JP2023541921A - Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎を有する入院患者におけるトシリズマブの有効性及び安全性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照多施設試験（ｅｍｐａｃｔａ）の結果 - Google Patents

Abstract

開示される出願は、人工呼吸を施されていない患者における肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）を、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法に関する。本開示は、ＥＭＰＡＣＴＡ臨床試験の結果に基づいている。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国の優先権を主張する。２０２０年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０７９，８７７号の優先権を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

配列表
本出願には、ｅｆｓ－ｗｅｂを介して提出される配列表が含まれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年３月１５日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ３６４０２ＷＯＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔという名称であり、７，４３４バイトのサイズである。

本発明は、患者の肺炎をＩＬ－６アンタゴニストにより治療する方法に関する。本発明には、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎に代表されるコロナウイルス肺炎などのウイルス性肺炎を治療する方法も含まれる。特に、開示される出願は、人工呼吸を施されていない患者における肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）を、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

インターロイキン６（ＩＬ－６）は、様々な種類の細胞によって産生される炎症性多機能サイトカインである。ＩＬ－６は、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞分化、急性期タンパク質の誘導、造血前駆細胞の増殖及び分化の刺激、前駆細胞からの破骨細胞分化の促進、肝細胞、真皮細胞及び神経細胞の増殖、骨代謝、脂質代謝等の多様な過程に関与している（Ｈｉｒａｎｏ Ｔ．Ｃｈｅｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５１：１５３－１８０（１９９２）；Ｋｅｌｌｅｒら．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｂｉｏｓｃｉ．１：３４０－３５７（１９９６）；Ｍｅｔｚｇｅｒら．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２８１：Ｅ５９７－Ｅ９６５（２００１）；Ｔａｍｕｒａら．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９０：１１９２４－１１９２８（１９９３）；Ｔａｕｂ Ｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２：９７８－９８０（２００３））。ＩＬ－６は、自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物、老化など様々な疾患の発症に関与しているとされる（Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（１９９２），ｓｕｐｒａ；ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｒら．，ｓｕｐｒａ）。ＩＬ－６は、可溶性であるとともに膜に発現しているリガンド特異的な受容体（ＩＬ－６Ｒ）を介して、その作用を発揮する。

関節リウマチ（ＲＡ）患者の血清及び滑液においてＩＬ－６レベルの上昇が報告されており、滑膜によるＩＬ－６の産生を示している（Ｉｒａｎｏら．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８：１７９７－１８０１（１９８８）；およびＨｏｕｓｓｉａｕら．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８８；３１：７８４－７８８（１９８８））。ＩＬ－６レベルはＲＡにおける疾患活性と相関し（Ｈｉｒａｎｏら．（１９８８）、前出）、臨床的有効性は血清ＩＬ－６レベルの低下を伴う（Ｍａｄｈｏｋら．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３３：Ｓ１５４．Ａｂｓｔｒａｃｔ（１９９０））。

トシリズマブ（ＴＣＺ）は、ヒトＩＬ－６受容体に結合する免疫グロブリンＩｇＧ１サブクラスの組換えヒト化モノクローナル抗体である。ロッシュ社及び中外製薬は、成人型ＲＡ、全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）、多関節型若年性特発性関節炎（ｐＪＩＡ）などの様々な疾患領域において、ＴＣＺ静脈投与（ｉｖ）の臨床効果及び安全性に関する研究を完了させているか、又は実施している。

トシリズマブは、米国で以下の用途で承認されている：
１．関節リウマチ（ＲＡ）：１又は複数の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）で十分な奏功が得られていない中等度から重度の活性関節リウマチの成人患者。
２．巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）：巨細胞性動脈炎を有する成人患者。
３．多関節型若年性特発性関節炎（ｐＪＩＡ）：多関節型若年性特発性関節炎（ｐＪＩＡ）を有する、２歳以上の患者。
４．全身性若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）：全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）を有する、２歳以上の患者。
５．サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）：キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞による重症又は生命を脅かすサイトカイン放出症候群を有する成人及び２歳以上の小児患者。

コロナウイルス（ＣｏＶ）は、正鎖ＲＮＡウイルスであり、エンベロープにとげ状の糖タンパク質が存在するため、電子顕微鏡では王冠のように見える。コロナウイルスは、一般的な風邪から、より深刻な症状、例えば中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）を引き起こすウイルスの大きな科である。

ＣＯＶＩＤ－１９は、「コロナウイルス感染症２０１９」の頭文字をとったもので、これまでヒトで確認されていない新型コロナウイルス株によって引き起こされ、２０２０年２月１１日に世界保健機関（ＷＨＯ）によって新たに命名された。原因不明の下気道感染症感染者の流行が、中国湖北省最大の都市圏である武漢で初めて検出され、２０１９年１２月３１日にＷＨＯ中国国事務所に報告された。その後、２０２０年３月１１日にＷＨＯによってパンデミックが宣言された。

ＷＨＯによると、２０２０年３月１７日現在、世界１００カ国以上で１７９，０００人以上のＣＯＶＩＤ－１９の患者が報告され、７４００人以上が死亡している。感染した患者のうち最大で約２０％が重症の間質性肺炎に関連する合併症を起こし、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び／又は多臓器不全（ＭＯＦ）へと進行することもあり、死に至る場合もある。

ＣＲＳは、悪性腫瘍の治療に用いられるＣＡＲ Ｔ細胞療法において、臨床的に重要なオンターゲット、オフターゲットの副作用として確認されている。ＣＲＳの特徴としては、発熱、疲労、頭痛、脳症、低血圧、頻脈、凝固障害、悪心、毛細血管漏出及び多臓器機能不全が挙げられる。ＣＡＲ Ｔ細胞療法後のＣＲＳ発生率は５０％～１００％であること、またそのうち１３％～４８％の患者が重症又は生命を脅かすような症状を経験することが、報告されている。血清中の炎症性サイトカイン、特にインターロイキン－６（ＩＬ－６）レベルが上昇する。症状の重さは、血清中のサイトカイン濃度及び炎症性サイトカインにさらされた期間と相関があり得る。

２０１７年８月３０日に米国食品医薬品局は、成人及び２歳以上の小児患者における重症又は生命を脅かすＣＡＲ Ｔ細胞によるＣＲＳの治療薬として、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））を承認した。承認された用量は、体重３０ｋｇ以上で８ｍｇ／ｋｇと、体重３０ｋｇ未満で１２ｍｇ／ｋｇである。徴候／症状が改善されない場合は、３回まで追加要領を与えることができ、次の用量との間隔は少なくとも８時間にすべきである。

ＴＣＺの承認は、前向き臨床試験においてチサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標））又はアキシカブタジンシロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））による治療後にＣＲＳを発症したＴＣＺ治療患者のデータのレトロスペクティブ分析に基づいて行われた（Ｌｅら．。ＣＴＬ０１９シリーズの患者４５名中３１名（６９％）が、ＴＣＺの初回用量から１４日以内に奏効（無熱で、ＴＣＺの初回投与から１４日以内に２４時間以上血管圧を下げ（最大２回の用量）、コルチコステロイド以外の追加治療を行わないと定義）し、初回用量から奏効までの時間の中央値は４日であった。アキシカブタジンシロロイセルのシリーズでは、患者１５名中８名（５３％）が奏功し、奏功までの期間中央値は４．５日であった。奏効率は、年齢、性別、人種、民族、ＴＣＺ初回用量時のＣＲＳのグレード、ＴＣＺによる治療前のＣＲＳの期間などのサブグループ間でほぼ一貫していた。ＴＣＺに起因する副反応の報告はなかった。

薬物動態（ＰＫ）データは、ＴＣＺ初回用量後の２７名の患者について、またＴＣＺ２回目用量後の８名の患者について入手可能であった。１３１のＰＫ観察結果に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞により重症又は生命を脅かすＣＲＳ患者におけるＴＣＺの幾何平均（％ ＣＶ）最大濃度は、初回注入後９９．５μｇ／ｍＬ（３６．８％）、及び２回目注入後１６０．７μｇ／ｍＬ（１１３．８％）であった。ＰＫモデリング解析によって、ＣＲＳ患者は健康なボランティアや他の患者集団に比べてＴＣＺのクリアランスが速かったことが示され、シミュレーションではＣＲＳ患者において少なくとも８時間間隔で４回までのＴＣＺ用量で曝露が許容されることが示された。

またＴＣＺは、欧州連合及びその他の一部の国において、ＣＡＲ－Ｔによる重症又は生命を脅かすＣＲＡ適応症のために承認されている。

中国の医師は、コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎の治療薬としてＴＣＺの適応外使用を開始した。ＴＣＺで治療したＣＯＶＩＤ－１９患者２１名を対象とした観察研究の結果に基づき、２０２０年２月１３日に研究者主導による無作為化非盲検試験（ｎ＝１８８）も開始された。

２０２０年３月３日にＴＣＺは、中国国家衛生委員会による「ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の診断と治療プロトコル」（第７版）に、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の重症又は重篤型に対する治療選択肢の１つとして掲載された。中国ＣＤＣは、以下の基準で疾患の重症度を定義した：
１．重症肺炎：呼吸困難、呼吸回数３０以上／分、血中酸素飽和度（ＳｐＯ_２）９３％以下、ＰａＯ２／ＦｉＯ_２比［酸素の血圧（酸素分圧、ＰａＯ２）と酸素供給割合（吸入酸素割合、ＦｉＯ_２）の比］３００ｍｍＨｇ未満、及び／又は肺浸潤が２４～４８時間以内に５０％未満、これは１４％の症例で発生した。
２．重篤肺炎：呼吸不全、敗血症性ショック、及び／又は多臓器不全（ＭＯＤ）若しくは障害（ＭＯＦ）；５％の症例に発生した（Ｗｕら．ＡＭＡ．ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０２０．２６４８（２０２０））。

本ガイドラインの１０．３．７項によると以下のとおりである：「肺の病変が広範囲に及ぶ重症患者で、実験室の検査でＩＬ－６レベルが上昇している場合、トシリズマブ治療を試みることができる。初回用量は４～８ｍｇ／ｋｇ、推奨用量は４００ｍｇ、０．９％食塩水を１００ｍＬに希釈し、点滴時間は１時間以上、初回用量で臨床症状の改善が見られない場合、１２時間以降も前と同じ用量で適用することができる。累積投与回数は最大２回であり、１回の最大用量は８００ｍｇを超えない。過敏症に注意し、結核等の感染症が活発なものは禁忌とする。」

ＴＣＺで治療されたコロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎の重症又は重篤患者を対象とした２１名のレトロスペクティブ観察研究の結果に基づき、同じ集団を対象にＴＣＺの同じ用量レジメンを用いたランダム化比較試験（ｎ＝１８８）が開始され、現在、約７０名が登録されて進行中である。Ｘｕら．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ．提出原稿。［インターネット上のリソース］２０２０［２０２０年３月５日更新；２０２０年３月１７日付］．下記から利用可能：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｉｎａｘｉｖ．ｏｒｇ／ａｂｓ／２０２００３．０００２６．

２０２０年２月に、重症又は重篤のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者２１名に対し、ＴＣＺ静注（４００ｍｇ）と標準治療を併用した。患者の平均年齢は、５６．８±１６．５歳だった（２５歳から８８歳までにわたる）。１７名（８１．０％）が重症、４名（１９．０％）が重篤と評価された。ほとんどの患者（８５％）が、リンパ球減少症を呈した。Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）レベルは、２０名全員において上昇した（平均７５．０６±６６．８０ｍｇ／Ｌ）。プロカルシトニン（ＰＣＴ）値の中央値は０．３３±０．７８ｎｇ／ｍＬであり、異常値を示したのは２０名中２名（１０．０％）のみであった。ＴＣＺ前の平均ＩＬ－６レベルは、１３２．３８±２７８．５４ｐｇ／ｍＬ（正常値＜７ｐｇ／ｍＬ）であった。

標準治療として、「新型コロナウイルス肺炎の診断と治療プロトコル（第６版）」で推奨されているロピナビル、メチルプレドニゾロン、その他の症状緩和薬、酸素療法を実施した。２１名全員が１週間の標準的な治療を受けた後、持続的な発熱、低酸素血症、胸部ＣＴ画像の悪化がみられた。

１８名（８５．７％）にＴＣＺを１回投与し，１２時間以内に発熱した３名（１４．３％）に第２の用量を与えた。著者らによると、ＴＣＺ治療後、発熱は平熱に戻り、その他の症状もすべて顕著に改善した。２０名中１５名（７５．０％）は酸素摂取量が低下し、１名は酸素療法を必要としなかった。ＣＴスキャンでは、ＴＣＺによる治療後、１９／２０人（９０．５％）の患者で両肺の混濁の有意な寛解が示された。投与前に８５．０％（１７／２０）の患者で減少していた末梢血中のリンパ球の割合（平均１５．５２±８．８９％）は，投与後５日目に５２．６％（１０／１９）の患者で正常に戻った。異常に上昇していたＣＲＰは、患者の８４．２％（１６／１９名）で有意に減少した。薬による副作用及びその後の肺感染症は報告されていない。

報告時点で１９名（９０．５％）が退院しており、うち２名が重篤患者であった。治療した２１名の患者のうち、死亡例はなかった。本研究の著者らは、ＴＣＺが重症のＣＯＶＩＤ－１９患者に対して有効な治療法であると結論付けている（Ｘｕら．（２０２０），ｓｕｐｒａ）。

ＣＯＶＩＤ－１９肺炎に対するトシリズマブに関連する臨床試験には、とりわけ、以下が含まれる：
１．重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者におけるトシリズマブの安全性及び有効性を評価する試験（ＣＯＶＡＣＴＡ）：ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０４３２０６１５、最初の投稿：２０２０年３月２５日ＣＯＶＡＣＴＡの初期結果は、以下のプレスリリースで発表された：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍ／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ／ｕｐｄａｔｅｓ／ｉｎｖ－ｕｐｄａｔｅ－２０２０－０７－２９．ｈｔｍ．ＣＯＶＡＣＴＡ試験は、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎患者における臨床状態の改善というその主要評価項目、又は患者の死亡率の減少という重要な副次的評価項目を満たさなかった。退院までの時間又は「退院準備完了」は、プラセボで治療された患者よりも、Ａｃｔｅｍｒａ／ＲｏＡｃｔｅｍｒａで治療された患者の方が短かった。Ａｃｔｅｍｒａ／ＲｏＡｃｔｅｍｒａの退院までの時間又は「退院準備完了」の中央値は２０日であり、プラセボは２８日であった（中央値時間［９５％ＣＩ］：Ａｃｔｅｍｒａ／ＲｏＡｃｔｅｍｒａ＝２０．０［１７．０，２７．０］；プラセボ＝２８．０［２０．０，ＮＥ］、ｐ＝０．０３７０）。Ａｃｔｅｍｒａ／ＲｏＡｃｔｅｍｒａとプラセボとの間の換気器非使用日数の差は統計学的に有意ではなかった（Ａｃｔｅｍｒａ／ＲｏＡｃｔｅｍｒａの中央値２２日、プラセボで１６．５日、中央値の差［９５％ＣＩ］＝５．５［－２．８，１３．０］、ｐ＝０．３２０２）。
２．重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を有する入院参加者におけるレムデシビル＋プラセボと比較したレムデシビル＋トシリズマブの有効性及び安全性を評価するための試験（ＲＥＭＤＡＣＴＡ）：ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０４４０９２６２、最初の投稿：２０２０年６月１日
３．ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を有する入院参加者におけるトシリズマブの有効性及び安全性を評価するための試験（ＥＭＰＡＣＴＡ）：ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子 ＮＣＴ０４３７２１８６、最初の投稿：２０２０年５月１日
４．中等症～重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎の参加者における静脈内トシリズマブを試験する試験（ＭＡＲＩＰＯＳＡ）：ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子 ＮＣＴ０４３６３７３６、最初の投稿：２０２０年４月２７日
５．入院した重篤でないＣＯＶＩＤ－１９患者における低酸素血症性呼吸不全の進行を予防するためのトシリズマブ（ＭＧＨ試験）：ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４３５６９３７、最初の投稿：２０２０年４月２２日 この試験は「組み入れ基準」として、以下の少なくとも１つを含む：ａ．フェリチン＞５００ｎｇ／ｍｌ（＞１１２４ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＣＲＰ＞５０ｍｇ／Ｌ、ｃ．ＬＤＨ＞２５０Ｕ／Ｌ、ｄ．Ｄ－ダイマー＞１０００ｎｇ／ｍＬ。

ＣＯＶＩＤ－１９の入院患者に対するサリルマブの有効性及び安全性を評価した適応的な２／３相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験は、以下のサイトに掲載されている：ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４３１５２９８、最初の投稿：２０２０年３月１９日サリルマブは、インターロイキン－６受容体に対するヒトモノクローナル抗体である。

第１の態様では、本発明は、人工呼吸を施されていない患者における肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストを、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

第２の態様では、本発明は、人工呼吸を施されていない患者におけるウイルス性肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストとレムデシビルとの組み合わせを、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

別の態様では、本発明は、人工呼吸を施されていない患者におけるウイルス性肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストとコルチコステロイドとの組み合わせを、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

研究設計を示す。 図２は患者の配置を示す。 図３Ａ～Ｂは、患者の人口統計を示す。 図４Ａ～Ｃは、ベースライン疾患特徴を示す。 図５は、試験薬物曝露（安全性集団）を示す図である。 図６は、主要有効性評価項目：２８日目までに死亡しているか又は人工呼吸を必要としている患者の累積割合を示す。 図７－１０は、副次的有効性評価項目を示し、すなわち、図７は、２８日目までの退院又は「退院準備完了」までの時間を示す。 図８は、副次的有効性評価項目を示し、２８日目までの順序臨床状態の改善までの時間を示す。 図９は、副次的有効性評価項目を示し、２８日目までの臨床的失敗までの時間を示す。 図１０は、副次的有効性評価項目を示し、２８日目までの死亡率を示す。 図１１は、安全性の概要を示す。 図１２は、特に注目すべき有害事象を示す。 図１３は、器官別大分類による重度有害事象（いずれの群においても発生率＞１％）を示す。 図１４は、重度有害事象：感染及び蔓延（いずれの群においても発生率＞１％）を示す。

Ｉ．定義
本明細書で使用することがある略語を以下に示す：

本明細書の目的のために、「炎症」とは、感染に対する免疫防御をいい、局所の血流増加、白血球の遊走、及び化学毒素の放出によって識別される。炎症は、身体が感染症から身を守るために使用する一つの方法である。炎症の臨床的特徴としては、身体の一部の発赤、熱感、腫脹、疼痛、機能低下などが挙げられる。全身に及ぶ炎症は、発熱、関節痛、筋肉痛、臓器障害、倦怠感などを生じさせることがある。

「肺炎」とは、片肺又は両肺に炎症が生じ、肺の炎症部位が密集している状態をいう。本発明は、ウイルス感染による肺炎に関する。肺炎の症状には、発熱、悪寒、痰を伴う咳、胸痛、息切れなどがある。一実施形態では、肺炎は、胸部Ｘ線又はコンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）により確認されている。

「重症肺炎」とは、心臓、腎臓若しくは循環器系が機能しなくなる危険性がある肺炎、又は肺が十分な酸素を取り込めなくなり急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を発症した場合をいう。重症肺炎の患者は通常、入院し、集中治療室（ＩＣＵ）に入ることもある。典型的には、患者は、重症の呼吸困難、呼吸窮迫、頻呼吸（＞３０呼吸／分）及び低酸素症を有し、任意に発熱を伴う。小児ではチアノーゼが起こることがある。この定義では、診断は臨床的なものであり、合併症を除外するために放射線画像診断が使用される。一実施形態では、重症肺炎の患者は、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２）によって決定されるように、肺機能が低下している。一実施形態では、重症肺炎の患者は、動脈酸素分圧と分数吸入酸素との比（ＰａＯ２／ＦｉＯ_２）によって決定される肺機能が損なわれている。一実施形態では、重症肺炎の患者はＳｐＯ_２が９３％以下である。一実施形態では、重度の肺炎の患者は、３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ２／ＦｉＯ_２を有している（ＰａＯ２／ＦｉＯ_２×［大気圧（ｍｍＨｇ）／７６０］に基づいて高高度地域用に調整してもよい）。一実施形態では、患者が、呼吸困難（ＲＲ≧３０呼吸／分）を有する。一実施形態では、患者が肺の画像診断で５０％超の病変を有する。

「重篤肺炎」とは、呼吸不全、ショック及び／又は臓器不全を起こした患者の重症肺炎をいう。一実施形態では、重篤な肺炎を有する患者は、人工呼吸を必要とする。

「軽度の肺炎」では、軽度の発熱、咳（乾性）、咽頭痛、鼻づまり、倦怠感、頭痛、筋肉痛、倦怠感などの上気道ウイルス感染症の症状が見られる。呼吸困難など、より重篤な疾患の徴候及び症状は、認められない。

「中等度肺炎」では、咳や息切れ（小児では頻呼吸）などの呼吸器症状があり、重症の肺炎の兆候はない。中等度の肺炎の患者は、病院に入院していても、ＩＣＵに入っていないか、又は換気器をつけていない。

「急性呼吸器疾患症候群」又は「ＡＲＤＳ」とは、肺に、また血液中に十分な酸素が行き渡らない、生命が脅かされる肺の状態をいう。１つの実施態様において、ＡＲＤＳの診断は、以下の基準に基づいて行われる：急性発症、非心臓由来の胸部Ｘ線検査における両側の肺浸潤、及びＰａＯ／ＦｉＯ比＜３００ｍｍＨｇ。一実施形態では、ＡＲＤＳが、ＰａＯ２／ＦｉＯ２ ２００～３００ｍｍＨｇによって特徴付けられる「軽症ＡＲＤＳ」である。一実施形態では、ＡＲＤＳが、ＰａＯ２／ＦｉＯ２ １００～２００ｍｍＨｇによって特徴付けられる「中等度ＡＲＤＳ」である。一実施形態では、ＡＲＤＳが、ＰａＯ２／ＦｉＯ２＜１００ｍｍＨｇによって特徴付けられる「重症ＡＲＤＳ」である。

「ウイルス性肺炎」とは、１種類以上のウイルスが患者に侵入することによって起こる肺炎をいう。一実施形態では、ウイルスがＤＮＡウイルスである。一実施形態では、ウイルスがＲＮＡウイルスである。本明細書で企図されるウイルス性肺炎を引き起こすウイルスの例としては、とりわけ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス（Ｈ１Ｎ１又は「ブタインフルエンザ」及びＨ５Ｎ１又は「鳥インフルエンザ」を含む）、ジカウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、西ナイルウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ノロウイルス、ロタウイルス、アストロウイルス、ライノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ポリオウイルス、デング熱、エボラウイルス、及びコロナウイルスによって引き起こされるものが挙げられる。一実施形態では、ウイルス性肺炎が、コロナウイルスによって引き起こされる。

「コロナウイルス」は、ヒトに感染して呼吸器感染症を引き起こすウイルスである。患者に肺炎を引き起こす可能性のあるコロナウイルスとしては、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすβコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすβコロナウイルス、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスなどがあるが、これらに限られない。

「ＣＯＶＩＤ－１９」とは、典型的には発熱、咳、及び息切れを特徴とし、肺炎及び呼吸不全に進行し得る疾患を指す。ＣＯＶＩＤ－１９は、２０１９年１２月に中国の武漢で初めて確認された。一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の患者は、患者からの検体（例えば、呼吸器、血液、尿、便、他の体液検体）のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査（例えばリアルタイムＰＣＴ（ＲＴ－ＰＣＴ）検査）により陽性であることが確認される。一実施形態では、患者は、例えば免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などによって決定されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的抗体（例えばＩｇＧ及び／又はＩｇＭ抗体）を有する。ＣＯＶＩＤ－１９の類義語には、「新型コロナウイルス」、「２０１９新型コロナウイルス」及び「２０１９－ｎＣｏＶ」が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書において「患者」とは、ヒトの患者をいう。一実施態様では、患者は入院している。

薬物の「静脈内」すなわち「ｉｖ」用量、投与又は製剤は、静脈を介して、例えば点滴によって投与される。

薬物の「皮下」すなわち「ｓｃ」用量、投与又は製剤は、例えば、プレフィルドシリンジ、自動注射器、又は他の装置を介して、皮膚の下に投与される。

薬剤について「体重基準の用量」とは、患者の体重を基準とした用量をいう。薬物がトシリズマブである好ましい実施態様では、体重基準の用量は８ｍｇ／ｋｇ（任意選択的に≦８００ｍｇの用量）である。

固定用量とは、患者の体重に関係なく投与される用量をいう。

本明細書の目的のために、「臨床状態」とは、患者の健康状態をいう。それは例えば、患者の状態が良くなっている、又は悪くなっていることである。一実施形態では、臨床状態は、臨床状態の順序尺度に基づく。一実施形態では、臨床状態は、患者が熱を有するか否かに基づいていない。

「臨床状態の順序尺度」とは、無次元の転帰を定量化するために使用される尺度を指す。これらには、ある時点の結果を含めることができ、又はこれらにより、２つの時点の間に起こった変化を調べることができる。一実施形態では、２つの時点は、「１日目」（トシリズマブなどのＩＬ－６アンタゴニストの最初の用量、例えば８ｍｇ／ｋｇが投与されたとき）と、「２８日目」（患者が評価されるとき）とで比較され、任意で、「６０日目」（患者が更に評価されるとき）にも比較される。順序尺度には、それぞれが患者の状態又は転帰を評価する様々な「カテゴリー」が含まれる。一実施形態では、順序尺度は「７カテゴリー順序尺度」である。

一実施形態では、「７カテゴリーの序数尺度」は、患者の状態を評価するための以下のカテゴリーを含む：
１．退院（又は「退院準備完了」、例えば、体温及び呼吸数が正常で、大気中又は２Ｌ以下の補助酸素で酸素飽和度が安定していることが証明された場合）
２．ＩＣＵ以外の病棟（又は「入院準備病棟」）で、酸素補給を必要としない
３．ＩＣＵ以外の病棟（又は「入院準備病棟」）で、酸素補給を必要とする
４．ＩＣＵ又は非ＩＣＵ病棟で、非侵襲的換気又は高流量酸素を必要とする
５．挿管及び人工呼吸を必要とするＩＣＵ
６．ＩＣＵで、ＥＣＭＯ又は人工呼吸と追加の臓器サポート（例えば、血管拡張剤、腎代替療法）を必要とする
７．死亡。

「ベースライン」とは、治療直前及び／又はバイオマーカー分析直前の患者の状態を指す。一実施形態では、患者はベースラインで換気されない。一実施形態では、患者は、持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）、ｂ．二相性陽圧呼吸（ＢＩＰＡＰ）、又はｃ．ベースラインにおける侵襲的換気を受けていない。一実施形態では、患者は、周囲空気中にある間、ＳｐＯ２＜９４％を有する。一実施形態では、患者は、ベースラインで活性細菌、真菌、ウイルス、又は他の感染症（ＣＯＶＩＤ－１９以外）を有さない。一実施形態では、患者は、ベースラインでＡＬＴ又はＡＳＴ＞５×ＵＬＮを有する。一実施形態では、患者は、ベースラインで１０００／ｍＬ未満のＡＮＣを有する。一実施形態では、患者はベースラインで５０，０００／ｍＬ未満の血小板数を有する。

本明細書の目的のために、「標準治療」又は「ＳＯＣ」とは、肺炎（例えばＣＯＶＩＤ－１９肺炎などのウイルス性肺炎）の患者の治療に一般的に用いられる治療又は薬剤をいい、特に、支持療法、一若しくは複数の抗ウイルス剤の投与、及び／又は一若しくは複数のコルチコステロイドの投与が挙げられる。一実施形態では、ＳＯＣは、抗ウイルス（例えば、レムデシビル又はアジスロマイシン）及び／又はコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン又はプレドニゾン）治療を含む。

「支持療法」には、呼吸支援（例えば、フェイスマスク又は鼻カニューレ、高流量鼻酸素療法又は非侵襲的機械換気、侵襲的機械換気、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を介する酸素療法）；循環支援（例えば、輸液による蘇生、微小循環の促進、血管作動薬）；腎代替療法；血漿療法；血液浄化療法；Ｘｕｅｂｉｊｉｎｇ注入（例えば、１００ｍＬ／日を１日２回）；微生物学的調製物（例えば、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及びシンバイオティクス）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤ）；漢方；血漿（例えば、回復期血漿）等が含まれるが、これに限定されない。

「抗ウイルス」剤には、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、アジスロマイシン、リバビリン、ヒドロキシクロロキン又はクロロキン（アジスロマイシンを含む又は含まない）、ウミフェノビル、ファビピラビル等が含まれるが、これらに限定されない。任意に、抗ウイルス薬は、アルファ－インターフェロン、リバビリン及び／又はアジスロマイシンと併用される。一実施形態では、抗ウイルス薬はレムデシビル又はアジスロマイシンである。

「コルチコステロイド」は、自然発生のコルチコステロイドの作用を模倣もしくは増補するステロイドの一般的化学構造を備える、いくつかの合成又は自然発生の物質のうちのいずれか１つを指す。合成コルチコステロイドホルモンの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン（メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムなどのメチルプレドニゾロンを含む）、デキサメタゾン又はデキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン及びベタメタゾンが挙げられる。一実施形態では、コルチコステロイドが、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、及びデキサメタゾンから選択される。一実施形態では、コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンである。一実施形態では、コルチコステロイドが、「低用量」グルココルチコイド（例えばメチルプレドニゾロン≦１～２ｍｇ／ｋｇ／日、例えば３～５日間）である。一実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン（例えば、１０日間まで１日１回経口又は静脈内６ｍｇ）又はプレドニゾンである。

「抗炎症性」は、炎症を軽減する薬物である。例としては、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、抗ＳＴ２アステゴリマブ；ＭＳＴＴ１０４１Ａ）、ＩＬ－２２Ｆｃ（ＵＴＴＲ１１４７Ａ；例えば、米国特許出願公開第２０１４／０３１４７１１号を参照）、スタチン、ＩＬ－６アンタゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。

「免疫調節薬」は、免疫系を制御する薬物である。例としては、例えば、ＩＬ－６アンタゴニスト、トシリズマブ、サリルマブ、アナキンラ、バリシチニブ、カナキヌマブ、ルキソリチニブ等が挙げられる。

「抗凝固剤」は、血栓の防止に役立つ薬物、例えばヘパリンである。

「抗線維性」は、線維症を遅らせる又は停止させる薬物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ）又はピルフェニドンである。

「抗ウイルス抗体」は、ウイルスに結合し、好ましくは患者に感染し、及び／又は患者において複製するウイルスの能力を中和するものである。一実施形態では、それは２つ以上の抗ウイルス抗体のカクテル、例えばＲＥＧＮ－ＣＯＶ２を含む。

ここで「ヒトインターロイキン６」（略称：ＩＬ－６）は、Ｂ細胞刺激因子２（ＢＳＦ－２）、又はインターフェロンβ２（ＩＦＮＢ２）、ハイブリドーマ増殖因子、及びＣＴＬ分化因子としても知られるサイトカインである。ＩＬ－６は、Ｂ細胞の活性化に寄与する分化因子として発見され（Ｈｉｒａｎｏら．，Ｎａｔｕｒｅ ３２４：７３－７６（１９８６））、その後、様々な異なる細胞型の機能に影響を及ぼす多機能サイトカインであることが見出された（Ａｋｉｒａら．，Ａｄｖ．ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５４：１－７８（１９９３））。天然に存在するヒトＩＬ－６のバリアントは知られており、この定義に含まれる。ヒトＩＬ－６のアミノ酸配列情報は開示されており、例えば下記を参照のこと：
ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０５２３１。

ＩＬ－６アンタゴニスト」とは、ヒトＩＬ－６又はヒトＩＬ－６受容体に結合することにより、ＩＬ－６の生物学的活性を阻害又は遮断する薬剤である。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが抗体である。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、ＩＬ－６受容体に結合する抗体である。Ｉｌ－６受容体に結合する抗体としては、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ：その静注用、ｉｖ用、皮下ｓｃ製剤を含む）（中外製薬、ロッシュ、ジェネンテック）、サトリズマブ（ｓａｔｒａｌｉｚｕｍａｂ：中外製薬、ロッシュ、ジェネンテック）、サリルマブ（ｓａｒｉｌｕｍａｂ：Ｓａｎｏｆｉ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＮＩ－１２０１（Ｎｏｖｉｍｍｕｎｅ及びＴｉｚｉａｎａ）、ボバリリズマブ（ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ：Ａｂｌｙｎｘ）等が挙げられる。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、ＩＬ－６に結合するモノクローナル抗体である。ＩＬ－６と結合する抗体としては、シルクマブ（ｓｉｒｕｋｕｍａｂ：Ｃｅｎｔｅｃｏｒ、Ｊａｎｓｓｅｎ）、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ：ＵＣＢ）、クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ：ＢＭＳ及びＡｌｄｅｒ）、シルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ：Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＥＢＩ－０３１（Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ及びＲｏｃｈｅ）などがある。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、オラムキセプト（ｏｌａｍｋｉｃｅｐｔ）である。

本明細書の目的のために、「ヒトインターロイキン６受容体」（略称「ＩＬ－６Ｒ」）とは、ＩＬ－６と結合する受容体をいい、これには膜結合型ＩＬ－６Ｒ（ｍＩＬ－６Ｒ）及び可溶性ＩＬ－６Ｒ（ｓＩＬ－６Ｒ）の双方が含まれる。ＩＬ－６Ｒは、インターロイキン６シグナルトランスデューサー糖タンパク質１３０と組み合わせて、活性型受容体複合体を形成することができる。ＩＬ－６について異なるアイソフォームをコードする、代替スプライシングされた転写バリアントが報告されており、これもこの定義に含まれる。ヒトＩＬ－６Ｒのアミノ酸配列構造及びその細胞外ドメインは、例えば以下に記載されている：Ｙａｍａｓａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４１：８２５（１９８８）。

本明細書において「中和」抗ＩＬ－６Ｒ抗体とは、ＩＬ－６Ｒに結合し、ＩＬ－６がＩＬ－６Ｒに結合する能力及び／又は活性化する能力を測定可能な程度に阻害することができるものである。トシリズマブは、中和型抗ＩＬ－６Ｒ抗体の一例である。

「トシリズマブ」又は「ＴＣＺ」は、ヒトインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に結合する組み換えヒト化モノクローナル抗体である。これは、２本の重鎖と２本の軽鎖が２つの抗原結合部位を形成するＩｇＧ１κ（ガンマ１、カッパ）抗体である。好ましい実施態様において、トシリズマブの軽鎖及び重鎖アミノ酸配列は、配列番号１及び２をそれぞれ含む。１及び２内から可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体を指す。

本明細書における「天然配列」タンパク質は、天然に存在するタンパク質のバリアントを含む、天然に見られるタンパク質のアミノ酸配列を含むタンパク質を指す。本明細書で使用される用語は、その天然源から単離されるタンパク質、又は組換え作製されるタンパク質を含む。

本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含するが、これは、それらが所望の生物活性を呈する場合に限る。

本明細書において「抗体断片」とは、抗原との結合能力を保持するインタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子、並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、同一である、及び／又は同一のエピトープに結合し、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る想定されるバリアントを除くが、かかるバリアントは、一般的に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の免疫グロブリンによって汚染されない点でも有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）によって記載されたハイブリドーマ法によって作製されても、又は組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）によって作製してもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓら．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９１）に記載の技術を用いてファージ抗体ライブラリから単離し得る。本明細書におけるモノクローナル抗体の具体例には、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体（それらの抗原結合断片を含む）が含まれる。

本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びに所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体のフラグメントが含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１～６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、ヒヒ、アカゲザル、又はカニクイザルなどの旧世界ザル）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が含まれる（米国特許第５，６９３，７８０号）。

非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小の配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、もしくは非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基で置換されている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置換されている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてもよい。これらの改変は、抗体の性能を更に改良するために行われる。一般的に、ヒト化抗体は、上述のＦＲ置換（複数可）を除いて、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、かつＦＲの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリンの定常領域、典型的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含む。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２～５２５，１９８６、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３～３２９，１９８８、及びＰｒｅｓｔａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３～５９６、１９９２を参照されたい。本明細書におけるヒト化抗体は、具体的には、米国特許第５，７９５，９６５号に記載されるような「再形成」ＩＬ－６Ｒ抗体を含み、その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

本明細書において「ヒト抗体」とは、ヒトＢ細胞から取得可能な抗体のアミノ酸配列構造に対応するアミノ酸配列構造を含むものをいい、これにはヒト抗体の抗原結合性断片も含まれる。そのような抗体は、免疫化で、内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体を産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）による産生（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５～２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎら、Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．、７：３３（１９９３）；ならびに米国特許第５，５９１，６６９号明細書、同第５，５８９，３６９号明細書及び同第５，５４５，８０７号明細書参照）；ヒト抗体又はヒト抗体断片を発現するファージディスプレイライブラリーからの選択（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２～５５３（１９９０）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５６４～５７１（１９９３）；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４～６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１～５９７（１９９１）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５～７３４（１９９３）；米国特許第５，５６５，３３２号明細書及び同第５，５７３，９０５号明細書参照）；インビトロ活性化Ｂ細胞を介した作製（米国特許第５，５６７，６１０号明細書及び同第５，２２９，２７５号明細書参照）；及びヒト抗体産生ハイブリドーマからの単離を含むがこれらに限定されない様々な技術によって同定又は作製することができる。

本明細書における「多重特異性抗体」は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な多重特異性抗体は、２つの異なるＩＬ－６Ｒエピトープに結合してもよい。あるいは、抗ＩＬ－６Ｒ結合アームは、受容体に対する細胞防御機序に集中するために、白血球上のトリガリング分子、例えばＴ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ２若しくはＣＤ３）、又はＩｇＧ（ＦｃγＲ）に対するＦｃ受容体、例えばＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）に結合するアームと組合せることができる。多重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）として調製することができる。２つ、３つ、又はそれ以上（例えば、４つ）の機能的な抗原結合部位を有する操作された抗体も企図される（例えば、米国特許出願公開第２００２／０００４５８７ Ａ１号明細書、Ｍｉｌｌｅｒら参照）。

本明細書における抗体には、変化した抗原結合又は生物学的活性を有する、「アミノ酸配列バリアント」が含まれる。そのようなアミノ酸変化の例には、抗原に対する増強された親和性を有する抗体（例えば「親和性成熟」抗体）、及び存在する場合には変化したＦｃを含む、例えば変化した（増加又は減少した）抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有する抗体（例えば、国際公開第００／４２０７２号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．、及び国際公開第９９／５１６４２号、Ｉｄｕｏｓｏｇｉｅら参照）；及び／又は血清半減期の増加もしくは減少（例えば、国際公開第００／４２０７２号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．参照）が含まれる。

本明細書の抗体は、半減期若しくは安定性を高めるため、又はその他の目的で、例えば「異種分子」とコンジュゲートされていてもよい。抗体は例えば、多様な非タンパク質性ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又はポリエチレングリコールとポリエチレングリコールとのコポリマーのうちの１つに連結し得る。１つ以上のＰＥＧ分子に連結されたＦａｂ’などの抗体断片は、本発明の例示的な実施態様である。

本明細書における抗体は、Ｆｃ領域に結合している糖鎖が存在する場合、当該糖鎖が変化しているような「グリコシル化バリアント」であってもよい。例えば、本抗体のＦｃ領域に結合しているフコースを欠く成熟炭水化物構造を有する抗体が、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）に記載されている。米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号明細書（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）も参照されたい。抗体のＦｃに結合した炭水化物中の二分枝Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を有する抗体は、国際公開第２００３／０１１８７８号パンフレット、Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔら、及び米国特許第６，６０２，６８４号明細書、Ｕｍａｎａらに言及されている。抗体のＦｃに結合したオリゴ糖中の少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体は、国際公開第１９９７／３００８７号パンフレット、Ｐａｔｅｌらに報告されている。そのＦｃに結合した変化した炭水化物を有する抗体に関する国際公開第１９９８／５８９６４号パンフレット（Ｒａｊｕ，Ｓ．）及び国際公開第１９９９／２２７６４号パンフレット（Ｒａｊｕ，Ｓ．）も参照されたい。改変グリコシル化を有する抗体を記載している米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号明細書（Ｕｍａｎａら．）も参照されたい。

「超可変領域」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインのおよそ２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７（Ｌ３）残基の周辺、及び重鎖可変ドメインのおよそ３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）残基の周辺（Ｋａｂａｔら．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））及び／又は「超可変ループ」からのそれらの残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）及び９１～９６（Ｌ３）、及び重鎖可変ドメインの２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）及び９６～１０１（Ｈ３）（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書に定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。トシリズマブの超可変領域は、以下のものを含む：
Ｌ１－Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ（配列番号：３）
Ｌ２－Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ（配列番号：４）
Ｌ３－Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｔｈｒ（配列番号：５）；
Ｈ１－Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｓｅｒ（配列番号：６）；
Ｈ２－Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ（配列番号：７）；及び
Ｈ３－Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ（配列番号：８）。

本明細書における一実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体が、トシリズマブの超可変領域を含む。

「完全長抗体」は、抗原結合可変領域、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。完全長抗体は好ましくは、１つ又は複数のエフェクター機能を有する。トシリズマブは、完全長抗体の一例である。

「ネイキッド抗体」は、（本明細書における定義では）細胞傷害性部分、ポリマー又は放射性標識等の異種分子にコンジュゲートされていない抗体である。

抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異形Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性をいう。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）等がある。

完全長抗体は、重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なる「クラス」に割り当てることができる。完全長抗体には５つの主要なクラスがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、これらのうちのいくつかは、更に「サブクラス」（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元配置は周知である。

本明細書で使用される「組換え抗体」という用語は、抗体をコードする核酸を含む組換え宿主細胞によって発現される抗体（例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはヒト抗体、又はその抗原結合断片）をいう。組換え抗体を産生するための「宿主細胞」の例には、以下のものが含まれる：（１）哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＣＯＳ、骨髄腫細胞（Ｙ０及びＮＳ０細胞を含む）、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）、Ｈｅｌａ及びＶｅｒｏ細胞；（２）昆虫細胞、例えばｓｆ９、ｓｆ２１及びＴｎ５；（３）植物細胞、例えばタバコ属（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ）に属する植物（例えば、タバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｔａｂａｃｕｍ）；（４）酵母細胞、例えばサッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）に属するもの（例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））又はアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に属するもの（例えばアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ））；（５）細菌細胞、例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）細胞又は枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）細胞など。

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｉｎｇ）」又は「特異的に結合する（ｂｉｎｄｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」は、ＩＬ－６Ｒ抗原に選択的又は優先的に結合する抗体を指す。好ましくは、抗原に対する結合親和性は、１０^－９ｍｏｌ／ｌ以下（例えば、１０^－１０ｍｏｌ／ｌ）のＫｄ値であり、好ましくは１０^－１０ｍｏｌ／ｌ以下（例えば、１０^－１２ｍｏｌ／ｌ）のＫｄ値で、抗原に対する結合親和性を有する。結合親和性は、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）などの標準的な結合アッセイを用いて測定される。

「非ステロイド性抗炎症薬」又は「ＮＳＡＩＤｓ」の例としては、アスピリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ベノリレート、メフェナム酸、メトトレキサート、フェンブフェン、アザプロパゾン；セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）；４－（５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、メロキシカム（ＭＯＢＩＣ（登録商標））、ＧＲ ２５３０３５（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；並びにＭＫ９６６（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）等のＣＯＸ－２阻害剤、これらの塩及び誘導体等を含む。具体的な実施態様には、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、トルメチンが含まれる。具体的な実施形態には、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、トルメチンが含まれる。

ＩＬ－６アンタゴニストについて、「有効量」という表現は、肺炎（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含むウイルス性肺炎）の治療及び／又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療に有効なＩＬ－６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブなどのＩＬ－６受容体抗体）の量を意味する。

「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒な更なる成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は無菌である。一実施形態では、製剤が静脈（ｉｖ）投与用である。いくつかの実施形態では、製剤は、インビボ投与のためのものである。

「滅菌」製剤は、無菌であるか、又はすべての生きた微生物及びそれらの胞子を含まない。

本発明による「液体製剤」又は「水性製剤」は、少なくとも約２～約８℃の温度で液体である製剤を指す。

「凍結乾燥製剤」という用語は、製剤を凍結乾燥させ、その後、本技術分野で知られている任意の凍結乾燥方法、例えば市販の凍結乾燥装置によって凍結した内容物から氷を昇華させることによって乾燥させた製剤を示す。このような製剤は、水、注射用滅菌水、生理食塩水などの適切な希釈剤に再構成して、対象への投与に適した再構成液体製剤を形成することができる。

「添付文書」は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、パッケージ製品と組み合わされる他の治療薬、及び／又はその使用に関する警告等を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。

バイオマーカーの「高レベル」とは、患者におけるそのバイオマーカーの量が、正常上限値（ＵＬＮ）を超えていることを意味する。

「ＩＬ－６レベルの上昇」は、例えば、患者からの血液サンプルの酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定して、≧１５ｐｇ／ｍＬ、又は≧１０ｐｇ／ｍＬ、又は＞７ｐｇ／ｍＬである。一実施形態では、「正常な」ＩＬ－６レベルが７ｐｇ／ｍＬとされる。一実施形態では、上昇したＩＬ－６レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって測定される場合、８０ｎｇ／Ｌ以上である。

「実験室検査でＩＬ－６レベルの上昇が認められない」患者は、ＩＬ－６レベルに関係なく、本明細書の方法に従って治療されている。一実施形態では、このような患者のＩＬ－６レベルが上昇していない。

「レムデシビル」は、ヌクレオチド類似体、特にアデノシン類似体であり、ウイルスのＲＮＡ鎖に挿入され、その早期停止を引き起こす抗ウイルス薬である。その分子式は Ｃ２７Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_８Ｐであり、ＩＵＰＡＣ 名は ２－エチルブチル（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ－フェノキシホスホリル］アミノ］ プロパノエートである。レムデシビルの実験室名はＧＳ－５７３４であり、ＣＡＳ番号は１８０９２４９－３７－３である。これは米国特許第９，７２４，３６０号に記載されており、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社により製造される。

本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標、例えば、ＩＬ－６を指す。好ましくは、バイオマーカーは、ＩＬ－６アンタゴニストに対する患者の応答を予測する。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド、及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、並びに／又は糖脂質に基づく分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、バイオマーカー（例えば、一実施形態では、抗原は、ＩＬ－６である。

個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」又は「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に知られており、本明細書にも開示されている方法によって測定することができる。評価されるバイオマーカーの発現レベル又は量を使用して、治療への応答を決定することができる。

「正常値の上限を上回るレベル」は、対象（健常対象を含む）又は患者（肺炎を有するもの又は炎症を経験しているものを含む）において異常又は非定型であるバイオマーカーの量を指す。そのような異常量のフェリチン及びＩＬ－６を測定するためのアッセイは当技術分野で公知であり、治療に適格な患者を同定するための例示的な「カットオフ」又は「コンパレータ」量のフェリチン又はＩＬ－６と共に本明細書に開示される。

本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴付けられ且つ／又は識別される細胞及び／又は他の分子実体を含有する、目的の対象及び／又は個体から得られるか、又はそれに由来する組成物を指す。試料には、組織試料、初代若しくは培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、サンプルは、採血又はリキッドバイオプシーである。一実施形態では、試料は、個体由来の組織試料である。一実施形態では、試料は、個体由来の組織試料である。

「フェリチン」は、体内で鉄を貯蔵及び放出するタンパク質である。本明細書の目的では、「フェリチン」はヒトフェリチンを指す。フェリチンは、複数の金属－タンパク質相互作用を有するナノケージを形成する２４個のタンパク質サブユニットを含む球状タンパク質複合体である。

「フェリチンレベル」は、当技術分野で標準的なアッセイを使用して、患者又は対象からの試料、例えば血液試料（全血、血清及び／又は血漿）で測定することができる。例示的なフェリチンアッセイとしては、限定されないが、以下が挙げられる：標識非放射性アッセイ（例えば、ＥＩＡ、酵素イムノアッセイ；蛍光アッセイ；ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着アッセイ；化学発光アッセイ（例えば、ＥＣＬ：ＥｌｅｃｔｒｏＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅアッセイ、例えば、Ｒｏｃｈｅ ＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）アッセイ）；ＭＥＩＡ：微粒子酵素免疫測定法；ＲＰＩＡ：放射状分割免疫アッセイ）；標識放射性アッセイ（例えば、ＲＩＡ：放射免疫アッセイ；ＩＲＭＡ：イムノラジオメトリックアッセイ）；凝集アッセイ（例えば濁度アッセイ；比色アッセイ；ＬＰＩＡ：ラテックス測光免疫測定法）；例えば、Ｇａｒｃｉａ－Ｃａｓｅｌら．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１８；１３（５）：ｅ０１９６５７６．を参照されたい。一実施形態では、アッセイは酵素免疫アッセイ又は化学発光アッセイである。一実施形態では、試料は、血清又は血漿である。

本明細書の目的では、「正常なフェリチンレベル」は、フェリチン欠損ではないか、又はフェリチンレベルの上昇をもたらす炎症を経験していない正常な（男性又は女性）対象のフェリチンレベルを指す。一般に、正常なフェリチンレベルは、男性では血液１ミリリットル当たり約１２～約３００ナノグラム（ｎｇ／ｍＬ）、女性では約１２～約１５０ｎｇ／ｍＬの範囲である。例えば、ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃｉｎｅｎｅｔ．ｃｏｍ／ｆｅｒｒｉｔｉｎ＿ｂｌｏｏｄ＿ｔｅｓｔ／ａｒｔｉｃｌｅ．ｈｔｍ．を参照されたい。

本明細書における「上昇した」、「異常に高い」、又は「正常より高い」フェリチンレベルとは、例えば、酵素免疫アッセイ又は化学発光アッセイ（例えば、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）フェリチンアッセイ）を使用して測定して、対象の「上部正常」フェリチンレベルよりも高いフェリチンの量、例えば、男性患者では＞３００ｎｇ／ｍＬ又は４００ｎｇ／ｍＬ、女性患者では＞１５０ｎｇ／ｍＬ、約２１９８ｐｍｏｌ／Ｌ以上又は約３１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上を意味する。

ＩＩ．ＩＬ－６アンタゴニストの産生
本明細書で考慮されるＩＬ－６アンタゴニストには、ＩＬ－６又はＩＬ－６受容体に結合するアンタゴニストが含まれる。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが抗体である。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、ＩＬ－６受容体に結合する抗体である。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、膜結合型ＩＬ－６受容体及び可溶性ＩＬ－６受容体の双方に結合する抗体である。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、血中のＩＬ－６の循環レベルを枯渇させるとともに、ＩＬ－６／ＩＬ－６受容体複合体をブロックする。

ＩＬ－６受容体に結合する抗体としては、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ：その静注用（ｉｖ）製剤、及び皮下（ｓｃ）製剤を含む）（中外製薬、ロッシュ、ジェネンテック）、サトリズマブ（ｓａｔｒａｌｉｚｕｍａｂ：中外製薬、ロッシュ、ジェネンテック）、サリルマブ（ｓａｒｉｌｕｍａｂ：Ｓａｎｏｆｉ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＮＩ－１２０１又はＴＺＬＳ－５０１（Ｎｏｖｉｍｍｕｎｅ及びＴｉｚｉａｎａ）、ボバリリズマブ（ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ：Ａｂｌｙｎｘ）等が挙げられる。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、トシリズマブである。

「トシリズマブ」は、骨髄腫受容体抗体（ＭＲＡ）とも呼ばれ、ヒトインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に選択的に結合する組み換えモノクローナル抗体である。これは、典型的なＨ_２Ｌ_２構造を有するＩｇＧ１κ（ガンマ１、カッパ）抗体である。トシリズマブ分子は、２つのヘテロダイマーから構成される。各ヘテロダイマーは、重いポリペプチド鎖（Ｈ）及び軽いポリペプチド鎖（Ｌ）から構成されている。４本のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって分子内及び分子間で連結されている。トシリズマブ抗体の分子式及び理論分子量は、以下のとおりである：
分子式：Ｃ_６４２８Ｈ_９９７６Ｎ_１７２０Ｏ_２０１８Ｓ_４２（ポリペプチド部分のみ）
分子量：１４４，９８５ Ｄａ（ポリペプチド部分のみ）。

相補的なデオキシリボ核酸（ｃＤＮＡ）配列から推定され、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）ペプチドマッピングで確認された軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号１及び２にある。各ヘテロダイマーの５つの軽鎖システイン残基は、２つの鎖内ジスルフィド結合と１つの鎖間ジスルフィド結合に関与している。
分子内結合：Ｃｙｓ_Ｌ２３－Ｃｙｓ_Ｌ８８ 及びＣｙｓ_Ｌ１３４－Ｃｙｓ_Ｌ１９４
重鎖と軽鎖との結合：Ｃｙｓ_Ｌ２１４ 及びＣｙｓ_Ｈ２２２

ジスルフィド結合は、他のＩｇＧ１抗体との配列相同性に基づき、第４世代（Ｇ４）プロセスの材料を用いて行った液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）ペプチドマッピングにより確認されたものである。Ｃｙｓ_Ｌｘ及びＣｙｓ_Ｈｘはそれぞれ、軽鎖と重鎖のｘ位のシステイン残基を示す。
（配列番号１）トシリズマブ分子のＬ鎖のアミノ酸配列
注：全配列は、ＬＣ－ＭＳによるペプチドマッピングにより決定されている。

相補的なデオキシリボ核酸（ｃＤＮＡ）配列から推定され、アミノ酸配列の決定により確認された重鎖のアミノ酸配列は、配列番号２にある。各ヘテロダイマーの１１個の重鎖システイン残基は、４個の鎖内ジスルフィド結合、２個の重鎖間の２つの鎖間ジスルフィド結合、及び各ヘテロダイマーの重鎖と軽鎖間の３番目の鎖間ジスルフィド結合に関与している：
分子内結合：Ｃｙｓ_Ｈ２２－Ｃｙｓ_Ｈ９６，Ｃｙｓ_Ｈ１４６－Ｃｙｓ_Ｈ２０２，Ｃｙｓ_Ｈ２６３－Ｃｙｓ_Ｈ３２３及びＣｙｓ_Ｈ３６９－Ｃｙｓ_Ｈ４２７
２つの重鎖間の結合：Ｃｙｓ_Ｈ２２８－Ｃｙｓ_Ｈ２２８及びＣｙｓ_Ｈ２３１－Ｃｙｓ_Ｈ２３１
重鎖と軽鎖との結合：Ｃｙｓ_Ｌ２１４－Ｃｙｓ_Ｈ２２２

ジスルフィド結合は、他のＩｇＧ１抗体との配列相同性に基づき、Ｇ４プロセスの材料を用いて行ったＬＣ－ＭＳペプチドマッピングにより確認されたものである。
（配列番号２）トシリズマブ分子のＨ鎖のアミノ酸配列
注：全配列は、ＬＣ－ＭＳによるペプチドマッピングにより決定されている。重鎖のＮ末端は、主にピログルタミン酸残基（ｐＥ）であることが決定されている。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストがサトラリズマブ（ｓａｔｒａｌｉｚｕｍａｂ）である。サトラリズマブ（Ｓａｔｒａｌｉｚｕｍａｂ：ＳＡ２３７とも呼ばれる）は、ＩＬ－６受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。米国特許第 ８，５６２，９９１号を参照。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、ＴＺＬＳ－５０１（Ｔｉｚｉａｎａ）又はＮＩ－１２０１（Ｎｏｖｉｍｍｕｎｅ）と呼ばれるＩＬ－６受容体に結合するヒト抗体である。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、ＩＬ－６に結合するモノクローナル抗体である。

ＩＬ－６と結合する抗体としては、シルクマブ（ｓｉｒｕｋｕｍａｂ：Ｃｅｎｔｅｃｏｒ、Ｊａｎｓｓｅｎ）、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ：ＵＣＢ）、クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ：ＢＭＳ及びＡｌｄｅｒ）、シルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ：Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＥＢＩ－０３１（Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ及びＲｏｃｈｅ）などがある。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、オラムキセプト（ｏｌａｍｋｉｃｅｐｔ）である。オラムキセプトは、ＩＬ－６受容体のシグナル伝達サブユニットであるＩＬ－６Ｒβ（糖タンパク質１３０、ｇｐ１３０）の細胞外ドメインをヒトＩｇＧ Ｆｃフラグメントに融合させた、組み換えタンパク質である。完全な構築物は、同一のペプチド鎖が共有結合した二量体である。オラムキセプトはメカニズム的には、ＩＬ－６シグナル伝達経路の阻害剤として作用する。オラムキセプトは、可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ）によるトランスシグナルを阻害する。

好ましい実施態様では、本発明の方法及び製造物品が、ヒトＩＬ－６Ｒに結合する抗体を使用するか、又は組み込む。抗体の作製又はスクリーニングに用いるＩＬ－６Ｒ抗原は例えば、所望のエピトープを含むＩＬ－６Ｒの可溶型又はその一部（例えば細胞外ドメイン）であってよい。代替的に、又は追加的に、細胞表面にＩＬ－６Ｒを発現している細胞を用いて、抗体を作製したり、スクリーニングしたりすることができる。抗体を産生するために有用なＩＬ－６Ｒ受容体の他の形態は、当業者に明らかであろう。

一実施形態では、抗体が抗体断片であり、そのような様々な断片が上記に開示されている。

別の実施態様では、抗体がインタクトな又は完全長のＩｇＧ１抗体である。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクトな抗体には、異なる「クラス」が割り当てられ得る。インタクトな抗体には５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２に分けられてもよい。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元配置は周知である。好ましい実施態様では抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、ＩｇＧ１抗体又はＩｇＭ抗体である。

抗体を作製する技術は知られており、その例は本文書の定義の項で先に述べたとおりである。好ましい実施形態では、抗体は、キメラ、ヒト化若しくはヒト抗体又はその抗原結合フラグメントである。好ましくは、抗体はヒト化抗体又はヒト抗体である。

抗体への結合を決定するための様々な技術が、利用可能である。１つのそのようなアッセイは、ヒトＩＬ－６Ｒに結合する能力を確認するための酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）である。例えば、米国特許第５，７９５，９６５号を参照されたい。このアッセイによれば、ＩＬ－６Ｒ（例えば、組換えｓＩＬ－６Ｒ）をコートしたプレートを、抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む試料とインキュベートし、抗体のｓＩＬ－６Ｒへの結合を測定する。

好ましくは、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、例えばＩＬ－６のＩＬ－６Ｒへの結合を阻害することにより、ＩＬ－６活性を中和する。このような阻害を評価する例示的な方法は、例えば米国特許第５，６７０，３７３号及び同第５，７９５，９６５号に開示されている。この方法によると、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとを競合させる抗体の能力が評価される。例えば、プレートにＩＬ－６Ｒ（例えば、組み換えｓＩＬ－６Ｒ）をコートし、標識ＩＬ－６を有する抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む試料を加え、標識ＩＬ－６がＩＬ－６Ｒに結合することをブロックする抗体の能力が測定される。米国特許第 ５，７９５，９６５号を参照。代替的に、又は追加的に、膜結合型ＩＬ－６ＲへのＩＬ－６の結合の同定は、Ｔａｇａら．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６６：９６７（１９８７）の方法に従って実施される ＩＬ－６依存性ヒトＴ細胞白血病株ＫＴ３を用いた中和活性を確認するためのアッセイも利用できる。下記参照：米国特許第５，６７０，３７３号、及びＳｈｉｍｉｚｕら．Ｂｌｏｏｄ７２：１８２６（１９８８）。

本明細書における抗ＩＬ－６Ｒ抗体の非限定的な例としては、ＰＭ－１抗体（Ｈｉｒａｔａら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３：２９００－２９０６（１９８９）、ＡＵＫ１２－２０、ＡＵＫ６４－７及びＡＵＫ１４６－１５抗体（米国特許第５，７９５，９６５号）、並びに例えばトシリズマブを含むそのヒト化バリアントが挙げられる。米国特許第 ５，７９５，９６５号を参照。本発明で用いられる再形成ヒト抗体の好ましい例としては、ヒト化又は再形成抗インターロイキン（ＩＬ－６）受容体抗体（ｈＰＭ－１若しくはＭＲＡ）（米国特許第５，７９５，９６５号参照）などが挙げられる。

本明細書の抗体は、好ましくは、その重鎖及び軽鎖をコードする核酸配列で形質転換された宿主細胞で組換え生産される（例えば、宿主細胞がその核酸を有する１又は複数のベクターによって形質転換されている場合）。好ましい宿主細胞は哺乳類細胞であり、最も好ましくはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。

ＩＩＩ．医薬製剤
本発明に従って使用される抗体の製剤は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容され得る担体、賦形剤又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に一般的に概説される）と混合することによって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で貯蔵のために調製される。許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤は、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で非毒性であり、これらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等）、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等）、単糖、二糖、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む）、ＥＤＴＡ等のキレート剤、糖（スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール等）、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、並びに／又は非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）が挙げられる。

本明細書の製剤はまた、２つ以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる医薬品の型及び有効量は例えば、製剤中に存在する抗体の量、及び対象の臨床的パラメータに依存する。このような医薬品の例は、以下に述べるとおりである。

活性成分はまた、例えばコアセルベーション技法又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、又はマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性製剤の適切な例としては、アンタゴニストを含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられ、該マトリクスは、成型品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

ｉｎ ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。

一実施形態では、製剤が、静脈内（ｉｖ）注入に適しており、例えば、米国特許第８，８４０，８８４号及び第９，０５１，３８４号に開示されているようなトシリズマブｉｖ製剤を挙げることができる。一実施形態では、トシリズマブｉｖ製剤が、静脈内注入の前に更に希釈するための無菌、透明、無色～淡黄色の防腐剤を含まない溶液であり、そのｐＨは約６．５である。一実施形態では、トシリズマブｉｖ製剤が、リン酸二ナトリウム十二水和物／リン酸二水素ナトリウム二水和物緩衝液で製剤化され、トシリズマブを８０ｍｇ／４ｍＬ、２００ｍｇ／１０ｍＬ、又は４００ｍｇ／２０ｍＬ含む２０ｍｇ／ｍＬの濃度で利用できる単回用量バイアルで提供される。一実施形態では、トシリズマブｉｖ液の各ｍＬが、ポリソルベート８０（０．５ｍｇ）、スクロース（５０ｍｇ）、及び注射用水（ＵＳＰ）を含む。

一実施形態では、製剤が、皮下（ｓｃ）投与に適しており、例えば、米国特許第８，５６８，７２０号に開示されているようなトシリズマブｓｃ製剤がある。一実施形態では、トシリズマブｓｃ製剤が、無菌、無色～やや黄色っぽい、防腐剤無添加、ヒスチジン緩衝液の皮下投与用製剤であり、そのｐＨは約６．０である。一実施形態では、トシリズマブｓｃ製剤が、針安全装置付きのすぐに使える単回投与０．９ｍＬプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）、又はすぐに使える単回投与０．９ｍＬオートインジェクターで供給される。一実施形態では、トシリズマブｓｃ製剤が、トシリズマブ１６２ｍｇ、Ｌ－アルギニン塩酸塩（１９ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（１．５２ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物（１．７４ｍｇ）、Ｌ－メチオニン（４．０３ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．１８ｍｇ）及び注射用水を送達する。

ＩＶ．診断方法
一実施形態では、本発明は、ＩＬ－６アンタゴニストによる治療から利益を得ることができる肺炎を有する患者を同定する方法であって、患者からの試料中のフェリチンレベルを測定することを含み、フェリチンレベルの上昇により、治療から利益を得る患者として患者を同定する方法を提供する。

フェリチンレベルは、患者又は対象からの試料中で測定することができる。好ましくは、試料は血液試料、例えば全血、血清又は血漿であり、血清又は血漿試料が好ましい。

例示的なフェリチンアッセイとしては、限定されないが、標識非放射性アッセイ（例えば、ＥＩＡ、酵素イムノアッセイ；蛍光アッセイ；ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着アッセイ；化学発光アッセイ（例えば、ＥＣＬ：ＥｌｅｃｔｒｏＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅアッセイ、例えば、Ｒｏｃｈｅ ＥＬＥＣＳＹＳ（登録証商標）アッセイ）；ＭＥＩＡ：微粒子酵素免疫測定法；ＲＰＩＡ：放射状分割免疫アッセイ）が挙げられる。標識放射性アッセイ（例えば、ＲＩＡ：放射免疫アッセイ；ＩＲＭＡ：イムノラジオメトリックアッセイ）；凝集アッセイ（例えば濁度アッセイ；比色アッセイ；ＬＰＩＡ：ラテックス測光免疫測定法）が挙げられ、例えば、Ｇａｒｃｉａ－Ｃａｓｅｌら．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１８；１３（５）：ｅ０１９６５７６を参照されたい。

一実施形態では、フェリチンアッセイは酵素イムノアッセイである。

一実施形態では、フェリチンアッセイは化学発光アッセイである。

一実施形態では、フェリチンアッセイは、ＥｌｅｃｔｒｏＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ＥＣＬ）アッセイ、例えば、Ｒｏｃｈｅ ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）アッセイである。

一実施形態では、試料中のフェリチンレベルは、対象において上昇しているか、異常に高いか、正常よりも高いか、又は正常値上限よりも高い。

一実施形態では、フェリチンレベルは、男性患者の場合、＞３００ｎｇ／ｍＬ又は＞４００ｎｇ／ｍＬである。

一実施形態では、フェリチンレベルは、女性患者の場合、＞１５０ｍｇ／ｍＬである。

一実施形態では、フェリチンレベルは約２１９８ｐｍｏｌ／Ｌ以上である。

一実施形態では、フェリチンレベルは約３１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上である。

別の実施形態では、本発明は、ＩＬ－６アンタゴニストによる治療から利益を得ることができる、非侵襲的換気若しくは高流量酸素を受けている、又は挿管されて人工呼吸を受けている肺炎を有する入院患者を同定する方法であって、患者からの試料中のＩＬ－６レベルを測定することを含み、ＩＬ－６レベルの上昇が、退院までの時間の短縮から利益を得る患者として患者を同定する方法を提供する。

ＩＬ－６レベルは、患者又は対象からの試料において測定され得る。好ましくは、試料は血液試料、例えば全血、血清、血漿、又はそれらの組み合わせであり、血清又は血漿試料が好ましい。

一実施形態では、個体由来の試料中のＩＬ－６の発現レベルは、基準ＩＬ－６発現レベルを上回ると決定されており、例えば、基準ＩＬ－６発現レベルは、事前に割り当てられたＩＬ－６発現レベルである。例えば、試料中のＩＬ－６の発現レベルは、基準ＩＬ－６発現レベルを少なくとも４標準偏差上回るＩＬ－６の発現レベルである。

一実施形態では、試料中のＩＬ－６の発現レベルは、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によるＩＬ－６のタンパク質発現レベルである。

なお他の実施形態では、ＩＬ－６の発現レベルは、ＩＬ－６のｍＲＮＡ発現レベルである。ＩＬ－６のｍＲＮＡ発現レベルを測定するためのアッセイとしては、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）（例えば、ＩＬ－６ ｍＲＮＡのヌクレオチド２～１０８２を標的とするプローブの使用）、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＦＩＳＨ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

一実施形態では、上昇したＩＬ－６レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって測定される場合、１５ｐｇ／ｍＬ以上である。

一実施形態では、上昇したＩＬ－６レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって測定される場合、１０ｐｇ／ｍＬ以上である。

一実施形態では、上昇したＩＬ－６レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって測定される場合、８０ｎｇ／Ｌ以上である。

Ｖ．抗ＩＬ－６アンタゴニストの治療的使用
一実施形態では、本発明は、人工呼吸を施されていない患者における肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストを、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

一実施形態では、有効量は、患者が人工呼吸を受けるのを予防する。

一実施形態では、肺炎がウイルス性肺炎である。

一実施形態では、肺炎が重症肺炎である。

一実施形態では、肺炎が重症肺炎である。

一実施形態では、肺炎がコロナウイルス性肺炎である。

一実施形態では、肺炎が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）肺炎、又は重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）肺炎である。

一実施形態では、肺炎がＣＯＶＩＤ－１９肺炎である。

一実施態様では、患者は入院している。

一実施形態では、患者はがんを有する。

一実施形態では、有効量のＩＬ－６アンタゴニストは、ＩＬ－６アンタゴニストの初回投与から又はベースラインから約２８日目までに患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防する。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストの投与は、ＩＬ－６アンタゴニストの最初の投与から約２８日以内に患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防する。

一実施形態では、２８日目に死亡しているか又は人工呼吸を受けている患者の推定累積割合が、抗ＩＬ－６アンタゴニストを受けていない患者では約１９％であるのに比較して、ＩＬ－６アンタゴニスト投与では約１２％である。

一実施形態では、患者は標準治療を更に受ける。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストによる治療は、ＩＬ－６アンタゴニストを受けていないが標準治療（ＳＯＣ）を受けている患者と比較して、患者が死亡するリスクを低下させるか、又は人工呼吸を受けるリスクを低下させる。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストの投与は、例えばＩＬ－６アンタゴニストなしでＳＯＣを投与された患者と比較して、死亡するリスク又は人工呼吸を必要とするリスクを少なくとも約４０％（例えば約４４％）低下させる。

一実施形態では、ＳＯＣは、抗ウイルス薬（例えば、レムデシビル）の投与及び／又はコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）の投与を含む。

一実施形態では、有効量のＩＬ－６アンタゴニストが臨床的失敗の可能性を更に低減し、例えば、臨床的失敗は、死亡、人工呼吸、ＩＣＵ入室、及び／又は患者が治療前に既にＩＣＵに入室していた場合、７カテゴリー順序尺度において２カテゴリーの悪化までの時間を含む。この実施形態によれば、方法は、任意に、２８日目まで臨床的失敗のリスクを低減する。

他の態様では、本発明は、人工呼吸を施されていない患者におけるウイルス性肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストとレムデシビルとの組み合わせを、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。

この実施形態によれば、ＩＬ－６アンタゴニストは、好ましくはトシリズマブである。

この実施形態によれば、トシリズマブの有効量が、体重基準で８ｍｇ／ｋｇという第１のトシリズマブ静脈内用量を含み、第１の用量から８～２４時間後に、体重基準で８ｍｇ／ｋｇという第２のトシリズマブ静脈内投与が続いてもよい。

この実施形態によれば、有効量のレムデシビルは、１日当たり２００ｍｇの初回１回用量とそれに続く１００ｍｇの１回用量とを含み、５～１０回の総用量のレムデシビルが患者に投与される。

別の実施形態では、本発明は、人工呼吸を施されていない患者におけるウイルス性肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストとコルチコステロイドとの組み合わせを、患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。

この実施形態によれば、トシリズマブの有効量が、体重基準で８ｍｇ／ｋｇという第１のトシリズマブ静脈内用量を含み、第１の用量から８～２４時間後に、体重基準で８ｍｇ／ｋｇという第２のトシリズマブ静脈内投与が続いてもよい。

この実施形態では、コルチコステロイドは、好ましくはデキサメタゾン（例えば、１０日間まで１日１回６ｍｇを経口投与又は静脈内投与）を含む。

一実施形態では、本明細書で治療される患者は、フェリチンレベルが上昇していると同定される。

一実施形態では、患者のＩＬ－６レベルが上昇していない。

特定の実施形態によれば、肺炎は、
〇ウイルス性肺炎；
〇中等症肺炎；
〇中等症～重症の肺炎；
〇重症肺炎；
〇重症～重篤肺炎；
〇重篤肺炎；
〇コロナウイルス性肺炎；
〇ＣＯＶＩＤ－１９肺炎；
〇中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）肺炎；
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）肺炎
〇重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎；
〇重篤ＣＯＶＩＤ－１９肺炎；
〇中等症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎；
〇中等症～重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎；
〇重症～重篤なＣＯＶＩＤ－１９肺炎；
〇低酸素症を伴うウイルス性肺炎；
〇入院肺炎；
〇低酸素症を伴う入院肺炎；
〇入院ＣＯＶＩＤ肺炎；又は
〇低酸素症を伴う入院ＣＯＶＩＤ肺炎。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストの投与は、
１．コロナウイルス感染；
２．ＣＯＶＩＤ－１９感染；
３．コロナウイルスに関連する炎症；
４．ウイルス感染に関連するサイトカイン放出；
５．コロナウイルスに関連するサイトカイン放出を治療する。

特定の実施形態によれば、ＩＬ－６アンタゴニストは、
〇ＩＬ－６受容体に結合する；
〇ＩＬ－６への結合；
〇トシリズマブ、サトラリズマブ、サリルマブ、ＮＩ－１２０、ボバリリズマブ、シルクマブ、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルツキシマブ、ＥＢＩ－０３１又はオラムキセプトである；
〇サリルマブである；
〇好ましくはトシリズマブである。

特定の実施形態によれば、ＩＬ－６アンタゴニストは、トシリズマブであり、トシリズマブの第１の重量基準の８ｍｇ／ｋｇ静脈内用量（例えば、第１の用量は８００ｍｇ以下のトシリズマブである）として投与され、任意に、第１の用量の８～２４時間後にトシリズマブの第２の重量基準の８ｍｇ／ｋｇ静脈内用量（例えば、トシリズマブの第２の重量基準用量は≦８００ｍｇである）として投与される。

特定の実施形態によれば、ＩＬ－６アンタゴニストは、患者を治療するために少なくとも１つの更なる薬剤（例えば、１、２、３、４又はそれ以上の更なる薬剤）と組み合わされ、例えば、更なる薬剤は、
〇任意に、α－インターフェロン、リバビリン及び／又はアジスロマイシンと組み合わせた、抗ウイルス薬（例えば、レムデシベル、ロピナビル／リトナビル、リン酸クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル及び／又はファビピラビル）；
〇プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、及び／又はベタメタゾンが挙げられる。
〇別の抗炎症薬（例えば、インターフェロンガンマアンタゴニスト、インターロイキン１アンタゴニスト、別のＩＬ－６アンタゴニスト、補体因子５ａアンタゴニスト、ステロイド、抗ＳＴ２、ＩＬ－２２Ｆｃ、及び／又はスタチン）；
〇別の免疫調節薬（例えば別のＩＬ－６アンタゴニスト、サリルマブ、アナキンラ、バリシチニブ、カナキヌマブ及び／又はルキソリチニブ）；
〇抗凝固剤（例えば、ヘパリン）；
〇抗線維化又はチロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ）又はピルフェニドン；
〇抗ウイルス抗体又はそのカクテル（例えば、領域－ＣＯＶ ２）；
〇抗体（例えば、回復期血漿、過剰免疫免疫グロブリン、回復期血漿由来過剰免疫グロブリン、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を標的とするモノクローナル抗体）；及び／又は
〇ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは、レムデシビルと組み合わせて、例えば、１日当たり２００ｍｇの初期１回用量、続いて１日当たり１００ｍｇを５～１０回の総用量で患者に投与される。

一実施形態では、体重基準の単回用量である８ｍｇ／ｋｇ（≦８００ｍｇ）のみが、患者に投与される。

一実施形態では、体重基準の２回用量、それぞれ８ｍｇ／ｋｇ（≦８００ｍｇ）のみが、患者に投与される。

一実施形態では、トシリズマブの第２の用量は、例えば、
〇患者が第１の用量の後に臨床状態の改善又は悪化を経験しなかった後；
〇患者が第１の用量に続いて、臨床状態の順序尺度で改善を経験しないか又は１カテゴリー以上の悪化を経験した後；
〇患者が第１の用量に続いて臨床状態（例えば、７カテゴリ順序尺度）の順序尺度で１カテゴリー以上の悪化を経験した後、に投与される。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）による治療は、標準治療（ＳＯＣ）よりも大きな臨床成績の改善を達成する。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストによる治療は、標準治療（ＳＯＣ）と比較して許容され得る安全性転帰に関連し、例示的な安全性転帰には、以下のいずれか１つ以上が含まれる：
〇有害事象の発生及び重症度
〇Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従い決定された、有害事象の重症度
〇ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の経時的なウイルス量；
〇逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）ウイルス陰性化までの時間；
〇治療後の感染症；及び
〇標的とした臨床実験室試験結果におけるベースラインからの変化。

ここで肺炎、特にウイルス性肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９肺炎など）に対するＳＯＣは、いずれか１つ以上（例えば、いずれか１つ、２つ又は３つ）を含む：
１．支持療法；
２．１又は複数の抗ウイルス剤；
３．１又は複数のコルチコステロイド（例えば、低用量コルチコステロイド）。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは、支持療法と組み合わされる。支持療法の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限られない：
１．酸素療法（例えばフェイスマスク又は鼻カニューレによるもの；高流量鼻腔酸素療法又は非侵襲的機械換気；侵襲的機械換気；体外膜酸素療法（ＥＣＭＯ）による肺の拡張など）；
２．循環支援（例えば輸液、微小循環の促進、血管作動薬）；
３．腎代替療法；
４．血漿療法；
５．血液浄化療法；
６．血必浄（Ｘｕｅｂｉｊｉｎｇ）注射（例えば１００ｍＬ／日を１日２回）；及び
７．微小生態学的薬剤（例えば、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及びシンバイオティクス）；及び／又は
８．抗体（例えば、回復期血漿、過剰免疫免疫グロブリン、回復期血漿由来過剰免疫グロブリン、ＣＯＶＩＤ－１９を標的とするモノクローナル抗体）等。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、１つ以上の抗ウイルス剤（好ましくは、１つ又は２つのみの）抗ウイルス剤による治療を含む。例示的な抗ウイルス処理には、以下のものが含まれるが、これらに限られない：
１．ＲＤＶ ２００ｍｇを１日目に、ＲＤＶ １００ｍｇを２、３、４及び５日目に投与するか、又はＲＤＶ ２００ｍｇを１日目に、ＲＤＶ １００ｍｇを２、３、４、５、６、７、８、９及び１０日目に投与する。
２．α－インターフェロン（例えばネブライザーによる；例えば、成人の場合１回約５００万単位又は相当量を注射用滅菌水２ｍＬに添加；例えばエアゾール吸入により１日２回）；
３．ロピナビル／リトナビル（例えば１カプセル２００ｍｇ／５０ｍｇ、１回２カプセル、成人の場合１日２回、例えば１０日以下）；
４．リバビリン（例えばα－インターフェロン又はロピナビル・リトナビルとの併用、例えば成人１回５００ｍｇ、１日２～３回点滴静注、例えば１０日以下）；
５．リン酸クロロキン又はヒドロキシクロロキン（例えば、１８歳から６５歳までの成人；例えば、体重が５０ｋｇ超の場合、１回５００ｍｇ、１日２回、７日間；体重が５０ｋｇ未満の場合、１回５００ｍｇ、１日２回、初日と２日目；１回５００ｍｇ、１日１回、３日目から７日目）、任意選択的にアジスロマイシンと共に；及び
６．ウミフェノビル（例えば、成人の場合２００ｍｇ、例えば１日３回、例えば１０日以下）。
７．ファビピラビル（例えば、１日目に１日２回１６００ｍｇ、次いでその後７～１０又は１４日間１日２回６００ｍｇ）。

一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストが、コルチコステロイド（複数可）による治療を含み、例えば、
１．プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、及び／又はベタメタゾンが挙げられる。
２．「低用量」コルチコステロイド；
３．投与されたコルチコステロイドは、≦１～２ｍｇ／ｋｇ／日；
４．メチルプレドニゾロン≦１～２ｍｇ／ｋｇ／日；
５．メチルプレドニゾロン≦１～２ｍｇ／ｋｇ／日、３～５日間。
６．デキサメタゾン（例えば、１０日間まで１日１回経口又は静脈内６ｍｇ）が挙げられる。

本明細書で規定する追加の薬物は、それまでに使用されたのと同じ投与量及び投与経路か、又は先に用いた投与量の約１～９９％で使用される。そのような追加の薬物を全く使用しない場合、好ましくは、第１の薬品が存在しない場合よりも低い量で、特に第１の薬品による最初の投与を超えたその後の投与において使用し、それによって生じる副作用を排除又は減少させるようにする。

追加薬物の併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与（同時投与）と、いずれかの順序における連続投与とが含まれ、好ましくは、両方（又は全て）の活性剤（薬品）がそれらの生物活性を同時に発揮する期間が存在する。

本発明の更なる詳細を、以下の非限定的な実施例により説明するる。本明細書におけるすべての引用の開示内容は、参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。

実施例１
重症ＣＯＶＩＤ－１９型肺炎患者におけるトリシズマブの安全性及び有効性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験（ＥＭＰＡＣＴＡ）の結果
患者選択
対象基準
・１８歳以上であり、任意の検体（例えば、呼吸、血液、尿、便、他の体液）の陽性ＰＣＲによるＳＡＲＳ ＣｏＶ２（ＣＯＶＩＤ１９）感染が確認され、ＣＴスキャン又は胸部Ｘ線によって証明されている
・周囲空気中でＳｐＯ２＜９４％
除外基準
・持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）、二相性陽圧呼吸（ＢＩＰＡＰ）、又は侵襲的機械換気を必要とする
・治験者の見解において、治療の提供にかかわらず、２４時間以内に死亡への進行が差し迫り、避けられない。
・活動性の細菌、真菌、ウイルス、又はその他の感染症の疑い（ＣＯＶＩＤ－１９以外）。
・スクリーニング時、ＡＬＴ又はＡＳＴ＞５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＜１０００／ｍＬ；血小板数＜５０，０００／Ｍｌ

有効性の評価項目
主要及び副次的有効性評価項目を以下に要約する。全ての有効性分析を年齢（≦６０歳、＞６０歳）によって層別化したことに留意されたい。有効性評価項目を、主要有効性評価項目から開始してゲーティングして、階層的に試験した。
主要有効性評価項目
２８日目までに死亡しているか又は人工呼吸を受けている患者の累積割合（事象までの時間分析）
副次的有効性評価項目
１．退院までの時間又は２８日目までの「退院準備完了」（７カテゴリー順序尺度で退院までの時間又は２８日目までの「退院準備完了」として定義される）。
２．２８日目までの順序臨床状態の改善時間（少なくとも２カテゴリーまでの時間、又はベースライン順序尺度が２である場合は１カテゴリー、２８日目までの７カテゴリー順序尺度の改善として定義される）。
３．２８日目までの臨床的失敗までの時間（死亡、人工呼吸、ＩＣＵ入室、又は患者がベースライン時に既にＩＣＵに入室していた場合の７カテゴリー順序尺度における２カテゴリー悪化若しくは離脱（いずれが先に起こる方）までの時間として定義される）。
４．２８日目までの死亡率。

結果
ＥＭＰＡＣＴＡ臨床試験の結果を図２～１４に示す。
図２は患者の配置を示す。米国、メキシコ、ケニヤ、南アフリカ、Ｐｅｒｕ及びブラジルから３８９人の患者（３８８人が評価可能）が登録された。
患者の人口統計を図３Ａ～Ｂに示す。
・群間のバランスは概して良好であった。
・およそ６０％が男性。
・平均年齢は５６歳であり、７２％が６５歳未満であった。
・平均体重は９１ｋｇ、平均肥満度指数（ＢＭＩ）は３２であった
・８７％の少数派患者：ヒスパニック／ラテン系５６％、黒人／アフリカ系アメリカ人１５％、アメリカインディアン／アラスカの原住民／その他１６％。
・およそ８１％の米国人患者
・群間で、雇用状況、教育状況及び喫煙歴は類似していた。

図４Ａ～図４Ｃに示されるベースライン疾患特徴は、以下を示した：
・ベースラインの順序尺度及び炎症マーカーに関して群間のバランスをとった。
・全体で８４％の患者がベースライン時にＣＲＰ上昇を有していた。
・最初のＣＯＶＩＤ症状からベースラインまでの平均時間は、両方の群で８日であった。
・ＣＯＶＩＤ診断からベースラインまでの平均時間は２日であった。
・ステロイド使用（８０％）及び抗ウイルス使用（７８％）は群間で同様であった。

主要有効性評価項目は、２８日目までに死亡しているか又は人工呼吸を受けている患者の累積割合であり、評価項目の結果を図６に示す。この図に示すように、主要評価項目は統計学的に有意であった：
２８日目の累積事象率（９５％ＣＩ）は、ＰＢＯ＋ＳＯＣの１９．３％（８．６１％、１７．０４％）と比較して、ＴＣＺ＋ＳＯＣでは１２．２％（１３．３８％、２７．４５％）であった（ログランク検定ｐ値＝０．０３４８）。
○ハザード比（９５％ＣＩ）［ｒｅｆ＝ＰＢＯ］：０．５６（０．３２，０．９７）－ＴＣＺ＋ＳＯＣは、ＰＢＯ＋ＳＯＣと比較した場合、死亡するリスク又は人工呼吸を必要とするリスクを４４％有意に減少させた。

副次的有効性評価項目を図７～１０に示す。以下がこれらの図に示される：
○図７：退院までの時間又は２８日目までの「退院準備完了」、統計学的有意性なし：
・退院までの時間（９５％ＣＩ）の中央値は、ＰＢＯ＋ＳＯＣでの７．５日間（６．０，７．０）と比較して、ＴＣＺ＋ＳＯＣでは６日間（７．０，９．０）であった（ログランク検定ｐ値＝０．２４５６）。
・ハザード比（９５％ＣＩ）［ｒｅｆ＝ＰＢＯ］：１．１６（０．９０，１．４８）
○図８：２８日目までの順序臨床状態の改善までの時間、統計学的有意性は認められなかった：
・臨床的改善までの時間（９５％ＣＩ）の中央値は、ＰＢＯ＋ＳＯＣでの７日間（６．０，７．０）と比較して、ＴＣＺ＋ＳＯＣでは６日間（６．０，９．０）であった（ログランク検定 ｐ値＝０．２５９７）。
・ハザード比（９５％ＣＩ）［ｒｅｆ＝ＰＢＯ］：１．１５（０．９０，１．４７）
○図９：２８日目までの臨床的失敗までの時間、評価項目は名目上の統計学的有意性を満たした：
・事象までの時間の中央値は両群で達成されなかった（ログランク検定ｐ値＝０．０２１７）
・ハザード比（９５％ＣＩ）［ｒｅｆ＝ＰＢＯ］：０．５５（０．３３，０．９２）
○図１０：２８日目までの死亡率：
・死亡率は群間で同等であった：
・退院後の安全性追跡調査中、２８日以内にＴＣＺ群で２人の死亡が報告された。

効果解析結果の要約

安全性データ
安全性データを図１１～１４に示す：
○図１１：安全性の概要：
・ＳＡＥ、重度の感染症及び致死性ＡＥは群間でバランスがとれていた
・新たな安全シグナルなし
○図１２：特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）：
・ＡＥＳＩは群間でバランスがとれており。ＴＣＺの既知のプロファイルと同等であった
○図１３：器官別大分類による重度有害事象（ＳＡＥ）（いずれの群においても、発生率＞１％）：
・ＳＡＥは治療群間でバランスがとれていた
○図１４：重度有害事象：感染及び蔓延（いずれの群においても発生率＞１％）
・重度感染は治療群間でバランスがとれていた

結論
有効性
・ＴＣＺ＋ＳＯＣは、ＰＢＯ＋ＳＯＣと比較して、死亡するリスク又は人工呼吸を必要とするリスクを有意に減少させた。
・臨床的失敗までの時間は、名目上の有意性を有する唯一の重要な副次的有効性評価項目であった。

安全性
・新たな安全性シグナルは同定されなかった。
・感染症及び重度感染症を含む、ＴＣＺとＰＢＯとの間でバランスのとれた全体的なＡＥプロファイル。

全体的な試験の結論
ＥＭＰＡＣＴＡは、ベースライン時に人工呼吸器を必要としなかった入院ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における死亡するリスクの低減又は人工呼吸器を必要とすることにおけるＰＢＯ＋ＳＯＣに対するＴＣＺ＋ＳＯＣの有効性及び安全性を実証した。全体として、治療群間の死亡率は２８日目で異ならなかった。

Claims (33)

1. 人工呼吸を施されていない患者における肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストを、前記患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。
2. 前記肺炎がウイルス性肺炎である、請求項１に記載の方法。
3. 前記肺炎が、中等症、重症、又は重篤な肺炎である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記肺炎が重症肺炎である、請求項３に記載の方法。
5. 前記肺炎がコロナウイルス性肺炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記肺炎が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）肺炎、又は重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）肺炎である、請求項５に記載の方法。
7. 前記肺炎がＣＯＶＩＤ－１９肺炎である、請求項６に記載の方法。
8. 前記患者が入院している、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記患者が低酸素症を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＩＬ－６アンタゴニストの投与が、前記ＩＬ－６アンタゴニストの最初の投与から約２８日以内に前記患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. ２８日目に死亡しているか又は人工呼吸を受けている患者の推定累積割合が、前記抗ＩＬ－６アンタゴニストを受けていない患者では約１９％であるのに比較して、ＩＬ－６アンタゴニスト投与では約１２％である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記患者が標準治療を更に受けている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ＩＬ－６アンタゴニストの投与が、前記ＩＬ－６アンタゴニストを受けていないが前記標準治療（ＳＯＣ）を受けている前記患者と比較して、前記患者が死亡するリスクを低下させるか、又は人工呼吸を受けるリスクを低下させる、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ＩＬ－６アンタゴニストの投与が、前記ＩＬ－６アンタゴニストを受けていないが前記ＳＯＣを受けている前記患者と比較して、前記患者が死亡するリスク又は人工呼吸を受けるリスクを少なくとも約４０％低下させる、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ＳＯＣが、抗ウイルス薬（例えば、レムデシベル若しくはアジスロマイシン）の投与、及び／又はコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン若しくはプレドニゾン）の投与を含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記ＩＬ－６アンタゴニストの投与が、臨床的失敗の可能性を更に低下させる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記臨床的失敗が、死亡、人工呼吸、ＩＣＵ入室、及び／又は前記患者が治療前に既にＩＣＵに入室していた場合、７カテゴリー順序尺度において２カテゴリーの悪化までの時間を含む、請求項１６に記載の方法。
18. ２８日目まで臨床的失敗のリスクを低下させる、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ＩＬ－６アンタゴニストがＩＬ－６受容体に結合する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ＩＬ－６アンタゴニストがトシリズマブである、請求項１９に記載の方法。
21. トシリズマブの前記有効量が、体重基準で８ｍｇ／ｋｇの第１のトシリズマブ静脈内用量を含み、任意に、前記第１の用量から８～２４時間後に、体重基準で８ｍｇ／ｋｇの第２のトシリズマブ静脈内用量が続く、請求項２０に記載の方法。
22. 前記患者を治療するための少なくとも１つの更なる薬剤を投与することを更に含み、前記更なる薬剤が、
    ａ．任意に、α－インターフェロン、リバビリン及び／若しくはアジスロマイシンと組み合わせた、抗ウイルス薬（例えば、レムデシベル、アジスロマイシン、ロピナビル／リトナビル、リン酸クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル及び／若しくはファビピラビル）、並びに／又は
    ｂ．コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、及び／若しくはベタメタゾン）を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記更なる薬剤が抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がレムデシビル又はアジスロマイシンを含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記更なる薬剤がコルチコステロイドを含み、前記コルチコステロイドがデキサメタゾン又はプレドニゾンを含む、請求項２２に記載の方法。
25. 人工呼吸を施されていない患者におけるウイルス性肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストとレムデシビルとの組み合わせを、前記患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。
26. 前記ＩＬ－６アンタゴニストがトシリズマブである、請求項２５に記載の方法。
27. トシリズマブの前記有効量が、体重基準で８ｍｇ／ｋｇの第１のトシリズマブ静脈内用量を含み、任意に、前記第１の用量から８～２４時間後に、体重基準で８ｍｇ／ｋｇの第２のトシリズマブ静脈内用量が続く、請求項２６に記載の方法。
28. 前記有効量のレムデシビルが、１日当たり２００ｍｇの初回１回用量とそれに続く１００ｍｇの１回用量とを含み、５～１０回の総用量のレムデシビルが前記患者に投与される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 人工呼吸を施されていない患者におけるウイルス性肺炎を治療する方法であって、ＩＬ－６アンタゴニストとコルチコステロイドとの組み合わせを、前記患者が死亡するのを予防するか、又は人工呼吸を受けるのを予防するのに有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。
30. 前記ＩＬ－６アンタゴニストがトシリズマブである、請求項２９に記載の方法。
31. トシリズマブの前記有効量が、体重基準で８ｍｇ／ｋｇの第１のトシリズマブ静脈内用量を含み、任意に、前記第１の用量から８～２４時間後に、体重基準で８ｍｇ／ｋｇの第２のトシリズマブ静脈内用量が続く、請求項３０に記載の方法。
32. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンを含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記デキサメタゾンを１０日間まで１日１回６ｍｇを経口投与又は静脈内投与する、請求項３２に記載の方法。

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