CN113354733B - 一种抗SARS-CoV-2流行突变株的单克隆抗体20D8 - Google Patents

一种抗SARS-CoV-2流行突变株的单克隆抗体20D8 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗SARS‑CoV‑2流行突变株的单克隆抗体20D8，该抗体能中和野生型SARS‑CoV‑2和多种SARS‑CoV‑2突变株，包括P.1株、B.1.351株和B.1.1.7株。

Description

一种抗SARS-CoV-2流行突变株的单克隆抗体20D8
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体的，涉及一种抗SARS-CoV-2流行突变株的单克隆抗体20D8。
背景技术
SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒，具有高传染率和致死率，自爆发以来，已引起全球大流行，严重威胁到全球公共健康。疫苗能有效预防传染病，且目前已有部分新冠疫苗被批准使用，但其主要是针对健康人群。针对SARS-CoV-2的中和抗体能有效阻断病毒与细胞的结合，且在临床试验上显示出积极效果。
目前，有部分抗SARS-CoV-2的单克隆抗体已被批准紧急使用，且有大量处于不同的开发阶段。然而，现有的大部分抗体主要是针对未突变的SARS-CoV-2野生株(Wild-type,WT)。新出现的突变株如P.1株(含K417T、E484K和N501Y等突变)、B.1.351(也称为501Y.V2，含K417N、E484K和N501Y等突变)和B.1.1.7(含E484K和N501Y等突变)在刺突蛋白(包括RBD和NTD区域)氨基酸序列上的多个点突变不仅会影响突变株的传播速度、致病性，还会对单克隆抗体的中和活性产生较大的影响，可能导致病毒免疫逃逸的发生。因此亟需开发针对SARS-CoV-2野生株及突变株具有广谱中和能力的单克隆抗体，这在针对包括SARS-CoV-2野生株和突变株的检测及治疗中具有较大的应用前景。
发明内容
本发明首先涉及针对SARS-CoV-2病毒的单克隆抗体20D8，其特征在于，该抗体的六个CDR区为：
(1)重链CDR1(VHCDR1)包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列：EYTMY；
(2)重链CDR2(VHCDR2)包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列：GINPNIGDTGYNQKFKG；
(3)重链CDR3(VHCDR3)包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列：DTGNYPFDY；
(4)轻链CDR1(VLCDR1)包含如SEQ ID NO.4所示的氨基酸序列：KSSQSLLYSSNQKNYLA；
(5)轻链CDR2(VLCDR2)包含如SEQ ID NO.5所示的氨基酸序列：WASTRES；
(6)轻链CDR3(VLCDR3)包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列：QQYYSYPLT。
进一步的，
所述的单克隆抗体20D8的重链可变区全长包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列：
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMYWVKQSHGKSLEWIGGINPNIGDTGYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMEIRSLTSEDSAVYYCARDTGNYPFDYWGQGTTLTVSS；
所述的单克隆抗体20D8的轻链可变区全长包含如SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列：
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKVLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPLTFGAGTKLELK。
进一步的，所述的单克隆抗体20D8为IgG型抗体。
进一步的，所述的单克隆抗体20D8能中和野生型SARS-CoV-2和多种SARS-CoV-2突变株，包括P.1株、B.1.351株和B.1.1.7株。
具体的，所述的单克隆抗体20D8结合的抗原结构区域为SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白S1中的RBD结构域，且能结合含D614G、K417T/N、E484K和N501Y等突变的SARS-CoV-2的刺突蛋白S1。
本发明还涉及编码所述单克隆抗体20D8的编码核酸片段。
本发明还涉及一种抗体，所述的抗体的轻链为：
(1)SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸后，形成的具有同等功能的序列；
或(2)与SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列具有95％以上同源性的氨基酸序列；
所述的抗体的重链为：
(1)SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸后，形成的具有同等功能的序列；
或(2)与SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列具有95％以上同源性的氨基酸序列。
本发明还包括所述的单克隆抗体20D8在制备检测SARS-CoV-2病毒的试剂中的应用，优选的，所述的试剂为检测SARS-CoV-2病毒P.1株、B.1.351株、B.1.1.7株的试剂。
本发明还包括所述的单克隆抗体20D8在制备抑制SARS-CoV-2病毒的试剂中的应用，优选的，所述的试剂为抑制SARS-CoV-2病毒P.1株、B.1.351株、B.1.1.7株的试剂。
本发明还包括单克隆抗体20D8在制备药物中的应用，
所述的药物为预防和/或治疗因SARS-CoV-2病毒感染导致的疾病的药物，优选的，所述的药物为预防和/或治疗因SARS-CoV-2病毒P.1株、B.1.351株、B.1.1.7株感染导致的疾病的药物。
本发明的有益效果：目前已开发的疫苗和部分被批准紧急使用的抗体主要是针对未突变的SARS-CoV-2野生株。SARS-CoV-2突变株如P.1株、B.1.351株和B.1.1.7株显示出对部分在不同开发阶段的抗体、康复者血浆和疫苗免疫后血浆具有不同程度的耐受性。本发明所涉及的20D8单克隆抗体的实验结果表明，该抗体20D8对SARS-CoV-2野生株和突变株如P.1株、B.1.351株、B.1.1.7株具有较强的中和活性。因此，本发明获得的广谱中和活性单克隆抗体20D8为应对SARS-CoV-2野生株及其突变株引起的疾病的特异性预防、治疗和诊断中具有重要的研究和应用价值。
附图说明
图1、单克隆抗体20D8的SDS-PAGE电泳检测结果：泳道1为非还原SDS-PAGE电泳，泳道2为还原SDS-PAGE电泳。
图2、单克隆抗体20D8的SEC-HPLC检测结果。
图3、单克隆抗体20D8结合活性检测结果。为针对SARS-CoV-2野生株刺突蛋白S1的结合活性。
图4、单克隆抗体20D8对SARS-CoV-2假病毒的中和活性检测结果，和含有SARS-CoV-2突变株P.1、B.1.351和B.1.1.7突变位点的假病毒的中和活性检测结果。
具体实施方式
若未特别说明，以下实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段，所有试剂耗材均为市售商品。
实施例1、单克隆抗体20D8的制备及纯化
1、制备：在提前7天注射弗氏不完全佐剂后，将能够稳定分泌20D8抗体的单克隆杂交瘤细胞株(0.5mL，3×106cells/mL)注射至小鼠腹腔，继续培养7～10d。
2、纯化：收获腹水，37℃静置2h后，5 000rpm离心30min，收集中层上清液并过滤，随后用Protein G亲和层析柱进行纯化。纯化步骤简述为：
用pH为7.0的0.1M Tris缓冲液平衡；
上样后，用pH为7.0的0.1M Tris缓冲液淋洗；
随后用pH为8.0的1.0M Tris缓冲液进行洗脱。
收集洗脱液进一步于PBS缓冲液中透析。取纯化后的抗体进行SDS-PAGE和HPLC-SEC检测分析。
3、结果分析：SDS-PAGE结果见图1，显示在非还原条件下，20D8抗体呈现分子量约为150kDa的条带；在还原条件下呈现分子量约为50kDa和25kDa的两条带，分别对应抗体的重链和轻链。SEC-HPLC结果见图2，显示纯化后的单克隆抗体纯度达到99％以上。纯化后的单克隆抗体经肽图分析后得到的氨基酸序列与预期的氨基酸序列一致。
具体的，所述的20D8抗体的六个CDR区的序列结构为：
重链CDR1(VHCDR1)，SEQ ID NO.1：EYTMY；
重链CDR2(VHCDR2)，SEQ ID NO.2：GINPNIGDTGYNQKFKG；
重链CDR3(VHCDR3)，SEQ ID NO.3：DTGNYPFDY；
轻链CDR1(VLCDR1)，SEQ ID NO.4：KSSQSLLYSSNQKNYLA；
轻链CDR2(VLCDR2)，SEQ ID NO.5：WASTRES；
轻链CDR3(VLCDR3)，SEQ ID NO.6：QQYYSYPLT。
所述的20D8抗体的轻链可变区和重链可变区的序列分别为：SEQ ID NO.8、SEQ IDNO.7；
SEQ ID NO.7：
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMYWVKQSHGKSLEWIGGINPNIGDTGYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMEIRSLTSEDSAVYYCARDTGNYPFDYWGQGTTLTVSS；
SEQ ID NO.8：
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKVLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPLTFGAGTKLELK。
实施例2、抗体的功能分析
1、抗SARS-CoV-2单克隆抗体20D8与抗原的结合活性检测
采用ELISA法测定20D8抗体与SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白S1结合能力。步骤简述为：
(1)以SARS-CoV-2刺突S1-His重组蛋白(Sino公司，货号：40591-V08H)为包被抗原，用碳酸盐缓冲液将2.0μg/mL抗原包被于酶标板，37℃孵育2h；
(2)用酪蛋白缓冲液于37℃封闭2h；加入系列稀释后的待检抗体，37℃孵育1h；
(3)加入1：10 000稀释后的羊抗鼠IgG-HRP(Biodragon公司，货号：BF03001X)，37℃孵育1h；
(4)用显色液显色后，2M的HCl终止反应；酶标仪检测吸光度A450nm值。
结果：
20D8抗体与抗原结合活性检测结果见图3，
单克隆抗体20D8针对S1蛋白的结合活性为：EC50＝0.050nM。
2、抗SARS-CoV-2单克隆抗体20D8对(突变型)假病毒的中和试验
采用假病毒检测体系检测20D8对SARS-CoV-2野生株(WT)及其突变株的中和活性，假病毒均购自北京天药物生物技术开发公司：野生株(货号：80033)、P.1株(货号：80045)、B.1.351株(货号：80044)及B.1.1.7株(货号：80043)所对应的假病毒的中和活性。步骤简述为：将系列稀释的抗体20D8与假病毒混合后37℃孵育1h，对照组不加抗体或加病毒。然后加入到预先准备好的含Huh7单层细胞的检测平板中培养24h，随后将100μL培养上清替换为等体积荧光底物，室温孵育2min后将150μL裂解液转移到新的96孔板测定荧光值，并计算假病毒中和活性(以IC50表示)。
结果：
抗体20D8对假病毒中和实验检测结果见图4，
对野生株(WT)和突变株P.1株、B.1.351株及B.1.1.7株假病毒中和活性IC50分别为：
野生株(WT)：1.37ng/mL(图4A)；
突变株P.1株：0.56ng/mL(图4A)；
突变株B.1.351株：0.47ng/mL(图4B)；
突变株B.1.1.7株：0.95ng/mL(图4C)。
因此，该单克隆抗体对SARS-CoV-2野生株和突变株都具有中和活性。
最后需要说明的是，以上实施例仅用作帮助本领域技术人员理解本发明的实质，不用于限定本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种抗SARS-CoV-2病毒的单克隆抗体20D8，其特征在于，该抗体的六个CDR区为：
（1）重链CDR1（VHCDR1）：如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；
（2）重链CDR2（VHCDR2）：如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；
（3）重链CDR3（VHCDR3）：如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列；
（4）轻链CDR1（VLCDR1）：如SEQ ID NO.4所示的氨基酸序列；
（5）轻链CDR2（VLCDR2）：如SEQ ID NO.5所示的氨基酸序列 和
（6）轻链CDR3（VLCDR3）：如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的抗体，其特征在于，
所述的单克隆抗体20D8的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示 和
所述的单克隆抗体20D8的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示。
3.根据权利要求1或2所述的抗体，其特征在于，所述的单克隆抗体20D8为IgG型抗体。
4.根据权利要求1或2所述的抗体，其特征在于，所述的单克隆抗体20D8能中和野生型SARS-CoV-2和多种SARS-CoV-2突变株，所述SARS-CoV-2突变株包括P.1株、B.1.351株和B.1.1.7株。
5.根据权利要求1或2所述的抗体，其特征在于，
所述的单克隆抗体20D8结合的抗原结构区域为SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白S1，且能结合含如下任意一个或多个突变的SARS-CoV-2的刺突蛋白S1：D614G、K417T/N、E484K、N501Y。
6.编码权利要求1-5任一所述的抗体的核酸片段。
7.权利要求1-5任一所述的单克隆抗体20D8在制备检测SARS-CoV-2病毒的试剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的SARS-CoV-2病毒为SARS-CoV-2病毒P.1株、SARS-CoV-2病毒B.1.351株、SARS-CoV-2病毒B.1.1.7株。
9.权利要求1-5任一所述的单克隆抗体20D8在制备抑制SARS-CoV-2病毒的试剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的SARS-CoV-2病毒为SARS-CoV-2病毒P.1株、SARS-CoV-2病毒B.1.351株、SARS-CoV-2病毒B.1.1.7株。
11.权利要求1-5任一所述的单克隆抗体20D8在制备药物中的应用，所述的药物为预防和/或治疗因SARS-CoV-2病毒感染导致的疾病的药物。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的SARS-CoV-2病毒为SARS-CoV-2病毒P.1株、SARS-CoV-2病毒B.1.351株、SARS-CoV-2病毒B.1.1.7株。
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