JP2023528441A - 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための方法 - Google Patents

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、ＣＯＶＩＤ－１９、又はそれらの症状を予防及び治療するための方法を提供する。本発明の方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質（例えば、スパイクタンパク質）に結合する１つ以上の抗原結合分子（例えば、抗体）の投与を特徴とする。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０２０年６月３日に出願された米国仮出願第６３／０３４，３４８号、２０２０年６月９日に出願された同第６３／０３６，９５６号、２０２０年６月１２日に出願された同第６３／０３８，２７４号、２０２０年６月２４日に出願された同第６３／０４３，３３６号、２０２０年８月３日に出願された同第６３／０６０，５９２号、２０２０年８月７日に出願された同第６３／０６２，９６１号、２０２０年８月１４日に出願された同第６３／０６５，７９９号、２０２０年９月２９日に出願された同第６３／０８４，８８１号、２０２０年９月２９日に出願された同第６３／０８５，０６６号、２０２０年１０月８日に出願された同第６３／０８９，３９９号、２０２０年１０月１２日に出願された同第６３／０９０，６９０号、２０２０年１０月２０日に出願された同第６３／０９４，１３３号、２０２０年１０月２６日に出願された同第６３／１０５，７７９号、２０２０年１０月２８日に出願された同第６３／１０６，６９６号、２０２０年１１月１０日に出願された同第６３／１１２，１４０号、２０２０年１１月２０日に出願された同第６３／１１６，７７３号、２０２０年１１月３０日に出願された同第６３／１１９，５９３号、２０２０年１２月１日に出願された同第６３／１２０，０６５号、２０２０年１２月１４日に出願された同第６３／１２４，９８０号、２０２０年１２月２９日に出願された同第６３／１３１，６２７号、２０２１年１月２５日に出願された同第６３／１４１，４２３号、２０２１年１月２６日に出願された同第６３／１４１，９５２号、２０２１年１月２７日に出願された同第６３／１４２，４７１号、２０２１年２月２日に出願された同第６３／１４４，７８９号、２０２１年２月１８日に出願された同第６３／１５０，９７８号、２０２１年３月１７日に出願された同第６３／１６２，５０４号、２０２１年３月１８日に出願された同第６３／１６２，９９６号、２０２１年３月２２日に出願された同第６３／１６４，４８８号、２０２１年３月２４日に出願された同第６３／１６５，６５４号、２０２１年３月２５日に出願された同第６３／１６６，１８７号、２０２１年４月１１日に出願された同第６３／１７３，４６８号、２０２１年５月６日に出願された同第６３／１８５，３０１号、及び２０２１年５月７日に出願された同第６３／１８６，０２９号の利益を主張し、その各々が全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（連邦政府支援研究又は開発）
本発明は、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって認証された契約ＨＨＳＯ１００２０１７０００２０Ｃの下、政府支援によって行われた。政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
（配列表の参照）
本出願は、２０２１年６月２日に作成され、７２，３２８バイトを含むファイル１０８０７ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照することにより組み込む。
（発明の分野）
本発明は、医薬の分野に属し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体、及びその抗原結合断片、又はそのような抗体若しくは抗原結合断片の組み合わせ）に結合する抗原結合分子の投与を介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を治療するための方法及び薬学的組成物に関する。
コロナウイルスは、エンベロープ一本鎖ＲＮＡウイルスのファミリーである。最近十数年で、２つの高病原性株のコロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が、ヒトにおいて特定された。これらのウイルスは、重度、時には致命的な呼吸器疾患を引き起こすことが見出された。
２０１９年１２月に、Ｗｕｈａｎ Ｃｉｔｙ、Ｃｈｉｎａの患者のクラスターにおいて、原因不明の肺炎が特定された。新規のエンベロープＲＮＡベータコロナウイルス（重度急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）がこれらの患者において特定され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされる疾患は後に、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによって、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と呼ばれた。２０２０年５月時点で、ＣＯＶＩＤ－１９の確認された症例は、世界的に５５００万以上であると報告されている。急速に拡散し、世界的大流行は、ＣＯＶＩＤ－１９を国際的懸念のパンデミック及び公衆衛生緊急事態であるとの宣言を促した。
ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者は、比較的軽度の呼吸器症状から重度の呼吸不全及び死亡の範囲の様々な呼吸器状態を発達させるリスクがある。入院患者の中で、集中治療及び／又は酸素補給（例えば、機械的換気）が多くの場合必要とされ、報告された致命率は高い。４４，５００の確認された感染を含んだＣｈｉｎｅｓｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎからの報告では、感染は、およそ２０％の患者が進行した呼吸器症状を示した（１４％が呼吸困難、低酸素を伴うか、又は撮像で＞５０％の肺関与、５％が呼吸器不全、ショック、若しくは多臓器不全）。中国におけるＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の別の分析により、１，０９９人の入院患者の中で、５％が集中治療室（intensive care unit、ＩＣＵ）に入院し、２．３％が侵襲的機械的換気を必要とし、１．４％が死亡したことが分かった。中国で報告された入院時に進行した疾患（肺炎、低酸素血症、及び頻呼吸と定義される）を有する患者の中で、患者の陰性転帰は、それぞれ１９％、１４．５％、及び８．１％に上昇した。米国において、ＣＯＶＩＤ－１９を有する２，６３４人の入院患者の報告が同様の臨床転帰を特定し、１４．２％がＩＣＵに入院し、１２．２％が侵襲的機械的換気を必要とし、２１％が死亡した。他の報告により、ＣＯＶＩＤ－１９及び肺炎を有する入院患者の約２０％～３０％が、呼吸補助のために集中治療を必要とすることが分かった。
コロナウイルスは、外層膜によって囲まれたヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質にパッケージングされたＲＮＡゲノムを有する。エンベロープは、ウイルスアセンブリに関与する膜（Ｍ）タンパク質及びエンベロープ（Ｅ）タンパク質、並びに宿主細胞への侵入を媒介するスパイク（Ｓ）タンパク質から構成される。Ｓタンパク質は大きな三量体突起を形成し、コロナウイルスの特徴であるククラウン様外観を提供する。Ｓタンパク質三量体は宿主受容体に結合し、細胞プロテアーゼによるプライミング後に宿主－ウイルス膜融合を媒介する。Ｓタンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によるウイルス感染力の中心であるように思われる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質は、高親和性で宿主受容体アンジオテンシン変換酵素２（angiotensin-converting enzyme 2、ＡＣＥ２）に結合し、細胞アッセイ及び動物モデルにおいて、宿主細胞侵入の機能的受容体としてＡＣＥ２を利用することができる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病因におけるＳタンパク質の中心的役割の可能性を考慮して、このタンパク質を標的とする抗体及びワクチンを開発するためのいくつかの努力が既になされている。
本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法を提供する。場合によっては、方法は、治療用組成物の投与を必要とする対象にそれを行うことを含み、治療用組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する少なくとも１つの抗原結合分子を含む。いくつかの実施形態では、対象は、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するヒト患者である。場合によっては、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状は、発熱、咳、又は息切れを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、（ａ）低流量酸素補給を必要とするヒトＣＯＶＩＤ－１９患者、（ｂ）高負荷酸素療法を必要とするが、機械的換気を受けていないヒトＣＯＶＩＤ－１９患者、及び（ｃ）機械的換気を必要とするヒトＣＯＶＩＤ－１９患者からなる群から選択される。場合によっては、対象は、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状に起因して入院している。場合によっては、対象は、外来患者である（すなわち、外来患者として治療される）。
本開示はまた、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又はＣＯＶＩＤ－１９を予防するための方法を提供する。場合によっては、本方法は、予防的組成物を対象に投与することを含み、予防的組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合する少なくとも１つの抗原結合分子を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクが高い非感染個体である。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクが高い対象は、医療従事者、第一対応者、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の試験で陽性の個体の家族である。
いくつかの実施形態では、治療用又は予防的組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第１のエピトープに結合する第１の抗原結合分子と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第２のエピトープに結合する第２の抗原結合分子と、を含み、第１のエピトープ及び第２のエピトープは、構造的に重複しない。
いくつかの実施形態では、治療用又は予防的組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第３のエピトープに結合する第３の抗原結合分子を更に含み、第３のエピトープは、第１のエピトープ及び第２のエピトープと構造的に重複しない。
いくつかの実施形態では、治療用又は予防的組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第１のエピトープに結合する第１の抗原結合分子と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第２のエピトープに結合する第２の抗原結合分子と、を含み、第１の抗原結合分子及び第２の抗原結合分子は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に同時に結合することができる。いくつかの実施形態では、治療用又は予防的組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第３のエピトープに結合する第３の抗原結合分子を更に含み、第１の抗原結合分子、第２の抗原結合分子、及び第３の抗原結合分子は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に同時に結合することができる。いくつかの実施形態では、ａ）第１の抗原結合分子は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（chain complementarity determining region、ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（light chain variable region、ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、ｂ）第２の抗原結合分子は、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、ｃ）第３の抗原結合分子は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含む。
様々な実施形態のいずれかにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質は、配列番号５９と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む受容体結合ドメインを含む、スパイク（Ｓ）タンパク質である。
いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４－６－８－１２－１４－１６、２４－２６－２８－３２－３４－３６、４４－４６－４８－５２－３４－５４、及び７５－７７－７９－８３－８５－８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、配列番号１８／２０、３８／４０、５６／５８、及び８９／９１からなる群から選択される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列対を含む。
いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、配列番号１８／２０、３８／４０、５６／５８、及び８９／９１からなる群から選択される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合分子は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片であり、第２の抗原結合分子は、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である。場合によっては、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４－６－８－１２－１４－１６のアミノ酸配列を含む、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含み、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、それぞれ、配列番号２４－２６－２８－３２－３４－３６のアミノ酸配列を含む６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む。場合によっては、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含み、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。場合によっては、第１及び第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。場合によっては、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、第１の抗原結合分子は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片であり、第２の抗原結合分子は、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合分子は、配列番号１８／２０のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片であり、第２の抗原結合分子は、配列番号３８／４０のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４４－４６－４８－５２－３４－５４のアミノ酸配列を含む、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、配列番号４２／５０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、配列番号５６／５８のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である。
上記又は本明細書で考察される方法の様々な実施形態のいずれかにおいて、治療用又は予防的組成物は、１ｍｇ～１０ｇの抗原結合分子を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約１．２ｇのｍＡｂ１０９３３及び約１．２ｇのｍＡｂ１０９８７を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約１．２ｇのｍＡｂ１０９８５を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約４．０ｇのｍＡｂ１０９３３及び約４．０ｇのｍＡｂ１０９８７を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約１５０ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び約１５０ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約１５０ｍｇのｍＡｂ１０９８５を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び約３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約３００ｍｇのｍＡｂ１０９８５を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び約６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約６００ｍｇのｍＡｂ１０９８５を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、１５０ｍｇ～１２００ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び１５０ｍｇ～１２００ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、１５０ｍｇ～１２００ｍｇのｍＡｂ１０９８５を更に含む。場合によっては、治療用又は予防的組成物は、約１．２ｇのｍＡｂ１０９８９を含む。
いくつかの実施形態では、治療用又は予防的組成物は、静脈内注入又は皮下注射によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により１．２ｇのｍＡｂ１０９８７及び１．２ｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により１．２ｇのｍＡｂ１０９８７及び１．２ｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により４ｇのｍＡｂ１０９８７及び４ｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により４ｇのｍＡｂ１０９８７及び４ｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により１５０ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び１５０ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、静脈内注入により１５０ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び１５０ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、皮下注射により６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、皮下注射により６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象を治療するための方法を提供し、これには、皮下注射により３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を治療するための方法を提供し、これには、皮下注射により３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７及び３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３を投与することが含まれる。上記の実施形態では、ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９３３は、例えば、単回注入前にＩＶバッグで抗体を組み合わせることにより、又は単回注射前に注射器で抗体を組み合わせることにより同時に共投与され得る。あるいは、２つの抗体は、２つの別個の皮下注射として投与され得る。上記の実施形態では、対象は、臨床合併症のリスクが高い場合がある。
様々な実施形態のいずれかにおいて、対象は、治療用組成物の投与後、（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの低減、（ｂ）７点順序尺度を使用した臨床状態の少なくとも１点の改善、（ｃ）酸素補給の必要性の低減又は排除、（ｄ）機械的換気の必要性の低減又は排除、（ｅ）ＣＯＶＩＤ－１９関連死亡の防止、（ｆ）全死因死亡の防止、及び（ｇ）１つ以上の疾患関連バイオマーカーの血清濃度の変化、からなる群から選択される１つ以上の有効性パラメータを示す。場合によっては、７点順序尺度は、［１］死亡、［２］侵襲的機械的換気又は体外膜型酸素供給を必要とする入院、［３］非侵襲的換気又は高流量酸素デバイスを必要とする入院、［４］酸素補給を必要とする入院、［５］酸素補給を必要としないが、進行中の医療（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はそうでないもの）を必要とする入院、［６］酸素補給を必要としない、もはや進行中の医療を必要としない入院、及び［７］入院しない、である。場合によっては、１つ以上の有効性パラメータは、治療用組成物の第１の用量の投与の２１日後に測定される。場合によっては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの低減が、鼻咽頭スワブ試料、鼻腔試料、又は唾液試料のリアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって決定される。場合によっては、１つ以上の疾患関連バイオマーカーの血清濃度の変化は、Ｃ反応性タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、Ｄ－二量体、又はフェリチンの変化である。
様々な実施形態のいずれかにおいて、対象は、治療用組成物の投与後に、５回未満のＣＯＶＩＤ－１９関医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す。場合によっては、５回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院が、治療用組成物の第１の用量の投与後２９日以内に対象によって示される。場合によっては、対象は、４回未満、３回未満、２回未満、又は１回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す。
いくつかの実施形態では、対象は、治療用組成物の最初の投与後２日～３週間以内に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験で陰性となる。場合によっては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験の陰性は、鼻咽頭スワブ試料、鼻腔試料、又は唾液試料のＲＴ－ｑＰＣＲによって決定される。
いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療薬を対象に投与することを更に含む。場合によっては、追加の治療薬は、抗ウイルス化合物である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス化合物は、レムデシビルである。場合によっては、追加の治療薬は、ＩＬ－６又はＩＬ－６Ｒ遮断薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トシリズマブ又はサリルマブである。場合によっては、追加の治療薬は、ステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、治療用組成物の前に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、治療用組成物の後又はそれと同時に投与される。上記又は本明細書で考察される方法の様々な実施形態のいずれかにおいて、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対して血清陰性であり得る。
一態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法を提供し、方法は、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、当該治療用組成物は、血清陰性対照集団に投与された場合、プラセボを投与された同等の血清陰性対象集団と比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状をより急速に緩和する。
一態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法を提供し、方法は、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、当該治療用組成物は、血清陰性対照集団に投与された場合、同等の血清陽性対象集団と比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状をより急速に緩和する。
一態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法提供し、方法は、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、当該治療用組成物は、投与日（０日目）と比較して、対象集団の投与後７日までに（７日目）ウイルス量を低減する。
いくつかの実施形態では、血清陰性対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（nasopharyngeal、ＮＰ）ウイルス量からの時間加重平均変化は、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、０．６ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも０．８６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である。
いくつかの実施形態では、血清陰性対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの変化は、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、１．２ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも１．０４ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である。
いくつかの実施形態では、対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの平均変化は、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、０．６ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも０．７１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である。
いくつかの実施形態では、対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの平均変化は、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、１．２ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも０．８６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である。
一態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法を提供し、方法は、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、当該治療用組成物は、対象集団のウイルス量を低減する。
上記又は本明細書で考察される方法のいくつかの実施形態では、当該治療用組成物の投与は、０．６ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を投与することを含み、当該投与は、少なくとも３．００ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの、投与前０日目に測定されたベースラインウイルス量と比較した投与後７日目のウイルス量の平均低減をもたらす。場合によっては、当該低減は、少なくとも３．５０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである。場合によっては、当該低減は、少なくとも３．９０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、当該治療用組成物の投与は、１．２ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を投与することを含み、当該投与は、少なくとも３．５０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの、投与前０日目に測定されたベースラインウイルス量と比較した投与後７日目のウイルス量の平均低減をもたらす。場合によっては、当該低減は、少なくとも３．７５ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである。場合によっては、当該低減は、少なくとも４．０９ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである。
一態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法を提供し、方法は、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、当該治療用組成物は、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、０．６ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体、又は１．２ｇの第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された対象集団において、４日の中央値で症状緩和（症状が軽度又は不在になることとして定義される）の時間を低減する。いくつかの実施形態では、対象及び／又は対象集団は、ＣＯＶＩＤ－１９で入院しない対象を含む。
上記又は本明細書で考察される様々な方法のいずれかは、（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９を治療及び／若しくは予防する方法において使用するため、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９の重症度若しくは進行、又はその症状を治療、予防、及び低減するための抗原結合分子若しくは抗体（及び抗原結合断片）、あるいは（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９を治療及び／若しくは予防するため、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９の重症度若しくは進行、又はその症状を治療、予防、及び低減するための薬剤の製造における抗原結合分子若しくは抗体（及び抗原結合断片）の使用として再編成され得る。特に、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を予防及び治療するための、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９の重症度若しくは進行、又はその症状を治療、予防、及び低減するための、本明細書で考察される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する抗原結合分子の使用を含む。本開示はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を予防及び治療するための、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９の重症度若しくは進行を治療、予防、及び低減するための薬剤の製造において、本明細書で考察される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片を含む、ＳＡＲＳ－Ｃｏ－２の表面タンパク質に結合する抗原結合分子の使用も含む。本明細書で、２つの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の組み合わせを参照して方法が考察される場合、そのような組み合わせは、第２のそのような抗体又はその抗原結合断片（又は第３若しくは第４などのそのような抗体若しくは結合断片）と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、第１のそのような抗体又はその抗原結合断片の使用、並びに第１のそのような抗体と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、第２のそのような抗体又はその抗原結合断片（又は第３若しくは第４などのそのような抗体若しくは抗原結合断片）の使用を含む。
様々な実施形態では、上記又は本明細書で考察される実施形態の特徴又は構成要素のうちのいずれも組み合わされ得、かかる組み合わせは本開示の範囲内に包含される。上記又は本明細書で考察されるいずれの特定の値も、上記又は本明細書で考察される別の関連値と組み合わせられて、それらの値が範囲の上限及び下限を表す範囲を列挙することができ、かかる範囲は本開示の範囲内に包含される。
他の実施形態は、後述の発明を実施するための形態の精査から明らかとなるであろう。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のアカゲザルモデルにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の予防有効性（図１Ａ）を評価する研究設計の概要を図示する。 鼻咽頭スワブ及び気管支肺胞洗浄（bronchioalveolar lavage、ＢＡＬ）液におけるウイルスゲノムＲＮＡ（ｇＲＮＡ）及びサブゲノムＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）に対する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体予防の影響（図１Ｂ）を評価する研究設計の概要を図示する。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のアカゲザルモデルにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の予防及び治療有効性（図２Ａ）を評価する研究設計の概要を図示する。 鼻咽頭スワブ及び口腔スワブにおけるウイルスｇＲＮＡ及びｓｇＲＮＡに対する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体予防の影響（図２Ｂ）を評価する研究設計の概要を図示する。 鼻咽頭スワブ及び口腔スワブにおけるウイルスｇＲＮＡ及びｓｇＲＮＡに対する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体治療の影響（図２Ｃ）を評価する研究設計の概要を図示する。 治療された及びプラセボの動物の肺における代表的な組織病理学の画像（図２Ｄ）を評価する研究設計の概要を図示する。 図２Ａ～２Ｄに図示される研究からのウイルスＲＮＡのＲＮＡ配列分析の結果を図示する。図３Ａは、全てのウイルス配列にわたってスパイクタンパク質において特定された全てのアミノ酸変化の頻度を示す；各ドットは、特定のウイルス試料における対応するアミノ酸変化の頻度を表し、試料は、治療レジメン：アイソタイプ対照（プラセボ）、ウイルス接種の前（予防）又は後（治療）に投与された治療用抗体に基づいて群化される。 図２Ａ～２Ｄに図示される研究からのウイルスＲＮＡのＲＮＡ配列分析の結果を図示する。図３Ｂは、全ての試料にわたってスパイクタンパク質配列内において特定された全てのアミノ酸変化に関する詳細なゲノム情報を示す；各試料について、全ての変異の頻度が計算され、これらの頻度は、投入ウイルスにおけるアミノ酸変化を有するウイルス集団のパーセンテージとして、又はプラセボ、予防、及び治療群から単離されたウイルス集団における頻度パーセンテージの範囲（最低～最高％）として示される。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のゴールデンシリアンハムスターモデルにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の治療及び予防有効性（図４Ａ）を評価する研究設計の概要を図示する。 体重減少に対する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体治療又は予防の影響（図４Ｂ）を評価する研究設計の概要を図示する。 肺におけるｇＲＮＡ及びｓｇＲＮＡのレベルに対する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体療法の影響を評価する研究設計の概要を図示する。 実施例２で考察される研究設計の概略図である。 実施例２で考察される研究における対象のスクリーニング、無作為化、及び治療を示すＣＯＮＳＯＲＴ図を図示する。 実施例２で考察される研究のプラセボ群におけるベースライン血清抗体状態とベースラインウイルス量との間の関係を図示する。 実施例２で考察される研究におけるベースライン血清抗体状態による、プラセボ群における経時的なウイルス量を図示する。 実施例２で考察される研究において、２９日目までに≧１回のＣｏｖｉｄ－１９関連の医療介入が必要な来院（ＭＡＶ）を有するプラセボ群における患者の割合を図示する。 実施例２で考察される研究において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療によるウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均（ＴＷＡ）の毎日の変化（フォレストプロット）を図示する。 実施例２で考察される研究において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療によるウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均（ＴＷＡ）の毎日の変化（フォレストプロット）を図示する。 実施例２で考察される研究において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療によるウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからのＴＷＡの毎日の変化（グラフ）を図示する。集団全体（ベースラインで、定性的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって重度急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の試験が陰性だった患者を除く、修正された完全分析セット）、並びにベースライン抗体状態及びベースラインウイルス量により定義された群における、７日目までの各来院時のベースラインからの平均ウイルス量（１ミリリットル当たりのｌｏｇ１０コピー）の変化が示される。パネルＣのバーは標準誤差を示す。検出の下限（破線）は、１ミリリットル当たり７１４コピー（１ミリリットル当たり２．８５ｌｏｇ１０コピー）である。ＩＶ、静脈内（に）；ＳＥ、標準誤差。 実施例２で考察される研究におけるベースラインウイルス量カテゴリによる、持続された陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間を図示する。 実施例２で考察される研究における各来院で高ウイルス量を有する患者の割合を図示する。 実施例２で考察される研究におけるＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する患者の割合を図示する。 実施例２で考察される研究におけるＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する患者の割合を図示する。 実施例２で考察される研究におけるＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する患者の割合を図示する。 実施例２で考察される研究における１≧回のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する、及び有しない患者における２９日までのウイルス量を図示する。 実施例２で考察される研究における１≧回のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する、及び有しない患者における２９日までのウイルス量を図示する。 実施例２で考察される研究における１≧回のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する、及び有しない患者における２９日までのウイルス量を図示する。 血清陰性患者（ｎ＝２１７）は、無作為化時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して自身の抗体（血清陽性）を既に発達させた患者よりもはるかに高いウイルス量を有した。 低流量酸素補給を受けているＣＯＶＩＤ－１９を有する入院患者の中で、血清陽性患者は、血清陰性患者と比較して、死亡又は機械的換気の累積発生率が低かったことを図示する。 血清状態及びウイルス量でのコホート１の臨床転帰を図示する。ベースラインで血清陰性であったか、又はベースラインで高いウイルス量を有した患者において臨床転帰が悪かった。 ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院患者におけるシームレスな第１／２／３相研究設計を図示する。 ＞１０６のウイルス量を有する、又は＞１０７のウイルス量を有する、完全分析セット（full analysis set、ＦＡＳ）、修正された完全分析セット（modified full analysis set、ｍＦＡＳ）における、血清陰性の患者、血清陽性の患者、又は判定に迷う結果若しくは欠測データを有する患者（「その他」）の数を図示する。 血清陰性患者（丸）、血清陽性患者（四角）、及び他の患者（判定に迷う結果又は欠測データ；三角形）における平均ウイルス量を図示する。ＴＷＡ、時間加重平均；ＣＩ、信頼区間。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された患者における平均ウイルス量を図示する。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された患者におけるベースラインからの平均ウイルス量の変化を図示する。グラフは、ウイルス量によって患者を分ける：＞１０４コピー／ｍｌ、＞１０５コピー／ｍｌ、＞１０６コピー／ｍｌ、及び＞１０７コピー／ｍｌ。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された患者における経時的な平均ウイルス量を図示する。グラフは、ベースラインウイルス量によって患者を分ける：＞１０４コピー／ｍｌ、＞１０５コピー／ｍｌ、＞１０６コピー／ｍｌ、及び＞１０７コピー／ｍｌ。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された血清陰性又は血清陽性患者における経時的な平均ウイルス量を図示する。グラフは、血清状態及び臨床試験によって患者を分ける：２０６６（入院研究、実施例１）及び２０６７（通院／外来患者研究、実施例２）。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された患者におけるベースラインからの平均ウイルス量の変化を図示する。グラフは、血清状態及び臨床試験によって患者を分ける：２０６６（入院研究、実施例１）及び２０６７（通院／外来患者研究、実施例２）。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された患者における経時的な平均ウイルス量の変化を図示する。グラフは、ベースラインウイルス量及び臨床試験によって患者を分ける：２０６６（入院研究、実施例１）及び２０６７（通院／外来患者研究、実施例２）。 プラセボ（丸）、１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２のｍＡｂ１０９８７（合計２．４ｇ、四角）、又は４ｇのｍＡｂ１０９３３＋４のｍＡｂ１０９８７（合計８ｇ、三角形）で静脈内治療された患者におけるベースラインからの平均ウイルス量の変化を図示する。グラフは、ベースラインウイルス量及び臨床試験によって患者を分ける：２０６６（入院研究、実施例１）及び２０６７（通院／外来患者研究、実施例２）。 ｍＡｂ１０９３３（ＲＥＧＮ１０９３３）単独、ｍＡｂ１０９８７（ＲＥＧＮ１０９８７）単独、及びｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（ＲＥＧＮ１０９３３＋ＲＥＧＮ１０９８７）の組み合わせによるＢ．１．１．７ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型（「ＵＫ変異型」とも呼ばれる）を発現する偽型ＶＳＶの中和％を図示する。抗体は、単独及び組み合わせの両方で、ウイルスを中和する。 ２つの治療群、プラセボ及びｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（まとめてＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）とも呼ばれる）における個々の症候性対象（塗りつぶされた記号）及び無症候性対象（白抜きの記号）の毎週のウイルス量を図示する。ウイルス量を測定することによって評価されるように、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）群における感染は１週間以上は続かないが、プラセボ群における感染のおよそ４０％は３～４週間続いた。 ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又はプラセボで治療された非入院患者の第３相試験概略図を図示する。 ２４００ｍｇ及び１２００ｍｇの用量を含むように試験を修正した、第３相コホート登録の補正を図示する。 プラセボ、２４００ｍｇ、及び１２００ｍｇの静脈内治療群における治療効果を比較する、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの臨床有効性を図示する。治療は、ＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡及び症状の持続時間を大幅に低減し、２つの用量レベルで同様の治療効果があった（より大きな事象サイズに起因して、２４００ｍｇの用量に対する点推定値の信頼性が高い）。 ８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボ（ＰＢＯ）で治療された外来患者の第３相コホート１ｍＦＡＳ（ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ陽性であり、重度のｃｏｖｉｄ－１９のリスク因子が≧１の≧１８歳の患者）でのバランスのとれたベースライン人口統計を図示する。第３相の患者は、第１／２相の高リスク患者よりも高いベースラインウイルス量及びより高いベースライン血清陰性を有した。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が≧１の対象における、１２００ｍｇのｍＡｂ１０９３３＋１２００ｍｇのｍＡｂ１０９８７（静脈内）の投与後２９日目までの、ＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡までの時間のカプランマイヤー曲線を図示する。ＣＯＶＩＤ－１９入院又は全死因死亡のリスクは、プラセボと比較して、全体的な修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ）集団において７１％減少した。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が≧１の対象における、６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３＋６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７（静脈内）の投与後２９日目までの、ＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡までの時間のカプランマイヤー曲線を図示する。ＣＯＶＩＤ－１９入院又は全死因死亡のリスクは、プラセボと比較して、全体的な修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ）集団において７１％減少した。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が≧１の対象における、１２００ｍｇのｍＡｂ１０９３３＋＿１２００ｍｇのｍＡｂ１０９８７（静脈内）又は６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３＋６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７（静脈内）の投与後２９日目までの、ＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡の数を図示する。結果は、２つの治療群間で一貫していた。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が≧１の患者の間でのＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状の消散までの時間のカプランマイヤー曲線を図示する。ＨＲ：ハザード比。症状消散までの時間の中央値は、プラセボ群で１４日、そして１．２ｇ及び２．４ｇの治療群の各々で１０日であった。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が≧１の外来患者における症状消散までの時間を図示する。症状消散の改善は、修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ）集団とベースラインで高ウイルス量又は血清陰性の集団との間で一貫していた。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボ（ＰＢＯ）で静脈内治療された第３相コホート１外来患者における重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）及び特に関心のある有害事象（events of special interest、ＳＡＥＩ）を図示する。全ての治療群間の安全性は許容可能であり、深刻な安全性の懸念は特定されなかった。特に、ＳＡＥ及びＡＥＳＩは、任意のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療群と比較して、プラセボ群でより頻繁に発生し、安全性の不均衡は、異なるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量群の間では見られず、安全性シグナルは、安全性検査（化学、血液学）において観察されず、より多くの患者が、任意のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療群と比較して、プラセボ群において致命的な転帰を有する治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有し、非常に少ない患者が、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量群において注入関連反応（infusion-related reaction、ＩＲＲ）のＡＥＳＩ及び過敏性反応を経験した。 任意の治療群において＞１人の患者で発生した、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボ（ＰＢＯ）で静脈内治療された第３相コホート１外来患者における重篤な有害事象（ＳＡＥ）を図示する。ＳＡＥは、任意のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量群と比較して、プラセボ群でより頻繁に発生し、より頻繁に報告された事象は、ＣＯＶＩＤ－１９及び関連する合併症と一致し、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量群におけるより低い頻度の事象は、治療効果と一致した。 任意の治療群において＞１人の患者で発生した、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボ（ＰＢＯ）で静脈内治療された第３相コホート１外来患者における特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）（例えば、注入関連反応及び過敏性反応）を図示する。全ての用量群にわたる注入関連反応又は過敏性反応率は低かった。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が１以上の外来患者におけるｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７での治療後７日目のウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの変化を図示する。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が１以上の外来患者におけるｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７での治療後７日目のウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの変化を図示する。Ｎ：対象の数、ＳＤ：標準偏差Ｄ７：７日目、ｍＦＡＳ：修正された完全分析セット、ＰＡ６：臨床試験プロトコルを修正して、８ｇの用量を外し、１．２ｇの用量を導入するプロトコル補正６。 血清陰性ＩＶ患者（血清陰性ｍＦＡＳ）の人口統計及びベースライン特徴を図示する。群はよくバランスがとれていた。 血清陰性皮下患者（血清陰性ｍＦＡＳ）の人口統計及びベースライン特徴を図示する。群はよくバランスがとれていた。 経時的に静脈内（intravenously、ＩＶ）又は皮下（subcutaneously、ＳＣ）のいずれかで、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７で治療された患者におけるベースラインウイルス量からの変化の最小二乗平均を図示する。 血清陰性患者の間での２０６７（実施例２；外来患者）第１／２相及び第３相試験、並びに２０１４５（実施例７；用量範囲探索）試験におけるベースラインウイルス量からの変化を図示する。ベースラインウイルス量からの変化は、研究間で同等であった。 実施例７に記載の臨床試験の安全性データを図示する。全ての治療群は十分に忍容され、安全性シグナルは特定されなかった。 実施例７に記載の臨床試験において皮下治療された患者の間で治療中に発生した有害事象を図示する。全ての用量は十分に忍容され、治療中に発生した有害事象は少なかった。観察された事象の中で、事象は重篤ではなかった。 実施例２に記載の臨床試験（「２０６７分析セット」）と実施例７に記載の臨床試験（「２０１４５分析セット」）との比較を図示する。２０６７データは、２４００ｍｇ及び８０００ｍｇから１２００ｍｇ及び２４００ｍｇ（それぞれ元のＰｈ３及び補正されたＰｈ３）に投与量群を変更した、補正前後の両方で提示される。ウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインから７日目までの変化の分析は、補正変更の前後及び全ての用量にわたって同様のウイルス量低減を示した。 入院／死亡の転帰を有する、及び入院／死亡の転帰を有しない患者の平均ウイルス量を図示する。ＰＡ６前は、プラセボ（ＰＢＯ）、２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又は８．０ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで治療された患者におけるウイルス量を示す。ＰＡ６以降は、ＰＢＯ、１．２ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又は２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで治療された患者におけるウイルス量を示す。 入院／死亡の転帰を有する、及び入院／死亡の転帰を有しない個々の患者のウイルス量のスパゲッティプロット（プラセボ、１．２ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、及び２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ）を図示する。 入院／死亡の転帰を有する、及び入院／死亡の転帰を有しない個々の患者のウイルス量のスパゲッティプロット（プラセボ、２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、及び８．０ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ）を図示する。 入院／死亡の転帰を有する、及び入院／死亡の転帰を有しない患者のベースライン及び治療後７日目のウイルス量の箱ひげ図（プラセボ、１．２ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、及び２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ）を図示する。 入院／死亡の転帰を有する、及び入院／死亡の転帰を有しない患者のベースライン及び治療後７日目のウイルス量の箱ひげ図（プラセボ、２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、及び８．０ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ）を図示する。 実施例７に記載の臨床試験の概略を図示する。 ＣＯＶＩＤ－１９関連事象を有する患者と有しない患者との間で分けた、全ての患者、血清陰性患者、及び血清陽性患者における治療後７日目のウイルス量の変化を図示する。事象を有するプラセボの患者は、より高いベースラインウイルスを有し、ウイルスをより緩徐に除去したが、事象を有した血清陽性患者は、同様にベースラインウイルスレベルが高く、クリアランスが遅く、患者は効果のない抗体応答を有し得ることを示している。 実施例４に記載の第３相予防試験における仮説試験のための階層、及び各エンドポイントの治療効果を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、感染を予防し、疾患の進行を修正し、ウイルス負荷を低減した。 実施例４に記載の第３相予防試験における症候性感染のエンドポイントを図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、３つ全ての定義で症候性ＣＯＶＩＤ－１９を有意に低減した。 実施例４に記載の第３相予防試験における症候性感染の累積発生率を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、投与の１日後に開始する症候性感染の発症を予防した。 実施例４に記載の第３相予防試験における週ごとの症候性感染の発症を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、症候性感染のリスクを、全体で８１％、１週目に７２％、及び２～４週目に９３％低減した。 実施例４に記載の第３相予防試験において、症候性感染の週数がＲＥＧＥＮ－ＣＯＶにより大幅に低減されたことを図示する。 実施例４に記載の第３相予防試験において、症候性感染の週数がＲＥＧＥＮ－ＣＯＶにより大幅に低減されたことを図示する。 実施例４に記載の第３相予防試験において、全体的な感染の週数がＲＥＧＥＮ－ＣＯＶにより大幅に低減されたことを図示する。 実施例４に記載の第３相先制療法における仮説試験の階層を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、疾患に対する無症候性感染の進行を大幅に防止し、ウイルス負荷を低減した。治療効果は、最初の３日後に強くなった。 実施例２（２０６７）の補正された第３相試験における症候性患者と比較して、実施例４（２０６９）に記載の第３相先制療法試験における無症候性患者における経時的なウイルス量の平均を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶでの早期治療は、経時的なより大きいウイルス量低減をもたらした。 実施例４に記載の第３相先制療法試験における、１２００ｍｇの単回用量の指標及び安全コホートの経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の平均濃度を図示する。 実施例４の第３相試験において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが深刻な又は重度の安全上の懸念を伴わずに許容可能で十分に忍容性のある安全性プロファイルを有することを図示する。 実施例４の第３相試験において、任意の治療群の≧２％で発生した治療中に発生した有害事象を図示する。 ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療患者において、重篤な有害事象が稀であり、ＣＯＶＩＤ関連の重篤な有害事象はないことを図示する。 ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶがＣＯＶＩＤ－１９の症状を予防する能力を評価する臨床試験における、研究日による症候性感染の累積発生率を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの皮下投与により、症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクが８１．４％低減した。 ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶがＣＯＶＩＤ－１９の症状を予防する能力を評価する臨床試験における、研究日による症候性感染の累積発生率を図示する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ １２００ｍｇ皮下（ＳＣ）による治療は、有効性評価期間中の無症候性感染から症候性感染までの進行において３１．５％の相対的リスクの低減をもたらし（２９／１００［２９．０％］対プラセボの４４／１０４［４２．３％］；ｐ＝０．０３８０）、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ投与後３日以降に効果はより顕著であった（７６．４％相対的リスク低減）。 実施例７に記載の臨床試験においてベースラインでＰＣＲ陽性及び血清陰性であった患者の経時的な平均ウイルス量を図示する。 実施例７に記載の臨床試験に登録された通院ＰＣＲ陽性患者における、単回静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）後の血清中の全ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの平均濃度を図示する。 非入院患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療を研究するために設計された臨床試験において、異なる治療群に割り当てられた患者の数を図示する。 図７７Ａは、入院又は全死因死亡に対する１２００ｍｇのＩＶ用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの臨床有効性を図示する。治療により、入院又は全死因死亡が大幅に低減した。 図７７Ｂは、入院又は全死因死亡に対する２４００ｍｇのＩＶ用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの臨床有効性を図示する。治療により、入院又は全死因死亡が大幅に低減した。 図７７Ｃは、症状消散までの時間に対する１２００ｍｇ ＩＶ用量及び２４００ｍｇ ＩＶ用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの臨床有効性を図示する。治療により、症状消散の中央値が４日低減された。 非入院患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療を研究するために設計された臨床試験において、異なる治療群に割り当てられた患者の人口統計学的及びベースライン医学的特徴を図示する。 ＣＯＶＩＤ－１９を有する非入院成人患者における第３相臨床試験エンドポイントの各々にわたる異なる治療群の効果を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボで静脈内治療された患者の間での重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象の概要を図示する。 ＣＯＶＩＤ－１９を有する成人非入院患者においてＲＥＧＥＮ－ＣＯＶでの治療を評価するための研究設計の概略図を図示する。 ベースライン血清抗体状態による、プラセボ群における経時的なウイルス量を図示する。 図８３Ａは、重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を１つ以上有する成人非入院成人における２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡を示すフォレストプロットを図示する。 図８３Ｂはプロトコル定義されたリスク因子によってそれらのデータを分類する。 図８３Ｃは他のリスク因子の組み合わせによってデータを分類する。 図８４Ａは、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの単回静脈内用量で治療された患者の間で、４日目～２９日目のＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡伴う患者の割合を図示する。 図８４Ｂは、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの単回静脈内用量で治療された患者間の、４日目～２９日目のＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡伴う患者の割合を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又は２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで静脈内治療された、重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を１つ以上有する外来患者における症状消散までの時間を図示する。 図８６Ａは、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又は２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで静脈内治療された、重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を１つ以上有する外来患者における経時的なウイルス量を図示する。両用量は、プラセボと比較して、ウイルス量を有意に低減した。図８６Ｂは、ベースライン血清抗体状態（血清陰性対血清陽性）によって分類された、それらの患者における経時的なウイルス量を図示する。 図８６Ｃは、ベースラインウイルス量カテゴリ（＞１０４コピー／ｍＬ、＞１０５コピー／ｍＬ、＞１０６コピー／ｍＬ、及び＞１０７コピー／ｍＬ）によって分類された、これらの患者における経時的なウイルス量を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又は２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで静脈内治療された、重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を１つ以上有する外来患者における７日目のウイルス量ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの変化を図示する。 図８８Ａは、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又は８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで静脈内治療された、重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を１つ以上有する外来患者における経時的なウイルス量を図示する。両用量は、プラセボと比較して、ウイルス量を有意に低減した。図８８Ｂは、ベースライン血清抗体状態（血清陰性対血清陽性）によって分類された、それらの患者における経時的なウイルス量を図示する。 図８８Ｃは、ベースラインウイルス量カテゴリ（＞１０４コピー／ｍＬ、＞１０５コピー／ｍＬ、＞１０６コピー／ｍＬ、及び＞１０７コピー／ｍＬ）によって分類された、これらの患者における経時的なウイルス量を図示する。 どの順序で一次及び二次エンドポイントが評価されるかを示す主要階層分析試験の順序を図示する。 非入院患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを評価するための臨床試験における重度のＣＯＶＩＤ－１９のプロトコル定義されたリスク因子を図示する。 ８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又はプラセボを受けた患者の人口統計学的及びベースライン医学的特徴を図示する。 ベースラインウイルス量カテゴリによる少なくとも１人のＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡を有するプラセボ群の患者の割合を図示する。 プラセボ群（入院／死亡あり、入院／死亡なし、及びベースライン血清抗体状態による）におけるウイルス量を図示する。 １つ以上のＣＯＶＩＤ－１９関連入院及び／又は全死因死亡を有する患者の割合を図示する。 ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで治療した後、１つ以上の医療介入が必要な来院又は全死因死亡を伴う患者の割合を図示する。 重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を１つ以上有する外来患者における臨床試験の過程中に入院した患者の転帰を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボで治療された患者における、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９関連入院、緊急室来院、又は全死因死亡を伴う患者の割合を示す。 ８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又はプラセボで治療された患者における、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９関連入院及び／又は全死因死亡を有する患者の割合を図示する。 ８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又はプラセボで治療された患者における、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院又は全死因死亡を伴う患者の割合を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボで治療された患者における、死亡に至った治療中に発生した有害事象を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボで治療された患者における、治療中に発生した重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象の概要を図示する。 医療施設で医療介入を必要とする、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボで治療された患者における特に関心のある有害事象を図示する。 １２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、８０００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボで治療された患者における、血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の平均薬物動態パラメータを図示する。
本発明が記載される前に、記載される特定の方法及び実験条件が異なり得るため、本発明がかかる方法及び条件に限定されないことを、理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するようには意図されていないことも、理解されたい。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用されるとき、その値が列挙された値から１％以下だけ変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９及び１０１並びにそれらの間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書に記載されるものと同様又は同等のいずれの方法及び材料も本発明の実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法及び材料をこれから説明する。本明細書において言及される全ての特許、出願及び非特許刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を予防及び治療する方法
本発明は、本明細書で考察される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する抗原結合分子の投与を介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９の予防及び治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。場合によっては、対象は、入院ＣＯＶＩＤ－１９患者である。場合によっては、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の試験が陽性であった外来患者（すなわち、通院患者）である。場合によっては、対象は、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及び発熱、咳、又は息切れなどの１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するヒト患者である。場合によっては、対象は、（ａ）低流量酸素補給を必要とするヒトＣＯＶＩＤ－１９患者、（ｂ）高負荷酸素療法を必要とするが、機械的換気を受けていないヒトＣＯＶＩＤ－１９患者、又は（ｃ）機械的換気を必要とするヒトＣＯＶＩＤ－１９患者である。場合によっては、対象は、非入院症候性ＣＯＶＩＤ－１９ヒトである。場合によっては、対象は、非感染のヒト、例えば、曝露のリスクが高い（医療従事者又は第一対応者など）群の非感染ヒト、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象に近接して曝露された（ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した同居者又は家族など）非感染ヒトである。場合によっては、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９による合併症のリスクが高いか、又は高齢者、免疫不全者、及びしばしばワクチンによく応答しないヒトなどのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染する可能性が高い対象である。いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／又はＣＯＶＩＤ－１９を治療する、予防する、及びその重症度若しくは進行を低減するための方法を提供する。
本発明はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を予防及び治療するための、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９の重症度若しくは進行、又はその症状を治療、予防、及び低減するための、本明細書で考察される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する抗原結合分子の使用を含む。本発明はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９を予防及び治療するための、並びに／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／若しくはＣＯＶＩＤ－１９の重症度若しくは進行を治療、予防、及び低減するための薬剤の製造において、本明細書で考察される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片を含む、ＳＡＲＳ－Ｃｏ－２の表面タンパク質に結合する抗原結合分子の使用も含む。本明細書で、２つの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の組み合わせを参照して方法が考察される場合、そのような組み合わせは、第２のそのような抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、第１のそのような抗体又はその抗原結合断片の使用、並びに第１のそのような抗体と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、第２のそのような抗体又はその抗原結合断片の使用を含む。
本明細書で使用される場合、障害又は状態を「予防する」治療薬又は予防薬（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体）は、統計的試料において、未処理の対照試料に対して、処理された試料における障害若しくは状態の発生を低減するか、又は未処理の対照試料に対して、障害若しくは状態の発症を遅延させる化合物を指す。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、確立されると、状態の回復又は排除を含む。いずれの場合も、予防又は治療は、医師又は他の医療提供者によって提供される診断、及び治療薬又は予防薬の投与の意図された結果において識別され得る。
一般に、本開示に記載される疾患又は状態の治療又は予防は、有効量で１つ以上の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片を投与することによって達成される。薬剤の有効量は、所望の治療又は予防結果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。本開示の薬剤の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を誘発する薬剤の能力によって異なり得る。予防有効量は、所望の予防結果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又はＣＯＶＩＤ－１９の進行を治療、予防、又は低減するために使用され得る。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片は、スパイクタンパク質受容体結合ドメイン（receptor binding domain、ＲＢＤ）とアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）との相互作用を遮断し、宿主細胞の感染力の減少をもたらす。ウイルス侵入を遮断することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ複製、及び影響を受けた組織における対応するウイルス排出が低減する。したがって、いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片は、上気道におけるウイルス排出を低減する。いくつかの実施形態では、ウイルス排出は、投与開始から７～２９日後（例えば、投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９日後）に患者の上気道から収集された試料において測定される。場合によっては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの低減が、鼻咽頭スワブ試料、鼻腔試料、又は唾液試料のＲＴ－ｑＰＣＲによって決定される。
場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片は、患者（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又はＣＯＶＩＤ－１９と診断された患者）の臨床状態を改善する。いくつかの実施形態では、臨床状態の改善は、臨床状態の変化を評価するために使用される７点順序尺度（死亡［１］から非入院［７］の臨床状態）の格付け）に基づく。臨床上の重要性により順序付けされた目的の複数の臨床転帰（例えば、死亡、機械的換気など）を組み込む順序尺度の利用は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する重度及び／又は重篤な患者の試験において有効性を評価するための適切な尺度である。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片の投与は、少なくとも１点又は２点患者の臨床状態を改善する。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片の投与は、死亡率及び／若しくは酸素療法の使用率の低減、並びに／又はそのような患者の換気装置を使用しない日数の増加につながる。上で考察されたように、臨床状態の改善は、以下の順序尺度を使用して評価することができる：
［１］死亡、
［２］侵襲的機械的換気又はＥＣＭＯを必要とする入院、
［３］非侵襲的換気又は高流量酸素デバイスを必要とする入院、
［４］酸素補給を必要とする入院、
［５］酸素補給を必要としないが、進行中の医療（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はそうでないもの）を必要とする入院、
［６］酸素補給を必要としない、もはや進行中の医療を必要としない入院、
［７］入院しない。
場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片の投与後、対象は、５回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す。場合によっては、５回未満（例えば、５回未満、４回未満、３回未満、２回未満、又は１回未満）のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片の最初の用量の投与後、７～４２（例えば、２１～４２日）の期間内に対象によって示される。いくつかの実施形態では、５回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連来院は、最初の用量の投与後２９日の期間で対象によって示される。場合によっては、対象は、４回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）の入院を示す。場合によっては、対象は、３回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す。場合によっては、対象は、２回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す。場合によっては、対象は、１回以下のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）の入院を示す。
場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片の投与後、対象は、治療用組成物の最初の投与後２日～３週間以内に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験で陰性となる。場合によっては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験の陰性は、鼻咽頭スワブ試料、鼻腔試料、又は唾液試料のＲＴ－ｑＰＣＲによって決定される。
上記又は本明細書で考察される様々な実施形態のいずれかにおいて（例えば、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の予防的又は治療的投与の組み合わせ）、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗体の投与の結果は、以下のうちの任意の１つ以上であり得る：
（ａ）鼻咽頭（ＮＰ）スワブのＲＴ－ｑＰＣＲによって測定される、ベースラインからの時間加重平均ウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の低減、
（ｂ）鼻腔スワブのＲＴ－ｑＰＣＲによって測定される、ベースラインからの時間加重平均ウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の低減、
（ｃ）唾液試料のＲＴ－ｑＰＣＲによって測定される、ベースラインからの時間加重平均ウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の低減、
（ｄ）ベースラインに対して７点順序尺度を使用した臨床状態の少なくとも１点の改善、
（ｅ）対照に対して、ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院（ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院は、次のように定義される：来院の主な理由がＣＯＶＩＤ－１９である、入院、緊急室（emergency room、ＥＲ）来院、緊急治療来院、診療所来院、又は遠隔医療来院）の低減、
（ｆ）対照に対してその後の陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、ＮＰスワブの陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間の低減、
（ｇ）対照に対して入院の発生率又は入院した日数の低減、
（ｈ）対照に対してＩＣＵへの入院の発生率又はＩＣＵにいた日数の低減、
（ｉ）対照に対して機械的換気の発生率又は機械的換気を受けていた時間の低減、
（ｊ）対照に対してＣＯＶＩＤ－１９の症状の持続時間の低減、
（ｋ）対照対して、任意の試験された試料（鼻咽頭スワブ、鼻腔スワブ、唾液）においてその後陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、全ての試験された試料における陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間の低減、
（ｌ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の徴候又は症状のその後の発達（厳密な意味又は広い意味）の発生率の低減、
（ｍ）時間加重平均の毎日のウイルス量の低減（例えば、７日目までに０．４以上のｌｏｇ１０コピー／ｍＬ低減、７日目までに０．５以上のｌｏｇ１０コピー／ｍＬ低減、若しくは７日目までに０．６以上のｌｏｇ１０コピー／ｍＬ低減、又は１１日目までに０．５以上のｌｏｇ１０コピー／ｍＬ低減、１１日目までに０．６以上のｌｏｇ１０コピー／ｍ低減、若しくは１１日目までに０．７以上のｌｏｇ１０コピー／ｍ低減、並びに
（ｎ）ベースラインからの時間加重平均ウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の低減。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して血液中に有効量の既存の抗体を有する対象（「血清陽性」対象）よりも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して血液中に有効量の既存の抗体を有さない対象（「血清陰性」対象）に対してより大きな効果を有し得る。本明細書で提供される実施例では、血清状態（すなわち、血清陰性、血清陽性、又は未決定）は、血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体：抗スパイク［Ｓ１］ＩｇＡ（Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＩｇＡ試験）、抗スパイク［Ｓ１］ＩｇＧ（Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＩｇＧ試験）、及び抗ヌクレオカプシドＩｇＧ（Ａｂｂｏｔ ＩｇＧ試験）の存在を評価することによって決定された。研究参加者は、血清陰性（全ての利用可能な試験が陰性であった場合）、血清陽性（試験のいずれかが陽性である場合）、又は血清未決定（欠測又は不確定結果）として分析するために分けられた。試料中の抗体が試験の定量の下限を下回った場合、試験は陰性に分類された。本明細書に記載されるように、本明細書に記載の方法は、同等の血清陽性対象集団よりも、血清陰性対象において差次的効果（例えば、ウイルス量の低減がより大きい、症状緩和までの時間がより早い、投与後の医療介入が必要な来院がより少ない）を有し得る。
抗原結合分子及び抗ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２スパイク糖タンパク質抗体
本発明の方法及び使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する抗原結合分子を利用する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合する例示的な抗体の可変領域、ＣＤＲ、並びに重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列及びヌクレオチド配列を、以下の表１及び２に示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合し、本明細書に記載の方法において有用な、例示的な抗体及び抗原結合断片の可変領域、ＣＤＲ、並びに重鎖及び軽鎖の追加のアミノ酸及びヌクレオチド配列は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１０，７８７，５０１号に見出される。
Figure 2023528441000001
Figure 2023528441000002
様々な実施形態では、本明細書で考察される方法又は使用で使用するための抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、表１に列挙された抗体のうちの任意の１つ以上の６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む抗体又は抗原結合断片である。場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域対のＣＤＲを含む。ＨＣＶＲアミノ酸配列及びＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法及び技術は、当該技術分野において周知であり、それらを使用して、本明細書に開示される特定のＨＣＶＲアミノ酸配列及び／又はＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定することができる。ＣＤＲの境界を同定するために使用することができる例示的な規則は、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、及びＡｂＭ定義を含む。一般的には、Ｋａｂａｔ定義は配列の可変性に基づいており、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づいており、ＡｂＭ定義はＫａｂａｔのアプローチとＣｈｏｔｈｉａのアプローチの間の折衷案である。例えば、Ｋａｂａｔ，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，」Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－９４８（１９９７）、及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８６：９２６８－９２７２（１９８９）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を同定するために、公開データベースも利用可能である。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、それぞれ、配列番号４－６－８－１２－１４－１６、２４－２６－２８－３２－３４－３６、４４－４６－４８－５２－３４－５４、及び７５－７７－７９－８３－８５－８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片は、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、配列番号１８／２０、３８／４０、５６／５８、及び８９／９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び軽鎖（light chain、ＬＣ）対を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）内のエピトープ（ＮＣＢＩ受入番号（ＭＮ９０８９４７．３）のアミノ酸１～１２７３、配列番号５９）に結合する。場合によっては、抗体（例えば、ｍＡｂ１０９８９）は、ＲＢＤの残基４６７～５１３（ＤＩＳＴＥＩＹＱＡＧＳＴＰＣＮＧＶＥＧＦＮＣＹＦＰＬＱＳＹＧＦＱＰＴＮＧＶＧＹＱＰＹＲＶＶＶＬ）（配列番号６０）に結合する。場合によっては、抗体（例えば、ｍＡｂ１０９８７）は、ＲＢＤの残基４３２～４５２（ＣＶＩＡＷＮＳＮＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬ）（配列番号６１）に結合する。場合によっては、抗体（例えば、ｍＡｂ１０９３３）は、ＲＢＤの残基４６７～５１０（ＤＩＳＴＥＩＹＱＡＧＳＴＰＣＮＧＶＥＧＦＮＣＹＦＰＬＱＳＹＧＦＱＰＴＮＧＶＧＹＱＰＹＲＶ）（配列番号６２）に結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ｍＡｂ１０９３３である。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ｍＡｂ１０９８７である。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ｍＡｂ１０９８９である。様々な実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ｍＡｂ１０９３３のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）を含む抗体である。様々な実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ｍＡｂ１０９８７のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）を含む抗体である。様々な実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ｍＡｂ１０９８９のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）を含む抗体である。本明細書で提供される抗体は、交換可能に、数字が続く「ｍＡｂ」、又は数字が続く「ＲＥＧＮ」として特定され得る。例えば、ｍＡｂ１０９３３及びＲＥＧＮ１０９３３は、同じ抗体（表１に提供されるアミノ酸配列及び表２に提供される核酸配列）を指す。同様に、ｍＡｂ１０９８７及びＲＥＧＮ１０９８７は同等であり、ｍＡｂ１０９８９及びＲＥＧＮ１０９８９は同等であり、ｍＡｂ１０９８５及びＲＥＧＮ１０９８５は同等である。更に、ｍＡｂ１０９３３は、カシリビマブと称され得、ｍＡｂ１０９８７は、イムデビマブと称され得る。カシリビマブ及びイムデビマブの組み合わせはＲＥＧＥＮ－ＣＯＶとして知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書で考察される方法及び使用には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第１のエピトープに結合する第１の抗原結合分子（例えば、抗体）と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第２のエピトープに結合する第２の抗原結合分子（例えば、抗体）とを含む組成物が含まれ、第１のエピトープ及び第２のエピトープは、構造的に重複しない。いくつかの実施形態では、本明細書で考察される方法及び使用には、２つ以上の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片の組み合わせが含まれる。場合によっては、組み合わせで使用される２つの抗体又は抗原結合断片は、ＲＢＤの構造的に重複しないエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、組み合わせには、ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９３３が含まれる。いくつかの実施形態では、組み合わせには、ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９が含まれる。いくつかの実施形態では、組み合わせには、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８５が含まれる。様々な実施形態では、組み合わせには、ｍＡｂ１０９３３のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖を含む抗体（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）である第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体と、ｍＡｂ１０９８７のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖を含む抗体（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）である第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体と、任意に、ｍＡｂ１０９８５のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖を含む抗体（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）である第３の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体とが含まれる。様々な実施形態では、組み合わせには、ｍＡｂ１０９８９のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖を含む抗体（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）である第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体と、ｍＡｂ１０９８７のＣＤＲ、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ、又は重鎖及び軽鎖を含む抗体（例えば、表１に示されるアミノ酸配列）である第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体とが含まれる。いくつかの実施形態では、抗原結合分子（例えば、ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９、又はｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８５などの抗体）の組み合わせは、エスケープ変異体（例えば、Ｓタンパク質への抗体の結合を減少させることによって治療の有効性を低減するために、例えば、Ｓタンパク質に１つ以上の変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス）の頻度を低減することができる。エスケープ変異型は、個別にｍＡｂ１０９３３（カシリビマブ）又はｍＡｂ１０９８７（イムデビマブ）の存在下でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質をコードする組換えＶＳＶの細胞培養において２回継代した後に特定されたが、カスシリビマブ及びイムデビマブ一緒の存在下で２回継代した後には特定されなかった。抗体のこの組み合わせはまた、変異型ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対して有効である。例えば、ｍＡｂ１０９３３とｍＡｂ１０９８７との組み合わせを、「ＵＫ変異型」とも呼ばれる、Ｂ．１．１．７として知られるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型を発現する偽型ＶＳＶを中和するその能力について評価した。この変異型は急速に拡大し、野生型ウイルスよりも重度の症状、並びにワクチン及び／又は治療薬に対する潜在的な耐性を含む、野生型ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２とは異なる効果を有し得る。これは、一部、スパイクタンパク質における次の変異によって分類される：ＨＶ６９～７０の欠失、Ｙ１４４欠失、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｐ６８１Ｈ、Ｔ７１６Ｉ、Ｓ９８２Ａ、及びＤ１１１８Ｈ。カシリビマブ及びイムデビマブは、組み合わせて、ウイルスを効果的に中和することが示された（図２９）。実際、カシリビマブ及びイムデビマブは、個別に及び一緒に、Ｂ．１．１．７系統（ＵＫ起源）に見られる全てのスパイクタンパク質置換を発現する疑似ウイルスに対して、並びにＢ．１．１．７及び他の循環系統に見られるＮ５０１Ｙのみを発現する疑似ウイルスに対して中和活性を保持した。カシリビマブ及びイムデビマブは一緒に、全てのスパイクタンパク質置換、又はＢ．１．１３５１系統（南アフリカ起源）に見られる個別の置換Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、若しくはＮ５０１Ｙを発現する疑似ウイルスに対して、及びＰ．１系統（ブラジル起源）に見られるＫ４１７Ｔ＋Ｅ４８４Ｋに対して中和活性を保持するが、カシリビマブ単独では、上記に示されるように、Ｋ４１７Ｎ又はＥ４８４Ｋを発現する疑似ウイルスに対して低減された活性を有し、イムデビマブは有さなかった。Ｅ４８４Ｋ置換は、Ｂ．１．５２６系統（ニューヨーク起源）にも見られる。
Figure 2023528441000003
Figure 2023528441000004
 ａ変異型スパイクタンパク質全体を発現する疑似ウイルスを試験した。野生型スパイクタンパク質からの以下の変化が、変異型に見られる：ｄｅｌ６９－７０、ｄｅｌ１４５、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ、Ｔ７１６Ｉ、Ｓ９８２Ａ、Ｄ１１１８Ｈ。
ｂ変異型スパイクタンパク質全体を発現する疑似ウイルスを試験した。野生型スパイクタンパク質からの以下の変化が、変異型に見られる：Ｄ８０Ｙ、Ｄ２１５Ｙ、ｄｅｌ２４１－２４３、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖ。
ｃ変化なし：感受性において＜２倍低減。
ｄ全てのニューヨーク系統の分離株は、Ｅ４８４Ｋ置換を保有する（２０２１年２月現在）。
ある特定の変異型は、カシリビマブ単独に対する感受性の低減を示し、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｋ４１７Ｅ（１８２倍）、Ｋ４１７Ｎ（７倍）、Ｋ４１７Ｒ（６１倍）、Ｙ４５３Ｆ（＞４３８倍）、Ｌ４５５Ｆ（８０倍）、Ｅ４８４Ｋ（２５倍）、Ｆ４８６Ｖ（＞４３８倍）、及びＱ４９３Ｋ（＞４３８倍）を有するものを含む。イムデビマブ単独に対する感受性の低減を示した変異型には、置換Ｋ４４４Ｎ（＞７５５倍）、Ｋ４４４Ｑ（＞５４８倍）、Ｋ４４４Ｔ（＞１，０３３倍）、及びＶ４４５Ａ（５４８倍）が含まれた。カシリビマブ及びイムデビマブは一緒に、Ｋ４４４Ｔ（６倍）及びＶ４４５Ａ（５倍）の置換を有する変異型に対する感受性の低減を示した。循環ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型で特定された３９の異なるスパイクタンパク質変異型を用いたＶＳＶ偽型を使用する中和アッセイでは、カシリビマブ単独に対する感受性が低減した変異型は、Ｑ４０９Ｅ（４倍）、Ｇ４７６Ｓ（５倍）、及びＳ４９４Ｐ（５倍）置換を有するものを含み、イムデビマブに対する感受性が低減した変異型には、Ｎ４３９Ｋ（４６３倍）置換を含んだ。疑似ウイルスアッセイで試験し、カシリビマブ単独に対する活性が低減した更なる置換は、Ｅ４８４Ｑ（９倍）及びＱ４９３Ｅ（４４６倍）を含んだ。カシリビマブ及びイムデマブは一緒に、試験された全ての変異型に対して活性を保持した。いくつかの実施形態では、本開示は、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７を投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療するための方法を提供し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、例えば、ＨＶ６９～７０欠失、Ｙ１４４欠失、Ｑ４０９Ｅ、Ｋ４１７Ｅ、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｒ、Ｎ４３９Ｋ、Ｙ４５３Ｆ、Ｌ４５５Ｆ、Ｇ４７６Ｓ、Ｅ４８４Ｋ、Ｅ４８４Ｑ、Ｆ４８６Ｖ、Ｑ４９３Ｋ、Ｑ４９３Ｅ、Ｓ４９４Ｐ、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｐ６８１Ｈ、Ｔ７１６Ｉ、Ｓ９８２Ａ、若しくはＤ１１１８Ｈ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、変異型ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。実施例２の臨床試験では、中間データは、≧１５％の対立遺伝子画分で発生する１つの変異型（Ｇ４４６Ｖ）のみを示し、これは、それぞれ、単一の時点（プラセボ、並びに２，４００ｍｇのカシリビマブ及びイムデビマブ群からの対象のベースラインで２つ、そして８，０００ｍｇのカシリビマブ及びイムデビマブ群からの対象の２５日目で１つ）でのヌクレオチドシーケンシングデータを有した３／６６人の対象で検出された。Ｇ４４６Ｖ変異型は、ＶＳＶ偽粒子中和アッセイにおける野生型と比較して１３５倍のイムデビマブに対する低減された感受性を有したが、カシリビマブ単独並びにカシリビマブ及びイムデビマブ一緒に対する感受性を保持した。
いくつかの実施形態では、本明細書で考察される方法及び使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第１のエピトープに結合する第１の抗原結合分子（例えば、抗体）と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第２のエピトープに結合する第２の抗原結合分子（例えば、抗体）とを含む、組成物を含み、第１の抗原結合分子及び第２の抗原結合分子は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に同時に結合することができる。
ある特定の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つ以上の抗体、又はそれらの抗原結合断片は、組み合わせて（例えば、同時に又は連続して）投与することができる。例示的な組み合わせとしては、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７、ｍＡｂ１０９８９及びｍＡｂ１０９８７、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８９、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８５が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合する抗体」又は「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体」、又は「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の可溶性断片に結合し、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）内のエピトープにも結合し得る抗体及びその抗原結合断片を含む。本開示の方法の文脈で使用するために、単独で、又は互いに、若しくは本明細書に開示される１つ以上の抗体と組み合わせて使用することができる他の抗体には、例えば、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、４７Ｄ１１（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ．２２５１）、Ｂ３８、Ｈ４、Ｂ５、及び／又はＨ２（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａｂｃ２２４１（２０２０）、ＳＴＩ－１４９９（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＶＩＲ－７８３１、及びＶＩＲ－７８３２（Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
「抗体」という用語は、特定の抗原（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質）に特異的に結合するか、又はそれと相互作用する少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、任意の抗原結合分子又は分子複合体を意味する。「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互連結された４本のポリペプチド鎖、２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。重鎖は各々、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。軽鎖は各々、軽鎖可変領域（本明細書でＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）と称されるより保存された領域が点在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域に更に細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端へ、以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている。本発明の異なる実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり得るか、又は天然に若しくは人工的に修飾され得る。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義され得る。
本明細書で使用される「抗体」という用語はまた、完全抗体分子の抗原結合断片を含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」及び同様の用語は、本明細書で使用される場合、天然の、酵素処理で入手可能な、合成の、又は遺伝子操作された、抗原を特異的に結合して複合体を形成するポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、ＤＮＡコード抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインの操作及び発現を包含するタンパク質消化技法又は組換え遺伝子操作技法などの任意の好適な標準的技法を使用した完全抗体分子に由来し得る。このようなＤＮＡは、知られており、かつ／又は例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、あるいは合成することができる。ＤＮＡは、化学的に、又は分子生物学技法を使用することによって配列決定及び操作されて、例えば、１つ以上の可変ドメイン及び／若しくは定常ドメインを好適な立体配置に配置するか、又はコドンを導入し、システイン残基を作製し、アミノ酸を修飾、付加、若しくは欠失などすることができる。
抗原結合断片の非限定的な例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂ断片、及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、又は拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異性抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（small modular immunopharmaceutical、ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用されるような「抗原結合断片」の表現内に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズ又はアミノ酸組成のものであり得、一般に、１つ以上のフレームワーク配列に隣接しているか、又はそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインがＶＬドメインに会合した抗原結合断片では、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して位置付けられてもよい。例えば、可変領域は二量体であり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、又はＶＬ－ＶＬ二量体を含んでもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶＨドメイン又はＶＬドメインを含んでもよい。
特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合された少なくとも１つの可変ドメインを含んでもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出され得る可変及び定常ドメインの非限定的な例示的な構成としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１、（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２、（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３、（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ、（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１、（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２、（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３、（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３、及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上に列記される例示的な立体配置のうちのいずれかを含む、可変ドメイン及び定常ドメインのいずれの立体配置でも、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されているか、又は完全若しくは部分的ヒンジ領域若しくはリンカー領域によって連結されているかのいずれかであり得る。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変ドメイン及び／又は定常ドメイン間の可撓性又は半可撓性の結合をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０以上の）アミノ酸からなり得る。更に、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いとの及び／又は１つ以上の単量体ＶＨ若しくはＶＬドメインとの（例えば、ジスルフィド結合による）非共有結合において、上に列記される可変ドメイン立体配置及び定常ドメイン立体配置のうちのいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。
完全抗体分子と同様に、抗体結合断片は、単一特異性又は多重特異性（例えば、二重特異性）であり得る。抗体の多重特異性抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別個の抗原に、又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体形式を含む任意の多重特異性抗体形式は、当該技術分野で利用可能な通例の技術を使用して、本発明の抗体の抗原結合断片との関連で使用に適合し得る。
本発明のある特定の実施形態では、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、ヒト抗体である。本発明で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むように意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発によるか、又はインビボでの体細胞変異によって導入された変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、別の哺乳動物種（例えば、マウス）の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列へと移植された抗体を含むことを意図するものではない。
本発明の抗体は、いくつかの実施形態では、組換えヒト抗体であり得る。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体など組換え手段によって調製、発現、作製、若しくは単離される全てのヒト抗体（更に後述）、組換え型コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体（更に後述）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０：６２８７－６２９５（１９９２））、又は他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、若しくは単離される抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物が使用される際の、インビボ体細胞変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来しそれらに関連しているが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。
ヒト抗体は、ヒンジの不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。第１の形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されているおよそ１５０～１６０ｋＤａの安定した四本鎖構築体を含む。第２の形態では、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、共有結合した軽鎖及び重鎖からなる約７５～８０ｋＤａの分子が形成される（半抗体）。これらの形態は、親和性精製後でさえも分離することが極めて困難とされている。
様々な無傷のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造上の相違によるが、それに限定されない。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで第２の形態の出現を著しく低減することができる（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５ １９９３））。本発明は、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、又はＣＨ３領域に１つ以上の変異を有する抗体を包含し、例えば、産生において、所望の抗体形態の収率を改善する（improve）のに望ましくあり得る。
本発明の抗体は、単離された抗体であってもよい。「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、又は抗体が天然に存在するか若しくは天然に産生される組織又は細胞から分離又は除去された抗体は、本発明の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離ステップに供された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質及び／又は化学物質を実質的に含まない場合がある。
本発明は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を中和及び／又は遮断することを含む。本明細書で使用される場合、「中和」又は「遮断」抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質への結合が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の活性を任意の検出可能な程度に阻害する、例えば、ＴＭＰＲＳＳ２などのプロテアーゼによって切断される、又は宿主細胞へのウイルス侵入若しくは宿主細胞でのウイルス複製を媒介する、ＡＣＥ２などの受容体に結合するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－Ｓの能力を阻害する抗体を指すことが意図される。
本明細書に開示される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域において１つ以上のアミノ酸置換、挿入、及び／又は欠失を含み得る。かかる変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって、容易に確認され得る。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のうちのいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含み、１つ以上のフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸は、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基に変異するか、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に変異するか、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異する（かかる配列変化は、本明細書で集合的に「生殖系列変異」と称される）。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から出発して、１つ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組み合わせを含む多くの抗体及び抗体結合断片を容易に産生することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨ及び／又はＶＬドメイン内のフレームワーク及び／又はＣＤＲ残基は全て、抗体が由来した元の生殖系列配列において見出される残基へと再び変異する。他の実施形態では、特定の残基のみが元の生殖系列配列へと変異し戻され、例えば、変異した残基は、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内に、若しくはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見出されるか、又は変異した残基は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、若しくはＣＤＲ３内にのみ見出される。他の実施形態では、フレームワーク及び／又はＣＤＲ残基のうちの１つ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が本来由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基へ変異する。更に、本発明の抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、特定の個々の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基へ変異するのに対し、元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基は、維持されるか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基へ変異する。いったん得られれば、１つ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗体結合断片は、結合特異性の改善、結合親和性の増加、アンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性の改善又は増強（場合によって）、免疫原性の低下などの１つ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗体結合断片は、本発明の範囲内に包含される。
本発明はまた、１つ以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異型を含む抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のうちのいずれかに関連する、例えば１０以下、８つ以下、６つ以下、又は４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含む。
「エピトープ」という用語は、パラトープとして既知の抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は２つ以上のエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体配座又は直鎖状のいずれかであり得る。立体配座エピトープは、直鎖状ポリペプチド鎖の異なるセグメント由来の空間的に並置されたアミノ酸によって産生される。直鎖状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって産生されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上のサッカリド、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
「実質的な同一性」又は「実質的に同一である」という用語は、核酸又はその断片を指す場合、別の核酸（又はその相補鎖）との適切なヌクレオチド挿入又は欠失と最適に整列した場合、以下で考察されるように、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ又はＧａｐなど、配列同一性の任意の周知のアルゴリズムによって測定される場合に、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９６％、９７％、９８％、又は９９％のヌクレオチド配列同一性があることを示す。参照核酸分子と実質的な同一性を有する核酸分子は、特定の場合では、参照核酸分子によってコードされるポリペプチドと同じ又は実質的に類似のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードすることができる。
ポリペプチドへ適用される場合、「実質的な類似性」又は「実質的に類似の」という用語は、２つのペプチド配列が、既定のギャップ重みを使用してプログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴなどによって最適に整列した場合、少なくとも９５％の配列同一性、更により好ましくは少なくとも９８％又は９９％の配列同一性を共有する。好ましくは、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換が異なる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷又は疎水性）を備えた側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換されるものである。概して、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させない。２つ以上のアミノ酸配列の保存的置換が互いに異なる場合、配列同一性パーセント又は類似性の程度は、置換の保存的性質を補正するために上向きに調整され得る。この調整を行うための手段は、当業者に周知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２４：３０７－３３１（１９９４）を参照されたい。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン、（２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリン及びトレオニン、（３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン、（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン、（５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、及びヒスチジン、（６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸、並びに（７）硫黄含有側鎖は、システイン及びメチオニンである、が挙げられる。好ましい保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、及びアスパラギン－グルタミンである。あるいは、保存的置換とは、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３－１４４５（１９９２）に開示されるＰＡＭ２５０対数尤度行列において正値を有する任意の変化である。「適度に保存的な」置換とは、ＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて負以外の値を有する任意の変化である。
ポリペプチドに対する配列類似性は、配列同一性とも呼ばれ、典型的には配列分析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む様々な置換、欠失、及び他の修飾に割り当てられた類似性の測定値を使用して類似の配列を一致させる。例えば、ＧＣＧソフトウェアは、異なる種の生物由来の相同ポリペプチドなどの密接に関連するポリペプチド間又は野生型タンパク質とその変異タンパク質との間の配列相同性又は配列同一性を決定するための既定パラメータと共に使用され得るＧａｐ及びＢｅｓｔｆｉｔなどのプログラムを含む。例えば、ＧＣＧバージョン６．１を参照されたい。ポリペプチド配列は、ＧＣＧバージョン６．１のプログラムである既定パラメータ又は推奨パラメータを用いたＦＡＳＴＡを使用して比較することもできる。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２及びＦＡＳＴＡ３）は、クエリ配列と検索配列との間の最良の重複領域のアラインメント及び配列同一性パーセントを提供する（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １３２：１８５－２１９（２０００）を参照されたい）。本発明の配列を、異なる生物由来の多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の好ましいアルゴリズムは、既定パラメータを使用するコンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特にＢＬＡＳＴＰ又はＴＢＬＡＳＴＮである。例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３－４１０（１９９０）及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２５：３３８９－４０２（１９９７）を参照されたい。
特異的結合
「特異的に結合する」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原特異的結合タンパク質又は抗原特異的結合ドメインが、５０ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を特徴とし、通常の試験条件下で他の無関係な抗原に結合しない、特定の抗原と複合体を形成することを意味する。「非関連抗原」は、互いに９５％未満のアミノ酸同一性を有するタンパク質、ペプチド、又はポリペプチドである。２つの分子が互いに特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明の文脈で使用される抗原特異的結合タンパク質又は抗原特異的結合ドメインは、表面プラズモン共鳴アッセイで測定された場合、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＫＤで、特定の抗原（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤの特定のエピトープ）又はその一部に結合する分子を含む。
「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用して、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によって実時間での相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
「ＫＤ」という用語は、本明細書で使用される場合、特定のタンパク質－タンパク質相互作用（例えば、抗体－抗原相互作用）の平衡解離定数を意味する。別段示されない限り、本明細書に開示されるＫＤ値は、２５℃での表面プラズモン共鳴アッセイによって決定されたＫＤ値を指す。
重鎖定常領域変異型を含む抗体
本発明のある特定の実施形態によると、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで、ＦｃＲｎ受容体への抗体結合を増強又は減少させる１つ以上の変異を含むＦｃドメインを含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体が提供される。例えば、本発明は、ＦｃドメインのＣＨ２又はＣＨ３領域に変異を含む抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含み、変異は、酸性環境において（例えば、ｐＨが約５．５～約６．０の範囲のエンドソームにおいて）ＦｃＲｎに対するＦｃドメインの親和性を増加させる。そのような変異は、動物に投与したときに抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。そのようなＦｃ修飾の非限定的な例としては、例えば、位置２５０（例えば、Ｅ又はＱ）、２５０及び４２８（例えば、Ｌ又はＦ）、２５２（例えば、Ｌ／Ｙ／Ｆ／Ｗ又はＴ）、２５４（例えば、Ｓ又はＴ）、及び２５６（例えば、Ｓ／Ｒ／Ｑ／Ｅ／Ｄ又はＴ）での修飾、又は位置４２８及び／若しくは４３３（例えば、Ｈ／Ｌ／Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｑ又はＫ）、及び／又は４３４（例えば、Ａ、Ｗ、Ｈ、Ｆ、又はＹ［Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｗ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、又はＮ４３４Ｙ］）での修飾、又は位置２５０及び／若しくは４２８での修飾、又は位置３０７若しくは３０８（例えば、３０８Ｆ、Ｖ３０８Ｆ）、及び４３４での修飾が挙げられる。一実施形態では、修飾は、４２８Ｌ（例えば、Ｍ４２８Ｌ）及び／又は４３４Ｓ（例えば、Ｎ４３４Ｓ）修飾、４２８Ｌ、２５９Ｉ（例えば、Ｖ２５９Ｉ）及び３０８Ｆ（例えば、Ｖ３０８Ｆ）修飾、４３３Ｋ（例えば、Ｈ４３３Ｋ）及び４３４（例えば、４３４Ｙ）修飾、２５２、２５４、及び２５６（例えば、２５２Ｙ、２５４Ｔ、及び２５６Ｅ）修飾、２５０Ｑ及び４２８Ｌ修飾（例えば、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ）、並びに３０７及び／又は３０８修飾（例えば、３０８Ｆ又は３０８Ｐ）を含む。更に別の実施形態において、修飾は、２６５Ａ（例えば、Ｄ２６５Ａ）及び／又は２９７Ａ（例えば、Ｎ２９７Ａ）修飾を含む。
例えば、本発明は、２５０Ｑ及び２４８Ｌ（例えば、Ｔ２５０Ｑ及びＭ２４８Ｌ）、２５２Ｙ、２５４Ｔ、及び２５６Ｅ（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ）、４２８Ｌ及び４３４Ｓ（例えば、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ）、２５７Ｉ及び３１１Ｉ（例えば、Ｐ２５７Ｉ及びＱ３１１Ｉ）、２５７Ｉ及び４３４Ｈ（例えば、Ｐ２５７Ｉ及びＮ４３４Ｈ）、３７６Ｖ及び４３４Ｈ（例えば、Ｄ３７６Ｖ及びＮ４３４Ｈ）、３０７Ａ、３８０Ａ、及び４３４Ａ（例えば、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、及びＮ４３４Ａ）、並びに４３３Ｋ及び４３４Ｆ（例えば、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ）からなる群から選択される変異の１つ以上の対又は群を含むＦｃドメインを含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含む。前述のＦｃドメイン変異、及び本明細書に開示される抗体可変ドメイン内の他の変異の全ての可能な組み合わせが、本発明の範囲内で熟慮される。
様々な実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、２つ以上の免疫グロブリンアイソタイプに由来する配列を組み合わせる重鎖定常領域を含む。例えば、キメラ重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、若しくはヒトＩｇＧ４ ＣＨ２領域に由来するＣＨ２配列の一部又は全部、及びヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、若しくはヒトＩｇＧ４に由来するＣＨ３配列の一部又は全部を含み得る。キメラ重鎖定常領域はまた、キメラヒンジ領域を含み得る。例えば、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域、ヒトＩｇＧ２ヒンジ領域、又はヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列と組み合わせられた、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域、ヒトＩｇＧ２ヒンジ領域、又はヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」配列を含み得る。本明細書に記載の抗体のうちのいずれかに含まれ得るキメラ重鎖定常領域の具体的な例は、Ｎ末端からＣ末端に、［ＩｇＧ４ ＣＨ１］－［ＩｇＧ４上部ヒンジ］－［ＩｇＧ２下部ヒンジ］－［ＩｇＧ４ ＣＨ２］－［ＩｇＧ４ ＣＨ３］を含む。本明細書に記載の抗体のうちのいずれかに含まれ得るキメラ重鎖定常領域の別の例は、Ｎ末端からＣ末端に、［ＩｇＧ１ ＣＨ１］－［ＩｇＧ１上部ヒンジ］－［ＩｇＧ２下部ヒンジ］－［ＩｇＧ４ ＣＨ２］－［ＩｇＧ１ ＣＨ３］を含む。本発明の抗体のいずれかに含まれ得るキメラ重鎖定常領域のこれら及び他の例は、国際公開第２０１４／１２１０８７号（８５５０－ＷＯ）に記載される。これらの一般的な構造配置を有するキメラ重鎖定常領域及びその変異型は、改変されたＦｃ受容体結合を有し得、これは、Ｆｃエフェクター機能に影響を及ぼす。
様々な実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、ヒンジドメインを含む重鎖定常領域を含み、ヒンジドメイン内の位置２３３～２３６は、Ｇ、Ｇ、Ｇ、及び非占有；Ｇ、Ｇ、非占有、及び非占有；Ｇ、非占有、非占有、及び非占有；又は全て非占有であり得、位置は、ＥＵ番号付けによって番号付けされる。任意に、重鎖定常領域は、Ｎ末端からＣ末端まで、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む。任意に、重鎖定常領域は、Ｎ末端からＣ末端まで、ＣＨ１ドメイン、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む。任意に、存在する場合、ＣＨ１領域、存在する場合、ヒンジ領域の残部、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域は、同じヒトアイソタイプである。任意に、存在する場合、ＣＨ１領域、存在する場合、ヒンジ領域の残部、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域は、ヒトＩｇＧ１である。任意に、存在する場合、ＣＨ１領域、存在する場合、ヒンジ領域の残部、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域は、ヒトＩｇＧ２である。任意に、存在する場合、ＣＨ１領域、存在する場合、ヒンジ領域の残部、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域は、ヒトＩｇＧ４である。任意に、定常領域は、プロテインＡへの結合を低減するように修飾されたＣＨ３ドメインを有する。本発明の抗体のいずれかに含めることができる修飾された重鎖定常領域のこれら及び他の例は、国際公開第２０１６／１６１０１０号（１０１４０ＷＯ０１）に記載される。
エピトープマッピング及び関連技法
本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質内（例えば、スパイクタンパク質ＲＢＤ内）に見られる１つ以上のアミノ酸と相互作用する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含む。抗体が結合するエピトープは、スパイクタンパク質ＲＢＤ内に位置する３つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０以上）のアミノ酸の単一連続配列からなってもよい。あるいは、エピトープは、スパイクタンパク質ＲＢＤ内に位置する複数の非連続アミノ酸（又はアミノ酸配列）からなってもよい。
当業者に知られている様々な技術を使用して、抗体がポリペプチド又はタンパク質の内部にある「１つ以上のアミノ酸と相互作用する」かどうかを判定することができる。例示的な技法としては、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．，ＮＹ）に記載されている日常的なクロス遮断アッセイ、アラニンスキャニング変異分析、ペプチドブロット分析（Ｒｅｉｎｅｋｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２４８：４４３－４６３（２００４））、及びペプチド切断分析が挙げられる。加えて、エピトープ切除、エピトープ抽出、及び抗原の化学修飾などの方法を採用することができる（Ｔｏｍｅｒ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ９：４８７－４９６（２０００））。抗体が相互作用するポリペプチドの内部にあるアミノ酸を同定するために使用することができる別の方法は、質量分析によって検出される水素／重水素交換である。一般的にいえば、水素／重水素交換法は、関心対象のタンパク質を重水素標識した後、抗体を重水素標識タンパク質へ結合させることを包含する。次に、タンパク質／抗体複合体を水に移して、抗体によって保護されている残基（重水素標識されたままである）を除く全ての残基で水素－重水素交換を生じさせる。抗体の解離後、標的タンパク質をプロテアーゼ切断及び質量分析へ供し、それにより、抗体が相互作用する特異的アミノ酸に対応する重水素標識残基を明らかにする。例えば、Ｅｈｒｉｎｇ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７（２）：２５２－２５９（１９９９）、Ｅｎｇｅｎ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７３：２５６Ａ－２６５Ａ（２００１）を参照されたい。
本発明は、上述の特定の例示的な抗体（例えば、ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、又はｍＡｂ１０９８９）のうちのいずれかと同じエピトープに結合する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を更に含む。同様に、本発明はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質への結合について、本明細書に記載の特定の例示的な抗体（例えば、ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、又はｍＡｂ１０９８９）のうちのいずれかと競合する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含む。
当該技術分野で即知であり、本明細書に例示される通例の方法を使用することによって、抗体が参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体と同じエピトープに結合するか、又は結合について参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体と競合するかを容易に決定することができる。例えば、試験抗体が本明細書で考察される参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体と同じエピトープに結合するかを決定するために、参照抗体はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質と結合させておく。次に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合する試験抗体の能力を評価する。試験抗体が、参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体との飽和結合後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質へ結合することができる場合、試験抗体は参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体とは異なるエピトープへ結合すると結論づけることができる。その一方で、試験抗体が、参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体との飽和結合後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合することができない場合、試験抗体は、本明細書で考察される参照抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体によって結合したエピトープと同じエピトープに結合し得る。次に、試験抗体の結合の観察された欠失が、実際に、参照抗体と同じエピトープへの結合によるものであるか、それとも立体遮断（又は別の現象）が、観察された結合の欠失の原因であるのかを確認するために、更なる通例の実験（例えば、ペプチド変異及び結合分析）を実施することができる。この種の実験は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、フローサイトメトリ、又は当該技術分野で利用可能な任意の他の定量的若しくは定性的な抗体結合アッセイを使用して実施することができる。本発明のある特定の実施形態によると、例えば、１、５、１０、２０、又は１００倍過剰の一方の抗体が、競合的結合アッセイで測定した場合、少なくとも５０％、しかし好ましくは７５％、９０％、更には９９％で他方の抗体の結合を阻害する場合に、２つの抗体は、同じ（又は重複する）エピトープに結合する（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：１４９５－１５０２（１９９０）を参照されたい）。代替的に、一方の抗体の結合を減少又は排除する抗原における本質的に全てのアミノ酸変異が、もう一方の抗体の結合を減少又は排除する場合、２つの抗体は、同じエピトープと結合するとみなされる。一方の抗体の結合を低減又は排除するアミノ酸変異のサブセットのみが他方の結合を低減又は排除する場合、２つの抗体は「重複エピトープ」を有するとみなされる。
ヒト抗体の調製
完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成するための方法は、当該技術分野で既知である。任意のそのような既知の方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本発明の文脈において使用され得る。
完全ヒトモノクローナル抗体を生成するために、例えば、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術、又は任意の他の既知の方法を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。抗体を、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について特徴付けし選択する。必要ならば、マウス定常領域を所望のヒト定常領域、例えば、野生型又は修飾ＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４と置き換えて、完全ヒト抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を生成する。選択される定常領域は特異的用途に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合特徴及び標的特異性特徴は、可変領域に存在する。ある特定の例では、完全ヒト抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、抗原陽性Ｂ細胞から直接単離される。
生物学的等価物
本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体及び抗体断片は、記載の抗体のものとは異なるが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。このような変異体抗体及び抗体断片は、親配列と比較してアミノ酸の１つ以上の付加、欠失、又は置換を含むが、説明された抗体の生物学的活性とは本質的に等価である生物学的活性を呈する。同様に、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体コードＤＮＡ配列は、開示された配列と比較して、ヌクレオチドの１つ以上の付加、欠失、又は置換を含むが、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体又は抗体断片と本質的に生物学的に等価である抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体又は抗体断片をコードする配列を包含する。
例えば、単回用量又は複数回用量のいずれかである類似の実験条件下の同じモル用量で投与される際に、それらが、吸収の速度及び程度が著しい差異を示さない医薬等価物又は医薬代替物である場合、２つの抗体は、生物学的等価とみなされる。いくつかの抗体は、これらの吸収の程度において等価であるが、吸収速度は等価ではなく、また吸収速度のそのような差が意図的であり、かつ標識する際に反映されているため生物学的に等価とみなされ得る場合、等価物又は医薬代替物とみなされ、例えば長期使用に及ぼす有効な身体薬物濃度の達成に必須ではなく、かつ研究される特定の薬物生成物にとって医学的に有意ではないとみなされる。
一実施形態では、２つの抗体は、それらの安全性、純度、及び効力において臨床的に意味のある差異がない場合、生物学的等価である。
一実施形態では、２つの抗体は、そのような切り替えを伴わない持続療法と比較して、免疫原性の臨床的に著しい変化、又は有効性の減衰を含む有害作用のリスクの期待される増加を伴わずに参照生成物と生物学的生成物との間で患者が１回以上切り替えられることができる場合、生物学的等価である。
一実施形態では、２つの抗体は、それらが両方とも、使用条件についての共通の作用機序によって、そのような機序が既知である範囲で作用する場合、生物学的に等価である。
生物学的等価性は、インビボ及びインビトロの方法によって実証され得る。生物学的等価性尺度には、例えば、（ａ）抗体又はその代謝産物の濃度が、血液、血漿、血清、又は他の生物学的流体において時間の関数として測定される、ヒト又は他の哺乳動物におけるインビボ試験、（ｂ）ヒトインビボバイオアベイラビリティデータと相関しており、かつ合理的に予測的なインビトロ試験、（ｃ）抗体（又はその標的）の適切な急性薬理効果を時間の関数として測定する、ヒト又は他の哺乳動物におけるインビボ試験、及び（ｄ）抗体の安全性、有効性、又はバイオアベイラビリティ若しくは生物学的等価性を確立する十分に制御された臨床試験が含まれる。
本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の生物学的に等価な変異型は、例えば、残基若しくは配列の様々な置換を生じさせること、又は生物学的活性に必要とされない末端若しくは内部の残基若しくは配列を欠失させることによって構築され得る。例えば、生物学的活性にとって必須ではないシステイン残基は、再生の際の不必要又は不正確な分子内ジスルフィド架橋の形成を防止するために、欠失又は他のアミノ酸で置換することができる。他の背景では、生物学的に等価の抗体には、抗体のグリコシル化特徴を修飾するアミノ酸変化、例えば、グリコシル化を排除又は除去する変異を含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体変異型が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、その定常領域グリコシル化においてフコースを欠く。抗体組成物中のフコースを測定する方法は、当該技術分野、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４０９，８３８号（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。いくつかの実施形態では、フコースは、抗体分子の集団を含む組成物において検出不能である。いくつかの実施形態では、フコースを欠く抗体は、増強されたＡＤＣＣ活性を有する。
いくつかの実施形態では、フコースを欠く抗体は、タンパク質をフコシル化するそれらの能力を欠いている、すなわち、タンパク質をフコシル化する能力が低減又は排除されている細胞株を使用して生成することができる。グリカンのフコシル化は、デノボ経路又はサルベージ経路を介したＧＤＰ－フコースの合成を必要とし、その両方は、グリカンの還元末端の第１のＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）部分へのフコース分子の添加につながるいくつかの酵素の連続的な機能を伴う。ＧＤＰ－フコースの産生に関与するデノボ経路の２つの主要な酵素は、ＧＤＰ－Ｄ－マンノース－４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）及びＧＤＰ－ケト－６－デオキシマンノース－３，５－エピメラーゼ，４－レダクターゼ（ＦＸ）である。フコースがない場合、これらの２つのデノボ経路酵素（ＧＭＤ及びＦＸ）は、マンノース及び／又はグルコースをＧＤＰ－フコースに変換し、次いで、これは、９つのフコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ１～９）が、グリカンの第１のＧｌｃＮＡｃ分子のフコシル化と協調して作用する、ゴルジ複合体に輸送される。しかしながら、フコースの存在下で、サルベージ経路酵素、フコースキナーゼ、及びＧＤＰ－フコースピロホスホリラーゼは、フコースをＧＤＰ－フコースに変換する。
タンパク質をフコシル化するそれらの能力が欠けている細胞株は、当該技術分野において記載されている。いくつかの実施形態では、タンパク質をフコシル化するその能力が欠けている細胞株は、１つ以上の機能的フコシルトランスフェラーゼの欠如をもたらす、内因性ＦＵＴ１～９の遺伝子のうちの１つ以上における変異又は遺伝子修飾を含む哺乳動物細胞株（例えば、ＣＨＯ細胞株、例えば、ＣＨＯ Ｋ１、ＤＸＢ－１１ ＣＨＯ、Ｖｅｇｇｉｅ－ＣＨＯ）である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞株は、内因性ＦＵＴ８遺伝子（例えば、米国特許第７，２１４，７７５号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）及び米国特許第７，７３７，７２５号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、ＦＵＴ８遺伝子が破壊され、細胞株における機能的α１，６－フコシルトランスフェラーゼの欠如をもたらす、ＦＵＴ８ノックアウト細胞株）の変異を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞株は、細胞株において機能的ＧＭＤの欠如をもたらす（例えば、米国特許第７，７３７，７２５号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、ＧＭＤ遺伝子が破壊されているＧＭＤノックアウト細胞株）内因性ＧＭＤ遺伝子における変異又は遺伝子修飾を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞株は、機能的Ｆｘタンパク質の欠如をもたらす、内因性Ｆｘ遺伝子における変異又は遺伝子修飾を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞株は、内因性Ｆｘ遺伝子が破壊されたＦｘノックアウト細胞株である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７３７，７２５号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞株は、温度感受性表現型を付与する内因性Ｆｘ変異における変異（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４０９，８３８号（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されているように）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質をフコシル化するその能力を欠いている哺乳動物細胞株は、ある特定のレクチン、例えば、Ｌｅｎｓ ｃｕｌｉｎａｒｉｓレクチンに対する耐性に基づいて選択された細胞株である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４０９，８３８号（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を参照されたい。
治療製剤及び投与
本発明の方法及び使用において使用される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体又は抗原結合断片は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を用いた薬学的組成物における投与のために製剤化され得る。薬学的組成物は、適切な担体、賦形剤、及び改善された移動、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と共に製剤化される。多くの適切な製剤は、薬剤師全員に既知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて認めることができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、ベシクル（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡなど）を含む脂質（カチオン性又はアニオン性）、ＤＮＡ複合体、無水吸収ペースト、水中油エマルション及び油中水エマルション、エマルションカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、並びにカーボワックスを含む半固体混合物が含まれる。Ｓｅｅ ａｌｓｏ Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１（１９９８）も参照されたい。
ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７は、重度急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）スパイク（Ｓ）糖タンパク質上の異なる非重複エピトープに同時に結合するヒトＩｇＧ１ ｍＡｂである。ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶと呼ばれる抗体カクテルにおいて見出すことができる組み合わせであるｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７は、チャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ、ＣＨＯ）細胞懸濁培養において、組換えＤＮＡ技術によって産生され、それぞれ、およそ１４５．２３ｋＤａ及び１４４．１４ｋＤａの分子量を有し得る。本明細書に記載の抗体（例えば、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７）は、個別に又は共製剤化され得る。例えば、共製剤化された組成物は、投与（例えば、静脈内又は皮下）を簡素化するために使用することができ、一方、個々の製剤は投与においてより柔軟性を提供する。特定の実施形態では、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７）と称される組成物中の２つの抗体は、共製剤化され得るか、又は２つの抗体は、個別に製剤化され、投与前に組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７注射液は、ｐＨ６．０の滅菌の防腐剤を含まない透明からわずかに乳白色で、無色から淡黄色の溶液である。いくつかの実施形態では、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、１２０ｍｇ／ｍＬ
の抗体、１０ｍＭヒスチジン、８％（ｗ／ｖ）スクロース、及び０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、
ｐＨ６．０として製剤化することができる。各抗体について２つの強度が利用可能である：２．５ｍＬ中３００ｍｇ、及び
１１．１ｍＬ中１３３２ｍｇ。いくつかの実施形態では、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７は各々、３００ｍｇの抗体（例えば、２．５ｍＬの溶液中）バイアル又は１３３２ｍｇの抗体（例えば、１１．１ｍＬの溶液中）のバイアルとして入手可能である。各バイアルの例示的な内容物を以下に示す。
３００ｍｇバイアル
●ｍＡｂ１０９３３：各２．５ｍＬの溶液は、３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３、Ｌ－ヒスチジン（１．９ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物（２．７ｍｇ）、ポリソルベート８０（２．５ｍｇ）、スクロース（２００ｍｇ）、及び注射用水、ＵＳＰを含む。ｐＨは６．０である。
●ｍＡｂ１０９８７：各２．５ｍＬの溶液は、３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７、Ｌ－ヒスチジン（１．９ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物（２．７ｍｇ）、ポリソルベート８０（２．５ｍｇ）、スクロース（２００ｍｇ）、及び注射用水、ＵＳＰを含む。ｐＨは６．０である。
１３３２ｍｇバイアル
●ｍＡｂ１０９３３：各１１．１ｍＬの溶液は、１３３２ｍｇのｍＡｂ１０９３３、Ｌ－ヒスチジン（８．３ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物（１２．１ｍｇ）、ポリソルベート８０（１１．１ｍｇ）、スクロース（８８８ｍｇ）、及び注射用水、ＵＳＰを含む。ｐＨは６．０である。
●ｍＡｂ１０９８７：各１１．１ｍＬの溶液は、１３３２ｍｇのｍＡｂ１０９８７、Ｌ－ヒスチジン（８．３ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物（１２．１ｍｇ）、ポリソルベート８０（１１．１ｍｇ）、スクロース（８８８ｍｇ）、及び注射用水、ＵＳＰを含む。ｐＨは６．０である。
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢及び大きさ、状態、投与経路などに応じて変わり得る。好ましい用量は、典型的には体重又は体表面積に従って計算される。本発明の抗体が成人患者を治療するために使用される場合、本発明の抗体を通常は約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重の単回投与で、より好ましくは約０．０２～約７、約０．０３～約５、又は約０．０５～約３ｍｇ／ｋｇ体重で静脈内投与することが有利であり得る。容態の重症度に応じて、治療の頻度及び期間を調整することができる。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を投与するための有効投与量及びスケジュールは、実験的に決定され得、例えば、患者の進行は、定期的な評価によって監視され得、それに応じて用量が調整される。更に、投与量の種間スケーリングは、当該技術分野において周知の方法を用いて実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｒｅｓ ８：１３５１（１９９１））。
様々な送達系が既知であり、本発明の薬学的組成物を投与するために使用することができ、例えば、リポソーム封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、本発明の抗体又は他の治療用タンパク質を発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスである（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６２：４４２９－４４３２（１９８７）を参照されたい）。本発明の抗体及び他の治療活性成分はまた、遺伝子療法技術によって送達され得る。導入方法には、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路及び経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入若しくはボーラス注射によって、上皮若しくは粘膜皮膚内層（linings）（例えば、口腔粘膜、直腸、及び腸粘膜など）を介した吸収によって投与することができ、かつ他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は全身又は局所であり得る。
薬学的組成物は、標準的な針及び注射器を用いて皮下に又は静脈内に送達することができる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の薬学的組成物を送達する際の適用を容易にする。このようなペン型送達デバイスは、再利用可能又は使い捨て可能であり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、概して、薬学的組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。一度、カートリッジ内の薬学的組成物が全て投与され、カートリッジが空になると、この空のカートリッジは容易に廃棄することができ、薬学的組成物を含む新しいカートリッジと容易に交換することができる。次に、ペン型送達デバイスは再利用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいて、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、このデバイス内の貯蔵器の中に保持された薬学的組成物が事前に充填されている。貯蔵器から薬学的組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
数多くの再利用可能なペン型及び自動注射送達デバイスは、本明細書で考察される薬学的組成物の皮下送達の用途を有する。例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されず、ほんの数種類しか挙げていない。本発明の薬学的組成物の皮下送達での用途を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注射器（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）及びＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の状況において、薬学的組成物は、徐放系で送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。更に別の実施形態では、徐放系を組成物の標的の近傍に配置することができ、それによって全身用量のほんの一部のみが必要となる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８を参照されたい）。他の徐放系は、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）による総説で考察されている。
注射可能な調製物には、静脈内注射、皮下注射、皮内注射、及び筋肉内注射、点滴注入などのための剤形が含まれてもよい。これらの注射可能な調製物は、公に知られている方法によって調製され得る。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射用に従来通り使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中に上述の抗体又はその塩を溶解、懸濁、又は乳化させることによって調製されてもよい。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の助剤を含有する等張溶液がある。
併用療法
場合によっては、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、更なる治療薬と共に投与することができる。いくつかの実施形態において、更なる治療薬は、抗ウイルス薬又はワクチンである。いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、抗炎症剤、抗マラリア剤、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。場合によっては、抗マラリア剤は、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである。場合によっては、抗炎症剤は、サリルマブ、トシリズマブ、又はギムシルマブなどの抗体である。いくつかの実施形態において、更なる治療薬は、表１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む二次抗体又は抗原結合断片である。
更なる治療薬は、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の投与前に対象に投与され得るか、又は使用され得る。例えば、第１の成分が、第２の成分の投与／使用の１週間前、７２時間前、６０時間前、４８時間前、３６時間前、２４時間前、１２時間前、６時間前、５時間前、４時間前、３時間前、２時間前、１時間前、３０分前、１５分前、１０分前、５分前、又は１分未満に投与／使用される場合、第１の成分は、第２の成分の「前に」投与／使用されるとみなされ得る。他の実施形態では、更なる治療薬は、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の投与後に対象に投与されるか、又は使用され得る。例えば、第１の成分が第２の成分の投与／使用の１分後、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、７２時間後に投与／使用される場合、第１の成分は、第２の成分の「後に」投与／使用されるとみなされ得る。更に他の実施形態では、更なる治療薬は、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の投与と同時に対象に投与されるか、又は使用され得る。本発明の目的のための「同時」投与には、例えば、対象への抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体及び追加の治療活性成分の、単一剤形での、又は互いに約３０分以内に対象へ投与される別個の剤形での投与が含まれる。別個の剤形で投与される場合、各剤形は、同じ経路を介して投与され得る（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質及び追加の治療活性成分の両方が静脈内、皮下などに投与され得る）。いずれの事象においても、単回剤形で、同じ経路による別個の剤形で、又は異なる経路による別個の剤形でこの成分を投与することは全て、本開示の目的のために、「同時投与」とみなされる。本開示の目的のために、更なる治療薬の投与「の前の」、「と同時の」、又は「の後の」抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の投与は、更なる治療薬「と組み合わせた」抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の投与とみなされる。
投与量
対象に投与され得る活性成分の量（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体、又は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体と組み合わせて与えられる他の治療薬）は、一般に、本明細書の他の箇所で考察されるように、治療有効量である。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約２０ｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、１．５ｇ、約１．６ｇ、約１．７ｇ、約１．８ｇ、約１．９ｇ、約２ｇ、約２．１ｇ、約２．２ｇ、約２．３ｇ、約２．４ｇ、約２．５ｇ、約２．６ｇ、約２．７ｇ、約２．８ｇ、約２．９ｇ、約３ｇ、約３．１ｇ、約３．２ｇ、約３．３ｇ、約３．４ｇ、約３．５ｇ、約３．６ｇ、約３．７ｇ、約３．８ｇ、約３．９ｇ、約４ｇ、約４．１ｇ、約４．２ｇ、約４．３ｇ、約４．４ｇ、約４．５ｇ、約４．６ｇ、約４．７ｇ、約４．８ｇ、約４．９ｇ、約５ｇ、約５．１ｇ、約５．２ｇ、約５．３ｇ、約５．４ｇ、約５．５ｇ、約５．６ｇ、約５．７ｇ、約５．８ｇ、約５．９ｇ、約６ｇ、約６．１ｇ、約６．２ｇ、約６．３ｇ、約６．４ｇ、約６．５ｇ、約６．６ｇ、約６．７ｇ、約６．８ｇ、約、６．９ｇ、約７ｇ、約７．１ｇ、約７．２ｇ、約７．３ｇ、約７．４ｇ、約７．５ｇ、約７．６ｇ、約７．７ｇ、約７．８ｇ、約７．９ｇ、約８ｇ、約８．１ｇ、約８．２ｇ、約８．３ｇ、約８．４ｇ、約８．５ｇ、約８．６ｇ、約８．７ｇ、約８．８ｇ、約８．９ｇ、約９ｇ、約９．１ｇ、約９．２ｇ、約９．３ｇ、約９．４ｇ、約９．５ｇ、約９．６ｇ、約９．７ｇ、約９．８ｇ、約９．９ｇ、約１０ｇ、約１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、約１４ｇ、約１５ｇ、約１６ｇ、約１７ｇ、約１８ｇ、約１９ｇ、又は約２０ｇのそれぞれの抗体であり得る。場合によっては、治療有効量は、０．１ｇ～３．５ｇである。場合によっては、治療有効量は、０．５ｇ～２ｇである。場合によっては、治療有効量は、０．８ｇ～１．６ｇである。場合によっては、治療有効量は、１．０ｇ～１．４ｇである。場合によっては、治療有効量は、１ｇ～７ｇである。場合によっては、治療有効量は、３ｇ～５ｇである。場合によっては、治療有効量は、３．５ｇ～４．５ｇである。上で考察されるこれらの実施形態のいずれかにおいて、用量は、単一抗体の用量、又は代替的に抗体の組み合わせの総用量を表し得る。例えば、２つの異なる抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を共投与することができ、各抗体の用量は、投与される総用量の半分を表す。
いくつかの実施形態では、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の組み合わせは、３００ｍｇ～２４００ｍｇの総用量で静脈内又は皮下に共投与される。場合によっては、総用量は、１００ｍｇ～５０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、総用量は、２００ｍｇ～４００ｍｇ、５００ｍｇ～７００ｍｇ、１０００ｍｇ～１４００ｍｇ、又は２０００ｍｇ～２８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、総用量は、２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５５０ｍｇ～６５０ｍｇ、１１５０ｍｇ～１２５０ｍｇ、又は２３００ｍｇ～２５００ｍｇである。場合によっては、総用量は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１２００ｍｇ、又は２４００ｍｇである。場合によっては、総用量は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、又は３０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、総用量は、２４００ｍｇであり、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、１２００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、総用量は１２００ｍｇであり、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、６００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、総用量は６００ｍｇであり、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、３００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、総用量は３００ｍｇであり、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、１５０ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、総用量は１２００ｍｇであり、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、６００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、総用量は６００ｍｇであり、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の各々は、３００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、各個々の抗体は、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～４００ｍｇ、５００ｍｇ～７００ｍｇ、又は２３００ｍｇ～２５００ｍｇの用量で投与される。場合によっては、各個々の抗体は、１２４ｍｇ～１７５ｍｇ、２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５５０ｍｇ～６５０ｍｇ、又は１１５０ｍｇ～１２５０ｍｇの用量で投与される。
個々の用量に含まれる抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体又は他の治療薬の量は、患者の体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム単位（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、患者の体重の約０．０００１～約２００ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１．０ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１６．５ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１８．５ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、１９．５ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．５ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２１．５ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２３．５ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２４．５ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、２５．５ｍｇ／ｋｇ、２６．０ｍｇ／ｋｇ、２６．５ｍｇ／ｋｇ、２７．０ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、２８．０ｍｇ／ｋｇ、２８．５ｍｇ／ｋｇ、２９．０ｍｇ／ｋｇ、２９．５ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３０．５ｍｇ／ｋｇ、３１．０ｍｇ／ｋｇ、３１．５ｍｇ／ｋｇ、３２．０ｍｇ／ｋｇ、３２．５ｍｇ／ｋｇ、３３．０ｍｇ／ｋｇ、３３．５ｍｇ／ｋｇ、３４．０ｍｇ／ｋｇ、３４．５ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、３５．５ｍｇ／ｋｇ、３６．０ｍｇ／ｋｇ、３６．５ｍｇ／ｋｇ、３７．０ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、３８．０ｍｇ／ｋｇ、３８．５ｍｇ／ｋｇ、３９．０ｍｇ／ｋｇ、３９．５ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４０．５ｍｇ／ｋｇ、４１．０ｍｇ／ｋｇ、４１．５ｍｇ／ｋｇ、４２．０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４３．０ｍｇ／ｋｇ、４３．５ｍｇ／ｋｇ、４４．０ｍｇ／ｋｇ、４４．５ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、４５．５ｍｇ／ｋｇ、４６．０ｍｇ／ｋｇ、４６．５ｍｇ／ｋｇ、４７．０ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、４８．０ｍｇ／ｋｇ、４８．５ｍｇ／ｋｇ、４９．０ｍｇ／ｋｇ、４９．５ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、５０．５ｍｇ／ｋｇ、５１．０ｍｇ／ｋｇ、５１．５ｍｇ／ｋｇ、５２．０ｍｇ／ｋｇ、５２．５ｍｇ／ｋｇ、５３．０ｍｇ／ｋｇ、５３．５ｍｇ／ｋｇ、５４．０ｍｇ／ｋｇ、５４．５ｍｇ／ｋｇ、５５．０ｍｇ／ｋｇ、５５．５ｍｇ／ｋｇ、５６．０ｍｇ／ｋｇ、５６．５ｍｇ／ｋｇ、５７．０ｍｇ／ｋｇ、５７．５ｍｇ／ｋｇ、５８．０ｍｇ／ｋｇ、５８．５ｍｇ／ｋｇ、５９．０ｍｇ／ｋｇ、５９．５ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、６０．５ｍｇ／ｋｇ、６１．０ｍｇ／ｋｇ、６１．５ｍｇ／ｋｇ、６２．０ｍｇ／ｋｇ、６２．５ｍｇ／ｋｇ、６３．０ｍｇ／ｋｇ、６３．５ｍｇ／ｋｇ、６４．０ｍｇ／ｋｇ、６４．５ｍｇ／ｋｇ、６５．０ｍｇ／ｋｇ、６５．５ｍｇ／ｋｇ、６６．０ｍｇ／ｋｇ、６６．５ｍｇ／ｋｇ、６７．０ｍｇ／ｋｇ、６７．５ｍｇ／ｋｇ、６８．０ｍｇ／ｋｇ、６８．５ｍｇ／ｋｇ、６９．０ｍｇ／ｋｇ、６９．５ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、７０．５ｍｇ／ｋｇ、７１．０ｍｇ／ｋｇ、７１．５ｍｇ／ｋｇ、７２．０ｍｇ／ｋｇ、７２．５ｍｇ／ｋｇ、７３．０ｍｇ／ｋｇ、７３．５ｍｇ／ｋｇ、７４．０ｍｇ／ｋｇ、７４．５ｍｇ／ｋｇ、７５．０ｍｇ／ｋｇ、７５．５ｍｇ／ｋｇ、７６．０ｍｇ／ｋｇ、７６．５ｍｇ／ｋｇ、７７．０ｍｇ／ｋｇ、７７．５ｍｇ／ｋｇ、７８．０ｍｇ／ｋｇ、７８．５ｍｇ／ｋｇ、７９．０ｍｇ／ｋｇ、７９．５ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、８０．５ｍｇ／ｋｇ、８１．０ｍｇ／ｋｇ、８１．５ｍｇ／ｋｇ、８２．０ｍｇ／ｋｇ、８２．５ｍｇ／ｋｇ、８３．０ｍｇ／ｋｇ、８３．５ｍｇ／ｋｇ、８４．０ｍｇ／ｋｇ、８４．５ｍｇ／ｋｇ、８５．０ｍｇ／ｋｇ、８５．５ｍｇ／ｋｇ、８６．０ｍｇ／ｋｇ、８６．５ｍｇ／ｋｇ、８７．０ｍｇ／ｋｇ、８７．５ｍｇ／ｋｇ、８８．０ｍｇ／ｋｇ、８８．５ｍｇ／ｋｇ、８９．０ｍｇ／ｋｇ、８９．５ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、９０．５ｍｇ／ｋｇ、９１．０ｍｇ／ｋｇ、９１．５ｍｇ／ｋｇ、９２．０ｍｇ／ｋｇ、９２．５ｍｇ／ｋｇ、９３．０ｍｇ／ｋｇ、９３．５ｍｇ／ｋｇ、９４．０ｍｇ／ｋｇ、９４．５ｍｇ／ｋｇ、９５．０ｍｇ／ｋｇ、９５．５ｍｇ／ｋｇ、９６．０ｍｇ／ｋｇ、９６．５ｍｇ／ｋｇ、９７．０ｍｇ／ｋｇ、９７．５ｍｇ／ｋｇ、９８．０ｍｇ／ｋｇ、９８．５ｍｇ／ｋｇ、９９．０ｍｇ／ｋｇ、９９．５ｍｇ／ｋｇ、１００．０ｍｇ／ｋｇ、１００．５ｍｇ／ｋｇ、１０１．０ｍｇ／ｋｇ、１０１．５ｍｇ／ｋｇ、１０２．０ｍｇ／ｋｇ、１０２．５ｍｇ／ｋｇ、１０３．０ｍｇ／ｋｇ、１０３．５ｍｇ／ｋｇ、１０４．０ｍｇ／ｋｇ、１０４．５ｍｇ／ｋｇ、１０５．０ｍｇ／ｋｇ、１０５．５ｍｇ／ｋｇ，１０６．０ｍｇ／ｋｇ、１０６．５ｍｇ／ｋｇ、１０７．０ｍｇ／ｋｇ、１０７．５ｍｇ／ｋｇ、１０８．０ｍｇ／ｋｇ、１０８．５ｍｇ／ｋｇ、１０９．０ｍｇ／ｋｇ、１０９．５ｍｇ／ｋｇ、１１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１１．０ｍｇ／ｋｇ、１１１．５ｍｇ／ｋｇ、１１２．０ｍｇ／ｋｇ、１１２．５ｍｇ／ｋｇ、１１３．０ｍｇ／ｋｇ、１１３．５ｍｇ／ｋｇ、１１４．０ｍｇ／ｋｇ、１１４．５ｍｇ／ｋｇ、１１５．０ｍｇ／ｋｇ、１１５．５ｍｇ／ｋｇ、１１６．０ｍｇ／ｋｇ、１１６．５ｍｇ／ｋｇ、１１７．０ｍｇ／ｋｇ、１１７．５ｍｇ／ｋｇ、１１８．０ｍｇ／ｋｇ、１１８．５ｍｇ／ｋｇ、１１９．０ｍｇ／ｋｇ、１１９．５ｍｇ／ｋｇ、１２０．０ｍｇ／ｋｇ、１２０．５ｍｇ／ｋｇ、１２１．０ｍｇ／ｋｇ、１２１．５ｍｇ／ｋｇ、１２２．０ｍｇ／ｋｇ、１２２．５ｍｇ／ｋｇ、１２３．０ｍｇ／ｋｇ、１２３．５ｍｇ／ｋｇ、１２４．０ｍｇ／ｋｇ、１２４．５ｍｇ／ｋｇ、１２５．０ｍｇ／ｋｇ、１２５．５ｍｇ／ｋｇ、１２６．０ｍｇ／ｋｇ、１２６．５ｍｇ／ｋｇ、１２７．０ｍｇ／ｋｇ、１２７．５ｍｇ／ｋｇ、１２８．０ｍｇ／ｋｇ、１２８．５ｍｇ／ｋｇ、１２９．０ｍｇ／ｋｇ、１２９．５ｍｇ／ｋｇ、１３０．０ｍｇ／ｋｇ、１３０．５ｍｇ／ｋｇ、１３１．０ｍｇ／ｋｇ、１３１．５ｍｇ／ｋｇ、１３２．０ｍｇ／ｋｇ、１３２．５ｍｇ／ｋｇ、１３３．０ｍｇ／ｋｇ、１３３．５ｍｇ／ｋｇ、１３４．０ｍｇ／ｋｇ、１３４．５ｍｇ／ｋｇ、１３５．０ｍｇ／ｋｇ、１３５．５ｍｇ／ｋｇ、１３６．０ｍｇ／ｋｇ、１３６．５ｍｇ／ｋｇ、１３７．０ｍｇ／ｋｇ、１３７．５ｍｇ／ｋｇ、１３８．０ｍｇ／ｋｇ、１３８．５ｍｇ／ｋｇ、１３９．０ｍｇ／ｋｇ、１３９．５ｍｇ／ｋｇ、１４０．０ｍｇ／ｋｇ、１４０．５ｍｇ／ｋｇ、１４１．０ｍｇ／ｋｇ、１４１．５ｍｇ／ｋｇ、１４２．０ｍｇ／ｋｇ、１４２．５ｍｇ／ｋｇ、１４３．０ｍｇ／ｋｇ、１４３．５ｍｇ／ｋｇ、１４４．０ｍｇ／ｋｇ、１４４．５ｍｇ／ｋｇ、１４５．０ｍｇ／ｋｇ、１４５．５ｍｇ／ｋｇ、１４６．０ｍｇ／ｋｇ、１４６．５ｍｇ／ｋｇ、１４７．０ｍｇ／ｋｇ、１４７．５ｍｇ／ｋｇ、１４８．０ｍｇ／ｋｇ、１４８．５ｍｇ／ｋｇ、１４９．０ｍｇ／ｋｇ、１４９．５ｍｇ／ｋｇ、１５０．０ｍｇ／ｋｇ、１５０．５ｍｇ／ｋｇ、１５１．０ｍｇ／ｋｇ、１５１．５ｍｇ／ｋｇ、１５２．０ｍｇ／ｋｇ、１５２．５ｍｇ／ｋｇ、１５３．０ｍｇ／ｋｇ、１５３．５ｍｇ／ｋｇ、１５４．０ｍｇ／ｋｇ、１５４．５ｍｇ／ｋｇ、１５５．０ｍｇ／ｋｇ、１５５．５ｍｇ／ｋｇ、１５６．０ｍｇ／ｋｇ、１５６．５ｍｇ／ｋｇ、１５７．０ｍｇ／ｋｇ、１５７．５ｍｇ／ｋｇ、１５８．０ｍｇ／ｋｇ、１５８．５ｍｇ／ｋｇ、１５９．０ｍｇ／ｋｇ、１５９．５ｍｇ／ｋｇ、１６０．０ｍｇ／ｋｇ、１６０．５ｍｇ／ｋｇ、１６１．０ｍｇ／ｋｇ、１６１．５ｍｇ／ｋｇ、１６２．０ｍｇ／ｋｇ、１６２．５ｍｇ／ｋｇ、１６３．０ｍｇ／ｋｇ、１６３．５ｍｇ／ｋｇ、１６４．０ｍｇ／ｋｇ、１６４．５ｍｇ／ｋｇ、１６５．０ｍｇ／ｋｇ、１６５．５ｍｇ／ｋｇ、１６６．０ｍｇ／ｋｇ、１６６．５ｍｇ／ｋｇ、１６７．０ｍｇ／ｋｇ、１６７．５ｍｇ／ｋｇ、１６８．０ｍｇ／ｋｇ、１６８．５ｍｇ／ｋｇ、１６９．０ｍｇ／ｋｇ、１６９．５ｍｇ／ｋｇ、１７０．０ｍｇ／ｋｇ、１７０．５ｍｇ／ｋｇ、１７１．０ｍｇ／ｋｇ、１７１．５ｍｇ／ｋｇ、１７２．０ｍｇ／ｋｇ、１７２．５ｍｇ／ｋｇ、１７３．０ｍｇ／ｋｇ、１７３．５ｍｇ／ｋｇ、１７４．０ｍｇ／ｋｇ、１７４．５ｍｇ／ｋｇ、１７５．０ｍｇ／ｋｇ、１７５．５ｍｇ／ｋｇ、１７６．０ｍｇ／ｋｇ、１７６．５ｍｇ／ｋｇ、１７７．０ｍｇ／ｋｇ、１７７．５ｍｇ／ｋｇ、１７８．０ｍｇ／ｋｇ、１７８．５ｍｇ／ｋｇ、１７９．０ｍｇ／ｋｇ、１７９．５ｍｇ／ｋｇ、１８０．０ｍｇ／ｋｇ、１８０．５ｍｇ／ｋｇ、１８１．０ｍｇ／ｋｇ、１８１．５ｍｇ／ｋｇ、１８２．０ｍｇ／ｋｇ、１８２．５ｍｇ／ｋｇ、１８３．０ｍｇ／ｋｇ、１８３．５ｍｇ／ｋｇ、１８４．０ｍｇ／ｋｇ、１８４．５ｍｇ／ｋｇ、１８５．０ｍｇ／ｋｇ、１８５．５ｍｇ／ｋｇ、１８６．０ｍｇ／ｋｇ、１８６．５ｍｇ／ｋｇ、１８７．０ｍｇ／ｋｇ、１８７．５ｍｇ／ｋｇ、１８８．０ｍｇ／ｋｇ、１８８．５ｍｇ／ｋｇ、１８９．０ｍｇ／ｋｇ、１８９．５ｍｇ／ｋｇ、１９０．０ｍｇ／ｋｇ、１９０．５ｍｇ／ｋｇ、１９１．０ｍｇ／ｋｇ、１９１．５ｍｇ／ｋｇ、１９２．０ｍｇ／ｋｇ、１９２．５ｍｇ／ｋｇ、１９３．０ｍｇ／ｋｇ、１９３．５ｍｇ／ｋｇ、１９４．０ｍｇ／ｋｇ、１９４．５ｍｇ／ｋｇ、１９５．０ｍｇ／ｋｇ、１９５．５ｍｇ／ｋｇ、１９６．０ｍｇ／ｋｇ、１９６．５ｍｇ／ｋｇ、１９７．０ｍｇ／ｋｇ、１９７．５ｍｇ／ｋｇ、１９８．０ｍｇ／ｋｇ、１９８．５ｍｇ／ｋｇ、１９９．０ｍｇ／ｋｇ、１９９．５ｍｇ／ｋｇ、又は２００．０ｍｇ／ｋｇ）で患者に投与され得る。
投与レジメン
本発明のある特定の実施形態によれば、活性成分（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体）の複数回用量は、既定される時間経過にわたって対象に投与され得る。本発明のこの態様による方法は、本発明の活性成分の複数回用量を対象に連続的に投与することを含む。本発明で使用する場合、「連続的に投与すること」は、活性成分の各用量が、異なる時点、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間、又は数ヶ月）よって分けられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明には、活性成分の単回初期用量、続いて活性成分の１回以上の二次用量、続いて任意に活性成分の１回以上の三次用量を患者に連続的に投与することを含む方法が含まれる。
「初期用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、活性成分、例えば、本発明の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体、又は本発明の併用療法、例えば、２つの異なる抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の投与の時間的配列を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）である。「二次用量」は、初期投与後に投与される用量であり、「三次用量」は、二次用量後に投与される用量である。初期用量、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の活性成分、例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体を含み得るが、概して、投与頻度に関して互いに異なり得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期用量、二次用量、及び／又は三次用量に含まれる抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の量は、治療経過中、互いに異なる（例えば、必要に応じて上下に調整される）。ある特定の実施形態では、２回以上（例えば、２回、３回、４回、又は５回）の用量が治療レジメンの開始時において「負荷用量（loading dose）」として投与され、続いてより低い頻度に基づいて投与される後続用量（例えば、「維持用量」）が投与される。
本発明のある特定の例示的な実施形態では、各二次用量及び／又は三次用量は、直前の用量の１～２６（例えば、１、１１／２、２、２１／２、３、３１／２、４、４１／２、５、５１／２、６、６１／２、７、７１／２、８、８１／２、９、９１／２、１０、１０１／２、１１、１１１／２、１２、１２１／２、１３、１３１／２、１４、１４１／２、１５、１５１／２、１６、１６１／２、１７、１７１／２、１８、１８１／２、１９、１９１／２、２０、２０１／２、２１、２１１／２、２２、２２１／２、２３、２３１／２、２４、２４１／２、２５、２５１／２、２６、２６１／２以上）週間後に投与される。「直前の用量」という句は、本明細書で使用される場合、一連の複数の投与において、介入用量なく順に直後の用量の投与の前に患者に投与される活性成分、例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の用量を意味する。
本発明のこの態様による方法は、本発明の活性成分、例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の任意の回数の二次用量及び／又は三次用量を患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態において、単回の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回以上）の三次用量が患者に投与される。
複数回の二次用量を伴う実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の投与の１～２週間後又は１～２ヶ月後に患者に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を伴う実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各三次用量は、直前の用量の２～１２週間後に患者に投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、二次用量及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変わり得る。投与頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師によって治療経過中に調整され得る。
本発明は、２～６回の負荷用量が患者に第１の頻度（例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回など）で投与され、続いてより少ない頻度で２回以上の維持用量が患者に投与される、投与レジメンを含む。例えば、本発明のこの態様によれば、負荷用量が月に１回の頻度で投与される場合、維持用量は６週間に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回などで患者に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、単回用量は、予防的又は治療的経過の治療の一部として対象に投与される。いくつかの実施形態では、用量は、診断された軽度から中程度のコロナウイルス疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する高リスク成人又は小児患者を治療するために投与される。
いくつかの実施形態では、成人及び小児患者における投与量（１２歳以上の体重は少なくとも４０ｋｇである）は、
○ポンプ若しくは重力を介して単回静脈内注入として一緒に、又は単一の皮下注射として、又は２つの皮下注射として投与される、６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３（カシリビマブ）及び６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７（イムデビマブ）（表４Ａを参照）、あるいは
○ポンプ若しくは重力を介して単回静脈内注入として一緒に投与される、１，２００ｍｇのカシリビマブ及び１，２００ｍｇのイムデビマブ（表４Ｂを参照）である。ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（それぞれ、カシリビマブ及びイムデビマブ）の例示的な調製指示は、以下の通りである：
１．カシリビマブ及びイムデビマブバイアルを冷蔵保管から取り出し、調製前におよそ２０分間室温に平衡化する。直接熱に曝さない。バイアルを振ってはならない。
２．投与前に、粒子状物質及び変色についてカシリビマブ及びイムデビマブバイアルを視覚的に検査する。いずれかが観察された場合、溶液は廃棄されなければならず、新鮮な溶液を調製する。各バイアルの溶液は、透明からわずかに乳白色、無色から淡黄色であるべきである。
３．５０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、又は２５０ｍＬのうちのいずれかの０．９％塩化ナトリウム注射液を含む予め充填されたＶ注入バッグを得る。
４．６００ｍｇ／６００ｍｇ用量を投与する場合、
○２つの別個のシリンジを使用して各それぞれのバイアルから５ｍＬのカシリビマブ及び５ｍＬのイムデビマブを抜き取り（表４Ａを参照）、０．９％塩化ナトリウム注射液を含む予め充填された注入バッグに１０ｍＬ全てを注入する（表４Ａを参照）。バイアルに残っている生成物を廃棄する。
あるいは
代替の１，２００ｍｇ／１，２００ｍｇ用量を投与する場合、
○２つの別個のシリンジを使用して各それぞれのバイアルから１０ｍＬのカシリビマブ及び１０ｍＬのイムデビマブを抜き取り（表４Ｂを参照）、０．９％塩化ナトリウム注射液を含む予め充填された注入バッグに２０ｍＬ全てを注入する（表４Ｂを参照）。バイアルに残っている生成物を廃棄する。
５．注入バッグを手でおよそ１０回反転させる。振盪しない。
６．この生成物は防腐剤を含まず、したがって、希釈された注入溶液は直ちに投与されるべきである。
●即時投与が可能ではない場合、イムデビマブ注入溶液で希釈されたカチリビマブを、冷蔵庫内で、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）で３６時間以上、又は室温２５℃（７７°Ｆ）以下で４時間以上保存しない。冷蔵する場合、注入溶液を投与前におよそ３０分間室温に平衡化する。
例示的な投与指示は、以下の通りである：
１．注入に推奨される材料を収集する。
ａ．ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）で内張りされたＰＶＣ、又はポリウレタン（ＰＵ）注入セット
ｂ．インライン又はアドオン０．２マイクロメートルのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルタ
２．注入セットをＩＶバッグに取り付ける。
３．注入セットをプライムする。
４．無菌のインライン又はアドオンの０．２マイクロメートルのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルタを備える静脈内ラインを通して、ポンプ又は重力を介して少なくとも６０分間、ＩＶ注入として投与する（表４Ａ又は表４Ｂを参照）。
５．調製された注入溶液は、任意の他の薬剤と同時に投与されるべきではない。ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７注射液とＩＶ溶液及び０．９％塩化ナトリウム注射液以外の薬剤との適合性は分かっていない。
６．注入が完了した後、０．９％塩化ナトリウム注射液で洗い流す。
７．未使用の生成物を廃棄する。
８．投与中に患者を臨床的に監視し、注入が完了した後に少なくとも１時間患者を観察する。
Figure 2023528441000005
 ａ６００ｍｇのカシリビマブ及び６００ｍｇのイムデビマブを同じ注入バッグに添加し、単一の静脈内注入として一緒に投与する。
ｂ注入が完了した後、０．９％塩化ナトリウム注射液で洗い流す
ｃ５０ｍＬの予め充填された０．９％塩化ナトリウム注入バッグを使用してイムデビマブを伴うカシリビマブを投与された患者の最小注入時間は、安全な使用を確実にするために少なくとも２０分でなければならない。
Figure 2023528441000006
 ａ１，２００ｍｇのカシリビマブ及び１，２００ｍｇのイムデビマブを同じ注入バッグに添加し、単一の静脈内注入として一緒に投与する。
ｂ注入が完了した後、０．９％塩化ナトリウム注射液で洗い流す。
ｃ５０ｍＬの予め充填された０．９％塩化ナトリウム注入バッグを使用してイムデビマブと一緒にカシリビマブを投与された患者の最小注入時間は、安全な使用を確実にするために少なくとも２０分でなければならない。
キット
本発明は更に、包装材料、容器、及び容器内に収容された薬剤を含む製造物品又はキットを提供し、薬剤は、少なくとも１つの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を含み、包装材料は、適応症及び使用上の指示を示すラベル又は添付文書を含む。一実施形態では、キットは、２つの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を含み得、２つの抗体は、別個の容器に含まれ得る。
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物をどのように作製及び使用するかに関する完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが本発明とみなすことの範囲を限定することを企図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力はなされたが、ある程度の実験上の誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。
実施例１．ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院成人患者における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の臨床評価。
以下に記載の臨床研究は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院成人患者におけるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための適応的第１／２／３相無作為化二重盲検プラセボ対照マスタープロトコルである。ｍＡｂ１０９８９の安全性、忍容性、及び有効性も、他の臨床設定における更なる調査を可能にするために、研究の第１相部分で評価される。
研究目的：研究の各相の一次及び二次目的を以下に記載する。
一次目的：
第１相
パートＡ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性を評価するため
パートＢ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９の安全性及び忍容性を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９のウイルス学的有効性を評価するため
第２相
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性を評価するため
●臨床状態の改善における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床的有効性を評価するため
第３相
第３相の一次目的は、
臨床状態の改善における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床的有効性を評価し確認するためである。
二次目的：
第１相
パートＡ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●臨床転帰の改善における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床的有効性を評価するため
●血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ、ＰＫ）プロファイルを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
パートＢ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●臨床転帰の改善における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９の臨床的有効性を評価するため
●異なる試料型（鼻腔内、鼻腔、及び唾液）で得られた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）結果を比較するため
●血清中のｍＡｂ１０９８９のＰＫプロファイルを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９８９の免疫原性を評価するため
第２相
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床的有効性の追加の指標を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度を徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
第３相
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床的有効性を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度を徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
研究設計：この研究は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院成人患者におけるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための適応的第１／２／３相無作為化二重盲検プラセボ対照マスタープロトコルであった。ｍＡｂ１０９８９の安全性、忍容性、及び有効性も、他の臨床設定における更なる調査を可能にするために、研究の第１相部分で評価された。スクリーニングで≦７２時間に入院した適格患者は、無作為化時に疾患の重症度に基づいて４つのコホートのうちの１つに登録された。第２相は、第１相指標安全群の独立したデータ監視委員会（independent data monitoring committee、ＩＤＭＣ）の認可後に開始され、開始後、第１相と同時に登録された。第２相が進行すると、第１相は登録が完了するまで続けられたが、第２相の登録は第１相の登録の完了を必要としなかった。
研究期間：研究の第１相部分は最大１７０日間続いた。研究の第２相部分は最大５８日間続いた。研究の第３相部分は最大５８日間続いた。
研究集団：入院ＣＯＶＩＤ－１９患者のスペクトルにわたる潜在的な差次的治療効果を評価するために、ＣＯＶＩＤ－１９を有する入院成人患者の４つのコホートにおいて研究を実施及び分析した：コホート１Ａ（ＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するが、酸素補給を必要としない患者）、コホート１（低流量酸素補給を受けている患者）、コホート２（高負荷酸素療法を必要とするが、機械的換気を受けていない患者）、及びコホート３（機械的換気を必要とする患者）。
コホート－適格患者は、無作為化時の疾患の重症度に基づいて４つのコホートのうちの１つに登録された：コホート１Ａ（ＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するが、酸素補給を必要としない患者）、コホート１（鼻腔カニューレ、シンプルな顔マスク、又は他の同様のデバイスを介した低流量酸素でＯ２飽和＞９３％）、コホート２（高負荷酸素療法＊を受けているが、機械的換気を受けていない－＊高負荷酸素療法は、少なくとも１０Ｌ／分の酸素流量の非再呼吸マスクの使用、少なくとも５０％のＦｉＯ２の高流量デバイスの使用、又は低酸素血症を治療するための非侵襲的換気の使用として定義される）、及びコホート３（機械的換気を受けている）。
試料サイズ－研究の第１相部分は、コホート１のみから最大１００人の患者を含んだ：ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のパートＡ：１群当たりおよそ２０人の患者の、３つの治療群にわたって合計６０人の患者、及びｍＡｂ１０９８９のパートＢ：１群当たりおよそ２０人の患者の、２つの治療群にわたって合計４０人の患者。研究の第２相部分は、およそ１５６０人の患者を含んだ：コホート１Ａ：１群当たりおよそ１３０人の患者の、３つの治療群にわたって合計３９０人の患者、コホート１：１群当たりおよそ１３０人の患者の、３つの治療群にわたって合計３９０人の患者、コホート２：１群当たりおよそ１３０人の患者の、３つの治療アームにわたって合計３９０人の患者、及びコホート３：１群当たりおよそ１３０人の患者の、３つの治療群にわたって合計３９０人の患者。第３相試料サイズは、およそ１３５０人（３つのコホートの各々において、３つの治療群にわたって１群当たり１５０人の患者）であると推定される。第３相の試料サイズ及び患者集団の最終決定は、変化する可能性があり、第２相データの全面的な見直し後に決定される。
選択基準：患者は、研究に含まれるのに適格であるために以下の基準を満たさなければならない。
１．インフォームドコンセント（研究患者又は法定代理人によって署名された）を提供する；
２．無作為化時に≧１８歳の成人男性又は女性（又は国の法定成人年齢）；
３．無作為化の≦７２時間前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性分子診断試験（ＮＰ、鼻腔、口腔咽頭［ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ、ＯＰ］、又は唾液などの適切な試料を使用して検証されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ又は他の分子診断アッセイによって）を有し、現在の臨床状態について代替的な説明がない。無作為化の≦７２時間前に実施された試験からの陽性結果の過去の記録は容認される；
４．無作為化の≦１０日前に発症した、ＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状を有する；及び
５．無作為化時に、以下のうちの少なくとも１つにより＜７２時間にＣＯＶＩＤ－１９疾患のために入院した－２つ以上の基準を満たす患者は、最も深刻な影響を受けたカテゴリに分類される：
ａ．コホート１Ａ：ＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するが、酸素補給を必要としない
ｂ．コホート１：鼻腔カニューレ、シンプルな顔マスク、又は他の同様のデバイスを介した低流量酸素でＯ２飽和＞９３％を維持している）、
ｃ．コホート２：機械的換気を伴わない高負荷酸素療法、高負荷は、以下のデバイスのうちの１つによって送達される酸素補給を受け取ることとして定義される：
－非再呼吸マスク（ＳｐＯ２≦９６％、しかし
少なくとも１０Ｌ／分の酸素流量を受けている）
－少なくとも５０％ＦｉＯ２の高流量デバイス（例えば、ＡＩＲＶＯ（商標）又はＯｐｔｉｆｌｏｗ（商標））
－低酸素血症を治療するための持続陽圧呼吸（continuous positive airway pressure、ＣＰＡＰ）（睡眠呼吸障害のための単離使用を除く）を含む非侵襲性換気装置
ｄ．コホート３：機械的換気を受けている。
除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は研究から除外される。
１．第１相のみ：室内気でＯ２飽和＞９４％を維持する患者；
２．治験責任医師の意見では、スクリーニングから＞４８時間生存する可能性が低い；
３．体外膜型酸素供給（extracorporeal membrane oxygenation、ＥＣＭＯ）を受けている；
４．入院中に初発の脳卒中又は発作性疾患を有する；
５．ＣＯＶＩＤ－１９に起因する腎代替療法を開始する；
６．無作為化時に血管収縮薬を必要とする循環性ショックを有する（鎮静関連低血圧又は循環性ショック以外の理由ために血管圧縮薬を必要とする患者はこの研究において適格であり得る）；
７．過去５ヶ月に回復期血漿若しくはＩＶＩＧを受けた患者、又は任意の適応症のために研究期間中に受ける予定である；
８．スクリーニング来院前の３０日以内に及び治験薬の５半減期未満で、治験薬を評価する任意の二重盲検研究を含む臨床研究試験への参加（レムデシビル、ヒドロキシクロロキンの使用、又は局所標準治療若しくは非盲検研究若しくは救済使用プロトコルとの関連でＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用される他の治療（ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿又はＩＶＩＧを除く）は許可される）；
９．研究治験責任医師の意見では、研究の結果を複雑にするか、又は研究への参加によって患者に追加のリスクをもたらし得る、任意の身体検査所見、病歴、及び／又は併用薬；
１０．研究薬の成分に対する既知のアレルギー又は過敏症；
１１．妊娠中又は授乳中の女性若しくは
１２．出産の可能性がある女性（women of childbearing potentia、ＷＯＣＢＰ）＊における継続的な性行為、又は初期用量の前／最初の治療の開始前、研究中、及び最後の用量後少なくとも６ヶ月間、非常に効果的な避妊法を実践することを望まない性的に活発な男性。
女性における非常に効果的な避妊法は以下を含む：
●スクリーニング前の始まった２回以上の月経周期の排卵阻害に関連する組み合わされた（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）若しくはプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）の安定した使用、
●子宮内避妊具（Intrauterine device、ＩＵＤ）
●子宮内ホルモン放出システム（Intrauterine hormone-releasing system、ＩＵＳ）
●両側卵管結紮
●精管切除したパートナー†、及び／又は
●性的禁欲‡、§
ＷＯＣＢＰパートナーを有する男性研究参加者は、精管切除した†か、又は性的禁欲‡、§を実践していない限り、コンドームの使用を必要とした。
＊ＷＯＣＢＰは、永久的に不妊でない限り、初経後閉経するまでの妊娠可能な女性として定義された。閉経後の状態は、代替の医学的原因なしに１２ヶ月間月経がないことと定義される。閉経後の高い卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone、ＦＳＨ）レベル範囲は、ホルモン避妊薬又はホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために使用することができる。しかしながら、１２ヶ月の無月経がない場合、閉経後の状態の発生を判断するには、１回のＦＳＨ測定では不十分である。上記の定義は、臨床試験促進グループ（Clinical Trial Facilitation Group、ＣＴＦＧ）のガイダンスに従う。子宮摘出術又は卵管結紮術が記録されている女性には、妊娠検査及び避妊は必要ない。永久避妊法としては、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術などが挙げられる。
†精管切除したパートナー又は精管切除研究参加者は、手術成功の医学的評価を受けていなければならない。
‡性的禁欲は、研究薬に関連するリスクの全期間中に異性間性交を控えると定義される場合のみ、非常に効果的な方法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好ましい通常のライフスタイルに関連して評価する必要がある。
§定期禁欲（カレンダー、徴候体温法、排卵後法）、抜去（膣外射精）、殺精子剤のみ、及び授乳性無月経法（lactational amenorrhea method、ＬＡＭ）は、許容される避妊法ではない。女性用コンドーム及び男性用コンドームは一緒に使用されるべきではない。
研究治療：第１相、パートＡでは、患者は、共投与ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法２．４ｇ（１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２ｇのｍＡｂ１０９８７）静脈内（ＩＶ）単回用量、共投与ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法８．０ｇ（４．０ｇのｍＡｂ１０９３３＋４．０ｇのｍＡｂ１０９８７）ＩＶ単回用量、又はプラセボＩＶ単回用量を受けた。第Ｉ相、パートＢでは、患者は、ｍＡｂ１０９８９単剤療法１．２ｇ ＩＶ単回用量、又はプラセボＩＶ単回用量を受けた。第２相では、患者は、共投与ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法２．４ｇ（１．２ｇのｍＡｂ１０９３３＋１．２ｇのｍＡｂ１０９８７）ＩＶ単回用量、共投与ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法８．０ｇ（４．０ｇのｍＡｂ１０９３３＋４．０ｇのｍＡｂ１０９８７）ＩＶ単回用量、又はプラセボＩＶ単回用量を受けた。第３相の治療群は、第２相のデータの見直し後に決定される。
エンドポイント：一次、二次、及び探索的エンドポイントは、以下に定義されるように、各相について指定される。
一次エンドポイント
第１相（コホート１のみ）
第１相一次エンドポイント（パートＡ及びパートＢ）は以下の通りであった：
●１６９日目までの治療中に発生した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●鼻咽頭（ＮＰ）スワブ試料における定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって測定された、１日目から２２日目までの、ベースラインウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）からの時間加重平均変化（１日目から２２日目までのベースラインウイルス排出からの変化の時間加重平均を、各時点でのベースラインからの変化を観察期間の時間間隔で割った曲線下面積として台形方式を使用して、各患者について計算する）。
第２相
各コホートにおける第２相の一次エンドポイントは以下の通りであった：
コホート１Ａ及びコホート１
●鼻咽頭（ＮＰ）スワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのベースラインウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）からの時間加重平均変化
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から８日目までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
コホート２及びコホート３
●ＮＰスワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのベースラインウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）からの時間加重平均変化
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２２日目までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
第３相
各コホートにおける第３相の一次エンドポイントは以下の通りである：
コホート１Ａ及びコホート１
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から８日目までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
コホート２及びコホート３
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２２日目までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
患者集団（コホート１Ａ、コホート１、コホート２、及び／又はコホート３）及び第３相の一次臨床有効性エンドポイントは、第２相データの見直し後に最終決定される。
二次エンドポイント
第１相（コホート１のみ）
第１相の二次エンドポイントは以下の通りであった：
●唾液試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのベースラインウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）からの時間加重平均変化
●鼻腔試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのベースラインウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）からの時間加重平均変化
●任意の試験された試料（ＮＰスワブ、唾液、又は、鼻腔スワブ）においてその後陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、全ての試験された試料における陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間
●ＮＰスワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●唾液試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●鼻腔スワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●異なる試料型（ＮＰ、鼻腔、及び唾液）間の経時的なＲＴ－ｑＰＣＲ結果に関する相関及び一致
●１日目からベースライン後の研究日（例えば、５、７、１５、及び２９日目）までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化、７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から８日目までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から８日目までの臨床状態において少なくとも２点改善を有する患者の割合
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２９日目又は退院までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２９日目又は退院までの臨床状態において少なくとも２点改善を有する患者の割合
●２９日目までに酸素補給を必要としなくなるまでの時間
●最大２９日目までの酸素補給使用日数
●最大２９日目又は退院までに高負荷酸素療法を開始する患者の割合
●最大２９日目までの高負荷酸素療法の日数
●最大２９日目又は退院までに機械的換気を開始する患者の割合
●最大２９日目までの機械的換気の日数
●最大２９日目までの換気装置を使用しない日数
●最大２９日目までの入院日数
●試験終了まで退院後に再度入院した患者の割合
●最大２９日目まで集中治療室（ＩＣＵ）に入院した患者の割合
●最大２９日目までＩＣＵに在室した日数
●最大２９日目までの全死因死亡
●研究終了までの全死因死亡
●全生存
●２９日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●血清中のｍＡｂ１０９８７、ｍＡｂ１０９３３、及びｍＡｂ１０９８９の濃度、並びに対応するＰＫパラメータ
●ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９に対する抗薬物抗体（anti-drug antibody、ＡＤＡ）によって測定された、免疫原性
第２相
第２相の二次エンドポイントは以下の通りであった：
コホート１Ａ及びコホート１のみ
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から８日目までの臨床状態において少なくとも２点改善を有する患者の割合
コホート２及びコホート３のみ
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２２日目までの臨床状態において少なくとも２点改善を有する患者の割合
コホート１Ａ、コホート１、コホート２、及びコホート３
●その後陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、ＮＰスワブにおける陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間
●ＮＰスワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのウイルス排出におけるベースラインからの変化
●１日目からベースライン後の研究日（例えば、５、７、１５、及び２９日目）までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２９日目又は退院までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合
●７点順序尺度を使用した、１日目（無作為化時）から２９日目又は退院までの臨床状態において少なくとも２点改善を有する患者の割合
●２９日目までに酸素補給を必要としなくなるまでの時間（コホート１、コホート２、及びコホート３のみ）
●最大２９日目までの酸素補給使用日数
●最大２９日目までに高負荷酸素療法を開始する患者の割合
●最大２９日目までの高負荷酸素療法の日数
●最大２９日目又は退院までに機械的換気を開始する患者の割合
●最大２９日目までの機械的換気の日数
●最大２９日目までの換気装置を使用しない日数
●最大２９日目までの入院日数
●試験終了まで退院後に再度入院した患者の割合
●最大２９日目までＩＣＵに入院した患者の割合
●最大２９日目までＩＣＵに在室した日数
●最大２９日目までの全死因死亡
●研究終了までの全死因死亡
●全生存
●２９日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●５７日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対するＡＤＡによって測定された、免疫原性
第３相
患者集団（コホート１Ａ、コホート１、コホート２、及び／又はコホート３）及び第３相の二次臨床的有効性エンドポイントは、第２相データの見直し後に最終決定される。
第３相の他の可能性のある二次エンドポイントは以下を含んだ：
●５７日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対するＡＤＡによって測定された、免疫原性
探索的エンドポイント
探索的エンドポイントは以下を含む：
●２９日目までにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質をコードする遺伝子に変異を有する治療不成功の患者の割合
●２９日目までの各来院における好中球－リンパ球比（ＮＬＲ）の変化及び変化率
●２９日目までの各来院におけるＤ－二量体の変化及び変化率
●２９日目までの各来院におけるフェリチンの変化及び変化率
●２９日目までの各来院におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の変化及び変化率
●２９日目までの各来院における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の変化及び変化率
手順及び評価：有効性－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲのための鼻咽頭（全ての相）、唾液（第１相のみ）、及び／又は鼻腔スワブ（第１相のみ）、並びに臨床及び酸素状態；安全性－重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象を記録した。鼻腔スワブ、唾液試料、及び（第１相の）鼻咽頭試料を使用して、患者から分泌物を収集し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの存在又は不在を決定し、ウイルス排出を測定した。試料をＲＴ－ｑＰＣＲ分析に使用した。試料は、探索的ウイルスＲＮＡシーケンシング（鼻咽頭、鼻腔スワブ、唾液）及び／又はウイルス培養（鼻咽頭、鼻腔スワブ）に更に使用され得る。
統計計画:
第１相－試料サイズは、第１相のパートＡでは合計６０人の患者、そしてパートＢでは４０人の患者である。試料サイズは、プラセボに対する治療群におけるＳＡＥ、ＡＥＳＩ、及びグレード３又は４のＴＥＡＥの発生率の仮推定を可能にする。
第１相の一次有効性エンドポイントは、１日目～２２日目のＮＰスワブ試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化であった。標準偏差を２．１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬと仮定すると、第１相の１群当たり２０人の患者の試料サイズは、両側有意性がα＝０．０５の２標本ｔ検定を使用して、治療群とプラセボ群との間に１．９１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの差を検出するために少なくとも８０％の検出力を有するべきである。
第２相－第２相の試料サイズは、１日目～２２日目のＮＰスワブ試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化に基づいた。離脱率を約２３％（ベースライン時の欠測データを含む）及び標準偏差を２．１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬと仮定すると、３つのコホートの各々内の３つの治療群にわたって１群当たり１３０人の患者の試料サイズ（すなわち、利用可能なデータを有する１群当たり１００人の患者）は、両側有意性がα＝０．０５の２標本ｔ検定を使用して、各治療群とプラセボ群との間に０．８４ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの差を検出するために少なくとも８０％の検出力を有するべきである。標準偏差を３．８ｌｏｇ１０コピー／ｍＬと仮定する場合、８０％の検出力で検出可能な差は、１．５１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであろう。
ベースラインから２２日目までの臨床状態において少なくとも１点改善を有する患者の割合の臨床エンドポイントに関して、１群当たり１００の試料サイズ（約２３％の離脱率を仮定して１群当たり１３０）の治療群とプラセボとの間の最小検出可能差（minimum detectable difference、ＭＤＤ）（等しい割合のカイ二乗検定に基づく）は、以下の通りである：
●コホート１Ａ及び１では、ＭＤＤは、プラセボ群の応答率が５１％であると仮定すると、１３．７％である（すなわち、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ｍＡｂ６４．７％対プラセボ５１％）。プラセボ群において仮定された応答率は、レムデシビルについて観察された率と同様である。
コホート２及び３では、ＭＤＤは、プラセボ群の応答率が５７．１％であると仮定すると、１３．３％である（すなわち、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ｍＡｂ７０．４％対プラセボ５７．１％）。プラセボ群において仮定された応答率は、サリルマブＣＯＶＩＤ－１９第２／３相研究（６Ｒ８８－ＣＯＶ－２０４０）で観察された率と同様であり、進行集団はこの研究のコホート２及び３と同様である。
第３相－研究は、完全な第２相データ分析に基づいて第３相の一次エンドポイント及び最終試料サイズに関する適応決定が行われるまで、研究の第３相部分にシームレスに追加の患者を登録し続ける。合計１３５０人の患者の初期試料サイズは、研究の第３相部分（３つのコホートの３つの治療群にわたって１群当たり１５０人）に対する推定である。例えば、コホート３の場合、４５０人の患者の試料サイズ（１群当たり１５０人）は、プラセボ群において６８．２％の率と仮定して、２２日目に生存している患者及び機械的換気を受けていない患者の割合において１５．９％の治療差を検出するためにカイ二乗検定を使用することにより、９０％の検出力を提供する。
結果－低流量酸素を必要とする入院ＣＯＶＩＤ－１９患者における抗体カクテル、カシリビマブ及びイムデビマブ（それぞれｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７）の第１／２／３臨床試験の分析（図１９を参照）は、証拠（実施例２）が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する自身の免疫応答をまだ開始していない患者（すなわち、ベースラインで抗体を有しない；血清陰性）がより高いリスクにあることを示唆したため、これらの患者に焦点を合わせるように前向きに設計された。加えて、プラセボで治療された対象の中で、ベースライン（血清陽性患者）で免疫応答を開始していた患者は、ベースラインで免疫応答を開始していない患者（血清陰性患者）と比較して、ベースラインではるかに低いウイルスレベルを有し、治療なしでも、より早く定量下限（「lower level of quantitation、ＬＬＱ」）を下回るウイルス量を達成した。図１６を参照されたい。加えて、低流量酸素補給を受けているＣＯＶＩＤ－１９を有する入院患者の中で、血清陽性患者は、血清陰性患者と比較して、死亡又は機械的換気の累積発生率が低かった。図１７を参照されたい。コホート１の臨床転帰は、ベースラインで血清陰性であったか、又はベースラインで高いウイルス量を有した患者において悪かった。図１８を参照されたい。この初期分析の主な臨床目的は、試験の継続を保証するために、これらの患者に十分な有効性があったかどうかを決定すること（すなわち、無益性分析）であった。抗体カクテルで治療された血清陰性患者は死亡又は機械的換気を受けるリスクが低い（ハザード比（hazard ratio、ＨＲ）：０．７８；８０％ＣＩ：０．５１～１．２）ため、結果は、無益性分析に合格した（ｐ＜０．３片側）。利益は、事後分析に基づいて、死亡又は機械的換気を受けるリスクが抗体カクテル治療でおよそ半分低減した、治療の１週間後に開始する結果によって導かれた。
コホート１は、完全分析セット（ＦＡＳ；無作為化及び投与患者）及び修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ；ベースラインで鼻咽頭定性的試験によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の試験が陽性である患者）の両方における血清陰性の発生について分析され、血清陰性発生は、ＦＡＳ群及びｍＦＡＳ群の両方で同様であった。図２０を参照されたい。血清陰性患者（ｎ＝２１７）は、無作為化時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して自身の抗体（血清陽性）を既に発達させた患者よりもはるかに高いウイルス量を有した。図１６を参照されたい。仮説したように、自身の免疫応答を開始していなかった患者（ベースラインで血清陰性）において、プラセボと比較して、抗体カクテルによる強い抗ウイルス効果があり、抗体カクテルで治療された患者は、プラセボと比較して、より順調にウイルスを低減し、カクテルは、全てのベースラインウイルス量閾値と比較して、ウイルス量をより速く低減した。図２１～図２４を参照されたい。血清陰性患者では、抗体カクテルは、７日目までに時間加重平均の毎日のウイルス量を－０．５４ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、そして１１日目までに－０．６３ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ（組み合わせ用量で公称ｐ＝０．００２）低減した。５日目に、プラセボと比較した相対的な減少は、－１．１ｌｏｇ１０コピーであった（組み合わせ用量で公称ｐ＝０．００２）。血清陽性患者（ｎ＝２７０）では、抗体カクテルの臨床的及びウイルス学的利益は限定された（臨床エンドポイントＨＲ：０．９８；組み合わせ用量で、７日目までに時間加重平均ウイルス量を－０．２０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ低減）。カクテルによる治療は、入院患者及び外来患者において同様のウイルス量の低減をもたらし、血清陰性患者において、カクテルで治療された患者と、プラセボを受けた患者との間で最も顕著な差が観察され、これは実施例２のデータと一致する（図２５～図２８）。
臨床的及びウイルス学的分析には、低流量酸素（鼻腔カニューレ、シンプルな顔マスク、又は同様のデバイスを介して＞９３％の酸素飽和を維持することとして定義される）を受けていた入院患者からのデータが含まれ、これは、患者が試験に参加したときに血清陰性であった２１７人、及び血清陽性であった２７０人を含むが、血清陰性患者は、抗体カクテル治療の不在下での死亡のおよそ３分の２を占めるプラセボ率に基づいて、試験集団の半分未満を含んだ。患者は無作為化され、標準治療療法に加えて、抗体カクテル（８，０００ｍｇの高用量又は２，４００ｍｇの低用量のいずれか）又はプラセボを受け、６７％がレムデシビルを受け、７４％が全身コルチコステロイドを受けた。高用量及び低用量の抗体カクテルについて、同様の臨床的及びウイルス学的有効性が観察された。
両方の抗体カクテル用量は十分忍容された。全体的な試験集団において、重篤な有害事象の発生率は、高用量で２１％、低用量で２０％、プラセボで２４％であった。注入反応は、高用量の抗体カクテル（高用量２．７％、低用量０．９％、プラセボ１．４％）でより一般的であり、注入関連反応に起因して２人の中止があり、それらの両方が高用量群で発生した。
実施例２．ＣＯＶＩＤ－１９を有する通院患者における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の臨床評価。
以下に記載の臨床研究は、ＣＯＶＩＤ－１９又は無症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する成人外来患者（すなわち、通院患者）における、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法（一緒に、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶと呼ばれ得る）、又は代替的にｍＡｂ１０９８９単剤療法の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための適応的第１／２／３相無作為化二重盲検プラセボ対照マスタープロトコルである。
研究目的：研究の各相の一次及び二次目的を以下に記載する。
例示的な使用：この実施例からの結果（中間結果を含む）に基づいて認可され得る例示的な使用は、以下の通りである：
この例示的な使用は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの静脈内注入に適用され、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７は一緒に投与される。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、重度のＣＯＶＩＤ－１９及び／又は入院に進行するリスクがある成人及び体重が少なくとも４０ｋｇの１２歳以上の小児患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の陽性ウイルス試験後にできるだけ早く、及び症状発症の７日以内に投与される必要がある。ＣＯＶＩＤ－１９疾患は、死亡をもたらす疾患を含む、非常に軽度（報告されていない症状のいくつかを含む）から重度の範囲であり得る。今までの情報は、ほとんどのＣＯＶＩＤ－１９疾患が軽度であることを示唆しているが、重篤な疾患が起こり、他の医学的状態の一部が悪化する可能性がある。例えば、心臓疾患、肺疾患、及び糖尿病などの重度の持続性（慢性）医学的状態、並びに肥満を含む他の状態を有する全年齢の人々は、ＣＯＶＩＤ－１９で入院するリスクがより高いように思われる。他の条件の有無にかかわらず、高齢もまた、人々がＣＯＶＩＤ－１９で入院するリスクを高める。
この例示的な承認は、体重が少なくとも４０ｋｇの１２歳以上、並びに重度のＣＯＶＩＤ－１９及び／又は入院に進行するリスクが高い直接ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス試験の陽性結果を有する成人及び小児患者における軽度から中程度のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するためのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの使用のためのものである。
以下の医学的状態又は他の要因は、成人及び
小児患者（１２～１７歳かつ体重が少なくとも４０ｋｇ）が
重度のＣＯＶＩＤ－１９に進行するリスクを高め得る。
○高齢（例えば、年齢≧６５歳）
○肥満又は過体重（例えば、ＢＭＩ＞２５ｋｇ／ｍ２の成人、又は１２～１７歳である場合、ＣＤＣ成長チャートに基づいて、年齢及び性別のＢＭＩ≧８５ｔｈパーセンタイルを有する、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｇｒｏｗｔｈｃｈａｒｔｓ／ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｃｈａｒｔｓ．ｈｔｍ）
○妊娠
○慢性腎疾患
○糖尿病
○免疫抑制疾患又は免疫抑制治療
○心血管疾患（先天性心疾患を含む）又は高血圧
○慢性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息［中程度から重度］、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、及び肺高血圧）
○鎌状赤血球病
○神経発達障害（例えば、脳性麻痺）又は医学的複雑性を与える他の条件（例えば、遺伝的若しくは代謝症候群及び重度の先天性異常）
○医療関連技術依存を有する（例えば、気管開口術、胃瘻造設術、又は陽圧換気（ＣＯＶＩＤ－１９に関連しない））
他の医学的状態又は要因（例えば、人種又は民族性）もまた、個々の患者が重度のＣＯＶＩＤ－１９に進行するリスクを高め、ＥＵＡ下でのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの承認は、上に列挙された条件に限定されない。重度のＣＯＶＩＤ－１９に進行するリスクの増加に関連する医学的状態及び要因に関する追加情報については、ＣＤＣウェブサイト：ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ／２０１９－ｎｃｏｖ／ｎｅｅｄ－ｅｘｔｒａ－ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ／ｐｅｏｐｌｅ－ｗｉｔｈ－ｍｅｄｉｃａｌ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．ｈｔｍｌを参照されたい。医療提供者は、個々の患者の利益－リスクを考慮すべきである。
認可された使用の制限：
●この例示的な使用において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、以下の患者において使用されるべきではない：
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因して入院している患者、又は
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因して酸素療法を必要とする患者、又は
－根底にある非ＣＯＶＩＤ－１９関連併存症に起因して長期酸素療法を受けている患者におけるＣＯＶＩＤ－１９に起因してベースライン酸素流量の増加を必要とする患者。
しかしながら、代替の認可された使用は、ＣＯＶＩＤ－１９に起因して入院し得る患者、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９に起因して酸素療法を必要とする患者、及び／又は根底にある非ＣＯＶＩＤ－１９関連併存症に起因して長期酸素療法を受けている患者におけるＣＯＶＩＤ－１９に起因してベースライン酸素流量の増加を必要とする患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの使用を想到する。
一次目的：
第１相
パートＡ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性を評価するため
パートＢ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９の安全性及び忍容性を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９のウイルス学的有効性を評価するため
第２相
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９のウイルス学的有効性を評価するため。
第３相
プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９の臨床有効性を評価するため。
二次目的：
第１相
パートＡ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床的有効性を評価するため
●異なる試料型（鼻腔内［ＮＰ］、鼻腔、及び唾液）で得られた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）結果を比較するため
●血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
パートＢ
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９８９の臨床的有効性を評価するため
●異なる試料型（ＮＰ、鼻腔、及び唾液）で得られたＲＴ－ｑＰＣＲ結果を比較するため
●血清中のｍＡｂ１０９８９のＰＫプロファイルを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９８９の免疫原性を評価するため
第２相
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９の臨床的有効性を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９の安全性及び忍容性を評価するため
●血清中のｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の濃度を特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の免疫原性を評価するため
第３相
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス排出の低減における、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９のウイルス学的有効性を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９８９の安全性及び忍容性を評価するため
●血清中のｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の濃度を特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の免疫原性を評価するため
研究設計：これは、ＣＯＶＩＤ－１９又は無症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する成人外来患者（すなわち、通院患者）における、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法、及びｍＡｂ１０９８９単剤療法の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための適応的第１／２／３相無作為化二重盲検プラセボ対照マスタープロトコルである。適格であるために、成人患者は、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＣＯＶＩＤ－１９の症状を有していなければならないが、依然に入院していなかったか、又は現在入院していてはならない。第１相では、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者のみが登録された。第２相では、症候性患者及び無症候性患者が別個のコホートに登録された。
第１相
第１相パートＡでは、無作為化は、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７低用量、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７高用量、及びプラセボに限定された。パートＢでは、無作為化は、ｍＡｂ１０９８９及びプラセボに限定された。１日目に、パートＡの適格な患者を、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（低用量）、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（高用量）、ｍＡｂ１０９８９、又はプラセボの単回静脈内（ＩＶ）投与に無作為化した。
次いで、患者を投与の最初の４８時間後に隔離し、その間に、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）を密接に監視した。３日目に、その日の評価を完了した後に、医学的に適切な場合、患者は家に戻る可能性がある。７日目に評価を完了した後、全ての患者は、医学的に適切な場合、自宅に帰された。研究を通して、安全情報（ＳＡＥ及びＡＥＳＩ）は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する任意の医療介入が必要な来院に関する情報であったため、収集した。鼻咽頭（ＮＰスワブ）、鼻腔スワブ、及び唾液試料を収集して、ウイルス排出を評価した。研究は、患者に、ＮＰスワブ、鼻腔スワブ、及び／又は唾液試料収集（実行可能な場合）、並びにＰＫ、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、及び探索的分析のための採血を含む、対面で最終評価を行った２９日目に終了した。
第２相
１日目に、適格な患者を、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（低用量）、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（高用量）、ｍＡｂ１０９８９、又はプラセボの単回用量に１：１：１：１に無作為化した。研究薬の注入後、患者を２時間観察し、ＳＡＥ又はＡＥＳＩが観察されなかった場合、自宅に帰された。鼻咽頭スワブを、最初の２週間隔日に、そしてそれ以降週に２回収集した。血液試料を周期的に収集した。治療中に発生したＳＡＥ、ＡＥＳＩ、及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する医療介入の必要性に関する情報を、研究全体を通して記録した。２９日目に、患者に、鼻咽頭スワブ収集、並びにＰＫ、ＡＤＡ、及び探索的分析のための採血を含む最終評価を行った。
研究期間：試験の期間は、各患者、３０日であった。
研究集団：この研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の診断試験が陽性の成人の非入院患者が登録された。
試料サイズ－第１相では、最大１００人の患者が無作為化されるまで登録された。第２相では、およそ１３００人の患者が無作為化されるまで登録された。７０４人の患者（１群当たり１７６人の患者）が第３相に必要であろうと推定された。
選択基準：患者は、研究に含まれるのに適格であるために以下の基準を満たさなければならない。
１．無作為化時に≧１８歳の男性又は女性（又は国の法定成人年齢）；
２．無作為化の≦７２時間前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性分子診断試験（ＮＰ、鼻腔、口腔咽頭［ＯＰ］、又は唾液などの適切な試料を使用して検証されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ又は他の分子診断アッセイによって）を有する。無作為化の≦７２時間前に実施された試験からの陽性結果の過去の記録は容認される；
３．以下の２つの基準のうちの１つを満たす。
ａ．症候性コホート（全ての相）：無作為化の≦７日前に発症を有すると治験責任医師によって決定された、ＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状を有する
又は
ｂ．無症候性コホート（第２相）：以下の全てを満たす。
●無作為化の＜２ヶ月前の任意の時点で発生するＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状がない（治験責任医師によって決定された）
●無作為化の＞７日前に収集された試料からの陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験結果がない
●無作為化の＞１４日前に確認されたＣＯＶＩＤ－１９又は確認された陽性ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２試験を有する個体との既知の接触（任意の期間）がない
４．室内気でＯ２飽和≧９３％を維持する；
５．研究患者又は法定代理人によって署名されたインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができる；並びに
６．退院後のウイルス排出試験のための試料を提供することを含む、研究手順に順守する意思があり、順守することができる。
除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は研究から除外される。
１．ＣＯＶＩＤ－１９に起因して無作為化前に病院に入院していたか、又は無作為化時に入院している（入院患者）；
２．スクリーニング来院前の３ヶ月以内又は治験薬の５半減期未満で（いずれか長い方）、ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するモノクローナル抗体、若しくは静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を評価する臨床研究試験に参加したか、又は参加している；
３．スクリーニング来院前の過去３０日以内又は治験薬の５半減期未満で（いずれか長い方）、ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿、ＳＡＲＳ ＣｏＶ ２に対するｍＡｂ、静脈内免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin、ＩＶＩＧ）（任意の適応症）、全身性コルチコステロイド（任意の適応症）、若しくは緊急使用許可（Emergency Use Authorization、ＥＵＡ）承認の治療の以前の、現在の、又は予定された将来の使用；
４．研究薬の成分に対して既知のアレルギー又は過敏症を有する；
５．退院したか、又は退院して隔離施設に入る予定である；
６．妊娠中又は授乳中の女性若しくは
７．出産の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）＊における継続的な性行為、又は初期用量の前／最初の治療の開始前、研究中、及び最後の用量後少なくとも６ヶ月間、非常に効果的な避妊法を実践することを望まない性的に活発な男性。
注入関連反応を含む過敏症の徴候及び症状としては、発熱、悪寒、悪心、頭痛、気管支痙攣、低血圧、血管浮腫、咽頭刺激、発疹（蕁麻疹、掻痒、筋痛、及びめまいを含む）が挙げられ得る。
女性における非常に効果的な避妊法は以下を含む：
●スクリーニング前の始まった２回以上の月経周期の排卵阻害に関連する組み合わされた（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）又はプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）の安定した使用、
●子宮内避妊具（ＩＵＤ）、
●子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、
●両側卵管結紮、
●精管切除したパートナー†、及び／又は
●性的禁欲‡、§。
ＷＯＣＢＰパートナーを有する男性研究参加者は、精管切除した†か、又は性的禁欲‡、§を実践していない限り、コンドームの使用を必要とする。
＊ＷＯＣＢＰは、永久的に不妊でない限り、初経後閉経するまでの妊娠可能な女性として定義される。閉経後の状態は、代替の医学的原因なしに１２ヶ月間月経がないことと定義される。閉経後の高い卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル範囲は、ホルモン避妊薬又はホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために使用することができる。しかしながら、１２ヶ月の無月経がない場合、閉経後の状態の発生を判断するには、１回のＦＳＨ測定では不十分である。上記の定義は、臨床試験促進グループ（ＣＴＦＧ）のガイダンスに従う。子宮摘出術又は卵管結紮術が記録されている女性には、妊娠検査及び避妊は必要ない。
永久避妊法としては、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術などが挙げられる。
†精管切除したパートナー又は精管切除研究参加者は、手術成功の医学的評価を受けていなければならない。
‡性的禁欲は、研究薬に関連するリスクの全期間中に異性間性交を控えると定義される場合のみ、非常に効果的な方法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好ましい通常のライフスタイルに関連して評価する必要がある。
研究治療：共投与されたｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法、２．４ｇ（各１．２ｇのｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７）ＩＶ単回用量、共投与されたｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法、８．０ｇ（各４．０ｇのｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７）ＩＶ単回用量、ｍＡｂ１０９８９単剤療法、１．２ｇｍのＩＶ単回用量、又はプラセボＩＶ単回用量。
エンドポイント：一次、二次、及び探索的エンドポイントは、以下に定義されるように、各相について指定された。
一次エンドポイント
第１相
第１相の一次エンドポイントは以下の通りであった：
パートＡ及びＢ
●２９日目までの治療中に発生した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●鼻咽頭（ＮＰ）スワブ試料において定量的逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって測定された、１日目から２２日目のウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化。
第２相
第２相の一次エンドポイントは、ＮＰスワブ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化であった。
第３相
第３相の一次エンドポイントは、２９日目までに≧１回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院をした患者の割合であった。
二次エンドポイント
第１相
ウイルス学
●唾液試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
●鼻腔スワブ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
●任意の試験された試料（ＮＰスワブ、唾液、又は、鼻腔スワブ）においてその後陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、全ての試験された試料における陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間
●ＮＰスワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●唾液試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●鼻腔スワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●異なる試料型（ＮＰ、鼻腔、及び唾液）わたるＲＴ－ｑＰＣＲ結果の相関及び一致
●１日目からベースライン後の研究日（例えば、５、７、１５、及び２９日目）までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
臨床
●２９日目までに≧１回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院をした患者の割合ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院は、入院の主な理由がＣＯＶＩＤ－１９である入院、又は来院の主な理由がＣＯＶＩＤ－１９である外来来院（ＥＲ、ＵＣＣ、診療所、又は遠隔医療来院への来院を含む）として定義される。
●２９日目までに≧２回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院を有する患者の割合
●２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院の総数
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して入院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して≧１回外来又は遠隔医療来院した患者の割合
ＰＫ／ＡＤＡ
●血清中のｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の濃度、並びに対応するＰＫパラメータ
●ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定された、免疫原性
第２相
第２相の二次エンドポイントは以下の通りであった：
ウイルス学
●その後陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、ＮＰスワブにおける陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間
●ＮＰ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのウイルス排出におけるベースラインからの変化
●１日目からベースライン後の研究日（例えば、５、７、１５、及び２９日目）までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
臨床
●２９日目までに≧１回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院をした患者の割合
●２９日目までに≧２回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院を有する患者の割合
●２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院の総数
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して入院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因してＩＣＵに入院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して≧１回外来又は遠隔医療来院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して機械的換気を必要とする患者の割合
●ＣＯＶＩＤ－１９に起因する入院日数
●２９日目までの全死因死亡患者の割合
●２９日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●ＣＯＶＩＤ－１９のいずれかの症状の最初の発症までの時間
●ＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状の持続期間
ＰＫ／ＡＤＡ
●血清中のｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の濃度
●ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定された、免疫原性
第３相
第３相の二次エンドポイントは以下の通りであった：
ウイルス学
●ＮＰスワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
●その後陽性ＲＴ－ｑＰＣＲがない、ＮＰスワブにおける陰性ＲＴ－ｑＰＣＲまでの時間
●ＮＰスワブにおいてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、２９日目までの各来院でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの変化
●１日目からベースライン後の研究日（例えば、５、７、１５、及び２９日目）までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
臨床
●２９日目までに≧２回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院をした患者の割合
●２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院の総数
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して≧１回外来又は遠隔医療来院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して入院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因してＩＣＵに入院した患者の割合
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して機械的換気を必要とする患者の割合
●ＣＯＶＩＤ－１９に起因する入院日数
●２９日目までの全死因死亡患者の割合
●２９日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
ＰＫ／ＡＤＡ
●血清中のｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９の濃度
●ｍＡｂ１０９３３、ｍＡｂ１０９８７、及びｍＡｂ１０９８９に対する抗薬物抗体によって測定された、免疫原性
探索的エンドポイント
第１相及び第２相の探索的エンドポイントは以下の通りであった：
●２９日目までにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質をコードする遺伝子に変異を有する治療不成功の患者の割合
●２９日目までの各来院における好中球－リンパ球比（ＮＬＲ）の変化及び変化率
●２９日目までの各来院におけるＤ－二量体の変化及び変化率
●２９日目までの各来院におけるフェリチンの変化及び変化率
●２９日目までの各来院におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の変化及び変化率
●２９日目までの各来院における乳酸デヒドロゲナーゼ（lactate dehydrogenase、ＬＤＨ）の変化及び変化率
●経時的なＳＥ－Ｃ１９項目スコアの変化
●経時的なＰＧＩＳスコアの変化
●２９日目のＰＧＩＣスコア
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因してＩＣＵに入院した患者の割合（第１相のみ）
●２９日目までにＣＯＶＩＤ－１９に起因して機械的換気を必要とする患者の割合
手順及び評価：有効性－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲのための鼻咽頭スワブ（全ての相）、鼻腔スワブ（第１相のみ）、及び唾液試料（第１相のみ）、並びに医療介入が必要なＣＯＶＩＤ－１９来院の詳細；安全性－重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象、安全性検査のための採血、及びバイタルサインを記録した。鼻腔スワブ及び唾液試料を使用して、患者から分泌物を収集して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの存在又は不在を決定し、ウイルス排出を測定した。
統計計画：
一次有効性分析－第１相及び第２相の一次有効性変数は、ＮＰスワブ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から２２日目までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化であった。一次仮説のエスティマントは、ＦＡＳにおける一次有効性変数における抗Ｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２治療及びプラセボの各々の間の平均の差であった。一次有効性変数は、観察されたデータに基づいて台形方式を使用して計算され、固定効果として治療群及び無作為化層、並びに共変数としてベースラインウイルス排出を用いて共分散分析（Analysis of Covariance、ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析された。第２相では、各コホートについて別個に（症候性及び無症候性）、及び両コホートを組み合わせて分析を実施した。各治療群のウイルス排出におけるベースラインからの時間加重平均変化の最小二乗平均推定値、並びに各抗スパイクｍＡｂ治療群とプラセボとの間の差（第２相において、各コホートを別個に、及び両コホートを組み合わせて）を、対応するｐ値、標準誤差、及び関連する９５％信頼区間と共に提示した。第３相の一次有効性変数は、ＣＯＶＩＤ－１９の症状及び徴候の悪化に起因して医療介入が必要な来院した患者の割合であり、両側０．０５レベルで、層別化コクラン－マンテル－ヘンツェル検定を使用して群間で比較された。治療差のＰ値及び９５％信頼区間を以下に提示する。
安全性分析－重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象、バイタルサイン、並びに臨床検査を含む安全性データを列挙し、治療群ごとに要約する。
結果－上述のシームレスな第１／２／３相試験は、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の組み合わせ（ＲＥＧＮ－ＣＯＶ－２）で治療された場合、ＣＯＶＩＤ－１９を有する非入院患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量及び症状を軽減するまでの時間の大幅な低減を示した。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶはまた、ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院を大幅に低減した。無作為化二重盲検試験は、プラセボを標準治療に追加することと比較して、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを通常の標準治療に追加することの効果を測定した。
第１／２相部分の最終分析には、７９９人の患者：２７５人（群－１）及び５２４人（群－２）が含まれた。患者は、プラセボ、２．４ｇのｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７抗体カクテル（ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶとも呼ばれる）、又は８．０ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶに無作為化され（１：１：１）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（血清抗体－陽性／陰性）に対する内因性免疫応答のベースラインで特徴付けした。有効性は、陽性ベースラインＲＴ－ｑＰＣＲ結果を有する患者において評価され、安全性は、全ての患者において評価された。群－２におけるウイルス学的エンドポイントの事前に指定された階層的分析を実施して、以前に報告された群－１から記述的分析を確認した。２９日目までの≧１回のＣｏｖｉｄ－１９関連の医療介入が必要な来院（medically-attended visit、ＭＡＶ）を有する患者の割合を、群－１＋２で評価した。
７日目までのウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）における時間加重平均の低減は、ベースラインウイルス量＞１０７コピー／ｍＬ（事前に指定された一次エンドポイント）を有する患者において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（２．４ｇ＋８．０ｇ用量群を組み合わせて）対プラセボで有意に大きかった：－０．６８（９５％ＣＩ，－０．９４～－０．４１；Ｐ＜０．０００１）。全てのベースラインウイルス量にわたって、この変化は、血清抗体陰性患者において－０．７３（Ｐ＜０．０００１）、そして全集団において、－０．３６（Ｐ＝０．０００３）であった。≧１のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する患者の割合は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの２．８％（１２／４３４）対プラセボの６．５％（１５／２３１）であり（Ｐ＝０．０２４；相対的リスク低減＝５７％）、入院（７２％）のリスク因子が≧１の患者、又は血清抗体陰性（６５％）であった患者におけるＭＡＶの相対的リスクの低減が大きい。有害事象は、群間で類似した。
試験設計の要約：患者を無作為に割り当て（１：１：１）、プラセボ、２．４ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（各々１．２ｇのカシリビマブ及びイムデビマブ）、又は８．０ｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（各々４．０ｇのカシリビマブ及びイムデビマブ）を受けた（図５）。２９日の第２相試験には、スクリーニング／ベースライン期間（－１～１日目）、フォローアップ期間（２～２５日目）、及び試験終了時来院（２９日目）が含まれた。試験の第１相及び第２相の部分は、第１相の追加の薬物動態分析を除いて、同一であった。
患者：適格な患者は、無作為化の≦７２時間前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性鼻咽頭（ＮＰ）ＰＣＲ試験結果及び≦７日前の症状発症が確認された、≧１８歳、非入院であった。無作為化は、国ごと、並びに重度のＣｏｖｉｄ－１９、年齢＞５０、肥満（ＢＭＩ＞３０）、免疫抑制、及び慢性心血管、代謝、肝臓、腎臓、又は肺疾患の≧１のリスク因子の存在又は不在ごとに層別化された。全ての患者を、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体：抗スパイク［Ｓ１］ＩｇＡ、抗スパイク［Ｓ１］ＩｇＧ、及び抗ヌクレオカプシドＩｇＧの存在又は不在について評価した。これらの結果は無作為化で利用できなかったため、患者は、ベースライン血清抗体状態に関係なく無作為化を受け、その後、血清抗体－陰性（全ての利用可能な試験が陰性である場合）、血清抗体－陽性（試験のいずれかが陽性である場合）、又は不明の状態（欠側又は不確定結果）として分析のために群化された。患者の人口統計学的及び医学的特徴を、以下の表５Ａに示す。
Figure 2023528441000007
Figure 2023528441000008
 ＳＤ：標準偏差
＊プラス－マイナス値は、±ＳＤを意味する。丸めのため、パーセンテージは合計１００ではない場合がある。ＩＱＲは四分位範囲を表し、ＲＴ－ＰＣＲは逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を表す。
†人種及び民族は、患者によって報告された。
‡肥満度指数は、キログラム体重をメートル単位の身長の二乗で割ったものである
§肥満は、３０を超える肥満度指数として定義される。
¶入院のリスク要因は、年齢５０歳超、肥満、心血管疾患（高血圧を含む）、慢性肺疾患（喘息を含む）、慢性代謝性疾患（糖尿病を含む）、慢性腎疾患（透析を受けることを含む）、慢性肝疾患、及び免疫不全（免疫抑制又は免疫抑制剤の摂取）を含む。
介在：ベースライン（１日目）で、ｍＡｂ１０９３３（カシリビマブ）及びｍＡｂ１０９８７（イムデビマブ）（共投与用の２５０－ｍｌの通常生理食塩水溶液で希釈）又は生理食塩水プラセボを１時間にわたって静脈内投与した。
評価項目（Endpoint）
一次ウイルス学的エンドポイント及び２つの主要な二次臨床エンドポイントは、この第１相＋第２相（まとめて第１／２相と呼ばれる）分析において事前に指定され、表５Ｂに記載されるように階層的に試験された。一次ウイルス学的エンドポイントは、ベースライン（１日目）から７日目までのウイルス量（１ミリリットル当たりｌｏｇ１０コピー）における時間加重平均変化として定義された。主要な二次臨床エンドポイントは、２９日目までに少なくとも１回のＣｏｖｉｄ－１９関連の医療介入が必要な来院（ＭＡＶ）を有する患者の割合、及び入院又は緊急室（ＥＲ）来院又は緊急治療来院のみからなる少なくとも１回のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する患者の割合であった。ＭＡＶは、治験責任医師によってＣｏｖｉｄ－１９に関連すると確認された入院若しくはＥＲ、緊急治療、又は診療所／遠隔医療来院として定義された。
Figure 2023528441000009
 ｍＦＡＳ、修正された完全分析セット；ＭＡＶ、医療介入が必要な来院
試験の第１／２相部分の安全性エンドポイントには、
観察期間中に発生又は悪化した（第１相のみ；グレード３及び４のみ）有害事象、
重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）：
グレード≧２の過敏症又は注入関連反応が含まれた。
統計分析
提示された分析の統計分析計画は、追加の５２４人の患者の第２相データセットのデータベースロック及び非盲検化前に最終決定された。完全分析セット（ＦＡＳ）は、無作為化を受けたＣｏｖｉｄ－１９の症状を有する患者を含んだ。無作為化（ベースライン）の≦７２時間の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２鼻咽頭（ＮＰ）ＰＣＲ試験を有するが、ベースラインの中央検査定性的ＰＣＲによって試験が陰性だった患者（検出限界、１ミリリットル当たり７１４コピー）は、修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ）におけるウイルス学的及び臨床エンドポイントの分析から除外された。血清学的状態及びベースラインウイルス量によるサブグループ分析は、統計分析計画で事前に指定された。安全性は、研究薬（活性又はプラセボ）を受けたＦＡＳの患者において評価された。
分析群１（患者１～２７５）で見られるウイルス学的有効性を確認するために、ウイルス学的エンドポイントの分析は、患者２７６～７９９（包括的）（５２４人の患者；分析群２）のデータを使用して行われた。しかしながら、臨床エンドポイント及び安全性の分析は、最初の２７５人の患者を含む（患者１～７９９；分析群１＋２）全ての利用可能な患者からのデータを利用した。
ウイルス学的有効性エンドポイントは、以下で考察されるように計算された。主要な二次臨床エンドポイントは、フィッシャーの正確検定を使用して分析された。ウイルス学的及び臨床エンドポイントの分析は、第１種の過誤を制御するための階層的試験戦略を利用して、両側α＝０．０５で実施された。統計分析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．４以上（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用いて実施された。
ベースライン特徴
７９９人の患者は、試験の第１／２相部分で無作為化を受けた。プールされた７９９人の患者群において、２６６人、２６７人、及び２６６人の患者は、それぞれ、低用量ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、高用量ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ、又はプラセボを受け取るように割り当てられた（図６）。７９９人の患者（分析群１＋２）のうち、８７人（１０．９％）が、ベースラインでの中央検査ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＮＰ ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイにおいて試験が陰性であり、４７人（５．９％）は中央検査ベースラインウイルス量データがなく、結果として、修正された完全分析（ｍＦＡＳ）セットには、６６５人の患者が含まれた。同様に、分析群２（一次ウイルス学的有効性分析）の５２４人の患者の中で、ｍＦＡＳセットには４３７人の患者が含まれた。
７９９人の無作為化患者のうち、年齢中央値は４２．０歳であり、４７％は男性であり、９％は黒人又はアフリカ系アメリカ人として特定され、５０％はヒスパニック又はラテン系として特定された（表５Ａ）。４８３人（６０．５％）の患者は、肥満（３７．３％）、＞５０歳（２９．３％）、心血管疾患２０．５％）、又は慢性代謝性疾患（１３．１％）を含む、Ｃｏｖｉｄ－１９に起因する入院の≧１のリスク因子を有した。ベースライン特徴は、２７５人の患者分析群１及び５２４人の患者分析群２との間で類似した（表５Ｃ）。
Figure 2023528441000010
Figure 2023528441000011
 ＳＤ：標準偏差。
＊プラス－マイナス値は、±ＳＤを意味する。丸めのため、パーセンテージは合計１００ではない場合がある。ＩＱＲは四分位範囲を表し、ＲＴ－ＰＣＲは逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を表す。
†人種及び民族は、患者によって報告された。
‡肥満度指数は、キログラム体重をメートル単位の身長の二乗で割ったものである。
§肥満は、３０を超える肥満度指数として定義される。
¶入院のリスク要因は、年齢５０歳超、肥満、心血管疾患（高血圧を含む）、慢性肺疾患（喘息を含む）、慢性代謝性疾患（糖尿病を含む）、慢性腎疾患（透析を受けることを含む）、慢性肝疾患、及び免疫不全（免疫抑制又は免疫抑制剤の摂取）を含む。
無作為化時に、４０８人（５１．１％）の患者は血清抗体陰性であり、３０４人（３８．０％）は血清抗体陽性であり、８７人（１０．９％）は血清抗体不明であった。ベースラインウイルス量の中央値は、５．４８ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであり（７９９人中４７人はベースラインデータが欠測）、２５６人（３２．０％）の患者は、ベースラインウイルス量が＞１０７コピー／ｍＬであった。症状発症から無作為化までの平均時間は、試験集団全体で３．４日であり、血清抗体陰性患者では３．２日であり、血清抗体陽性患者では３．６日であり、ウイルス量が＞１０７コピー／ｍＬの患者では２．９日であり、ウイルス量が≦１０７コピー／ｍＬの患者では３．８日であった。入院の≧１のリスク因子を有する４０８人の患者の中で、３３６人（８２．３％）は、血清抗体陰性であるか、又はウイルス量が＞１０４コピー／ｍＬであった。
自然経過
この分析におけるプラセボ治療患者の間でのＣｏｖｉｄ－１９の自然経過は、ベースラインでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する内因性抗体の存在がウイルス及び臨床転帰の重要な指標であることを確認した。ベースラインで血清抗体陰性であったプラセボ群の患者は、血清抗体陽性であった患者と比較して、ベースラインでのウイルス量の中央値が高く（７．７３ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ対３．８８ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ）、ウイルスレベルをＬＬＱ又は検出不能にするのに実質的により時間がかかった（図７及び図８）。同様に、臨床転帰では、ベースラインで血清抗体陰性であったプラセボ患者は、ベースラインで血清抗体陽性であったプラセボ患者（２．４％；２／８３）よりもＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶの比率が実質的に高かった（９．７％；１２／１２４）。内因性免疫応答はベースラインウイルス力価に関連していたため、Ｃｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶリスクがベースラインウイルス量並びにリスク因子の存在と関連することが予想され、ＭＡＶは、ベースラインウイルス量が≦１０４コピー／ｍＬの患者の０％（０／５５）対ベースラインウイルス量が＞１０４コピー／ｍＬの患者の８．５％（１５／１７６）で生じ、ＭＡＶは、リスク因子がない患者の２．２％（２／８９）対リスク因子が≧１の患者の９．２％（１３／１４２）で発生した（図９）。
ウイルス学的有効性
ウイルス学的有効性エンドポイントの事前に指定された比較は、ベースラインでＮＰ ＲＴ－ｑＰＣＲによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性が確認された５２４人の患者分析群２において階層的に評価された（ｍＦＡＳ；ｎ＝４３７）（表５Ｂ及び５Ｄ）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療は、全ての事前に指定されたウイルス学的有効性比較において、プラセボに対して７日目までにウイルス量を大幅に低減した（表５Ｄ；図１０Ａ、図１０Ｂ、及び図１１）。最初の比較では、ベースラインウイルス量が＞１０７コピー／ｍＬの患者の間で、７日目までのウイルス量の時間加重平均（ＴＷＡ）の毎日の変化におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療（２．４ｇ及び８．０ｇの用量の組み合わせ）とプラセボとの間の最小二乗平均差は、－０．６８ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであった（９５％ＣＩ、－０．９４～－０．４１；Ｐ＜０．０００１）（表５Ｄ）。同様に、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療対プラセボでのベースラインからのＴＷＡの毎日の変化における最小二乗平均差は、ベースラインで血清抗体陰性であった患者（ｎ＝２５６）において、－０．７３ｌｏｇ１０コピーｓ／ｍＬであり（９５％ＣＩ、－０．９７～－０．４８；Ｐ＜０．０００１）、一方、全体的な修正された完全分析セット（ｎ＝４３７）では、－０．３６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであった（９５％ＣＩ、－０．５６～－０．１６；Ｐ＝０．０００３）。これらのデータは、以前に観察されたように、抗体カクテル治療で観察されたウイルス量の低減が、血清抗体陰性患者における効果によって主に導かれたことを示す（表５Ｄ、図１０Ａ、図１０Ｂ、及び図１１）。治療効果は、全てのウイルス学的有効性エンドポイント比較にわたる低用量及び高用量抗体カクテルと同様であった（表５Ｄ）。追加の主要なウイルス学的エンドポイントからの結果を表５Ｅ、図１２、及び図１３に提供する。
Figure 2023528441000012
Figure 2023528441000013
 ＊ウイルス量の時間加重平均変化は、固定効果として治療群、リスク因子、及びベースライン抗体状態並びに共変数としてベースラインウイルス量及びベースラインウイルス量による治療群を用いた共分散モデルの分析に基づいた。信頼区間は、多重度について調整されなかった。
†差の信頼区間（ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ－プラセボ）は、正確な方法に基づき、多重性について調整されなかった。
Figure 2023528441000014
 Ｐ値は、固定効果としてベースライン、ベースライン血清学状態、国、治療、来院による治療、ベースによる治療、及び訪来院対話によるベース、並びに無作為効果として対象に関するＭＭＲＭモデルに基づく。
Ｃｌ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＥ、標準誤差。
Figure 2023528441000015
ベースライン（１日目）から７日目までの時間加重平均（time-weighted average、ＴＷＡ）の毎日の変化のウイルス学的有効性エンドポイントを、線形台形方式（ベースラインからの変化を観察期間の時間間隔で割った曲線下面積）を使用して濃度－時間曲線下面積として各患者について計算し、固定効果として治療群、国、及びリスク因子（リスク因子なし対少なくとも１つのリスク因子）、並びに共変数としてベースラインウイルス量及びベースライン対話による治療を用いた共分散モデルの分析を使用して分析した。
臨床有効性
少なくとも１回のＣｏｖｉｄ－１９関連の医療介入が必要な来院（ＭＡＶ）を有する患者の割合、及び入院又はＥＲ又は緊急治療来院のみからなる少なくとも１回のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する患者の割合の階層的試験に対して事前に指定された２つの臨床的有効性エンドポイントがあった（表５Ｂ及び５Ｄ）。両エンドポイントは、ベースラインでＮＰ ＲＴ－ｑＰＣＲによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性が確認された、プールされた７９９人の患者群（分析群１＋２）において２９日目まで評価された（ｍＦＡＳ；ｎ＝６６５）。全体として、Ｃｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶの６７％は、入院又は緊急室（ＥＲ）来院（それぞれ、３０％及び３７％）、２６％の診療所来院／遠隔治療、及び７％の緊急治療来院であった。Ｃｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶの説明は、表５Ｆに含まれる。
Figure 2023528441000016
Figure 2023528441000017
Figure 2023528441000018
Figure 2023528441000019
 ＊分析群１＋２；修正された完全分析セット。
†１２．７ｍＬの注入のみを受けた、注入関連反応の可能性に起因して中止。
ＥＲ、緊急室；ＩＣＵ、集中治療室；ＭＡＶ、医療介入が必要な来院。
≧１回のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有するＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療群（２．４ｇ及び８．０ｇの用量を組み合わせて）における患者の割合は、プラセボ群の６．５％（２３１人中１５人）と比較して、２．８％（４３４人中１２人）であり、これは、５７％の相対的な低減（プラセボに対する絶対差、－３．７パーセンテージポイント；９５％ＣＩ、－７．９％～－０．３％；Ｐ＝０．０２４）（表５Ｄ）を表す。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで観察された治療効果は、ベースライン血清抗体陰性患者においてより顕著であった（３．４％対９．７％プラセボ；６５％相対的低減）（表５Ｇ）。最終階層的エンドポイントについて、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又はＥＲ又は緊急治療来院を有した患者の割合は、ＲＥＧＥＮＣＯＶ群（対プラセボ）において数値的に低かったが、差は統計的有意性に達しなかった（表５Ｄ）。事後分析は、入院又は死亡した、抗体カクテル治療患者（組み合わせ用量群）（０．７％［４３４人中３］対２．２％［２３１人中５人］；６８％の相対的な低減）、及び入院した患者、又はＥＲ来院を有した患者（１．８％［４３４人中８人］対４．３％［２３１人中１０人］；５８％の相対的な低減）の割合が低減したことを示した（表５Ｈ）。
Figure 2023528441000020
 ＊ＣＯＶＩＤ－１９関連ＭＡＶには、入院、ＥＲ来院、緊急治療診療所来院、及び外来／診療所／遠隔治療来院が含まれた。
†９５％Ｃｌ及びｐ値は、正確な方法に基づく。
Ｃｌ、信頼区間；ＥＲ、緊急室；ＭＡＶ、医療介入が必要な来院。
Figure 2023528441000021
 ＊９５％Ｃｌ及びｐ値は、正確な方法に基づく。
Ｃｌ、信頼区間。
追加の事後分析は、様々な高リスクサブグループにおけるＭＡＶに対する抗体カクテル治療の効果を調査した。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群（組み合わせ用量）対プラセボ群におけるＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有した入院のリスク因子が≧１の患者（ｎ＝４０８）の割合は、２．６％対９．２％であった（プラセボに対する絶対差、－６．５パーセンテージポイント；９５％ＣＩ、－１７～４；７２％の相対的低減）（図１４Ａ、図１４Ｂ、及び図１４Ｃ；表５Ｉ）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群（組み合わせ用量）対プラセボ群におけるＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有した、ベースライン血清抗体陰性であり、かつ＞１０４コピー／ｍＬのウイルス量を有した≧１のリスク因子を有する患者（ｎ＝２１７）の割合は、２．１％対１３．２％であった（プラセボに対する絶対差、－１１．０パーセンテージポイント；９５％ＣＩ、－２１～－３；８４％の相対的低減）（表５Ｊ）。ＭＡＶを経験した患者の大部分（５９％）は、医療介入が必要な来院時あたりに≧４ｌｏｇ１０コピー／ｍｌのウイルス量を有した（表５Ｆ；図１５Ａ、図１５Ｂ、及び図１５Ｃ）。ウイルス学的エンドポイントと同様に、低用量と高用量の治療間で臨床転帰における有意な差は観察されなかった。
Figure 2023528441000022
 ＊ＣＯＶＩＤ－１９関連ＭＡＶには、入院、ＥＲ来院、緊急治療診療所来院、及び外来／診療所／遠隔治療来院が含まれた。
†９５％Ｃｌ及びｐ値は、正確な方法に基づく。
Ｃｌ、信頼区間；ＥＲ、緊急室；ＭＡＶ、医療介入が必要な来院。
Figure 2023528441000023
 ＊ＣＯＶＩＤ－１９関連ＭＡＶには、入院、ＥＲ来院、緊急治療診療所来院、及び外来／診療所／遠隔治療来院が含まれた。
†９５％Ｃｌ及びｐ値は、正確な方法に基づく。
Ｃｌ、信頼区間；ＥＲ、緊急室；ＭＡＶ、医療介入が必要な来院。
Ｃｏｖｉｄ－１９の悪化に起因する医療介入が必要な来院を有する患者の割合を、０．０５の両側アルファレベルでのフィッシャーの正確検定を使用して、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ組み合わせ用量群とプラセボとの間、並びに各ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療群とプラセボとの間で比較した。同様の分析を、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は緊急室又は緊急治療来院を有する患者の割合、並びに各種類の医療介入が必要な来院を有する患者の割合について実施した。
安全性
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２．４ｇ群において２５８人中４人の患者（１．６％）、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ８．０ｇ群において２６０人中２人の患者（０．８％）、及びプラセボ群においてより多い患者（すなわち、２６２人中６人［２．３％］）が経験した（表５Ｋ及び５Ｌ）。全ての重篤な有害事象は、進行型又は進行性のＣｏｖｉｄ－１９疾患及び／又は関連する随伴性臨床状態に起因するものとみなされ、研究薬治療に関連すると評価されなかった。
安全観察期間中に発生又は悪化した特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）（グレード≧２の注入関連反応及び過敏性反応）は、２．４ｇ群の患者にはおらず、８．０ｇ群では４人（１．５％）の患者、そしてプラセボ群では２人（０．８％）の患者で報告された（表５Ｋ及び５Ｌ）。
Figure 2023528441000024
 ＊事象は、グレード２以上の過敏性反応又は注入関連反応であった。
†本明細書に列挙された事象は、ベースラインで存在しなかったか、又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ若しくはプラセボの投与から最終的なフォローアップ来院までの時間として定義される観察期間中に発生した既存の状態の悪化であった。
Figure 2023528441000025
 ＊重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象のみ（グレード２以上の注入関連反応及び過敏性反応）を収集した。
ＩＶ、静脈内（に）。
薬物動態：カシリビマブ及びイムデビマブの平均濃度は、用量比例様式で増加し、単回静脈内用量の線形薬物動態と一致した（表５Ｍ）。血清中のカシリビマブ及びイムデビマブの平均±ＳＤの２９日目の濃度は、低（１．２ｇ）用量では、それぞれ、１リットル当たり７９．７±３４．６ｍｇ及び６５．２±２８．１ｍｇ／Ｌであり、高（４．０ｇ）用量では、それぞれ、２５０±９７．４及び２０５±８２．７ｍｇ／Ｌであった（表５Ｍ）。
Figure 2023528441000026
 ＊平均（ＳＤ）［Ｎ］、ここで、Ｎは、観察の数である。
†注入持続期間は１時間であった
§投与後２８日、すなわち、２９日目に観察された濃度
薬物濃度分析のための血清は、投与前（スクリーニング又はベースライン来院時）、注入の終了時の１日目、及び２９日目に全ての患者から収集した。第１相の患者のみ、追加の血清を、３、５、７、及び１５日目に収集した。ＲＥＧＮ１０９３３（カシリビマブ）及びＲＥＧＮ１０９８７（イムデビマブ）のヒト血清濃度を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）のストレプトアビジンマイクロプレートを用いる検証された免疫アッセイを使用して測定した。この方法は、各々捕捉抗体としてｍＡｂ１０９３３又はｍＡｂ１０９８７のいずれかに特異的な２つの抗イディオタイプモノクローナル抗体を利用した。捕捉したｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７は、各々がｍＡｂ１０９３３又はｍＡｂ１０９８７のいずれかにも特異的な２つの異なる非競合抗イディオタイプモノクローナル抗体を使用して検出された。生体分析法は、別の抗体からの干渉を伴わずに、別個に各抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクｍＡｂのレベルを具体的に定量化する。アッセイは、未希釈の血清試料中の各分析物について、０．１５６μｇ／ｍＬの定量の下限（ＬＬＯＱ）を有した。
考察
Ｃｏｖｉｄ－１９を有する外来患者の治療のためのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ抗体カクテルのこの最終第１／２相分析からの所見は、最初の２７５人の患者から所見を確認し、拡張した。外来患者におけるＣｏｖｉｄ－１９の自然経過をよりよく理解するために、この試験のプラセボ患者からのデータを記載した。これらのデータは、ベースラインで自身の免疫応答をまだ開始していない患者（すなわち、ベースラインで血清抗体陰性であった）が、ベースラインで血清抗体陽性であった患者と比較して、ほぼ３ｌｏｇコピー／ｍＬ高いベースラインでのウイルス量中央値を有し、低レベル又は検出不可能なレベルに達するのにより長くかかった以前の所見を確認する。ＨＩＶ、エボラウイルス疾患、及びインフルエンザなどの他のウイルス感染と同様に、高ウイルス量は、Ｃｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶが＞１０４コピー／ｍｌのベースラインウイルス量を有するプラセボ患者で高まったという事実によって証明されるように、Ｃｏｖｉｄ－１９における疾患進行の予測因子であると思われる。データはまた、高齢及び肥満などの重度の疾患のリスク因子も示しており、その後のＣｏｖｉｄ－１９関連ＭＡＶを有する可能性が最も高い外来患者を予測するのに役立ち得る。例えば、いずれのリスク因子もないプラセボ患者の２．２％（２／８９）と比較して、≧１のリスク因子を有するプラセボ患者の９．２％（１３／１４２）はＭＡＶを有した。この試験では、リスク因子を有する患者の＞８０％が血清抗体陰性であるか、又はウイルス量＞１０４コピー／ｍＬを有した。リスクにある患者を特定するための迅速な血清学的検査又は定量的ＰＣＲアッセイの不在下で、入院のリスク因子を有する患者を特定することは、抗体カクテルによる早期治療から利益を得る可能性が最も高い外来患者を特定するのに役立ち得る。
本明細書に記載される事前に指定された階層的分析は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶのウイルス学的有効性を前向きかつ高い統計的有意性で確認し、２．４ｇ及び８．０ｇの用量の抗体カクテルの両方と同様のウイルス学的有効性を明らかにした。ウイルス量の低減は、血清抗体陰性である患者又はベースラインでウイルス量が高かった患者において、治療後の最初の５日間で最大であった。治療は、感染（血清抗体陽性）に対して効果的な内因性抗体応答を既に開始している患者において明らかな追加の生物学的利益を有しなかった。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶのいずれかの用量で治療した後のウイルス量の低減は、その後のＣｏｖｉｄ－１９関連の医療介入が必要な来院（その過半数（６７％）は入院又はＥＲ来院であった）を必要とする患者の割合の有意な低減を伴った。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ抗体カクテルは、ＭＡＶを相対的に５７％低減した（プラセボにおいて６．５％対組み合わせ用量群で２．８％；Ｐ＝０．０２４０）。興味深いことに、プラセボと比較して、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶで治療されたＭＡＶを有する患者の割合の低減は、治療の最初の週の後にのみ生じる。この所見の１つの可能な説明は、ウイルスのクリアランスを促進するにもかかわらず、最初の週で発生する医学的来院が修正可能ではないことである。例えば、抗体カクテルで治療された患者の中で、３つ全ての入院は、ウイルス量がまだ≧４ｌｏｇ１０コピー／ｍＬであった治療後の最初の３日に発生したが、７日目以降は入院が発生しなかった（表５Ｆ；図１５Ａ、図１５Ｂ、及び図１５Ｃ）。対照的に、プラセボで治療された患者の中で、５つの入院のうちの３つは、ウイルス量が高いまま（≧４ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）だった７日目以降に発生した。これらのデータは、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療の有効性を最適化するために、Ｃｏｖｉｄ－１９を有する外来患者の早期特定及び迅速な治療を支持する。
重篤な有害事象、注入関連反応、及び過敏性反応の発生率が低いことが観察された。以前に報告された結果と同様に、２９日目の血清中の各抗体の濃度は、インビトロ及び前臨床データに基づく予測中和標的濃度を優に上回った。
この試験からの臨床証拠は、高いウイルス量を有する可能性が最も高く、患者自身の免疫応答をまだ開始していない診断後早期に見られる高リスク患者に与えられた場合、治療が最も有益であることを示唆する。更に、ベースラインで血清抗体陽性であった患者において、有害な所見は観察されなかった。Ｃｏｖｉｄ－１９外来患者の早期治療は重要であり、ウイルス量又は血清抗体状態を迅速に決定することができない場合、リスク－利益評価は、高リスク患者におけるＭＡＶを予防するための治療を支援する。
第３相試験計画
コホート１の患者集団－研究の第３相部分のコホート１の患者集団は、成人（≧１８歳）の男性及び女性患者であり、以下を有する。
●無作為化の≦７２時間前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性抗原又は分子診断試験（検証されたＳＡＲＳ ＣｏＶ－２抗原、ＲＴ－ＰＣＲ、又は他の分子診断アッセイによる）、及び
●無作為化の≦７日前に発症した、治験責任医師によって決定されたＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状、及び
●重度ＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子が≧１
リスク因子は、以下のように定義される。
ａ．年齢＞５０歳
ｂ．肥満度指数（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２として定義される肥満
ｃ．高血圧を含む心血管疾患
ｄ．喘息を含む慢性肺疾患
ｅ．１型又は２型真性糖尿病
ｆ．透析を受けているものを含む慢性腎疾患
ｇ．慢性肝疾患
ｈ．妊娠
ｉ．免疫抑制（例としては、がん治療、骨髄若しくは臓器移植、免疫不全、ＨＩＶ（制御が不十分な場合、又はＡＩＤＳの証拠）、鎌状赤血球貧血、サラセミア、及び免疫を弱める薬の長期使用が挙げられる）。
コホート１の一次及び主要な二次エンドポイント：
コホート１では、主要なエンドポイントは、２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院（ＭＡＶ）であった。ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院は、次のように定義される：来院の主な理由がＣＯＶＩＤ－１９である、入院、緊急室（ＥＲ）来院、緊急治療来院、診療所来院、又は遠隔医療来院。複数の医療介入が必要な来院を有する患者を、１事象を有するものとしてカウントした。
主要な事前に指定された二次エンドポイントは、２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は緊急室来院の累積発生率であった。
他の重要な事前に指定された二次エンドポイントは、様々な種類のＣＯＶＩＤ－１９関連ＭＡＶ、及び関連する転帰を含んだ。
ウイルス学的データは、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスクリアランスを顕著に増強する明確な証拠を提供する。更に、プールされた第１／２相分析からのデータは、ウイルス量の低減がＣＯＶＩＤ－１９の入院、ＥＲ来院、緊急治療来院、又は診療所若しくは遠隔治療来院として定義されるＣＯＶＩＤ－１９関連ＭＡＶを大幅に低減することによる臨床的利益に変換されることを示した。具体的には、プールされた第１／２相データ（ｎ＝７９９）の事前に指定された多重性制御分析は、プラセボと比較して、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７治療群におけるＭＡＶの統計的に有意な低減を示した（２．８％の組み合わせ用量群対６．５％のプラセボ；ｐ＝０．０２４０）。ＭＡＶの大部分は、ベースラインで血清陰性として定義された高リスクの患者、ベースラインのウイルス量が高かった患者、又は重度のＣＯＶＩＤ－１９の既存リスクが少なくとも１の患者（例えば、＞５０歳、肥満、併存状態）で発生した。探索的分析では、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７での治療は、これらの高リスク群において最も大きな利益を示し、プラセボと比較して、ＭＡＶを有する患者の割合の低減は、ベースラインウイルス量＞１０４コピー／ｍＬを有する患者では６２％（組み合わせ用量３．２％対プラセボ８．５％）、ベースラインで血清陰性だった患者では６５％（組み合わせ治療３．４％対プラセボ９．７％）、そして重度のＣＯＶＩＤ－１９の少なくとも１のリスク因子を有する患者では７２％（組み合わせ治療２．６％対プラセボ９．２％）であった。第２相で観察された臨床的利益を考慮すると、第３相は、高リスク患者のＭＡＶの低減におけるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の臨床利益を確認し、それによってウイルス負荷を低減する臨床的利益を実証することに焦点を当てる。
第３相コホート１の試料サイズは、およそ５４００人の患者であると推定された。一次分析集団に登録された患者（少なくとも１つのリスク因子を有するｍＦＡＳ患者）において、入院又はＥＲ来院を有する患者が少なくとも８０人観察されるまで、かつ一次分析集団における研究中の入院又はＥＲ来院の患者の総数が１２０を超えるまで、コホート１を続けた。
第３相コホート１の一次有効性エンドポイントは、ｍＦＡＳ（ベースラインで少なくとも１つのリスク因子を有する無作為化及び治療されたＰＣＲ陽性患者）における２９日目までのＣＯＶＩＤ１９関連ＭＡＶの累積発生率であった。
最初の入院／ＥＲ来院までの時間に基づいて、第３相コホート１の主要な二次エンドポイントである２９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連入院／ＥＲ来院の累積発生率について分析を行った。
第３相について、計画されたウイルス学的分析は記述的であった。１日目からベースライン後の来院時点までのウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化を、集中的なサンプリングスケジュールを受けた患者に対して別個に、血清陰性患者及び血清陽性患者のｍＦＡＳに基づく第２相一次ウイルス学的エンドポイントと同じ方法を使用して分析した。観察されたウイルス学的データに基づく割合エンドポイントを、割合臨床エンドポイントと同様の方法を使用して群間で比較した。分析は、血清陰性ｍＦＡＳ及びｍＦＡＳについて行った。
ウイルス量における治療効果の時間経過を評価するために、血清陰性ｍＦＡＳ及びｍＦＡＳの各来院でのウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）のベースラインからの変化を、ベースライン、無作為化層、治療、来院、ベースライン対話による治療、来院対話によるベースライン、及び来院対話による治療に関して、反復測定のための混合モデル（model for repeated measure、ＭＭＲＭ）を使用して分析した。
研究の第３相部分は、１：１の比（それぞれ、ｍＡｂ当たり６００ｍｇ及び１２００ｍｇ）で、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７、１２００ｍｇ及び２４００ｍｇの２つの用量レベルを評価した。第１相及び第２相の結果において、２４００ｍｇ及び８０００ｍｇの用量のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７は、ＭＡＶによって評価されたように、同様のウイルス学的及び臨床的有効性を実証し、両用量は同様の許容可能な安全性プロファイルを有した。２４００ｍｇと８０００ｍｇの用量との間の類似性を考慮すると、第３相の研究で、より低い用量と共に２４００ｍｇの用量を最高用量として研究した。
０～＜１８歳の年齢の小児患者を、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性、ＰＫ、免疫原性、及び有効性を評価するために、別個のコホート（コホート２）として研究の第３相部分に含めることができる。ベースラインでＣＯＶＩＤ－１９を有する症候性患者又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性の無症候性患者の両方をこのコホートに含めることができる。重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスク因子を有する小児患者は、コホート２に含めることができる。
コホート２の小児患者は、低用量、高用量、又はプラセボでのｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法の単回静脈内（ＩＶ）用量を受けるために、１：１：１の割り当て比で無作為化され得る。しかしながら、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７治療群は、以下の表６に定義されるように、体重に従って層化され得る。
小児集団における用量選択（＜１８歳）は、高用量及び低用量の両方の体重層化固定用量アプローチを利用することができる。成人（２４００ｍｇ）においてより高い用量を標的とする各体重層化用量では、目標は、投与の２８日後（Ｃ２８）の血清中の濃度の第５パーセンタイルが２４００ｍｇ用量の成人におけるＣ２８の観察された第５パーセンタイルと同様であるか、又はそれよりも大きいことを確実にするために、集団ＰＫモデリングによって予測される用量を選択することである。追加の考慮事項は、各体重層化用量の予測Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２８が成人で以前に達成された値を超えないことを確実にすることである。ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の両方が線形ＰＫを示し、したがって、第３相のより低い成人用量（２４００ｍｇ～１２００ｍｇ）を選択する際に用いられた同じ５０％低減を、１２００ｍｇの成人用量を標的とする小児体重層化固定用量の各々に適用した（表６）。
Figure 2023528441000027
 １用量値は、共投与されたｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７組み合わせ療法、ＩＶ単回用量の総量を表す。
コホート２の患者の一次目的は安全性であり、ＭＡＶは記述的な二次目的である。
コホート２の一次エンドポイントは、安全性／忍容性及び経時的な血清中薬物濃度である。
●２９日目までの治療中に発生した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度
●抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定された免疫原性、及びｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対する中和抗体（ＮＡｂ）
コホート２の最大およそ１８０人の小児患者（治療群当たり６０人）は、４５人の患者を各ＰＫ－ＡＤＡサンプリングスケジュールに無作為化することを可能にする。
第３相成人データ：要約
確証的第３相試験の目的（図３１及び図３２）は、高リスクの外来患者におけるＣＯＶＩＤ－１９入院又は全死因死亡のリスクに対する臨床的に顕著な効果を前向きに示し、安全性を確認することであった。この試験はまた、症状の持続期間に対する潜在的な利益を前向きに評価した。シームレスな設計は、８０００ｍｇ及び２４００ｍｇ対プラセボを比較することによって開始され、８０００ｍｇ及び２４００ｍｇの用量が、抗ウイルス及び臨床エンドポイントに基づいて区別可能であった（かつ臨床事象は、高リスク患者において主に発生した）ことを示した第１／２相部分の最終分析に基づいて、２４００ｍｇ及び１２００ｍｇ対プラセボを評価するように補正した。８０００ｍｇとプラセボとを比較するデータを記述分析に変換した。形式的階層分析は、最初に２４００ｍｇ用量対同時プラセボを評価し（元の部分及び補正された部分からの≧１のリスク因子を有する患者、ｎ＝約２７００）、次いで１２００ｍｇ用量対同時プラセボを評価した（≧１のリスク因子を有する患者、ｎ＝約１５００。外来患者における付随用量範囲ウイルス学的研究は、抗ウイルス効力（実施例７）について、２４００ｍｇ～３００ｍｇ ＩＶ（及び１２００ｍｇ～６００ｍｇ皮下）のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量を更に評価した。主な結果を以下に示す。
Figure 2023528441000028
 １．無作為化時の鼻咽頭スワブからの陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験及び重度のＣＯＶＩＤ－１９の≧１のリスク因子を有する全ての無作為化された患者を含む、修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ）集団に基づく。
２．形式的階層分析は、最初に２，４００ｍｇ用量対同時プラセボを評価し、次いで、１，２００ｍｇ用量対同時プラセボを評価した。
３．８，０００ｍｇ及び２，４００ｍｇの用量が区別不可能であることを示す第１／２相分析に基づいて、第３相プロトコルを補正して、２，４００ｍｇ及び１，２００ｍｇ対プラセボを比較し、８，０００ｍｇのデータを記述的分析に変換した。
４５６７人の高リスク患者の第３相試験では、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７（ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ）は、ＣＯＶＩＤ－１９の入院又は全死因死亡を大幅に低減し、症状消散までの時間を４日間短縮し、第１／２相で見られる臨床的利益を確認した。加えて、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇの単一のＩＶ注入として投与されるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ＋であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９の≧１のリスク因子を有した患者におけるＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡を有する患者の割合を大幅に低減した。２つの用量レベルで同様の治療効果があった：２４００ｍｇ対プラセボ（ＰＢＯ）、７１．３％低減（１．３％対４．６％；ｐ＜０．０００１）；１２００ｍｇ対ＰＢＯ、７０．４％低減（１．０％対３．２％；ｐ＝０．００２４）。研究３日目後のＣＯＶＩＤ－１９入院又は全死因死亡の低減はより大きく（８９．２％、２４００ｍｇ対ＰＢＯ、ｐ＜０．０００１；７１．７％、１２００ｍｇ対ＰＢＯ、ｐ＝０．０１０１）；初期事象はあまり修正可能ではない。図３５、図３６、及び図３７を参照されたい。効果は、ベースラインで高いウイルス量及び／又は血清陰性の患者においてより顕著であったが、血清陽性患者において意味のあるリスク低減が見られた。また、２４００ｍｇ用量と１２００ｍｇ用量との間で一貫して、サブグループにわたって７日目のウイルス量が大幅に低減した（図４３、図４４、図５２、図５３、図５４、図５５、図５６、及び図５８）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの投与は、両用量でより速い症状消散をもたらした：２４００ｍｇ対ＰＢＯ、中央値１０対１４日；ｐ＜０．０００１；１２００ｍｇ対ＰＢＯ、中央値１０対１４日；ｐ＜０．０００１（図３８、図３９）。これらのデータの概要を図３３に示す。更に、重篤な有害事象（致命的な事象を含む）は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量群と比較してプラセボ（ＰＢＯ）群においてより頻繁であった（ＰＢＯ４．０％対組み合わせＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群１．４％）（図４０、図４１、図４２）。この研究の人口統計は、図３４に示される。
第３相成人データ：完全な結果及び考察
この適応的第１～３相無作為化プラセボ対照マスタープロトコルの第１／２相部分では、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、ウイルス量及びＣｏｖｉｄ－１９に関連する医療介入の必要性を迅速に低減することが示された、外来患者における有効性を示した。実際、２０２１年２月１９日に、独立したデータ監視委員会（ＩＤＭＣ）は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの明確な有効性のため、このマスタープロトコルの第３相部分のプラセボ群への患者の登録を停止することを推奨した。
この適応的無作為化マスタープロトコルの第３相部分は、重度の疾患の１つ以上のリスク因子を有する４，０５７人のＣＯＶＩＤ－１９外来患者を含んだ。患者は、静脈内プラセボの単回治療又は様々な用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶに無作為化され、２９日間追跡された。事前に指定された階層分析は、入院又は死亡のリスクを評価するエンドポイント及び症状消散までの時間について、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇ用量と同時プラセボ、続いて１２００ｍｇ用量と同時プラセボとを比較した。安全性は、全ての治療された患者において評価された。
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇ及び１２００ｍｇの両方が、プラセボと比較して、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を大幅に低減した（それぞれ、７１％低減、１．０％対３．２％、ｐ＜０．００２４；７０％低減、１．３％対４．６％；ｐ＜０．０００１）。Ｃｏｖｉｄ－１９の症状の消散までの時間の中央値は、両用量群対プラセボで４日短縮された（１０対１４日；ｐ＜０．０００１）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの有効性は、血清抗体陽性患者を含む、サブグループにわたって一貫していた。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、プラセボよりも迅速にウイルス量を低減した。重篤な有害事象は、プラセボ群でより頻繁に発生し（それぞれ、４．０％対１．１％及び１２００ｍｇ及び２４００ｍｇにおいて１．３％）、注入関連反応は稀であった（全ての群において＜２人の患者）。
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶでの治療は、十分に忍容され、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を大幅に低減し、症状を迅速に消散し、ウイルス量を低減した。
試験設計－これは、Ｃｏｖｉｄ－１９外来患者における適応的多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第１／２／３相マスタープロトコル（ＮＣＴ０４４２５６２９）であった。第３相部分には、３つのコホート：コホート１（≧１８歳）、コホート２（＜１８歳）、及びコホート３（無作為化時の妊娠）が含まれた。最初に、第３相の患者は、１：１：１に無作為化されて、プラセボ、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ２４００ｍｇ（カシリビマブ及びイムデビマブを各々１２００ｍｇ）ＩＶ、又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ８０００ｍｇ（各抗体４０００ｍｇ）ＩＶを受けた（図８１）。８０００ｍｇ及び２４００ｍｇの用量が同様の抗ウイルス及び臨床有効性を有し、ほとんどの臨床事象が高リスク患者で発生したことを示した第１／２相の結果に基づいて、その後、試験を２０２０年１１月１４日に補正して、集団及び用量を修正した。補正の結果として、登録された後続の患者は、重度のＣｏｖｉｄ－１９の≧１のリスク因子を有し、１：１：１に無作為化されて、プラセボ、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ １２００ｍｇ（各抗体６００ｍｇ）ＩＶ、又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇ（各抗体１２００ｍｇ）ＩＶを受けた。２０２１年２月１９日に、ＩＤＭＣの推奨に従って、患者はもはや無作為化されてプラセボを受けなかった。本明細書に提示される第３相分析は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇ又は１２００ｍｇに無作為化されたコホート１患者（≧１８歳）で構成され、それらの同時プラセボ群は対照として機能する。
適格な患者（コホート１）は、≧１８歳及び非入院であり、確認された局所ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性診断試験結果は、無作為化≦７２時間前、及び任意のＣｏｖｉｄ－１９症状の発症≦７日前であった。初期の第３相部分への無作為化は、国及び重度のＣｏｖｉｄ－１９のリスク因子の存在によって層別化された。補正された第３相部分では、重度のＣｏｖｉｄ－１９の≧１のリスク因子を有する患者のみが適格であった。全ての患者を、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体：抗スパイク［Ｓ１］ＩｇＡ、抗スパイク［Ｓ１］ＩｇＧ、及び抗ヌクレオカプシドＩｇＧについてベースラインで評価した。アッセイの結果は、無作為化時に利用できなかったため、患者は、ウイルス学的及びサブグループ分析の目的で、血清抗体陰性（全ての利用可能な試験が陰性である場合）、血清抗体陽性（任意の利用可能な試験が陽性である場合）、又はその他（不確定／不明の結果）として群化した。
ベースライン（１日目）で、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（共投与用の通常の生理食塩水溶液で希釈）又は生理食塩水プラセボを静脈内投与した。Ｃｏｖｉｄ－１９に関連する入院は、治験責任医師によって評価された。電子日誌のＳｙｍｐｔｏｍｓ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＥ－Ｃ１９）機器により、２３のＣｏｖｉｄ－１９の症状が毎日評価された。鼻咽頭（ＮＰ）スワブ試料及び血清抗体試験の定量的なウイルス学的分析は、中央検査室で実施され、以前に記載された。
事前に指定された一次及び２つの主要な二次エンドポイントを階層的に試験した（図８９）。一次エンドポイントは、２９日目までに≧１回のＣｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を有する患者の割合であった。２つの主要な二次臨床エンドポイントは、（１）４日目から２９日目までの≧１回のＣｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を有する患者の割合、及び（２）Ｃｏｖｉｄ－１９症状消散までの時間であった。Ｃｏｖｉｄ－１９の症状消散までの時間は、無作為化から、対象が、咳、疲労、及び頭痛（「軽度／中程度の症状」（スコア１）又は「症状なし」（スコア０）であり得る）を除く症状のうち全てにおいて「症状がない」（スコア０）を記録した最初の日までの時間として定義された。試験の第３相部分の安全性エンドポイントは、観察期間中に発生又は悪化した重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）：グレード≧２の過敏性反応及び注入関連反応、並びに医療施設での医療介入を必要とする治療中に発生した有害事象を含んだ。
提示された分析の統計分析計画は、第３相コホート１のデータベースロック及び非盲検化前に最終決定され、一次分析は、以前に報告された試験の第１／２相部分からの患者を含まなかった。完全分析セット（ＦＡＳ）は、全ての無作為化症候性患者を含んだ。有効性分析は、ベースラインで陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中央検査室で決定されたＲＴ－ｑＰＣＲ試験及び重度のＣｏｖｉｄ－１９の≧１のリスク因子を有する全ての無作為化された患者として定義された、修正されたＦＡＳ（ｍＦＡＳ）に基づいて行われた。安全性は、ＦＡＳの治療された患者において評価された。≧１のＣｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を有する患者の割合を、層別化因子として国を用いた層別化コクラン－マンテル－ヘンツェル（Cochran-Mantel-Haenszel、ＣＭＨ）検定を使用して、各用量群とプラセボとの間で比較した。Ｆａｒｒｉｎｇｔｏｎ－Ｍａｎｎｉｎｇ法を使用した相対的リスク低減の層別化ＣＭＨ試験及び９５％信頼区間（confidence interval、ＣＩ）からのＰ値が提示される。Ｃｏｖｉｄ－１９の症状消散までの時間は、ベースライン総重症度スコア＞３を有する患者において評価され、層別化因子として国を用いて層別化ログランク検定を使用して分析された。時間の中央値及び関連する９５％ＣＩは、カプランマイヤー法に由来した。ハザード比及び９５％ＣＩは、Ｃｏｘ回帰モデルによって推定された。一次及び主要な臨床エンドポイントの分析は、第１種の過誤を制御するための階層的試験戦略を利用して、両側α＝０．０５で実施された（図８９）。統計分析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．４以上（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用いて実施された。
結果（試験集団）
第３相の患者を２０２０年９月２４日～２０２１年１月１７日の間に登録した。最初に、元の第３相部分では、重度のＣｏｖｉｄ－１９のリスク因子の有無にかかわらず、合計３０８８人の患者は、無作為化を受けて、プラセボ、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ８０００ｍｇ又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇのいずれかの単回用量を受けた。その後、補正された第３相部分では、≧１のリスク因子を有する追加の２５１９人の患者が、無作為化されて、プラセボ、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇ、又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ１２００ｍｇのいずれかの単回用量を受けた（図７６）。患者は、４５日間のフォローアップ期間の中央値を有し、患者の９６．６％は、＞２８日間のフォローアップを有した。
主要な有効性集団は、重度のＣｏｖｉｄ－１９の≧１のリスク因子、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベースライン中央検査試験陽性の集団（ｍＦＡＳ）を含んだ（図７６）。ｍＦＡＳ集団（ｎ＝４０５７）の中で、人口統計学的及びベースライン医学的特徴は、プラセボとＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群との間でバランスがとれていた（図７８）。年齢の中央値は、５０歳（四分位範囲［ＩＱＲ，３８－５９］）であり、５２％が男性、１４％が≧６５歳、２８％がヒスパニック、及び６１％が肥満であった。最も一般的なリスク因子は、肥満（５８％）、≧５０歳（５２％）、及び心血管疾患（３６％）であり、患者の３％が免疫抑制であるか、又は免疫抑制薬を受けていた（図９０）。同様の人口統計学的及びベースライン医学的特徴は、全体的な完全分析セット（ｎ＝５６０７）及びＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ８０００ｍｇ群で観察された（図９１）。
ＮＰウイルス量の中央値は６．９８ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ（ＩＱＲ ５．４５～７．８５）であり、患者の大部分（６９％）は、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清抗体陰性であり（図７８）、ベースラインでのこれらの高ウイルス量及び内因性免疫応答の欠如は、登録された個体が感染経過の早期であることを示した。ＮＰウイルス量及び血清抗体陰性状態は、治療群にわたって類似した。患者は、無作為化時に３日間（ＩＱＲ ２～５）の中央値のＣｏｖｉｄ－１９の症状を有し、これは治療群にわたって十分にバランスがとれていた。
結果（自然経過）
Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡リスクとベースラインウイルス量との間に関連があった：ベースラインでより低いウイルス量を有する患者と比較して、高ウイルス量を有する患者のより大きな割合で入院及び／死亡が発生した（ベースラインウイルス量＞１０６コピー／ｍＬ：２４００ｍｇ及び１２００ｍｇの同時プラセボ群において、それぞれ、６．３％［５５／８７６］及び４．２％［２０／４７１］；ベースラインウイルス量≦１０６コピー／ｍＬ：２４００ｍｇ及び１２００ｍｇの同時プラセボ群において、それぞれ、患者の１．３％［６／４５７］及び１．５％［４／２７３］）（図９２）。
ベースラインで血清抗体陰性であったプラセボ群の患者は、血清抗体陽性であった患者と比較して、ベースラインでのウイルス量の中央値が高く（７．４５ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ対４．９６ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ）、ウイルスレベルが定量の下限（ＬＬＱ）を下回るのにより時間がかかった（図８２）。
プラセボ患者のベースライン血清抗体状態は、これらの比率が血清抗体陰性及び抗体陽性の患者において類似したため、その後のＣｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を予測しなかった（抗体陰性：２４００ｍｇ及び１２００ｍｇの同時プラセボ群の患者において、それぞれ、５．３％［４９／９３０］及び３．５％［１８／５１９］；抗体陽性：２４００ｍｇ及び１２００ｍｇの同時プラセボ群において、それぞれ、４．０％［１２／２９７］及び３．７％［６／１６４］）。しかしながら、入院を必要とする又は死亡した血清抗体陰性であった患者と同様に、血清抗体陽性であり、その後入院を必要とする又は死亡したプラセボ患者は、ベースライン及び７日目に高いウイルス量を有し、一部の血清抗体陽性患者が効果のない自然抗体応答を有し得ることを主張する（図９３）。
有効性（一次エンドポイント）
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ ２４００ｍｇ及び１２００ｍｇが、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を、それぞれ、７１．３％（プラセボ１．３％対４．６％；９５％ＣＩ：５１．７％、８２．９％；ｐ＜０．０００１）及び７０．４％（プラセボ１．０％対３．２％；９５％ＣＩ：３１．６％、８７．１％；ｐ＜０．００２４）同様に低減した（図７９、図７７Ａ、図７７Ｂ、図９４）。Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡において同様の低減がサブグループ（ベースラインで血清抗体陽性であった患者を含む）にわたって観察された（図７９、図８３Ａ、図８３Ｂ、及び図８３Ｃ）。
有効性（主要な二次エンドポイント）
Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は全死因死亡を有する患者の割合の低減は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶでの治療のおよそ１～３日後に観察された（図７７Ａ、図７７Ｂ、図７９）。これらの最初の１～３日後、プラセボ群の患者は、研究期間中、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は死亡事象を経験し続けたが（４６／１３４０［３．４％］）、２４００ｍｇ又は１２００ｍｇ ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療群において、事象はほとんど発生しなかった（それぞれ、５／１３５１［０．４％］及び５／７３５［０．７％］）（図７９、図８４Ａ、図８４Ｂ）。
Ｃｏｖｉｄ－１９の症状の消散までの時間の中央値は、両ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群において、プラセボよりも４日早かった（１０日対１４日；２４００ｍｇ及び１２００ｍｇにおいて各々ｐ＜０．０００１）（図７９及び図７７Ｃ）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶのいずれかの用量でのＣｏｖｉｄ－１９の症状のより迅速な消散は３日目までに明らかであった。両方のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量は、サブグループにわたって、症状消散において同様の改善と関連した（図８５）。
全てのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量レベル（１２００ｍｇ、２４００ｍｇ、及び８０００ｍｇ）は、プラセボと比較して、ウイルス量において同様かつ迅速な低下をもたらした（図８６Ａ、図８６Ｂ、図８６Ｃ、図８７、図８８Ａ、図８８Ｂ、及び図８８Ｃ）。
有効性（他の二次エンドポイント）
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療は、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院を有する患者の割合がより低いことと関連した（図９５）。Ｃｏｖｉｄ－１９に起因して入院した患者の中で、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群の患者は、入院がより短く、集中治療室への入院率が低かった（図９６）。
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療は、２９日目までのＣｏｖｉｄ－１９関連入院、緊急室来院、又は全死因死亡を有する患者の割合がより低いこと（図９７）、及びＣｏｖｉｄ－１９の悪化のために任意の医療介入が必要な来院を必要とする割合（入院、緊急室来院、緊急治療来院、又は診療所／遠隔治療来院）又は全死因死亡の割合がより低いこと（図９５、図９８、及び図９９）と関連した。
安全性
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、ＲＥＧＥＮ ＣＯＶ用量群：１２００ｍｇの１．１％、２４００ｍｇの１．３％、及び８０００ｍｇの１．７％と比較して、プラセボ群（４．０％）においてより多くの患者によって経験された（図８０）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量群：１２００ｍｇにおいて１人（０．１％）、２４００ｍｇにおいて１人（＜０．１％）、及び８０００ｍｇにおいて０人と比較して、より多くの患者が、プラセボ群（５人の患者、０．３％）において死亡をもたらした、治療中に発生した有害事象（treatment emergent adverse event、ＴＥＡＥ）を経験した（図８０及び図１００）。ほとんどの有害事象は、Ｃｏｖｉｄ－１９の合併症と一致し（図１０１及び図１０２）、大部分は研究薬に関連しているとはみなされなかった。わずかの患者しか、注入関連反応（プラセボにおいて０人；１２００ｍｇ、２４００ｍｇ、及び８０００ｍｇにおいて、２人、１人、及び３人）及び過敏性反応（プラセボにおいて１人、２４００ｍｇにおいて１人）を経験しなかった（図９１）。安全性事象において識別可能な不均衡はなく、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量間で同様の安全性プロファイルが観察された。２９日目までに収集された安全性検査パラメータにおいて、安全性シグナルは観察されなかった。
薬物動態
２９日目の血清中のカシリビマブ及びイムデビマブの平均濃度は、用量比例様式で増加し、線形薬物動態と一致した（図１０３）。血清中のカシリビマブ及びイムデビマブの平均２９日目濃度は、１２００ｍｇ用量では、それぞれ、４６．４±ＳＤ２２．５及び３８．３±ＳＤ１９．６ｍｇ／Ｌ、そして２４００ｍｇ用量では、それぞれ、７３．２±ＳＤ２７．２及び６０．０±ＳＤ２２．９ｍｇ／Ｌであり、平均推定半減期は、カシリビマブでは２８．８日、そしてイムデビマでは２５．５日であった（図１０３）。
考察
以前の第１／２相のデータは、Ｃｏｖｉｄ－１９を有する外来患者において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶがウイルス量を強く低下させ、医療介入の必要性を低減したことを示し、少数の事象にもかかわらず、入院のリスクを低減することを強く示唆した。これらの臨床転帰データは、重度のＣｏｖｉｄ－１９のリスク因子を有する外来患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶによる早期治療が、入院又は全死因死亡のリスクを劇的に低下させる可能性があることを明確に証明している。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの１２００ｍｇ ＩＶ及び２４００ｍｇ ＩＶ用量の両方は、治療後２８日にわたって、Ｃｏｖｉｄ－１９入院又は全死因死亡において約７０％の低減（対プラセボ）をもたらした。入院した患者において、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療はまた、入院期間を短くし、集中治療を必要とする患者の割合を低くした。加えて、両方の用量でＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、４日の中央値で、Ｃｏｖｉｄ－１９の症状のより迅速な消散をもたらした。したがって、Ｃｏｖｉｄ－１９を有する外来患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの単回用量は、患者の転帰を改善し、入院及び集中治療を含む罹患率及び死亡率を低減することによって、このパンデニック中に経験される医療費の負担を実質的に低減する可能性を有する。更に、軽度の症状を有する患者を含む一部の患者が可変的に長期回復過程を有することを示唆する証拠が増えているため、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、Ｃｏｖｉｄ－１９からの回復を実質的に高速化することができ、これは、患者に更なる利益を示す。
理論に拘束されることを望むものではないが、宿主因子が疾患経過において役割を果たす一方で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の罹患率及び死亡率は、高ウイルス負荷によって生じ、抗スパイクモノクローナル抗体カクテルによる早期治療は、このリスクを著しく改善し得ることを以前に仮定した。プラセボ群では、入院又は全死因死亡を有する患者がベースラインで著しく高いウイルス量を有し、ベースライン血清学的状態とは関係なく、ウイルスの除去がより遅いことが見出された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（血清抗体陽性）に対する自身の内因性抗体応答を開始したプラセボ群の患者は、血清抗体陰性であった患者と比較して同様の入院又は死亡率を有し、一部の血清抗体陽性患者が効果のない免疫応答を有したことを示唆した。更に、血清抗体陽性であり、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院を有するか又は死亡したプラセボ患者も、同様にこれらの事象を有した血清抗体陰性であった患者と同様の高いベースラインウイルス量レベルを有し、高ウイルス量が重度のＣｏｖｉｄ－１９の主要なドライバーであることを支持した。更に、この研究は、ベースライン血清抗体状態に関係なく、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの臨床的利益があることも示し、Ｃｏｖｉｄ－１９診断時の血清学的試験を臨床治療の決定に重要ではないものにする。これは、一部の患者（この試験において効果のない自然免疫を有するある特定の患者の場合であると思われる）において、又は関心のある新たな変異型（ＶＯＣ）に起因して、重度の感染を効果的に防止しない場合があるベースライン血清抗体陽性状態をもたらすワクチン利用の有病率を考慮すると、重要である。
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの１２００ｍｇ及び２４００ｍｇ用量の両方は、同様の抗ウイルス及び臨床有効性を有し、最小効果用量を十分に上回ることを示唆している。両用量は、プラセボと比較して、ウイルス量を迅速に低減し、ウイルスのクリアランスまでの時間が速い。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを受けた個々の患者に臨床的利益を提供することに加えて、迅速な抗ウイルス効果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＶＯＣのウイルス伝達のリスクの低減及び封じ込めによる公衆衛生利益に関連する可能性が高い。
重篤な有害事象並びに過敏性及び注入関連反応の低い発生率が観察された。２９日目の血清中の各抗体の濃度は、インビトロ及び前臨床データに基づく予測中和標的濃度を優に上回った。
抗ウイルス剤での治療中又は世界地域内での循環を介したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の耐性変異型の出現は、Ｃｏｖｉｄ－１９治療薬及びワクチンの成功の課題であり続ける。組換えウイルスを使用したインビトロ研究又はインビボ動物研究は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶなどの非競合抗体の組み合わせが耐性変異型の出現を抑制することができることを示しているが、自然ヒト感染に対するそれらの研究の関連性についての問題が残る。したがって、最近、我々は、この実施例に記載された外来患者のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ試験、又は別個の入院Ｃｏｖｉｄ－１９ ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ試験（実施例１に記載）のいずれかに登録された１，０００人の外来患者の試料にわたるスパイクタンパク質全体の遺伝的多様性を調査及び報告した。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ又はプラセボで治療されたこれらの１，０００人の患者からの４，８８２の試料の分析により、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの１２００ｍｇ及び２４００ｍｇで治療された患者と比較して、プラセボ治療された患者に見られる受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）変異型の類似する数からも分かるように、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが耐性変異型の選択を防ぐことが示された（プラセボにおいて１５のＲＢＤ対ＲＥＧＮ－ＣＯＶ治療群の１２００ｍｇ用量において１２、そして２４００ｍｇ用量において１２）。これらのＲＢＤ変異型のうちの３つは、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ治療群でのみ見出されたが、ベースラインで、又は治療直後（＜５日）に特定され、経時的に頻度は増加せず、これらの変異型の発生が治療圧力によるものではなかったことを示唆する。
２４００ｍｇ用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ抗体カクテルは、軽度から中程度のＣｏｖｉｄ－１９の治療について、２０２０年１１月に米国ＦＤＡから緊急使用認可（ＥＵＡ）を受けた。２０２１年４月８日に、ＮＩＨ治療ガイドラインは、ＶＯＣが一般的である地域においてＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを優先的に使用して、Ｃｏｖｉｄ－１９を有する高リスク外来患者の治療のための２４００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの使用を推奨した。今までで最大の無作為化対照第３相Ｃｏｖｉｄ－１９外来患者治療試験であるこの臨床転帰試験からの臨床的証拠は、１２００ｍｇのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが十分に忍容され、Ｃｏｖｉｄ－１９関連入院又は死亡を大幅に低減することができ、回復までの時間を早め、治療耐性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型の出現を促進する可能性が低いことを示す。許容可能な安全性プロファイルと共に、明確な第３相のデータは入院又は全死因死亡のリスクを大いに低減することを示すため、医師は、あらゆる高リスクのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性個体を治療するべきである。
補足詳細
Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＥ－Ｃ１９）機器は、１日目から２９日目まで毎日完了させた完全日誌である電子日誌であった。ＳＥ－Ｃ１９は、最初にＣＤＣ症状リストに基づいて開発され、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者特定の利用可能な公開文献である。これには、熱っぽい、悪寒、咽喉痛、咳、息切れ若しくは呼吸困難、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、赤目若しくは涙目、身体の痛み、味覚若しくは嗅覚の喪失、疲労、食欲不振、混乱、めまい、胸部圧迫若しくは絞扼、胸痛、胃痛、発疹、くしゃみ、喀痰若しくは痰、鼻水）の２３の症状のリストが含まれた。患者は、過去２４時間に２３の症状のうちのどれを経験したかを示し、次いで、その期間の最悪の時に選択された各症状を軽度、中程度、又は重度の尺度で評価した。主要な臨床試験と並行して、患者及び臨床医のインタビューを実施して、新たに開発されたＳＥ－Ｃ１９の内容妥当性を確認し、盲検第１／２相データを使用して心理測定検証を実施して、測定の信頼性及び妥当性を探索し、症状エンドポイントを洗練した。結果は、元の２３項目のうちの１９が最も有効であり、信頼性が高く、ＣＯＶＩＤ－１９を有する外来患者に関連することを示し（すなわち、くしゃみ、発疹、嘔吐、及び混乱が除外された）、及び３つのカテゴリ（０－なし、１－軽度／中程度、２－重度）に対する応答選択肢を洗練した。実装された詳細な厳密な科学的方法及びこれらの追加の研究の結果は独立して公開される。
ウイルス学的エンドポイントの欠測データは以下のように取り扱われた：７１４コピー／ｍｌ（２．８５ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ）の定量下限を下回る分析陽性ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）結果はＬＬＯＱの半分（３５７コピー／ｍｌ）として補完し、陰性ＰＣＲ結果は０ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ（１コピー／ｍｌ）として補完した。ベースライン症状評価が欠落している患者は、症状消散エンドポイントの分析には含まれなかった。症状の消散を経験しない患者は、最後の観察時点で打ち切られる。２９日目前に死亡したか又はＣＯＶＩＤ－１９関連で入院した患者は２９日目に打ち切られた。
プロトコル補正６の前に、薬物濃度分析のための血清を、投与前（スクリーニング又はベースライン来院時）、注入の終了時の１日目、及び２９日目に、２．４ｇ ＩＶ、８．０ｇ ＩＶ、又はプラセボに無作為化された全ての患者から収集した。プロトコル補正６の後に、薬物濃度分析のための血清を、投与前（スクリーニング又はベースライン来院時）、２９日目、及び１２０日目に、ＰＫ下位研究の、１．２ｇ ＩＶ、２．４ｇ ＩＶ、又はプラセボに無作為化された全ての患者から収集した。ＲＥＧＮ１０９３３（カシリビマブ）及びＲＥＧＮ１０９８７（イムデビマブ）のヒト血清濃度を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）のストレプトアビジンマイクロプレートを用いる検証された免疫アッセイを使用して測定した。この方法は、各々捕捉抗体としてＲＥＧＮ１０９３３又はＲＥＧＮ１０９８７のいずれかに特異的な２つの抗イディオタイプモノクローナル抗体を利用した。捕捉したＲＥＧＮ１０９３３及びＲＥＧＮ１０９８７は、各々がＲＥＧＮ１０９３３又はＲＥＧＮ１０９８７のいずれかにも特異的な２つの異なる非競合抗イディオタイプモノクローナル抗体を使用して検出された。生体分析法は、別の抗体からの干渉を伴わずに、別個に各抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクモノクローナル抗体のレベルを具体的に定量化する。アッセイは、未希釈の血清試料中の各分析物について、０．１５６μｇ／ｍｌのＬＬＯＱを有した。
実施例３．抗リスク対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びＣＯＶＩＤ－１９の予防のための抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の臨床評価。
以下に記載の臨床研究は、進行中のＣＯＶＩＤ－１９大流行の地理的領域においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクにある第一応答者、医療従事者、及び他の成人個体における抗スパイクＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体の安全性及び有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照第３相研究である。
研究目的：エンドポイントの分析のため、中央検査ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ（定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）により測定された、対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染状態：陰性（コホートＡ）又は陽性（コホートＢ）に基づく、２つの定義されたコホートがある。
ＣＯＶＩＤ－１９の徴候及び症状の厳密な定義（すなわち、厳密な意味）は、発熱（≧３８℃）、ＰＬＵＳ≧１呼吸器症状（咽喉痛、咳、息切れ）、ＯＲ≧２呼吸器症状、ＯＲ１呼吸器症状、ＰＬＵＳ≧２非呼吸器症状（悪寒、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、結膜炎、筋痛、関節痛、味覚若しくは嗅覚の喪失、疲労、又は一般的な倦怠感）を含む、一次エンドポイントに利用される。厳密な定義及び追加の非特異的な症状（熱っぽい、咽喉痛、咳、息切れ、悪寒、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、赤目若しくは涙目、身体の痛み、味覚若しくは嗅覚の喪失、食欲不振、混乱、めまい、胸部圧迫若しくは絞扼、胸痛、胃痛、発疹、くしゃみ、鼻水、又は喀痰／痰）における徴候／症状を含むより広い定義（すなわち、広い意味）が、二次エンドポイントに使用される。
目的は、特に明記しない限り、ベースラインで血清陰性である対象についてのものである。
コホートＡ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＡ一次有効性目的
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３）＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
●ＲＴ ｑＰＣＲによって確認された症候性（厳密な意味又は広い意味）及び無症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３ ＋ ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
コホートＡ一次安全性目的
●プラセボと比較した皮下（ＳＣ）投与後のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
コホートＡ二次目的
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された無症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を有する対象における徴候及び症状の持続期間に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●以下に対する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため：
○医療利用
○日課からの長期欠席
●血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の薬物濃度－時間プロファイル及び選択された薬物動態（ＰＫ）パラメータを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
●血清陽性対象におけるＳＣ投与後のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●プラセボ治療対象と比較した、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７治療された血清陰性及び血清陽性対象における、研究薬治療後の期間を含む経時的な症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度を推定するため
コホートＢ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＢ二次目的
●以下の発達の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため：
○症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）
○症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を有する対象における徴候及び症状の持続期間に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●以下に対する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため：
○医療利用
○日課からの長期欠席
●血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度－時間プロファイル及び選択されたＰＫパラメータを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
●血清陰性及び血清陽性対象両方におけるＳＣ投与後のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●プラセボ治療対象と比較した、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７治療された血清陰性及び血清陽性対象における、研究薬治療後の期間を含む経時的な症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度を推定するため
研究デザイン：これは、進行中のＣＯＶＩＤ－１９大流行の地理的領域においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクにある第一応答者、医療従事者、及び他の成人個体における第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。およそ６０００人の対象が登録される。対象は、３つの治療群のうちの１つに１：１：１の比で無作為化される。無作為化は、施設ごとに実施され、呼吸器試料（陰性、陽性、又は未決定）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２用の施設内ＬＦＩＡ血清学的検査（血清陽性、血清陰性、又は未決定）、及び年齢≧５０歳（はい対いいえ）からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の局所分子診断アッセイによって層別化される。
コホート割り当ては、データ分析のための中央検査ベースラインＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲに基づく：コホートＡ（陰性）及びコホートＢ（陽性）。およそ５０００人の対象がコホートＡに登録され、コホートＢは１０００人の対象に制限される。研究分析の目的のために、コホートＡ及びコホートＢは独立している。これは事象駆動研究であるため、スポンサーは、コホートＡが完全に登録されたら、かつ／又は一次有効性分析のために必要な数の事象がコホートＡに発生したら、コホートＢの登録の閉鎖を決定してもよい。
この研究への登録は、２相で実行される。
１．コホートＡ又はコホートＢへの割り当てに関係なく、およそ３０人の対象の指標群：対象は、研究薬の最初の用量の投与後、最低４時間、施設内で、次いで、最初の４日間（９６時間）、研究施設への来院又は電話を介して毎日、安全性を監視される。ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７は既に、ＩＶ投与された高用量の指標安全性群を通過しているため、この研究の指標群は、注射部位反応及び過敏性反応の安全性評価に焦点を当てる。盲検安全性データは、追加の研究対象の登録を進める前に、ＳＣ投与されたｍＡｂ１０９３３＋ｍＡＢ１０９８７予防プログラム（この研究から、又は指標安全性コホートを含む、付随する家庭接触における曝露後予防研究（実施例４）でプールされたかのいずれか）に登録された、プールされたおよそ３０人の対象からの最大４日目の盲検安全性データを見直す。
２．研究を進めることができる盲検安全性データ見直しの結論後に、研究は登録を再開する。
研究期間：各対象について、研究は、３つの期間：最大３日間のスクリーニング／ベースライン期間、４ヶ月の有効性増強期間（ＥＡＰ）、及びＥＡＰの終了後７ヶ月のフォローアップ期間を含む。
研究集団：研究集団は、無症候性の健康な成人の第一応答者、医療従事者、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクがある他の個体を含む。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染のリスクがある「他の個体」の登録は、ＣＯＶＩＤ－１９が蔓延しており、高い発病率の地理的領域でのみ行われるべきである。そのような対象集団を研究に含める決定は、疫学データの見直しに基づく。
コホート及び試料サイズ－コホートＡ：陰性ベースライン迅速ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲを有するおよそ５０００人の対象、コホートＢ：陽性ベースライン迅速ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲを有する最大１０００人の対象。
選択基準：対象は、研究に含まれるのに適格であるために以下の基準を満たさなければならない。
１．インフォームドコンセントの署名時に１８歳以上；
２．限定されないが、以下を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクが高い集団において、
ａ．限定されないが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクがある医師、看護師、看護助手、呼吸器療法者、及び法執行機関のメンバー、消防士、緊急医療技術者、若しくは救急医療隊員を含む、常勤の第一応答者及び／又は医療従事者；
又は
ｂ．活発なＣＯＶＩＤ－１９大流行の地理的領域においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがあるとみなされる他の個体（産業労働者、食肉加工業者、看護施設居住者及び労働者、礼拝所に集まる人々、大学の学生、教師、及び労働者を含むが、これらに限定されない）。そのような対象集団を研究に含める決定は、スポンサー及び他の共同団体による疫学データの見直しに基づく；
３．治験責任医師によって、スクリーニング／ベースライン時の病歴及び身体検査に基づいて良好な健康状態にあると判断される；
４．研究来院及び研究関連手順を順守する意思があり、順守することができる；
５．署名されたインフォームドコンセントを提供する。
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす対象は研究から除外される。
１．スクリーニング来院前の任意の時点で、以前の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ試験又は陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清学試験の履歴を報告した対象；
２．ＣＯＶＩＤ－１９を示唆するか又はそれと一致する活動性呼吸器若しくは非呼吸器症状；
３．スクリーニングの前月内に、治験責任医師の意見では、ＣＯＶＩＤ－１９の徴候／症状を有する呼吸器疾患の病歴；
４．研究の結果を複雑にするか、又は研究への参加によって対象に追加のリスクをもたらし得る、治験責任医師によって評価される臨床的に顕著な疾患歴、又は任意の懸念を提示する；
５．スクリーニング来院の３０日以内の任意の理由での入院（すなわち、＞２４時間）；
６．非メラノーマ皮膚がん又は子宮頸部／肛門インサイツを除く、現在又は過去１年の治療を必要とするがん；
７．顕著な複数及び／又は重度のアレルギー（例えば、ラテックス手袋）歴を有するか、あるいは処方薬若しくは非処方薬又は食品へのアナフィラキシー反応を有する。これは、安全性データの潜在的な交絡を回避するためであり、特定の安全性リスクによるものではない；
８．スクリーニング来院の前の３０日間又は治験薬の５半減期以内のいずれか長い方での別の治験薬による治療；
９．治験又は承認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを受けた；
１０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染予防（例えば、回復期血漿又は血清、モノクローナル抗体、過免疫グロブリン）のための治験又は承認された受動抗体を受けた；
１１．スクリーニング前の２ヶ月以内の、ヒドロキシクロロキン／クロロキン、レムデシビル、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、又は他の抗ＳＡＲＳウイルス剤の使用；
１２．臨床施設研究チームのメンバー及び／又はその近親者；
１３．妊娠中又は授乳中の女性
１４．初期用量前／最初の治療の開始前、研究中、及び最後の用量後少なくとも８ヶ月間、非常に効果的な避妊法を実践することを望まない、出産の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）＊。非常に効果的な避妊手段には以下が含まれる：
ａ．スクリーニング前の始まった２回以上の月経周期の排卵阻害に関連する組み合わされた（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）又はプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）の安定した使用；
ｂ．子宮内避妊具（ＩＵＤ）；子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）；
ｃ．両側卵管結紮；
＊ＷＯＣＢＰは、永久的に不妊でない限り、初経後閉経するまでの妊娠可能な女性として定義される。永久避妊法としては、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術などが挙げられる。
閉経後の状態は、代替の医学的原因なしに１２ヶ月間月経がないことと定義される。閉経後の高い卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル範囲は、ホルモン避妊薬又はホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために使用することができる。しかしながら、１２ヶ月の無月経がない場合、閉経後の状態の発生を判断するには、１回のＦＳＨ測定では不十分である。上記の定義は、臨床試験促進グループ（Clinical Trial Facilitation Group）（ＣＴＦＧ）のガイダンスに従う。子宮摘出術又は卵管結紮術が記録されている女性には、妊娠検査及び避妊は必要ない。
１５．研究薬物フォローアップ期間中、及び研究薬の最後の用量後６ヶ月間、以下の形態の医学的に許容される受胎調節の使用を望まない性的に活発な男性：手術成功の医学的評価を伴う精管切除又はコンドームの一貫した使用。研究中、及び研究薬の最後の用量後最大６ヶ月間、精子提供は禁止される。
研究治療：患者は、１、２９、５７、及び８５日目にｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７ ６００ｍｇ（３００ｍｇ＋３００ｍｇ）／皮下（ＳＣ）／４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、１日目にｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７ １２００ｍｇ（６００ｍｇ＋６００ｍｇ）負荷用量／ＳＣ、次いで、２９、５７、及び８５日目に６００ｍｇ（３００ｍｇ＋３００ｍｇ）／ＳＣ／Ｑ４Ｗ、又は１、２９、５７、及び８５日目に一致するプラセボＳＣ／Ｑ４Ｗを受ける。
エンドポイント：一次及び二次エンドポイントは、以下に定義されるように、各コホートについて指定される。
一次エンドポイント
コホートＡ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
一次有効性エンドポイント：
●ＥＡＰ中の症候性ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の発生率
●ＥＡＰ中のＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（症候性又は無症候性のいずれか）の発生率
一次安全性エンドポイント：
治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率及び重症度
二次エンドポイント
コホートＡ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＡ二次有効性エンドポイント：
●ＥＡＰ中の症候性ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）の発生率
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの発生率並びに徴候及び症状（厳密な意味）の不在
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの発生率並びに徴候及び症状（広い意味）の不在
●ＥＡＰ中に発生する最初の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲに関連する最初の徴候又は症状の最初の日から最後の徴候又は症状の最後の日までの症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の日数
●ＥＡＰ中に発生する最初の陽性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲに関連する最初の徴候又は症状の最初の日から最後の徴候又は症状の最後の日までの症候性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染（広い意味）の日数
●最初の陽性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ鼻腔スワブ試料（ＥＡＰ中に発症した）から陽性試験の２２日後までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の時間加重平均
●最初の陽性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ唾液試料（ＥＡＰ中に発症した）から陽性試験の２２日後までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の時間加重平均
●ＥＡＰ中に発症した≧１のＲＴ－ｑＰＣＲ陽性結果を有する個体の間での鼻腔スワブ試料における最大ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ ｌｏｇ１０ウイルスコピー／ｍＬ
●ＥＡＰ中に発症した≧１のＲＴ－ｑＰＣＲ陽性結果を有する個体の間での唾液試料における最大ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ ｌｏｇ１０ウイルスコピー／ｍＬ
●ＥＡＰ中に発症した、鼻腔スワブ試料における最初の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲから最初に確認された陰性試験までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）における曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ、ＡＵＣ）
●ＥＡＰ中に発症した、唾液試料における最初の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲから最初に確認された陰性試験までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）における曲線下面積（ＡＵＣ）
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院数
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院を必要とする対象の割合
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連して入院した対象の割合
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染で入院した対象における病院及びＩＣＵ滞在日数
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因して、仕事（成人就業者）若しくは学校（入学している学生）、又は家族の義務／責任（育児又は高齢者介護）を含む日課を休んだ日数
コホートＡ薬物動態及び免疫原性二次エンドポイント：
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度及び選択されたＰＫパラメータ
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的なｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定された免疫原性
コホートＡ安全性二次エンドポイント：
●ベースライン血清陽性対象（中央検査試験に基づく）におけるＴＥＡＥの発生率及び重症度
●ＥＡＰ及びフォローアップ期間の両方の血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）における症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度
コホートＢ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＢ二次有効性エンドポイント：
●陽性ＲＴ－ｑＰＣＲの１４日及び２８日以内に症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の徴候及び症状（厳密な意味）を続いて発達させた対象の割合
●陽性ＲＴ－ｑＰＣＲの１４日及び２８日以内に症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の徴候及び症状（広い意味）を続いて発達させた対象の割合
●症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の日数
●症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）の日数
●鼻腔スワブ試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインから２３日目までの時間加重平均変化。
●唾液試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインから２３日目までの時間加重平均変化
●最初の確認された陰性試験までの鼻腔スワブ試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の曲線下面積（ＡＵＣ）
●最初の確認された陰性試験までの唾液試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の曲線下面積（ＡＵＣ）
●鼻腔スワブ試料における最大ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ ｌｏｇ１０ウイルスコピー／ｍＬ
●唾液試料における最大ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ ｌｏｇ１０ウイルスコピー／ｍＬ
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院数
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院を必要とする対象の割合
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連して入院した対象の割合
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染で入院した対象における病院及びＩＣＵ滞在日数
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因して、仕事（成人就業者）若しくは学校（入学している学生）、又は家族の義務／責任（育児又は高齢者介護）を含む日課を休んだ日数
コホートＢ薬物動態及び免疫原性二次エンドポイント：
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度及び選択されたＰＫパラメータ
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的なｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対するＡＤＡによって測定された免疫原性
コホートＢ安全性二次エンドポイント：
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方におけるＴＥＡＥの発生率及び重症度
●ＥＡＰ及びフォローアップ期間の両方の血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）における症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度
手順及び評価：有効性手順及び評価は、以下を含む。
●鼻腔スワブ及び唾液ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験（中央検査）
●ＣＯＶＩＤ－１９症候学（広い意味及び意味）：
予定された、又は予定されていない来院／接触中、治験責任医師若しくは治験分担医師、又は被指名人（すなわち、現地法によって許可された国における診療看護師）は、最後の来院／接触以来（例えば、それが毎週予定された来院である場合、前週以内）、対象が経験している、又は経験した有害事象について対象に質問し、それぞれの開始日、終了日、及び重症度を含むこれらの有害事象に関連する徴候及び症状の全てを尋ねる。治験責任医師は、徴候及び症状のチェックリストに目を通すことによって対象に質問することを避け、むしろ対象に示された全てを自発的に報告させるべきである。
ＡＥに関連する全ての徴候及び症状は、対応する開始日、終了日、及び重症度と共に、対象の医療記録（ソース文書）に記録される。徴候及び症状が異なる日に現れ、消散し得、またＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験のための鼻腔スワブ及び唾液試料の収集に先行するか又はその後発生し得るため、この詳細な情報は、ソース文書に取り込まれることが重要である。
毎週又は予定されていない来院中に研究対象から収集された試料に対して実施されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験の結果（陽性又は陰性）とは関係なく、全ての有害事象をＡＥ ＣＲＦに記録する必要がある。ＡＥ ＣＲＦに報告された有害事象に関連し、対象の鼻腔スワブ及び／又は唾液試料から収集された陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ ｑＰＣＲ試験に時間的に関連することが確認された徴候及び症状は、別個のＣＲＦ（開始日及び終了日と共に個々の徴候又は症状、並びに関連する重症度）で報告される。
○厳密な意味でのＣＯＶＩＤ－１９の徴候及び症状は、以下のように定義される：
■発熱（≧３８℃）、ＰＬＵＳ≧１の呼吸器症状（咽喉痛、咳、息切れ）；
又は
■≧２の呼吸器症状（咽喉痛、咳、息切れ）；
又は
■１の呼吸器症状（咽喉痛、咳、息切れ）、ＰＬＵＳ≧２の非呼吸器症状（悪寒、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、結膜炎、筋痛、関節痛、味覚若しくは嗅覚の喪失、疲労、又は一般的な倦怠感）。
○広い意味でのＣＯＶＩＤ－１９の徴候及び症状：プロトコルで以下に列挙される２３の症状のうちのいずれか又は発熱（≧３８℃）として定義される。
●医療介入が必要な来院：緊急部門（emergency department、ＥＤ）、緊急治療センター（urgent care center、ＵＣＣ）へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染関連の医療介入が必要な来院、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陽性の時点からＥＡＰの終了までの入院。収集されたデータには、来院の性質（ＥＤ、ＵＣＣ、入院）、来院日、入院の長さ、及び来院の主な理由が含まれる
●責任からの長期欠席：データは、ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因して、仕事（成人就業者）若しくは学校（入学している学生）、又は家族の義務／責任（育児又は高齢者介護）を含む日課を休んだ日数として定義された。
●内因性抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体のアッセイ（中央検査）
安全手順及び評価には、バイタルサイン、標的身体検査、臨床検査試験、ＡＤＡ評価、及び臨床評価が含まれる。対象は、インフォームドコンセント時から最後の研究来院までに経験した全ての有害事象（ＡＥ）を報告することが求められる。
薬物動態：血清試料は、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度のアッセイのために特定の時点で収集される。
統計計画：
一次有効性分析（コホートＡ）－一次データベースロックは、合計１５７の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ症候性感染がコホートＡで観察されるときに生じる。
層別化ログランク検定は、層別化因子として年齢（＜５０、≧５０歳）と共に使用され、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡＢ１０９８７の各用量及びプラセボを比較する。カプランマイヤーアプローチは、検査で確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の累積確率を推定するために使用され、関連する９５％ＣＩは各治療アームについて報告される。コックス比例ハザードモデルを使用して、ハザード比及びその９５％ＣＩを推定する。モデルは、前に指定された層別化因子として治療群及び年齢を含む。
ＥＡＰを完了し、ＥＡＰ中に事象を有さない対象は、ＥＡＰ完了の最後の日付で打ち切られる。ＥＡＰを完了しておらず、事象を有さない対象は、データカットオフの日付で打ち切られる。ベースライン後の情報がない対象についてのデータは、無作為化の日付＋１日で打ち切られる。陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの前のＥＡＰにおいて追跡不能になる対象のデータは、最後の利用可能なＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ評価で打ち切られる。分析の追加の詳細並びに感受性分析は、統計分析プラン（ＳＡＰ）に提供される。
同様の分析方法が、症状に関係なく、陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの発生率についてｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７及びプラセボを比較するために実施される。
感受性分析として、研究薬の最初の用量から７２時間以内に無症候性又は症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を発達させる対象は除外される。追加の感受性及び確証分析は、ＳＡＰに記載される。
二次有効性分析（コホートＡ）－二次有効性エンドポイントの分析方法を以下に記載する。有効性の総合評価のために、いくつかの二次エンドポイントの分析が無作為化されていない比較を伴う場合でも、公称ｐ値を報告することができる。以下の二次エンドポイントは、一次有効性分析について指定された分析方法を使用して分析される。
●ＥＡＰ中の症候性ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）の発生率
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの発生率並びに徴候及び症状（厳密な意味）の不在
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの発生率並びに徴候及び症状（広い意味）の不在
他の二次エンドポイントの分析－連続又はカウントエンドポイント（例えば、ウイルス排出の時間加重平均、症状の日数、医療介入が必要な来院数）を、記述統計（平均、中央値、標準偏差、及び四分位数）を使用して要約する。分析方法は、モデルにおいて、年齢（＜５０、≧５０歳）によって層別化されたノンパラメトリックＶａｎ－Ｅｌｔｅｒｅｎ検定又は治療及び年齢（＜５０、≧５０歳）を用いたＡＮＯＶＡのいずれかを使用する。
ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連して入院した対象の割合などのバイナリエンドポイントは、頻度、パーセンテージ、絶対差、又は奇数比を使用して要約され、年齢（＜５０、≧５０歳）の層別化因子によって調整されたコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定、又はフィッシャーの正確検定を使用して分析される。
二次有効性分析（コホートＢ）－年齢（＜５０、≧５０歳）の層別化因子によって調整されたコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して、有効性評価期間中に症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の徴候及び症状（厳密な意味）を発症する対象の割合を分析する。無症候性のままであるが、最終的な分析時に陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを確認していない対象は、症候性になると補完される。
結果－この研究は、毎週の鼻腔スワブ及び唾液試料からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果によって評価された曝露のリスクが高い成人における症候性及び無症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防、並びにＣＯＶＩＤ－１９に関連する一般的に報告された臨床徴候／症状の毎日の収集を通して評価された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防を示す。
実施例４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体の家庭接触におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防のための抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の臨床評価
以下に記載の臨床研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体の家庭接触におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防する際の抗スパイクＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体の有効性及び安全性を評価する第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。
研究目的：エンドポイントの分析のために、対象の年齢、及び中央検査ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ（定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）によって測定されたベースラインでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染状態に基づいて、４つの定義されたコホートが存在する：陰性（コホートＡ［成人及び青年の対象≧１２歳］及びコホートＡ１［小児対象＜１２歳］）又は陽性（コホートＢ［成人及び青年の対象≧１２歳］及びコホートＢ１［小児対象＜１２］）。ＣＯＶＩＤ－１９の徴候及び症状の厳密な定義は、発熱（≧３８℃）、ＰＬＵＳ≧１の呼吸器症状（咽喉痛、咳、息切れ）、ＯＲ２の呼吸器症状、ＯＲ１の呼吸器症状、ＰＬＵＳ≧２非呼吸器症状（悪寒、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、結膜炎、筋痛、関節痛、味覚若しくは嗅覚の喪失、疲労、又は一般的な倦怠感）を含む、二次エンドポイントに利用される。厳密な定義及び追加の症状における徴候／症状を含むより広い定義は、追加の二次エンドポイント（２４の用語：熱っぽい、咽喉痛、咳、息切れ／呼吸困難［小児対象における鼻翼呼吸］、悪寒、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、赤目若しくは涙目、身体の痛み（筋痛又は関節痛など）、味覚若しくは嗅覚の喪失、疲労［小児対象における疲労若しくは一般的な倦怠感、又は嗜眠］、食欲不振又は摂食／食行動不良、混乱、めまい、胸部圧迫／絞扼、胸痛、腹部痛、胃痛、発疹、くしゃみ、鼻水、喀痰／痰）に使用された。目的は、明記しない限り、ベースラインで血清陰性（中央検査室試験による）である対象についてのものである。
コホートＡ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートの一次有効性目的
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された無症候性又は症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
コホートＡ及びコホートＡ１一次安全性目的
●プラセボと比較した皮下（ＳＣ）投与後のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
コホートＡ及びコホートＡ１二次目的
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された無症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象における徴候及び症状の持続期間に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●以下に対するプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
－医療利用
－日課からの長期欠席
●血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の薬物濃度－時間プロファイル及び選択された薬物動態（ＰＫ）パラメータを特徴付けるため。
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
●血清陽性対象における皮下（ＳＣ）投与後のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●プラセボ治療対象と比較した、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７治療された血清陰性及び血清陽性対象における、研究薬治療後の期間を含む経時的な症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度を推定するため
追加のコホートＡ１二次目的
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された無症候性又は症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため
コホートＢ：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＢ及びコホートＢ１二次目的－コホートＢ及びコホートＢ１の目的は、ベースライン（中央検査試験による）での血清学的状態（陽性又は陰性）に関係なく、全ての対象についてのものである。
●以下の発達の予防におけるプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の有効性を評価するため：
－症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）
－症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）
●ＲＴ－ｑＰＣＲによって確認された症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象における徴候及び症状の持続期間に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果に対する、プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため
●以下に対する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のプラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の影響を評価するため：
－医療利用
－日課からの長期欠席
●血清におけるｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の薬物濃度－時間プロファイル及び選択されたＰＫパラメータを特徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
●ＳＣ投与後のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●プラセボ治療対象と比較した、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７治療された血清陰性及び血清陽性対象における、研究薬治療後の期間を含む経時的な症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度を推定するため
研究デザイン：これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する個体への家庭での接触曝露を伴う、成人、青年、及び子供における第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究であった。研究における全ての対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していることが知られている最初の家族に近接して曝露された（初発症例）が、スクリーニング時に自身が無症候性（ＣＯＶＩＤ－１９と一致する活動性呼吸器又は非呼吸器症状を有しない）である家庭接触者であった。初発症例は、診断試験、例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、抗原試験、又は他の試験形式を使用したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の診断を有した。無作為化は、家庭ごとではなく、個々の研究対象ごとに実施された。およそ２２００人の成人及び青年（≧１２歳）＋１００人の小児患者（＜１２歳）が登録された。
スクリーニング／ベースライン（１日目）－無作為化は、個々の対象ベースで実施されたが、無作為化された全ての対象は、同じ家庭の複数の家族が登録され、研究薬を受けた場合、家庭識別番号を与えられた。これは、同じ家庭内の対象間の相関関係が統計分析において考慮され得ることを確実にした。無作為化は、適切な試料、例えば、鼻咽頭（ＮＰ）、口腔咽頭（ＯＰ）、鼻腔、又は唾液からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の局所診断アッセイ（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原試験のためのＲＴ－ＰＣＲアッセイなどの分子アッセイ）の試験結果（陽性、陰性、又は利用不能）による治療群、及び年齢群（≧１２～＜１８、≧１８～＜５０、又は≧５０）（はい対いいえ）を割り当てるために、施設によって実施され、層別化された。小児対象（＜１２歳）について、体重群（≧２０ｋｇ、≧１０ｋｇ～＜２０ｋｇ、及び＜１０ｋｇ）を追加の層別化因子として使用した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の局所診断アッセイは、局所標準による臨床使用に許容可能であると考えられている必要がある。
統計分析は、ウイルス陽性及び血清学的状態の中央検査の決定に基づく各コホートにおいて別個に行われた。対象は、２つの治療群（プラセボ又はｍＡＢ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７［１２００ｍｇ（皮下（ＳＣ）で各ｍＡｂ６００ｍｇ］）のうちの１つに１：１の割り当て比で無作為化された。この研究の先に他の研究からのデータ：ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療におけるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の先行第１相研究において、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７ ２４００ｍｇ ＩＶ、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７ ８０００ｍｇ ＩＶ、又はプラセボを投与されたＣＯＶＩＤ－１９を有する３０人の患者の安全性指標群の安全性見直しが行われる。
指標群（１日目～４日目）－この研究への登録は、２つの相で実行された：コホートＡ又はコホートＢへの割り当てに関係なく、およそ３０人の成人対象の指標群。
対象は、研究薬の最初の用量の投与後、最低４時間、施設内で、次いで、最初の４日間（９６時間）、研究施設への来院又は電話を介して毎日、安全性を監視される。ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７は、ＩＶ投与された高用量の成人の指標安全群を既に通過しているため、この研究の指標群は、注射部位反応及び過敏性反応の安全性評価に焦点を当て、追加の研究対象の登録を進める前にデータを見直した。盲検安全性データの見直しは、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ臨床チームの指定されたメンバー（一般に、医療モニター又は臨床試験マネージャーのいずれか）によって進められた。研究を進めることができる盲検安全性データ見直しの結論後に、研究は登録を再開する。
小児指標対象及び時差式登録／投与－全ての体重層化用量範囲にわたっておよそ１００の小児対象が登録される。しかしながら、成人及び青年の対象の登録が完了したら小児対象（＜１２歳）の登録は終了するため、小児対象の数は調整され得る。この研究への小児対象の登録は、２相で実行される：
指標群は、３つの体重群（≧２０ｋｇ；１０ｋｇ～２０ｋｇ；＜１０ｋｇ）に１２人の小児対象（コホートＡ１又はコホートＢ１への割り当てに関係なく、ＩＷＲＳによって割り当てられた対象番号による）を含んだ。各体重群は、１：１に無作為化された４人の対象を有する。体重群の４人全ての対象が、指標の見直しを完了した後、その体重群への対象の登録が進む。小児対象は、研究薬の投与後、最低２時間、施設内で、次いで、最初の４日間（９６時間）、研究施設への来院又は電話を介して毎日、安全性を監視される。ＲＥＧＮ１０９３３＋ＲＥＧＮ１０９８７は、以前の研究でＩＶ投与された高用量の成人の安全性指標コホート、及びこの研究の成人安全性指標を既に通過しているため、この研究の小児指標群は、注射部位反応及び過敏性反応の安全性評価に焦点を当てる。データは、追加の小児対象の登録を進める前に見直される。盲検安全性データの見直しは、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ臨床チームの指定されたメンバー（一般に、医療モニター又は臨床試験マネージャーのいずれか）によって進められる。研究が体重群に進むことができる盲検安全性データ見直しの結論後に、その体重量群における小児対象の登録は、各体重群（＜１０ｋｇ、１０ｋｇ～２０ｋｇ、≧２０ｋｇ）当たりおよそ２５人の対象が登録されるまで再開する。
体重群当たり最初のおよそ２０人の対象からのＰＫデータを評価して、体重群の用量が予想される曝露を提供していることを確認した。用量が確認されたら、この体重群の２５人の対象を超える登録が続いた。特定の群の投与を調整する必要がある場合、その体重群の新しい用量を適用し、新しい用量を受けたその体重群から次の２０人の対象を曝露について検査した。
対象がインフォームドコンセントを提供した後、研究適格性について評価した。スクリーニング来院及び無作為化来院は、同日に行われるべきである。ＣＯＶＩＤ－１９を考慮して、対面のスクリーニング及び無作為化の来院を省略することができるように、必要に応じて、ＩＣＦに署名し、治療歴及び研究薬投与の前日であるが２４時間以内の併用薬の使用を収集するために、遠隔来院が生じた。研究薬の投与は、初発症例の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２診断試験試料の収集の９６時間以内に生じる必要がある。１日目の無作為化の前に、適切な試料からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の局所分子診断アッセイを実施した。これらのアッセイの結果を、治療群（プラセボ又はｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７）への無作為化のための層別化因子として使用した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のための局所診断アッセイの要件は、結果が無作為化のために適時に利用可能であると予想されなかったときに免除された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲの中央検査試験のための鼻咽頭（ＮＰ）スワブ試料（両方の鼻孔を通して拭き取る）及び中央検査血清学のための血液試料も収集し、収集と同日に中央検査に送った。１日目のベースライン評価及び試料収集を完了した後、全ての対象は、研究薬の単回用量を受けた。
有効性評価期間（１日目～２９日目）－有効性、安全性、試料収集、及び他の研究評価は、有効性評価期間（ＥＡＰ）全体を通して指定された時点で実施された。対象が移動することができ、ソーシャルディスタンスのガイドラインを維持しながら移動することができる場合、その後の施設来院を行うことができ、代替的に、遠隔医療来院、電話、モバイルユニット、又は家庭看護師が利用されてもよい。研究全体を通して、適切な個人用保護具（personal protective equipment、ＰＰＥ）が使用可能である研究場所で、適切に訓練及び委任された研究員によって生物学的試料を得た。
対象は、発熱を含むＣＯＶＩＤ－１９に関連するいずれかの新しい又は変化する症状又は徴候について研究施設スタッフに連絡をとるように指示された。治験責任医師は、対象（自身又は対象の親／保護者によって）を、ＥＡＰ中毎日、およそ同じ時間に、また対象が熱っぽさ、悪寒、又は病気を感じるときは常に体温を測定することを推奨した。対象及び／又は対象の親／保護者は、必要に応じて研究施設スタッフに連絡するように促すために、自動リマインダ（例えば、携帯へのテキストメッセージ；技術的に実行可能次第及び対象が選択することを確認した場合、実行される）を、毎週の来院の間に受信することができる。
毎週の来院で、中央検査で試験されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲのために、ＮＰスワブ試料を収集した。治験責任医師又は被指名人は、毎週各対象に連絡して（施設来院又は遠隔医療）、対象の一般的な健康を評価し、一般の全てのＡＥ、並びに最後の接触からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するあらゆる徴候及び症状を記録する。
ＣＯＶＩＤ－１９に関連し得る発熱、急性呼吸器疾患、又は対象が感じる他の症状を発達させた任意の対象は、研究スタッフに直ちに知らせる必要がある。治験責任医師又は被指名人がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を疑う場合、ＮＰスワブ試料を収集し、中央検査試験に送るべきである。対象はまた、予定された来院に対応する場合、血液試料を提供するように求められている場合がある。
ＥＡＰ中の検査確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象は、可能な限り早く通知されるべきであり、更なる伝播のリスクを低減するために、他者との接触を防ぐための医学的隔離を受けているべきである。対象は、隔離された可能性が高いため、研究来院、評価、及び試料収集は、様々な方法を通して生じた。
確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有した全ての対象について、２回の連続した確認された陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果が≧２４時間離れて達成されるまで対象を試験し続けた（毎週試料収集）。この試験は、ＥＡＰを通して、フォローアップ期間まで継続されていてもよい。
急性疾患を示す対象は、治療医師の裁量に従って、局所標準治療により医学的に処置されているはずである。対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の疑いで入院した場合、現場担当者によって、可能な限り早く、中央検査ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験の鼻腔スワブ及び／又は唾液試料を収集するためのあらゆる努力がなされた。
フォローアップ期間（３０日目～２２５日目）－ＥＡＰ全体を通してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性のままであった対象は、ＥＡＰの終了時に完了し、７ヶ月間追跡されるフォローアップ期間に入った。
ＥＡＰ中にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲに陽性になった対象は、２つの確認された陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験結果が、ＥＡＰを完了した後であっても、少なくとも２４時間離れて達成されるまで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲのための毎週のＮＰスワブ試料の試験を受けることを継続し、７ヶ月間追跡されるフォローアップ期間に入った。そのような状況では、試料収集のためのこれらの来院は、予定されていない来院として特徴付けられるべきである。各予定された来院で、治験責任医師又は被指名人は、ＥＡＰに記載されるように、各対象に連絡して（施設来院又は遠隔医療）、最後の接触以降の対象の一般的な健康、一般のＡＥ、並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する徴候及び症状を評価及び記録した。
研究期間：各対象について、３つの研究期間：１日のスクリーニング／ベースライン期間、１ヶ月のＥＡＰ期間、及びＥＡＰの終了後７ヶ月のフォローアップ期間があった。
研究集団：研究集団は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の診断を有する最初の家族（初発症例）との家庭接触者である無症候性の健康な成人（≧１８歳）、青年（≧１２歳～＜１８歳）、及び子供（＜１２歳）を含んだ。
コホート及び試料サイズ－コホートＡ：ベースラインで陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを有するおよそ１９８０人の成人及び青年の対象が登録された。コホートＢ：ベースラインで陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを有するおよそ２２０人の成人及び青年の対象が登録された。コホートＡ１：ベースラインで陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを有するおよそ９０人の小児対象（＜１２歳）が登録される。コホートＢ１：ベースラインで陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを有するおよそ１０人の小児対象（＜１２歳）が登録される。
選択基準：対象は、研究に含まれるのに適格であるために以下の基準を満たさなければならない。
１．インフォームドコンセントの署名時に１８歳（体重に関係なく）の成人対象又は≧１２～＜１８歳の青年対象又は同意の署名時に＜１２歳の小児対象（親／保護者がインフォームドコンセントを署名）；
２．陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲアッセイを有する個体への持続的曝露を伴う無症候性家庭接触（初発症例）。研究に含まれるために、対象は、初発症例の陽性ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２診断試験試料の収集の９６時間以内に無作為化されなければならない；
３．対象は、研究の２９日目まで初発症例と同じ家庭に住んでいると予想される；
４．治験責任医師によって、スクリーニング／ベースライン時の病歴及び身体検査に基づいて良好な健康状態にある（健康な対象又は慢性の安定した医学的状態を有する対象を含む）と判断される；
５．研究来院及び研究関連手順／評価を順守する意思があり、順守することができる；
６．研究対象又は法定代理人によって署名されたインフォームドコンセントを提供する。
除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす対象は研究から除外される。
１．対象が報告したスクリーニング前の任意の時点で、以前の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ試験又は陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清学試験の履歴；
２．対象は、以前にＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を有した個体と住んでいたか、又は現在ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する個体と住んでいる（初発症例（家庭で感染していると知られている最初の個体）を除く）；
３．ＣＯＶＩＤ－１９と一致する活動性呼吸器若しくは非呼吸器症状；
４．スクリーニングの６ヶ月以内に、治験責任医師の意見ではＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染の徴候／症状を有する呼吸器疾患の病歴；
５．看護施設居住者；
６．研究治験責任医師の意見では、研究の結果を複雑にするか、又は研究への参加によって対象に追加のリスクをもたらし得る、任意の身体検査所見、病歴、及び／又は任意の病歴、併用薬、又は最近の生ワクチン；
７．最近入院していたか、又はスクリーニング来院の３０日以内に任意の理由で入院していた（すなわち、＞２４時間）；
８．顕著な複数及び／又は重度のアレルギー（例えば、ラテックス手袋）歴を有するか、あるいは処方薬若しくは非処方薬又は食品へのアナフィラキシー反応を有する。これは、安全性分析の交絡の可能性を回避するためであり、これらの個体の治験薬への反応の任意のリスク増加を仮定するためではない；
９．スクリーニング来院の前の３０日間又は治験薬の５半減期以内のいずれか長い方での別の治験薬による治療；
１０．治験又は承認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを受けた；
１１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染予防（例えば、回復期血漿又は血清、モノクローナル抗体、過免疫グロブリン）のための治験又は承認された受動抗体を受けた；
１２．スクリーニングの６０日以内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の予防／治療のためのヒドロキシクロロキニン／クロロキン又は抗ＳＡＲＳウイルス剤（例えば、レムデシビル）の使用（他の目的のためのヒドロキシクロロキン／クロロキンの使用は許容される）；
１３．臨床施設研究チームのメンバー及び／又はその近親者；
研究治療：成人及び青年の対象（≧１２歳）は、１日目にｍＡｂ１０９８７及びｍＡｂ１０９３３ １２００ｍｇ（各ｍＡｂ６００ｍｇ）／ＳＣ／単回用量、又は１日目に一致する溶液／ＳＣ／単回用量を受けた。小児対象（＜１２歳）は、体重層化群ごとに１日目にＳＣ／単回用量を受ける（＜１０ｋｇの小児対象には筋肉内製剤が使用され得る）：
Figure 2023528441000029
エンドポイント：一次及び二次エンドポイントは、以下に定義されるように、各コホートについて指定された。症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、陽性ＲＴ－ｑＰＣＲの±１４日以内に発生する徴候／症状を伴うＥＡＰ中の陽性中央検査ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ結果によって決定された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の「厳密な意味」及び「広い意味」の徴候／症状の定義は、上に記載されている。エンドポイントは、特に明記しない限り、ベースラインで血清陰性（中央検査試験に基づく）であった対象についてのものである。
一次エンドポイント
コホートＡ及びコホートＡ１：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＡ一次有効性エンドポイント
●有効性評価期間（efficacy assessment period、ＥＡＰ）中にＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（無症候性又は症候性のいずれか）を有した対象の割合。
コホートＡ及びコホートＡ１一次安全性エンドポイント
●治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する対象の割合及びＴＥＡＥの重症度
二次エンドポイント
コホートＡ及びコホートＡ１：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陰性
コホートＡ及びコホートＡ１二次有効性エンドポイント
●ＥＡＰ中の症候性ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）を有した対象の割合
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを有した対象並びに徴候及び症状（厳密な意味）不在の対象の割合
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲを有した対象並びに徴候及び症状（広い意味）不在の対象の割合
●ＥＡＰ中に発生する最初の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲに関連する最初の徴候又は症状の最初の日から最後の徴候又は症状の最後の日までの症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の日数
●ＥＡＰ中に発生する最初の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲに関連する最初の徴候又は症状の最初の日から最後の徴候又は症状の最後の日までの症候性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染（広い意味）の日数
●ＥＡＰ中の鼻咽頭スワブ試料（ＥＡＰ中に発症した）における最初の陽性ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲから陽性試験の２２日後を含むウィンドウ内の来院までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の時間加重平均
●ＥＡＰ中に発症した≧１のＲＴ－ｑＰＣＲ陽性の個体の間での鼻腔スワブ試料における最大ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ ｌｏｇ１０ウイルスコピー／ｍＬ
●ＥＡＰ中に発症した、ＮＰスワブ試料における最初の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲから最初に確認された陰性試験までのウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）における曲線下面積（ＡＵＣ）
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院数
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院を必要とする対象の割合
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連して入院した対象の割合
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染で入院した対象における病院及び集中治療室（ＩＣＵ）滞在日数
●ＥＡＰ中に発症したＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因して、仕事（成人就業者）又は学校（学生）、デイケア又は家族の義務／責任（育児又は高齢者介護）を含む日課を休んだ日数
追加のコホートＡ１二次有効性エンドポイント
●ＥＡＰ中の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ確認感染を有する（中央検査試験に基づく）対象の割合
コホートＡ及びコホートＡ１二次安全性エンドポイント
●ＴＥＡＥを有するベースライン血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の割合及びＴＥＡＥの重症度
●ＥＡＰ及びフォローアップ期間の両方の血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）における症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度
コホートＡ及びコホートＡ１薬物動態及び免疫原性エンドポイント
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の濃度及び選択されたＰＫパラメータ
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的なｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（Ｎａｂ）によって測定された免疫原性
コホートＢ及びコホートＢ１：ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陽性
コホートＢ二次有効性エンドポイント
●陽性ＲＴ－ｑＰＣＲの１４日及び２８日以内のＥＡＰ中に症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の徴候及び症状（厳密な意味）を続いて発達させた対象の割合
●陽性ＲＴ－ｑＰＣＲの１４日及び２８日以内のＥＡＰ中に症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の徴候及び症状（広い意味）を続いて発達させた対象の割合
●症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（厳密な意味）の日数
●症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（広い意味）の日数
●ＮＰスワブ試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインから２３日目までの時間加重平均変化
●最初の確認された陰性試験までのＮＰスワブ試料におけるウイルス排出（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）の曲線下面積（ＡＵＣ）
●ＮＰスワブ試料における最大ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ ｌｏｇ１０ウイルスコピー／ｍＬ
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院数
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する緊急室又は緊急治療センターへの医療介入が必要な来院を必要とする対象の割合
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連して入院した対象の割合
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染で入院した対象における病院及びＩＣＵ滞在日数
●ＲＴ－ｑＰＣＲ確認ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因して、仕事（成人就業者）若しくは学校（学生）、又は家族の義務／責任（育児又は高齢者介護）を含む日課を休んだ日数
コホートＢ及びコホートＢ１二次安全性エンドポイント
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有した対象の割合及びＴＥＡＥの重症度
●ＥＡＰ及びフォローアップ期間の両方の血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）における、ＡＤＥを監視するための証拠としての症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率
コホートＢ及びコホートＢ１薬物動態及び免疫原性エンドポイント
●血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の濃度及び選択されたＰＫパラメータ血清陰性及び血清陽性対象（中央検査試験に基づく）の両方における経時的なｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（neutralizing antibody、Ｎａｂ）によって測定された免疫原性
手順及び評価：
有効性手順：
鼻咽頭スワブＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験（中央検査）：鼻咽頭スワブ試料を対象から収集して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの存在又は不在を決定し、ウイルスＲＮＡ排出の相対的定量を決定した。
ＣＯＶＩＤ－１９症候学（広い意味及び厳密な意味）：各予定された、又は予定されていない来院／接触中、治験責任医師は、最後の来院／接触以来（例えば、それが毎週予定された来院である場合、前週以内）、対象が経験していた、又は経験した有害事象について対象及び／又は対象の親若しくは保護者に質問し、それぞれの開始日、終了日、及び重症度を含むこれらの有害事象に関連する徴候及び症状の全てを尋ねる。
医療介入が必要な来院：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ陽性になった対象及び／又は対象の親／保護者（適切な場合）に、ＥＤ、ＵＣＣ、又は入院への任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染関連の医療介入が必要な来院について質問した。ＥＤ、ＵＣＣ、又は入院への医療介入が必要な来院の評価は、対象が最初にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲに陽性になったときから、又は対象がＣＯＶＩＤ－１９であると疑われる症状を発達させた時から（後にＲＴ－ｑＰＣＲ陽性結果によって確認された）、対象が２つの陰性試験を有するか、若しくはＣＯＶＩＤ－１９関連症状が消散する（どちらか長く続いた方）まで、又は研究来院の終了まで行われた。
欠席の評価：ＥＡＰ中にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ＰＣＲ陽性であった対象及び／又は陽性になった対象及び／又は対象の親／保護者は、任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染関連欠席について質問された。データは、ＣＯＶＩＤ－１９感染に起因して、仕事（成人就業者）又は学校（入学している学生）、デイケア又は家族の義務／責任（育児又は高齢者介護）を含む日課を休んだ日数として定義された。
安全手順：
標的身体検査及びバイタルサイン：標的身体検査及びバイタルサインは、対象によって示される任意の病状又は懸念に応じて、体温、血圧（対象が少なくとも５分間休止していた後に測定され、着座又は仰臥位で得られてもよい）、脈拍数、及び呼吸数、並びに中咽頭、皮膚、心臓、肺、及び任意の他の系の検査の測定値を含んだ。
検査室試験：血液化学、血液学、及び尿検査のための試料を収集し、分析した。妊娠の可能性のある全ての女性について、尿妊娠検査を施設で実施し、中央検査の血清妊娠検査で任意の陽性尿妊娠検査を確認した。
他の手順：
薬物濃度及び免疫原性測定：薬物濃度測定のための密な試料収集及び稀な試料収集を対象のサブセットで実施した。抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価のための試料を、研究全体を通して様々な時間に収集した。
内因性抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の血清アッセイ：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防するためのｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７有効性に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染へのベースライン液性免疫／抗体応答の影響を評価するために、血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がベースラインで測定され、これにはＳタンパク質及び／若しくはＮタンパク質に対する抗体を検出するもの並びに／又は中和アッセイを含むがこれに限定されない。試料は、成人及び小児対象（＜１８歳）から収集された。
研究のための探索的薬力学的／バイオマーカー、及び血清／血漿試料：薬力学的及び探索的研究の評価のための試料を、成人及び青年の対象から収集した。
薬力ゲノム分析（任意選択）：成人及び青年の対象は、任意のゲノム下位研究に参加している可能性がある（別個のインフォームドコンセントが必要）。ＲＮＡ及びＤＮＡの血液試料をこの下位研究のために収集した。
統計計画:
一次有効性分析（コホートＡ）－主要有効性エンドポイントは、ＦＡＳ－Ａ集団で分析される。家庭内の対象間の相関関係を説明し、関連する第１種過誤の膨張を制御するために、一般化された線形モデルを使用して、一般化された推定方程式（generalized estimation equation、ＧＥＥ）アプローチを使用することによって、治療群間のオッズ比を推定した。このモデルは、単一の家庭内の相関係数を推定した。
それらの結果のいずれかが陽性である場合、対象はＲＴ－ｑＰＣＲ陽性であるとみなされた。そうでない場合、対象は陰性とみなされた。全ての欠落しているＲＴ－ｑＰＣＲ結果に起因して、対象の感染状態を決定することができなかった場合、次の規則を一次分析に適用した。全てのベースライン後のＲＴ－ｑＰＣＲ結果が欠落していた場合、この対象は、陽性ＲＴ－ｑＰＣＲを有するとみなされた。対象が、ＲＴ－ｑＰＣＲ結果が欠落している計画された来院の±１４日以内に少なくとも１つのＣＯＶＩＤ－１９徴候及び症状（厳密な意味）を有した場合、この対象は、陽性ＲＴ－ｑＰＣＲを有するとみなされた。
安全性分析－安全性及び忍容性を、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を表にすることによって要約した。
結果－ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７（本明細書ではまとめてＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）として呼ばれる）（皮下注射を介して１，２００ｍｇ）又はプラセボで受動的ワクチン接種を受けるように無作為化された、試験に登録された最初の４０９人の評価可能な対象に対して探索的分析を実施した。試験の早期に登録されたこれらの４０９人の評価可能な参加者は、ベースラインでＣＯＶＩＤ－１９を有さず、「血清陰性」であった、つまり、参加者は血液中にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する既存の抗体を有さなかった。個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する家族を有する場合、試験に適格であった。参加者は、鼻咽頭スワブによって毎週試験された。結果は、一次エンドポイントとして無症候性及び症候性ＣＯＶＩＤ－１９感染を予防するＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの能力を確認した。
暫定的結果：
●ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）による受動的ワクチン接種は、ＲＴ－ＰＣＲ陽性症候性感染の１００％の予防（プラセボ８／２２３対ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）０／１８６；オッズ比０．００（信頼区間０．００，０．６９））、及び４８％低い全感染率（症候性及び無症候性）（プラセボ２３／２２３対ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）１０／１８６；オッズ比０．４９（信頼区間０．２０，１．１２））をもたらした（以下の表９）。
Figure 2023528441000030
 ＮＤ：決定されず
●ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）療法で発生する少ない数の感染は全て無症候性であり、ピークウイルスレベルは減少し、ウイルス排出の期間が短い。
○プラセボ群で発生する感染は、平均して、１００倍超高いピークウイルス量を有した。
○ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）群における感染は１週間以上は続かないが、プラセボ群における感染のおよそ４０％は３～４週間続いた（図３０）。
○ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）群の感染は、感染したプラセボ群の６２％と比較して、高いウイルス量（＞１０＾４コピー／ｍＬ）を有さなかった（プラセボ１３／２１対ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）０／９）。
○ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）は、評価可能な対象において、全体的な感染の低減及び高ウイルス量感染（＞１０４）の完全な排除と関連した
■感染時のＲＴ－ｑＰＣＲのレベルは、プラセボとＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）群との間で減少した（以下の表１０）。
Figure 2023528441000031
 ●ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）は、より低い疾患負荷と関連した：
○合計ウイルス排出週が少ない（プラセボ４４週間対ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）９週間）
○合計高ウイルス排出週が少ない（＞１０＾４コピー／ｍＬ）（プラセボ２２週間対ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）０週間）
○合計症候性週が少ない（プラセボ２１週間対ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）０週間）。
●ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）は十分に忍容性があり、少なくとも１つの重篤な有害事象を経験した参加者の割合が類似した：プラセボ４／２８６及びＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）３／２６７。いずれも研究治療に関連するとみなされなかった。注射部位反応は類似した：プラセボ１．４％；ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）２．６％。
最初の４０９人の参加者の中で、およそ４９％がヒスパニックであり、１３％はアフリカ系アメリカ人であった。平均して、参加者は４３歳であり、およそ４６％は男性であり、５４％は女性であった。
結果：第３相予防試験（２０６９Ａ）－この試験は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）（イムデビマブを伴うカシリビマブ）の皮下投与により症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクが８１．４％低減したことを示した（図７２）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、迅速な作用発現を有し、最初の週で症候性感染に対して７２％の保護を有し、その後の週で９３％まで上昇する。症候性感染を依然として経験した個体の中で、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを受けた個体は、ウイルスをより急速に除去し、著しく短い症状持続期間を有した（ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶでは症状を有する週の総数において９３．１％の低減、これは、症候性感染参加者当たりの症状の平均持続期間において２週間の低減に対応する）。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶによる任意の感染（症候性又は無症候性）のリスクの相対的な低減は６６．４％であり、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶでは任意の症状の週の総数において８２．３％低減し、これは、任意の感染の平均持続期間において、感染参加者当たりおよそ１週間の低減に対応する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶによる高ウイルス量感染の発生率の相対的な低減は、８５．８％であった。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶによる高ウイルス量感染の週の総数において８９．６％の低減があり、これは、高ウイルス量感染の持続時間において、感染参加者当たりおよそ６日間の平均低減に対応する。
この試験は、その一次及び主要な二次エンドポイントを満たし、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが、試験に登録したときに感染していなかった患者において症候性感染のリスクを８１％低減したことを示した。特に、第３相二重盲検プラセボ対照試験は、４日以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する試験が陽性であった個体と同じ家庭に住んでいた任意のＣＯＶＩＤ－１９症状を有さない個体に対するＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの効果を評価した。これには、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しておらず、皮下注射として投与された１用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（１，２００ｍｇ）又はプラセボのいずれかを受けた１，５０５人の人々が含まれた
データは、新たなＣＯＶＩＤ－１９変異型に対してその効力を保持するＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが、特に感染のリスクが高いものに対して、広範なワクチン接種戦略を補完することができることを示唆する。伝播を低減する標準的な予防措置にもかかわらず、感染した個体と住んでいるもののほぼ１０％が、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを受けなかった場合、症候性感染を発症した。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの便利な皮下投与は、個々の家庭及びグループ生活設定を含む、個体がまだワクチン接種していない高リスク設定における大流行を制御するのに役立ち得る。更に、ワクチン接種しておらず、高リスク曝露のため迅速な保護を必要とする、かなりの数の人々が残っており、従来のワクチンはそのような後期段階で用いることができない。この研究で提示されたデータは、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶがこの設定で非常に効果的であり得ることを示す。加えて、臓器移植、並びにある特定のがん及び免疫疾患の治療を伴い、受けている個体を含む、免疫不全である個体などの、ワクチンに応答しない場合がある多くの個体が存在する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの急速な保護は、慢性予防に使用することができる可能性と共に、この設定でも重要な解決策を提供し得る。
Figure 2023528441000032
 １．無作為化時に陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験を有する、及び陰性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体試験を有する全ての無作為化対象を含む、血清陰性修正完全分析セット集団に基づく
Figure 2023528441000033
 ＊主要な二次エンドポイント及び階層試験シーケンスの順序で提示される
†一次エンドポイント
■ウイルス量エンドポイントについて、ｎ＝７４９（プラセボ）及びｎ＝７４５（ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ １２００ｍｇ ＳＣ）。
§層として地域（ＵＳ対ＵＳ外）及び年齢群（１２～＜５０対≧５０歳）を用いた層別化ウィルコクソン順位和検定（Ｖａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ試験）に基づく。
■１０００人の参加者当たりの正規化された週に基づく。
ＳＣ、皮下；ＳＤ：標準偏差。
有害事象（ＡＥ）は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ参加者の２０％（ｎ＝２６５）及びプラセボ参加者の２９％（ｎ＝３７９）で発生し、重篤なＡＥは、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ参加者の１％（ｎ＝１０）及びプラセボ参加者の１％（ｎ＝１５）で発生した。ＣＯＶＩＤ－１９入院又は緊急室来院を経験したＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ参加者は０人、プラセボ参加者は４人であった。ＡＥに起因して試験から離脱した個体はいずれの群からもなく、試験において死亡した個体（ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ２人、プラセボ２人）のいずれもＣＯＶＩＤ－１９又は研究薬に起因しなかった。
Figure 2023528441000034
 ＳＣ、皮下。
ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ共同Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／ＮＩＡＩＤプログラムの要件を満たすために、全ての参加者は、任意のＣＯＶＩＤ－１９の症状を有さずに（無症候性）プログラムに参加し、４日以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験が陽性であった個体と同じ家庭に住んでいた。鼻咽頭スワブからのＲＴ－ｑＰＣＲ試験を使用して、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について全ての参加者を試験した。陰性試験結果を有する参加者は、第３相予防試験（２０６９Ａ）に加わり、陽性試験結果を有する参加者は、以下で考察される第３相治療試験（２０６９Ｂ）に加わった。
次いで、全ての参加者は無作為化され（１：１）、４回のＳＣ注射を介して投与された１用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（１，２００ｍｇ）又はプラセボを受けた。試験に登録された参加者の中で、３１％はラテン系／ヒスパニックであり、９％は黒色／アフリカ系アメリカ人であった。合計で、参加者の３１％は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ概況報告書で定義されるように、ＣＯＶＩＤ－１９から重度の結果を患うリスクを高める少なくとも１つの既知の因子を有した。加えて、３３％が肥満であり、３８％が３５０歳の年齢であった（年齢中央値：４３歳；範囲：１２～９２歳）。
結果拡大：最近感染した無症候性患者における第３相治療試験（２０６９Ｂ）－この試験は、症候性ＣＯＶＩＤ－１９への進行の大幅な低減を示した。この第２の第３相試験の結果は、最近感染した無症候性患者を評価し、皮下ＳＣ）投与を介して投与されたＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（商標）（イムデビマブを伴うカシリビマブ）１，２００ｍｇを評価する。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、症候性ＣＯＶＩＤ－１９へ進行する全体的なリスクを３１％（一次エンドポイント）、そして３日目以後では７５％低減した。試験はまた、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが症状の持続期間を短縮し、ウイルスレベルを著しく低減したことを示した。この試験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）の一部のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＮＩＡＩＤ）で一緒に実行した。試験は、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験が陽性であった任意のＣＯＶＩＤ－１９の症状を有しない２０７人の個人を登録し、１用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（１，２００ｍｇ）又はプラセボのいずれかを受けるように無作為化された。
ＣＯＶＩＤ－１９の伝播は、まだ症状を有さない人々で発生することが多いため、この研究の結果は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶがより便利な皮下投与でそのような患者に使用され得ることを示した。
この第２の第３相の試験は、全ての一次及び主要な二次エンドポイントを満たした。症候性感染のリスクを低減することに加えて、症状を経験した患者の週の合計数は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶではほぼ半減し（４５％）、ウイルス負荷は９０％超低減した。研究者はまた、プラセボ群における６と比較して、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶを受けた参加者がＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は緊急室への来院を必要としないことを見出した。ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ １２００ｍｇ皮下（ＳＣ）による治療は、有効性評価期間中の無症候性感染から症候性感染までの進行において３１．５％の相対的リスクの低減をもたらし（２９／１００［２９．０％］対プラセボの４４／１０４［４２．３％］；ｐ＝０．０３８０）、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ投与後３日以降に効果はより顕著であった（７６．４％相対的リスク低減）（図７３）。症候性感染を発達させた７３人の家庭接触者の中で、症状を有する週数は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ対プラセボで４５．３％（１０００人当たりの参加者）低減し、これは、症候性参加者当たりの症状の週の平均数においておよそ１週間の低減に対応した。高ウイルス量の週数において３９．７％の低減があり、これは、参加者当たりおよそ２日間の低減に相当する。プラセボを受けている患者における高いＣＯＶＩＤ－１９関連事象数と一致して、プラセボ群において、より高い割合の参加者が、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ群の参加者に対して≧１の治療中に発生した有害事象を有した。
データは、非入院ＣＯＶＩＤ－１９患者における実施例２及び７で考察された結果を基礎とした。高リスク症候性外来患者における第３相の転帰試験は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（２，４００ｍｇ及び１，２００ｍｇを静脈内［ＩＶ］投与された）が入院又は死亡を７０％低減したことを示した（実施例２）。低リスク外来患者における第２相ウイルス学的試験は、研究された全てのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量が、ウイルス量の迅速な低減において同様の有効性を有したことを示した（ＩＶ：２，４００ｍｇ、１，２００ｍｇ、６００ｍｇ、及び３００ｍｇ；ＳＣ：１，２００ｍｇ及び６００ｍｇ）（実施例７）。
これらの第３相データは、今回便利な注射を介して無症候性患者に与えられたＲＥＧＥＮ－ＣＯＶが、非入院患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の感染の経過を変化させ、無症候性患者が症候性になるのを防止し、ウイルス量を迅速に低下させることができるという更なる証拠を提供する。
Figure 2023528441000035
 ＊一次エンドポイント。
†地域（ＵＳ対ＵＳ外）及び年齢群（１２～＜５０対≧５０）によって調整されたロジスティック回帰モデル。
■階層試験シーケンスの順序で提示された主要な二次エンドポイント。
§層として地域（ＵＳ対ＵＳ外）及び年齢群（１２～＜５０対≧５０歳）を用いた層別化ウィルコクソン順位和検定（ｖａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ試験）に基づく。
ＣＩ、信頼区間；ＥＡＰ、有効性評価期間；ＮＰ、鼻咽頭；ＲＴ－ｑＰＣＲ、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；ＳＣ、皮下、ＳＤ、標準偏差。
Ｏ事象が治療群間で類似した場合、１～３日目の結果を含まない
Ｘ統計的階層の一部ではないため、ｐ値は公称である
有害事象（ＡＥ）は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ患者の３３％（ｎ＝５２）及びプラセボ患者の４８％（ｎ＝７５）で発生し、重篤なＡＥは、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ患者の０％（ｎ＝０）及びプラセボ患者の１％（ｎ＝４）で発生した。ＡＥに起因して試験から離脱した患者はいずれかの群にもおらず、死亡はなかった。
Figure 2023528441000036
 ＊グレード≧３注射部位反応又は過敏性反応。
ＡＥＳＩ、特に関心のある有害事象；ＳＣ、皮下；ＴＥＡＥ、治療中に発生した有害事象。
この臨床試験の要件を満たすために、全ての参加者は、任意のＣＯＶＩＤ－１９の症状を有さずに（無症候性）プログラムに参加し、４日以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験が陽性であった個体と同じ家庭に住んでいた。鼻咽頭スワブからのＲＴ－ｑＰＣＲ試験を使用して、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について全ての参加者を試験した。陰性試験結果を有する参加者は、上で考察されたように、第３相予防試験（２０６９Ａ）に加わり、陽性試験結果を有する参加者は、第３相治療試験（２０６９Ｂ）に加わった。
次いで、全ての参加者は無作為化され（１：１）、４回のＳＣ注射を介して投与された１用量のＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（１，２００ｍｇ）又はプラセボを受けた。試験に登録された参加者の中で、３５％はラテン系／ヒスパニックであり、５％は黒色／アフリカ系アメリカ人であった。合計で、３２％は、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ概況報告書で定義されるように、ＣＯＶＩＤ－１９から重度の結果を患うリスクを高める少なくとも１つの既知の因子を有した。加えて、３２％が肥満であり、３４％が≧５０歳の年齢であった（年齢中央値：４１歳；範囲：１２～８７歳）。
これらの２つの第３相試験（２０６９Ａ及び２０６９Ｂ）の結果もまた、図５９、図６０、図６１、図６２、図６３、図６４、図６５、図６６、図６７、図６８、図６９、図７０、及び図７１に図示される。
実施例５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染アカゲザル及びゴールデンハムスターにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の有効性
ＣＯＶＩＤ－１９の動物モデルは依然として積極的に開発されているが、ヒト疾患により関連するモデルとして浮上するモデルは１つもない。実際、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９の多様な発現に基づいて、ヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の様々な設定を模倣するために、複数の動物モデルが必要とされ得る。以下の研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の多様な病理を捕捉する２つの異なるモデルを使用した。アカゲザルモデルは、治療薬及びワクチンの有効性を評価するために広く使用されており、一過性の軽度の疾患過程を示す。逆に、ゴールデンハムスターモデルは、重度の肺病理を伴う、はるかに重度の疾患形態を示す。これらのモデルの両方における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の有効性の評価により、多様な疾患設定における抗体の比較性能が、抗体療法が感染した個体におけるウイルス量及び病理を制限する可能性がある機序をより理解することを可能にする。
この実施例で考察される研究では、動物に投与される抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質上の非重複残基を標的とする２つの強力な中和抗体（ｍＡｂ１０９８７＋ｍＡｂ１０９３３）で構成される組み合わせ治療薬であり、以下のアッセイ及び手順を使用した。
（Ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡの定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイ。体液１ｍＬ当たり又は組織１グラム当たりのＲＮＡコピーの量を、ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイを使用して決定した。ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイは、コロナウイルスのヌクレオカプシド遺伝子の保存領域を増幅し、それに結合するように特異的に設計されたプライマー及びプローブを利用した。シグナルを既知の標準曲線と比較し、計算して、１ｍＬ当たりのコピーを得る。ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイについて、Ｑｉａｇｅｎ ＭｉｎＥｌｕｔｅウイルススピンキット（カタログ番号５７７０４）を使用して、最初にウイルスＲＮＡを鼻腔洗浄から単離した。組織の場合、ＲＮＡ－ＳＴＡＴ ６０（Ｔｅｌ－ｔｅｓｔ「Ｂ」）／クロロホルムで抽出し、沈殿させ、ＲＮＡｓｅ不含水に再懸濁した。増幅反応のための対照を生成するために、同じ手順を使用して、適切なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ストックからＲＮＡを単離した。ｑＰＣＲアッセイは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７５００配列検出器を用いて実施し、以下のプログラムを使用して増幅した；３０分間４８℃、１０分間９５℃、続いて１５秒間９５℃及び５５℃で１分間を４０サイクル。１ｍＬ当たりのＲＮＡのコピー数を標準曲線から外挿することによって計算し、０．２ｍＬの抽出体積の逆数を掛けた。これにより、鼻腔洗浄の１ｍＬ当たり又は組織の１グラム当たりの５０～５×１０８ ＲＮＡコピーの実用的な範囲が得られた。
プライマー／プローブ配列：
２０１９－ｎＣｏＶ＿Ｎ１－Ｆ：５’－ＧＡＣ ＣＣＣ ＡＡＡ ＡＴＣ ＡＧＣ ＧＡＡ ＡＴ－３’（配列番号６３）
２０１９－ｎＣｏＶ＿Ｎ１－Ｒ：５’－ＴＣＴ ＧＧＴ ＴＡＣ ＴＧＣ ＣＡＧ ＴＴＧ ＡＡＴ ＣＴＧ－３’（配列番号６４）
２０１９－ｎＣｏＶ＿Ｎ１－Ｐ：５’－ＦＡＭ－ＡＣＣ ＣＣＧ ＣＡＴ ＴＡＣ ＧＴＴ ＴＧＧ ＴＧＧ ＡＣＣ－ＢＨＱ１－３’（配列番号６５）。
（ＩＩ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２サブゲノムＲＮＡの定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイ。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅ遺伝子サブゲノムｍＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ又はｓｇｍＲＮＡ）を、当該技術分野で既知のプライマー及びプローブを使用してＲＴ－ＰＣＲによって評価した。簡潔に、標準曲線を生成するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅ遺伝子ｓｇＲＮＡをｐｃＤＮＡ３．１発現プラスミドにクローニングし、このインサートを、ＡｍｐｌｉＣａｐ－Ｍａｘ Ｔ７ Ｈｉｇｈ Ｙｉｅｌｄ ＭｅｓｓａｇｅＭａｋｅｒ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌｓｃｒｉｐｔ）を使用して転写して、標準のＲＮＡを得た。ＲＴ－ＰＣＲの前に、接種された動物から収集した試料又は標準品を、製造業者の指示に従ってＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ ＶＩＬＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して逆転写した。Ｔａｑｍａｎカスタム遺伝子発現アッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、Ｅ遺伝子ｓｇＲＮＡ２０を標的とする配列を使用して設計された。反応は、製造業者の仕様に従って、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６及び７ Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行した。標準曲線を使用して、１ｍｌ当たり又はスワブ当たりのコピーにおけるｓｇＲＮＡを計算し、定量的アッセイ感度は、１ｍｌ当たり又はスワブ当たり５０コピーであった。これにより、鼻腔洗浄の１ｍＬ当たり５０～５×１０＾７ ＲＮＡコピーの実用的な範囲が得られ、組織については、１グラム当たりウイルス量が得られる。
サブゲノムＲＮＡプライマー：
ＳＧ－Ｆ：ＣＧＡＴＣＴＴＧＴＡＧＡＴＣＴＧＴＴＣＣＴＣＡＡＡＣＧＡＡＣ（配列番号６６）
ＳＧ－Ｒ：ＡＴＡＴＴＧＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＡＣＡＣＡＣＡ（配列番号６７）
ＰＲＯＢＥ：ＦＡＭ－ＡＣＡＣＴＡＧＣＣＡＴＣＣＴＴＡＣＴＧＣＧＣＴＴＣＧ－ＢＨＱ（配列番号６８）
（ＩＩＩ）細胞及びウイルス。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（ＶＥＲＯ Ｃ１００８、カタログ番号ＮＲ－５９６、ＢＥＩ ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、ダルベッコ改変必須培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）（１０％の熱不活性化胎仔ウシ血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）を含む）中で、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０（ＢＥＩ ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ ＮＲ－５２２８１、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＭＮ９８５３２５．１）を使用して、動物曝露ストックを生成した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の第４の細胞培養継代（Ｐ４）を得、増殖させた。ＢＥＩから得た第４の細胞培養継代（Ｐ４）ストックウイルスを、２％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で、およそ０．００１の感染多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＭＯＩ）でＶｅｒｏ Ｅ６細胞に感染させることによって、マスターストックを生成するために、１回継代し、感染の３日後にウイルス上清を採取した。Ｐ５ストックを使用して、２％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中０．０２のＭＯＩでＶｅｒｏ Ｅ６細胞を感染させることによって曝露ストックを生成し、感染の３日後にウイルス上清を採取した。ストックは、ディープシーケンシングによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であることが確認されており、外来作用物質を含まないことが確認されている。ウイルス力価は、２．１×１０６ＰＦＵ／ｍＬであると決定された。
（ＩＶ）ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量決定のためのＲＮＡ抽出。ＴＲＩｚｏｌ ＬＳ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して試料を不活性化し、２５０μＬの試験試料を７５０μＬのＴＲＩｚｏｌ ＬＳと混合した。不活性化対照を、試料の各バッチで調製した。抽出前に、１×１０３ｐｆｕのＭＳ２ファージ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ ＭＳ２，ＡＴＣＣ）を各試料に添加して、抽出効率を評価し、ＲＮＡ抽出をＥｐＭｏｔｉｏｎ Ｍ５０７３ｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）及びＮｕｃｌｅｏＭａｇ Ｐａｔｈｏｇｅｎ ｋｉｔ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ）を使用して実施した。抽出対照を、試料の各バッチで調製した。処理後、溶出液の存在を確認し、抽出されたＲＮＡを－８０℃±１０℃で保存した。
（Ｖ）ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量の決定。５μＬのＲＮＡ試料を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＭＳ２ファージの両方を検出するデュプレックスＲＴ－ｑＰＣＲ反応で使用した。試料中に存在するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を評価するために、２つのアッセイを使用した。ＣＤＣ開発２０１９－ｎＣｏＶ＿Ｎ１アッセイを使用して、Ｎ遺伝子の領域を標的とした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２＿Ｎ１プローブ（ＡＣＣＣＣＧＣＡＴＴＡＣＧＴＴＴＧＧＴＧＧＡＣＣ；配列番号６９）は、６－ＦＡＭ蛍光色素で標識された。使用されるフォワードプライマー配列は、ＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＡＧＣＧＡＡＡＴ（配列番号６３）であり、使用されるリバースプライマー配列は、ＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＴＴＧＡＡＴＣＴＧ（配列番号６４）であった。サブゲノムＲＮＡを測定するための二次ｑＰＣＲアッセイも、Ｅ（エンベロープ）遺伝子の領域を標的とするために実施された。
プローブを６－ＦＡＭ蛍光色素（ＡＣＡＣＴＡＧＣＣＡＴＣＣＴＴＡＣＴＧＣＧＣＴＴＣＧ；配列番号６８）で標識した。フォワードプライマー配列は、ＣＧＡＴＣＴＣＴＴＧＴＡＧＡＴＣＴＧＴＴＣＴＣ（配列番号７０）であり、リバースプライマー配列は、ＡＴＡＴＴＧＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＡＣＡＣＡ（配列番号７１）であった。ＭＳ２プローブをＶＩＣ蛍光色素で標識した。両方のアッセイは、ＴａｑＰａｔｈ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ｑＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ，ＣＧ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用し、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ３機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実施した。ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して実行し、結果を分析した。サイクリングパラメータを以下のように設定した：保持段階２５℃で２分、５０℃で１５分、９５℃で２分。ＰＣＲ段階：９５℃で３秒、６０℃で３０秒を４５サイクル（Ｎ１アッセイ）又は４０サイクル（Ｅアッセイ）。ＭＳ２ファージの平均Ｃｔ値を、全ての処理した試料について計算し、ＭＳ２ Ｃｔ値が平均ＭＳ２＋５％よりも低い試料でのみ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の定量化を実施した。
（ＶＩ）組織病理学。剖検を行い、選択された組織試料（気管気管支リンパ節、鼻腔、気管、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、及び４つ全ての右肺葉）を収集した。組織を１０％の中性緩衝ホルマリンに最低１４日間浸漬することによって固定し、次いでトリミングし、日常的に処理し、パラフィンに包埋した。パラフィン包埋組織の切片を５μｍの厚さで切断し、組織学スライドを脱パラフィン化し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、カバースリップし、標識した。スライドは、委員会認定獣医病理学者によって盲検評価された。
（ＶＩＩ）ウイルスＲＮＡシーケンシング。２５ｎｇのＨｕｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ＲＮＡ（Ａｇｉｌｅｎｔ）と組み合わせた１０μｌのＲＮＡ を、ＰｕｒｅＢｅａｄｓ（Ｒｏｃｈｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）により精製した。ｃＤＮＡ合成は、供給業者のプロトコルに従い、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（商標）Ｖ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して実施した。次いで、ｃＤＮＡ（１０ｕｌ）半分を使用して、供給業者のプロトコルに従い、Ｓｗｉｆｔ Ｎｏｒｍａｌａｓｅ（商標）Ａｍｐｌｉｃｏｎ Ｐａｎｅｌ（ＳＮＡＰ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｐａｎｅｌ（Ｓｗｉｆｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してライブラリを生成した。シーケンシングは、２×１５０サイクルでマルチプレックスペアリード実行により、ＮｅｘｔＳｅｑ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で実行された。
（ＶＩＩＩ）ＲＮＡｓｅｑデータ分析。ＲＮＡｓｅｑ分析は、Ａｒｒａｙ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアパッケージプラットフォーム（Ｏｍｉｃｓｏｆｔ）を使用して実施した。ペアエンドＲＮＡ Ｉｌｌｕｍｉｎａリードの品質を、「ｒａｗ ｄａｔａ ＱＣ ｏｆ ＲＮＡ－Ｓｅｑ ｄａｔａ ｓｕｉｔｅ」を使用して評価した。最小及び最大リード長、総ヌクレオチド数、及びＧＣ％を計算した。各塩基対に沿った各試料中の全てのリードの品質を要約する全体的な品質報告書を生成した。Ｏｍｉｃｓｏｆｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｅｒ（ＯＳＡ）バージョン４を使用して、ＳｗｉｆｔアンプリコンバルクＲＮＡ－ｓｅｑリードをＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２参照ゲノムＷｕｈａｎ－Ｈｕ－１（ＭＮ９０８９４７）に整列させた。アラインメントをリード名によって選別し、プライマーを補足的なＳｗｉｆｔｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｒｉｍｅｒｃｌｉｐソフトウェア（ｖ０．３．８）によりクリップした。リードは、デフォルトのパラメータを使用して品質スコアによってトリミングされた（アライナが２以下の品質スコアを有するリード内のヌクレオチドに遭遇した場合、リードの残りをトリミングした）。ＯＳＡ出力を、Ｓｕｍｍａｒｉｚｅ Ｖａｒｉａｎｔ Ｄａｔａ ａｎｄ Ａｎｎｏｔａｔｅ Ｖａｒｉａｎｔ Ｄａｔａ ｐａｃｋａｇｅｓ（Ｏｍｉｃｓｏｆｔ）を使用して分析し、注釈を付けた。分析の残りは、スパイクタンパク質をコードするゲノムセクションに焦点を当てている。カスタムスクリプトを使用して、標的カバレッジを各試料について要約し、ＳＮＰコールを計算した。シーケンシングリードから推測されるウイルス変異の頻度は、変異リードが総数リードに対して１％より高い場合に計算された。
パートＡ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染アカゲザルにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の有効性
スパイク抗体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２攻撃からアカゲザルを保護する能力を決定するために、ウイルスによる攻撃の前に高用量抗体投与の影響を評価した。インド起源の合計１２匹のナイーブアカゲザル（目的繁殖（purpose bred）、Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）をこの研究で使用した。動物を、年齢分布に基づいて治療群に分配した。動物に静脈内投与を通して５０ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を投与し、抗体の投与の３日後に鼻腔内及び気管内経路により１×１０＾５ＰＦＵのウイルスを接種した。アカゲザルモデルにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の比較的一過性の性質により、研究の生存部分は５日間に限定された。上気道及び下気道におけるウイルス量に対する抗体予防の影響を決定するために、鼻咽頭スワブを毎日、並びに気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体を接種後の１、３、及び５日目に収集した（図１Ａ）。ゲノム及びサブゲノムＲＮＡの両方を測定して、ウイルス複製の動態に対する抗体予防の影響を評価した。プラセボ処置動物におけるウイルス複製の動態は、以前に報告されたものを反映し、接種後２日目にウイルス量のピーク、続いて急速な減少があるが、動物の大半は、５日目の鼻腔スワブのウイルスＲＮＡに対して依然として陽性であった。鼻腔スワブ及びＢＡＬにおけるｓｇＲＮＡの動態はｇＲＮＡの動態と類似し、ＲＮＡの両方の形態がこのモデルにおいてウイルス複製に関連する可能性が高いことを示すが、ｓｇＲＮＡレベルは、およそ２－ｌｏｇ差でｇＲＮＡレベルよりも大幅に低かった。抗体予防を受けた動物では、鼻腔スワブ及びＢＡＬを含む全ての測定にわたってウイルス量の減少が観察され、予防的に投与される抗体は、上気道及び下気道の両方におけるウイルス量を低減させることができることを示唆した（図１Ｂ）。これは、ウイルス量の低減が鼻腔ウイルスＲＮＡレベルで差がない下気道でのみ観察され得る、レムデシビル処置動物におけるウイルス量に対する以前に報告された影響とは対象的である。
パートＢ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染アカゲザにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の有効性及び推定上のエスケープ変異体の評価
高用量及び低用量群の両方を含む第２の予防研究は、動物がより高い用量のウイルス（１．０５×１０＾６ＰＦＵ）を接種された場合でも、高用量の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体がウイルス複製を最小限に抑える能力を確認した（図２Ａ及び図２Ｂ）。２４匹のアカゲザル（雌１３匹及び雄１１匹）をこの研究で使用し、６つの群のうちの１つに無作為に割り当てた。動物は、Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（ＳＮＰＲＣ）コロニーから得、研究登録時に２．５～６歳、およそ３～１０ｋｇであった。研究０日目に、各動物を、５００ μｌの総体積（鼻腔内経路を介して２５０μｌ中５．２５×１０５ＰＦＵ及び気管内経路を介して２５０μｌ中５．２５×１０５ＰＦＵ）で、１．０５×１０６ＰＦＵのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の標的用量でＡｎｉｍａｌ ＢｉｏＳａｆｅｔｙ Ｌｅｖｅｌ ４（ＡＢＳＬ－４）実験室で曝露した。鼻腔内送達は、粒径が３０～１００マイクロメートルの噴霧粒子の内部送達を可能にする粘膜噴霧デバイス（Ｔｅｌｅｆｌｅｘ Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｍｕｃｏｓａｌ Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ＬＭＡ ＭＡＤ Ｎａｓａｌ Ｄｅｖｉｃｅ）を介し、これは液滴透過をモデル化する。気管内送達は、気管支粘膜噴霧デバイス（Ｔｅｌｅｆｌｅｘ Ｌａｒｙｎｇｏ－Ｔｒａｃｈｅａｌ Ｍｕｃｏｓａｌ Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ＬＭＡ ＭＡＤＧＩＣ）を使用した。曝露に対して－３日目に、予防群動物は鎮静され、処置を受けた。１日目（ウイルス曝露後）に、処置群動物は鎮静され、処置を受けた。処置は、およそ９０秒間にわたって静脈内注射を介して施された。
この研究では、鼻咽頭スワブに対する口腔スワブのウイルス量に対して抗体処置の影響の増加が観察され、抗体処置が異なってウイルス複製の複数の生理学的供給源に影響を与え得ることを示した。０．３ｍｇ／ｋｇの低用量では、抗体の保護効果は観察されず、抗体処置動物は、鼻腔及び口腔スワブの両方においてプラセボ動物と同様のウイルス動態を示した。
加えて、感染後１日目に１×１０＾６ＰＦＵのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを接種された投与動物による処置設定での抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の影響（図２Ａ）を評価した。ほとんどのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染個体が疾患過程で比較的早く、そしてしばしば症状発症の開始前又は開始時にピークウイルス量に達することが示されているため、接種後１日目までに、ゲノム及びサブゲノムＲＮＡの両方によって測定されるように、動物は既に、可能性のある臨床シナリオを模倣するピークウイルス量に達した。プラセボ処置動物と比較して、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体処置動物は、ゲノム及びサブゲノムＲＮＡ試料の両方を含む、鼻咽頭及び口腔スワブ試料の両方においてより速いウイルスクリアランスを示した（図２Ｃ）。予防群と同様に、ウイルス量の低下は、口腔スワブ対ＮＰスワブにおいてより劇的に見えた。１５０ｍｇ／ｋｇ群の小さな群サイズ及びより高い１日目のウイルス量により、この研究における用量応答に関する統計的結論を出すことはできなかった。１５０ｍｇ／ｋｇ群の動物は、抗体投与時の１日目におよそ１ｌｏｇ高い力価を示し、したがって、抗体のより高い用量の増強された効果を覆い隠している可能性がある。抗体処置の同様の影響が、ＮＰ及び口腔試料の両方のゲノム及びサブゲノムＲＮＡで観察され、抗体処置がこれらの動物においてウイルス複製を直接制限することを示した（図２Ｃ）。
感染動物の肺の病理学的分析は、４つ全てのプラセボサルが、３匹のサルにおいて特徴付けられた、中隔、血管周囲腔、及び／又は胸膜の単核細胞（リンパ球及びマクロファージ）の最小限から軽度の浸潤の間質性肺炎（図２Ｄ）による肺損傷の証拠を示した。これら３匹の動物では、病変の分布は、多巣性であり、４つの肺葉のうちの２～３つを伴った。これらの変化は、リンパ球の肺胞浸潤、肺胞マクロファージの増加、及び合胞体細胞を伴った。ＩＩ型肺細胞過形成もまた、肺胞で時折観察された。第４のプラセボサルでは、肺損傷は、ＩＩ型肺細胞過形成に限定され、炎症に対する二次的な修復プロセスを示唆した。全体として、プラセボ動物で観察された組織学的病変は、急性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と一致していた。
予防群では、低用量組み合わせ群の４匹の動物のうちの３匹及び高用量組み合わせ群の４匹の動物のうちの１匹は、プラセボ群と比較して一般に最小限であり、より少ない組織学的特徴を有した間質性肺炎（表１６）の証拠を示した。１匹の罹患した高用量組み合わせ動物において、４つの肺葉のうちの１つのみが最小限の病変を有した。治療用処置群において、４匹のうちの２匹の低用量及び４匹のうちの２匹の高用量組み合わせ動物が、間質性肺炎の証拠を示した。全ての罹患した低用量及び高用量動物では、４つの肺葉のうちの１つのみが病変を有した。この間質性肺炎の発生率（動物の数及び罹患した肺葉の数）及び重症度は、プラセボと比較して、予防的及び治療的処置法の両方で低減された。以下の表１６は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はプラセボのいずれかで処置された個々の動物における病理スコアを示す。
Figure 2023528441000037
Figure 2023528441000038
スパイクタンパク質上の非重複部位を標的とする２つの抗体を使用することにより、単一の抗体処置で容易に検出可能であったエスケープ変異体の選択から保護されることが実証された。推定エスケープ変異体の任意の徴候が、真正ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを用いたインビボ設定で観察され得るかを評価するために、この研究の全ての動物から得られた全てのＲＮＡ試料に対してＲＮＡｓｅｑ分析を行った。スパイク遺伝子配列の分析は、接種ウイルスに存在しなかった動物試料における変異を特定し（図３Ａ及び図３Ｂ）、ウイルスがそれらの動物において能動的に複製されたことを更に示した。全ての特定された変異が接種材料に存在していたか、又は処置動物及びプラセボ動物の両方に存在していたかのいずれかであったため、処置動物に固有の変異は観察されず、それらは、動物におけるウイルス複製の一部として選択された可能性が高く、抗体処置に特異的に関連しなかったことを示した。
パートＣ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染ゴールデンハムスターにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の有効性
この研究では、雄及び雌の６～８週齢の合計５０匹のゴールデンハムスターを使用した。研究開始前に動物の体重を量った。研究期間中、動物をＣＯＶＩＤ－１９疾患の徴候（毛の逆立ち、丸まった姿勢、呼吸困難、他）の徴候について１日２回監視した。体重は、研究期間中に１日１回測定された。抗体を腹腔内（ＩＰ）注射により投与した。動物に、各鼻孔に０．０５ｍｌのウイルス接種材料を滴下して投与することにより、５．６×１０＾４ＰＦＵの（ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０（ＮＲ－５２２８１；ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を接種した。肺から２つの小片（各々０．１～０．２グラム）を収集することによって、ウイルス量アッセイのために組織をサンプリングした（組織当たり２つの、合計４つの小片）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したときに疾患の軽度の臨床経過を示し、軽度のヒト疾患を模倣し得るアカゲザルとは異なり、ゴールデンスターモデルはより重度であり、動物は、肺における非常に高いウイルス量、並びに重度の肺病理を伴う急激な体重減少を含む、容易に観察可能な臨床疾患を示した。したがって、このモデルは、ヒトにおいてより重度の疾患をより厳密に模倣し得る。５．６×１０＾４ＰＦＵ用量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを接種する２日前のハムスターの予防は、与えられた抗体の全用量（５０ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ）において体重減少を劇的に保護した。この保護は、研究終了時の肺におけるウイルス量の減少を伴った。いくつかの処置動物の肺における高いｇＲＮＡ及びｓｇＲＮＡレベルが観察されたが、これらの個々の動物は、はるかに低いウイルス量を有する動物よりも体重減少からの任意の保護が少ないことを示さなかった。１つの説明は、抗体処置が、ウイルス量の減少に直接関連しないこのモデルにおいて、追加の処置利益を提供し得ることであり得る。あるいは、ウイルスＲＮＡの増加は、必ずしも感染性ウイルスに関連していなくてもよいこと可能性がある。ハムスターモデルにおけるウイルス複製及び肺病理は非常に急速に生じるため、処置設定は、処置有効性を示す制約が高いことを表す。ウイルス接種の１日後、５０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で処置された動物における明確な処置利益（図４Ｂ）が観察された。５ｍｇ／ｋｇの処置群は、研究の終わりに最も速い回復を示したが、これは、この群の動物における１日目の少ない体重減少に起因し、真により低い用量の利益の増強ではない可能性が高い（図４Ｂ）。
結果
予防及び処置の両方の設定において、２つの動物モデル（１つの軽度及び１つの重度）における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の組み合わせのインビボ有効性をこれらの研究において評価した。有効性は、上気道及び下気道におけるウイルス量の低減、並びにハムスターモデルにおける体重減少の制限によって測定されたように、両方のモデルにおいて示された。鼻腔及び口腔スワブにおけるウイルスＲＮＡレベルに対する抗体予防の影響は、曝露された個体の疾患を予防するだけでなく、伝播を制限する可能性を示し得る。
重要なことに、いずれかの動物モデルにおける高用量又は低用量のいずれかでの抗体の存在下で、ウイルス量又は病理のいずれかの悪化の徴候は観察されなかった。抗体依存性疾患増強（ＡＤＥ）の可能性は、抗体ベースの治療薬及びワクチンの懸念である。ウイルス感染のＡＤＥは、抗体がウイルス粒子に結合し、抗体ＦｃドメインとＦｃガンマ受容体（ＦＣＧＲ）との相互作用による抗体／ウイルス複合体の内在化の結果として感染性を増加させる場合に起こり得る。抗体依存性の増強は、ＦＣＧＲを発現する細胞型の感染をもたらし得、ウイルス複製の増強、炎症の増加、又はより重度の疾患のいずれかにつながる可能性がある。インビトロＡＤＥ研究は、ｍＡｂ１０９８７単独又はｍＡｂ１０９３３との組み合わせが、ＦＣＧＲ２＋Ｒａｊｉ及びＦＣＧＲ１＋／ＦＣＧＲ２＋ＴＨＰ１細胞へのｐＶＳＶ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓ偽粒子の侵入を媒介するが、他のＦＣＧＲ＋試験細胞株（ＦＣＧＲ２＋ＩＭ９及びＫ５６２、並びにＦＣＧＲ１＋／ＦＣＧＲ２＋Ｕ９３７）又はＦＣＧＲ－陰性対照細胞株（Ｒａｍｏｓ）のいずれかの侵入を媒介しなかったことを示した。ｍＡｂ１０９３３単独は、試験細胞株（Ｒ１０９３３－ＰＨ－２０１０１）のいずれかへのｐＶＳＶ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓ偽粒子の侵入を媒介しなかった。これらのデータは、ｍＡｂ１０９８７がインビトロである特定のＦＣＧＲ＋細胞へのウイルス侵入を増強する能力を有し得ることを示す。しかしながら、インビボでは、循環ＩｇＧは、ＦＣＧＲへの結合について抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ｍＡｂと競合し得、その結果、抗体媒介ウイルス侵入は減衰され得る。これは疾患の増強の証拠が示されていないインビボ動物モデル研究によって支持される。結論として、この実施例で提示されたデータは、抗体ベースの療法（例えば、ｍＡｂ１０９８７＋ｍＡｂ１０９３３の抗体カクテルを使用する）が、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の予防及び処置設定の両方において臨床的利益を提供する、確証的な証拠を提供する。
実施例６．成人ボランティアにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体の反復投与の臨床評価。
以下の臨床試験は、成人ボランティアにおける抗スパイク（Ｓ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体（ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７）の反復皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態、及び免疫原性を評価する第１相無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。
研究目的：研究の一次及び二次目的を以下に記載する。
一次目的－一次目的は以下の通りである：
●プラセボと比較して、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の反復皮下（ＳＣ）用量で治療された対象における特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）の発生を評価するため（この研究では、ＡＥＳＩは、グレード３以上（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ Ｇｒａｄｉｎｇ ｖ５．０）の注射部位反応又は過敏性反応（アナフィラキシー、喉頭／咽頭浮腫；重度気管支痙攣、胸痛、発作、及び重度の低血圧を含むが、これらに限定されない）
●単回及び反復SC投与後の経時的な血清中のmAb10933及びmAb10987の濃度を評価するため
二次目的－二次目的は以下の通りである：
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の反復ＳＣ投与の安全性及び忍容性を評価するため
●単回及び反復ＳＣ投与後の血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の標的濃度の達成を評価するため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
探索的目的－探索的目的は以下の通りである：
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の反復ＳＣ投与を受けた対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の発生を評価するため
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清変換の発生を評価するため
●ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び曝露及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するバイオマーカー及びゲノム因子を特定するため
研究設計：この研究は、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の複数の皮下（ＳＣ）用量の安全性及び忍容性を評価するために設計された、成人ボランティアにおける第１相無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。対象は、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の組み合わせ療法の最大６のＳＣ用量又はプラボを受けるために、３：１の比率で無作為化される。
研究期間：研究は、３つの期間：最大７日間のスクリーニング／ベースライン期間、２４週間（又は対象が症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を発達させる場合はより短い）、及び２８週間のフォローアップ期間（対象が症候性ＣＯＶＩＤ－１９を発達させた場合はより長い可能性がある）を含む。
研究集団：研究は、およそ９４０人の対象を含む。対象には、健康であるか、又は慢性であるが安定しており、十分に制御された医学的状態を有する男性及び女性の成人ボランティア１８～９０歳が含まれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のスクリーニングで陰性である。
選択基準：対象は、研究に含まれるのに適格であるために以下の基準を満たす。
１．インフォームドコンセントの署名時に１８歳～９０歳
２．健康であるか、又は治験責任医師の意見により安定しており、十分に制御される慢性医学的状態を有し、かつ
研究の終了まで医学的介入を必要とする可能性がない
３．スクリーニング前に少なくとも６ヶ月間、併存状態のための安定した薬剤
４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び伝播に関連する施設予防要件に対するコンプライアンスを含む、研究来院及び研究関連手順を順守する意思があり、順守することができる
５．署名されたインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができる
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす対象は研究から除外される。
１．無作為化の≦７２時間前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の陽性診断試験（この試験は、スクリーニングの一部として行われる。試験用の試料を無作為化の≦７２時間内に収集する必要があり、結果を見直し、投与前に確認する必要がある）。
２．治験責任医師によって決定された、対象が報告したＣＯＶＩＤ－１９の臨床歴
３．対象が報告した、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の以前の陽性診断試験の履歴
４．ＣＯＶＩＤ－１９を示唆するか又はそれと一致する活動性呼吸器若しくは非呼吸器症状
５．スクリーニング前の３０日以内の任意の理由での、医療介入が必要な急性疾患、全身抗生物質の使用、又は入院（すなわち、＞２４時間）
６．以下のうちの１つ以上によって定義されるスクリーニング時の臨床的に重大な異常な検査結果（１回繰り返すことができる）：
●ＨｂＡ１ｃ≧８．０％
●ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ
●絶対好中球数＜１．５×１０９／Ｌ
●血小板数＜７５×１０９／Ｌ
●血清クレアチニン＞１．５ｘ正常上限（ＵＬＮ）又は推定糸球体濾過量≦６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
●以下のうちの１つ以上として定義される、肝機能異常：
－アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び／又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞２×ＵＬＮ
－総ビリルビン＞１×ＵＬＮ
７．スクリーニング前の過去６ヶ月の慢性肺状態（例えば、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］、喘息悪化）の急性悪化
８．拡張期ＢＰ＞１００ｍｍ Ｈｇ及び／又は収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍ Ｈｇによって定義されるスクリーニング時の異常な血圧（ＢＰ）。スクリーニング時に血圧測定を１回繰り返すことができる
９．スクリーニングの１２ヶ月以内の心不全の入院、心筋梗塞の診断、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定な狭心症、経皮的又は外科的血管再建術（冠状動脈、頸動脈、又は末梢血管）、又は心臓内デバイス配置（例えば、ペースメーカー）
１０．非メラノーマ皮膚がん又は子宮頸部／肛門インサイツを除く、現在又は過去５年の治療を必要とするがん
１１．顕著な複数及び／又は重度のアレルギー（例えば、ラテックス手袋）歴、あるいは処方薬若しくは非処方薬又は食品へのアナフィラキシー反応を有する。これは、安全性データの潜在的な交絡を回避するためであり、特定の安全性リスクによるものではない。
１２．スクリーニングの前の３０日間又は治験薬の５半減期以内のいずれか長い方での別の治験薬による治療
１３．治験又は承認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを受けた
１４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染予防（例えば、回復期血漿又は血清、モノクローナル抗体、過免疫グロブリン）のための治験又は承認された受動抗体を受けた
１５．スクリーニング前の２ヶ月以内の、レムデシビル、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、又は他の抗ＳＡＲＳウイルス剤の使用
１６．１週間当たりの≧２１杯の週間的なアルコール消費
１７．臨床施設研究チームのメンバー及び／又はその近親者
１８．妊娠中又は授乳中の女性
１９．最初の投与前／最初の治療の開始前、研究中、及び最後の投与後少なくとも８ヶ月間、非常に効果的な避妊法を実践することを望まない、出産の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）＊。非常に効果的な避妊手段には以下が含まれる：
ａ．スクリーニング前の始まった２回以上の月経周期の排卵阻害に関連する組み合わされた（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）又はプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）の安定した使用、
ｂ．子宮内避妊具（ＩＵＤ）又は子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
ｃ．両側卵管結紮
＊ＷＯＣＢＰは、永久的に不妊でない限り、初経後閉経するまでの妊娠可能な女性として定義される。永久避妊法としては、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術などが挙げられる。
閉経後の状態は、代替の医学的原因なしに１２ヶ月間月経がないことと定義される。閉経後の高い卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル範囲は、ホルモン避妊薬又はホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために使用することができる。しかしながら、１２ヶ月の無月経がない場合、閉経後の状態の発生を判断するには、１回のＦＳＨ測定では不十分である。上記の定義は、臨床試験促進グループ（Clinical Trial Facilitation Group、ＣＴＦＧ）のガイダンスに従う。子宮摘出術又は卵管結紮術が記録されている女性には、妊娠検査及び避妊は必要ない。
２０．研究薬物フォローアップ期間中、及び研究薬の最後の用量後８ヶ月間、以下の形態の医学的に許容される受胎調節の使用を望まない性的に活発な男性：手術成功の医学的評価を伴う精管切除又はコンドームの一貫した使用。研究中、及び研究薬の最後の用量後最大８ヶ月間、精子提供は禁止される。
研究治療：研究において、治療には、共投与ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７ １２００ｍｇ（６００ｍｇ＋６００ｍｇ）／皮下ＳＣ）／Ｑ４Ｗ（毎月１回）、又はプラセボ／ＳＣ／Ｑ４Ｗ（毎月１回）が含まれる。
エンドポイント：一次、二次、及び探索的エンドポイントは、以下に定義される通りである。
一次エンドポイント－一次エンドポイントは以下の通りである：
●Ｉベースライン及び２９、５７、８５、１１３、及び１４１日目でのｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７又はプラセボのＳＣ投与の４日以内に生じるＡＥＳＩの発生率
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度
二次エンドポイント－二次エンドポイントは次の通りである：
●研究の終了までの治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する対象の割合及びＴＥＡＥの重症度
●ｍＡｂ１０９３３３＋ｍＡｂ１０９８７の各４週間の投与間隔の終わりに、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の血清（２０μｇ／ｍＬ）中の標的濃度を達成する又は超える対象の割合
●経時的にｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定された、免疫原性
探索的エンドポイント－探索的エンドポイントは次の通りである：
●治療期間及びフォローアップ期間中の症候性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の発生率及び重症度
●研究終了までのベースライン後陽性血清学（抗Ｎタンパク質）を有するベースライン抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清陰性対象の割合
手順及び評価：
スクリーニング時にのみ実施される手順－スクリーニング手順には、病歴（慢性医学的状態を含む）、人口統計（年齢、性別、人種、体重、身長を含む）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の評価
（鼻咽頭［ＮＰ］スワブの中央検査ＲＴ－ＰＣＲによるか、又は施設の標準及び手順に従って実施された承認若しくは認可された診断アッセイによる）。
ベースラインで実施された手順－対象は、中央検査ＮＰスワブによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のベースラインＲＴ－ＰＣＲ評価を受ける。
安全手順及び評価－対象は、インフォームドコンセント時から最後の研究来院までに経験した全ての有害事象（ＡＥ）及び併用薬を報告することが求められる。標的身体検査、バイタルサイン、臨床検査試験、及び臨床評価が実施される。治療期間中、対象は、各研究薬投与のおよそ２４時間後及び２週間後にＡＥについて追跡される。治療期間又はフォローアップ期間中にＣＯＶＩＤ－１９の症状／徴候を発達させる対象において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の評価（ＮＰスワブの中央検査ＲＴ－ＰＣＲによるか、又は施設の標準及び手順に従って実施される承認若しくは認可された診断アッセイによる）が実施される。
薬物動態、免疫原性、及び血清学－血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度、ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性、並びに抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清学の濃度を評価するために、血液試料を収集する。
統計計画：
およそ９４０人の対象（ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７群に７０５人の対象及びプラセボ群に２３５人の対象）が研究の終了までに登録される。以前に登録された対象のおよそ８０％がプロトコル補正３により長期治療期間に再同意すると仮定すると、およそ８５６人の対象が、６ヶ月の治療スケジュールに無作為化される（ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７群に６４２人の対象及びプラセボ群に２１４人の対象）と予想される。
皮下（ＳＣ）投与されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）での以前の経験に基づいて、注射部位反応（ＩＳＲ）及び過敏性反応の予想される比率は、それぞれ、およそ１０％及び＜１％である。ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７群において対象７０５人の試料サイズで、観察されたＩＳＲを有する対象の数が≦５４である場合、ＩＳＲ＞１０％のリスクは除外されるであろう。同様に、このような事象が研究において２人未満の対象で生じる場合、過敏性反応（グレード≧３）の≧１％のリスクが除外されるであろう。
結果－この研究は、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の複数の皮下（ＳＣ）用量が安全で十分に忍容されることを示す。
実施例７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する外来患者の異なる用量レジメンにわたる抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体のウイルス学的有効性の臨床的評価
以下の臨床研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する外来患者におけるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の単回静脈内（ＩＶ）又は単回皮下（ＳＣ）用量の用量応答プロファイルを評価するための第２相無作為化二重盲検プラセボ対照並列群研究である。
研究目的：研究の一次及び二次目的を以下に記載する。
一次目的－一次目的は、プラセボと比較して、異なる静脈内及び皮下用量にわたるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性を評価することであった。
二次目的－二次目的は以下の通りである：
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７のウイルス学的有効性の追加の指標を評価するため
●プラセボと比較したｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の安全性及び忍容性を評価するため
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の濃度を徴付けるため
●ｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７の免疫原性を評価するため
探索的目的－探索的目的は以下の通りである：
●プラセボで治療された患者と比較して、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７で治療された患者における原因を問わない入院、緊急室（ＥＲ）来院、又は死亡の発生を調査するため
●プラセボで治療された患者と比較して、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７で治療された患者におけるＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院（ＭＡＶ）の発生を探索するため（ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院は、次のように定義される：来院の主な理由がＣＯＶＩＤ－１９である、入院、ＥＲ来院、救急室来院、診療所、又は遠隔治療来院）
●陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を有する患者におけるウイルス遺伝的変異を評価するため
●ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７曝露と選択された有効性エンドポイント、安全性エンドポイント、及び／又はバイオマーカーとの間の関係を探索するため
研究設計：この研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２２感染を有する外来患者におけるＲＥＧＮ１０９３３＋ＲＥＧＮ１０９８７の単回静脈内（ＩＶ）又は単回皮下（ＳＣ）用量の用量応答プロファイルを評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照並列群研究である。研究の概要を図５７に示す。
適格な患者を無作為化して、ＩＶ又はＳＣ経路によりｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の単回用量又はプラセボを受けた。投与日に、患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ試験のためにＮＰスワブを採取され、安全性、薬物濃度、免疫原性、及び血清学的分析のために採血された。研究薬投与後、患者は、投与後に採血された（静脈内注入の終了時又は皮下投与の少なくとも１時間後のいずれか）。研究薬投与後少なくとも１時間、患者を監視し、その後、医学的に適切な場合、研究施設から帰された。
安全性及びＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院に関する情報は、計画された研究来院中に記録された。患者はまた、任意の医療介入が必要な来院に関して可能な限り早く研究担当者に通知するように求められた。研究中に収集されたＴＥＡＥは、異なる期間の研究スケジュールにより異なり得る。ＴＥＡＥ及び治療中に発生した検査異常の報告に関する更なる情報については、プロトコルにおける安全報告セクションを参照されたい。
患者は、研究の最初の週にわたって、ＮＰスワブ及び血液試料を隔日に収集された。追加のＮＰスワブ試料を、ウイルス量の潜在的な持続性を評価するために、更に２週間、週に１回収集した。安全情報の収集のために、４週目の間に電話来院を行った。
最初の月の後、患者は、更に４ヶ月間、毎月およそ１回来院した。最後から２番目の来院は、薬物濃度及び免疫原性のための血液試料を収集するために実際の来院であった。最終来院（ＥＯＳ）は電話であった。
研究期間：試験の期間は、各患者、１７０日であった。
研究集団：この研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の診断試験が陽性の成人の非入院患者が登録された。プロトコルでは、最大およそ１４００人の患者が研究の終了までに登録される必要があった。
選択基準：患者は、研究に含まれるのに適格であるために以下の基準を満たさなければならない。
１４．無作為化時に≧１８歳の男性又は女性（又は国の法定成人年齢）
注：年齢の上限値が適用され得る；他の包含基準を参照。
１５．検証されたＳＡＲＳ ＣｏＶ－２抗原、ＲＴ－ＰＣＲ、又は他の分子診断アッセイ、及び鼻咽頭（ＮＰ）、鼻腔、口腔咽頭（ＯＰ）、又は唾液などの適切な試料を使用して、無作為化の≦７２時間前に収集された試料からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性診断試験を有する
注：無作為化の≦７２時間前に試料が収集される限り、陽性結果の履歴記録は容認される。
１６．低リスク症候性患者：無作為化の≦７日前に発症した、ＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状（治験責任医師によって決定された）を有し、かつ以下の８つの基準の全てを満たす：
ａ．年齢≦５０
ｂ．肥満ではない（肥満は、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２として定義される）
ｃ．心血管疾患又は高血圧を有さない
ｄ．慢性肺疾患又は喘息を有さない
ｅ．１型又は２型真性糖尿病を有さない
ｆ．透析の有無にかかわらず、慢性腎疾患を有さない
ｇ．慢性肝疾患を有さない
ｈ．妊娠していない
若しくは
無症候性患者：無作為化の＜２ヶ月前の任意の時点で発生するＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状がなかった（治験責任医師によって決定された）
１７．室内気でＯ２飽和≧９３％を維持する
１８．研究患者又は法定代理人によって署名されたインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができる
１９．ウイルス排出試験のための試料を提供することを含む、研究手順に順守する意思があり、順守することができる
除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は研究から除外される。
１．無作為化前にＣＯＶＩＤ－１９で病院に入院していたか、又は無作為化時に任意の理由で入院している（入院患者）
２．既知の陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清学的試験を有する
３．無作為化の＞７２時間前に収集された試料からの陽性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原又は分子診断試験を有する
４．治験責任医師の評価に基づいて、免疫抑制である
注：例としては、がん治療、骨髄若しくは臓器移植、免疫不全、ＨＩＶ（制御が不十分な場合、又はＡＩＤＳの証拠）、鎌状赤血球貧血、サラセミア、及び免疫を弱める薬の長期使用が挙げられる）。
５．スクリーニング来院前の３ヶ月以内又は治験薬の５半減期以内で（いずれか長い方）、ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するｍＡｂ、若しくは静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を評価する臨床研究試験に参加したか、又は参加している
６．以下の治療のうちのいずれかの以前の、現在の、又は計画された将来の使用：ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するｍＡｂ（例えば、バムラニビマブ）、ＩＶＩＧ（任意の適応症）、全身コルチコステロイド（任意の適応症）、又はＣＯＶＩＤ－１９治療（認可された、承認された、又は治験）
注：以前の使用は、スクリーニングからの治験薬の過去３０日又は５半減期以内（いずれか長い方）として定義される。
７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の任意の認可又は承認されたワクチンの以前の使用（無作為化前）、現在の使用（無作為化時）、又は計画された使用（ＣＤＣガイダンスにより与えられた期間内であるが、研究薬投与の２２日以内ではない）
８．診断試験によって確認されたインフルエンザ又は他の非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２呼吸器病原体による既知の活動性感染
９．研究薬の成分に対して既知のアレルギー又は過敏症を有する
１０．退院したか、又は退院して隔離施設に入る予定である
１１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の認可された、承認された、又は治験ワクチンを評価する臨床研究試験に参加していたか、参加しているか、又は参加することを計画している
１２．臨床施設研究チームのメンバーであるか、又は施設研究チームの近親者である
研究治療：研究において、治療は、以下から選択される単回用量として静脈内又は皮下投与によるｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の共投与を含んだ：
Figure 2023528441000039
エンドポイント：一次、二次、及び探索的エンドポイントは、以下に定義される通りであった。
一次エンドポイント－一次エンドポイントは、中央検査で決定されたＲＴ－ｑＰＣＲ陽性試験を有し、ベースラインで血清陰性であった患者における、ＮＰスワブ試料におけるＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目～７日目からのウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均の毎日の変化であった。
二次エンドポイント－二次エンドポイントは以下の通りであった：
●１日目～５日目のウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均変化
●１日目～７日目に高ウイルス量（＞１０４コピー／ｍＬ、＞１０５コピー／ｍＬ、＞１０６コピー／ｍＬ、
＞１０７コピー／ｍＬ）を有した患者のウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均の毎日の変化
●１日目～５日目に高ウイルス量（＞１０４コピー／ｍＬ、＞１０５コピー／ｍＬ、＞１０６コピー／ｍＬ、
＞１０７コピー／ｍＬ）を有した患者のウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）におけるベースラインからの時間加重平均の毎日の変化
●各来院で高ウイルス量を有する患者の割合（＞１０４コピー／ｍＬ、＞１０５コピー／ｍＬ、
＞１０６コピー／ｍＬ、＞１０７コピー／ｍＬ）
●各来院時の検出限界を下回るウイルス量を有する患者の割合
●各来院時の定量下限を下回るウイルス量を有する患者の割合
●ＮＰ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目～７日目サイクル閾値（Ｃｔ）におけるベースラインからの時間加重平均の毎日の変化
●ＮＰ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目～５日目のＣｔにおけるベースラインからの時間加重平均の毎日の変化
●ＮＰ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、各来院でのＣｔにおけるベースラインからの変化
●ＮＰ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、各来院でのウイルス量におけるベースラインからの変化
●２９日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
●４日目までの注入関連反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●４日目までの注射部位反応（グレード≧３）を有する患者の割合
●２９日目までの過敏性反応（グレード≧２）を有する患者の割合
●経時的な血清中のｍＡｂ１０９３３及びｍＡＢ１０９８７の濃度
●抗薬物抗体（ＡＤＡ）によって測定された免疫原性、及びｍＡｂ１０９３３及びｍＡｂ１０９８７に対する中和抗体（ＮＡｂ）
探索的エンドポイント－探索的エンドポイントは次の通りであった：
●ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院又は全死因死亡の累積発生率（２９日目から１６９日目まで）
●ＣＯＶＩＤ－１９関連入院、緊急室来院、又は全死因死亡の累積発生率（２９日目から１６９日目まで）
●ＣＯＶＩＤ－１９関連入院又は全死因死亡の累積発生率（２９日目から１６９日目まで）
●ＣＯＶＩＤ－１９関連緊急室来院又は全死因死亡の累積発生率（２９日目から１６９日目まで）
●≧１のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院又は全死因死亡を有する患者の割合（２９日目から１６９日目まで）
●来院の種類による（入院、緊急室来院、緊急治療、診療所来院、及び／又は遠隔治療来院）≧１回のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院を有する患者の割合（２９日目から１６９日目まで）
●≧２のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院又は全死因死亡を有する患者の割合（２９日目から１６９日目まで）
●ＣＯＶＩＤ－１９に起因する入院日数
●ＣＯＶＩＤ－１９に起因して集中治療室（ＩＣＵ）に入院した患者の割合（２９日目から１６９日目まで）
●ＣＯＶＩＤ－１９に起因して酸素補給を必要とする患者の割合（２９日目から１６９日目まで）
●ＣＯＶＩＤ－１９に起因して機械的換気を必要する患者の割合（２９日目から１６９日目まで）
●２９日目から１６９日目までのＣＯＶＩＤ－１９関連ＭＡＶの総数
●原因を問わない入院、緊急室来院、又は死亡の累積発生率（２９日目から１６９日目まで）
●２９日目及び１６９日目までの全死因死亡率
●１６９日目までの治療中に発生したＳＡＥを有する患者の割合
手順及び評価：
手順及び評価は、以下を含む：
●ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲのためのＮＰスワブ
●ＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院
●ＴＥＡＥ、治療中に発生したＳＡＥ、及び治療中に発生したＡＥＳＩ（グレード≧２の注入関連反応、グレード≧３の注射部位反応、グレード≧２の過敏性反応、及び来院がＣＯＶＩＤ－１９に関連するかどうかに関係なく、入院又は緊急室来院につながった任意のＴＥＡＥ）
●標的併用薬、安全性検査、バイタルサイン、及び妊娠状態
統計計画：
一次ウイルス学的有効性変数は、ＮＰスワブ試料においてＲＴ－ｑＰＣＲによって測定された、１日目から７日目までのウイルス量におけるベースラインからの時間加重平均変化であった。一次分析は、血清陰性の修正された完全分析セット（ｍＦＡＳ）集団で行われた。
ｍＦＡＳは、無作為化時のＮＰスワブ試料からの陽性の中央検査で決定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴ－ｑＰＣＲ結果を有する全ての無作為化患者を含み、受けた（治療された）治療に基づいた。血清陰性ｍＦＡＳは、ベースラインで血清陰性であったｍＦＡＳ集団における患者のサブセットであった。
結果－この研究は、ｍＡｂ１０９３３＋ｍＡｂ１０９８７の異なる静脈内及び皮下用量が、プラセボと比較してウイルス学的効果をもたらすことを示す（図７４）。試験した全ての用量は、一次エンドポイントを満たし、プラセボと比較して、患者のウイルス量（ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）を迅速かつ大幅に低減した（ｐ≦０．００１）。８１６人の患者の最初のコホートでは、この研究は、試験した６つ全てのＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ用量レベルにわたって、ベースラインでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ＋及び血清陰性であった患者において、７日目までに大幅かつ同等のウイルス学的低減を示した。２４００ｍｇ群と他の治療群との間の平均ウイルス低減にわずかな数値差があったが、これらは統計的に異なるとも臨床的に意義があるともみなされなかった。実際、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶは、試験された全ての用量レベルにわたってウイルス量を大幅にかつ実質的に低減させ、単回用量を静脈内３００ｍｇ又は皮下６００ｍｇまで下げた（図４７）。更に、これらの結果は、この研究ではより低い用量にもかかわらず、実施例２のものと同等であった（図４８及び図５１；実施例２研究を「２０６７」と表示し、この研究を「２０１４５」と表示した）。ＩＶ及びＳＣ患者におけるＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ血清濃度の用量比例増加もあった（図７５）。治療は、一般に十分に忍容され、死亡者がなく、重篤な有害事象は２つのみであり、その両方は、ＣＯＶＩＤ－１９又はＲＥＧＥＮ－ＣＯＶに関連しないと評価された（図４９及び図５０）。血清陰性静脈内及び皮下患者の人口統計及びベースライン特徴の要約（修正された完全分析セット）を、それぞれ、図４５及び図４６に示す。
Figure 2023528441000040
 Ｃｌ、信頼区間；ＩＶ、静脈内；ＬＳ、最小二乗；ＰＣＲ、ポリメラーゼ連鎖反応；ＳＣ、皮下
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な変更が前述の記載から当業者には明らかとなるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (86)

  1. ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法であって、治療用組成物の投与を必要とする対象にそれを行うことを含み、前記治療用組成物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する少なくとも１つの抗原結合分子を含む、方法。
  2. 前記対象が、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状を有するヒト患者である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状が、発熱、咳、又は息切れを含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記対象が、（ａ）低流量酸素補給を必要とするヒトＣＯＶＩＤ－１９患者、（ｂ）高負荷酸素療法を必要とするが、機械的換気を受けていないヒトＣＯＶＩＤ－１９患者、及び（ｃ）機械的換気を必要とするヒトＣＯＶＩＤ－１９患者からなる群から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 前記対象が、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９の症状に起因して入院している、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象が、外来患者である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又はＣＯＶＩＤ－１９を予防するための方法であって、予防的組成物を前記対象に投与することを含み、前記予防的組成物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に結合する少なくとも１つの抗原結合分子を含む、方法。
  8. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクが高い非感染個体である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクが高い対象が、医療従事者、第一対応者、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の試験で陽性の個体の家族である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記治療用又は予防的組成物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第１のエピトープに結合する第１の抗原結合分子と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第２のエピトープに結合する第２の抗原結合分子と、を含み、前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、構造的に重複しない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記治療用又は予防的組成物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第３のエピトープに結合する第３の抗原結合分子を更に含み、前記第３のエピトープが、前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープと構造的に重複しない、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記治療用又は予防的組成物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第１のエピトープに結合する第１の抗原結合分子と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第２のエピトープに結合する第２の抗原結合分子と、を含み、前記第１の抗原結合分子及び前記第２の抗原結合分子が、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に同時に結合することができる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記治療用又は予防的組成物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質上の第３のエピトープに結合する第３の抗原結合分子を更に含み、前記第１の抗原結合分子、前記第２の抗原結合分子、及び前記第３の抗原結合分子が、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質に同時に結合することができる、請求項１２に記載の方法。
  14. ａ）前記第１の抗原結合分子が、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、
    ｂ）前記第２の抗原結合分子が、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、
    ｃ）前記第３の抗原結合分子が、配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面タンパク質が、配列番号５９と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む受容体結合ドメインを含む、スパイク（Ｓ）タンパク質である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記抗原結合分子が、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、それぞれ、配列番号４－６－８－１２－１４－１６、２４－２６－２８－３２－３４－３６、４４－４６－４８－５２－３４－５４、及び７５－７７－７９－８３－８５－８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、配列番号１８／２０、３８／４０、５６／５８、及び８９／９１からなる群から選択される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列対を含む、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記抗原結合分子が、配列番号２／１０、２２／３０、４２／５０、及び７３／８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記抗原結合分子が、配列番号１８／２０、３８／４０、５６／５８、及び８９／９１からなる群から選択される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記第１の抗原結合分子が、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片であり、前記第２の抗原結合分子が、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である、請求項１０又は１２に記載の方法。
  25. 前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、それぞれ、配列番号４－６－８－１２－１４－１６のアミノ酸配列を含む、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含み、前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、それぞれ、配列番号２４－２６－２８－３２－３４－３６のアミノ酸配列を含む６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含み、前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記第１及び前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記第１及び前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記第１の抗原結合分子が、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片であり、前記第２の抗原結合分子が、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である、請求項１０又は１２に記載の方法。
  31. 前記第１の抗原結合分子が、配列番号１８／２０のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片であり、前記第２の抗原結合分子が、配列番号３８／４０のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である、請求項１０又は１２に記載の方法。
  32. 前記抗原結合分子が、配列番号４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、それぞれ、配列番号４４－４６－４８－５２－３４－５４のアミノ酸配列を含む、６つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又は抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ、を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体が、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記抗原結合分子が、配列番号４２／５０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記抗原結合分子が、配列番号５６／５８のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖対を含む、参照抗体と同じ結合及び／又は遮断特性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記治療用組成物が、１ｍｇ～１０ｇの前記抗原結合分子を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記治療用組成物が、約１．２ｇのｍＡｂ１０９３３及び約１．２ｇのｍＡｂ１０９８７を含む、請求項１～２１又は２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記治療用組成物が、約１．２ｇのｍＡｂ１０９８５を更に含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記治療用組成物が、約１５０ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び約１５０ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む、請求項１～２１又は２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記治療用組成物が、約１５０ｍｇのｍＡｂ１０９８５を更に含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記治療用組成物が、約３００ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び約３００ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む、請求項１～２１又は２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記治療用組成物が、約３００ｍｇのｍＡｂ１０９８５を更に含む、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記治療用組成物が、約６００ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び約６００ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む、請求項１～２１又は２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記治療用組成物が、約６００ｍｇのｍＡｂ１０９８５を更に含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記治療用組成物が、１５０ｍｇ～１２００ｍｇのｍＡｂ１０９３３及び１５０ｍｇ～１２００ｍｇのｍＡｂ１０９８７を含む、請求項１～２１又は２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記治療用組成物が、１５０ｍｇ～１２００ｍｇのｍＡｂ１０９８５を更に含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記治療用又は予防的組成物が、静脈内注入又は皮下注射によって前記対象に投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記治療用組成物の投与後、前記対象が、
    （ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの低減、
    （ｂ）７点順序尺度を使用した臨床状態の少なくとも１点の改善、
    （ｃ）酸素補給の必要性の低減又は排除、
    （ｄ）機械的換気の必要性の低減又は排除、
    （ｅ）ＣＯＶＩＤ－１９関連死亡の防止、
    （ｆ）全死因死亡の防止、及び
    （ｇ）１つ以上の疾患関連バイオマーカーの血清濃度の変化、からなる群から選択される１つ以上の有効性パラメータを示す、請求項１～６又は１０～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記７点順位尺度が、
    ［１］死亡、
    ［２］侵襲的機械的換気又は体外膜型酸素供給を必要とする入院、
    ［３］非侵襲的換気又は高流量酸素デバイスを必要とする入院、
    ［４］酸素補給を必要とする入院、
    ［５］酸素補給を必要としないが、進行中の医療（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はそうでないもの）を必要とする入院、
    ［６］酸素補給を必要としない、もはや進行中の医療を必要としない入院、及び
    ［７］入院しない、である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記１つ以上の有効性パラメータが、前記治療用組成物の第１の用量の投与の２１日後に測定される、請求項５２又は５３に記載の方法。
  55. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス排出におけるベースラインからの低減が、鼻咽頭スワブ試料、鼻腔試料、又は唾液試料のリアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって決定される、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記１つ以上の疾患関連バイオマーカーの血清濃度の変化が、Ｃ反応性タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、Ｄ－ダイマー、又はフェリチンの変化である、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記治療用組成物の投与後、前記対象が、５回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す、請求項６に記載の方法。
  58. 前記５回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院が、前記治療用組成物の第１の用量の投与後２９日以内に前記対象によって示される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記対象が、４回未満、３回未満、２回未満、又は１回未満のＣＯＶＩＤ－１９関連の医療介入が必要な来院、遠隔医療来院、入院、及び／又は集中治療室（ＩＣＵ）入院を示す、請求項５７又は５８に記載の方法。
  60. 前記対象が、前記治療用組成物の最初の投与後２日～３週間以内に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験で陰性となる、請求項５２～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試験の陰性が、鼻咽頭スワブ試料、鼻腔試料、又は唾液試料のＲＴ－ｑＰＣＲによって決定される、請求項６０に記載の方法。
  62. 追加の治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～６又は１０～６２のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記追加の治療薬が、抗ウイルス化合物である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記抗ウイルス化合物が、レムデシビルである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記追加の治療薬が、ＩＬ－６又はＩＬ－６Ｒ遮断薬である、請求項６２に記載の方法。
  66. 前記追加の治療薬が、トシリズマブ又はサリルマブである、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記追加の治療薬が、ステロイドである、請求項６２に記載の方法。
  68. 前記追加の治療薬が、前記治療用組成物の前に投与される、請求項６２～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記追加の治療薬が、前記治療用組成物の後又はそれと同時に投与される、請求項６２～６７のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対して血清陰性である、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法であって、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、前記治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、前記治療用組成物が、血清陰性対照集団に投与された場合、プラセボを投与された同等の血清陰性対象集団と比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状をより急速に緩和する、方法。
  72. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法であって、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、前記治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、前記治療用組成物が、血清陰性対照集団に投与された場合、同等の血清陽性対象集団と比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の少なくとも１つの症状をより急速に緩和する、方法。
  73. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法であって、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、前記治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、前記治療用組成物が、投与日（０日目）と比較して、対象集団の投与後７日までに（７日目）ウイルス量を低減する、方法。
  74. 血清陰性対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの時間加重平均変化が、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、０．６ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも０．８６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である、請求項７３に記載の方法。
  75. 血清陰性対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの前記変化が、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、１．２ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも１．０４ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの前記平均変化が、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、０．６ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、少なくとも０．７１ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である、請求項７３に記載の方法。
  77. 前記対象集団における７日目までのベースライン鼻咽頭（ＮＰ）ウイルス量からの前記平均変化が、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、１．２ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された患者において、０．８６ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ大きい低減（ｐ＜０．０００１）である、請求項７３に記載の方法。
  78. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法であって、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、前記治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、前記治療用組成物が、対象集団のウイルス量を低減する、方法。
  79. 前記治療用組成物の投与が、０．６ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を投与することを含み、前記投与が、少なくとも３．００ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの、投与前０日目に測定されたベースラインウイルス量と比較した投与後７日目のウイルス量の平均低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記低減が、少なくとも３．５０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記低減が、少なくとも３．９０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記治療用組成物の投与が、１．２ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体を投与することを含み、前記投与が、少なくとも３．５０ｌｏｇ１０コピー／ｍＬの、投与前０日目に測定されたベースラインウイルス量と比較した投与後７日目のウイルス量の平均低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。
  83. 前記低減が、少なくとも３．７５ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである、請求項７９に記載の方法。
  84. 前記低減が、少なくとも４．０９ｌｏｇ１０コピー／ｍＬである、請求項７９に記載の方法。
  85. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の臨床パラメータを改善するための方法であって、治療用組成物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する対象に投与することを含み、前記治療用組成物は、配列番号２／１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、配列番号２２／３０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列対内に含まれる３つのＨＣＤＲ及び３つのＬＣＤＲを含む、第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体又はその抗原結合断片と、を含み、前記治療用組成物が、プラセボで治療された同等の対象集団と比較して、０．６ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び０．６ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体、又は１．２ｇの前記第１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体及び１．２ｇの前記第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質抗体で治療された対象集団において、４日の中央値で症状緩和（症状が軽度又は不在になることとして定義される）の時間を低減する、方法。
  86. 前記対象及び／又は対象集団が、ＣＯＶＩＤ－１９で入院しない対象を含む、請求項７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
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