규명에 사용되었다.
용어 "실험실 균주"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 시험관내 세포 배양물에서 광범위하게 계대된 RSV(아형 A 또는 B)의 균주를 지칭한다. "실험실 균주"는 이의 생물학적 특성에 영향을 미칠 수 있는 적응성 돌연변이를 획득할 수 있다. "임상적 균주"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 감염된 개체로부터 수득되고, 낮은 계대에서 조직 배양물에서 단리 및 성장된 RSV 단리물(아형 A 또는 B)을 지칭한다.
용어 "유효 용량 99" 또는 "ED99"는 아이소타입(음성) 대조군에 비해서 바이러스 형성 플라크(plaque)를 99% 감소시킨 목적하는 효과를 생성하는 작용제의 투여량을 지칭한다. 본 발명에서, ED99는 실시예 5에 기술된 바와 같이, 생체내에서 바이러스 감염을 중화(즉, 바이러스 양을 99% 감소)시킬 항-RSV-F 항체의 투여량을 지칭한다.
용어 "IC50"은 "절반 최대 저해 농도"를 지칭하는데, 이 값은 생물학적 또는 생화학적 유용성에 대해서 화합물(예를 들어 항-RSV-F 항체) 저해의 효율성을 측정한다. 이러한 정량적인 측정치는 주어진 생물학적 과정을 절반으로 저해하기 위해서 특정 저해제에 대해서 요구되는 양을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항-RSV 및/또는 항-RSV/항-HMPV 교차-중화 항체에 대한 RSV 바이러스 중화 효력은 중화 IC50 값이라고 표현된다.
"SYNAGIS(등록상표)"라고도 지칭되는 "팔리비주맙"은 특허 제US7,635,568호 및 제US 5,824,307호에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 갖는 인간화된 항-RSV-F 항체이다. RSV-F 단백질에 면역특이적으로 결합하는 이 항체는 고위험 어린이에서의 심각한 RSV 질환의 수동적인 면역예방법을 위해서 현재 FDA-승인되어 있고, RSV 계절(북반구에서 11월에서 4월) 전체에서 15㎎/ 체중 ㎏의 권고된 월 단위 용량을 근육내로 투여된다. SYNAGIS(등록상표)는 95% 인간 및 5% 뮤린 항체 서열로 구성된다(또한 문헌[Johnson et al., (1997), J. Infect. Diseases 176:1215-1224] 참고).
"NUMAX(상표명)"라고도 지칭되는 "모타비주맙"은 팔리비주맙의 중쇄 및 경쇄의 상보성 결정 영역의 시험관내에서의 친화성 성숙에 의해서 유래된 향상된 효력의 RSV-F-특이적 인간화된 단클론성 항체이다. 참고 목적을 위해서, NUMAX(상표명) 항체의 아미노산 서열이 미국 특허 공개 제2003/0091584호 및 미국 특허 제6,818,216호 및 문헌[Wu et al., (2005) J. Mol. Bio. 350(1):126-144 및 Wu, et al. (2007) J. Mol. Biol. 368:652-665]에 개시되어 있다. 그것은 또한 본 명세서에서 항체의 중쇄에 대해서는 서열번호 359 및 경쇄에 대해서는 서열번호 360으로서 제시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법(1종 이상의 예방제 또는 치료제의 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 투여로부터 초래하는, 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 및/또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV), 중이염, 또는 이와 관련된 증상 또는 호흡기 병태(예컨대, 천식, 천명 또는 이들의 조합)의 진행, 중증도 및/또는 기간의 감소 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 이러한 용어는 RSV 및/또는 HMPV의 복제의 감소 또는 저해, RSV 및/또는 HMPV의 다른 조직 또는 대상체로의 확산(예를 들어, 하기도로의 확산)의 저해 또는 감소, 세포의 RSV 및/또는 HMPV로의 감염의 저해 또는 감소, 또는 상기도 및/또는 하기도 RSV 감염 또는 중이염과 연관된 1종 이상의 증상의 개선을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방한다", "예방하는", 및 "예방"은 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여로부터 초래하는, 대상체에서 상기도 및/또는 하기도 RSV 및/또는 HMPV 감염, 중이염 또는 이와 관련된 호흡기 질환의 발생 또는 발병의 예방 또는 저해, 상기도 RSV 및/또는 HMPV 감염의 하기도 RSV 및/또는 HMPV 감염, 중이염 또는 이와 관련된 호흡기 질환으로의 진행의 예방 또는 저해, 요법의 조합물(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합물)의 투여로부터 초래하는 상기도 및/또는 하기도 RSV 및/또는 HMPV 감염, 중이염 또는 이와 관련된 호흡기 질환의 증상의 예방을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개선시키다" 및 "완화시키다"는 병태의 중증도 또는 이의 임의의 증상의 감소 또는 감쇠를 지칭한다.
용어 "항체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다이설파이드 결합에 의해서 서로 연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄인 4개의 폴리펩타이드 쇄로 구성된 면역글로불린 분자(즉, "완전 항체분자"), 뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM) 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭하도록 의도된다. 각각의 중쇄(HC)는 중쇄 가변 영역("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄(LC)는 경쇄 가변 영역("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라 지칭되는 보다 보존된 영역을 갖는 산재된 상보성 결정 영역(CDR)이라 지칭되는 초가변성(hypervariabilit) 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 각각의 아미노-말단에서부터 카복시-말단까지 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 특정 실시형태에서, 항체(또는 이의 항원 결합 단편)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은, 2개 이상의 CDR의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석을 기반으로 정의될 수 있다. 따라서, 중쇄 내의 CDR은 각각 "CHRH1", "CDRH2", 및 "CDRH3"이라고 지정되며, 경쇄 내의 CDR은 "CDRL1", "CDRL2", 및 "CDRL3"이라고 지정된다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 및 하나 이상의 CDR의 누락이 또한 가능하다. 항체는 과학 문헌에 기술되어 있고, 여기서 하나 또는 2개의 CDR이 결합을 위해서 제공될 수 있다. 파들란(Padlan) 등(1995 FASEB J. 9:133-139)은 공개된 결정 구조를 기초로, 항체와 이의 항원 간의 접촉 영역을 분석하였고, CDR 잔기의 약 1/5 내지 1/3만 실제로 항원과 접촉한다고 결론내었다. 파들란은 또한 하나 또는 2개의 CDR이 항원과 접촉한 아미노산을 갖지 않는 다수의 항체를 발견하였다(또한 문헌[Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428] 참고).
항원과 접촉하지 않은 CDR 잔기는, 분자 모델링에 의해서 그리고/또는 경험적으로, 코티아 CDR 외부에 놓인 카밧 CDR의 영역으로부터, 이전 연구(예를 들어, CDRH2 내의 잔기 H60-H65는 종종 요구되지 않음)를 기초로 식별될 수 있다. CDR 또는 이의 잔기(들)가 누락되면, 그것은 또 다른 인간 항체 서열 또는 이러한 서열의 공통부에서 상응하는 위치를 점유한 아미노산으로 치환된다. 치환을 위한 아미노산 및 CDR 내에서의 치환을 위한 위치는 또한 경험적으로 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 전체 인간 단클론성 항체는 상응하는 생식계열 서열과 비교할 때 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공공 항체 서열 데이터로부터 입수 가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 쉽게 인지될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환에 대해서 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 총체적으로 "생식계열 돌연변이"라 지칭됨). 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터 출발하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합물을 포함하는 다수의 항체 및 항원-결합 단편을 쉽게 생산할 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래된 본래 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 단지 특정 잔기만, 예를 들어, FR1의 첫 번째 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 본래 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 본래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)에 대해서 돌연변이된다. 추가로, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합물을 함유할 수 있고, 예를 들어, 여기서, 특정 개별 잔기는 특정 생식계열 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이되는 반면, 본래 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기에 대해 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 도메인은 하나 이상의 바람직한 특성, 예컨대, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항작용 또는 효능작용 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해서 쉽게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는, 전체 단클론성 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에 개시된 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해서, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는, CDR 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함한다.
용어 "인간 항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 인간 mAb는, 예를 들어, CDR에서 그리고 특정 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해서 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해서 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
그러나, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는, 또 다른 포유동물 종(예컨대, 마우스)의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 FR 서열 상에 이식된 mAb를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "인간화된 항체"는 이러한 항체의 하나 이상의 CDR이 비-인간(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 영장류) 유래된 것으로부터 수득된 하나 이상의 상응하는 CDR로 대체된 인간 항체를 지칭한다. 인간화된 항체는 또한 특정 비-CDR 서열 또는 이러한 비-인간 항체로부터 유래된 잔기뿐만 아니라 하나 이상의 비-인간 CDR 서열을 포함할 수 있다. 이러한 항체는 또한 "키메라" 항체라고 지칭될 수 있다.
용어 "재조합"은 일반적으로 유전자 조작 방법에 의해서 생산된 임의의 단백질, 폴리펩타이드 또는 관심대상 유전자를 발현하는 세포를 지칭한다. 용어 "재조합"은 단백질 또는 폴리펩타이드와 관련하여 사용되는 바와 같이, 재조합 폴리뉴클레오타이드의 발현에 의해서 생산된 폴리펩타이드를 의미한다. 본 발명의 면역원성 조성물에 사용되는 단백질은 자연 공급원으로부터 단리되거나 유전자 조작 방법에 의해서 생산될 수 있다.
본 발명의 항체는 일부 실시형태에서, 재조합 인간 항체일 수 있다. 용어 "재조합 인간 항체", 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 재조합 수단에 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 인간 또는 인간화된 항체를 비롯한 모든 항체, 예컨대, 숙주 세포에 형질주입된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현되는 항체(하기에 추가로 기술됨), 재조합, 조합적 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기술됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해서 트랜스제닉인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참고) 또는 다른 DNA 서열에 대한 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는, 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내에서 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 이용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)되고, 따라서, 재조합 항체의 VH 영역 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계열 VH 서열 및 VL 서열로부터 유래되고 이들과 관련되어 있지만, 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
용어 "특이적으로 결합한다", 또는 "에 특이적으로 결합한다" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리 조건 하에서 비교적 안정적인 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1 x 10-6M 이하의 평균 해리 상수를 특징으로 할 수 있다(예를 들어, 더 작은 KD는 더 강한 결합을 나타냄). 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지의 여부를 결정하는 방법은 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어, BIACORE(상표명), 예를 들어, 포르테바이오 옥텟(ForteBio Octet) HTX 장비(폴 라이프 사이언시스(Pall Life Sciences))(이것은 RSV-F에 특이적으로 결합함)를 사용한 생물층 간섭 측정에 의해서 식별되었다. 그럼에도 불구하고, 더욱이, RSV-F 단백질 및 하나 이상의 추가적인 항원, 예컨대, HMPV에 의해서 발현되는 항원에 결합하는 다중특이적 항체, 또는RSV-F의 2개의 상이한 영역에 결합하는 이중특이체는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "특이적으로 결합하는" 항체인 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체는 약 1 x 10-6M; 약 1 x 10-7M; 약 1 x 10-8M; 약 1 x 10-9M; 약 1 x 10-10M; 약 1 x 10-6 M 내지 약 1 x 10-7M; 약 1 x 10-7M 내지 약 1 x 10-8M; 약 1 x 10-8M 내지 약 1 x 10-9M; 또는 약 1 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-10M의 평형 해리 상수(및 따라서 특이성)를 나타낸다.
용어 "고친화성" 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어, BIACORE(상표명), 예를 들어, 포르테바이오 옥텟 HTX 장비(폴 라이프 사이언시스)를 사용한 생물층 간섭 측정, 또는 용액-친화성 ELISA에 의해서 측정되는 바와 같이 적어도 10-9M; 보다 바람직하게는 10-10M, 보다 바람직하게는 10-11M, 보다 바람직하게는 10-12M의, KD로서 표현되는, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 결합 친화성을 갖는 mAb를 지칭한다.
용어 "느린 오프 레이트(off rate)", "Koff" 또는 "kd"는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어, BIACORE(상표명) 또는 포르테바이오 옥텟 HTX 장비(폴 라이프 사이언시스)에 의해서 측정되는 바와 같이 1 x 10-3s"1 이하, 바람직하게는 1 x 10-4s"1 이하의 속도 상수로, RSV-F로부터 해리되는 항체를 의미한다.
용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생, 효소에 의해서 수득 가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 또는 "항체 단편"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, RSV-F 및/또는 HMPV에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 함유하는 단편, 또는 단리된 CDR을 포함할 수 있다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 완전 항체 분자로부터 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들어, 단백질분해성 소화 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현에 관여하는 재조합 유전자 조작 기술을 이용하여 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 공지되어 있고/있거나, 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는, 서열결정되고 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 이용함으로써 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배좌로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산 등을 변형, 부가, 또는 결실시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv(svFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 또한, 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-절편이식된 항체, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(samll modular immunopharmaceutical: SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인도 본 명세서에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물을 가질 수 있고, 일반적으로, 적어도 하나의 프레임워크 서열과 인접하거나 그것과 프레임 내에 존재하는, 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 입체배좌는 하기를 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-Ch1-Ch2; (v) VH-Ch1-Ch2-Ch3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1 ; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적인 입체배좌 중 임의의 것을 비롯한, 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 입체배좌에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은, 서로에 직접적으로 연결될 수 있거나, 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은, 단일 폴리펩타이드 분자 내에 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 간의 가요성(flexible) 또는 반-가요성(semi-flexible) 연결을 초래하는, 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 초과)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은, 상기 열거된 가변 도메인 및 불변 도메인 입체배좌 중 임의의 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를, 서로 및/또는 1개 이상의 단량체 VH 도메인 또는 VL 도메인과의 비-공유 회합으로(예를 들어, 다이설파이드 결합(들)에 의해) 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일-특이적 또는 다중-특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 예시적인 이중-특이적 항체 포맷을 비롯한, 임의의 다중-특이적 항체 포맷은, 관련 기술 분야에서 이용 가능한 일상적인 기술을 이용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 치료 모이어티("면역접합체"), 예컨대, 항생제, 제2 항-RSV-F 항체, 항-HMPV 항체, 백신, 또는 톡소이드, 또는 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염을 치료하는 데 유용한 임의의 다른 치료 모이어티에 접합될 수 있다.
"단리된 항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체(Ab)가 실질적으로 존재하지 않은 항체를 지칭하도록 의도된다(예를 들어, RSV-F 및/또는 HMPV에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 이의 단편은 RSV-F 및/또는 HMPV가 아닌 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 존재하지 않는다).
"차단 항체" 또는 "중화 항체"(또는 "RSV-F 및/또는 HMPV 활성도를 중화시키는 항체")는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, RSV-F 또는 HMPV 항원에 대한 결합이 경우에 따라 본 명세서에 개시된 바와 같이, RSV-F 및/또는 HMPV의 적어도 하나의 생물학적 활성도를 저해할 수 있는 항체를 지칭하도록 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 숙주 세포에 대한 RSV 및/또는 HMPV의 융합을 차단하는 것을 도울 수 있거나, 또는 세포융합 형성을 예방할 수 있거나, 또는 RSV 및/또는 HMPV에 의해서 유발되는 일차 질환을 예방할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염의 적어도 1종의 증상을 개선시키는 능력을 나타낼 수 있다. RSV-F 및/또는 HMPV의 생물학적 활성도의 이러한 저해는 몇몇 표준 시험관내 검정(예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중화 검정) 또는 관련 기술 분야에 공지된 생체내 검정(예를 들어, 본 명세서에 기술된 항체 중 하나 이상의 투여 이후에 RSV 및/또는 HMPV로의 시험감염으로부터의 보호를 관찰하기 위한 동물 모델) 중 하나 이상에 의해서 RSV-F 및/또는 HMPV 생물학적 활성도의 하나 이상의 지시인자를 측정함으로써 평가될 수 있다.
용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 BIACORE(상표명) 시스템(파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 업살라 및 미국 뉴저지주 피스케이타웨이 소재)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 생물분자 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 지칭한다.
용어 "KD"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하도록 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프라고 공지된 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 지칭한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 면적에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 그것은 또한 항체에 의해서 결합되는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 구조적 또는 기능성으로서 정의될 수 있다. 기능성 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 하위세트이고, 상호작용의 친화성에 직접 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 비선형 아미노산으로 구성된 입체배좌일 수 있다. 특정 실시형태에서, 에피토프는 분자의 화학적으로 활성인 표면기, 예컨대, 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기, 또는 설포닐기인 결정인자를 포함할 수 있고, 특정 실시형태에서, 특이적 3차원 구조 특징 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭하는 경우, 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 또 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)으로의 결실로 최적으로 정렬되는 경우, 서열 동일성의 임의의 널리 공지된 알고리즘, 예를 들어, 하기에 논의된 바와 같은 FASTA, BLAST 또는 GAP에 의해 측정되는 경우, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 90%, 보다 바람직하게는 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다. 따라서, 특정 백분율의 "동일성"을 나타내는 핵산 서열은 서로와 그 백분율 동일성을 공유하고/하거나 백분율 "동일"하다. 참조군 핵산 분자와 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는 특정 예에서 참조군 핵산 분자에 의해서 암호화된 폴리펩타이드와 동일한 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화한다.
특정 실시형태에서, 개시된 항체 핵산 서열은 다른 서열과 예를 들어, 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖고; 서로(또는 본 명세서에 개시된 항체 서열의 특정 하위세트)와 이러한 백분율 동일성을 공유한다.
폴리펩타이드에 적용되는 경우, 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 2개의 펩타이드 서열이, 예를 들어, 디폴트 갭 가중을 이용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬되는 경우, 적어도 90%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 따라서, 특정 백분율의 "동일성"을 나타내는 아미노산 서열은 서로와 그 백분율 "동일성"을 공유하고/하거나 백분율 "동일"하다. 따라서, 특정 백분율의 "동일성"을 나타내는 아미노산 서열은 서로와 그 백분율 "동일성"을 공유하고/하거나 백분율 "동일"하다.
특정 실시형태에서, 개시된 항체 아미노산 서열은 다른 서열과 예를 들어, 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖고; 서로(또는 본 명세서에 개시된 항체 서열의 특정 하위세트)와 이러한 백분율 동일성을 공유한다.
바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환이 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은, 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 유사성의 백분율 또는 유사성 정도는 상향 조정되어 치환의 보존적 본성을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루기 위한 수단은 관련 기술 분야 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307- 331] 참고). 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 군의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아마이드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는, 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45]에 개시되어 있는 PAM250 로그-우도(log-likelihood) 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도 보존적" 대체는, PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는, 보존적 아미노산 치환을 포함하는 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정값을 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 밀접하게 관련되어 있는 폴리펩타이드, 예를 들어, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩타이드 사이의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위해, 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예를 들어, 갭(Gap) 및 베스트핏(Bestfit)을 함유한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참고한다. 폴리펩타이드 서열을 또한 디폴트 또는 제안된 파라미터: GCG 버전 6.1의 프로그램이 구비된 FASTA를 사용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는, 쿼리 서열과 검색 서열 사이의 최고 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(상기 문헌[Pearson (2000)]). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교하는 경우의 또 다른 바람직한 알고리즘은, 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히, BLASTP 또는 TBLASTN이다(예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403 410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res 25:3389 402] 참고).
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해서 특치적일 수 있거나 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드의 에피토프에 대해서 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 항체 포맷은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하고, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나 아미노산이 서로와 상이하고, 여기서 적어도 하나 아미노산 차이는 아미노산 변화가 없는 이중특이적 항체와 비교할 때 단백질 A에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은, 단백질 A 결합, 예를 들어, H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링 의함; EU 넘버링에 의해 H435R)을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의해서; EU에 의해서 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가 변형은 하기를 포함한다: IgG1 mAb의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의해서; EU에 의해서 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 mAb의 경우 N44S, K52N 및 V82I (IMGT; EU에 의해서 N384S, K392N 및 V422I); 및 IgG4 mAb의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의해서; EU에 의해서 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I). 상기에 기술된 이중특이적 항체 포맷에 대한 변형은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
구 "치료적 유효량"은 그것이 투여되는 바람직한 효과를 생성시키는 양을 의미한다. 실제 양은 치료 목적에 좌우될 것이고, 공지된 기술을 사용하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자에세게 인식될 것이다(예를 들어, 문헌[Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참고).
"면역원성 조성물"은 면역원성 조성물에 존재하는 항원/면역원 중 하나 이상에 대해서 수령자의 채액 및/또는 세포 면역계를 자극시키기 위해서 투여되는 항원/면역원, 예를 들어 미생물, 예컨대, 바이러스 또는 박테리아, 또는 이의 성분, 단백질, 폴리펩타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드의 단편, 불활성화된 전체 세포, 소단위 또는 약화된 바이러스, 또는 다당류, 또는 이의 조합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 면역원성 조성물은 전신 경로를 통해서, 면역원성 조성물을 투여함으로써 RSV 및/또는 HMPV 감염에 민감하거나 또는 RSV 및/또는 HMPV 감염을 갖는 것으로 의심되거나 이에 민감한 것으로 의심되는 인간을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 투여는 근육내(i.m.)를 통한 주사, 피내(i.d.), 비강내 또는 흡입 경로, 또는 피하(s.c.) 경로; 패치 또는 다른 경피 전달 장치에 의한 도포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역원성 조성물은 포유동물을 수동적으로 보호 또는 치료하기 위해서 사용될 수 있는 백신의 제조 또는 다클론성 또는 다클론성 항체의 도출에 사용될 수 있다.
상호 교환 가능하게 사용되는 용어 "백신" 또는 "백신 조성물"은 동물에서 면역 반응을 유도하는 적어도 하나의 면역원성 조성물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
특정 실시형태에서, 관심대상 단백질은 항원을 포함한다. 용어 "항원", "면역원", "항원성", "면역원성", "항원 활성인", 및 "면역학적으로 활성인"은 분자에 대해서 참고되는 경우, 특이적 채액 및/또는 세포-매개된 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 일 실시형태에서, 항원은 상기에 정의된 바와 같은 에피토프를 포함한다.
"면역학적 보호량"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 해로운 건강 효과 또는 이의 합병증을 비롯한, 질환의 징후 또는 증상을 예방 또는 개선시키기에 적절한 수령자에서 면역원성 반응을 유도하기에 유효한 항원의 양이다. 채액 면역 또는 세포-매개된 면역 중 하나 또는 둘 모두가 유도될 수 있다. 조성물에 대한 동물의 면역원성 반응은 예를 들어, 항체 역가, 림프구 증식 검정을 통해서 간접적으로, 또는 미생물로의 시험감염 후 징후 및 증상을 모니터링함으로써 직접적으로 평가될 수 있다. 면역원성 조성물 또는 백신에 의해서 부여되는 보호 면역은 예를 들어, 시험감염 유기체의 양, 임상 징후, 예컨대, 사망률, 이환율, 온도 및 전체 물리적 조건의 감소, 대상체의 건강 및 성능의 감소를 측정함으로써 평가될 수 있다. 면역 반응은 세포 및/또는 채액 면역의 유도를 제한없이 포함할 수 있다. 치료적으로 유효한 조성물 또는 백신의 양은 사용되는 특정 유기체, 치료 또는 백신화될 동물의 상태에 따라서 달라질 수 있다.
대상체에서 "면역 반응", 또는 "면역학적 반응"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 채액 면역 반응, 세포-면역 반응, 또는 항원/면역원에 대한 채액 및 세포 면역 반응의 발생을 지칭한다. "채액 면역 반응"은 항체에 의해서 적어도 부분적으로 매개되는 것을 지칭한다. "세포 면역 반응"은 T-림프구 또는 다른 백혈구 또는 둘 모두에 의해서 매개되는 것이며, 사이토카인, 케모카인 및 활성화된 T-세포, 백혈구 또는 둘 모두에 의해서 생산된 유사한 분자를 포함한다. 면역 반응은 관련 기술 분야에 공지된 표준 면역 검정 및 중화 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
"면역원성"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 식별된 질환을 유발하는 박테리아 또는 바이러스에 대해서 특이적으로 유도되는 면역 반응을 도출하는 단백질 또는 폴리펩타이드의 능력을 지칭한다.
구체적으로 달리 제시되지 않는 한, 용어 "항체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 2개의 면역글로불린 중쇄 및 2개의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자(즉, "완전 항체분자")뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생, 효소에 의해서 수득 가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다.
인간 항체의 제조
본 명세서에 개시된 바와 같이, 항-RSV 및/또는 항-RSV/ 항-HMPF 교차 중화 항체는 예를 들어, 하기 실시예에 기술된 바와 같은 통상의 기술자에게 사용 가능한 B 세포 분류 기술을 통해서 수득될 수 있다. 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체를 생성시키는 방법은 또한 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 본 개시내용에 따라서 항체를 유도하기 위해서 사용될 수 있다. 임의의 이러한 공지된 방법을 RSV-F에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해서 본 발명과 관련하여 사용할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,596,541호 참고).
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체는 고체 상에 고정되거나 또는 용액 상 중의 항원에 대한 결합에 의해서 측정되는 경우, 약 1.0 x 10-7M 내지 약 1.0 x 10-12M 범위의 친화성(KD)을 보유한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체는 고체 상에 고정되거나 또는 용액 상 중의 항원에 대한 결합에 의해서 측정되는 경우, 약 1 x 10-7M 내지 약 6 x 10-10M 범위의 친화성(KD)을 보유한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체는 고체 상에 고정되거나 또는 용액 상 중의 항원에 대한 결합에 의해서 측정되는 경우, 약 1 x 10-7M 내지 약 9 x 10-10M 범위의 친화성(KD)을 보유한다.
본 명세서에 개시된 항-RSV-F 및/또는 항-HMPV 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 것과 상이하지만, RSV-F에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모 서열과 비교하는 경우 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 기술된 항체의 것과 본질적으로 동일한 생물학적 활성도를 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항체-암호화 DNA 서열은 개시된 서열과 비교하는 경우 뉴클레오타이드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하는 서열을 포함하지만, 본 발명의 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적으로 동등한 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다.
2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 예를 들어, 이들이 약제학적 등가물인 경우에, 또는 이의 흡수 속도 및 정도가 유사한 실험 조건 하에 단일 용량 또는 다중 용량의 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우에 유의한 차이를 나타내지 않는 약제학적 대체물인 경우에 생물학적 동등성인 것으로 간주된다. 일부 항체는, 이들이 이들의 흡수의 정도에 있어서 등가이지만 이들의 흡수 속도에 있어서 등가가 아닌 경우 등가물 또는 약제학적 대체물인 것으로 간주될 것이고, 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지에서 반영되며, 예를 들어, 만성적 사용시 효과적인 체내 약물 농도의 달성에 필수적이지 않으므로 여전히 생물학적 동등성인 것으로 간주될 수 있으며, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주된다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도, 및 효력에 있어서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 경우에 생물학적 동등성이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 환자가, 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이의 스위칭(switching)이 없는 지속된 요법과 비교할 때, 면역원성에 있어서 임상학적으로 유의한 변화, 또는 감소된 효율성을 비롯한 부작용의 위험에 있어서 예측된 증가 없이 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 생물학적 동등성이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들 둘 모두가, 이러한 기전이 공지된 정도로 사용 조건 또는 사용 조건들에 대한 일반적인 작용 기전 또는 기전들에 의해 작용하는 경우에 생물학적 동등성이다.
생물학적 동등성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 동등성 척도는, 예를 들어, (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체 중에서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생체 이용률 데이터와 상관되어 있고 인간 생체내 생체 이용률 데이터가 충분하게 예측되는, 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성의 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체 이용률 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘-제어된 임상 시험을 포함한다.
본 명세서의 항체의 생물학적 동등성 변이체는, 예를 들어, 생물학적 활성도에 필요하지 않은 잔기 또는 서열의 다양한 치환 또는 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실을 제조함으로써 작제될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성도에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 대체되어 복원(renaturation) 시 불필요하거나 부정확한 분자내 다이설파이드 가교의 형성을 방지할 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적 동등성 항체는 항체의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 교환을 포함하는 항체 변이체, 예를 들어 글리코실화를 제거 또는 삭제하는 돌연변이를 포함할 수 있다.
항체의 생물학적 및 생물물리학적 특징
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 단백질(F) 및 이의 항원-결합 단편에 특이적으로 결합하고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나는, 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244로부터 선택된 항체의 표 6에 개시된 바와 같은 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일; 또는 100% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는다. 특정 실시형태에서, 이러한 항체는 또한 직후의 11개 단락에 개시된 적어도 하나, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 초과의 특징을 갖는다.
임의의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합은 바람직하게는 PreF 입체배좌에서 RSV-F에 대한 결합에 의해서 기능할 수 있고, 그렇게 함으로써 바이러스 막과 숙주 세포 막의 융합을 차단하는 작용을 한다. 본 발명의 항체는 또한 RSV-F에 대한 결합에 의해서 기능할 수 있고, 그렇게 함으로써 바이러스의 세포 확산에 대해서 세포를 차단하고, 세포의 RSV 감염과 연관된 세포융합 형성을 차단한다. 이롭게는, RSV 아형 A 및 RSV 아형 B 둘 모두는 본 명세서에 개시된 대부분의 항-RSV 항체에 의해서 효과적으로 차단되거나 중화된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 RSV-F의 PostF 형태에 비해서 RSV-F의 PreF 형태에 대해서 더 양호한 결합 친화성을 나타낸다.
특정 다른 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 이롭게는 깨끗하거나 또는 낮은 다중반응성 프로파일을 이롭게 나타내고(예를 들어, 특허 제WO 2014/179363호 및 문헌[Xu et al., Protein Eng Des Sel, Oct;26(10):663-70] 참고), 따라서 특히 안전하고, 효능있고, 개발 가능한 치료적 및/또는 예방적 항-RSV 및/또는 HMPV 치료제로서 개발될 수 있다.
특정 실시형태에서, 임의의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 예를 들어, F 단백질의 PreF 입체배좌의 항원 부위 Ø, I, II, III, IV 또는 부위 V 중 임의의 하나 이상에 대한 결합에 의해서 세포 막에 대한 RSV 융합을 차단 또는 저해함으로써 기능할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체는 RSV-F 부위 I, 부위 II 또는 부위 IV에 비해서 PreF의 부위 Ø, 부위 V 또는 부위 III에 대해서 항원 부위 특이성을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상호작용하는 에피토프의 적어도 일부는 PreF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀의 적어도 일부를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 항체의 에피토프 중 실질적으로 모두는 PreF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 본 발명의 항체는 PreF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀의 일부 또는 실질적으로 모두를 인식하는 항체와 교차-경쟁한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 시험관내에서 약 0.5마이크로그램/밀리리터(㎍/㎖) 내지 약 5㎍/㎖; 약 0.05㎍/㎖ 내지 약 0.5㎍/㎖; 또는 약 0.05㎎/㎖ 미만의 중화 효력(IC50)을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 도 7A에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 DG라고 지정된 RSV-F 변이체 중 임의의 하나에 대한 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편의 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성은 RSV-F 또는 RSV-F DS-Cav1에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성에 비해서 감소 또는 제거된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 메타뉴모바이러스(HMPV)뿐만 아니라 RSV에 대한 교차-중화 효력(IC50)을 나타낸다. 특정 이러한 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함하며, 이러한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나는, 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 및 229로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 표 6에 개시된 바와 같은 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일; 또는 100% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 D25, MPE8, 팔리비주맙, 모타비주맙 또는 AM-14와 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 D25, MPE8, 팔리비주맙 또는 모타비주맙과 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 MPE8, 팔리비주맙 또는 모타비주맙과 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 D25, 팔리비주맙 또는 모타비주맙과 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 D25와 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 MPE8과 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 팔리비주맙과 경쟁하지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 모타비주맙과 경쟁하지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 D25, MPE8, 팔리비주맙, 모타비주맙 및/또는 AM-14 중 하나 이상과 경쟁한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 D25 및/또는 팔리비주맙보다 적어도 약 2배; 적어도 약 3배; 적어도 약 4배; 적어도 약 5배; 적어도 약 6배; 적어도 약 7배; 적어도 약 8배; 적어도 약 9배; 적어도 약 10배; 적어도 약 15배; 적어도 약 20배; 적어도 약 25배; 적어도 약 30배; 적어도 약 35배; 적어도 약 40배; 적어도 약 50배; 적어도 약 55배; 적어도 약 60배; 적어도 약 70배; 적어도 약 80배; 적어도 약 90배; 적어도 약 100배; 약 100배 초과; 및 상기 중 임의의 것 사이의 배수만큼 더 큰 중화 효력(IC50)을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRH2 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRH1 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRL2 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 CDRL1 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 직전의 6개의 단락에 개시된 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 특징 중 임의의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 중쇄(HC) 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 경쇄(LC) 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 중쇄(HC) 아미노산 서열 및 경쇄(LC) 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 각각 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일; 100% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 각각 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 단백질 및 이의 항원-결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나는, 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244로부터 선택된 항체의 표 6에 개시된 바와 같은 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일; 100% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체(compliment)로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 CDRH3 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 CDRH2 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 CDRH1 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체)로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 CDRL3 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 CDRL2 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 CDRL1 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 중쇄(HC) 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체의 중쇄(LC) 아미노산 서열을 암호화하는 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열이 제공되며, 여기서 이러한 핵산 서열은, 각각 표 6에 개시된 핵산 서열 중 임의의 하나 및 이들의 보체와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일; 100% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서 및 전체, 특히 직전의 10개의 단락에 개시된 단리된 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터가 제공된다.
특정 실시형태에서, 직전에 개시된 핵산 서열 및/또는 발현 벡터로 형질주입되거나, 형질전환되거나 또는 형질도입된 숙주 세포가 제공된다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
상기에 기술된 바와 같고, 실시예에 입증된 바와 같이, 본 출원인은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편의 에피토프 특이성, 빈(bin) 배정, 및 항원 부위 배정을 특징규명하였다. 이러한 특징규명을 수행하기 위한 방법에 더하여, 이러한 특징규명을 수행하거나 또는 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지의 여부를 달리 확인하는 데 사용될 수 있는 다양한 다른 기술이 통상의 기술자에게 입수 가능하다. 예시적인 기술은 예를 들어, 일상적인 교차-차단 검정을 포함하며, 예컨대, 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기술된 것이 수행될 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63), 및 펩타이드 절단 분석, 결정학 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절개, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다(Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496). 항체가 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 식별하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은, 질량 분광법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은, 관심대상 단백질을 중수소-표지하고, 이어서, 중수소-표지된 단백질에 항체를 결합시키는 것을 포함한다. 이어서, 단백질/항체 복합체를 물로 이동시켜, 항체 복합체에 의해 보호된 아미노산 내의 교환 가능한 양성자가 계면의 부분이 아닌 아미노산 내의 교환 가능한 양성자보다 더 느린 속도에서 중수소-대-수소 재-교환이 일어나도록 한다. 그 결과, 단백질/항체 계면의 부분을 형성하는 아미노산이 중수소를 보유할 수 있고, 따라서 계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교할 때 비교적 더 높은 질량을 나타낸다. 항체의 해리 후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광 분석을 수행하여, 항체가 상호작용하는 특정 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예를 들어, 문헌[Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267 (2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A] 참고).
통상의 기술자가 이해할 바와 같이, 에피토프는 단백질의 3차 접힙에 의해서 나란히 놓인 인접 아미노산 또는 비인접 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 단백질에 대한 노출에 대해서 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해서 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로의 처리 시에 손실된다. 에피토프는 고유한 공간적 입체배좌에서 전형적으로 적어도 3개, 보다 통상적으로는, 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
항원 구조-기반 항체 프로파일링(Antigen Structure-based Antibody Profiling: ASAP)이라고도 공지된 변형-보조 프로파일링(Modification-Assisted Profiling: MAP)은 화학적으로 또는 효소에 의해서 변형된 항원 표면에 대한 각각의 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라서 동일한 항원에 대해서 지향된 상당한 수의 단클론성 항체(mAb)를 분류하는 방법이다(미국 공개 제2004/0101920호). 각각의 카테고리는 또 다른 카테고리에 의해서 표현된 에피토프와 상당히 상이하거나 또는 이와 부분적으로 중첩된 고유한 에피토프를 반영할 수 있다. 이러한 기술은 유전적으로 동일한 항체의 신속한 필터링을 허용하여, 특징규명은 유전적으로 상이한 항체에 초점을 맞출 수 있다. 하이브리도마 스크리닝에 적용되는 경우, MAP는 목적하는 특징을 갖는 mAb를 생산하는 희귀한 하이브리도마 클론의 식별을 용이하게 할 수 있다. MAP는 본 발명의 항체를 상이한 에피토프에 결합하는 항체의 군으로 분류하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들어, 실시예에 개시되고, 예를 들어, 도 7A에 도시되고, RSV F 변이체 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 DG라고 지정된 F 단백질 패치 변이체 중 하나 이상에서 변경된 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열과 상호작용한다. 특정 실시형태에서, 이러한 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 RSV F 변이체 2에서 변경된 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열과 상호작용한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F 단백질의 아미노 말단 또는 카복시 말단 중 어느 하나에 대해서 약 5 내지 10개의 아미노산 잔기, 또는 약 10 내지 15개의 아미노산 잔기, 또는 약 15 내지 20개의 아미노산 잔기에 의해서 상기에 식별된 영역(들)을 지나서 연장된 아미노산 잔기와 상호작용한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체는 팔리비주맙, 모타비주맙, MPE8 또는 AM-14와 동일한 RSV-F 단백질 상의 에피토프에 결합하지 않는다.
통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 관련 기술 분야에서 입수 가능한 일상적인 방법을 사용함으로써 항체가 참조 항-RSV-F 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 그 항체와 결합에 대해서 경쟁하는지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 참조 RSV-F 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해서, 참조 항체가 포화 조건 하에서 RSV-F 단백질 또는 펩타이드에 결합하는 것이 허용된다. 다음으로, RSV-F 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가 참조 항-RSV-F 항체와의 포화 결합 이후에 RSV-F에 결합할 수 있으면, 시험 항체는 참조 항-RSV-F 항체와 상이한 에피토프에 결합한다고 결론낼 수 있다. 다른 한편, 시험 항체가 참조 항-RSV-F 항체와의 포화 결합 이후에 RSV-F 분자에 결합하지 않으면, 시험 항체는 본 발명의 참조 항-RSV-F 항체에 의해서 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 참조 항-RSV-F 항체와의 결합에 대해서 경쟁하는지를 결정하기 위해서, 상기에 기술된 결합 방법은 2가지 배향으로 수행된다: 제1 배향에서, 참조 항체를 포화 조건 하에서 RSV-F 분자에 결합하도록 하고, 이어서, RSV-F 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 제2 배향에서, 시험 항체를 포화 조건 하에서 RSV-F 분자에 결합하도록 하고, 이어서, RSV-F 분자에 대한 참조 항체의 결합을 평가한다. 상기 배향 둘 모두에서, 제1 (포화) 항체 만 RSV-F 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체 및 참조 항체는 RSV-F 분자에 대한 결합에 대해서 경쟁한다고 결론지어진다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 인식될 바와 같이, 참조 항체와 결합에 대해서 경쟁하는 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합하는 것은 아닐 수 있지만, 중첩되거나 인접한 에피토프에 결합시킴으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
두 항체는, 각각 항원에 대한 나머지 것의 결합을 경쟁적으로 저해(차단)하는 경우 동일한 또는 중첩 에피토프에 결합한다. 즉, 하나의 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100배 과량이 경쟁적 결합 검정으로 측정되는 바와 같이 나머지 것의 결합을 적어도 50%, 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어는 99% 차단한다(예를 들어, 문헌[Junghans et al., Cancer Res. (1990) 50:1495-1502] 참고). 대안적으로, 두 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원에서의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 나머지 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 동일한 에피토프를 갖는다. 두 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 나머지 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 중첩 에피토프를 갖는다.
이어서, 시험 항체의 결합의 관찰된 결핍이 실제로 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지, 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결핍에 대한 책임이 있는지를 확인하기 위해, 추가의 일상적인 실험(예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행할 수 있다. 이러한 분류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라즈몬 공명, 유세포 분석법 또는 관련 기술 분야에서 입수 가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
면역접합체
본 발명은 치료 모이어티에 접합된 인간 RSV-F 단클론성 항체("면역접합체"), 예컨대, RSV 및/또는 HMPV로의 일차 감염의 중증도를 감소시킬 수 있거나, 또는 기침, 발열, 폐렴 또는 이의 중증도를 비롯한, RSV 감염 및/또는 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 개선시키는 작용제를 포함한다. 이러한 작용제는 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 상이한 제2 항체, 또는 백신일 수 있다. 항-RSV-F 항체 및/또는 항-HMPV 항체에 접합될 수 있는 치료 모이어티의 유형은 치료하고자 하는 병태 및 성취하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려한다. 대안적으로, 목적하는 치료 효과가 RSV 및/또는 HMPV 감염과 연관된 후유증 또는 증상, 또는 이러한 감염으로부터 초래한 임의의 다른 병태, 예컨대, 폐렴(이에 제한되지 않음)을 치료하고자 하는 경우, 병태의 후유증 또는 증상을 치료하거나 또는 본 발명의 항체의 임의의 부작용을 완화시키기에 적절한 작용제를 접합하는 것이 이로울 수 있다. 면역접합체를 형성하기에 적합한 작용제의 예는 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 예를 들어, 특허 제WO 05/103081호를 참고하기 바란다.
다중특이적 항체
본 발명의 항체는 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해서 특이적일 수 있거나 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드에 대해서 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다(예를 들어, 문헌[Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244] 참고). 본 발명의 항체는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 이것과 공동발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대, 또 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 다른 것에 의해서) 기능적으로 연결되어 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 생산할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 항체 포맷은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하고, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나 아미노산이 서로와 상이하고, 여기서 적어도 하나 아미노산 차이는 아미노산 변화가 없는 이중특이적 항체와 비교할 때 단백질 A에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은, 단백질 A 결합, 예를 들어, H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링 의함; EU 넘버링에 의해 H435R)을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의해서; EU에 의해서 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가 변형은 하기를 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의해서; EU에 의해서 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N 및 V82I (IMGT; EU에 의해서 N384S, K392N 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의해서; EU에 의해서 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I). 상기에 기술된 이중특이적 항체 포맷에 대한 변형은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
치료적 투여 및 제형
본 발명은, 본 발명의 항-RSV-F 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 조성물의 투여는 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 이송, 전달, 용인성 등을 제공하기 위해서 제형 내에 혼입된 다른 작용제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 공지된 제형서에서 찾아볼 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA). 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예를 들어, LIPOFECTIN(상표명), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀션, 에멀션 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스 함유 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참고하기 바란다.
발명의 항체 각각의 용량은 투여될 대상체의 연령 및 체격, 표적 질환, 병태, 및 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 항체가 환자에서 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염을 치료하기 위해서 사용되거나, 또는 환자에서 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염과 연관된 1종 이상의 증상, 예컨대, RSV 감염 및/또는 HMPV와 연관된 기침 또는 폐렴을 치료하기 위해서 사용되거나 또는 질환의 중증도를 완화시키기 위해서 사용되는 경우, 본 발명의 항체 각각을 정맥내로 또는 피하로 일반적으로 약 0.01 내지 약 30㎎/체중 ㎏, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20㎎/체중 ㎏ 또는 약 0.1 내지 약 15㎎/체중 ㎏ 또는 약 0.02 내지 약 7㎎/체중 ㎏, 약 0.03 내지 약 5㎎/체중 ㎏ 또는 약 0.05 내지 약 3㎎/체중 ㎏ 또는 약 1㎎/체중 ㎏ 또는 약 3.0㎎/체중 ㎏ 또는 약 10㎎/체중 ㎏ 또는 약 20㎎/체중 ㎏의 단일 용량으로 투여하는 것이 이롭다. 다회 용량이 필요에 따라 투여될 수 있다. 병태의 중증도에 따라서, 치료의 빈도 및 기간은 조정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1㎎ 내지 약 800㎎, 약 1 내지 약 600㎎, 약 5 내지 약 300㎎ 또는 약 10 내지 약 150㎎, 내지 약 100㎎ 또는 내지 약 50㎎의 초기 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 초기 용량은 다음에 초기 용량의 양과 대략 동일하거나 더 적을 수 있는 양의 제2 또는 복수의 후속 용량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여가 이어질 수 있고, 여기서 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주만큼 분리된다.
다양한 전달 시스템은 공지되어 있고, 이를 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물, 예를 들어, 리포솜 내의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수요체 매개된 엔도시토시스(endocytosis)를 투여할 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참고). 도입 방법은 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해서, 예를 들어, 주입, 볼러스(bolus) 주사에 의해서, 상피 또는 점막피부 라이닝(예를 들어, 경구 점막, 비 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해서 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국지적일 수 있다. 그것은 에어로졸화된 제형으로서 전달될 수 있다(미국 공개 제2011/031 1515호 및 미국 공개 제2012/0128669호 참고). 흡입에 의해서 호흡기 질환을 치료하기에 유용한 작용제의 전달은 보다 널리 허용되고 있다(문헌[A. J. Bitonti and J. A. Dumont, (2006), Adv. Drug Deliv. Rev, 58:1 106-118] 참고). 국소 폐 질환을 치료하기에 효과적인 것에 더하여, 이러한 전달 기전은 또한 항체의 전신 전달에 유용할 수 있다(문헌[Maillet et al. (2008), Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 6, 2008] 참고).
약제학적 조성물은 또한 소낭, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(예를 들어, 문헌[Langer (1990) Science 249:1527-1533] 참고).
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템이 조성물의 표적의 부근에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 일부만 필요하다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공공의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는, 예를 들어, 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장 용액 등이 존재하고, 이들은 적절한 가용화제, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리솔베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50mol) 부가물)] 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 사용되는데, 이것은 가용화제, 예컨대, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사는 바람직하게는 적절한 앰플에 충전된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 데 쉽게 응용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 사용한다. 카트리지 내의 약제학적 조성물 모두가 투여되어, 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 쉽게 제거되고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 이어서 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서는, 대체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 수용된 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지게 되면, 전체 장치를 폐기한다.
다수의 재사용 가능한 펜 및 오토인젝터(autoinjector) 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 예는 단지 몇 개만을 명명하여, AUTOPEN(상표명)(오웸 멈포드, 인크.(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스톡 소재), DISETRONIC(상표명) 펜(데세트로닉 메디컬 시스템즈, 스위스 베르크도르프 소재), HUMALOG MIX 75/25(상표명) 펜, HUMALOG(상표명) 펜, HUMALIN 70/30(상표명) 펜(일라이 릴리 앤드 코.(Eli Lilly and Co.), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), NOVOPEN(상표명) I, II 및 III(노보 노디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIOR(상표명)(노보 노디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD(상표명) 펜(벡톤 디키슨(Becton Dickinson), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), OPTIPEN(상표명), OPTIPEN PRO(상표명), OPTIPEN STARLET(상표명), 및 OPTICLIK(상표명)(사노피-아벤티스, 독일 프랑크푸르트 소재)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예는 단지 몇 개만을 명명하여, SOLOSTAR(상표명) 펜(사노피-아벤티스), FLEXPEN(상표명)(노보 노디스크), 및 KWIKPEN(상표명)(일라이 릴리), SURECLICK(상표명) 오토인젝터(암젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크 소재), PENLET(상표명)(하셀마이어(Haselmeier), 독을 스투가르트 소재), EPIPEN(데이, 엘.피.(Dey, L.P.)), 및 HUMIRA(상표명) 펜(애보트 랩스(Abbott Labs), 미국 일리노이주 애보트 파크 소재)을 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
유리하게는, 상기에 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 조절하기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상술한 항체의 양은 일반적으로 단위 용량으로의 투여형당 약 5 내지 약 500㎎이며; 특히, 주사제 형태의 경우에는 상술한 항체가 약 5 내지 약 100㎎ 및 다른 투여형의 경우에는 약 10 내지 약 250㎎으로 함유되는 것이 바람직하다.
투여 요법
특정 실시형태에 따라서, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 다회 용량은 정의된 시간 경과에 걸쳐서 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 본 발명의 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 다회 용량을 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "순차적으로 투여하는"은, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 각각의 용량을 상이한 시점에, 예를 들어, 미리 결정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 떨어진 다른 날에 대상체에게 투여하는 것을 의미한다. 본 발명은, 환자에게 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 단일 개시 용량을 투여하고, 이어서, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 1회 이상의 2차 용량을 투여하고, 이어서, 임의로, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 1회 이상의 3차 용량을 투여하는 것을 순차적으로 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "개시 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 투여의 시간적 순차를 지칭한다. 따라서, "개시 용량"은, 치료 요법을 시작할 때에 투여되는 용량("기준선 용량"으로서도 지칭됨)이고; "2차 용량"은, 개시 용량 후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은, 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 개시, 2차, 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서 서로 상이할 수 있다. 특정 실시형태에서, 그러나, 개시, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 양은 치료의 과정 동안 서로 다를 것이다(예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 특정 실시형태에서, 치료 요법을 시작할 때에 "부하 용량(loading dose)"으로서 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5회)의 용량이 투여되고, 이어서, 보다 적은 빈도로 투여되는 후속 용량(예를 들어, "유지 용량(maintenance dose)")이 투여된다.
본 발명의 예시적인 일 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 26(예를 들어, 1, 1 ½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11 ½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21 ½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 또는 그 초과)주 후에 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구 "직전 용량"은, 다회 투여의 순차에서, 개입 용량(intervening dose) 없이 순차에서 바로 다음의 용량 투여 전에 환자에게 투여되는, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 용량을 의미한다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체의 2차 및/또는 3차 용량의 임의의 수를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일 2차 용량만 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 초과)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 유사하게, 특정 실시형태에서, 단일 3차 용량만 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 초과)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다회 2차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 2차 용량은, 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다회 3차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 3차 용량은, 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 따라 달라질 수 있다. 투여의 빈도는, 또한, 임상 실험에 따른 개별 환자의 요구에 따라 의사에 의한 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서 본 명세서 전체에 개시된 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 다른 실시형태에서 1종 이상의 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 1종 이상의 핵산 서열; 또는 이러한 핵산 서열을 보유하는 1종 이상의 발현 벡터; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
항체의 투여 용도
RSV 융합 단백질(RSV-F)에 대한 결합 및 이것과의 상호작용으로 인해서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 - 임의의 이론에 얽매이고자 함은 아니지만 - 바이러스와 숙주 세포막의 융합을 예방하고, 세포가 세포 바이러스 확산되는 것을 예방하고, 세포융합 형성을 저해하는 데 유용하다. 추가로, 본 출원인은 본 명세서에서 놀랍게도 본 발명의 항-RSV 항체의 하위세트 및 이의 항원-결합 단편이 HMPV에 대해서 교차-중화 효력을 나타내는 것을 입증하였기 때문에, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 예방적으로 투여되는 경우, RSV 및/또는 HMPV로의 대상체의 감염을 예방하는 데 이롭다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 감염과 연관된 적어도 1종의 증상, 예컨대, 기침, 발열, 폐렴을 개선시키거나, 또는 감염의 중증도, 기간 및/또는 빈도를 완화시키는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 항체는 또한 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염이 발병하거나 또는 이를 획득할 위험이 있는 환자에서 예방적 용도를 위해서 고려된다. 이러한 환자는 RSV 계절(늦가을에서 초봄)에 태어난 조산 영아, 만삭 영아, 노인(예를 들어, 65세 이상) 및/또는 HMPV 계절, 또는 질병 또는 면역역제 치료제로 인해서 면역약화된 환자, 또는 RSV 감염에 취약하게 하는 근원적인 의학적 병태(예를 들어, 낭성 섬유증 환자, 울혈성 심부전 또는 다른 심장 병태를 갖는 환자, 기도 손상을 갖는 환자, COPD를 갖는 환자) 및/또는 HMPV 감염을 가질 수 있는 환자를 포함한다. 본 발명의 항체는 단독으로 또는 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염을 치료하기 위해서, 또는 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증, 예컨대, 이러한 감염과 연관되거나 이로부터 초래되는 발열, 기침, 모세기관지염, 또는 폐렴을 완화시키기 위한 제2 작용제, 또는 제3 작용제와 함께 사용될 수 있다. 제2 또는 제3 작용제는 본 발명의 항체와 동시에 전달될 수 있거나, 또는 이것은 본 발명의 항체 이전에 또는 이후에 별도로 투여될 수 있다. 제2 또는 제3 작용제는 항-바이러스 예컨대, 리바비린, NSAID 또는 발열 또는 통증을 감소시키기 위한 다른 작용제, RSV-F에 특이적으로 결합하는 또 다른 제2의 상이한 항체, 또 다른 RSV 항원, 예컨대, RSV-G에 결합하는 작용제(예를 들어, 항체), RSV에 대한 백신, RSV 항원에 대해서 특이적인 siRNA일 수 있다.
본 발명의 더 추가의 실시형태에서 본 발명의 항체는 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해서 사용된다. 본 발명의 추가의 또 다른 실시형태에서 본 발명의 항체는 RSV 및/또는 HMPV로의 일차 감염의 중증도를 감소시키기 위한, 또는 감염의 기간을 감소시키기 위한, 또는 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 감소시키기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해서 사용된다. 본 발명의 추가의 실시형태에서 본 발명의 항체는 항바이러스제, 톡소이드, 백신, 제2 RSV-F 항체, 또는 RSV-G 항체를 비롯한 RSV 항원에 대해서 특이적인 임의의 다른 항체, 또는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 임시 요법을 비롯한 RSV 감염 및/또는 HMPV 감염을 치료하는 데 유용한 임의의 다른 작용제와 함께 부가적 요법으로서 사용된다.
따라서, 특정 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 본 명세서 및 전체에 개시된 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상, 예를 들어, 표 6에 개시된 항-RSV 항체 중 1종 이상을 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다.
특정 다른 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상을 암호화하는 핵산 서열, 예컨대, 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체를 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다.
추가적인 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 핵산 서열(여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 서열 및 이의 보체로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 보유하는 숙주 세포 또는 이러한 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터를 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다.
추가적인 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게, 표 6에 개시된 바와 같은 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1 종 이상; 1종 이상의 핵산 서열 또는 이러한 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터(여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 서열 및 이의 보체로 이루어진 군으로부터 선택됨); 1종 이상의 핵산 서열을 보유하는 1종이상의 숙주 세포 또는 이러한 1종 이상의 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터(여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 서열 및 이의 보체로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 본 명세서 및 전체에 개시된 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상, 예를 들어, 표 6에 개시된 항-RSV 항체 중 1종 이상을 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, a)의 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 다른 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV), 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상을 암호화하는 핵산 서열, 예컨대, 표 6에 개시된 핵산 서열 및 이의 보체를 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, a)의 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 HMPV과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 핵산 서열(여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 서열 및 이의 보체로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 보유하는 숙주 세포 또는 이러한 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터를 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, a)의 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 실시형태에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게, 표 6에 개시된 바와 같은 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1 종 이상; 1종 이상의 핵산 서열 또는 이러한 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터(여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 서열 및 이의 보체로 이루어진 군으로부터 선택됨); 1종 이상의 핵산 서열을 보유하는 1종이상의 숙주 세포 또는 이러한 1종 이상의 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터(여기서 이러한 핵산 서열은 표 6에 개시된 서열 및 이의 보체로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여, RSV 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료하거나, 완화시키거나 또는 중증도를 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, a)의 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
병용 요법
상기에 주목된 바와 같이, 특정 실시형태에 따라서, 개시된 방법은 대상체에게 1종 이상의 추가 치료제를 본 발명의 RSV-F 및/또는 HMPV에 대한 항체 또는 약제학적 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현 "와 조합하여"는 추가 치료제를 항-RSV-F 항체를 포함하는 항체 또는 약제학적 조성물 이전에, 후에 또는 동시에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "와 조합하여"는 또한 항-RSV-F 항체 및 제2 치료제의 순차적인 또는 동시 투여를 포함한다.
예를 들어, 항-RSV-F 항체를 포함하는 약제학적 조성물 "이전"에 투여되는 경우, 추가 치료제는 -RSV-F 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분 또는 약 10분 이전에 투여될 수 있다. 항-RSV-F 항체를 포함하는 약제학적 조성물 "이후"에 투여되는 경우, 추가 치료제는 항-RSV-F 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여한 지 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간 후에 투여될 수 있다. 항-RSV-F 항체를 포함하는 약제학적 조성물과의 "동시" 투여는, 추가 치료제가 대상체에게 항-RSV-F 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여한 지 5분 미만 이내에(투여 이전, 이후 또는 동시에) 별도의 투여형으로 투여되거나, 또는 대상체에게 추가 치료제 및 항-RSV-F 항체를 포함하는 단일 조합된 투여 제형으로서 투여되는 것을 의미한다.
병용 요법은 본 발명의 항-RSV-F 항체, 및 본 발명의 항체 또는 본 발명의 항체의 생물학적으로 활성인 단편과 이롭게 조합될 수 있는 임의의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 폐에 존재하는 바이러스를 감소시키는 데 도움을 주기 위해서 제2 또는 제3 치료제, 예컨대, 항바이러스제, 예를 들어, 리바비린이 사용될 수 있다. 항체는 또한 톡소이드, RSV에 대해서 특이적인 백신, RSV-F에 대해서 특이적인 제2항체, 또는 또 다른 RSV 항원, 예컨대, RSV-G에 대해서 특이적인 항체를 비롯한, 상기에 언급된 바와 같은, 다른 요법과 함께 사용될 수 있다.
항체의 진단 용도
본 발명의 항-RSV 항체 및 이의 항원-결합 단편은 또한 예를 들어, 진단 목적을 위해서, 샘플 중에서 RSV 및/또는 HMPV를 검출 및/또는 측정하는 데 사용될 수 있다. RSV 및/또는 HMPV에 의해서 유발되는 것으로 생각되는 감염의 확인은 본 발명의 항체 중 임의의 1종 이상의 사용을 통해서 바이러스의 존재를 측정함으로써 수행될 수 있다고 생각된다. RSV 및/또는 HMPV를 위한 예시적인 진단 검정은 예를 들어, 환자로부터 수득된 샘플을, 본 발명의 항-RSV-F 및/또는 HMPV 항체와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 항-RSV-F 및/또는 HMPV 항체는 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나 또는 환자 샘플로부터의 F 단백질을 함유하는 바이러스를 선택적으로 단리하기 위한 포획 리간드로서 사용된다. 대안적으로, 비표지된 항-RSV-F 및/또는 HMPV 항체는 그 자체로 검출 가능하게 표지된 이차 항체와 조합하여 진단 응용에서 사용될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125l; 형광 또는 화학발광 모이어티, 예컨대, 플루오레세인, 아이소티오사이아네이트, 로다민; 또는 효소, 예컨대, 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 또는 루시퍼라제일 수 있다. 샘플 중에서 F 단백질 및/또는 HMPV를 함유하는 RSV를 검출 또는 측정하는 데 사용될 수 있는 특이적 예시적인 검정은 효소-연결된 면역흡수 검정(ELISA), 방사선면역검정(RIA), 및 형광-활성화된 세포 분류법(FACS)을 포함한다.
본 발명에 따른 RSV 및/또는 HMPV 진단 검정에 사용될 수 있는 샘플은, 정상 또는 병적 조건 하에서 RSV-F 단백질 및/또는 HMPV, 또는 이의 단편의 검출 가능한 양을 함유하는 환자로부터 수득 가능한 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(예를 들어, RSV-F 및/또는 HMPV의 존재와 연관된 질환 또는 병태에 영향을 받지 않은 환자)로부터 수득된 특정 샘플 중의 RSV-F 및/또는 HMPV의 수준은, RSV 및/또는 HMPV로부터의 F 단백질의 기준선, 또는 표준 수준을 먼저 설정함으로써 측정될 것이다. 이어서, RSV-F 및/또는 HMPV의 이러한 기준선 수준을, RSV 및/또는 HMPV 감염 또는 이러한 감염과 연관된 증상을 갖는 것으로 의심되는 개체로부터 수득된 샘플에서 측정된 RSV-F 및/또는 HMPV의 수준과 비교할 수 있다.
실시예
본 출원인은, 건강한 성인 공여자의 기억 B 세포로부터 108종의 RSV F-특이적 단클론성 항체를 단리하고, 특징규명함으로써 RSV 융합 단백질(F)에 대한 인간 항체 반응을 철저하게 프로파일링하였고, 이들 항체를 사용하여 RSV F의 항원 토폴로지를 철저하게 맵핑하였다. RSV F에 대한 항체 반응은 몇몇 항원 부위를 표적으로 하는 광범위한 클론으로 구성되는 것으로 결정되었다. 가장 효력있는 항체의 거의 절반은 RSV F의 융합전 입체배좌(preF)의 첨단부 근처의 이미 정의되지 않은 취약성의 부위를 표적으로 하는데, 이는 이러한 영역을 표적으로 하는 RSV 항체의 개발뿐만 아니라 preF 단백질의 막-원위 반구체를 보존하는 백신 후보물질에 대한 강한 지지를 제공한다. 추가로, 이러한 부류의 항체는 일치하는 서열 특징부를 나타내었고, 따라서 인간 샘플에서 이러한 유형의 항체를 신속하게 검출하기 위한 미래의 수단을 제공한다. 이러한 공여자로부터의 preF-특이적 표면에 결합하는 항체 중 다수는 팔리비주맙보다 100배를 초과하게 더 효력이 있었고, 몇몇은 인간 메타뉴모바이러스(HMPV)를 교차-중화시킨다. 종합하면, 이러한 결과는 RSV 백신 및 항체-기반 치료 후보물질의 설계 및 평가에 대한 영향을 가지며, 수동적인 예방법을 위한 새로운 선택을 제공한다.
건강한 성인 인간 공여자로부터의 RSV F-특이적 단클론성 항체의 대규모 단리
RSV F에 대한 인간 항체 반응을 철저하게 프로파일링하기 위해서, 본 출원인은 건강한 성인 공여자("공여자 003")의 기억 B 세포로부터 대략 108종의 단클론성 항체를 단리하고 특징규명하였다. 이 공여자는 RSV 감염의 보고된 이력이 없었지만, 건강한 성인은 일생 동안 다수의 RSV 감염을 갖는 것으로 예측된다(26).
이 공여자에서 RSV F에 대한 기억 B 세포 반응의 크기는, 말초 B 세포를 형광 표지된 융합전 및 융합후 RSV F 분류 프로브의 혼합물로 염색함으로써 평가 하였다(도 6A 내지 도 6B)(11, 15). 두 단백질 모두는, 비-특이적 형광색소 결합으로 인한 배경을 제거하기 위해서 이중-표지되었다(27). 유세포 분석법 분석은, 부류-스위칭된(IgG+ 및 IgA+) 말초 B 세포 중 0.04 내지 0.18%가 RSV F에 대해서 특이적이었음을 보여주었는데(도 1A 및 도 B), 이는 시험 RSV 감염 이후에 관찰된 RSV F-특이적 세포의 백분율보다 상당히 더 낮았으며, 이는 아마도 이러한 공여자가 RSV에 최근에 노출되지 않았음을 시사한다(28). 특히, 인덱스 분류는 전신 RSV F-특이적 B 세포 중 17 내지 38%가 IgA를 발현함을 보여주었는데, 이는 RSV F에 대한 IgA 기억 B 세포가 말초 혈액에 존재함을 나타낸다(도 1B).
대략 200개의 RSV F-특이적 B 세포가 공여자 샘플로부터 분류된 단일-세포였고, 항체 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 유전자가 단일-세포 PCR에 의해서 수득되었다(29). 이어서, 100개 초과의 동족 중쇄 및 경쇄쌍이 클로닝되었고, 추가 특징규명을 위해서 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)의 조작된 균주에서 전장 IgG로서 발현되었다(30). 예비 결합 연구는, 항체의 대략 80%가 재조합 RSV F 단백질에 결합된 RSV F 당단백질(F)-특이적 B 세포로부터 클로닝되었음을 나타내었다.
RSV F-특이적 항체 레퍼토리의 서열 분석
단리된 단클론성 항체의 서열 분석은, RSV-F 특이적 레퍼토리가 매우 다양하고, 70종 초과의 고유한 계통을 함유함을 보여주었다(도 1C 및 표 2). 이러한 결과는, HIV-감염된 환자(31), 또는 인플루엔자 백신접종 후 건강한 공여자(32)에서 관찰된 비교적 제한된 레퍼토리와 상당한 대조를 이룬다. 비-RSV-반응성 항체와 비교할 때(33), RSV F-특이적 레퍼토리는 일반적으로 특정 VH 생식계열 유전자(VH1-18, VH1-2, VH1-69, VH2-70, VH4-304 및 VH5-51)(도 1D 및 표 2) 및 더 긴 중쇄 제3 상보성-결정 영역(CDRH3) 길이(일반적으로, 대략 14 내지 18개 아미노산 길이; 도 1E 및 표 2)로 편향되었다. 흥미롭게도, VH1-69에 대한 편향은 또한 항-HIV-1, 항-인플루엔자 및 항-HCV 레퍼토리에서도 관찰되었고(34-36), 최근 연구는 급성 뎅기열 감염 동안 VH1-18, VH1-2 및 VH1-69의 상대적인 사용의 상당한 증가가 존재함을 나타내었다(37). 따라서, 이러한 특정 생식계열 유전자 분절은 바이러스 엔벨로프 단백질의 인식을 용이하게 하는 고유한 특성을 가질 수 있는 것으로 보인다.
체세포 초돌연변이(SHM)의 평균 수준은 VH 유전자(CDRH3 제외)당 16 내지 30개의 뉴클레오타이드 치환 범위였고(도 1F 및 표 2), 이는 항-인플루엔자 항체 레퍼토리에서 관찰된 SHM의 평균 수준과 대등하며(32, 38) RSV 감염의 재발 본성과 일치한다(26). 흥미롭게도, 몇몇 항체는 40개 또는 그 초과의 VH 유전자 뉴클레오타이드 치환을 함유하였는데, 이는 다회 라운드의 RSV 감염이 매우 높은 수준의 체세포 초돌연변이(SHM)를 갖는 항체를 생성할 수 있음을 시사한다.
항체의 많은 비율이 단지 preF에 결합한다.
다음으로 본 발명자들은 생물층 간섭법을 사용하여 융합전(DS-Cav1) 또는 융합후(F △FP) 입체배좌로 안정화된 퓨린-절단된 RSV F 엑토도메인에 대한 IgG의 겉보기 결합 친화성을 측정하였다(11, 15). 비교적 높은 비율의 항체(36 내지 67%)가 preF에만 결합하였다(도 2A 및 도 B; 표 3). 나머지 항체 대부분은 pre- 및 postF 둘 모두에 결합하였고, 항체 중 5 내지 7%만 배타적인 postF 특이성을 나타내었다(도 2A 및 도 B; 표 3). 이러한 공여자 레퍼토리에서 postF-특이적 항체의 낮은 출현율은 항-RSV F 혈청-결합 활성도의 10% 미만이 postF를 특이적으로 표적으로 한다는 관찰과 일치한다(8). 그러나, 흥미롭게도, 대부분의 교차-반응성 항체는 postF에 더 높은 겉보기 친화성으로 결합하였는데(도 2A; 표 3), 이는 이러한 항체가 아마도 생체내에서 postF에 의해서 도출되고/되거나 이것에 대해서 친화성 성숙되었음을 시사한다. 따라서, preF- 대 postF-특이적 항체의 상당히 더 높은 비율은 생체내에서 preF의 증가된 풍부도가 아니라, postF와 비교할 때 preF에 대한 고유한 표면의 더 높은 면역원성으로 인한 것일 것이다. 마지막으로, RSV 아형 간의 비교적 높은 정도의 서열 보존을 기초로 예측된 바와 같이, 항체 대부분은 아형 A 및 B 둘 모두로부터 유래된 F 단백질에 대한 결합 반응성을 나타내었다(도 2C; 표 3).
특정 항바이러스 항체 특이성이 다중- 및 자가반응성과 연관되어있기 때문에(39-41), 본 발명자들은 또한 하류 거동, 예컨대, 혈청 청소율과 상관관계가 있는 이미 기술된 고처리율 검정을 사용하여 다중반응성에 대해서 RSV 항체를 시험하였다(42, 43). 177종의 임상 항체뿐만 아니라 몇몇 개략적인 중화 HIV 항체를 또한 비교를 위해서 포함시켰다. 흥미롭게도, 다수의 이전에 기술된 HIV 개략적인 중화 항체와 대조적으로, 대다수의 RSV F-특이적 항체는 이 검정에서 유의한 다중반응성이 결핍되었다(도 2D).
RSV F-특이적 항체는 6개의 주요 항원 부위를 표적으로 한다.
RSV F-특이적 항체의 항원 특이성을 맵핑하기 위해서, 본 출원인은 먼저 이전에 기술된 효모-기반 검정을 사용하여 경쟁 결합 실험을 수행하였다(44). 항체를 먼저 D25, AM14 및 MPE8―3종의 이미 기술된 preF-특이적 항체 (10, 17, 21)― 및 pre- 및 postF 둘 모두에 결합하는 팔리비주맙의 친화성-성숙된 변이체인 모타비주맙과의 경쟁에 대해서 시험하였다(10, 11, 45). 이어서 비-경쟁 항체를 부위 IV-지향된 mAb(101F)(46), 부위 I-지향된 항체(부위 I Ab), 및 서로 다른 것 또는 대조군 항체 중 임의의 것과 강하게 경쟁하지 않는 2종의 고친화성 항체(각각 고친화성 Ab I 및 고친화성 Ab 2)와의 경쟁에 대해서 시험하였다. 각각의 항체를 이러한 경쟁 검정의 결과를 기초로 빈에 배정하였다(예를 들어, 표 4 참고).
본 발명자들의 에피토프 배정의 분해능을 확인 및 증가시키기 위해서, preF 변이체의 패널에 대한 각각의 항체의 결합을 루미넥스-기반 검정을 사용하여 측정하였다. 각각의 변이체는 함께 클러스터링된 2 내지 4개의 돌연변이를 함유하여 preF의 표면 상에 패치를 형성하였다. preF의 표면을 균일하게 피복한 총 9개의 패치를 생성시켰다(도 7A 내지 도 7C). 탈글리코실화된 preF를 또한 포함시켜 항체 표적화 글리칸-의존성 에피토프를 식별하였다. 10종의 preF 변이체에 대한 각각의 항체에 대한 결합을 야생형 preF의 결합과 비교하고, 이를 사용하여 패치를 배정하였다(예를 들어, 표 4 참고). 이미 특징규명된 항체 D25, AM14 및 모타비주맙을 사용하여 검정을 검증하였다(예를 들어, 도 7C 및 표 4 참고). 이어서 조합된 빈 및 패치 데이터를 사용하여 각각의 항체를 단일 항원 부위로 배정하였는데(도 3A 내지 도 3G), 이것은 F 단백질의 이미 결정된 구조, 내성 돌연변이 및 이차 구조 요소를 기초로 정의되었다. 종합적으로, 이러한 데이터는 대다수의 단리된 항체가 융합전 RSV F 상의 6개의 우세한 항원 부위(Ø, I, II, III, IV 및 V)를 표적으로 한다는 것을 나타낸다. 흥미롭게도, 단지 적은 비율의 단리된 항체가 AM14의 결합 프로파일과 유사한 결합 프로파일을 가졌는데, 이는 이러한 4차 에피토프를 표적으로 하는 항체가 자연 감염 동안 일반적으로 도출되지 않음을 시사한다. 항체 중 어느 것도 F의 탈글리코실화에 감응성이지 않았는데, 이는 글리칸-의종성 항체가 또한 자연 RSV 감염에 의해서 희귀하게 도출됨을 입증한다.
각각의 항원 부위를 표적으로 하는 항체의 preF- 및 postF-결합 활성도의 분석(예를 들어, 도 3C 내지 도 3G; 표 4 참고)은, 3개의 부위가 preF 상에서 주로 발견됨을 나타낸다(Ø, III 및 V). 항체 표적화 부위 Ø 및 부위 III은 이미 기술되어 있고(10, 17), 이들 부위는 각각 preF 스파이크의 상부 및 측면 상에 위치된다. 이러한 공여자로부터의 항체 중 20% 초과는 부위 Ø를 인식하고, 대략 22%는 부위 III을 인식한다. 이러한 공여자로부터의 항체 중 비교적 많은 비율(대략 14%)은 제3의 preF-특이적 부위를 인식하였는데, 이것은 이전에 기술되어 있지 않고, 따라서 본 명세서에서 영역 부위 V라고 지정하였다(예를 들어, 도 3C 내지 도 3G; 표 4 참고). 대부분의 부위 V 항체는 D25, MPE8 및 모타비주맙과 경쟁하였고, 이것은 이들 3종의 항체에 의해서 인식되는 에피토프들 간의 거리를 고려할 때 예상치 못했던 것이었다. 패치 돌연변이체 분석은, 이들 항체가 preF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀과 상호작용함을 나타내었다. 이러한 영역은 D25, MPE8 및 모타비주맙에 의해서 인식되는 에피토프들 사이에 위치되며, 이것이 이러한 부류의 항체에 대해서 관찰되는 특별한 경쟁 프로파일을 설명한다(예를 들어, 도 8 참고). 3종의 일차적인 preF-특이적 부위에 더하여, 항원 부위 IV를 인식한 항체 중 상당수는 아마도 pre-로부터 postF로의 전이 동안 극적으로 재배열되는 β22와의 접촉으로 인해서 preF-특이적이었다. 요약하면, 에피토프 맵핑 데이터는, 단리된 항체 중 대부분이 6개의 우세한 항원 부위를 표적으로 하고, 이들 중 대략 절반은 preF 상에서만 발현되었음을 나타낸다.
상당히 효력있는 중화 항체는 preF-특이적 에피토프를 표적으로 한다.
다음으로 항체를 이미 기술된 고처리율 중화 검정을 사용하여 RSV 아형 A 및 B에 대한 중화 활성도에 대해서 시험하였다(15). 단리된 항체 중 60% 초과는 중화 활성도를 나타내었고, 대략 20%는 높은 효력으로 중화시켰다(IC50 ≤ 0.05㎍/㎖)(예를 들어, 도 4A 및 도 4B; 표 3 참고). 특히, 몇몇 클론적으로 관련되지 않은 항체는 D25보다 5.0배 이상 더 효력이 있었고, 팔리비주맙보다 100배 이상 더 효력이 있었다(예를 들어, 도 4A; 표 3 참고). 흥미롭게도, 중화 효력과 SHM의 수준 간에는 상관관계가 없었는데, 이는 광범위한 SHM이 RSV의 효력있는 중화에 필요하지 않음을 시사한다. 결합 교차-반응성 데이터와 일관되게, 대부분의 중화 항체는 아형 A 및 B 둘 모두에 대해서 활성도를 나타내었다(도 4A 내지 도 4C; 표 3).
다음으로 preF- 및 postF-결합 친화성과 중화 효력 간의 상관관계를 조사하였고, 이것은 고도로 효력있는 항체 중 대부분은 preF에 우선적으로 또는 배타적으로 결합하였음을 명확하게 입증하였다(예를 들어, 도 4D 내지 도 4G; 표 3 참고). 이러한 차이의 정량은, 고도로 효력있는 항체(IC50 < 0.05㎍/㎖) 중 80% 초과가 preF에 대해서 특이적이었고(예를 들어, 도 9; 표 3 참고), preF-특이적 항체에 대한 중간 IC50이 pre- 및 postF 교차-반응성 항체보다 8배를 초과하게 더 낮았고, postF를 특이적으로 인식한 항체보다 80배 더 낮았음을 보여주었다(예를 들어, 도 4E; 표 3 참고). 중요하게는, preF 결합과 중화 간에는 양의 상관관계가 있었고(P<0.001, r=0.24), 겉보기 preF K D 는 일반적으로 중화 IC50에 양호하게 상응하였다(예를 들어, 도 5A; 표 3 참고). 이에 반해서, 중화 효력과 postF 친화성 간에는 상관관계가 없었다(P=0.44, r=-0.07)(예를 들어, 도 5B; 표 3 참고). 이러한 결과는, 항체-매개된 중화의 점유 모델과 양립성이며(47), DS-Cav1이 네이티브 preF 삼량체의 충실한 항원 모방체임을 시사한다. 특히, 상당히 적은 수의 항체는 100pM보다 더 낮은 IC50으로 중화시켰는데, 이는 친화성 성숙에 대한 이전에 제안된 한계치와 일치한다(48, 49).
중화 효력과 항원 부위 간의 상관관계를 다음으로 분석하였다. 예를 들어, 도 5C, 표 3 및 표 4에 총괄적으로 제공된 결과는, 고도로 효력있는 중화 항체 중 60% 초과가 3개의 융합전-F 특이적 부위 중 2개인 항원 부위 Ø 및 V를 표적으로 하였음을 나타내었다. 이에 반해서, 항체 표적화 부위 III 및 IV는 광범위한 중화 효력을 나타내었고, 항체 표적화 부위 I 및 II는 일반적으로 중간 중화 내지 비중화였다. 유사한 결과를 아형 B에 대해서 측정된 결합 친화성 및 중화 효력을 사용하여 수득하였다(예를 들어, 도 10A 내지 도 10C; 표 3 및 표 4 참고). 흥미롭게도, 부위 IV-지향된 항체의 하위세트는 preF 결합 친화성을 기초로 예상되는 것보다 실질적으로 더 낮은 효력으로 중화시켰다(예를 들어, 도 5A; 표 3 참고). 이러한 결과는, 부위 IV 내의 특정 에피토프가 재조합 preF 상에서보다 비리온의 운집된 표면 상에서 발현된 네이티브 엔벨로프 스파이크와 관련하여 덜 노출됨을 시사할 수 있다.
몇몇 항체는 RSV 및 HMPV를 교차-중화시킨다.
RSV 및 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) F 단백질이 33% 아미노산 아이덴티티를 공유하고, 특정 RSV F-특이적 항체가 HMPV를 교차-중화시킨다는 것을 고려하여(17, 50), 이러한 공여자로부터의 항체를 HMPV에 대한 중화 활성도에 대해서 시험하였다. 시험된 108종의 항체 중에서, 5종이 HMPV를 중화시켰고, 2종이 HMPV 및 RSV 줄 모두에 대해서 상당한 효력있는 활성도를 나타내었다(예를 들어, 표 5 참고). 서열 분석은, 5종의 항체가 2종의 상이한 클론성 패밀리를 나타내고, 이것은 상이한 VH 생식계열 유전자를 사용하고, 체세포 초돌연변이의 다양한 CDRH3 길이 및 수준을 갖는다는 것을 보여주었다(예를 들어, 표 2 및 서열 목록 참고). 교차-중화 항체 전부는 이전 연구와 일치하게 preF에만 결합되고, MPE8과 경쟁하였는데(예를 들어, 표 5 참고), 이는 MPE8이 RSV 및 HMPV를 비롯한 4종의 폐렴바이러스를 교차-중화시킴을 나타낸다(17). 이러한 결과는, 특히, 고도로 보존된 에피토프가 자연 RSV 및/또는 HMPV 감염의 맥락에서 비교적 면역원성임을 시사한다.
RSV F-특이적 항체의 친화성 성숙:
일부 실시형태는 표 6에 열거된 항체 중 임의의 것의 친화성 성숙된 항체에 관한 것이다(각각 친화성 성숙된 변이체를 생산하기 위한 "모" 항체"라고 이해된다). 친화성 성숙된 항체는 모 항체의 CDR 중 임의의 하나 이상의 돌연변이유발에 의해서 생산될 수 있다. 구체적인 실시형태에 따라서, 본 발명은 CDR 서열 각각 내에 하나 이상의 점 돌연변이, 예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개의 돌연변이를 포함하는 친화성 성숙된 변이체, 표 6에 열거된 항체 중 임의의 것, 또는 표 6에 열거된 항체 중 임의의 것의 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 친화성 성숙된 변이체는 예를 들어, 결합 특징을 최적화시키기 위한, 예컨대 결합의 친화성을 증가시키거나 또는 Kon을 증가시키거나, 또는 Koff를 감소시키기 위한 표준 돌연변이유발 기술을 사용하는 임의의 친화성 성숙 방법에 의해서 생산될 수 있고, 모 항체와 비교할 때 적어도 2배, 5배, 1 로그, 또는 2 로그, 또는 3 로그의 KD 차이에 의해서 특징규명될 수 있다. 이러한 친화성 성숙된 항체는 여전히 모 항체와 동일한 결합 특이성을 갖고, 예를 들어, 표적 에피토프의 결합의 최적화된 친화성을 갖는다.
선택된 항 RSV 항체를 친화성 성숙에 대해서 식별하였다. NNK 다양화를 통해서 다양하게 만든 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 서열을 포함하는 올리고를 정렬하였다. NNK 올리고를 이미 기술된 바와 같이 DNA 셔플링을 통해서 모 HC 또는 LC 내에 혼입하였다(Stemmer WP et al., DNA shuffling by random fragmentation and reassembly: In vitro recombination for molecular evolution. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Oct 25;91(22):10747-51). 이어서 VH 및 VL PCR 산물을 모체의 경쇄 또는 중쇄 플라스미드를 이미 함유하는 효모 내에서 형질전환시킴으로써 라이브러리를 생성하였다. 이어서, 다양화된 라이브러리를 유세포 측정법을 사용하여 선택하였다. 각각의 FACS 라운드에 대해서, 라이브러리를 감소하는 양의 항원을 사용하여 친화성 압박시켰고, 개선된 결합 친화성을 갖는 클론을 분류하고, 증식시켰다. 개선된 결합 집단이 일단 유세포 분석법에 의해서 관찰되면(전형적으로 2회 라운드의 선택), 단일 효모 클론을 서열결정 및 특징규명을 위해서 수집하였다(표 6).
구체적인 실시형태는 표 6의 항체 128, 133 및 227의 친화성 성숙된 변이체를 나타낸다. 특히, 항체 번호 232 및 233은 표 6에서의 항체 번호 128의 친화성 성숙된 변이체이고, 항체 번호 234 내지 236은 표 6에서의 항체 번호 133의 친화성 성숙된 변이체이고, 항체 번호 237 내지 244는 표 6에서의 항체 번호 227의 친화성 성숙된 변이체이다.
친화성 성숙된 항체의 항체 생산 및 정제
효모 클론을 포화까지 성장시키고, 이어서 진탕하면서 48시간 동안 30℃에서 유도시켰다. 유도 후, 효모 세포를 펠릿화하고, 상청액을 정제를 위해서 수거하였다. IgG를 단백질 A 칼럼을 사용하여 정제하고, 아세트산, pH 2.0으로 용리시켰다. Fab 단편을 파파인 소화에 의해서 생성하고, 카파셀렉트(KappaSelect)(지이 헬쓰케어 라이프사이언스(GE Healthcare LifeSciences)) 상에서 정제하였다.
ELISA 기반 마이크로중화 검정에서의 RSV 시험관내 중화
RSV-A 균주 A2(ATCC, VR1540P)를 사용하여 ELISA 기반 마이크로중화 검정으로 시험관내 RSV 중화를 시험하였다. 바이러스(대략 0.25의 감염의 최종 다중도에서)를 무혈청 MEM 중의 연속 희석된 mAb를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하고, 30분 동안 4℃에서 사전인큐베이션시켰다. 이어서 새로 트립신화된 Hep-2 세포(1.5 x 10E4개 세포/웰)를 5% FCS가 보충된 MEM 중에서 각각의 웰에 첨가하였다. 4일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시킨 후, 배지를 흡인시키고, 세포를 200㎕ PBS/웰로 2회 세척하고, 공기 건조시키고, 100㎕ 아세톤(80%)으로 고정시켰다. RSV 복제를 ELISA에 의해서 발현된 바이러스 단백질의 정량에 의해서 측정하였다. 이러한 목적을 위해서, 고정된 세포를 PBS-0.1% 트윈-20으로 2x회 세척하고, PBS 중의 1% 탈지유로 1시간 동안 RT에서 차단시키고, 이어서 다클론성 염소-항 RSV 항체 제제(바이오래드(BioRad), #7950-0004)로 1시간 동안 RT에서 차단 완충액 중에서 염색하였다. 당나귀 항-염소 IgG HRP 접합체를 검출 시약으로 사용하고, 1 단계-울트라 TMB(써모 피셔 사이언티픽, #34209)를 기질로서 사용하였다. 바이러스 복제의 % 저해를, 중화 항체의 부재 하에서 바이러스로 감염된 대조군 세포에 대해서 계산하였다. 아이소타입 매칭된 대조군 mAb를 모든 실험에 포함시켰다. mAb 효력을 바이러스 복제의 50% 감소를 초래하는 절반 최대치 저해 농도(IC50)로서 표현한다. 결과를 도 11에 제공하고, 모든 mAb는 이러한 설정에서 8.5ng/㎖(ADI-31674) 내지 495.5ng/㎖(ADI-31379) 범위의 IC50 값의 넓은 범위로 RSV-A2를 중화시킬 수 있다는 것이 입증되었다.
논의
RSV 감염에 대한 인간 항체 반응의 상세한 이해가 RSV 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 RSV 백신 및 치료적 및/또는 예방적 항체 후보물질의 개발 및 평가에 도움을 줄 것이다. 이전 연구가 인간 혈청에서 RSV-특이적 중화 항체에 의해서 표적화된 에피토프를 대략적으로 맵핑하였지만(4, 8), 자연 RSV 감염에 의해서 유도된 항체의 특이성 및 기능성 특성은 대부분 정의되지 않았다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, preF- 및 postF-안정화된 단백질(11, 15), 고처리율 항체 단리 플랫폼, 및 융합전 F 돌연변이체의 구조-안내된 수집물을 사용하여 자연적으로 감염된 성인 공여자에서 RSV F에 대한 인간 기억 B 세포 반응을 클론적으로 분석하였고, 상당히 효력있고, 선택적인 RSV-중화 - 뿐만 아니라 상당히 효력있는 항-RSV/항-HMPV 교차-반응성 및 교차-중화 - 가 단리되고 특징규명되었다.
분석된 레퍼토리에서, preF-특이적 항체 대 pre- 및 postF 둘 모두를 인식한 항체의 비는 1:1을 약간 초과하였다(예를 들어, 도 2B 참고). 이러한 값은 인간 혈청에 대해서 보고된 값보다 다소 낮았고, 이는 항-F 혈청 결합의 대략 70%가 preF에 대해서 특이적임을 나타내었다(8). 이러한 불일치는 혈청 중의 개별 항체의 수준들 간의 차이, 특정 특이성에 대해서 달성된 B 세포 표현형의 차이 또는 공여자들 간의 변동으로 인한 것일 수 있다. 이러한 미미한 차이에도 불구하고, 두 연구 모두의 결과는, preF-특이적 에피토프 및 pre- 및 postF에 의해서 공유되는 에피토프가 자연 RSV 감염 동안 면역원성인 반면, postF 상의 고유한 표면은 상당히 덜 면역원성임을 시사한다.
본 명세서에 개시된 레퍼토리 분석은, 대다수의 RSV F-특이적 항체가 융합전 RSV F 상의 6개의 우세한 항원 부위: Ø, I, II, III, IV 및 V를 표적으로 한다는 것을 나타낸다. 이러한 부위는 preF 단백질의 미리 결정된 구조, 에피토프 비닝/경쟁 검정, 내성 돌연변이, 및 이차 구조 요소를 기초로 정의된다. RSV F 항원 부위를 설명하기 위한 명명법은 시간에 따라서 발전되고(6, 51-57), 이전의 맵핑 노력은 F의 융합후 입체배좌를 기초로 하였고, preF 상에만 존재하는 표면을 포함하지 않았다는 것을 주목하는 것이 중요하다. preF의 결정 구조는 F 구조 및 기능뿐만 아니라 preF의 고유한 표면 및 postF와 공유된 표면 상의 항체 결합 부위를 맵핑하기 위한 새로운 시약에 대한 중요한 정보를 제공하였다. 첫 번째 근사치로, 각각의 항체를 이러한 부위 중 하나에 먼저 배정할 수 있다. 그러나, 아마도 항체 에피토프는 F의 전체 표면을 피복하고, 프로토머 내의 2개 이상의 인접한 항원 부위에 결합하는 항체 및 프로토머를 가로질러 결합하는 4차 항체가 존재한다.
중요하게는, 본 명세서에 개시된 결과는 가장 효력있는 중화 항체가 항원 부위 Ø 및 V를 표적으로 한다는 것을 나타내며, 이들 둘 모두는 preF 삼량체의 첨단부 근처에 위치된다. 이러한 발견은, 대부분의 중화 활성도가 preF와의 사전인큐베이션에 의해서 제거될 수 있고(4, 8), 부위 Ø가 아닌 preF-특이적 부위가 preF-특이적 중화 항체의 상당한 분율을 구성한다는 것을 결정한, 인간 혈청 맵핑으로부터 수득된 결과와 일치한다(8). 항원 부위 Ø는 효력있는 중화 항체의 표적인 것으로 밝혀져 있지만(8, 10), 항체와 부위 V의 상호작용은 덜 양호하게 이해되었다. 흥미롭게도, 대부분의 부위 V-지향된 항체는 몇몇 수렴 서열 특징부를 공유하는 것을 발견하였는데, 이는 고처리율 서열결정 기술을 사용하여 인간 샘플에서 이러한 유형의 항체를 신속하게 검출할 수 있다는 것을 시사한다(58). 본 출원인은 이러한 발견이 preF 삼량체의 첨단부를 보존하는 것을 목적으로 하는 RSV 백신 후보물질에 대한 항체 반응을 프로파일링하는 데 특히 이롭다고 예측한다.
본 명세서에 기술된 항체의 대규모 패널은 RSV 감염의 수동적인 예방법, 뿐만 아니라 치료를 위한 새로운 기회를 제공한다. 다수의 이러한 항체는 RSV를, MEDI8897 - 어린, 위험이 있는 어린이의 RSV의 예방을 위해서 현재 임상 시험 중임 -에 대한 기준으로서 제공된 D25보다 더 효력있게 중화시킨다(59). 추가로, 이러한 항체의 하위세트는 HMPV를 교차-중화시키는 것이 입증되었다.
효과적인 RSV 백신의 개발은 다수의 고유한 도전을 제공하였고, 최적의 백신접종 전략의 선택이 가장 중요할 것이다. 본 명세서에 제공된 자연 RSV 감염에 대한 인간 항체 반응의 면밀한 분석은 이러한 백신의 개발에 대한 통찰을 제공한다. 중요하게는, 이러한 결과는, 면역전 공여자의 preF 면역원으로의 면역법이 중화 반응을 상승시키는 것으로 예상될 것인 반면, postF 면역원의 사용은 중간 또는 약한 중화 활성도를 갖는 B 세포 클론을 확장시킬 가능성이 있음을 시사한다. 유사하게, preF 면역원을 사용한 RSV 미경험 영아의 면역법은 postF 면역원과 비교할 때 실질적으로 더 효력있는 중화 활성도와 연관된 미경험 B 세포 표적화 에피토프를 활성화시킨다고 예측될 것이다. 또한, 이상적인 RSV 백신은 항원 부위 Ø 및 V를 보존해야 하는데, 그 이유는 이러한 부위가 자연 RSV 감염에 대한 반응으로 도출된 가장 강하게 효력있는 항체에 의해서 표적화되기 때문이다.
따라서, 상당히 선택적이고, 효력있는 항-RSV 항체, 뿐만 아니라 상당히 효력있는 교차-중화 항-RSV 및 항-HMPV 항체, 뿐만 아니라 RSV 및/또는 HMPV 감염의 치료 및 예방법을 위한 백신 후보물질이 본 명세서에 개시되어 있다. 추가로, 본 명세서에 개시된 시약은 임상 시험의 평가를 위한 툴의 유용한 세트를 제공하며, 이것은 현재 연구 중인 다수의 것으로부터 최적의 RSV 백신접종 또는 항체-기반 치료 전략을 선택하는 데 중요할 것이다(60).
물질 및 방법
연구 설계
RSV F에 대한 항체 반응을 프로파일링하기 위해서, 말초 혈액 단핵구를 대략 20 내지 35세의 성인 공여자로부터 입수하였고, RSV F-반응성 B 세포로부터의 단클론성 항체를 그로부터 단리하였다. 서열결정, 결합, 에피토프 맵핑, 및 중화 검정에 의해서 항체를 특징규명하였다. 본 연구를 위한 모든 샘플은 동의를 얻은 지원자로부터 수집되었다. 본 연구는 비맹검이었고, 무작위화지 않았다. 적어도 2개의 독립적인 실험을 각각의 검정에 대해서 수행하였다.
RSV F 분류 프로브의 생성
가용성 융합전 및 융합후 프로브는, 본 발명자들이 이미 결정화하여, 각각 융합전- 및 융합후 입체배좌로 존재하는 것으로 결정된 RSV F ΔFP 및 DS-Cav1 작제물을 기초로 하였다(11, 15). 프로브의 결합활성(avidity)을 증가시키고, RSV F 단백질을 균일하게 배향시키기 위해서, 삼량체 RSV F 단백질을 C-말단 Avi태그의 바이오틴일화를 통해서 사량체 스트렙타비딘에 커플링시켰다. 각각의 프로브에 대해서, C-말단 His-Avi 태그화된 버전 및 C-말단 스트렙 태그II 버전을 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포 중에 공동형질주입하였다. 분비된 단백질을 먼저 Ni-NTA 수지 상에서 정제하여 His-Avi 태그가 결핍된 삼량체를 제거하였다. 이어서, Ni-NTA 정제로부터의 용리물을 스트렙-탁틴 수지 상에서 정제하였다. 스트렙-탁틴 수지에 대한 단일 스트렙 태그II의 낮은 결합활성으로 인해서, 추가적인 세척 단계는 스트렙태그화된 삼량체 만을 제거할 수 있었다. 이것은 2개의 스트렙 태그II 태그화된 단량체 및 단지 하나의 His-Avi 태그화된 단량체를 함유하는 삼량체를 정제하였다. 이러한 정제 방법은 삼량체 당 단일 Avi태그를 초래하였고, 이것은 3개의 Avi태그를 함유하는 삼량체 단백질을 사량체 스트렙타비딘과 인큐베이션시킬 때 일어나는 응집 또는 '데이지 체이닝(daisy-chaining)'을 상당히 감소시킨다. RSV F 삼량체를 제조사의 지시서(에비티디, 엘엘씨(Avidity, LLC))에 따라서 바이오틴 리가제 BirA를 사용하여 바이오틴일화시켰다. 바이오틴일화된 단백질을 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 상에서의 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 과량의 바이오틴으로부터 분리하였다. RSV F 삼량체당 바이오틴 모이어티의 수의 정량을 제조사의 지시서(벡터 래보러토리스(Vector Laboratories))에 따라서 퀀트*태그 바이오틴 키트(Quant*Tag Biotin Kit)를 사용하여 수행하였다.
단일 B-세포 분류
말초 혈액 단핵구를 항-인간 IgG(BV605), IgA(FITC), CD27(BV421), CD8(PerCP-Cy5.5), CD14(PerCP-Cy5.5), CD19(PECy7), CD20(PECy7) 및 이중-표지된 DS-Cav1 및 F △FP 사량체(각각 50nM)의 혼합물을 사용하여 염색하였다. 개별 Avi태그화된 RSV F 단백질을 프리미엄 등급의 피코에리트린-표지된 스트렙타비딘(몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes)) 또는 프리미엄 등급의 알로피코시아닌-표지된 스트렙타비딘과 적어도 20분 동안 얼음 상에서 4:1의 몰비로 인큐베이션시킴으로써 이중- RSV F 사량체를 생성시켰다. 각각의 실험에 대해서 사량체를 새로 제조하였다. 단일 세포를 BD 형광-활성화된 세포 분류기 아리아(Aria) II 상에서 20㎕/웰의 용해 완충액[5㎕의 5X 제1 가닥 cDNA 완충액(인비트로젠(Invitrogen)), 0.25㎕의 RNaseOUT(인비트로젠), 1.25㎕의 다이티오트레이톨(인비트로젠), 0.625㎕의 NP-40(뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs), 및 12.6㎕의 dH2O]을 함유하는 96-웰 PCR 플레이트(바이오래드) 내로 분류하였다. 플레이트를 드라이아이스 상에서 즉시 동결시키고, 그 후 -80℃에서 저장하였다.
항체 가변 유전자의 증폭 및 클로닝
단일 B 세포 PCR을 상기에 기술된 바와 같이 수행하였다(22). 간략하면, IgH, Igλ 및 Igκ 가변 유전자를 RT-PCR 및 IgG 및 IgA-특이적 프라이머의 칵테일을 사용한 네스팅된 PCR 반응에 의해서 증폭시켰다(22). 제2 라운드의 PCR에 사용된 프라이머는 절단 발현 벡터에 상동성인 5' 및 3'의 40개의 염기쌍을 함유하여 사카로마이세스 세레비지애 내에서의 상동 재조합에 의한 클로닝이 가능하였다(40). PCR 생성물을 화학적 형질전환을 위해서 아세트산리튬 방법을 사용하여 에스. 세레비지애 내에서 클로닝하였다(41). 각각의 형질전환 반응은 20㎕의 비정제된 중쇄 및 경쇄 PCR 생성물 및 200ng의 절단 중쇄 및 경쇄 플라스미드를 함유하였다. 형질전환 이후에, 개별 효모 집락을 서열결정 및 특징규명을 위해서 수거하였다.
IgG 및 Fab 단편의 발현 및 정제
항-RSV F IgG를 상기에 기술된 바와 같이, 24-웰 플레이트에서 성장된 에스. 세레비지애 배양물에서 발현시켰다(23). IgG를 파파인을 사용하여 2시간 동안 30℃에서 소화시킴으로써 경쟁 검정을 위해서 사용된 Fab 단편을 생성시켰다. 아이오도아세트아마이드의 첨가에 의해서 소화를 중단시키고, Fab 및 Fc 혼합물을 단백질 A 아가로스 상에 통과시켜 Fc 단편 및 비소화된 IgG를 제거하였다. 이어서 단백질 A 수지의 통과액을 캡처셀렉트(CaptureSelect)(상표명) IgG-CH1 친화성 수지(써모피셔 사이언티픽(ThermoFischer Scientific)) 상에 통과시키고, 200mM 아세트산/50mM NaCl pH 3.5로 1/8 부피의 2M 헤페스(Hepes) pH 8.0 중에 용리시켰다. 이어서, Fab 단편을 PBS pH 7.0으로 완충액 교환하였다.
생물층 간섭 결합 분석
DS-Cav1 및 F△ FP에 대한 IgG 결합을 포르테바이오 옥텟 HTX 장비(폴 라이프 사이언시스)를 사용하여 BLI 측정에 의해서 결정하였다. 고처리율 KD 스크리닝의 경우, IgG를 AHQ 센서(폴 라이프 사이언시스) 상에 고정시키고, 회합 단계, 그 다음 PBSF 완충액 중에서의 해리 단계를 위해서 0.1% BSA를 함유하는 PBS(PBSF) 중의 100nM 항원에 노출시켰다. 데이터를 포르테바이오 데이타 분석 소프트웨어 7을 사용하여 분석하였다. 데이터를 1:1 결합 모델에 핏팅시켜 회합 속도 및 해리 속도를 계산하였고, KD를 비율 k d /k a 를 사용하여 계산하였다.
항체 경쟁 검정
항체 경쟁 검정을 이미 기술된 바와 같이 수행하였다(23). DS-Cav1 또는 F△ FP에 대한 효모 표면-발현된 항-RSV F IgG의 결합을 저해하는 대조군 항-RSV F Fab의 능력에 의해서 항체 경쟁을 측정하였다. 50nM의 바이오틴일화된 DS-Cav1 또는 F△ FP를 1μM 경쟁자 Fab와 함께 30분 동안 실온에서 사전 인큐베이션시키고, 이어서 항-RSV F IgG를 발현하는 효모의 현탁액에 첨가하였다. 비결합된 항원을 0.1% BSA를 함유하는 PBS(PBSF)로의 세척에 의해서 제거하였다. 세척 후, 1:500 희석물의 스트렙타비딘 알렉사 플루오르 633(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 사용하여 결합된 항원을 검출하고, FACSCanto II(비디 바이오사이언시스)를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 분석하였다. 항원-단독의 대조군과 비교하여 경쟁자 Fab의 존재하에서 항원 결합의 배수 감소를 측정함으로써 경쟁의 수준을 평가하였다. 항체는, 항원-단독 대조군과 비교하여 대조군 Fab의 존재 하에서 5배 초과의 감소가 관찰된 경우 경쟁자로서 간주되었다.
preF 패치 변이체의 발현, 정제 및 바이오틴일화
preF 분자의 표면을 균일하게 피복한 2 내지 4개 돌연변이의 9개의 패치의 패널을 융합전 RSV F의 구조를 기초로 설계하였다(10). 모타비주맙, 101F, D25, AM14 및 MPE8에 의해서 인식되는 것을 비롯한 공지된 항원 부위의 경우, 패치를 바이러스 탈출과 연관되거나 또는 항체 결합에 중요한 것으로 공지된 잔기에 혼입하였다. 184개의 아형 A, 아형 B 및 소 RSV F 서열에 걸쳐서 높은 보존을 갖는 잔기를 가능한 경우 제외시켜 단백질 구조를 파괴할 가능성을 최소화하였다. 각각의 패치 변이체에 존재하는 돌연변이를 도 7A에 나타낸다. 각각의 패치 변이체에 대한 돌연변이를 부위 특이적 바이오틴일화를 위해서 C-말단 Avi태그를 갖는 융합전 안정화된 RSV F(DS-Cav1) 작제물 내에 클로닝하였다. 단백질은 프리스타일 293-F 세포로부터 분비되었고, Ni-NTA 수지 상에서 정제되었고, 제조사의 지시서(에비티디, 엘엘씨)에 따라서 바이오틴 리가제 BirA를 사용하여 바이오틴일화되었다. 바이오틴일화된 단백질을 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼(지이 헬쓰케어) 상에서의 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 과량의 바이오틴으로부터 분리하였다. 1μM의 키푸넨신의 존재하에서 DS-Cav1을 발현시키고, 10%(wt/wt) 엔도(Endo)H로 소화시킨 후 바이오틴일화시킴으로써 DS-Cav1의 탈글리코실화된 버전을 생산하였다.
패치 변이체 결합을 위한 루미넥스 검정
패치 변이체에 대한 단리된 항체의 결합을 고처리율 루미넥스 검정을 사용하여 결정하였다. 각각의 바이오틴일화된 변이체 및 DS-Cav1 대조군을 각각 비드 내에 내장된 적색 및 적외선 염료의 고유한 비를 반영하는 비드 식별 번호를 갖는 아비딘 코팅된 마그플렉스(MagPlex) 비드(바이오래드)에 커플링시켰다. 이어서 커플링된 비드를 384-웰 플레이트에서 400nM 내지 1.4pM 범위인, 각각의 항체의 6배 연속 희석물과 혼합하였다. 비드를 자성 마이크로플레이트 세척기(바이오테크(BioTek))를 사용하여 세척한 후 PE 접합된 마우스 항-인간 IgG Fc 이차 항체(서던 바이오테크(Southern Biotech))와 함께 인큐베이션시켰다. 비드를 분류하고, PE의 결합을 FLEXMAP 3D 유세포 분석기(루미넥스)를 사용하여 측정하였다.
RSV 중화 검정
바이러스 스톡을 제조하고, 이미 기술된 바와 같이 유지시켰다(61). 원형 아형 A(균주 A2) 및 아형 B(18537) F 유전자 및 카투쉬카(Katushka) 형광 단백질을 발현하는 재조합 mKate-RSV를 호타드(Hotard) 등에 보고된 바와 같이 작제하였다(62). HEp-2 세포를 글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 10% 우태아 혈청을 함유하는 이글스 최소 필수 배지 중에 유지시켰다. 항체 중화를 형광 플레이트 판독기 중화 검정에 의해서 측정하였다(15). 2.4 x 104개의 HEp-2 세포를 함유하는 배양 배지 30㎕를 384-웰의 블랙 옵티컬(black optical) 바닥 플레이트(눈크(Nunc), 써모 사이언티픽)에 시딩하였다. IgG 샘플을 1:10 내지 1:163840로 4배 연속 희석하였고, 동일한 부피의 재조합 mKate-RSV A2를 첨가하였다. 샘플을 혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 샘플과 바이러스의 혼합물 50㎕를 384-웰 플레이트 내에서 세포에 첨가하고, 37℃에서 22 내지 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 검정 플레이트를 Ex 588nm 및 Em 635nm(스펙트라맥스 패러다임(SpectraMax Paradigm), 분자 장치)에서 마이크로플레이트에서 형광 강도에 대해서 측정하였다. 프리즘(그래프패드 소프트웨어 인크(GraphPad Software Inc.))을 사용한 곡선 핏팅에 의해서 각각의 샘플에 대한 중화의 IC50을 계산하였다.
인간 메타뉴모바이러스바이러스 중화 검정
미리 결정된 양의 GFP-발현 hMPV 재조합 바이러스(NL/1/00, A1 하위계통, 버나데트 반 덴 후젠 앤드 론 푸치에르(Bernadette van den Hoogen and Ron Fouchier)(네덜란드 로테르담 소재)의 친절한 제공)를 단클론성 항체의 연속 희석물과 혼합한 후, 10% 우태아 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글스 배지를 함유한 96-웰 플레이트에서 성장시킨 베로(Vero)-118 세포의 배양물에 첨가하였다. 36시간 이후에, 배지를 제거하고, PBS를 첨가하고, 웰당 GFP의 양을 테칸(Tecan) 마이크로플레이트 판독기 M200을 사용하여 측정하였다. 항체가 없는 바이러스 대조군의 백분율로서 형광 값을 표현하였다.
다중반응성 검정
가용화된 CHO 세포 막 제제(SMP)에 대한 결합을 측정하는 이미 기술된 고처리율 검정을 사용하여 항체 다중반응성을 평가하였다(43). 간략하면, 2백만개의 IgG-제시 효모를 96-웰 검정 플레이트에 전달하고 펠릿화하여 상청액을 제거하였다. 펠릿을 50㎕의 1:10 희석된 스톡 b-SMP 중에 재탁시키고, 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 세포를 얼음 냉각된 PBSF로 2회 세척하고, 세포 펠릿을 50㎕의 이차 표지 혼합물(엑스트라비딘(Extravidin)-R-PE, 항-인간 LCFITC, 및 프로피듐 아이오다이드) 중에 재현탁시켰다. 혼합물을 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션시키고, 얼음 냉각된 PBSF로 2회 세척하였다. 이어서 세포를 100㎕의 얼음 냉각된 PBSF 중에 재현탁시키고, HTS 샘플 주입기를 사용하여 플레이트를 FACSCanto II(비디 바이오사이언시스) 상에서 이동시켰다. 유세포 분석법 데이터를 R-PE에서의 평균 형광 강도에 대해서 분석하고, 비-특이적 결합을 평가하기 위해서 적절한 대조군에 대해서 정규화하였다.
참고문헌 및 주석:
비공식적인 서열 목록을 하기 표 6에 제공한다. 항체 124 내지 231에 대한 비공식적인 서열 목록은 상기에 기술된 바와 같이 식별되고, 항체 번호(Ab #) 124 내지 231이라고 지정된 108개의 항체 각각에 함유된 하기 순서의 하기 열여섯(16)개의 서열 요소를 제공한다:
항체 232 내지 244에 대한 비공식적인 서열 목록은 상기에 기술된 바와 같이 식별되고, 항체 번호(Ab #) 232 내지 244라고 지정된 13개의 항체 각각에 함유된 하기 순서의 하기 열(10)개의 서열 요소를 제공한다:
추가 실시형태:
실시형태 1. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 단백질(F)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 상기 이의 항원-결합 단편의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나는, 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244로부터 선택된 항체의 표 6에 개시된 바와 같은 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖되; 상기 항체 또는 상기 이의 항원-결합 단편은 또한 하기 특징 a) 내지 l) 중 하나 이상을 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F에 대한 결합에 대해서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 교차 경쟁함;
b) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PostF 형태에 비해서 RSV-F의l PreF 형태에 대해서 더 양호한 결합 친화성을 나타냄;
c) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 깨끗하거나 또는 낮은 다중반응성 프로파일을 나타냄;
d) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내에서 RSV 아형 A 및 RSV 아형 B에 대한 중화 활성도를 나타냄;
e) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 부위 Ø, 부위 I, 부위 II, 부위 III, 부위 IV 또는 부위 V에서 RSV-F에 대한 항원 부위 특이성을 나타냄;
f) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F 부위 I, 부위 II 또는 부위 IV에 비해서 RSV-F 부위 Ø, 부위 V 또는 부위 III에 대해서 항원 부위 특이성을 나타냄;
g) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상호작용하는 에피토프의 적어도 일부는 PreF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀을 포함함;
h) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.5마이크로그램/밀리리터(ug/㎖) 내지 약 5ug/㎖; 약 0.05ug/㎖ 내지 약 0.5ug/㎖; 또는 약 0.05㎎/㎖ 미만의 시험관내 중화 효력(in vitro neutralization potency)(IC50)을 나타냄;
i) 도 7A에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 DG라고 지정된 상기 RSV-F 변이체 중 임의의 하나에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상기 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성은 상기 RSV-F 또는 RSV-F DS-Cav1에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상기 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성에 비해서 감소 또는 제거됨;
j) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 메타뉴모바이러스(HMPV)에 대한 교차-중화 효력(IC50)을 나타냄;
k) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D25, MPE8, 팔리비주맙 또는 모타비주맙과 경쟁하지 않음; 또는
l) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D25 및/또는 팔리비주맙보다 적어도 약 2배; 적어도 약 3배; 적어도 약 4배; 적어도 약 5배; 적어도 약 6배; 적어도 약 7배; 적어도 약 8배; 적어도 약 9배; 적어도 약 10배; 적어도 약 15배; 적어도 약 20배; 적어도 약 25배; 적어도 약 30배; 적어도 약 35배; 적어도 약 40배; 적어도 약 50배; 적어도 약 55배; 적어도 약 60배; 적어도 약 70배; 적어도 약 80배; 적어도 약 90배; 적어도 약 100배; 약 100배 초과; 및 상기 중 임의의 것 사이의 배수만큼 더 큰 중화 효력(IC50)을 나타냄.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 특징 a) 내지 l) 중 적어도 2개; 적어도 3개; 적어도 4개; 적어도 5개; 적어도 6개; 적어도 7개; 적어도 8개; 적어도 9개; 적어도 10개; 적어도 11개; 또는 적어도 12개를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 a) 내지 g)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRH3 아미노산 서열;
b) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRH2 아미노산 서열;
c) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRH1 아미노산 서열;
d) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRL3 아미노산 서열;
e) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRL2 아미노산 서열;
f) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRL1 아미노산 서열; 또는
g) a), b), c), d), e) 및 f) 중 둘 이상의 임의의 조합.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 실시형태 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 a) 내지 g)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 중쇄(HC) 아미노산 서열; 및/또는
b) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 경쇄(LC) 아미노산 서열.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 실시형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 실시형태 6 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열.
실시형태 8. 실시형태 7에 따른 단리된 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터.
실시형태 9. 실시형태 7에 따른 핵산 서열 또는 실시형태 8에 따른 발현 벡터로 형질주입되거나, 형질전환되거나 또는 형질도입된 숙주 세포.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 11. 실시형태 7에 따른 1종 이상의 핵산 서열; 또는 실시형태 8에 따른 1종 이상의 발현 벡터; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 12. 실시형태 7에 따른 핵산 서열; 또는 실시형태 8에 따른 발현 벡터를 포함하는, 트랜스제닉 유기체.
실시형태 13. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 하기 a) 내지 e)를 투여하여:
a) 실시형태 1 내지 6항 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
b) 실시형태 7에 따른 핵산 서열;
c) 실시형태 8에 따른 발현 벡터;
d) 실시형태 9에 따른 숙주 세포; 또는
e) 실시형태 10 또는 실시형태 11에 따른 약제학적 조성물;
상기 RSV 감염이 치료 또는 예방되거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상이 치료되거나, 완화되거나 또는 중증도가 감소되게 하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
실시형태 14. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게 하기 a) 내지 e)를 투여하여:
a) 실시형태 1 내지 6항 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
b) 실시형태 7에 따른 핵산 서열;
c) 실시형태 8에 따른 발현 벡터;
d) 실시형태 9에 따른 숙주 세포; 또는
e) 실시형태 10 또는 실시형태 11에 따른 약제학적 조성물;
상기 RSV 감염이 치료 또는 예방되거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상이 치료되거나, 완화되거나 또는 중증도가 감소되게 하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
실시형태 15. 실시형태 14에 있어서, 상기 a)의 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
실시형태 16. 실시형태 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, 상기 제2 치료제는 항바이러스제; RSV에 대해서 특이적인 백신, 인플루엔자 바이러스에 대해서 특이적인 백신 또는 메타뉴모바이러스(MPV)에 대해서 특이적인 백신; RSV항원 또는 메타뉴모바이러스(MPV) 항원에 대해서 특이적인 siRNA; RSV 항원 또는 메타뉴모바이러스(MPV) 항원에 대해서 특이적인 제2 항체; 항-IL4R 항체, 인플루엔자바이러스 항원에 대해서 특이적인 항체, 항-RSV-G 항체 및 NSAID로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 임의의 1종 이상; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 19. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방을 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염을 예방하거나, 또는 RSV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증을 개선시키는 데 사용하기 위한, 실시형태 18에 따른 약제학적 조성물로서, 이의 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물.
실시형태 20. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 실시형태 18에 따른 약제학적 조성물로서, 이의 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물.
실시형태 21. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 감염을 예방하거나, 또는 RSV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 18에 따른 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물의 용도.
실시형태 22. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 예방을 필요로 하거나 또는 이를 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 18의 약제학적 조성물의 용도로서, 이의 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물의 용도.
SEQUENCE LISTING
<110> ADIMAB LLC
<120> ANTI-RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS ANTIBODIES, AND METHODS OF THEIR
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<211> 378
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Leu Asn
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ccctccctca agggtcgagg caccatttca atagacacgt ccaagagcca gttctccctg 240
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accgtctcct ca 372
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Met Ser Asp Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Gly Arg Gly Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Thr Leu Ser Ser Val Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Gly Lys Tyr Tyr Asp Arg Gly Gly Tyr Tyr Leu Phe Tyr Leu Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
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Tyr Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Gly
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gcgagaggga agtactatga tagaggtggt tattacctgt tctaccttga ctac 54
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light chain variable region"
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gacatccggt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattgcc agctatgtaa actggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcgctctca ccatcagcag tctgcaacct 240
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light chain variable region"
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Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr
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Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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light chain variable region CDR L1"
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light chain variable region CDR L2"
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light chain variable region CDR L2"
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light chain variable region CDR L3"
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Phe Thr
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light chain variable region CDR L3"
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caacagagtt acagtacccc catattcact 30
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggcgcc ttggtaaagc cgggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgtag gcactggact cactttcact actgcctaca tgagctgggc ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggtcgt attaagagca aaagtgatgg tgggacaaca 180
gactacccta cacccgtcaa aggcagattc accatctcaa gagatgaatc caaaaacacc 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaatc gaggacacag ccgtctatta ttgtaccaca 300
gataggggga taacagctcg tcctatcttc gactcctggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Gly Thr Gly Leu Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Ile Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Pro Thr
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Glu Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Thr Thr Asp Arg Gly Ile Thr Ala Arg Pro Ile Phe Asp Ser
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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heavy chain variable region CDR H1"
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Arg Ile Lys Ser Lys Ser Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Pro Thr Pro
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heavy chain variable region CDR H2"
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cgtattaaga gcaaaagtga tggtgggaca acagactacc ctacacccgt caaaggc 57
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heavy chain variable region CDR H3"
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Thr Thr Asp Arg Gly Ile Thr Ala Arg Pro Ile Phe Asp Ser
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heavy chain variable region CDR H3"
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accacagata gggggataac agctcgtcct atcttcgact cc 42
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light chain variable region"
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cagtctgtct tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc tagggcggag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcgggttatg atgtacattg gtacaggcaa 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatt tatggtaaca ccaaacggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtatgcc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
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gtcttcggaa ctgggaccaa gctcaccgtc cta 333
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Leu Gly Arg
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Tyr Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Gly
85 90 95
Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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light chain variable region CDR L1"
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light chain variable region CDR L2"
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Gly Asn Thr Lys Arg Pro Ser
1 5
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light chain variable region CDR L2"
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light chain variable region CDR L3"
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Gln Ser Tyr Asp Gly Gly Leu Ser Gly Tyr Val
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light chain variable region CDR L3"
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<213> Artificial Sequence
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heavy chain variable region"
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caggtccagc ttgtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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gcacagaaat tccaggacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag tacagcctac 240
atggagttga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat atttctgtgc gagagatctt 300
gattacgata ttttgactgg ttattccgta aactactact actacggtat ggacgtctgg 360
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Asn Val Asn Ile Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Tyr Asp Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
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Ala Arg Asp Leu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Val Asn Tyr
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Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
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heavy chain variable region CDR H2"
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Gly Ile Ile Pro Ile Tyr Asp Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Asp
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heavy chain variable region CDR H2"
<400> 54
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Ala Arg Asp Leu Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Val Asn Tyr
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20
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heavy chain variable region CDR H3"
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<212> DNA
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light chain variable region CDR L3"
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gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtct attactgtgc ctcattacga 300
tattttgact ggcaacctgg ggggtcctac tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Leu Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Asn Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Gln Pro Gly Gly Ser Tyr Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Thr Phe Ser Ser Phe Ala Ile Asn
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Gly Leu Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Asn Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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cagcctgggc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
gcctgtgggg gagacaacat tggaactaaa ggagtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggtt ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcggggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actactactg tcaggtttgg gatactattg atgatcataa ggatggacta 300
ttcggcggag ggaccaagct caccgtccta 330
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Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
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Thr Ala Arg Ile Ala Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Thr Lys Gly Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
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Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Thr Ile Asp Asp His
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Lys Asp Gly Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly Gly Asp Asn Ile Gly Thr Lys Gly Val His
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Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser
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heavy chain variable region"
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caggtccagc ttgtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggcgcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatggaa tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacatg ggcttgagtg gctgggatgg atcagcccta agaatggcaa cacaaagtat 180
gcacagaagg tccagggcag agtcaccatg accatagacc caaccacgag tacagcctac 240
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attgtagcaa tagtggctgc tctcccccac ggtatggacg tctggggcca agggaccctg 360
gtcactgtct cctca 375
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Trp Ile Ser Pro Lys Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Val
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Trp Ile Ser Pro Lys Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Val Gln
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Gly
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tcctgctctg gggatcagtt ggggaataaa tatgtttgtt ggtatcagca gaagccaggc 120
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Asp Gln Leu Gly Asn Lys Tyr Val
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Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
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Gln Asp Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Thr Tyr
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Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Ala Val Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
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Gly
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ctctcctgca gggccagtca cagtgtcggc aacgactact tggcctggta tcagcagaag 120
cctggccagt ctccccggct cctcattcac ggtgcataca ggagggactc tggcatccca 180
gacaggttca ttggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcga cagtctggag 240
cctgacgatt gtgcagtata ttactgtcag cagtatggga gctggcctct cactttcggc 300
ggagggacca aagtggatat caaa 324
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Gly Thr Gln Ser Leu Ser Pro Gly
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Gln Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Gly Asn Asp
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Glu
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Pro Asp Asp Cys Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Trp Pro
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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agggccagtc acagtgtcgg caacgactac ttggcc 36
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Gly Ala Tyr Arg Arg Asp Ser
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtta cctctggatt catcttcagc aattatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Thr Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Ala Asp Asn Glu Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Leu Gly Ile Gly Val Lys Gly Tyr Val Asp Phe Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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heavy chain variable region CDR H2"
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Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ile Val Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Val Lys Asp Gly Tyr Thr Ser Ser Trp His Ser Asp Tyr His Tyr Gly
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Leu Asp Val
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heavy chain variable region CDR H3"
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light chain variable region"
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gatattgtga tgactcagtc tccagccacc ctgtctctgt ctccagggga cagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gaatgttatc agcaacttgg cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatact gtatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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light chain variable region"
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Ile Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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Arg Ala Ser Gln Asn Val Ile Ser Asn Leu Ala
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Thr Val Ser Thr Arg Ala Thr
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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caggtccagc ttgtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcgtc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggaga caccttcaac agttattcca tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcctcccta tgtttggttc gtcagactac 180
gcacagaagt tccagggcag actcacaatt accgcggacg aatccacgag gacagcctac 240
atggagctga acagtctgac atctgaggac acggccattt actactgtgc gagagacaat 300
tactatgttt ggactggtcg ttatcccgaa tttgacttct ggggccaggg aaccctggtc 360
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Met Phe Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Asn Tyr Tyr Val Trp Thr Gly Arg Tyr Pro Glu Phe Asp
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Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Thr Phe Asn Ser Tyr Ser Ile Ser
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heavy chain variable region CDR H2"
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Gly Ile Leu Pro Met Phe Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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Ala Arg Asp Asn Tyr Tyr Val Trp Thr Gly Arg Tyr Pro Glu Phe Asp
1 5 10 15
Phe
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light chain variable region"
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gaaattgtgt tgacacagtc tccaggcacc ctgtccttgt ctccagggga tgaagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttacc agcaattact tagcctggta ccagcagagg 120
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light chain variable region"
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Glu Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Ser Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Ala Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Thr Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Tyr Leu Ala
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light chain variable region CDR L1"
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asp
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Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asn Ser Ala Ile Asn Thr Ala Tyr Leu
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Tyr Asn Phe Trp Ser Asp Ser Ser Val Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Trp Met Asn Pro Asn Asn Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Ser Phe Glu
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Gly
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light chain variable region"
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tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg ccaggttatg atgtacactg gtatcagcaa 120
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caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct ccgtggttat 300
gtcttcggaa ctgggaccaa gctcaccgtc cta 333
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Ser Val Ala Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Pro Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Tyr Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Thr Ser Lys Ser Gly Thr Ser Val Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
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Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Pro Gly Tyr Asp Val His
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Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser
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Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Tyr Val
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Leu
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Asp
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tggatcagcg cttacaatgg taacacagag tatgcacaga agctccaaga c 51
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Ala Arg Glu Ser Gly Val Ala Ala Ala Ala Thr Leu Leu Tyr
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<400> 217
gaaacgacac tcacgcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca accggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagcgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggcg ctgatttcac actgaaaatc 240
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light chain variable region"
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Ile Tyr Trp Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
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light chain variable region CDR L1"
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
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light chain variable region CDR L1"
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Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser
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aaggtttcta accgggactc t 21
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Met Gln Gly Ile Tyr Trp Pro Arg Thr
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heavy chain variable region"
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caggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgcagaagc ctggggcctc agtgaagatt 60
tcttgcaagg catctggata caagttcatc agctactcca tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gacttgagtg gatgggagta atcaaccctg gtggcggtct cacaaactat 180
gcacagaagt tccaggacag actcaccatg accagggaca cgtccacggc cacagtgacc 240
atggaactga ggagcctgag atctgacgac agggccgtat atttttgtgg tagagaagac 300
tcatattgta gtggagacag ctgcttcaat tccggttcgg ggcgctgggt cgactcctgg 360
ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 390
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Gln Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Gly Gly Leu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Leu Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ala Thr Val Thr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Arg Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Gly Arg Glu Asp Ser Tyr Cys Ser Gly Asp Ser Cys Phe Asn Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Arg Trp Val Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
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Tyr Lys Phe Ile Ser Tyr Ser Ile His
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heavy chain variable region CDR H1"
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tacaagttca tcagctactc catacac 27
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Val Ile Asn Pro Gly Gly Gly Leu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
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gtaatcaacc ctggtggcgg tctcacaaac tatgcacaga agttccagga c 51
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Gly Arg Glu Asp Ser Tyr Cys Ser Gly Asp Ser Cys Phe Asn Ser Gly
1 5 10 15
Ser Gly Arg Trp Val Asp Ser
20
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heavy chain variable region CDR H3"
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ggtagagaag actcatattg tagtggagac agctgcttca attccggttc ggggcgctgg 60
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light chain variable region"
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gacatccagg tgacccagtc tccatcgtcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcgttatc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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agcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta cccctcatac ttttggccag 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
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light chain variable region"
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Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro His
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Thr Tyr Leu Asn
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Ala Ala Ser Ile Leu Gln Ser
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gctgcttcca ttttgcaaag t 21
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttgcc aactatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagta catgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accacggaca catccacgag cacagcgtac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccattt attactgtgc gagagatccc 300
ggtgttacgg ctgctgtgct acttgactac tggggccagg gagccctggt caccgtctcc 360
tca 363
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Tyr Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Pro Gly Val Thr Ala Ala Val Leu Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
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Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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heavy chain variable region CDR H2"
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Ala Arg Asp Pro Gly Val Thr Ala Ala Val Leu Leu Asp Tyr
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heavy chain variable region CDR H3"
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light chain variable region"
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gatattgtgt tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta ttcagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
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light chain variable region"
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Phe Ser
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Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Leu Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
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Thr Pro Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Phe Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
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light chain variable region CDR L1"
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light chain variable region CDR L2"
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Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser
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light chain variable region CDR L2"
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aaggtttcta accgggactc t 21
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgagactc 60
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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heavy chain variable region CDR H1"
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heavy chain variable region CDR H2"
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Gly
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Ala Arg Gly Arg Thr Ser His Ile Asn Thr Pro Glu Thr Lys
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gcgagaggga ggacttcgca tataaataca cccgagacta ag 42
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gaaattgtgt tgacgcagtc tccaacctta gtgtctgcat ctacaggaga cacagtcacc 60
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gggaaagccc ctgacctcct gatctatggt gcatccactt tgcaagatgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagtcg cctgcagtct 240
gaagatttgg caacttatta ttgtcaacag tattacagtt tgccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
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Gln Gln Tyr Tyr Ser Leu Pro Trp Thr
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light chain variable region CDR L3"
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cctggacaag ggcttgagtg gataggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaccttt 180
gcacagaact ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagccttc 240
ctggagctga gcaggctaaa atctgacgac acggccgtat attattgtgc gagagacgtt 300
ctctggttaa acggattctg gggcctggga accctggtca ccgtctcttc a 351
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Thr Phe Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Arg Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Leu Trp Leu Asn Gly Phe Trp Gly Leu Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile His
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Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Thr Phe Ala Gln Asn Phe Gln
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Gly
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Ala Arg Asp Val Leu Trp Leu Asn Gly Phe
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cagtctgtgg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta tcagcagttc 120
cgaggaacag cccccaaagt cctcatttat gaaaataata agcgaacctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
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tatgtggtat tcggcggagg gaccaagctg accgtccta 339
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Arg Gly Thr Ala Pro Lys Val Leu
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Ile Tyr Glu Asn Asn Lys Arg Thr Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Thr Gly Pro Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
100 105 110
Leu
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Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
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light chain variable region CDR L2"
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Glu Asn Asn Lys Arg Thr Ser
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gaaaataata agcgaacctc a 21
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Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Thr Gly Pro Tyr Val Val
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heavy chain variable region"
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caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gcgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Ala Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Glu Leu Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Arg Ile Gln Leu Trp Ala Pro Asn Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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tataccttta ccagctacta tttgcac 27
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Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Glu Leu Ser Gln Lys Phe Gln
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Gly
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ataatcaacc ctggtggtgg tagcacagag ttgtcacaga agttccaggg c 51
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Ala Arg Ala Arg Ile Gln Leu Trp Ala Pro Asn Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val
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gcgagagccc ggatacagct ctgggcacca aattactacg gtatggacgt c 51
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light chain variable region"
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gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca tggcattacc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
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gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatcgtt accctctaac gttcggccaa 300
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Gly Ile Thr Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Arg Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser His Gly Ile Thr Ser Tyr Leu Ala
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Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
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heavy chain variable region"
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caggtccagc ttgtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaagatc 60
tcctgcaaga cctctggtta cacctttacg agctctgtga tcagctgggt gcggcaggcc 120
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Thr Gly His Arg Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Arg Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Asp Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Ser Ala Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Trp Ile Thr Gly His Arg Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Arg Leu Gln
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Gly
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Ala Arg Ala Asp Gly Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Ser Ala
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tcctatgagc tgacacagcc accctcagcg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatc 60
tcctgtgggg gaaacaacat tggaactaag agtgtccact ggtaccagca gaagccaggc 120
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actgggacca agctcaccgt ccta 324
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Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ala Pro Gly Lys
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Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
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His Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Leu Trp Asp Ser Ser Ser Asp Ser
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His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 11
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Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val His
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His Asp Ser His Arg Pro Ser
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<211> 21
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catgatagcc accggccctc a 21
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Gln Leu Trp Asp Ser Ser Ser Asp Ser His Val
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cagctgtggg atagtagtag tgattcccat gtc 33
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heavy chain variable region"
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caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctcgggatt caccatcagt ggttataaca tgttctgggt ccgccagcct 120
ccggggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attactgctg gtagtagtta tttaaactat 180
gcagactcag tgaagggccg tttcatcgtc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt atttctgtgc gagagcacct 300
cttttacccg ctatgatgga cctctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Gly Tyr
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Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Thr Ala Gly Ser Ser Tyr Leu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Ala Pro Leu Leu Pro Ala Met Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Ala Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Pro Gly
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Leu Ile Tyr Gly Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe
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heavy chain variable region"
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Gly Thr Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp His Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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heavy chain variable region CDR H2"
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<213> Artificial Sequence
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heavy chain variable region CDR H3"
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Ala Arg Gly Val Phe Arg Val Gly Cys Ser Asp Thr Ser Cys Leu Lys
1 5 10 15
Asn Tyr Tyr Gly Thr Asp Val
20
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heavy chain variable region CDR H3"
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gcgagaggtg ttttccgcgt aggttgtagt gataccagct gcctcaaaaa ctactacggt 60
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light chain variable region"
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cagtctgttc tgattcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccgtc 60
tcctgcactg gatccagcgg tgacgttggt gcttataagt atgtctcctg gtaccaacaa 120
cacccaggca gaggccccaa actcataatt tatgatgtca gtgctcggcc ctcagggatt 180
tctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ctattactgc agctcatatt caagcagcag cactctcgta 300
gtattcggcg gagggaccaa ggtgaccgtc cta 333
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Leu Ile Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Val Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Asp Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Arg Gly Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Val Ser Ala Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ser Ser Ser
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Ser Thr Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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Thr Gly Ser Ser Gly Asp Val Gly Ala Tyr Lys Tyr Val Ser
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light chain variable region CDR L1"
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light chain variable region CDR L2"
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Ser Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Val
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light chain variable region CDR L3"
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agctcatatt caagcagcag cactctcgta gta 33
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heavy chain variable region"
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caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggg ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcttgtgtag gctctggatt caccttcagt acctatagta tgaactgggt ccgtcaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcacac attagtagta gtagtgttac catgtactac 180
gcagactttg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga ccagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatgcg 300
ggaccagttt ggagtggtta ttacgactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Ser Ser Ser Val Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Ala Gly Pro Val Trp Ser Gly Tyr Tyr Asp Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Asn
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His Ile Ser Ser Ser Ser Val Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
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heavy chain variable region CDR H2"
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Ala Arg Asp Ala Gly Pro Val Trp Ser Gly Tyr Tyr Asp Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
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heavy chain variable region CDR H3"
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gcgagagatg cgggaccagt ttggagtggt tattacgact acggtatgga cgtc 54
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light chain variable region"
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gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacg ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcctcttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catttttgat gcatccaaga gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtctatta ctgtcagcag cgttacaact ggcctccgct cactttcggc 300
ggagggacca aggtggaaat caaa 324
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light chain variable region"
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Leu
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Phe Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Pro Pro
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Leu Leu Ala
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light chain variable region CDR L1"
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Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr
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Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Pro Pro Leu Thr
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cagcagcgtt acaactggcc tccgctcact 30
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctttggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Phe Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Phe Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Thr Asp Gly Ala Val Ala Val Asp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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heavy chain variable region CDR H2"
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Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Phe Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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heavy chain variable region CDR H2"
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Ala Lys Thr Asp Gly Ala Val Ala Val Asp Gly Pro Phe Asp Tyr
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light chain variable region"
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gaaattgtgt tgacacagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc ggctatttaa gttggtatca gcagaaacca 120
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gaggattttg caacttacta ctgtcaacag agttacattg cccctccgac ttttggccag 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Tyr
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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His Ser Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Ala Pro Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Ser Thr Ser Ser Leu Gln Ser
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tcctgccagg cttctggagg ccccttcagc acctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
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gcgcagaagt tccacggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgag cacagcctac 240
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gly Ile Ile Pro Val Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe His
1 5 10 15
Gly
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Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser
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light chain variable region CDR L2"
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aggaataatc agcggccctc a 21
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Ser Val Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Arg Leu
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtccggc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caagtttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctctgca attatttgga atagtggtag cacaggttat 180
gcagactctg tgaagggccg attcatcatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga atagtctgag agccgaagac acggccttgt attactgtgc gagagtcggg 300
gggataacga agtggtggta ctacggtatg gacctctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctca 369
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ile Trp Asn Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Ile Thr Lys Trp Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Phe Lys Phe Asp Asp Tyr Gly Met Ser
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Ala Ile Ile Trp Asn Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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Ala Arg Val Gly Gly Ile Thr Lys Trp Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Leu
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heavy chain variable region CDR H3"
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gcgagagtcg gggggataac gaagtggtgg tactacggta tggacctc 48
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light chain variable region"
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gaaacgacac tcacgcagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gggcttgagc aattatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggagagccc ccaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagatcttg caacttatta ctgtcaacac cttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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light chain variable region"
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Gly Leu Ser Asn Tyr Leu Ala
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Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc gggccccgga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
atctgcagag tctttggtgg gtccgtcagg aggggggact acaactggaa ttggatccgg 120
cagcccccag ggaagggact ggagtggatt ggctatatcg attatagtgg gaccaccaag 180
tacaatccct ccctcaagag ccgagtgacc atatcagaag acacgtccag gaatcagttc 240
tccctggagc tgaggtctgt gaccgccgcg gacacggcca tgtattactg tgcgagagac 300
gttggaagta ctccctacaa ctattacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Ile Cys Arg Val Phe Gly Gly Ser Val Arg Arg Gly
20 25 30
Asp Tyr Asn Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Asp Tyr Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Glu Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Glu Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Asp Val Gly Ser Thr Pro Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Gly Ser Val Arg Arg Gly Asp Tyr Asn Trp Asn
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gggtccgtca ggagggggga ctacaactgg aat 33
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Tyr Ile Asp Tyr Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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tatatcgatt atagtgggac caccaagtac aatccctccc tcaagagc 48
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Ala Arg Asp Val Gly Ser Thr Pro Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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gcgagagacg ttggaagtac tccctacaac tattacggta tggacgtc 48
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light chain variable region"
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gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtccttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gactattaaa aacaactact tagcctggta ccaacagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatgtat ggtgtatcca gcaggccgac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcagtc tcaccatcga cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtata ttactgtcag cagtttggta ggtcaccgga gctcactttc 300
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Lys Asn Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Gly Val Ser Ser Arg Pro Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Asp Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Arg Ser Pro
85 90 95
Glu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Thr Ile Lys Asn Asn Tyr Leu Ala
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Gln Gln Phe Gly Arg Ser Pro Glu Leu Thr
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tatactcacg ccatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Val Asn His Ser Gly Thr Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Thr
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Pro Ser Lys Lys Gln Leu Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Ala Pro Trp Tyr Thr His Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
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Glu Val Asn His Ser Gly Thr Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Thr Ser
1 5 10 15
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Ala Arg Ala Pro Trp Tyr Thr His Ala Met Asp Val
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cagtctgtcc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcacta gaaccagcag tgacgttggt gcttatagtt atgtctcctg gtaccaacaa 120
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gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc cta 333
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Arg Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr
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Ser Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asn Ser
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Asn Thr Leu Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Thr Arg Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr Ser Tyr Val Ser
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actagaacca gcagtgacgt tggtgcttat agttatgtct cc 42
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gatgtcaata atcggccctc a 21
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Ser Ser Tyr Thr Asn Ser Asn Thr Leu Gly Val
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agctcatata caaacagcaa cactctcggg gtg 33
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ccggggaagg gtctggagtg gatctctctt attagttggg atagtcttga cacatactat 180
gcaggctctg tgcagggccg cttcaccatc tccagagaca acagcagaaa ctccctctat 240
ctgcgaatga acagtctgag acctgaggac accgccttgt attactgtgc aaaaacaaag 300
tataggggta cttattacta ctttgactcg tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Ser Leu Ile Ser Trp Asp Ser Leu Asp Thr Tyr Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Lys Tyr Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly
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gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gacgtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacaa tatgataatc tccctccggt cactttcggc 300
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggcg 120
ccagggaagg ggctagagtg ggtctcatcc attactgctg gtagtagtta catggactac 180
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Pro
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Ser Ile Ser Gly Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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Ala Arg Tyr Phe Gly Asp Tyr Ser Gly Leu Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
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gatattgtga tgacgcagtc tccagtctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg cattctaatg gaaacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga ggccagggca gtctccacag ctcctcatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300
cgcttcggcg gagggaccaa ggtggaaatc aaa 333
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light chain variable region"
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Arg Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp
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Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
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Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggacac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagta tgaactgggt ccgccaggct 120
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ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 390
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly His Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Tyr Tyr Tyr Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
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Ala Arg Asp Phe Pro Pro Ile Asn Leu Ala Ala Thr Thr Arg Asn Tyr
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Tyr Tyr Tyr Val Met Asp Val
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gcgagagatt tcccccctat taatctagca gcgacaaccc gaaactacta ctactatgtt 60
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light chain variable region"
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gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cctcgtacac ttttggccag 300
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Ser Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
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Ala Thr Ser Asn Leu Lys Ser
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light chain variable region CDR L2"
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gctacatcca atttgaaaag t 21
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc cggccctact ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcacc actattggag tgggtgtggg ctggatccgt 120
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cgctatagca gtgccttgtt cgggggttac tactttcact cgtggggcca gggaaccctg 360
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ile
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Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
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Phe Leu Gly Ile Val Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Thr Leu Ala Pro Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr
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Cys Thr Tyr Ala Arg Tyr Ser Ser Ala Leu Phe Gly Gly Tyr Tyr Phe
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His Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Phe Ser Leu Thr Thr Ile Gly Val Gly Val Gly
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Ile Val Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
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Ser
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cagtctgtcc tgacgcagcc gccctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaagatt 60
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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Thr Ala Lys Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asp Ile Gly Ser Arg Ser Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
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Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Glu Ser Ser Gly Asp His
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Gly Gly Asn Asp Ile Gly Ser Arg Ser Val His
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gataatagcg accggccctc a 21
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Gln Val Trp Glu Ser Ser Gly Asp His Pro Arg Ile
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggcgcc ctggtaaagc cgggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgtag gcactggact cactttcact actgcctaca tgagctgggc ccgccaggct 120
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Val Lys Gly
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Ser Gly Ser Lys Tyr Ala Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
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Gln Ala Asp Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Gly
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Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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light chain variable region"
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Asp Ser Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Gly Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Phe Ser Gln
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagattcccc 300
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Ser Ser Asn Ser Tyr Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Phe Pro Leu Tyr Cys Ser Arg Ser Ser Cys Ser His Tyr Val
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
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Leu Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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Thr Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
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Asp Asn Asn Asn Arg Pro Ser
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Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Ser Val Val
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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caggtgcagc tggtgcaatc tggaccagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
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Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile His Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu
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Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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Leu Gln Trp Arg Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Gly Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Phe Glu Tyr Gly Asp Phe Gly Asn Asp Phe Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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light chain variable region"
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Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
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Thr Val Thr Ile Ser Cys Ser Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Asn Asn
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Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
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Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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Ser Asn His Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgactc 60
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Arg Tyr
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Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ala Thr Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Ser Trp Asp Asp Tyr Gly Asp Leu Asp Trp Tyr Phe Ala Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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gatattgtga tgacccagtc tccagccatc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Ile Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Leu Arg Glu Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Gly
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tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg atgagtctga ttattactgc tgctcatatg caggcaccta cacttatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta 330
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Gln Pro Val Leu Thr Gln Ser Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Glu Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Thr
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Tyr Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Thr Asp
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Val Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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light chain variable region"
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gaaacgacac tcacgcagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60
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light chain variable region"
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Arg Ser Ile Asp Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Val Ser Ser Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Arg Ala Arg Arg Ser Ile Asp Asn Tyr Leu Asn
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tgttggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Arg Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Thr Val Ser Gln Tyr Pro Asn Thr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Arg Phe Gln
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Gly
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Ala Lys Thr Val Ser Gln Tyr Pro Asn Thr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
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Val
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gcgaaaacgg tgtcacaata tcccaacacc tacaactacg gcatggacgt c 51
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light chain variable region"
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gaaattgtga tgacacagtc tccctcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcgttagc atctatttaa actggtatca gcagaaacca 120
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gaagattttg caacttacta ctgtctacag acgtactcta cccccctcac cttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ile Tyr
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Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu
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light chain variable region CDR L2"
<400> 829
Gly Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
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Leu Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
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ctacagacgt actctacccc cctcacc 27
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caggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcggc agggattcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctgggcagg gccttgagtg gatgggaggg atcaacccta tctttcatac atcacactac 180
gcacagaaat tccagggcag agtcacaatt accgcggacg agtccacgag cacagcctac 240
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ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 390
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Arg Asp
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Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Gly Ala Ser Lys Leu Glu Pro
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gaggtgcagc tggtggagac ggggggcggc ttgatacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgcgtgg cctccggatt cagccttagg aactatgcct taggttggct ccgccaggcg 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt ggctattatg gtgatgtcta ttacacggac 180
tccgtgaagg gccggttcgc cgtctccagg gacaattccg gggacacagt atatctagaa 240
atggacaacc tgagagtcga agacacggcc gtgtattact gtgcgagaat ggagacagtg 300
accactgatg caggctcggg atgggactgg tacttcgagg tctggggccg cggcaccctg 360
gtcactgtct cctca 375
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Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ser Leu Arg Asn Tyr
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Ala Leu Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Gly Tyr Tyr Gly Asp Val Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asp Thr Val Tyr Leu Glu
65 70 75 80
Met Asp Asn Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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Met Glu Thr Val Thr Thr Asp Ala Gly Ser Gly Trp Asp Trp Tyr Phe
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Glu Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Gly Tyr Tyr Gly Asp Val Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly
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Ala Arg Met Glu Thr Val Thr Thr Asp Ala Gly Ser Gly Trp Asp Trp
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Tyr Phe Glu Val
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gcgagaatgg agacagtgac cactgatgca ggctcgggat gggactggta cttcgaggtc 60
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light chain variable region"
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gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga ttgggccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc acctacttag cctggtacca acacaaacct 120
ggccaggctc ccagactcct cattcatgat gcatccaaca gggccagtga catcccatcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatccgcgg cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa catcgcgact ggcggccggt cactttcggc 300
ggagggacca aggtggaaat caaa 324
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light chain variable region"
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Asp Trp Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Thr Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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His Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Gly Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Arg Asp Trp Arg Pro
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Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
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light chain variable region CDR L1"
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agggccagtc agagtgttgg cacctactta gcc 33
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ser
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heavy chain variable region"
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caggtccagc ttgtgcagtc tggggctgag gcgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcacgg cgtctggata caccttcacc aatgatatta actgggtgcg ccaggccact 120
ggacaagggc ttgagtggat ggggtggatg aaccctaaca acggtcacac aggatatgga 180
cagaagttcg aggacagagt caccttgaca agggactcct ccagaagcac agcctacatg 240
gaactgagca gcctgagatt tgaggacacg gccgtgtact attgtgtata caatttttgg 300
agcgattctt cagtcagttg gggccgggga accctggtca ccgtctcctc a 351
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Ala Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asp
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Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
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Trp Met Asn Pro Asn Asn Gly His Thr Gly Tyr Gly Gln Lys Phe Glu
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Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Ser Ser Arg Ser Thr Ala Tyr Met
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Glu Leu Ser Ser Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
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Tyr Asn Phe Trp Ser Asp Ser Ser Val Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser
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Asp
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Val Tyr Asn Phe Trp Ser Asp Ser Ser Val Ser
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heavy chain variable region CDR H3"
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gtatacaatt tttggagcga ttcttcagtc agt 33
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light chain variable region"
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cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag tgtcgccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg ccagcctatg atgtacactg gtaccagcag 120
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cctgaccgat tctctacctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctttg acagcagcct gcgtggttat 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtgaccgtc cta 333
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Ser Val Ala Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Pro Ala
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Thr Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ser Ser
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Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Arg Gly Tyr Val
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light chain variable region CDR L3"
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caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
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gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg agcaggaaca cctccacagg cacagcctac 240
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cgggacctac gagtgggagc tactaacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly His Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Met Ser Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Arg Asn Thr Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Arg Asp Leu Arg Val Gly Ala Thr Asn Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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heavy chain variable region CDR H2"
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Trp Met Ser Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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tggatgagcc ctaacagtgg ttacacaggc tatgcacaga agttccaggg c 51
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Ala Arg Glu Ala Arg Asp Leu Arg Val Gly Ala Thr Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
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gcgagagagg cccgggacct acgagtggga gctactaact ttgactac 48
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<211> 321
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light chain variable region"
<400> 985
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccagcata 60
acctgctctg gagataaatt gggagataaa tatatttcgt ggtatcaaca gaggccaggc 120
cagtcccctg taatggtaat ttatcaagat agcaaggggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac gcaggctatg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagca tagatgtggt attcggcgga 300
gggaccaagc tcaccgtcct a 321
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Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ile
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Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
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Gln Asp Ser Lys Gly Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ile Asp Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 11
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Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ile Ser
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<211> 33
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tctggagata aattgggaga taaatatatt tcg 33
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light chain variable region CDR L2"
<400> 989
Gln Asp Ser Lys Gly Pro Ser
1 5
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caagatagca aggggccctc a 21
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light chain variable region CDR L3"
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Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ile Asp Val Val
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heavy chain variable region"
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tcctgcaagc cttctggagg caccttcagc agctactctg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatcccga tatttggttc gtcagactac 180
gcacagaagt ttcagggcag actcacaatt acagaggacg aatccacgaa gacatcctac 240
atgcagctga acaacctgac atctgacgac acggccattt atttctgtgc gagagacaac 300
tactatgttt ggactggtca ctatcccgaa tttgacttct ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Met Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Glu Asp Glu Ser Thr Lys Thr Ser Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Asn Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Tyr Tyr Val Trp Thr Gly His Tyr Pro Glu Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Gly
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Phe
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light chain variable region"
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gaaacgacac tcacgcagtc tccaggcacc ctgtccttgt ctctagggga gactgccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgtgaga agcgattact tagcctggta ccaacagaaa 120
ccaggccagg ctcccaggct cctcatctct ggtgcatcca acagggccac tgccatccca 180
gagaggttca ctggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctggag 240
cctgcagatt ttgcagtgta ttattgtcag cagtatggta gcacaccgat caccttcggc 300
caggggacac gactggagat taaa 324
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Ala Ile Pro Glu Arg Phe Thr
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Pro Ala Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Thr Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asp Tyr Leu Ala
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heavy chain variable region"
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caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctggatt cacctttagt aactatggca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attggtgtga gtgatggaag cacacactac 180
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ctgcaaatga gcagcctggg agtcgacgac acggccgtat attactgtgc gagaattgta 300
attgttggag tattacgatt tcaggagtgg ttatcatctg acgggatgga cgtctggggc 360
caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Gly Val Ser Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Gly Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ile Val Ile Val Gly Val Leu Arg Phe Gln Glu Trp Leu Ser
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Ser Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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Ser
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Gly Ile Gly Val Ser Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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heavy chain variable region CDR H2"
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ggtattggtg tgagtgatgg aagcacacac tacgcggact ccgtgaaggg c 51
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Ala Arg Ile Val Ile Val Gly Val Leu Arg Phe Gln Glu Trp Leu Ser
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Ser Asp Gly Met Asp Val
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heavy chain variable region CDR H3"
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gcgagaattg taattgttgg agtattacga tttcaggagt ggttatcatc tgacgggatg 60
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light chain variable region"
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gatattgtga tgacccagac tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacg 60
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light chain variable region"
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Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Gly Gly Leu Ala
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Thr Ala Gly Ser Ser Tyr Leu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Ala Arg Ala Pro Leu Leu Pro Ala Met Met Asp Leu
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tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcaa 120
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
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Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
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actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatgatgtac ac 42
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Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser
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actaacaaca atcggccctc a 21
<210> 1039
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Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Asn Gly Tyr Val
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cagtcctatg acagaagcct gaatggttat gtc 33
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caggtccagc ttgtacagtc tgggggaggc ttggtcaagg ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt ggcttctaca tgacctggat ccgccaggct 120
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Ser Ser Ile Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ile Arg Pro Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Pro Asp Tyr Trp Gly
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Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
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Val Ile Trp Tyr Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
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Gly
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Ala Lys Asp Arg Gly Ser Ile Trp Asn Val Gly Asp Gly Met Asp Val
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light chain variable region"
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gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatgctagta ttggtcctct ttatgtcttc 300
ggaactggga ccaagctcac cgtccta 327
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Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Val Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ala Lys Ser Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Asp
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Asp Asp Thr Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ala Ser Ile Gly Pro
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Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ala Lys Ser Val His
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caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggttt caccttcagt gacttttcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactc atctcaaatg atggaagcaa taaatattat 180
tcagactccc tgaagggttc attcatcatc tccagagaca actccaagaa cacgctctat 240
ctccaactga acagcctggg agctgaggac acggctctgt attactgtgc gagagatgcg 300
gttccccatt atgattacgt ctggggaaac tttgactact ggggcccggg aaccctggtc 360
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
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Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ser Asp Ser Leu
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Lys Gly Ser Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Leu Asn Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Ala Val Pro His Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Asn Phe Asp
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Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Phe Thr Phe Ser Asp Phe Ser Met His
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Leu Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ser Asp Ser Leu Lys
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Gly
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light chain variable region"
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cagcctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgcgtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataatt atgtctcctg gtaccaacag 120
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caggctgacg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagtttcac tcccgtggta 300
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light chain variable region"
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Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Ile Val Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Phe
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Thr Pro Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Thr Pro Val Val
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacttttagc gactttgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Lys Ser Ser Asp Tyr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Leu Ile Lys Ser Ser Asp Tyr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly
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Asn Phe Asp Ser
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gatattgtgc tgacccagtc tccagccacc ctgtctgtat ctccagggga aagagccacc 60
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Pro
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Arg Tyr Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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tacattagta gtagcagcag atacataaac tacgcagact ctgtgaaggg c 51
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Ala Gln Gly Trp Tyr Ser Asp Phe Trp Ser Gly Pro Ile Arg Ile
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aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttaccctca ccatcagcag cctgcagcct 240
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light chain variable region"
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Tyr Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asp Asn Leu Val Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asn Tyr
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Pro Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp His Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Ala His Tyr Phe Asp Asn Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Gly
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Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
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light chain variable region"
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ile Asn Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc cagggcggtc cctgagactc 60
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr
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Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Val
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Pro Gly
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Arg Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Pro
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ala Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
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Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe
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Gly Ile Leu Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe Arg
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Gly
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
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Gln Gln Leu Asn Ser Phe Pro Leu Thr
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light chain variable region CDR L3"
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heavy chain variable region"
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caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgacgaagc ctggggcctc agtgagggtc 60
tcctgcaaat tttccgcata caccctctct gcattatcca ttcactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag gccttgagtg gatgggagct tttgatcctg aggatggtga gccaatctac 180
tcacagcatt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca cttctacaca gacagcctac 240
atggagctga acagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgttc atccgtagga 300
ccagcggggt ggttcgaccc ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Thr Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Phe Ser Ala Tyr Thr Leu Ser Ala Leu
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Pro Ile Tyr Ser Gln His Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Gln Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Ser Val Gly Pro Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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Tyr Thr Leu Ser Ala Leu Ser Ile His
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Ala Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Pro Ile Tyr Ser Gln His Phe Gln
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Gly
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Ser Ser Val Gly Pro Ala Gly Trp Phe Asp Pro
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light chain variable region"
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gacatccggt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcagc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttac attggtatca acaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggtcagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaccag agttacattc ccccattcac tttcggccct 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
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light chain variable region"
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Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Tyr Ile Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu His
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccatcact agctatggca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagttt catacactat 180
ggagactcag tgaagggtcg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccggggac acggctgtat actactgtgt gagagactcg 300
ggccaccagg actaccgcgg ggactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Phe Ile His Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Ser Gly His Gln Asp Tyr Arg Gly Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Phe Ile His Tyr Gly Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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tccattagta gtagtagtag tttcatacac tatggagact cagtgaaggg t 51
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Val Arg Asp Ser Gly His Gln Asp Tyr Arg Gly Asp Tyr
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cagtctgtgg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtctccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatactaaca acaatcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat caatgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acaggagcct gagtggttgg 300
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Asn Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
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Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser
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light chain variable region CDR L2"
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Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Ser Gly Trp Val
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light chain variable region CDR L3"
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cagtcctatg acaggagcct gagtggttgg gtg 33
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<213> Artificial Sequence
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heavy chain variable region"
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caggtgcagc tggtggagtc tggtcctgcg ttggtgaaac ccacacagac cctcacactg 60
acctgcgcct tctctgggtt ctcactcacc actcgtggga tgtctgtgag ctggatccgt 120
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tacagcacct ctctgaagac caggctcacc atctccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Arg
20 25 30
Gly Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser
50 55 60
Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Ser Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Ala Ser Leu Tyr Asp Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Phe Phe
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Phe Ser Leu Thr Thr Arg Gly Met Ser Val Ser
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Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr
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heavy chain variable region CDR H2"
<400> 1286
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Ala Arg Ala Ser Leu Tyr Asp Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Phe Phe Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
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gcacgggcgt ctctctatga tagtggtggc tattaccttt ttttctttga ctac 54
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<400> 1289
gatattgtga tgactcagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
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100 105
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
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<212> DNA
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Gln Leu Ser Tyr Ser Ser Leu Trp Thr
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caactgagtt acagtagcct ttggacg 27
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caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagagtc 60
tcctgtgcag cctctggatt tgacttcagt aactatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atatcctatg atggaaataa taaagtctat 180
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Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Ile Tyr Cys
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Ala Lys Asp Gly Tyr Leu Ala Pro Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
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Gly
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Gly
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heavy chain variable region CDR H2"
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Ala Arg Asp Ser Pro Lys Ile Ser Ala Thr Glu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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gatgattttg caacttacta ctgccaacac tatgatagtt attcggggac cttcggccaa 300
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Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Thr Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Tyr Ser Gly
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Phe Thr Ser Trp Leu Ala
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Thr Ile Asn Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Tyr His Ile Asp Trp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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Thr Ile Asn Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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Ala Arg Gly Tyr His Ile Asp Trp Phe Asp Phe
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light chain variable region"
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gatattgtgc tgactcagac tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggatattggc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaaaagtt tacctcggac tttcggcgga 300
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Phe Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Thr Val Thr Gly Asn
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Ser Val Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg
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light chain variable region"
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Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Asn
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu
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caggtccagc ttgtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagggtc 60
tcctgcgagg cttctggagg caccttcagc acctatgcta ttagctgggt gcgacaggcc 120
cctggactag ggcttgagtg gatgggaggg atccacccca tctctggtac agcaaactac 180
gcacagagct tccaggacag actcaccatt accgtggaca agtccacgag cacagcctac 240
atggacctga gcagcctgag atctgaggac acggccatat attattgtgc gagagttggt 300
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ctggtcaccg tctcctca 378
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Arg Val Gly Leu Gly Arg Thr Trp Ile Tyr Asp Thr Met Gly Tyr
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Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Ile His Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Ser Phe Gln
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Asp
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gggatccacc ccatctctgg tacagcaaac tacgcacaga gcttccagga c 51
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Ala Arg Val Gly Leu Gly Arg Thr Trp Ile Tyr Asp Thr Met Gly Tyr
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gcgagagttg gtctgggtcg cacttggatt tatgatacaa tgggttacct tgactac 57
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<211> 324
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ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac cgtaccaact ggccttccct cactttcggc 300
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light chain variable region"
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asp Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Thr Asn Trp Pro Ser
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Asp Tyr Leu Ala
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Gly Tyr
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Tyr Thr Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
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Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Leu
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Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Thr Phe Leu Lys Thr
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Met Thr Asn Met Asp Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg
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Thr Asn Arg Tyr Asp Lys Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asp Tyr
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga caaagtcacc 60
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcctcaa tctgcaacct 240
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Leu Asn Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Phe Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
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Ala Arg Asp Ala Val Pro His Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Asn Phe Asp
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Gln
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Ile Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Phe
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ile Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Val Pro Leu Ser Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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Ala Arg Gly Ser Gly Gly Ser Asn Ala Tyr Phe Asp Pro
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cagtctgtgg tgacgcagcc gccctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaagatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaag agtgtgtact ggtaccaaca gaagccaggc 120
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Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
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Thr Ala Lys Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr
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50 55 60
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Pro Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val Tyr
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Gln Val Trp Asp Ser Arg Ser Asp His Pro Tyr Val
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light chain variable region CDR L3"
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caggtgtggg atagtaggag tgatcatcct tatgtc 36
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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heavy chain variable region"
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caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcgtc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg cacgtccagc agttatatta tcagttgggt gcgacaggcc 120
cctgggcaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccca tccctatttc tggcgcacca 180
acctacgcac agaagttcca gggcagagca aactatgcac agaagttcga gggcagactc 240
acgattaccg cggacagact cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgacatct 300
gaggacacgg ccgtgtatta ttgtgtaaga gatgagagga acgggggcta ttggggccag 360
ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 384
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Ser Ser Ser Tyr
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Ile Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Pro Ile Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Ala Gln
50 55 60
Lys Phe Gln Gly Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Glu Gly Arg Leu
65 70 75 80
Thr Ile Thr Ala Asp Arg Leu Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser
85 90 95
Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Glu
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Arg Asn Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Ile Ile Ser
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Gly Ile Ile Pro Ile Pro Ile Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Ala Gln Lys
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Val Arg Asp Glu Arg Asn Gly Gly Tyr
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light chain variable region"
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cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcaa tgacgttggt gcttataatc atgtgtcgtg gtaccaacaa 120
cacccaggga aagcccccaa actcatgatc tatgatgtca ctaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctttgggctc 240
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ttcggcggag ggacccagct gaccgtcctc 330
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light chain variable region"
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Asp Val Gly Ala Tyr
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Asn His Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Asp Val Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Phe Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ile Ser
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Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
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Thr Gly Thr Ser Asn Asp Val Gly Ala Tyr Asn His Val Ser
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Asp Val Thr Asn Arg Pro Ser
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Ser Ser Tyr Thr Ile Ser Ser Thr Leu Val
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agctcatata caatcagcag caccttggtg 30
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heavy chain variable region"
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgaggctc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tcctatgcaa tgcactgggt ccgccaggct 120
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atacatgggg actacggttt ggacgtctgg ggcctaggga ccacggtcac cgtctcctca 360
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heavy chain variable region"
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Glu Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asn Ser Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Tyr Ile His Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Leu
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Val Ile Ser Tyr Asp Glu Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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gttatatcat atgatgaagg caatgaatac tacgcagact ccgtgaaggg c 51
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Ala Arg Asp Tyr Ile His Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Val
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light chain variable region"
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gaaattgtgt tgacacagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
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light chain variable region"
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Pro
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Leu Gln Thr Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
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light chain variable region CDR L2"
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ttgggttcta atcgggcctc c 21
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heavy chain variable region"
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caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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actgggagta gctccaacat cggggcaggt tatgatgtac ac 42
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Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
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<212> DNA
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His Cys Tyr Asp Ser Arg Leu Ser Val Val
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cactgctatg acagcaggct gagtgtggtc 30
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<213> Artificial Sequence
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile His Pro Thr Ser Gly Pro Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Gly Val Gly Arg Thr Trp Ile Tyr Asp Thr Met Gly Tyr
100 105 110
Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp
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gaaattgtga tgacacagtc tccagccacg ctgtctttgt ctccaggaga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc gactacttag cctggtacca acaaaaacct 120
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aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcaccag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac cgtagcgact ggccttccct cactttcggc 300
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asp Trp Pro Ser
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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gcggactctg tgaagggccg attctccatc tccagagaca acgccaagaa ctccttgtat 240
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Thr Ser Gly Phe Gly Phe Asp Asp Tyr
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Gly Ile Gly Trp Asn Ser Gly Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Val Lys Asp Gly Thr Pro Ile Ala Val Ala Gly Tyr Phe Glu Tyr
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light chain variable region"
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tcctatgagc tgacacagcc gccctcagcg tctggtaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
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ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggcatgatc agcggccctc aggggtccct 180
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light chain variable region"
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Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Asn Gly Leu Arg
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Val Trp Asp Asp Ser Leu
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heavy chain variable region"
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Val Ile Pro Met Phe Gly Thr Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ala Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp
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ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcaacgt cgcagccggg 240
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ggagggacca agctcaccgt ccta 324
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Gly Gly Tyr Asn Ile Gly Asn Lys Arg Val His
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Ser Ile Phe Pro Asp Asp Ser Asn Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
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Gly
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Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
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Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Arg Asn
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Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
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Ile Tyr Glu Asp Asp Gln Arg Pro Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Pro
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Thr Asn Gln Asn Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cctctggatt caacttccat aattatgata tacaatgggt ccgccaggcc 120
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Asn Phe His Asn Tyr
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Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asn Ile Gly Asn Lys Gly Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
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Asp Asp Asp Asp Gln Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Thr Ser Asp His
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Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
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Gly Ala Asn Asn Ile Gly Asn Lys Gly Val His
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Arg Gly
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Ser Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
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Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Asp Ile Gly Glu Asp Lys Tyr Gly Thr Tyr Tyr Gly Met
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Val
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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light chain variable region"
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cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagccgcct gagtgtggta 300
ttcggcggag ggaccaaggt gaccgtccta 330
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light chain variable region"
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Thr Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ile Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Leu Thr Ile Asn Ala Asp Ala Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Ala Arg Asp Arg Thr Thr Ala Val Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
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Gly Thr Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ile Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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gggaccatcc ctatttttgg tacaatcaac tacgcacaga agttccaggg c 51
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Ala Arg Asp Arg Thr Thr Ala Val Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Val
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gcgagagacc ggactacagc tgtgaggtac tacgctatgg acgtc 45
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light chain variable region"
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gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
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light chain variable region"
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ala Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
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Asp Thr Ser Asn Arg Ala Thr
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Gln His Arg Ala Asn Trp Pro Pro Leu Thr
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cagcaccgtg ccaactggcc cccgctcact 30
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heavy chain variable region"
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caggtccagc ttgtgcagtc tgggcctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gln Gly Arg Val Val Ile Ser Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Leu Asp Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Gly Val Gly Arg Thr Trp Val Tyr Asp Ile Met Gly Tyr
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Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly Ile His Pro Thr Thr Ala Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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light chain variable region"
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Gln His Arg Asn Asn Trp Pro Ser Leu Thr
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Arg Gly Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Asp Tyr Arg Gly Leu His
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Val Thr Asn Leu Pro Leu Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
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50 55 60
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Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Phe
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Gly Gly Leu Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Glu Asn Ala Gln Lys Phe
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Gly
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Asp Pro
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Gln Val Trp Asp Thr Ile Asp Asp His Lys Asp Gly Leu
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50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Gly
85 90 95
Leu Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Leu Ser Val Val
1 5 10
Claims (22)
- 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus: RSV) F 단백질(F)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 상기 이의 항원-결합 단편의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나는, 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244로부터 선택된 항체의 표 6에 개시된 바와 같은 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3 아미노산 서열 중 적어도 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖되; 상기 항체 또는 상기 이의 항원-결합 단편은 또한 하기 특징 a) 내지 l) 중 하나 이상을 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F에 대한 결합에 대해서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 교차 경쟁(cross-competing)함;
b) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PostF 형태에 비해서 RSV-F의l PreF 형태에 대해서 더 양호한 결합 친화성을 나타냄;
c) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 깨끗하거나 또는 낮은 다중반응성 프로파일을 나타냄;
d) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내에서 RSV 아형 A 및 RSV 아형 B에 대한 중화 활성도를 나타냄;
e) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 부위 Ø, 부위 I, 부위 II, 부위 III, 부위 IV 또는 부위 V에서 RSV-F에 대한 항원 부위 특이성을 나타냄;
f) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 RSV-F 부위 I, 부위 II 또는 부위 IV에 비해서 RSV-F 부위 Ø, 부위 V 또는 부위 III에 대해서 항원 부위 특이성을 나타냄;
g) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상호작용하는 에피토프의 적어도 일부는 PreF의 α3 헬릭스 및 β3/β4 헤어핀을 포함함;
h) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.5마이크로그램/밀리리터(ug/㎖) 내지 약 5ug/㎖; 약 0.05ug/㎖ 내지 약 0.5ug/㎖; 또는 약 0.05㎎/㎖ 미만의 시험관내 중화 효력(in vitro neutralization potency)(IC50)을 나타냄;
i) 도 7A에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 DG라고 지정된 상기 RSV-F 변이체 중 임의의 하나에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상기 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성은 상기 RSV-F 또는 RSV-F DS-Cav1에 대한 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상기 결합 친화성 및/또는 에피토프 특이성에 비해서 감소 또는 제거됨;
j) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus: HMPV)에 대한 교차-중화 효력(IC50)을 나타냄;
k) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D25, MPE8, 팔리비주맙(palivisumab), 모타비주맙(motavizumab) 또는 AM-14와 경쟁하지 않음; 또는
l) 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D25 및/또는 팔리비주맙보다 적어도 약 2배; 적어도 약 3배; 적어도 약 4배; 적어도 약 5배; 적어도 약 6배; 적어도 약 7배; 적어도 약 8배; 적어도 약 9배; 적어도 약 10배; 적어도 약 15배; 적어도 약 20배; 적어도 약 25배; 적어도 약 30배; 적어도 약 35배; 적어도 약 40배; 적어도 약 50배; 적어도 약 55배; 적어도 약 60배; 적어도 약 70배; 적어도 약 80배; 적어도 약 90배; 적어도 약 100배; 약 100배 초과; 및 상기 중 임의의 것 사이의 배수만큼 더 큰 중화 효력(IC50)을 나타냄. - 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 특징 a) 내지 l) 중 적어도 2개; 적어도 3개; 적어도 4개; 적어도 5개; 적어도 6개; 적어도 7개; 적어도 8개; 적어도 9개; 적어도 10개; 적어도 11개; 또는 적어도 12개를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 a) 내지 g)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRH3 아미노산 서열;
b) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRH2 아미노산 서열;
c) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRH1 아미노산 서열;
d) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRL3 아미노산 서열;
e) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRL2 아미노산 서열;
f) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 상기 CDRL1 아미노산 서열; 또는
g) a), b), c), d), e) 및 f) 중 둘 이상의 임의의 조합. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 a) 내지 g)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 중쇄(HC) 아미노산 서열; 및/또는
b) 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나의 경쇄(LC) 아미노산 서열. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체 중 임의의 하나와 적어도 70% 동일; 적어도 75% 동일; 80% 동일; 적어도 85% 동일; 적어도 90% 동일; 적어도 95% 동일; 적어도 96% 동일; 적어도 97% 동일; 적어도 98% 동일; 적어도 99% 동일하고/동일하거나; 그 사이의 모든 동일성 백분율을 갖는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 124 내지 항체 번호 244라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 서열.
- 제7항에 따른 단리된 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터.
- 제7항에 따른 핵산 서열 또는 제8항에 따른 발현 벡터로 형질주입되거나, 형질전환되거나 또는 형질도입된 숙주 세포.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 1종 이상; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 따른 1종 이상의 핵산 서열; 또는 제8항에 따른 1종 이상의 발현 벡터; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 따른 핵산 서열; 또는 제8항에 따른 발현 벡터를 포함하는, 트랜스제닉 유기체(transgenic organism).
- 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게,
a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
b) 제7항에 따른 핵산 서열;
c) 제8항에 따른 발현 벡터;
d) 제9항에 따른 숙주 세포; 또는
e) 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물
을 투여하여, 상기 RSV 감염이 치료 또는 예방되거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상이 치료되거나, 완화되거나 또는 중증도가 감소되게 하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법. - 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에게,
a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
b) 제7항에 따른 핵산 서열;
c) 제8항에 따른 발현 벡터;
d) 제9항에 따른 숙주 세포; 또는
e) 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물
을 투여하여, 상기 RSV 감염이 치료 또는 예방되거나, 또는 RSV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상이 치료되거나, 완화되거나 또는 중증도가 감소되게 하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법. - 제14항에 있어서, a)의 상기 1종 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 6에 개시된 바와 같은 항체 번호 179, 188, 211, 221 또는 229라고 지정된 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 제2 치료제는 항바이러스제; RSV에 대해서 특이적인 백신: 인플루엔자 바이러스에 대해서 특이적인 백신 또는 메타뉴모바이러스(MPV)에 대해서 특이적인 백신; RSV 항원 또는 메타뉴모바이러스(MPV) 항원에 대해서 특이적인 siRNA; RSV 항원 또는 메타뉴모바이러스(MPV) 항원에 대해서 특이적인 제2 항체; 항-IL4R 항체, 인플루엔자 바이러스 항원에 대해서 특이적인 항체, 항-RSV-G 항체 및 NSAID로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 임의의 1종 이상; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방을 필요로 하거나 또는 상기 예방을 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염을 예방하거나, 또는 RSV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증을 개선시키는 데 사용하기 위한, 제18항에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물.
- 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 또는 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제18항에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 사용의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물.
- 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 감염을 예방하거나, 또는 RSV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의, 제18항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물의 용도.
- 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 감염, 또는 상기 RSV 감염 또는 상기 HMPV 감염과 연관된 적어도 1종의 증상의 예방을 필요로 하거나 또는 상기 예방을 필요로 하는 것으로 의심되는 환자에서 상기 감염 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상을 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제18항의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 용도의 결과로서 상기 감염이 예방되거나 또는 상기 감염과 연관된 적어도 1종의 증상 또는 합병증이 예방되거나, 개선되거나 또는 중증도 및/또는 기간이 완화되는, 약제학적 조성물의 용도.
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